JP4886953B2 - ヒドロモルフィノン及びヒドロコデイノン組成物、並びに、それらの合成方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
（発明の背景）
塩酸ヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ、Ｌａｕｄｉｃｏｎ、Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈａｎとして販売されている）は麻薬性鎮痛薬であり、その主要な用途の一つは、痛みの軽減である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ｐ．１３８３；Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、４７００）。塩酸ヒドロモルホンの精確なメカニズムは分かっていないが、中枢神経系におけるオピエート（アヘン剤）受容体の存在に関係しているものと考えられている。塩酸ヒドロモルホンの鎮痛効果には、国有の制限がない。モルフィン（モルヒネ）と同様、適切な用量で使用すれば、最高度の激痛さえをも軽減するであろう。
【０００２】
また、塩酸ヒドロモルホンは、咳嗽反射中枢に作用する、中枢神経系作用性の麻薬性鎮咳薬でもある。加えて、塩酸ヒドロモルホンは、嗜眠状態をもたらし、気分を変えて精神的な混濁を招き、呼吸中枢を抑制し、嘔吐中枢を刺激し、瞳孔のピンポイント収縮をもたらし、副交感神経の活動を増大し、脳脊髄液圧を高め、胆汁圧を上昇させ、更には、一過性の高血糖症も引き起こす。
【０００３】
ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン、Ｂｅｋａｄｉｄ、Ｄｉｃｏｄｉｄ）は、コデインと類似の多数の作用性を備えた半合成の麻薬性鎮咳・鎮痛薬である。ヒドロモルホンや他のオピエート化合物の場合と同様に、その作用のメカニズムは分かっていない。ヒドロコドンは、メオイシス（ｍｅｏｉｓｉｓ）、陶酔、及び、身体的並びに生理学的な依存性をもたらし得る。過剰な用量を投与すると、ヒドロコドンは、呼吸を抑制する（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ｐ．９４８）。
【０００４】
ヒドロモルフィン及びヒドロコデインの合成方法は、当業者に既知である。例えば、コロイド状パラジウムと水素ガスを用いる室温での二重結合の水素化を介して、モルフィンからヒドロモルフィンを形成する方法が、ドイツ国特許第２６０ ２３３号に開示されている。この特許は、ヒドロコデインの形成法についても開示している。但し、その水素化された誘導体の収率については開示されていない。
【０００５】
英国特許第２８５，４０４号には、触媒として酸化白金を用いる、室温でのジヒドロテイバン（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｅｉｂａｎｅ）（ジヒドロモルフィンのジメチルエーテル誘導体）の形成法が開示されている。それらのメチル基を取り除くことにより、ジヒドロモルフィンを生成することができる。収率は約５５％である。
【０００６】
コデイン及びモルフィンから、それぞれ、ヒドロコドン及びヒドロモルホンを合成する方法も、当業者に既知である。
【０００７】
ドイツ国特許第３８０ ９１９号は、モルフィンを触媒（例えば、白金またはパラジウム黒）、塩酸、及び水素ガスで処理することにより、ヒドロモルホンを合成するための方法を開示している。その反応混合物は、次いで、３０ｃｍの水圧下で６０ないし９０℃に加熱される。そのケトンの収率については開示されていない。
【０００８】
ドイツ国特許第６０７ ９３１号は、ヒドロモルフィノンの合成方法について開示している。その合成法は、希釈された酸中において、微細に分割された大量の白金と共にモルフィンを加熱するステップを含む。その白金触媒は、反応が始まる前に、水素ガスで飽和される。水素化を進行させるために付加的な水素ガスを必要としないことが明らかにされた。そこで報じられている収率は、４０％から８５％までの範囲であった。
【０００９】
ドイツ国特許第６０７ ９３１号の一部継続出願であるドイツ国特許第６１７ ２３８号は、比較的少量の触媒を用いることにより、ヒドロモルホンが比較的高い収率で得られることを開示している。結果として得られた収率は、理論的収率の７０％から９５％までの範囲であった。
【００１０】
米国特許第２，５４４，２９１号は、加熱された酸性溶液中において、支持されたパラジウム触媒でコデインを処理することにより、ジヒドロコドンを調製するためのプロセスを開示している。その反応混合物は、活性アルミナでの処理を通じて精製される。生じたその生成物は、６６．５％の収率で回収され、そして、「コデインを含んでいない」ことが決定された。
【００１１】
米国特許第２，６２８，９６２号は、アルミニウムアルコキシドの存在下において、その反応混合物にケトンを付加することにより、ジヒドロコデインをジヒドロコドンに酸化する方法を開示している。生じたその収率は３６．５％であった。
【００１２】
米国特許第２，６２８，９６２号の一部継続出願である米国特許第２，６５４，７５６号は、アルミニウムアルコキシドの存在下において、対応するアルコールから得られる麻薬性ケトンの収率を高めるため、シクロヘキサノン及びアルコキシシクロヘキサノン等のケトンを使用する方法を開示している。しかし、生じたその収率は、約４０％であった。
【００１３】
米国特許第２，６４９，４５４号は、カリウムｔ−ブトキシドの存在下において、アルコールを加熱することによる、アヘン剤のケトン誘導体を製造する方法を開示している。その反応の収率は、７１から８３％の範囲であった。
【００１４】
極最近、触媒としてコロイド状の白金またはパラジウムを用いることにより、麻薬性アルカロイドからジヒドロケトンを形成し得ることが報告された。そこには、水素が導入されない場合、微細に分割された大量の白金の存在下において、その反応を実施し得ることが記載されている。しかし、最高純度の生成物、もしくは、最も容易に精製される生成物は、その反応が、水素の不在下ではなく、水素の流れの下で実施されたときに得られる、と報じられている（Ｇａａｌ，Ｃ．Ｍ．Ｔ．Ａ．によるＫｅｍａｉ Ｏｓｚｔ．Ｋｏｚｌ．２４：３０７−３１３（１９６５年））。
【００１５】
（発明の概要）
一つの態様では、本発明は、アリルアルコール部分を有する麻薬性アルカロイドからケトンを調製する方法を特徴としている。その方法は、水素ガスの実質的な不在下における触媒の存在下において、その麻薬性アルカロイドを酸と混合するステップを含む。有利には、その麻薬性アルカロイドは、モルフィン、コデイン、またはそれらの塩である。
【００１６】
好適には、上述の麻薬性アルカロイドは、次の化学式（Ｉ）：
【００１７】
【化３】
で表される。
【００１８】
ここで、式中のＲは、水素、または、アルコール保護部分である。一つの有利な実施形態では、Ｒは、水素またはメチルである。
【００１９】
また、本発明は、実質的に不純物を含まないヒドロモルホン組成物にも関係している。一つの有利な実施形態では、その組成物は、ヒドロモルホン、及び、約０．０５％から約１．０％までのジヒドロモルフィン；約０．１％までのモルフィン；約０．８％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．５％までのビス−ヒドロモルホン；及び、約０．２％までの他の不純物を含んでいる。
【００２０】
別の態様では、本発明は、ヒドロモルホン塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルホンを含有する薬剤組成物の形成方法に向けられたものである。その方法は、８−ヒドロキシヒドロモルホンの濃度を１．０％未満に低減するのに充分な時間、上述の塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルホンの水性混合物を加熱するステップを含む。更に別の態様では、本発明は、触媒の存在下においてモルフィンを酸と混合するステップを含むプロセスにより調製されるヒドロモルホン組成物に向けられたものである。ここで、そのプロセスは、水素ガスの実質的な不在下において実施される。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、水素ガスの実質的な不在下における触媒の存在下において、麻薬性アルカロイドと酸を混合することにより、その麻薬性アルカロイドのケトン誘導体を合成する方法に関するものである。本発明の方法により得られる生成物は、以下で詳細に検討される新規な組成プロフィールを有している。
【００２２】
１．定義
本発明を更に説明する前に、便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求項で使用される特定の用語を以下にまとめる。
【００２３】
「アルコール保護部分」という用語は、遊離アルコールを生成するため、本発明の方法によるケトンの形成後に除去及び／又は誘導体化され得る部分を含んでいる。有利には、そのアルコール保護部分は、ケトンを生成するために使用される条件に不活性である。これらに限定されるものではないが、アルコール保護部分は、当業者に既知のヒドロキシル保護基を含む（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）を参照のこと）。その例は、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭ）、ベンジル基、及び、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ）を含む。更に、「アルコール保護部分」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、及び、ヘテロアリール部分を含む。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、長さが類似し、以下で説明されるアルキルへ置換可能であるが、少なくとも１つの二重結合を包含する不飽和の脂肪族性基を含む。炭素の個数が別に特定されていない限り、「低級アルケニル」という用語は、以上で定義された通りであるが、その骨格構造に２個から４個の炭素原子を有するアルケニル基を指している。
