RU2652786C2 - Способ получения соединений морфинан-6-она - Google Patents
Способ получения соединений морфинан-6-она Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652786C2 RU2652786C2 RU2016107381A RU2016107381A RU2652786C2 RU 2652786 C2 RU2652786 C2 RU 2652786C2 RU 2016107381 A RU2016107381 A RU 2016107381A RU 2016107381 A RU2016107381 A RU 2016107381A RU 2652786 C2 RU2652786 C2 RU 2652786C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- acid
- area
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 262
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 23
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 79
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 34
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 3
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 5
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- QMFVIJMHPXUVOL-RCGDHTHDSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-1,2,3,4,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 QMFVIJMHPXUVOL-RCGDHTHDSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 4
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N (1S,9R,10R)-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2,4,6-trien-13-one Chemical class C1C(=O)CC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC=CC=C1C3 XUSCOHKHRDQKCI-ARFHVFGLSA-N 0.000 description 3
- VANAVLBJMFLURS-MBPVOVBZSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclobutylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CCC1 VANAVLBJMFLURS-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- RWZLAWGJYBFIDZ-JKLZIIGASA-N (4R,4aR,7aR,12bS)-5-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-one Chemical compound OC1CC([C@H]2[C@]34C=5C(=C(C=CC=5C[C@H]([C@H]13)N(C)CC4)OC)O2)=O RWZLAWGJYBFIDZ-JKLZIIGASA-N 0.000 description 1
- VFNHLTBRAFJQER-ISWURRPUSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,7a,13-tetrahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)C=C[C@@]3(O)[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(O)=CC=C1C4 VFNHLTBRAFJQER-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- IDDUCSVQXOGMNE-KDXIVRHGSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-prop-2-enoxy-3-prop-2-enyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O([C@H]1C(=O)CC[C@@]23O)C4=C5[C@]31CCN(CC=C)[C@@H]2CC5=CC=C4OCC=C IDDUCSVQXOGMNE-KDXIVRHGSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- JGORUXKMRLIJSV-UHFFFAOYSA-N Norhydrocodone Natural products O1C2C(=O)CCC3C4CC5=CC=C(OC)C1=C5C23CCN4 JGORUXKMRLIJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKMCJUNPCRFMW-ISWURRPUSA-N Noroxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4 RIKMCJUNPCRFMW-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N Oripavine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UUWFMWQGSA-N 0.000 description 1
- ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N Oripavine Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(O)C5=C4C23C1O5 ZKLXUUYLEHCAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021383 artificial graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N ceric oxide Chemical compound O=[Ce]=O CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000422 cerium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N codeinone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000446 genotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N morphinone Chemical compound O([C@H]1C(C=C[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O PFBSOANQDDTNGJ-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910021382 natural graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- JGORUXKMRLIJSV-ZWUPXRALSA-N norhydrocodone Chemical compound O=C([C@H]1O2)CC[C@@H]3[C@@]4([H])NCC[C@@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 JGORUXKMRLIJSV-ZWUPXRALSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения формулы (3), включающему стадии: (а) предоставления водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2); и (б) обработки водного кислотного раствора стадии (а) таким образом, что соединение формулы (2) дегидратирует с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливают с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3),
в котором: обработку стадии (б) проводят при одном или более значениях температуры, больших, чем значение температуры окружающей среды, в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе металла платиновой группы (PGM) и газообразного водорода; и в котором для соединений формул (1), (2) и (3): i) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -OH и R3 - -H; или ii) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -H и R3 - -CH3; или iii) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -H и R3 - -CH3; или iv) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -H и R3 - -H; или v) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -H и R3 - -H; или vi) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -OH и R3 - -H. Изобретение также относится к иному варианту способа получения соединения формулы (3). Технический результат: предложены улучшенные способы получения соединения формулы (3) с уменьшенным количеством примесей и большой стойкостью к повторному увеличению α,β-ненасыщенных кетонов (ABUK). 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.
Description
Настоящее изобретение касается способов синтеза соединений морфинан-6-она, в частности, нороксиморфона и его солей, имеющих улучшенные профили примесей.
Findlay et al (Journal of the American Chemical Society, 1951, 73, 4001) описывает катализируемое кислотой превращение кодеинона до 8-гидроксидигидрокодеинона.
Недавней задачей в фармацевтической промышленности было получение активных фармацевтических ингредиентов (API), которые не содержат или по существу не содержат потенциально генотоксичные примеси (PGI). Соединения, которые содержат α,β-ненасыщенную кетоновую группировку, были идентифицированы в качестве потенциальных генотоксинов, которые необходимо контролировать. Пути до полусинтетических опиатных алкалоидных API часто включают промежуточные соединения, которые содержат α,β-ненасыщенный кетон (ABUK). В качестве промежуточных соединений данные соединения не имеют терапевтической пользы, и утверждали, что их присутствие в API в качестве примесей увеличивает уровень риска для пациента. В связи с этим имелся большой интерес в уменьшении уровня ABUK в API, насколько это возможно.
Авторы изобретения разработали улучшенные способы, которые преодолевают недостатки, ассоциированные со способами предшествующего уровня техники. Настоящие способы подходят для крупномасштабного или промышленного изготовления соединений морфинан-6-она, таких как нороксиморфон и его соли.
В первом аспекте, следовательно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:
(а) предоставления водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2); и
(б) обработки водного кислотного раствора стадии (а) так, что соединение формулы (2) дегидратируется с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливается с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3),
в котором:
обработку стадии (б) проводят при одной или более чем одной температуре, большей, чем температура окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и
в котором для соединений формул (1), (2) и (3):
i) R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –OH и R3 - –H; или
ii) R1 представляет собой –OCH3, R2 представляет собой –H и R3 - –CH3; или
iii) R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –H и R3 - –CH3; или
iv) R1 представляет собой –OCH3, R2 представляет собой –H и R3 - –H; или
v) R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –H и R3 - –H; или
vi) R1 представляет собой –OCH3, R2 представляет собой –OH и R3 - –H.
В одном предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –OH и R3 - –H для соединений (1), (2) и (3).
Химические названия для соединений (1), (2) и (3) изложены ниже:
R 1 | R 2 | R 3 | Соединение (1) | Соединение (2) | Соединение (3) | |
i) | -OH | -OH | -H | Нор-14-гидрокси-морфинон | 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидронор- морфинон | Нороксиморфон |
ii) | -OCH3 | -H | -CH3 | Кодеинон | 8-Гидрокси-7,8-дигидрокодеинон | Гидрокодон |
iii) | -OH | -H | -CH3 | Морфинон | 8-Гидрокси-7,8-дигидроморфинон | Гидроморфон |
iv) | -OCH3 | -H | -H | Норкодеинон | 8-Гидрокси-7,8-дигидронор-кодеинон | Норгидрокодон |
v) | -OH | -H | -H | Норморфинон | 8-Гидрокси-7,8-дигидронор-морфинон | Норгидро-морфон |
vi) | -OCH3 | -OH | -H | Нор-14-гидрокси-кодеинон | 8,14-Дигидрокси-7,8-дигидронор-кодеинон | Нороксикодон |
На стадии (а) способ включает предоставление водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2).
