CN102167718A - 16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物，其结构式为：式中R1和R2是如本文所定义的。本发明提供了此类化合物的制备方法，并发现它们具有明显的抗癌活性，具有进一步开发的潜力，为新药筛选提供了基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗癌活性的16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
癌症是一类严重威胁人类健康的疾病，对于晚期癌症，临床上目前还没有可以保证完全治愈的方法。现在临床用于治疗癌症的主要手段是化学疗法。但是，目前临床使用的化疗药物大多数都有恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制、白细胞下降、体内激素水平紊乱等毒副作用。因此，研究并开发新型的高活性、高选择性、低毒性的抗癌药物成为现在国内外制药公司和科研院所的一项重要课题。
甾体是一类含环戊烷并多氢菲的四并环母核结构的化合物。以甾体骨架为母体，经过适当的结构修饰是制备新型抗癌药物的一个重要手段。在甾体类化合物骨架上不同位置引入适当的基团，可得到新的抗癌药物。唑是一类具有广泛生物活性的杂环化合物，已经有文献报道，将唑引入甾体母核的不同位置，可以得到具有抗肿瘤(Bioorg.Med.Chem.17(2009)6241-6250)、抗雄激素、17α-羟化酶-C17，20-裂解酶抑制等活性(Bioorg.Med.Chem.10(2002)929-934；J.Med.Chem.40(1997)3297-3304；J.Med.Chem.48(2005)2972-2984；Steroids 72(2007)939-948)。
发明内容
本发明所要解决的问题是：提供一种16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物及其制备方法和应用，所述制备方法简单、产率较高，制得的16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物具有明显的抗癌活性。
本发明提供的16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物，其结构式为：
其中R1为1H-1，2，4-三氮唑基、1H-1，2，3-三氮唑基、1H-苯骈三氮唑基或1H-苯并咪唑基；R2为吡咯烷基、为哌啶基、吗啡啉基、氮甲基哌嗪基、二乙胺基、N-甲基苯胺基或N-甲基苄氨基；C-3位的胺基为β构型，C-16位的唑基为β构型，C-17位的乙酰基为β构型。
上述16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物采用的反应路线如下：
本发明还提供了上述16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物的制备方法，包括如下步骤：
第一步：表雄酮与溴化铜，在极性溶剂中，在60-80℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物1
第二步：第一步得到的化合物与Jones Reagent在非醇类极性溶剂中，在0～10℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物2：
第三步：第二步得到的化合物与唑，在碱的催化下，在极性溶剂中，在60-90℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物3：
其中R1为1H-1，2，4-三氮唑基、1H-1，2，3-三氮唑基、1H-苯骈三氮唑基或1H-苯并咪唑基；
第四步：第三步得到的化合物与胺，在极性溶剂中，在氰基硼氢化钠的催化下，在20～40℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物4：
其中R2为吡咯烷基、为哌啶基、吗啡啉基、氮甲基哌嗪基、二乙胺基、N-甲基苯胺基或N-甲基苄氨基；
第五步：第四步得到的化合物与硼氢化钠，在极性溶剂中，在0～10℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物5：
第六步：第五步得到的化合物与乙酸酐，在4-二甲氨基吡啶的催化下，在非极性溶剂中，40～60℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物6：
进一步的技术方案是：
上述的碱为碳酸钾或碳酸钠。
上述的溴化铜的用量为表雄酮摩尔量的2-6倍。
上述唑的用量为化合物2摩尔量的1.5-5倍。
上述的氰基硼氢化钠的用量为化合物2摩尔量的1～4倍。
上述的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
上述的极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮。
本发明还公开了16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的制备方法简单、产率较高。采用了体外MTT法，并使用人结肠癌细胞株(SW480)、人肺癌细胞株(A549)、人肝癌细胞株(HepG2)、人宫颈癌细胞株(HeLa)和人宫颈癌细胞株(SiHa)，对合成的化合物进行抗癌活性研究，结果表明16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物具有一定的抗癌活性。总之，本发明具有有益的技术成果。
附图说明
图1实施例1产物的晶体结构。
具体实施方式
以下结合具体的实例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1：
1)16-溴-5α-雄甾-3β-羟基-17-酮(化合物1)的合成