【００２５】
「アルキル」という用語は、直鎖状アルキル基、分枝鎖状アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族性基を含んでいる。アルキルという用語は、更に、例えば酸素、窒素、硫黄、またはリン原子等、その炭化水素骨格を構成する１つもしくはそれ以上の炭素を置換するヘテロ原子を更に含み得るアルキル基を含んでいる。一つの実施形態では、直鎖状または分枝鎖状のアルキルは、その骨格に、２０個もしくはそれ以下の炭素原子を有している（例えば、直鎖の場合にはＣ１−Ｃ１２、分子鎖の場合にはＣ３−Ｃ１２）。本発明で意図されているアルキル基の例は、それらに限定するものではないが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、分枝ペンチル、分枝ヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロペンチル基を含む。
【００２６】
更に、アルキルという用語は、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両者を含み、そのうちの後者は、その炭化水素骨格を構成している１つもしくはそれ以上の炭素に水素を置換する置換基を持ったアルキル部分を指している。そのような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アリールアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、もしくは、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分を含むことができる。当業者であれば、その炭化水素鎖上のそれらの置換基は、適当な場合には、それら自体が置換され得ることを理解するであろう。シクロアルキルは、例えば以上で説明された置換基で、更に置換され得る。「アルキルアリール」部分は、アリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。炭素の個数が別に特定されていない限り、「低級アルキル」という用語は、以上で定義された通りであるが、その骨格構造に１個から３個の炭素原子を有するアルキル基を指している。「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」、及びチオアルコキシアルキル」という用語は、以上で説明された通りであって、更に、例えば酸素、窒素、または硫黄原子等、その炭化水素骨格を構成する１つもしくはそれ以上の炭素を置換する酸素、窒素、または硫黄原子を含むアルキル基を含んでいる。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、長さが類似であって、以上で説明されたアルキルに置換可能であるが、少なくとも１つの三重結合を包含する不飽和の脂肪族性基を含んでいる。炭素の個数が別に特定されていない限り、「低級アルキニル」という用語は、以上で定義された通りであるが、その骨格構造に２個から４個の炭素原子を有するアルキニル基を指している。
【００２８】
「アリルアルコール部分」という用語は、アリル型炭素、例えば二重結合に隣接した炭素に位置するヒドロキシル部分を含んでいる。
【００２９】
「アリール」という用語は、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等の、ゼロから４個までのヘテロ原子を含み得る５−及び６−員の単環式芳香族性基を含むアリール基を含んでいる。また、アリール基は、ナフチル、キノリル、及びインドリル等の多環式縮合芳香族性基も含む。その環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族性」と呼ばれることもある。その芳香環は、１つもしくはそれ以上の環位置において、以上で説明されたような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、もしくは、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分で置換されていてよい。また、アリール基は、多環（例えば、テトラリン）を形成するため、芳香族性ではない脂環式または複素環式の環と縮合または架橋されていてもよい。「アラルキル」という用語は、少なくとも１つのアリール基で置換されたアルキル基、及び、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアリール基を含む。
【００３０】
「Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ（「ＤＡＢ」）試験」という用語は、薬剤の同定を確証し、且つ、薬剤に対する純度標準を確立するための総合試験（ａ ｂａｔｔｅｒｙ ｏｆ ｔｅｓｔｓ）を指している。薬剤は、以下のプロトコルに従ったＤＡＢ総合試験に合格することが要求される：
材料及び方法：ＤＡＢプロトコルでは、試験溶液は、１．２５ｇの試験物質を２５ｍＬの水に溶解することにより作成される。
【００３１】
パート１：同定
特性：試験化合物は、白色の結晶性粉末であり；水に僅かに溶け、約３０部の９０％エタノールに可溶性でなければならず；そして、クロロホルムに非常に可溶性であってはならない。
【００３２】
試験Ａ：試験Ｄから得られる沈殿物の赤外（ＩＲ）吸収スペクトル（Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．試験Ｖ．６．１８）を、既知同定の基準薬剤のスペクトルと比較する。最大吸収と相対強度の両者を基準スペクトルと比較する。
【００３３】
試験Ｂ：２ないし３ｍｇの試験物質を３ｍｌの氷冷ホルムアルデヒド−硫酸に溶解する。その溶液の色が黄色から紫色に変わらなければならない。
【００３４】
試験Ｃ：１ｍＬの試験溶液を水で２５ｍＬに希釈する。５ｍＬのその希釈溶液に、０．３ｍＬのヨウ素酸カリウム溶液と０．４ｍＬの７％塩酸溶液を加える。その溶液は直ちに黄色に変わる。０．５ｍＬの１０％アンモニア溶液を加えたときに、その黄色がもっと深い色にならなければならない。
【００３５】
試験Ｄ：３ｍＬの試験溶液に１ｍＬの１０％アンモニア溶液を加える。その溶液をガラス棒で摩擦すると、白色の結晶性沈殿物が形成される。その沈殿物を水で洗い、１００ないし１０５℃の温度で乾燥させる。その沈殿物は、２６３℃から２６８℃の範囲の温度で融けなければならない（Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．試験Ｖ．６．１１．３、融点−瞬間法（Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ−ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｔｈｏｄ）を参照のこと）。
【００３６】
試験Ｅ：試験Ｄの濾液は、塩化物の恒等（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）反応を与えなければならない（Ｖ．３．１．１）。
【００３７】
パート２：純度の試験
試験溶液の外観：試験溶液は透明（Ｖ．６．１）で無色（Ｖ．６．２．、方法ＩＩ（Ｍｅｔｈｏｄ ＩＩ））でなければならない。
【００３８】
酸性度またはアルカリ度：０．０５ｍＬのメチルレッド溶液の付加後、２ｍＬの試験溶液は、黄色を発色してはならない。また、０．０５ｍＬのブロムクレゾールグリーン溶液の付加後、２ｍＬの試験溶液は黄色を発色してはならない。
【００３９】
比旋光度（Ｖ．６．６）：試験溶液の旋光度は−１３６．５゜から−１３８．５゜までの範囲になければならず、また、その旋光度は、乾燥させた物質に関して算出されなければならない。
【００４０】
フェノール系ヒドロキシル基を伴わないアルカロイド：１．２ｍＬの水での希釈、及び、１．２ｍＬの８．５％ＮａＯＨ溶液の滴状付加後、１．０ｍＬの試験溶液が濁ってはならない。
【００４１】
硫酸との反応性（「硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）」）：２０ｍｇの試験物質を５ｍＬの９６％硫酸に溶解する。５分後、その溶液は、比較用溶液ＢＧ６よりも強く色付いていてはならない（Ｖ．６．２、方法Ｉ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ））。
【００４２】
モルフィン及び非水和モルフィン関連物質：上述の「硫酸との反応性」試験から得られた試験溶液は、０．２ｍＬの塩化鉄（ＩＩＩ）溶液の付加後、及び、水浴中における１分間の加熱後、緑または青に発色してはならない。
【００４３】
乾燥減量：１．０００ｇの試験物質をオーブン内において１００ないし１０５℃で乾燥させたときに、総重量の０．５％より多くが失われてはならない（Ｖ．６．２２）。
【００４４】
硫酸塩灰分：０．１００ｇの試験物質から決定したときに、０．１％より多くないこと（Ｖ．３．２．１４）。
【００４５】
検定：０．２００ｇの試験物質を、５ｍＬの水、３０ｍＬのエタノール、及び１０ｍＬのクロロホルムからなる混合液に溶解した。０．５ｍＬのブロモチモールブルー溶液の付加後、その試験物質溶液を、その溶液が明るい緑色に変わるまで、攪拌しながら、０．１ＮのＮａＯＨで滴定する。
１ｍＬの０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液は、３２．１８ｍｇのＣ１７Ｈ２０ＣｌＮＯ３に相当する。
【００４６】
ＤＡＢ総合試験に含まれている純度試験のうちの一つは、当技術分野では「硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）」としても知られている「硫酸との反応性試験」である。