Соединения формулы (1) можно получать известными способами. Например, нор-14-гидроксиморфинон и нор-14-гидроксикодеинон можно получать способами, описанными в WO2005/028483 (выданном GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd и Johnson Matthey PLC), начиная с орипавина и тебаина соответственно.
Соединение (2) представляет собой примесь. Под «примесью» авторы изобретения подразумевают соединение, которое присутствует нежелательно и типично встречается в малых количествах. Примесь может присутствовать в исходном веществе, образоваться на протяжении хода реакции и/или присутствовать в продукте. Не желая быть связанными теорией, авторы изобретения считают, что соединение (2) может происходить из двух источников – во-первых, оно может образоваться на протяжении синтеза соединения (1). Во-вторых, считается, что при водных кислотных условиях наступает равновесие между соединениями (1) и (2). Это означает, что соединение (2) может образоваться из соединения (1) при обработке соединения (1) водной кислотой:
Соединение (2) содержит гидрокси заместитель на С-8 и, как таковое, может содержать 8α-изомер, 8β-изомер или их комбинацию.
Водный кислотный раствор можно получать из воды и кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, соляной кислоты и бромистоводородной кислоты. В одном варианте осуществления кислота представляет собой уксусную кислоту. В другом варианте осуществления кислота представляет собой фосфорную кислоту. В еще одном варианте осуществления кислота представляет собой соляную кислоту.
Можно использовать любое подходящее соотношение об./об. вода : кислота. Например, соотношение об./об. вода : кислота может составлять от примерно 100:0,01 до примерно 0,01:100, как, например, от примерно 100:1 до примерно 1:100. В одном варианте осуществления соотношение об./об. вода : кислота составляет от примерно 40:1 до примерно 60:1.
Количества воды и/или кислоты не являются особенно ограничивающими, при условии, что имеется достаточно воды и/или кислоты для того, чтобы по существу растворить соединение (1) (и соединение (2)), и вода и/или кислота не оказывают значимого неблагоприятного влияния на реакцию. При расчете общего количества воды, подлежащего применению, можно принимать во внимание количество воды, присутствующей в катализаторе и/или соединении (1) (которое также можно использовать влажным). При расчете общего количества воды, подлежащего применению, также можно принимать во внимание количество воды, присутствующей в кислоте.
Соотношение масс./масс. соединение (1):кислота может находиться в интервале от примерно 0,01:200 г/г до примерно 200:0,1 г/г, как, например, примерно 100:1. Соотношение соединение (1):вода может находиться в интервале от примерно 20:0,005 до примерно 0,005:20, как, например, от примерно 0,75:15 до примерно 15:0,75 г/г, например, от примерно 1:10 до примерно 1:15 г/г.
Соединение (1) (и соединение (2)) по существу растворяются в воде и кислоте. Растворение соединения (1) может поддерживаться посредством применения содействия, такого как перемешивание и/или обработка ультразвуком.
рН исходной реакционной смеси может быть любой подходящий рН, который не оказывает неблагоприятного влияния на профиль примесей реакционной смеси. В одном варианте осуществления рН исходной реакционной смеси может находиться в интервале от примерно ≥1,0 до примерно <7,0. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≥ примерно 1,5. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≥ примерно 2,0. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≤ примерно 6,5. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≤ примерно 6,0. В некоторых вариантах осуществления рН может составлять ≤ примерно 5,5. В одном варианте осуществления рН исходной реакционной смеси может находиться в интервале от примерно ≥2,0 до примерно ≤ примерно 5,0. рН реакционной смеси может возрастать на протяжении хода реакции и, если это желательно, рН может снижаться посредством добавления дополнительного количества кислоты или раствора кислота/вода.
Основная часть соединения (1) присутствует в результате загрузки его в качестве исходного вещества. Малая доля соединения (1), однако, может образоваться путем дегидратации соединения (2), которое присутствует в исходном веществе в качестве примеси. Альтернативно или дополнительно, соединение (1) может образоваться гидратацией малой части соединения (1) с образованием соединения (2) и последующей дегидратацией соединения (2) с повторным образованием соединения (1). На стадии (б) водный кислотный раствор стадии (а) обрабатывают так, что соединение формулы (2) дегидратируется с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливается с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3). Желательно минимизировать уровень соединения (2) в препарате соединения (3), так как, если позволить ему остаться, может происходить явление, известное как «повторное увеличение ABUK». То есть, уровень соединения (1) в соединении (3) может увеличиваться, когда соединение (3) подвергается определенным условиям, которые обычно используются в промышленности во время получения соединений (3). Данные условия включают увеличение рН кислотного раствора соединения (3) для того, чтобы оно выпало в осадок из раствора, и/или сушку свободного алкалоида, образовавшегося таким образом. В настоящем случае, однако, процесс проводится в принудительных условиях так, чтобы соединение (2) дегидратировалось до соединения (1). Соединение (1) затем химически восстанавливается гидрированием соединения (1) в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием соединения (3). В настоящем изобретении, следовательно, продукт (т.е. соединение формулы (3)) демонстрирует большую устойчивость к повторному увеличению ABUK. Повторное увеличение ABUK можно оценивать нагреванием образцов соединения (3) при 80°С в течение ночи для форсирования роста ABUK. Это известно как «тестирование в стрессовых условиях». Тестирование в стрессовых условиях, следовательно, представляет собой способ оценки предрасположенности образца соединения (3) подвергаться повторному увеличению ABUK.
Под «температурой окружающей среды» авторы изобретения подразумевают температуру 30°С или менее, как, например, от 0°С до 30°С, например, от 10°С до 30°С. В настоящем способе, однако, гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре, большей чем температура окружающей среды, т.е. больше, чем 30°С и меньше температуры кипения реакционной смеси. Температура кипения реакционной смеси может варьировать, в зависимости от давления, при котором проводится реакция гидрирования. В одном варианте осуществления гидрирование может проводиться при одной или более чем одной температуре в интервале от ≥ примерно 75°С до примерно ≤ примерно 100°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≥ примерно 76°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≥ примерно 77°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≤ примерно 95°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≤ примерно 90°С. В некоторых вариантах осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре ≤ примерно 85°С. В одном предпочтительном варианте осуществления гидрирование проводится при одной или более чем одной температуре в интервале от ≥ примерно 77°С до примерно ≤85°С, как, например, примерно 80±2°С.
Реакционную смесь обычно нагревают до определенной температуры до начала реакции гидрирования. Нагревание реакционной смеси до определенной температуры можно проводить посредством продувки реакционного сосуда одним или более чем одним циклом азота/вакуума (например, одним, двумя, тремя или четырьмя циклами), необязательно, с последующим одним или более чем одним циклом водорода/вакуума (например, одним, двумя или тремя циклами). Применение водорода в циклах продувки можно использовать в малом масштабе. Однако в большем или действительно промышленном масштабе циклы водорода/вакуума обычно не проводятся. Во время продувки реакционную смесь можно встряхивать для того, чтобы способствовать удалению растворенного кислорода. После последнего цикла продувки сосуд можно оставлять под вакуумом и встряхивать (либо перемешиванием, либо взбалтыванием) при одновременном нагревании сосуд. Как только реакционная смесь достигает желательной температуры, можно начинать реакцию гидрирования, подвергая реакционную смесь воздействию газообразного водорода.