向50ml圆底烧瓶中依次加入1.45g(5.00mmol)表雄酮，20ml甲醇，65℃条件下磁力搅拌直至表雄酮和氢氧化钠全部溶解，然后再加入4.46g溴化铜(20.00mmol)。在该温度下，混合物继续搅拌24个小时，直至表雄酮消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，旋干溶剂，加入二氯甲烷20ml，依次用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析得到白色固体1.49g，收率81％。熔点：164-165℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84(s，3H，CH3-19)，0.90(s，3H，CH3-18)，3.59-3.65(m，1H，C3-OH)，4.52(t，1H，16α-CH).Anal.Calcd.for C19H29BrO2：C 61.79，H 7.91；Found：C 61.92，H7.87。
2)16-溴-5α-雄甾-3，17-酮(化合物2)的合成
向50ml圆底烧瓶中以此加入1.84g(5mmol)的化合物1，20ml丙酮，冰水浴控温在4℃左右，在磁力搅拌下缓慢滴加Jones Reagent，直至化合物1消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完后，滴加0.5ml乙醇以中和过量的Jones Reagent，过滤，白色滤饼用水20ml水洗一次，甲醇重结晶得白色固体1.72g，收率89％。熔点：195-200℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(s，3H，CH3-19)，1.04(s，3H，CH3-18)，4.53(dd，1H，16α-CH).Anal.Calcd.for C19H27BrO2：C 62.13，H 7.41；Found C 62.02，N 7.50.
3)16β-(1H-苯骈三氮唑)-5α-雄甾-3，17-酮(化合物3)的合成
向50ml圆底烧瓶中以此加入1.83g(5mmol)的化合物2，2.97g(25mmol)的苯骈三氮唑，2.03g(15mmol)的碳酸钾，20ml乙腈，65℃条件下磁力搅拌反应12小时，直至化合物2消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，旋干溶剂，加入20ml二氯甲烷，依次用10wt％碳酸氢钠(2×20ml)，饱和食盐水(2×20ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体柱层析分离得到白色固体1.61g，收率88％。熔点：198-200℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.10(s，3H，CH3-19)，1.27(s，3H，CH3-18)，4.99(t，1H，C16-αH)，7.33(t，1H)，7.40-7.51(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8.36Hz).Anal.Calcd.for C25H31N3O2：C74.04，H 7.70，N 10.36；Found C 73.88，H 7.61，N 10.40.
4)16β-(1H-苯骈三氮唑)-3β-氮甲基哌嗪-5α-雄甾-17-酮(化合物4)的合成
向100ml圆底烧瓶中依次加入2.02g(5mmol)化合物3，0.34g氰基硼氢化钠(5mmol)，50ml甲醇，0.5ml氮甲基哌嗪，35℃条件下磁力搅拌24小时，直至化合物3消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，减压蒸去溶剂甲醇，得到淡黄色液体，加入50ml二氯甲烷，依次用10wt％碳酸氢钠(2×20ml)，饱和食盐水(2×20ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到棕色液体，将此粗产品转移至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺为淋洗液，得到白色固体1.27g，收率52％。熔点：215-218℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(s，3H，CH3-19)，1.23(s，3H，CH3-18)，2.28(s，3H，N-CH3)，2.47-2.63(br，8H，NCH2)，4.98(t，1H，C16-αH)，7.37(t，1H)，7.48-7.58(m，2H)，8.06(d，1H，J＝8.36Hz).Anal.Calcd.for C30H43N5O：C 73.58，H 8.85，N 14.30；Found C 73.44，H 8.78，N 14.19.
5)16β-(1H-苯骈三氮唑)-3β-氮甲基哌嗪-5α-雄甾-17β-醇(化合物5)的合成
向100ml圆底烧瓶中依次加入2.45g(5mmol)化合物4，50ml甲醇，冰水浴磁力搅拌条件下，在3个小时内分批次缓慢加入0.23g(6mmol)硼氢化钠，直至化合物4消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，减压蒸去溶剂甲醇，得到黄色液体，加入50ml二氯甲烷，依次用10wt％碳酸氢钠(2×20ml)，饱和食盐水(2×20ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体柱层析分离得到白色固体2.26g，收率92％。熔点：292-295℃；IR(KBr，cm-1)：3431(O-H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83(s，3H，CH3-19)，1.12(s，3H，CH3-18)，2.27(s，3H，N-CH3)，2.42-2.61(br，8H，NCH2)，4.03(s，1H，C17-αH)，5.20(q，1H，C16-αH)，7.35(t，1H，)，7.46-7.54(m，2H)，8.02(d，1H，J＝8.36Hz).Anal.Calcd.for C30H45N5O：C 73.28，H 9.22，N 14.24；Found C 73.19，H 9.09，N 14.21.