【００４７】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の何らかの元素からなる原子を含む。好適なヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、及びリンである。
【００４８】
「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」という用語は、そこでは２個もしくはそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である、例えば、それらの環が「縮合環」である（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又は、ヘテロシクリル等の）２個もしくはそれ以上の環式の環を指している。非隣接原子を通じて結合されている複数の環は、「架橋」環と呼ばれる。そのような多環の各環は、以上で説明されているような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、もしくは、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分等で置換することができる。
【００４９】
「麻薬性アルカロイド」という用語は、有機窒素性塩基及びそれらの塩を含む。それは、例えばモルフィンやコデイン等、アヘン剤から誘導されるアルカロイドを含む。また、この用語は、本発明の方法を用いてケトンへ有利に転化し得るアリル型アルコールを包含するアルカロイドを含む。
【００５０】
「非支持型」という用語は、基体（例えば、アルミナ、軽石、または木炭）に付着されていない触媒を含んでいる。非支持型触媒の例は、パラジウム黒等のパラジウム触媒を含む。
【００５１】
水素ガスの「実質的な不在」という用語は、反応容器内における水素ガスの量が、例えば、５％未満、２％未満、好適には１％未満の反応条件を指している。
【００５２】
「不純物が実質的にない」という用語は、組成物中に不純物（例えば、ヒドロモルホンのケースでは、ジヒドロモルフィン、モルフィン、８−ヒドロキシヒドロモルホン、ビス−ヒドロモルホン、及び他の不特定な不純物を含む反応副産物）が存在しないか、あるいは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格するような量で組成物中に不純物が存在する状態で不純物を含有する本発明の組成物を指している。
【００５３】
２．方法
本発明は、少なくとも部分的には、アリルアルコール部分を有する麻薬性アルカロイドからケトンを調製するための方法に関係している。この方法は、水素ガスの実質的な不在下における触媒の存在下において、この麻薬性アルカロイドを酸と混合するステップを含む。
【００５４】
反応図式１は、本発明の合成方法の一例を示している。（より詳細な実験的検討については、以下の実施例１から４を参照のこと。）簡単に言えば、窒素雰囲気下において、反応容器に水、濃ＨＣｌ、及び活性パラジウム触媒を加え、９５℃に加熱する。次いで、上述の麻薬性アルカロイドを加え、この反応温度を維持する。１時間後、この反応混合物を濾過して触媒を取り除いた後、４０℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウムを加える。次いで、この溶液を室温にまで冷却し、夜通し攪拌する。次いで、この亜硫酸付加化合物を加熱し、活性炭と共に水中で還流させる。約１０分後、濾過によりその活性炭を取り除く。その後、炭酸ナトリウムを加え、そして、この溶液のｐＨを、濃水酸化アンモニウムを用いて、そのｐＫａ以上、好適には９．０から９．５に調整する。夜通し攪拌した後、この懸濁液を濾過し、それの塩のうちの一つ、例えばＨＣｌ塩に転化し、そして、この麻薬性アルカロイドケトンを真空下で乾燥させる。本発明の別な実施形態では、炭酸ナトリウムを加える前に、上述の亜硫酸付加化合物が脱イオン水中で５時間加熱される（実施例４参照）。
【００５５】
一つの実施形態では、上述の麻薬性アルカロイドは、次の化学式（Ｉ）：
【００５６】
【化４】
［式中のＲは、水素、または、アルコール保護部分である］で表される化合物からなっている。好適には、Ｒは、アルキル（例えば低級アルキル、より好適にはメチル）、アラルキル、またはアリールである。一つの実施形態では、上述の麻薬性アルカロイドは、モルフィン（Ｒ＝Ｈ）、またはコデイン（Ｒ＝ＣＨ３）、もしくはそれらの塩である。別の実施形態では、ケトンの形成時に上述のアルコール保護部分が取り除かれる。
【００５７】
【化５】
【００５８】
別の実施形態では、上述のケトンは、次の化学式（ＩＩ）：
【００５９】
【化６】
［式中のＲは、以上で定義された通りのもである］で表される化合物からなっている。有利には、ＲはＨまたはＣＨ３である。
【００６０】
一つの実施形態では、上述のケトンは、ヒドロモルホン、またはそれの塩のうちの一つである。更なる別の実施形態では、この方法は、更に、１．０％未満の８−ヒドロキシヒドロモルホンを含有するヒドロモルホン組成物を生成するのに充分なある時間、この混合物を加熱するステップを含んでいる。好適には、上述の時間は、約３０分間より長く、より好適には約３時間より長く、更に一層好適には約５時間もしくはそれ以上である。
【００６１】
本発明の方法により調製されるヒドロモルホン組成物は、不純物が実質的にない。特定の実施形態では、このヒドロモルホン組成物は、以下の不純物を含んでいる：約０．０５％のジヒドロモルフィン；約０．０％のモルフィン；約０．０％の８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０％のビス−ヒドロモルホン；及び、約０．０％の他の不純物。更なる他の実施形態では、このヒドロモルホン組成物は、約１．０％までのジヒドロモルフィン；約０．１％までのモルフィン；約０．８％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．５％までのビス−ヒドロモルホン；及び、約０．２％までの他の不純物を含んでいる。
【００６２】
一つの更なる実施形態では、本発明の方法により合成されるヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する（実施例５参照）。
【００６３】
別の実施形態では、上述のケトンは、ヒドロコドン、またはそれの塩のうちの一つである。本発明の方法により調製されるヒドロコドンは、不純物が実質的にない。一つの実施形態では、本発明の方法により合成されるヒドロコドンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する（実施例５参照）。
【００６４】
本発明の方法において使用される酸は、上述のケトンを形成可能などんな酸であってもよい。適当な酸の例は、これらに限定するものではないが、炭酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、及び塩酸を含み、好適には塩酸である。当技術分野においては、他の多くの適当な酸が広く知られている。
【００６５】
本発明の方法において使用される触媒は、麻薬性アルカロイドのアリル型酸アルコールから上述のケトンの形成を触媒するどんな触媒であってもよい。適当な触媒の例は、これらに限定するものではないが、白金及びパラジウムを含み、好適にはパラジウムである。一つの好適な実施形態では、例えばアルミナ、軽石、または木炭上のパラジウム等の支持型触媒に対立するものとして、例えばパラジウム黒等の非支持型触媒が使用される。
【００６６】
３．組成物
別の態様では、本発明は、ヒドロモルフィンを含む組成物を特徴とするものである。本発明のヒドロモルホン組成物は、不純物が実質的にない。特定の実施形態では、そのヒドロモルホン組成物は、以下の不純物を含んでいる：約０．０５％のジヒドロモルフィン；約０．０％のモルフィン；約０．０％の８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０％のビス−ヒドロモルホン；及び、約０．０％の他の不純物。更なる他の実施形態では、このヒドロモルホン組成物は、約１．０％までのジヒドロモルフィン；約０．１％までのモルフィン；約０．８％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．５％までのビス−ヒドロモルホン；及び、約０．２％までの他の不純物を含んでいる。
【００６７】
一つの更なる実施形態では、この組成物は、約０．０５％から約０．５％までのジヒドロモルフィンを含んでいる。別の実施形態では、この組成物は、約０．０５％までのモルフィン（例えば、約０．０％から約０．０５％までのモルフィン）を含んでいる。更に別の実施形態では、この組成物は、約０．５％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン（例えば、約０．０％から約０．５％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン）を含んでいる。別の実施形態では、この組成物は、約０．０５％までのビス−ヒドロモルホン（例えば、約０．０％から約０．０５％までのビス−ヒドロモルホン）を含んでいる。一つの更なる実施形態では、この組成物は、約０．１％までの他の不純物（例えば、約０．０％から約０．１％までの他の不純物）を含んでいる。
【００６８】
好適には、この組成物は、ヒドロモルホン、及び、約０．２２％から約０．２９％までのジヒドロモルフィン；約０．０２％までのモルフィン（例えば、約０．０％から約０．０２％までのモルフィン）；約０．０４％から約０．０５％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０２％までのビス−ヒドロモルホン（例えば、約０．０％から約０．０２％までのビス−ヒドロモルホン）；及び、約０．０６％までの他の不純物（例えば、約０．０％から約０．０６％までの他の不純物）を含む。
【００６９】