Катализатор гидрирования может представлять собой гетерогенный или гомогенный катализатор, предпочтительно гетерогенный катализатор. Катализатор (независимо от того, гетерогенный или гомогенный) следует выбирать так, чтобы катализатор предпочтительно восстанавливал двойную связь на С-7 и С-8, а не восстанавливал связь С=О на С-6 (см. фиг.1). В одном варианте осуществления гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM), например, гетерогенный палладиевый или платиновый катализатор. В одном варианте осуществления гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный палладиевый катализатор. Примеры палладиевых катализаторов включают коллоидный палладий, губчатый палладий, палладиевую пластинку или палладиевую проволоку, но не ограничиваются ими. Примеры платиновых катализаторов включают коллоидную платину, губчатую платину, платиновую пластинку или платиновую проволоку, но не ограничиваются ими.
Гетерогенный PGM катализатор может представлять собой PGM на твердой подложке. Подложка может быть выбрана из группы, состоящей из углерода, оксида алюминия, карбоната кальция, карбоната бария, сульфата бария, диоксида титана, диоксида кремния, диоксида циркония, диоксида церия и их комбинации. Когда подложка представляет собой оксид алюминия, оксид алюминия может находиться в форме альфа-Al2O3, бета-Al2O3, гамма-Al2O3, дельта-Al2O3, тета-Al2O3 или их комбинации. Когда подложка представляет собой углерод, углерод может находиться в форме активированного угля (например, нейтрального, основного или кислотного активированного угля), углеродной сажи или графита (например, природного или синтетического графита). Примером гетерогенного PGM катализатора является палладий на углероде. Примером другого гетерогенного PGM катализатора является платина на углероде.
Загрузка катализатора может составлять вплоть до примерно 20 молярных %. В одном варианте осуществления загрузка катализатора может составлять вплоть до 10 молярных % и в другом варианте осуществления может находиться в интервале примерно 0,001-10 молярных %, например, 0,01-10 молярных %. В другом варианте осуществления загрузка катализатора может находиться в интервале примерно 0,1-10,0 молярных %.
В то время как типично достаточно добавлять в реакционную смесь одну загрузку катализатора гидрирования, можно добавлять вторую или дополнительную загрузку и продолжать гидрирование, если было определено (например, посредством анализа в ходе процесса), что реакция не дошла до завершения, и остаются исходные вещества.
Нет конкретного ограничения по давлению, при котором проводится гидрирование. В данном отношении гидрирование можно с удобством проводить с исходным давлением водорода в интервале вплоть до примерно 690 кПа, например, примерно 268±35 кПа.
В то время как применение защитных групп обычно не требуется в настоящем способе, обнаружили, что соединение (1) имеет один или более чем один заместитель, который может неблагоприятно влиять во время восстановления, такой как 3-гидрокси или 17-NH группы, они могут быть защищены традиционным способом. В качестве альтернативы, если данные заместители были защищены до настоящего процесса (например, на стадиях, приводящих к синтезу соединения (1)), защитная(ные) группа(пы) может(гут) быть выбрана(ны) так, чтобы происходило одновременное гидрирование соединения (1) и снятие защиты с образованием соединения (3). Подходящие защитные группы, которые способны противостоять гидрированию или удаляются во время гидрирования, известны в данной области (см., например, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, Wiley Blackwell) и включают незамещенные или замещенные бензильные группы.
Реакция гидрирования проводится в течение периода времени, пока не определяется то, что реакция завершена. Завершение реакции может быть определено посредством анализа в ходе процесса или посредством идентификации того, что больше нет поглощения газообразного водорода. Типично гидрирование завершается в пределах примерно 4 часов или менее. Период времени, на протяжении которого проводится гидрирование, следует принимать во внимание при проведении настоящего способа, так как он может неблагоприятно влиять на профиль примесей образующегося соединения (3). Например, когда соединение (1) представляет собой нор-14-гидроксиморфинон, и соединение (3) представляет собой нороксиморфон, обычно нежелательно увеличивать продолжительность гидрирования, так как было обнаружено, что это может приводить к повышенным уровням 6β-нороксиморфола. 6β-Нороксиморфол является известной примесью в синтезе нороксиморфона, и которую можно идентифицировать с использованием способа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), приведенного ниже. Не желая быть связанными теорией, считается, что β-нороксиморфол можно получать из нороксиморфона через восстановление кетона на С-6 (см. фиг.1). Продленное гидрирование, следовательно, может уменьшать выход желательного продукта посредством его дальнейшей реакции, а также образования повышенного уровня нежелательной примеси.
По завершении реакции реакционный сосуд можно охлаждать и продувать для удаления избытка газообразного водорода (или наоборот). Катализатор гидрирования можно удалять любым подходящим способом, таким как фильтрация, и фильтрат (содержащий соединение (3)) можно дополнительно обрабатывать, при необходимости.
В одном варианте осуществления согласно настоящему способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается, что, в некоторых вариантах осуществления, согласно способу мог бы быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) с образованием твердых солей соединения (3) (т.е. аддуктов кислоты соединения (3), которые находятся в твердой форме, такой как осадок). Примеры твердых солей включают нороксиморфона ацетат или нороксиморфона гидрохлорид, но не ограничиваются ими. Также рассматривается то, что водный кислотный раствор соединения (3) может подвергаться солевому обмену с образованием водного кислотного раствора соединения (3), содержащего другую кислоту. Например, раствор нороксиморфона ацетата может подвергаться солевому обмену с образованием раствора нороксиморфона гидрохлорида.
В одном варианте осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу могла бы быть предложена твердая соль соединения (3), содержащая ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).
В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) при примерно 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения (3). Примером подходящего основания является гидроксид аммония. Типично добавляют достаточное количество основания так, что соединение (3) выпадает в осадок из раствора. Обычно осадки соединения (3) начинают становиться видимыми при примерно рН 7, и типично добавляют достаточное количество основания для увеличения рН до примерно 8,5-9,0 или выше. Это обеспечивает то, что соединение (3) находится в форме свободного основания, также обеспечивая максимальный выход соединения (3). Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрованием), необязательно, промывать один или более чем один раз (например, спиртом М, который представляет собой 96% этанола, денатурированного 4% метанола) и сушить.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения (3) с образованием свободного алкалоида. Это можно осуществлять повторным растворением твердой соли с образованием раствора соли соединения (3) и обработкой раствора основанием, как описано выше. Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрованием), необязательно, промывать один или более чем один раз и сушить.
Как бы ни был получен алкалоид соединения (3), данный алкалоид может содержать ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления алкалоид соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу мог бы быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).
Во втором аспекте согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:
(I) гидрирования водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2), в котором гидрирование проводится при температуре окружающей среды в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и
(II) гидрирования продукта стадии (I) при одной или более чем одной температуре, большей, чем температура окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием водного кислого раствора соединения формулы (3), содержащего ≤0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ,
в котором для соединений формул (1), (2), (3) и (4):
i) R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –OH и R3 - –H; или
ii) R1 представляет собой –OCH3, R2 представляет собой –H и R3 - –CH3; или
iii) R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –H и R3 - –CH3; или
iv) R1 представляет собой –OCH3, R2 представляет собой –H и R3 - –H; или
v) R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –H и R3 - –H; или
vi) R1 представляет собой –OCH3, R2 представляет собой –OH и R3 - –H.