特に好適な一つの実施形態では、この組成物は、ヒドロモルホン、及び、約０．２６％のジヒドロモルフィン；約０．０１％のモルフィン；約０．０４％の８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０２％のビス−ヒドロモルホン；及び、約０．０６％の他の不純物を含む。
【００７０】
好適には、本発明の組成物は、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する（実施例５参照）。有利には、本発明は、水素ガスの実質的な不在下における触媒（例えば、非支持型パラジウム）の存在下においてモルフィンを酸（例えば、塩酸）と混合することにより調製される本発明のヒドロモルホン組成物に関係する。本発明の組成物を合成する方法は、実施例１−４と反応図式１で検討されている。好適には、この組成物は、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する。
【００７１】
４．薬剤組成物
また、本発明は、ヒドロモルホン塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルホンを含む薬剤組成物を形成する方法にも関係する。この方法は、８−ヒドロキシヒドロモルホンの濃度を１．０％未満に低減するのに充分なある時間、上述の塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルフィンの水性混合物を加熱するステップを含む。一つの実施形態では、上述の時間は、約３０分間より長く、より好適には約３時間より長く、更に一層好適には約５時間もしくはそれ以上である。一つの実施形態では、上述の塩は重亜硫酸塩である。有利には、この薬剤組成物は、ヒドロモルホン、及び、約０．０５％から約１．０％までのジヒドロモルフィン；約０．０％から約０．１％までのモルフィン；約０．０％から約０．８％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０％から約０．５％までのビス−ヒドロモルホン；及び、約０．０％から約０．２％までの他の不純物を含んでいる。好適には、この組成物は、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する（実施例５参照）。
【００７２】
発明の例証
本発明を以下の実施例により更に例証するが、これらの実施例を限定的なものとして解釈すべきではない。以下の実施例において使用したパラジウム触媒は、以下の手順に従って活性化された。
【００７３】
パラジウムの活性化手順
大きめの触媒のかたまりを破砕するため、パラジウム黒（３６．０ｇ）と脱イオン（ＤＩ）水（３６．０ｇ）を音波処理した。ＤＩ水（５００ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）を加えた。窒素の流れを１．４ｍＬ／分に調節し、この懸濁液を加熱した。懸濁液の温度が５０℃に達したときに窒素の流れを止め、水素を１．０ｍＬ／分の流量で流し始めた。その懸濁液を８５℃で２時間加熱し、冷却した後、Ｗｈａｔｍａｎ ＃５４２ペーパーで濾過した。「水素なし」触媒の調製は、水素の使用を省く点を除き、同一の手順を用いた。
【００７４】
実施例１：塩酸ヒドロモルホンの合成−「現行のプロセス」
ＤＩ水（４９．０ｇ）、濃ＨＣｌ（１２．０ｇ）、及び活性パラジウム触媒（３．６ｇ）を反応器に充填した。その反応器を窒素で詰め、５０℃に加熱した。次いで、窒素を止め、水素の流れを０．２ｍＬ／分に設定した。その懸濁液の温度が９５℃に達したときに、この反応器にモルフィン水和物（４０．０ｇ）を加えた。その反応混合物を、１時間、９５℃に維持した。この反応混合物を４０℃に冷却し、メタ重亜流酸ナトリウム（２６．４ｇ）を加えた。その懸濁液を室温にまで冷却し、夜通し攪拌した。結果として得られた亜硫酸塩付加物（乾燥重量、３０．３ｇ；収率、５９％）を濾過し、真空下で乾燥させた。
【００７５】
その亜硫酸塩付加物（３０．０ｇ）とＤＩ水（４３０ｇ）を加熱して還流させ、０．２ｇの活性炭を加えた。１５分後、その活性炭を濾過して取り除いた。得られた濾液に炭酸ナトリウム（１２．６ｇ）を加え、その溶液のｐＨを、濃水酸化アンモニウム（６ｍＬ）で９．０に調整した。夜通し攪拌した後、その懸濁液を濾過し、得られたヒドロモルホン塩基（乾燥重量、１５．６ｇ；収率、４１％）を真空下で乾燥させた。
【００７６】
そのヒドロモルホン塩基（１５．０ｇ）を、メタノール／ＤＩ水（１４ｍＬ、容量で５０／５０）及び濃ＨＣｌ／水（１０ｍＬ、容量で５０／５０）に溶解した。その溶液を濾過し、ｎ−プロパノール（４２ｍＬ）を加えた。その懸濁液を夜通し攪拌し、濾過し、真空乾燥させた。得られた乾燥塩酸ヒドロモルホン（１２．９ｇ；収率、３０％）は、０．７％の８−ヒドロキシヒドロモルホン、及び０．１％のジヒドロモルフィンを含んでいた。この塩酸ヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）に合格しなかった。
【００７７】
実施例２：「水素なし」合成
上述のパラジウム黒活性化手順とその反応中における水素を窒素で置換した点を除き、上記の合成を繰り返した。この塩酸ヒドロモルホン生成物は、上述の場合と同じ収率で得られ、以下の不純物プロフィールを有していた：０．６％の８−ヒドロキシヒドロモルホン、及び０．２％のジヒドロモルフィン。この塩酸ヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）に合格しなかった。
【００７８】
実施例３：「特別増し（ｅｘｔｒａ）加熱時間」合成
水素を用いる現行のプロセスを利用して亜硫酸塩付加化合物を調製した。この亜硫酸塩付加化合物（１０．０ｇ）とＤＩ水（１４０ｇ）を加熱して５時間還流させた。その溶液を冷却し、炭酸ナトリウム（４．１ｇ）を加えた。この溶液のｐＨを濃水酸化アンモニウム（１．８ｍＬ）で８．８に調整した。夜通し攪拌した後、その懸濁液を濾過し、得られたヒドロモルホン塩基（乾燥重量、４．６ｇ）を真空下で乾燥させた。
【００７９】
このヒドロモルホン塩基（４．０ｇ）を、メタノール／ＤＩ水（４ｍＬ、容量で５０／５０）及び濃ＨＣｌ／水（３ｍＬ、容量で５０／５０）に溶解した。その溶液を濾過し、ｎ−プロパノール（１８ｍＬ）を加えた。その懸濁液を夜通し攪拌し、濾過し、真空乾燥させた。得られた乾燥塩酸ヒドロモルホン（３．０ｇ）は、＜０．１％の８−ヒドロキシヒドロモルホン、及び０．２５％のジヒドロモルフィンを含んでいた。この塩酸ヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）に合格した。
【００８０】
実施例４：「水素なし／特別増し加熱時間」合成
水素を用いることなく亜硫酸塩付加化合物を調製した。この亜硫酸塩付加化合物（１２．０ｇ）とＤＩ水（１８４ｇ）を加熱して５時間還流させた。この溶液を冷却し、炭酸ナトリウム（４．９ｇ）を加えた。この溶液のｐＨを濃水酸化アンモニウム（２ｍＬ）で８．８に調整した。夜通し攪拌した後、この懸濁液を濾過し、得られたヒドロモルホン塩基（乾燥重量、６．４ｇ）を真空下で乾燥させた。
【００８１】
このヒドロモルホン塩基（６．０ｇ）を、メタノール／ＤＩ水（６ｍＬ、容量で５０／５０）及び濃ＨＣｌ／水（４．４ｍＬ、容量で５０／５０）に溶解した。その溶液を濾過し、ｎ−プロパノール（２７ｍＬ）を加えた。この懸濁液を夜通し攪拌し、濾過し、真空乾燥させた。得られた乾燥塩酸ヒドロモルホン（５．１ｇ）は、＜０．１％の８−ヒドロキシヒドロモルホン、及び０．２５％のジヒドロモルフィンを含んでいた。この塩酸ヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）に合格した。
【００８２】
実施例５：ＨＰＬＣによる不純物の検出及び定量
ヒドロモルホン組成物中の不純物の検出及び定量は、勾配高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて実施される。５μｍの粒子を包含するＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム（３．９ｍｍ×１５０ｍｍ）にヒドロモルホン組成物の水溶液が注入される。勾配溶離は１ｍＬ／分で実行される。溶離は、９０％の移動相Ａと１０％の移動相Ｂを含む溶離液で始まり、４０分の実行時間後、２０％の移動相Ａと８０％の移動相Ｂを含む溶離液で終了する。移動相Ａは、１ｇのヘプタンスルホン酸、１ｍＬのトリエチルアミン、及び、この溶液の体積を１リットルに増やすための９０／１０の水／メタノール溶媒を含んでいる。移動相ＡのｐＨは、リン酸の付加により２．５に調整されている。移動相Ｂは、５０／５０の水／メタノール混合液である。移動相ＢのｐＨは、リン酸で２．５に調整されている。この方法は、８−ヒドロキシヒドロモルホン、モルフィン、ジヒドロモルフィン、ヒドロモルホンＮ−オキシド、ヒドロモルホン、及び、２，２−ビスヒドロモルホンを分離及び定量するために使用される。
【００８３】
参照による組み込み
ここで引用されたすべての特許公報、公開特許出願公報、及び他の参考文献の内容全体は、この宣言をもって、参照により本明細書に明白に組み込まれる。
【００８４】
同等物
当業者であれば、型通りの範囲を越えない程度の実験法を用いることにより、本明細書で詳細に説明された本発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認識し、あるいは確認することができよう。そのような同等物は、以下の特許請求項の範囲内に包含されるべく意図されている。
（発明の背景）
塩酸ヒドロモルホン（Ｄｉｌａｕｄｉｄ、Ｌａｕｄｉｃｏｎ、Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈａｎとして販売されている）は麻薬性鎮痛薬であり、その主要な用途の一つは、痛みの軽減である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ｐ．１３８３；Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、４７００）。塩酸ヒドロモルホンの精確なメカニズムは分かっていないが、中枢神経系におけるオピエート（アヘン剤）受容体の存在に関係しているものと考えられている。塩酸ヒドロモルホンの鎮痛効果には、国有の制限がない。モルフィン（モルヒネ）と同様、適切な用量で使用すれば、最高度の激痛さえをも軽減するであろう。
【０００２】
また、塩酸ヒドロモルホンは、咳嗽反射中枢に作用する、中枢神経系作用性の麻薬性鎮咳薬でもある。加えて、塩酸ヒドロモルホンは、嗜眠状態をもたらし、気分を変えて精神的な混濁を招き、呼吸中枢を抑制し、嘔吐中枢を刺激し、瞳孔のピンポイント収縮をもたらし、副交感神経の活動を増大し、脳脊髄液圧を高め、胆汁圧を上昇させ、更には、一過性の高血糖症も引き起こす。
【０００３】
ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン、Ｂｅｋａｄｉｄ、Ｄｉｃｏｄｉｄ）は、コデインと類似の多数の作用性を備えた半合成の麻薬性鎮咳・鎮痛薬である。ヒドロモルホンや他のオピエート化合物の場合と同様に、その作用のメカニズムは分かっていない。ヒドロコドンは、メオイシス（ｍｅｏｉｓｉｓ）、陶酔、及び、身体的並びに生理学的な依存性をもたらし得る。過剰な用量を投与すると、ヒドロコドンは、呼吸を抑制する（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ｐ．９４８）。
【０００４】
ヒドロモルフィン及びヒドロコデインの合成方法は、当業者に既知である。例えば、コロイド状パラジウムと水素ガスを用いる室温での二重結合の水素化を介して、モルフィンからヒドロモルフィンを形成する方法が、ドイツ国特許第２６０ ２３３号に開示されている。この特許は、ヒドロコデインの形成法についても開示している。但し、その水素化された誘導体の収率については開示されていない。
【０００５】
英国特許第２８５，４０４号には、触媒として酸化白金を用いる、室温でのジヒドロテイバン（ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｅｉｂａｎｅ）（ジヒドロモルフィンのジメチルエーテル誘導体）の形成法が開示されている。それらのメチル基を取り除くことにより、ジヒドロモルフィンを生成することができる。収率は約５５％である。
【０００６】
コデイン及びモルフィンから、それぞれ、ヒドロコドン及びヒドロモルホンを合成する方法も、当業者に既知である。
【０００７】
ドイツ国特許第３８０ ９１９号は、モルフィンを触媒（例えば、白金またはパラジウム黒）、塩酸、及び水素ガスで処理することにより、ヒドロモルホンを合成するための方法を開示している。その反応混合物は、次いで、３０ｃｍの水圧下で６０ないし９０℃に加熱される。そのケトンの収率については開示されていない。
【０００８】
ドイツ国特許第６０７ ９３１号は、ヒドロモルフィノンの合成方法について開示している。その合成法は、希釈された酸中において、微細に分割された大量の白金と共にモルフィンを加熱するステップを含む。その白金触媒は、反応が始まる前に、水素ガスで飽和される。水素化を進行させるために付加的な水素ガスを必要としないことが明らかにされた。そこで報じられている収率は、４０％から８５％までの範囲であった。
【０００９】
ドイツ国特許第６０７ ９３１号の一部継続出願であるドイツ国特許第６１７ ２３８号は、比較的少量の触媒を用いることにより、ヒドロモルホンが比較的高い収率で得られることを開示している。結果として得られた収率は、理論的収率の７０％から９５％までの範囲であった。
【００１０】
米国特許第２，５４４，２９１号は、加熱された酸性溶液中において、支持されたパラジウム触媒でコデインを処理することにより、ジヒドロコドンを調製するためのプロセスを開示している。その反応混合物は、活性アルミナでの処理を通じて精製される。生じたその生成物は、６６．５％の収率で回収され、そして、「コデインを含んでいない」ことが決定された。
【００１１】
米国特許第２，６２８，９６２号は、アルミニウムアルコキシドの存在下において、その反応混合物にケトンを付加することにより、ジヒドロコデインをジヒドロコドンに酸化する方法を開示している。生じたその収率は３６．５％であった。
【００１２】
米国特許第２，６２８，９６２号の一部継続出願である米国特許第２，６５４，７５６号は、アルミニウムアルコキシドの存在下において、対応するアルコールから得られる麻薬性ケトンの収率を高めるため、シクロヘキサノン及びアルコキシシクロヘキサノン等のケトンを使用する方法を開示している。しかし、生じたその収率は、約４０％であった。
【００１３】
米国特許第２，６４９，４５４号は、カリウムｔ−ブトキシドの存在下において、アルコールを加熱することによる、アヘン剤のケトン誘導体を製造する方法を開示している。その反応の収率は、７１から８３％の範囲であった。
【００１４】
極最近、触媒としてコロイド状の白金またはパラジウムを用いることにより、麻薬性アルカロイドからジヒドロケトンを形成し得ることが報告された。そこには、水素が導入されない場合、微細に分割された大量の白金の存在下において、その反応を実施し得ることが記載されている。しかし、最高純度の生成物、もしくは、最も容易に精製される生成物は、その反応が、水素の不在下ではなく、水素の流れの下で実施されたときに得られる、と報じられている（Ｇａａｌ，Ｃ．Ｍ．Ｔ．Ａ．によるＫｅｍａｉ Ｏｓｚｔ．Ｋｏｚｌ．２４：３０７−３１３（１９６５年））。
【００１５】
（発明の概要）
一つの態様では、本発明は、アリルアルコール部分を有する麻薬性アルカロイドからケトンを調製する方法を特徴としている。その方法は、水素ガスの実質的な不在下における触媒の存在下において、その麻薬性アルカロイドを酸と混合するステップを含む。有利には、その麻薬性アルカロイドは、モルフィン、コデイン、またはそれらの塩である。
【００１６】
好適には、上述の麻薬性アルカロイドは、次の化学式（Ｉ）：
【００１７】
【化３】
【００１８】
ここで、式中のＲは、水素、または、アルコール保護部分である。一つの有利な実施形態では、Ｒは、水素またはメチルである。
【００１９】
また、本発明は、実質的に不純物を含まないヒドロモルホン組成物にも関係している。一つの有利な実施形態では、その組成物は、ヒドロモルホン、及び、約０．０５％から約１．０％までのジヒドロモルフィン；約０．１％までのモルフィン；約０．８％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．５％までのビス−ヒドロモルホン；及び、約０．２％までの他の不純物を含んでいる。
【００２０】
別の態様では、本発明は、ヒドロモルホン塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルホンを含有する薬剤組成物の形成方法に向けられたものである。その方法は、８−ヒドロキシヒドロモルホンの濃度を１．０％未満に低減するのに充分な時間、上述の塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルホンの水性混合物を加熱するステップを含む。更に別の態様では、本発明は、触媒の存在下においてモルフィンを酸と混合するステップを含むプロセスにより調製されるヒドロモルホン組成物に向けられたものである。ここで、そのプロセスは、水素ガスの実質的な不在下において実施される。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、水素ガスの実質的な不在下における触媒の存在下において、麻薬性アルカロイドと酸を混合することにより、その麻薬性アルカロイドのケトン誘導体を合成する方法に関するものである。本発明の方法により得られる生成物は、以下で詳細に検討される新規な組成プロフィールを有している。
【００２２】
１．定義
本発明を更に説明する前に、便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求項で使用される特定の用語を以下にまとめる。
【００２３】
「アルコール保護部分」という用語は、遊離アルコールを生成するため、本発明の方法によるケトンの形成後に除去及び／又は誘導体化され得る部分を含んでいる。有利には、そのアルコール保護部分は、ケトンを生成するために使用される条件に不活性である。これらに限定されるものではないが、アルコール保護部分は、当業者に既知のヒドロキシル保護基を含む（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．によるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）を参照のこと）。その例は、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）、メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭ）、ベンジル基、及び、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ）を含む。更に、「アルコール保護部分」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、及び、ヘテロアリール部分を含む。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、長さが類似し、以下で説明されるアルキルへ置換可能であるが、少なくとも１つの二重結合を包含する不飽和の脂肪族性基を含む。炭素の個数が別に特定されていない限り、「低級アルケニル」という用語は、以上で定義された通りであるが、その骨格構造に２個から４個の炭素原子を有するアルケニル基を指している。
【００２５】