Соединения (1), (2), (3) и кислотный раствор являются такими, как, в общем, описано выше. В одном предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –OH, и R3 - –H для соединений (1), (2), (3) и (4).
Соединение формулы (4) образуется в виде примеси при превращении соединения (1) до соединения (3). Соединение (4) содержит гидрокси заместитель в С-6 и, как таковое, может содержать 6α-изомер, 6β-изомер или их комбинацию.
Проведение реакции гидрирования при температурах, больших, чем температура окружающей среды, на некоторых соединениях формулы (1) может приводить к повышенным уровням образующегося соединения формулы (4). Например, во время синтеза нороксиморфона повышенные уровни 6α-нороксиморфола могут встречаться во время гидрирования нор-14-гидроксиморфинона при одной или более чем одной температуре, превышающей температуру окружающей среды. Как можно видеть из фиг.1, не желая быть связанными теорией, считается, что 6α-нороксиморфол образуется из 14-гидроксиморфинона, и что 6β-нороксиморфол – из нороксиморфона. Соответственно, желательно разработать способ, который способен минимизировать или устранять образование соединения (4). Не желая быть связанными теорией, следовательно, считается, что двухэтапный способ подходит для (а) минимизации или устранения образования соединения (4) из соединения (1), (б) дегидратации соединения (2) до соединения (1) в принудительных условиях и (в) химического восстановления соединения (1) с образованием соединения (3). Как описано выше, продукт реакции (т.е. соединение формулы (3)) демонстрирует большую устойчивость к повторному увеличению ABUK.
На стадии (I), следовательно, водный кислотный раствор, содержащий соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2), гидрируется при температуре окружающей среды в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода.
Под «температурой окружающей среды» авторы изобретения подразумевают температуру 30°С или менее, как, например, от 0°С до 30°С, например, от 10°С до 30°С. Условия гидрирования, описанные выше для первого аспекта (отличные от температуры), в общем, применяются к данному аспекту изобретения.
На стадии (II) продукт стадии (I) гидрируется при одной или более чем одной температуре, большей, чем температура окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3), содержащего ≤0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ. Условия гидрирования, описанные выше для первого аспекта (включая температуру), в общем, применяются к данному аспекту изобретения.
В одном варианте осуществления газообразный водород, присутствующий на стадии (I), по существу может быть удален из реакционного сосуда перед нагреванием реакционной смеси до одной или более чем одной температуры, превышающей температуру окружающей среды. Газообразный водород может быть удален из реакционного сосуда посредством продувания. Как только реакционная смесь находится при желательной температуре, реакционную смесь можно еще раз подвергнуть воздействию водорода.
По завершении реакции реакционный сосуд можно охлаждать и продувать для удаления избытка газообразного водорода (или наоборот). Катализатор гидрирования можно удалять любым подходящим способом, таким как фильтрация, и фильтрат (содержащий соединение (3)) можно дополнительно обрабатывать, при необходимости.
Согласно данному способу образуется водный кислотный раствор соединения формулы (3), содержащий ≤0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ.
В одном варианте осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,04% площади соединения (1) при определении ВЭЖХ, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу мог бы быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен водный кислотный раствор соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).
В одном варианте осуществления согласно способу предложен водный кислотный раствор, содержащий ≤ 1,75% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤1,50% площади, например, ≤1,25% площади или ≤1,00% площади.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) с образованием твердых солей соединения (3) (т.е. аддуктов кислоты соединения (3), которые находятся в твердой форме, такой как осадок). Примеры твердых солей включают нороксиморфона ацетат или нороксиморфона гидрохлорид, но не ограничиваются ими. Также рассматривается то, что водный кислотный раствор соединения (3) может подвергаться солевому обмену с образованием водного кислотного раствора соединения (3), содержащего другую кислоту. Например, раствор нороксиморфона ацетата может подвергаться солевому обмену с образованием раствора нороксиморфона гидрохлорида.
В одном варианте осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу могла бы быть предложена твердая соль соединения (3), содержащая ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложена твердая соль соединения (3), содержащая соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).
В другом варианте осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,75% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤1,50% площади, например, ≤1,25% площади или ≤1,00% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6α-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6β-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади.
В еще одном варианте осуществления способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения (3) при примерно 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения (3). Примером подходящего основания является гидроксид аммония. Типично добавляют достаточное количество основания так, что соединение (3) выпадает в осадок из раствора. В общем, осадки соединения (3) начинают становиться видимыми при примерно рН 7, и типично добавляют достаточное количество основания для увеличения рН до примерно 9. Это обеспечивает то, что соединение (3) находится в форме свободного основания, также обеспечивая максимальный выход соединения (3). Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрацией), необязательно, промывать один или более чем один раз (например, спиртом М) и сушить.
В другом варианте осуществления способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения (3) с образованием свободного алкалоида. Это можно осуществлять повторным растворением твердой соли с образованием раствора соли соединения (3) и обработкой раствора основанием, как описано выше. Алкалоид соединения (3) можно собирать (например, фильтрацией), необязательно, промывать один или более чем один раз и сушить.
Как бы ни был получен алкалоид соединения (3), данный алкалоид может содержать ≤ примерно 0,05% площади соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤ примерно 0,04% площади, например, ≤ примерно 0,03% площади. В некоторых вариантах осуществления алкалоид соединения (3) содержит ≤ примерно 0,02% площади соединения формулы (1), например, ≤ примерно 0,01% площади. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления согласно способу мог бы быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий ≤ примерно 0,005% площади соединения формулы (1), как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления согласно способу может быть предложен алкалоид соединения (3), содержащий соединение формулы (1) в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).
В другом варианте осуществления алкалоид соединения (3) содержит ≤1,75% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ, как, например, ≤1,50% площади, например, ≤1,25% площади или ≤1,00% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6α-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади. В некоторых вариантах осуществления твердая соль соединения (3) содержит ≤1,00% площади 6β-изомера соединения формулы (4), как, например, ≤0,75% площади, например, ≤0,50% площади или ≤0,40% площади.
В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (3), содержащее соединение формулы (1) в количестве ≤0,01% площади при определении ВЭЖХ,
где для соединений формул (1) и (3):
i) R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –OH и R3 - –H; или
ii) R1 представляет собой –OCH3, R2 представляет собой –H и R3 - –CH3; или
iii) R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –H и R3 - –CH3; или
iv) R1 представляет собой –OCH3, R2 представляет собой –H и R3 - –H; или
v) R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –H и R3 - –H; или
vi) R1 представляет собой –OCH3, R2 представляет собой –OH и R3 - –H.
В одном предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой –OH, R2 представляет собой –OH и R3 - –H для соединений (1) и (3).