「アルキル」という用語は、直鎖状アルキル基、分枝鎖状アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族性基を含んでいる。アルキルという用語は、更に、例えば酸素、窒素、硫黄、またはリン原子等、その炭化水素骨格を構成する１つもしくはそれ以上の炭素を置換するヘテロ原子を更に含み得るアルキル基を含んでいる。一つの実施形態では、直鎖状または分枝鎖状のアルキルは、その骨格に、２０個もしくはそれ以下の炭素原子を有している（例えば、直鎖の場合にはＣ１−Ｃ１２、分子鎖の場合にはＣ３−Ｃ１２）。本発明で意図されているアルキル基の例は、それらに限定するものではないが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、分枝ペンチル、分枝ヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロペンチル基を含む。
【００２６】
更に、アルキルという用語は、「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両者を含み、そのうちの後者は、その炭化水素骨格を構成している１つもしくはそれ以上の炭素に水素を置換する置換基を持ったアルキル部分を指している。そのような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アリールアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、もしくは、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分を含むことができる。当業者であれば、その炭化水素鎖上のそれらの置換基は、適当な場合には、それら自体が置換され得ることを理解するであろう。シクロアルキルは、例えば以上で説明された置換基で、更に置換され得る。「アルキルアリール」部分は、アリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。炭素の個数が別に特定されていない限り、「低級アルキル」という用語は、以上で定義された通りであるが、その骨格構造に１個から３個の炭素原子を有するアルキル基を指している。「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」、及びチオアルコキシアルキル」という用語は、以上で説明された通りであって、更に、例えば酸素、窒素、または硫黄原子等、その炭化水素骨格を構成する１つもしくはそれ以上の炭素を置換する酸素、窒素、または硫黄原子を含むアルキル基を含んでいる。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、長さが類似であって、以上で説明されたアルキルに置換可能であるが、少なくとも１つの三重結合を包含する不飽和の脂肪族性基を含んでいる。炭素の個数が別に特定されていない限り、「低級アルキニル」という用語は、以上で定義された通りであるが、その骨格構造に２個から４個の炭素原子を有するアルキニル基を指している。
【００２８】
「アリルアルコール部分」という用語は、アリル型炭素、例えば二重結合に隣接した炭素に位置するヒドロキシル部分を含んでいる。
【００２９】
「アリール」という用語は、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等の、ゼロから４個までのヘテロ原子を含み得る５−及び６−員の単環式芳香族性基を含むアリール基を含んでいる。また、アリール基は、ナフチル、キノリル、及びインドリル等の多環式縮合芳香族性基も含む。その環構造にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロ芳香族性」と呼ばれることもある。その芳香環は、１つもしくはそれ以上の環位置において、以上で説明されたような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、もしくは、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分で置換されていてよい。また、アリール基は、多環（例えば、テトラリン）を形成するため、芳香族性ではない脂環式または複素環式の環と縮合または架橋されていてもよい。「アラルキル」という用語は、少なくとも１つのアリール基で置換されたアルキル基、及び、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアリール基を含む。
【００３０】
「Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ（「ＤＡＢ」）試験」という用語は、薬剤の同定を確証し、且つ、薬剤に対する純度標準を確立するための総合試験（ａ ｂａｔｔｅｒｙ ｏｆ ｔｅｓｔｓ）を指している。薬剤は、以下のプロトコルに従ったＤＡＢ総合試験に合格することが要求される：
材料及び方法：ＤＡＢプロトコルでは、試験溶液は、１．２５ｇの試験物質を２５ｍＬの水に溶解することにより作成される。
【００３１】
パート１：同定
特性：試験化合物は、白色の結晶性粉末であり；水に僅かに溶け、約３０部の９０％エタノールに可溶性でなければならず；そして、クロロホルムに非常に可溶性であってはならない。
【００３２】
試験Ａ：試験Ｄから得られる沈殿物の赤外（ＩＲ）吸収スペクトル（Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．試験Ｖ．６．１８）を、既知同定の基準薬剤のスペクトルと比較する。最大吸収と相対強度の両者を基準スペクトルと比較する。
【００３３】
試験Ｂ：２ないし３ｍｇの試験物質を３ｍｌの氷冷ホルムアルデヒド−硫酸に溶解する。その溶液の色が黄色から紫色に変わらなければならない。
【００３４】
試験Ｃ：１ｍＬの試験溶液を水で２５ｍＬに希釈する。５ｍＬのその希釈溶液に、０．３ｍＬのヨウ素酸カリウム溶液と０．４ｍＬの７％塩酸溶液を加える。その溶液は直ちに黄色に変わる。０．５ｍＬの１０％アンモニア溶液を加えたときに、その黄色がもっと深い色にならなければならない。
【００３５】
試験Ｄ：３ｍＬの試験溶液に１ｍＬの１０％アンモニア溶液を加える。その溶液をガラス棒で摩擦すると、白色の結晶性沈殿物が形成される。その沈殿物を水で洗い、１００ないし１０５℃の温度で乾燥させる。その沈殿物は、２６３℃から２６８℃の範囲の温度で融けなければならない（Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．試験Ｖ．６．１１．３、融点−瞬間法（Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ−ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｔｈｏｄ）を参照のこと）。
【００３６】
試験Ｅ：試験Ｄの濾液は、塩化物の恒等（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）反応を与えなければならない（Ｖ．３．１．１）。
【００３７】
パート２：純度の試験
試験溶液の外観：試験溶液は透明（Ｖ．６．１）で無色（Ｖ．６．２．、方法ＩＩ（Ｍｅｔｈｏｄ ＩＩ））でなければならない。
【００３８】
酸性度またはアルカリ度：０．０５ｍＬのメチルレッド溶液の付加後、２ｍＬの試験溶液は、黄色を発色してはならない。また、０．０５ｍＬのブロムクレゾールグリーン溶液の付加後、２ｍＬの試験溶液は黄色を発色してはならない。
【００３９】
比旋光度（Ｖ．６．６）：試験溶液の旋光度は−１３６．５゜から−１３８．５゜までの範囲になければならず、また、その旋光度は、乾燥させた物質に関して算出されなければならない。
【００４０】
フェノール系ヒドロキシル基を伴わないアルカロイド：１．２ｍＬの水での希釈、及び、１．２ｍＬの８．５％ＮａＯＨ溶液の滴状付加後、１．０ｍＬの試験溶液が濁ってはならない。
【００４１】
硫酸との反応性（「硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）」）：２０ｍｇの試験物質を５ｍＬの９６％硫酸に溶解する。５分後、その溶液は、比較用溶液ＢＧ６よりも強く色付いていてはならない（Ｖ．６．２、方法Ｉ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ））。
【００４２】
モルフィン及び非水和モルフィン関連物質：上述の「硫酸との反応性」試験から得られた試験溶液は、０．２ｍＬの塩化鉄（ＩＩＩ）溶液の付加後、及び、水浴中における１分間の加熱後、緑または青に発色してはならない。
【００４３】
乾燥減量：１．０００ｇの試験物質をオーブン内において１００ないし１０５℃で乾燥させたときに、総重量の０．５％より多くが失われてはならない（Ｖ．６．２２）。
【００４４】
硫酸塩灰分：０．１００ｇの試験物質から決定したときに、０．１％より多くないこと（Ｖ．３．２．１４）。
【００４５】
検定：０．２００ｇの試験物質を、５ｍＬの水、３０ｍＬのエタノール、及び１０ｍＬのクロロホルムからなる混合液に溶解した。０．５ｍＬのブロモチモールブルー溶液の付加後、その試験物質溶液を、その溶液が明るい緑色に変わるまで、攪拌しながら、０．１ＮのＮａＯＨで滴定する。
１ｍＬの０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液は、３２．１８ｍｇのＣ１７Ｈ２０ＣｌＮＯ３に相当する。
【００４６】
ＤＡＢ総合試験に含まれている純度試験のうちの一つは、当技術分野では「硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）」としても知られている「硫酸との反応性試験」である。
【００４７】
「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の何らかの元素からなる原子を含む。好適なヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、及びリンである。
【００４８】