В одном варианте осуществления соединение формулы (3) и соединение формулы (1) (при их наличии) представляют собой твердые соли (т.е. представляют собой аддукты кислоты и находятся в твердой форме, такой как осадок). Твердые соли могут быть выбраны из группы, состоящей из ацетата, фосфата, тартрата, цитрата, гидрохлорида или гидробромида. В одном варианте осуществления твердая соль может представлять собой ацетатную соль. В другом варианте осуществления твердая соль может представлять собой фосфатную соль. В еще одном варианте осуществления твердая соль может представлять собой тартратную соль. В другом варианте осуществления твердая соль может представлять собой гидрохлоридную соль.
В одном варианте осуществления соединение формулы (3) и соединение формулы (1) (при их наличии) представляют собой твердые алкалоиды (т.е. представляют собой свободные основания и находятся в твердой форме, такой как осадок).
Соединение формулы (1) присутствует в количестве ≤0,01% площади при определении ВЭЖХ. Рассматривается то, что в некоторых вариантах осуществления соединение (1) может присутствовать в количестве ≤ примерно 0,005% площади, как, например, ≤ примерно 0,004% площади, например, ≤ примерно 0,003% площади, например, ≤ примерно 0,002% площади или ≤ примерно 0,001% площади. В некоторых вариантах осуществления соединение (1) может присутствовать в не выявляемом количестве (при определении ВЭЖХ).
Соединение (3) или его соль (полученная согласно аспектам, описанным выше) могут быть подходящими в качестве промежуточных соединений для получения других соединений морфинан-6-она. Например, нороксиморфон представляет собой ключевое промежуточное соединение в синтезе налтрексона, налоксона, налмефена и 6-кето-налбуфина:
Налоксон, налтрексон, налмефен и 6-кето-налбуфин могут быть получены известными способами. В данном отношении налоксон может быть получен проведением взаимодействия нороксиморфона с гидрокарбонатом натрия и аллилбромидом (см., например, US3254088, выданный Lewenstein et al). Налтрексон и 6-кето-налбуфин могут быть получены согласно способу восстановительного алкилирования, описанному в US8318937 и US8119803 (выданных Johnson Matthey PLC). Налмефен может быть получен из налтрексона с использованием метилентрифенилфосфорана (Hahn et al, J. Med. Chem., 18, 259 (1975)).
Нороксиморфон, полученный согласно способам по настоящему изобретению, содержит низкий уровень ABUK и, кроме того, демонстрирует большую устойчивость к повторному увеличению ABUK. Как таковые продукты, полученные из нороксиморфона, также могут демонстрировать меньшие уровни ABUK и большую устойчивость к повторному увеличению ABUK. Например, нороксиморфон, полученный согласно способам по настоящему изобретению, был аллирован с получением налоксона, содержащего ≤35 млн-1 ABUK – 7,8-дидегидроналоксона.
Варианты осуществления и/или возможные характеристики изобретения были описаны выше. Любой аспект изобретения может быть объединен с любым другим аспектом изобретения, если контекст не требует иного. Любые варианты осуществления или необязательные характеристики любого аспекта можно объединять, одиночно или в комбинации, с любым аспектом изобретения, если контекст не требует иного.
Изобретение теперь будет описано посредством следующих не ограничивающих примеров и со ссылкой на сопровождающие фигуры, в которых:
На фиг. 1 проиллюстрировано превращение нор-14-гидроксиморфинона (соединения формулы (1)) до нороксиморфона (соединения формулы (3)). На данной фигуре также проиллюстрированы 8,14-дигидрокси-7,8-дигидроморфинон (соединение формулы (2)) и равновесие между ним и нор-14-гидроксиморфиноном. Также показано образование α-нороксиморфола и β-нороксиморфола.
Фигура 2 представляет собой график, сравнивающий уровни родственных веществ (6α-нороксиморфола и 6β-нороксиморфола/оксиморфона) в растворах гидрирования, где варьировали продолжительность гидрирования при 80°С.
ПРИМЕРЫ
Способ ВЭЖХ
Способ Европейской фармакопеи для налоксона гидрохлорида
Колонка | :Zorbax Eclipse XDB-C8 5 микрометров 12,5 см × 4,0 мм |
Подвижная фаза | :Приготовить раствор следующим образом: растворить 1,17 г октансульфоната натрия в 1000 мл воды, довести до рН 2,0 50% об./об. раствором фосфорной кислоты :А 20 мл ацетонитрила, 40 мл THF (тетрагидрофуран) и 940 мл приведенного выше раствора :Б170 мл ацетонитрила, 40 мл THF и 790 мл приведенного выше раствора |
Скорость тока | :1,5 мл/минуту |
Температура | :40°С |
Детектор | :УФ (ультрафиолетовый) @ 230 нм |
Объем инъекции | :20 микролитров |
Время хроматографирования | :45 минут |
Линейный градиент:
Время (мин) | A % об./об. | Б % об./об. |
0 | 100 | 0 |
40 | 0 | 100 |
50 | 0 | 100 |
55 | 100 | 0 |
65 | 100 | 0 |
Приготовление образца
Растворы нороксиморфона
Растворы гидрирования отбирали (100 мл) и разбавляли в 5 мл мерной колбе 0,1 М HCl до метки.
Твердые вещества нороксиморфона
Отобрать 25 мг твердого вещества и развести до метки в 25 мл мерной колбе 0,1 М HCl.
Растворы налоксона для проверки в ходе процесса (IPC)
Отобрать 300 мкл реакционных растворов и разбавить до метки в 5 мл мерной колбе 0,1 М HCl.
Твердые вещества налоксона
Отобрать ~40 мг твердых веществ и развести до метки в 25 мл мерной колбе 0,1 М HCl.
Время удерживания известных примесей в нороксиморфоне
Приблизительное время удерживания (мин) | Относительное время удерживания | Вещество |
10,5 | 0,70 | 6α-Нороксиморфол |
12 | 0,81 | 6β-Нороксиморфол/ оксиморфон |
16 | 1,10 | Нор-14-гидроксиморфинон |
Время удерживания известных примесей налоксона
Приблизительное время удерживания (мин) | Относительное время удерживания | Вещество |
11,5 | 0,83 | Нороксиморфон |
43 | 3,1 | 3-O-Аллилналоксон |
46,5 | 3,4 | 2,2-Бисналоксон |
Экспериментальные способы
Следующее представляет собой общие экспериментальные методики. Экспериментальные переменные, например, давление, изменяли, в зависимости от исследуемого параметра. Массы и объемы, используемые для вклада каждого вещества для каждого эксперимента, приведенного в тексте, предоставлены ниже в таблицах, наряду с любыми отклонениями от общего экспериментального способа.
Используемый прибор
Гидрирования проводили либо на шейкере Парра, либо на гидрогенизаторе с мешалкой. Все подщелачивания проводили во фланцевых колбах подходящего размера, оснащенных термопарой, холодильником и рубашкой с контролируемой температурой.
Анализ
Анализ проводили с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя способ Европейской фармакопеи для налоксона. Данный способ использовали, поскольку с нороксиморфоном достигается хорошее разделение большинства примесей.
А) Общая экспериментальная схема для одного гидрирования с последующим подщелачиванием
Обычное гидрирование только при температуре окружающей среды
1. Загрузить нор-14-гидроксиморфинон (А г) в колбу для гидрирования. Добавить воду (Б мл), 85% масс./масс. фосфорной кислоты (В мл) и 5% катализатора Pd/C (Г г).
2. Оснастить сосуд гидрогенизатором и продуть сосуд азотом (3×) и водородом (3×).
3. Повысить давление в сосуде для гидрирования водородом до 276±21 кПа.
4. Начать встряхивание (гидрогенизатор со встряхиванием установлен на фиксированную скорость, для гидрогенизатора с перемешиванием, оснащенным мешалкой на основе поглощения газа резиновыми эластомерами под давлением, встряхиватель был установлен на 1200 об./мин).
5. Дать реакции гидрирования идти в течение 2 часов.
6. Выключить встряхивание, выпустить водород и удалить сосуд для гидрирования из гидрогенизатора.
7. Нанести гарболит (~2 г) на 42 мм фильтр.
8. Отфильтровать растворы гидрирования через гарболит, и промыть фильтр водой (А мл).
Выделение алкалоида нороксиморфона
9. Загрузить растворы гидрирования во фланцевую колбу подходящего размера, оснащенную термопарой, рубашкой с контролируемой температурой, мешалкой и холодильником.
10. Нагреть партию до 45-50°С.
11. Смешать аммиак с S.G. (удельный вес) 0,88 (Д мл) с водой (Д мл) с получением 50:50 водного аммиака.
12. Довести рН партии водным аммиаком до рН 8,5-9,0, проверяя рН откалиброванным рН-метром.
13. Перемешивать партию при 45-50°С в течение 15 минут и повторно проверить, что рН находится в пределах заданного интервала.
14. Дать партии охладиться до температуры окружающей среды и перемешивать в течение 2 часов.
15. Отфильтровать партию под действием фильтрования с отсасыванием, и промыть осадок на фильтре водой (А мл) и спиртом М (А мл). Спирт М представляет собой 96% этанола, денатурированного 4% метанола.
16. Высушить алкалоид нороксиморфона в печи при 55°С в течение ночи.
Б) Общая экспериментальная схема для способа очистки нороксиморфона (гидрирование и подщелачивание с получением низкого уровня ABUK)
Гидрирование нор-14-гидроксиморфинона до нороксиморфона с получением низкого уровня ABUK
1. Загрузить нор-14-гидроксиморфинон (А г) в колбу для гидрирования. Добавить воду (Б мл), 85% масс./масс. фосфорной кислоты (В мл) и 5% катализатора Pd/C (Г г).
2. Оснастить сосуд нагревательной рубашкой на гидрогенизаторе, и продуть сосуд азотом (3×) и водородом (3×).
3. Повысить давление в сосуде для гидрирования водородом до 276±21 кПа.
4. Начать встряхивание (гидрогенизатор со встряхиванием установлен на фиксированную скорость, для гидрогенизатора с перемешиванием, оснащенным мешалкой на основе поглощения газа резиновыми эластомерами под давлением, встряхиватель был установлен на 1200 об./мин).
5. Дать реакции гидрирования идти при температуре окружающей среды в течение 2 часов.
6. Откачать газ из колбы, и включить нагреватель до заданного значения 80°С.
7. Дать колбе нагреться до 80±2°С со встряхиванием.
8. Как только достигается температура 80±2°С, увеличить давление в сосуде для гидрирования водородом до 276±21 кПа.
9. Дать реакции гидрирования идти в течение 2 часов.
10. Откачать газ из сосуда для гидрирования, и дать реакционным растворам охладиться до ~30°С.
11. Выключить встряхивание и удалить сосуд для гидрирования из гидрогенизатора.
12. Нанести гарболит (~2 г) на 42 мм фильтр.
13. Отфильтровать растворы гидрирования через гарболит и промыть фильтр водой (А мл).
Выделение алкалоида нороксиморфона
14. Загрузить растворы гидрирования во фланцевую колбу подходящего размера, оснащенную термопарой, рубашкой с контролируемой температурой, мешалкой и холодильником.
15. Нагреть партию до 45-50°С.
16. Смешать аммиак с S.G. 0,88 (Д мл) с водой (Д мл) с получением 50:50 водного аммиака.
17. Довести рН партии водным аммиаком до рН 8,5-9,0, проверяя рН откалиброванным рН-метром.
18. Перемешивать партию при 45-50°С в течение 15 минут и повторно проверить, что рН находится в пределах заданного интервала.
19. Дать партии охладиться до температуры окружающей среды и перемешивать в течение 2 часов.
20. Отфильтровать партию под действием фильтрования с отсасыванием, и промыть осадок на фильтре водой (А мл) и спиртом М (А мл). Спирт М представляет собой 96% этанола, денатурированного 4% метанола.
21. Высушить алкалоид нороксиморфона в печи при 55°С в течение ночи.
Пример 1
Следующие эксперименты проводили с использованием гидрогенизатора с шейкером Парра.
Эксп. | А | Б | В | Г | Д | Комментарии |
1,1* | 3,75 | 51 | 1 | 0,037 | -- | Способ A, проводили стадии 1-8. |
1,2ǂ | 3,75 | 51 | 1 | 0,037 | -- | Проводили способ A, где стадии 3-6 (способа A) заменяли стадиями 7-10 способа Б. |
1,3ǂ | 3,75 | 49 | 3 | 0,037 | -- | Проводили способ A, где стадии 3-6 (способа A) заменяли стадиями 7-10 способа Б. В – уксусная кислота. |
* Сравнительный ǂ Согласно изобретению |
Анализ ВЭЖХ:
Эксп. | Темп. реакции (°C) | 6α-Нороксиморфол (% площади) | 6β-Нороксиморфол/ оксиморфон (% площади) |
1,1* | Температура окружающей среды | 0,41 | 0,43 |
1,2ǂ | 80 | 1,39 | 0,10 |
1,3ǂ | 80 | 1,22 | 0,14 |
* Сравнительный ǂ Согласно изобретению |
Пример 2
Осуществляли пример 2, где поддерживали продолжительность фазы гидрирования при температуре окружающей среды 2 часа, и длительность гидрирования при 80°С способа Б варьировала, составляя 2, 4 и 10 часов. Растворы гидрирования анализировали на родственные вещества, используя способ ВЭЖХ Европейской фармакопеи, приведенный выше.
Эксперимент проводили с использованием гидрогенизатора с шейкером Парра.