「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」という用語は、そこでは２個もしくはそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である、例えば、それらの環が「縮合環」である（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又は、ヘテロシクリル等の）２個もしくはそれ以上の環式の環を指している。非隣接原子を通じて結合されている複数の環は、「架橋」環と呼ばれる。そのような多環の各環は、以上で説明されているような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、もしくは、芳香族性またはヘテロ芳香族性部分等で置換することができる。
【００４９】
「麻薬性アルカロイド」という用語は、有機窒素性塩基及びそれらの塩を含む。それは、例えばモルフィンやコデイン等、アヘン剤から誘導されるアルカロイドを含む。また、この用語は、本発明の方法を用いてケトンへ有利に転化し得るアリル型アルコールを包含するアルカロイドを含む。
【００５０】
「非支持型」という用語は、基体（例えば、アルミナ、軽石、または木炭）に付着されていない触媒を含んでいる。非支持型触媒の例は、パラジウム黒等のパラジウム触媒を含む。
【００５１】
水素ガスの「実質的な不在」という用語は、反応容器内における水素ガスの量が、例えば、５％未満、２％未満、好適には１％未満の反応条件を指している。
【００５２】
「不純物が実質的にない」という用語は、組成物中に不純物（例えば、ヒドロモルホンのケースでは、ジヒドロモルフィン、モルフィン、８−ヒドロキシヒドロモルホン、ビス−ヒドロモルホン、及び他の不特定な不純物を含む反応副産物）が存在しないか、あるいは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格するような量で組成物中に不純物が存在する状態で不純物を含有する本発明の組成物を指している。
【００５３】
２．方法
本発明は、少なくとも部分的には、アリルアルコール部分を有する麻薬性アルカロイドからケトンを調製するための方法に関係している。この方法は、水素ガスの実質的な不在下における触媒の存在下において、この麻薬性アルカロイドを酸と混合するステップを含む。
【００５４】
反応図式１は、本発明の合成方法の一例を示している。（より詳細な実験的検討については、以下の実施例１から４を参照のこと。）簡単に言えば、窒素雰囲気下において、反応容器に水、濃ＨＣｌ、及び活性パラジウム触媒を加え、９５℃に加熱する。次いで、上述の麻薬性アルカロイドを加え、この反応温度を維持する。１時間後、この反応混合物を濾過して触媒を取り除いた後、４０℃に冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウムを加える。次いで、この溶液を室温にまで冷却し、夜通し攪拌する。次いで、この亜硫酸付加化合物を加熱し、活性炭と共に水中で還流させる。約１０分後、濾過によりその活性炭を取り除く。その後、炭酸ナトリウムを加え、そして、この溶液のｐＨを、濃水酸化アンモニウムを用いて、そのｐＫａ以上、好適には９．０から９．５に調整する。夜通し攪拌した後、この懸濁液を濾過し、それの塩のうちの一つ、例えばＨＣｌ塩に転化し、そして、この麻薬性アルカロイドケトンを真空下で乾燥させる。本発明の別な実施形態では、炭酸ナトリウムを加える前に、上述の亜硫酸付加化合物が脱イオン水中で５時間加熱される（実施例４参照）。
【００５５】
一つの実施形態では、上述の麻薬性アルカロイドは、次の化学式（Ｉ）：
【００５６】
【化４】
【００５７】
【化５】
別の実施形態では、上述のケトンは、次の化学式（ＩＩ）：
【００５９】
【化６】
【００６０】
一つの実施形態では、上述のケトンは、ヒドロモルホン、またはそれの塩のうちの一つである。更なる別の実施形態では、この方法は、更に、１．０％未満の８−ヒドロキシヒドロモルホンを含有するヒドロモルホン組成物を生成するのに充分なある時間、この混合物を加熱するステップを含んでいる。好適には、上述の時間は、約３０分間より長く、より好適には約３時間より長く、更に一層好適には約５時間もしくはそれ以上である。
【００６１】
本発明の方法により調製されるヒドロモルホン組成物は、不純物が実質的にない。特定の実施形態では、このヒドロモルホン組成物は、以下の不純物を含んでいる：約０．０５％のジヒドロモルフィン；約０．０％のモルフィン；約０．０％の８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０％のビス−ヒドロモルホン；及び、約０．０％の他の不純物。更なる他の実施形態では、このヒドロモルホン組成物は、約１．０％までのジヒドロモルフィン；約０．１％までのモルフィン；約０．８％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．５％までのビス−ヒドロモルホン；及び、約０．２％までの他の不純物を含んでいる。
【００６２】
一つの更なる実施形態では、本発明の方法により合成されるヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する（実施例５参照）。
【００６３】
別の実施形態では、上述のケトンは、ヒドロコドン、またはそれの塩のうちの一つである。本発明の方法により調製されるヒドロコドンは、不純物が実質的にない。一つの実施形態では、本発明の方法により合成されるヒドロコドンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する（実施例５参照）。
【００６４】
本発明の方法において使用される酸は、上述のケトンを形成可能などんな酸であってもよい。適当な酸の例は、これらに限定するものではないが、炭酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、及び塩酸を含み、好適には塩酸である。当技術分野においては、他の多くの適当な酸が広く知られている。
【００６５】
本発明の方法において使用される触媒は、麻薬性アルカロイドのアリル型酸アルコールから上述のケトンの形成を触媒するどんな触媒であってもよい。適当な触媒の例は、これらに限定するものではないが、白金及びパラジウムを含み、好適にはパラジウムである。一つの好適な実施形態では、例えばアルミナ、軽石、または木炭上のパラジウム等の支持型触媒に対立するものとして、例えばパラジウム黒等の非支持型触媒が使用される。
【００６６】
３．組成物
別の態様では、本発明は、ヒドロモルフィンを含む組成物を特徴とするものである。本発明のヒドロモルホン組成物は、不純物が実質的にない。特定の実施形態では、そのヒドロモルホン組成物は、以下の不純物を含んでいる：約０．０５％のジヒドロモルフィン；約０．０％のモルフィン；約０．０％の８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０％のビス−ヒドロモルホン；及び、約０．０％の他の不純物。更なる他の実施形態では、このヒドロモルホン組成物は、約１．０％までのジヒドロモルフィン；約０．１％までのモルフィン；約０．８％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．５％までのビス−ヒドロモルホン；及び、約０．２％までの他の不純物を含んでいる。
【００６７】
一つの更なる実施形態では、この組成物は、約０．０５％から約０．５％までのジヒドロモルフィンを含んでいる。別の実施形態では、この組成物は、約０．０５％までのモルフィン（例えば、約０．０％から約０．０５％までのモルフィン）を含んでいる。更に別の実施形態では、この組成物は、約０．５％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン（例えば、約０．０％から約０．５％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン）を含んでいる。別の実施形態では、この組成物は、約０．０５％までのビス−ヒドロモルホン（例えば、約０．０％から約０．０５％までのビス−ヒドロモルホン）を含んでいる。一つの更なる実施形態では、この組成物は、約０．１％までの他の不純物（例えば、約０．０％から約０．１％までの他の不純物）を含んでいる。
【００６８】
好適には、この組成物は、ヒドロモルホン、及び、約０．２２％から約０．２９％までのジヒドロモルフィン；約０．０２％までのモルフィン（例えば、約０．０％から約０．０２％までのモルフィン）；約０．０４％から約０．０５％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０２％までのビス−ヒドロモルホン（例えば、約０．０％から約０．０２％までのビス−ヒドロモルホン）；及び、約０．０６％までの他の不純物（例えば、約０．０％から約０．０６％までの他の不純物）を含む。
【００６９】
特に好適な一つの実施形態では、この組成物は、ヒドロモルホン、及び、約０．２６％のジヒドロモルフィン；約０．０１％のモルフィン；約０．０４％の８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０２％のビス−ヒドロモルホン；及び、約０．０６％の他の不純物を含む。
【００７０】
好適には、本発明の組成物は、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する（実施例５参照）。有利には、本発明は、水素ガスの実質的な不在下における触媒（例えば、非支持型パラジウム）の存在下においてモルフィンを酸（例えば、塩酸）と混合することにより調製される本発明のヒドロモルホン組成物に関係する。本発明の組成物を合成する方法は、実施例１−４と反応図式１で検討されている。好適には、この組成物は、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する。
【００７１】
４．薬剤組成物