A | Б | В | Г | Д | Комментарии |
20 | 275 | 5 | 0,2 | 5 | Способ Б, проводили стадии 1-21. Растворы делили на три партии после гидрирования при температуре окружающей среды; Примеры 2.2, 2.3 и 2.4 гидрировали в горячем состоянии (стадии 7-10) в течение 2, 4 и 10 часов соответственно. |
Анализ ВЭЖХ:
Образец | Пример 2.1 | Пример 2.2 | Пример 2.3 | Пример 2.4 |
Родственные вещества (% площади) |
гидрирование 2 ч при температуре окружающей среды | гидрирование 2 ч при 80°С | гидрирование 4 ч при 80°С | гидрирование 10 ч при 80°С |
6α-Нороксиморфол | 0,42 | 0,54 | 0,54 | 0,63 |
6β-Нороксиморфол/ оксиморфон |
0,19 | 0,49 | 0,59 | 0,99 |
Нор-14-гидрокси-морфинон | 0,02 | -- | -- | -- |
Образец | Пример 2.5 | Пример 2.6 | Пример 2.7 | |
Родственные вещества (% площади) |
(Растворы, проведенные через гидрирование при 80°С) | Норокси-морфон из Примера 2.2 | Норокси-морфон из Примера 2.3 | Норокси-морфон из Примера 2.4 |
6α-Нороксиморфол | н/д | 0,39 | 0,48 | 0,42 |
6β- Нороксиморфол/ оксиморфон |
н/д | 0,50 | 0,58 | 0,68 |
Нор-14-гидрокси-морфинон | н/д | 0,01 | 0,01 | -- |
Данные, приведенные выше, демонстрируют то, что уровни нор-14-гидроксиморфинона составляют 0,01% площади или менее для высокой температуры гидрирований (см. Примеры 2.2-2.7). В Примерах 2.2-2.4 и 2.7 ABUK (нор-14-гидроксиморфинон) не выявлялся ВЭЖХ.
На фиг.2 проиллюстрированы результаты, приведенные в таблице выше, где можно видеть, что уровень α-нороксиморфола по существу значительно не возрастает после 2 часов при 80°С.
Пример 3 (сравнительный)
Следующий эксперимент проводили с использованием гидрогенизатора с мешалкой Парра.
A | Б | В | Г | Д | Комментарии |
20 | 275 | 5 | 0,2 | 16 | Использовали способ А (стадии 1-16) |
Анализ ВЭЖХ:
Образец | Пример 3.1 | Пример 3.2 | Пример 3.3 |
Растворы гидрирования после гидрирования в течение 2 ч при температуре окружающей среды | Выделенный нороксиморфон (т.е. продукт, полученный после способа А, стадия 16) | Нороксиморфон, высушенный при 80°С | |
Нор-14-гидроксиморфинон (млн-1, с поправкой на LOD (потеря при сушке)) |
41,8 | 280,04 | 301,52 |
Уровень ABUK в растворах гидрирования оказался низким – 41,8 млн-1. Однако повторное увеличение ABUK происходило при подщелачивании растворов при 45°С с уровнем ABUK, возрастающим до 280 млн-1. Кроме того, при тестировании выделенного нороксиморфона в стрессовых условиях – при 80°С уровень ABUK возрастал даже больше – до 301,52 млн-1.
Данный Пример можно сравнить с Примером 2, где на протяжении всего эксперимента постоянно сохранялся уровень ABUK 0,01% площади (т.е. 100 млн-1) или менее. В Примерах 2.2-2.4 и 2.7 ABUK не выявлялся ВЭЖХ.
Claims (50)
1. Способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:
(а) предоставления водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и в качестве примеси соединение формулы (2); и
(б) обработки водного кислотного раствора стадии (а) таким образом, что соединение формулы (2) дегидратирует с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливают с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3),
в котором:
обработку стадии (б) проводят при одном или более значениях температуры, больших, чем значение температуры окружающей среды, в присутствии гетерогенного катализатора гидрирования на основе металла платиновой группы (PGM) и газообразного водорода; и
в котором для соединений формул (1), (2) и (3):
i) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -OH и R3 - -H; или
ii) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -H и R3 - -CH3; или
iii) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -H и R3 - -CH3; или
iv) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -H и R3 - -H; или
v) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -H и R3 - -H; или
vi) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -OH и R3 - -H.
2. Способ по п.1, в котором R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -OH и R3 - -H для соединений (1), (2) и (3).
3. Способ по п.1, в котором кислота в водном кислотном растворе выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и их смеси.
4. Способ по п.1, в котором обработку стадии (б) осуществляют при одном или более значениях температуры в интервале от ≥ примерно 75°С до примерно ≤100°С.
5. Способ по п.1, в котором гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM) представляет собой гетерогенный палладиевый катализатор.
6. Способ по п.1, в котором водный кислотный раствор соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).
7. Способ по п.1, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) с образованием твердых солей соединения (3).
8. Способ по п.7, в котором твердая соль соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
9. Способ по п.7, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.
10. Способ по п.8, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.
11. Способ по п.1, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) при примерно 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения формулы (3).
12. Способ по п.9, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
13. Способ по п.11, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
14. Способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:
(I) гидрирования водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и в качестве примеси соединение формулы (2), где гидрирование осуществляют при температуре окружающей среды в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и
(II) гидрирования продукта стадии (I) при одном или более значении температуры, превышающем значение температуры окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3), составляющего ≤0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ,
в котором для соединений формул (1), (2), (3) и (4):
i) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -OH и R3 - -H; или
ii) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -H и R3 - -CH3; или
iii) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -H и R3 - -CH3; или
iv) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -H и R3 - -H; или
v) R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -H и R3 - -H; или
vi) R1 представляет собой -OCH3, R2 представляет собой -OH и R3 - -H,
и катализаторы гидрирования на стадиях (I) и (II), независимо друг от друга, представляют собой гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM).
15. Способ по п. 14, в котором R1 представляет собой -OH, R2 представляет собой -OH и R3 - -H для соединений (1), (2), (3) и (4).
16. Способ по п.14, в котором кислота в водном кислотном растворе выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и их смеси.
17. Способ по п.14, в котором гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM), предпочтительно гетерогенный палладиевый катализатор.
18. Способ по п.14, в котором гидрирование стадии (II) осуществляют при одном или более значений температуры в интервале от ≥ примерно 75°С до примерно ≤100°С.
19. Способ по п.14, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) с образованием твердых солей соединения (3).
20. Способ по п.19, в котором твердая соль соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
21. Способ по п.19, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.
22. Способ по п.20, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.
23. Способ по п.14, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) при 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения формулы (3).