また、本発明は、ヒドロモルホン塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルホンを含む薬剤組成物を形成する方法にも関係する。この方法は、８−ヒドロキシヒドロモルホンの濃度を１．０％未満に低減するのに充分なある時間、上述の塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルフィンの水性混合物を加熱するステップを含む。一つの実施形態では、上述の時間は、約３０分間より長く、より好適には約３時間より長く、更に一層好適には約５時間もしくはそれ以上である。一つの実施形態では、上述の塩は重亜硫酸塩である。有利には、この薬剤組成物は、ヒドロモルホン、及び、約０．０５％から約１．０％までのジヒドロモルフィン；約０．０％から約０．１％までのモルフィン；約０．０％から約０．８％までの８−ヒドロキシヒドロモルホン；約０．０％から約０．５％までのビス−ヒドロモルホン；及び、約０．０％から約０．２％までの他の不純物を含んでいる。好適には、この組成物は、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）及び／又はＤｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｎｅｉｂｕｃｈ試験に合格する（実施例５参照）。
【００７２】
発明の例証
本発明を以下の実施例により更に例証するが、これらの実施例を限定的なものとして解釈すべきではない。以下の実施例において使用したパラジウム触媒は、以下の手順に従って活性化された。
【００７３】
パラジウムの活性化手順
大きめの触媒のかたまりを破砕するため、パラジウム黒（３６．０ｇ）と脱イオン（ＤＩ）水（３６．０ｇ）を音波処理した。ＤＩ水（５００ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）を加えた。窒素の流れを１．４ｍＬ／分に調節し、この懸濁液を加熱した。懸濁液の温度が５０℃に達したときに窒素の流れを止め、水素を１．０ｍＬ／分の流量で流し始めた。その懸濁液を８５℃で２時間加熱し、冷却した後、Ｗｈａｔｍａｎ ＃５４２ペーパーで濾過した。「水素なし」触媒の調製は、水素の使用を省く点を除き、同一の手順を用いた。
【００７４】
実施例１：塩酸ヒドロモルホンの合成−「現行のプロセス」
ＤＩ水（４９．０ｇ）、濃ＨＣｌ（１２．０ｇ）、及び活性パラジウム触媒（３．６ｇ）を反応器に充填した。その反応器を窒素で詰め、５０℃に加熱した。次いで、窒素を止め、水素の流れを０．２ｍＬ／分に設定した。その懸濁液の温度が９５℃に達したときに、この反応器にモルフィン水和物（４０．０ｇ）を加えた。その反応混合物を、１時間、９５℃に維持した。この反応混合物を４０℃に冷却し、メタ重亜流酸ナトリウム（２６．４ｇ）を加えた。その懸濁液を室温にまで冷却し、夜通し攪拌した。結果として得られた亜硫酸塩付加物（乾燥重量、３０．３ｇ；収率、５９％）を濾過し、真空下で乾燥させた。
【００７５】
その亜硫酸塩付加物（３０．０ｇ）とＤＩ水（４３０ｇ）を加熱して還流させ、０．２ｇの活性炭を加えた。１５分後、その活性炭を濾過して取り除いた。得られた濾液に炭酸ナトリウム（１２．６ｇ）を加え、その溶液のｐＨを、濃水酸化アンモニウム（６ｍＬ）で９．０に調整した。夜通し攪拌した後、その懸濁液を濾過し、得られたヒドロモルホン塩基（乾燥重量、１５．６ｇ；収率、４１％）を真空下で乾燥させた。
【００７６】
そのヒドロモルホン塩基（１５．０ｇ）を、メタノール／ＤＩ水（１４ｍＬ、容量で５０／５０）及び濃ＨＣｌ／水（１０ｍＬ、容量で５０／５０）に溶解した。その溶液を濾過し、ｎ−プロパノール（４２ｍＬ）を加えた。その懸濁液を夜通し攪拌し、濾過し、真空乾燥させた。得られた乾燥塩酸ヒドロモルホン（１２．９ｇ；収率、３０％）は、０．７％の８−ヒドロキシヒドロモルホン、及び０．１％のジヒドロモルフィンを含んでいた。この塩酸ヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）に合格しなかった。
【００７７】
実施例２：「水素なし」合成
上述のパラジウム黒活性化手順とその反応中における水素を窒素で置換した点を除き、上記の合成を繰り返した。この塩酸ヒドロモルホン生成物は、上述の場合と同じ収率で得られ、以下の不純物プロフィールを有していた：０．６％の８−ヒドロキシヒドロモルホン、及び０．２％のジヒドロモルフィン。この塩酸ヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）に合格しなかった。
【００７８】
実施例３：「特別増し（ｅｘｔｒａ）加熱時間」合成
水素を用いる現行のプロセスを利用して亜硫酸塩付加化合物を調製した。この亜硫酸塩付加化合物（１０．０ｇ）とＤＩ水（１４０ｇ）を加熱して５時間還流させた。その溶液を冷却し、炭酸ナトリウム（４．１ｇ）を加えた。この溶液のｐＨを濃水酸化アンモニウム（１．８ｍＬ）で８．８に調整した。夜通し攪拌した後、その懸濁液を濾過し、得られたヒドロモルホン塩基（乾燥重量、４．６ｇ）を真空下で乾燥させた。
【００７９】
このヒドロモルホン塩基（４．０ｇ）を、メタノール／ＤＩ水（４ｍＬ、容量で５０／５０）及び濃ＨＣｌ／水（３ｍＬ、容量で５０／５０）に溶解した。その溶液を濾過し、ｎ−プロパノール（１８ｍＬ）を加えた。その懸濁液を夜通し攪拌し、濾過し、真空乾燥させた。得られた乾燥塩酸ヒドロモルホン（３．０ｇ）は、＜０．１％の８−ヒドロキシヒドロモルホン、及び０．２５％のジヒドロモルフィンを含んでいた。この塩酸ヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）に合格した。
【００８０】
実施例４：「水素なし／特別増し加熱時間」合成
水素を用いることなく亜硫酸塩付加化合物を調製した。この亜硫酸塩付加化合物（１２．０ｇ）とＤＩ水（１８４ｇ）を加熱して５時間還流させた。この溶液を冷却し、炭酸ナトリウム（４．９ｇ）を加えた。この溶液のｐＨを濃水酸化アンモニウム（２ｍＬ）で８．８に調整した。夜通し攪拌した後、この懸濁液を濾過し、得られたヒドロモルホン塩基（乾燥重量、６．４ｇ）を真空下で乾燥させた。
【００８１】
このヒドロモルホン塩基（６．０ｇ）を、メタノール／ＤＩ水（６ｍＬ、容量で５０／５０）及び濃ＨＣｌ／水（４．４ｍＬ、容量で５０／５０）に溶解した。その溶液を濾過し、ｎ−プロパノール（２７ｍＬ）を加えた。この懸濁液を夜通し攪拌し、濾過し、真空乾燥させた。得られた乾燥塩酸ヒドロモルホン（５．１ｇ）は、＜０．１％の８−ヒドロキシヒドロモルホン、及び０．２５％のジヒドロモルフィンを含んでいた。この塩酸ヒドロモルホンは、上述の硫酸呈色物試験（Ｒｅａｄｉｌｙ Ｃａｒｂｏｎａｉｚａｂｌｅ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔ）に合格した。
【００８２】
実施例５：ＨＰＬＣによる不純物の検出及び定量
ヒドロモルホン組成物中の不純物の検出及び定量は、勾配高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて実施される。５μｍの粒子を包含するＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム（３．９ｍｍ×１５０ｍｍ）にヒドロモルホン組成物の水溶液が注入される。勾配溶離は１ｍＬ／分で実行される。溶離は、９０％の移動相Ａと１０％の移動相Ｂを含む溶離液で始まり、４０分の実行時間後、２０％の移動相Ａと８０％の移動相Ｂを含む溶離液で終了する。移動相Ａは、１ｇのヘプタンスルホン酸、１ｍＬのトリエチルアミン、及び、この溶液の体積を１リットルに増やすための９０／１０の水／メタノール溶媒を含んでいる。移動相ＡのｐＨは、リン酸の付加により２．５に調整されている。移動相Ｂは、５０／５０の水／メタノール混合液である。移動相ＢのｐＨは、リン酸で２．５に調整されている。この方法は、８−ヒドロキシヒドロモルホン、モルフィン、ジヒドロモルフィン、ヒドロモルホンＮ−オキシド、ヒドロモルホン、及び、２，２−ビスヒドロモルホンを分離及び定量するために使用される。
【００８３】
参照による組み込み
ここで引用されたすべての特許公報、公開特許出願公報、及び他の参考文献の内容全体は、この宣言をもって、参照により本明細書に明白に組み込まれる。
【００８４】
同等物
当業者であれば、型通りの範囲を越えない程度の実験法を用いることにより、本明細書で詳細に説明された本発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認識し、あるいは確認することができよう。そのような同等物は、以下の特許請求項の範囲内に包含されるべく意図されている。
Claims (11)
- 化学式（Ｉ）：
- 前記アルコール保護部分が、アルキル、アラルキル、またはアリールである、請求項１記載の方法。
- 前記麻薬性アルカロイドが、モルフィン、コデイン、及びそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１記載の方法。
- 前記ケトンが、次の化学式（ＩＩ）：
- 前記Ｒが水素またはＣＨ３である、請求項２または４記載の方法。
- 前記ケトンが、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、及びそれらの塩からなるグループから選択される、請求項４記載の方法。
- 前記ケトンが、ヒドロモルホンである、請求項６記載の方法。
- 前記アルコール保護部分が、該ケトンの形成後に取り除かれる、請求項１記載の方法。
- 前記触媒が、非支持型のパラジウムである、請求項１記載の方法。
- 前記酸が塩酸である、請求項１記載の方法。
- ヒドロモルホン亜硫酸塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルホンを含む薬剤組成物を形成する方法であって、８−ヒドロキシヒドロモルホンの濃度を１．０％未満に低減するため、上記亜硫酸塩、８−ヒドロキシヒドロモルホン、及びジヒドロモルホンの水性混合物を少なくとも５時間加熱することによる、上記方法。
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