24. Способ по п.21, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
25. Способ по п.23, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1313915.9 | 2013-08-02 | ||
GBGB1313915.9A GB201313915D0 (en) | 2013-08-02 | 2013-08-02 | Process |
PCT/GB2014/050324 WO2015015147A1 (en) | 2013-08-02 | 2014-02-05 | Process for the preparation of morphinan-6-one compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016107381A RU2016107381A (ru) | 2017-09-07 |
RU2652786C2 true RU2652786C2 (ru) | 2018-05-03 |
Family
ID=49224110
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016107381A RU2652786C2 (ru) | 2013-08-02 | 2014-02-05 | Способ получения соединений морфинан-6-она |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9908891B2 (ru) |
EP (2) | EP3027621A1 (ru) |
CN (1) | CN105452254B (ru) |
AU (1) | AU2014298258B2 (ru) |
BR (1) | BR112016002078A2 (ru) |
CA (1) | CA2919606C (ru) |
GB (2) | GB201313915D0 (ru) |
RU (1) | RU2652786C2 (ru) |
WO (1) | WO2015015147A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3166948A1 (en) | 2014-07-09 | 2017-05-17 | Rhodes Technologies Inc. | Reduction of alpha, beta-unsaturated ketone levels in morphinan derivative compositions |
CN107033155B (zh) * | 2016-02-04 | 2019-04-26 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法 |
EP3252055B1 (en) | 2016-05-31 | 2018-09-19 | Alcaliber Investigacion Desarrollo e Innovacion SLU | Process for obtaining 3,14-diacetyloxymorphone from oripavine |
AU2018287728B2 (en) | 2017-06-20 | 2021-10-28 | Macfarlan Smith Limited | Hydrogenation process for preparing oxycodone hydrochloride from 14-hydroxycodeinone |
EP3495371A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-12 | Siegfried AG | Synthesis of noroxymorphone |
CN108164540B (zh) * | 2017-12-14 | 2019-08-13 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种合成氢吗啡酮的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4272541A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Miles Laboratories, Inc. | 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them |
WO2008118654A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Mallinckrodt Inc. | Improved preparation of oxymorphone from oripavine |
RU2422445C2 (ru) * | 2006-12-14 | 2011-06-27 | Джонсон Мэттей Паблик Лимитед Компани | Способ приготовления анальгетиков |
WO2011154826A1 (en) * | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Rhodes Technologies | Process for n-dealkylation of tertiary amines |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3254088A (en) | 1961-03-14 | 1966-05-31 | Lewenstein | Morphine derivative |
DE2205225A1 (de) * | 1972-02-04 | 1973-08-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 3-hydroxycyclohexanon |
US4861921A (en) | 1986-03-18 | 1989-08-29 | Catalytica Associates | Process for manufacture of resorcinol |
JP4879740B2 (ja) | 2003-09-22 | 2012-02-22 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニー | モルヒナン化合物およびその中間体の合成法 |
TWI483944B (zh) * | 2004-03-30 | 2015-05-11 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
GB0421687D0 (en) | 2004-09-30 | 2004-11-03 | Johnson Matthey Plc | Preparation of opiate analgesics |
WO2006084389A1 (de) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Cilag Ltd. | Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen |
MX2008010921A (es) * | 2006-03-02 | 2008-09-03 | Mallinckrodt Inc | Procesos para preparar productos de morfinan-6-ona con bajos niveles de compuestos de cetona alfa, beta-insaturados. |
AU2007329451B2 (en) | 2006-12-04 | 2012-08-30 | Noramco, Llc | Process for reducing impurities in oxycodone base |
US20080206883A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-08-28 | Cody Laboratories, Inc. | Hplc method for separation and detection of hydromorphone and related opioid pharmacophores |
EP2062896A1 (en) * | 2007-11-26 | 2009-05-27 | Siegfried Ltd. | Demethylation of 14-hydroxy substituted alkaloid derivatives |
CN102046631A (zh) * | 2008-03-31 | 2011-05-04 | 阳光医药工业有限公司 | 制备吗啡烷类似物的改良方法 |
US9073934B2 (en) * | 2009-09-16 | 2015-07-07 | Monash University | Method for the N-demethylation of N-methyl heterocycles |
AR083150A1 (es) | 2010-05-10 | 2013-02-06 | Euro Celtique Sa | Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona |
WO2012003468A1 (en) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process for the synthesis and purification of oxycodone |
JP6046119B2 (ja) * | 2011-05-02 | 2016-12-14 | ブロック ユニバーシティ | 脱水環化試薬を使用するn−オキシドのn−脱メチル化によるモルヒネ類似体の調製における方法および中間体 |
US9657029B2 (en) * | 2012-06-11 | 2017-05-23 | Siegfried Generics International Ag | Method of preparing oxymorphone |
GB2519486A (en) * | 2012-08-03 | 2015-04-22 | Johnson Matthey Plc | A method for preparing oxycodone |
BR112016002079A2 (pt) * | 2013-08-02 | 2017-09-05 | Johnson Matthey Plc | Processo para preparação de um aditivo ácido de oximorfona, solução aquosa de aditivo ácido de oximorfona, aditivo ácido de oximorfona sólido, e, alcaloide de oximorfona sólido |
-
2013
- 2013-08-02 GB GBGB1313915.9A patent/GB201313915D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-02-05 AU AU2014298258A patent/AU2014298258B2/en active Active
- 2014-02-05 BR BR112016002078A patent/BR112016002078A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-02-05 WO PCT/GB2014/050324 patent/WO2015015147A1/en active Application Filing
- 2014-02-05 RU RU2016107381A patent/RU2652786C2/ru active
- 2014-02-05 GB GB1401963.2A patent/GB2517001B/en active Active
- 2014-02-05 EP EP14704633.8A patent/EP3027621A1/en not_active Ceased
- 2014-02-05 CA CA2919606A patent/CA2919606C/en active Active
- 2014-02-05 EP EP22204999.1A patent/EP4174072A3/en not_active Withdrawn
- 2014-02-05 US US14/909,573 patent/US9908891B2/en active Active
- 2014-02-05 CN CN201480043663.XA patent/CN105452254B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4272541A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Miles Laboratories, Inc. | 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them |
RU2422445C2 (ru) * | 2006-12-14 | 2011-06-27 | Джонсон Мэттей Паблик Лимитед Компани | Способ приготовления анальгетиков |
WO2008118654A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Mallinckrodt Inc. | Improved preparation of oxymorphone from oripavine |
WO2011154826A1 (en) * | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Rhodes Technologies | Process for n-dealkylation of tertiary amines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015015147A1 (en) | 2015-02-05 |
CN105452254A (zh) | 2016-03-30 |
RU2016107381A (ru) | 2017-09-07 |
EP4174072A3 (en) | 2023-07-19 |
GB201313915D0 (en) | 2013-09-18 |
CA2919606A1 (en) | 2015-02-05 |
EP3027621A1 (en) | 2016-06-08 |
US20160176887A1 (en) | 2016-06-23 |
EP4174072A2 (en) | 2023-05-03 |
CA2919606C (en) | 2021-05-11 |
AU2014298258B2 (en) | 2018-03-08 |
GB2517001A (en) | 2015-02-11 |
BR112016002078A2 (pt) | 2017-09-05 |
US9908891B2 (en) | 2018-03-06 |
AU2014298258A1 (en) | 2016-02-18 |
GB2517001B (en) | 2018-03-07 |
CN105452254B (zh) | 2018-07-31 |
GB201401963D0 (en) | 2014-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2652786C2 (ru) | Способ получения соединений морфинан-6-она | |
US7153966B2 (en) | Preparation of oxycodone | |
AU2014298257B2 (en) | Process for the preparation of oxymorphone | |
AU2013296315B2 (en) | A method for preparing oxycodone | |
EP3642207B1 (en) | Hydrogenation process for preparing oxycodone hydrochloride from 14-hydroxycodeinone | |
US10081636B2 (en) | Method for catalytic preparation of hydromorphone, hydrocodone, and other opiates | |
JP5315337B2 (ja) | トポテカン塩酸塩の結晶形およびその製造方法 | |
KR20110122183A (ko) | 콜릴-l-라이신의 제조방법 | |
JP2019500384A (ja) | チエノピリミジン化合物の塩酸塩の結晶形 | |
JP2002543212A (ja) | 3−オキソ−デスマイコシン系の新規化合物及びその製造方法 |