6)16β-(1H-苯骈三氮唑)-3β-氮甲基哌嗪-5α-雄甾-17β-乙酰氧基(化合物6)的合成
向100ml圆底烧瓶中依次加入2.45g(5mmol)化合物4，40ml二氯甲烷，0.91g(7.5mmol)4-二甲氨基吡啶，0.5ml乙酸酐，45℃条件下磁力搅拌反应24小时，直至化合物5消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，旋干溶剂，加入20ml二氯甲烷，依次用10wt％碳酸氢钠(2×20ml)，饱和食盐水(2×20ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体柱层析分离得到白色固体2.40g，收率90％。熔点：267-270℃；IR(KBr，cm-1)：3431(O-H)，1735(C＝O)，1232(C-O-C)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84(s，3H，CH3-19)，1.19(s，3H，CH3-18)，1.23(s，3H，OCOCH3)，2.29(s，3H，N-CH3)，2.45-2.63(br，8H，NCH2)，5.01(d，1H，C17-αH，J＝9.12Hz)，5.28(q，1H，C16-αH)，7.33(t，1H)，7.39-7.47(m，2H)，8.03(d，1H，J＝8.32Hz).Anal.Cal cd.for C32H47N5O2：C72.01，H 8.88，N 13.12；Found C 72.13，H 8.91，N 13.08.
实施例1)的单晶结构：
为了进一步确定实施例1)所合成化合物的结构，采用溶剂自然挥发法培养单晶，用X-射线单晶衍射仪测定了它的晶体结构。
选择一粒尺寸约0.16x 0.12x 0.10mm的单晶，于294±2K下，在BrukerSMART APEX-CCD面检测器衍射仪上，用经石墨单色器单色化的MoKα射线对所有非氢原子的坐标和各向异性温度因子采用全矩阵最小二乘法进行结构修正至收敛。所有氢原子或部分氢原子坐标由差值Fourier合成法和/或理论加氢程序找出。数据还原用SAINT7程序SHELXS-97，结构解析、精修和结果整理用SHELXL-97程序在计算机上完成。分子结构见图1。
表1：实施例1的晶体数据和精修参数
实施例2：
1)16-溴-5α-雄甾-3β-羟基-17-酮(化合物1)的合成
向50ml圆底烧瓶中依次加入1.45g(5.00mmol)表雄酮，20ml乙醇，80℃条件下磁力搅拌直至表雄酮和氢氧化钠全部溶解，然后再加入3.35g溴化铜(15.00mmol)。在该温度下，混合物继续搅拌24个小时，直至表雄酮消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，旋干溶剂，加入二氯甲烷20ml，依次用饱和NaHCO3、饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析得到白色固体1.49g，收率81％。熔点：164-165℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84(s，3H，CH3-19)，0.90(s，3H，CH3-18)，3.59-3.65(m，1H，C3-OH)，4.52(t，1H，16α-CH).Anal.Calcd.for C19H29BrO2：C 61.79，H 7.91；Found：C 61.92，H7.87。
2)16-溴-5α-雄甾-3，17-酮(化合物2)的合成
向50ml圆底烧瓶中以此加入1.84g(5mmol)的化合物1，10ml丙酮，10ml四氢呋喃，冰水浴控温在4℃左右，在磁力搅拌下缓慢滴加Jones Reagent，直至反化合物1消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，滴加0.5ml乙醇以中和过量的Jones Reagent，过滤，白色滤饼用水20ml水洗一次，甲醇重结晶得白色固体1.72g，收率89％。熔点：195-200℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.93(s，3H，CH3-19)，1.04(s，3H，CH3-18)，4.53(dd，1H，16α-CH).Anal.Calcd.for C19H27BrO2：C 62.13，H 7.41；Found C 62.02，N 7.50.
3)16β-(1H-1，2，4-三氮唑)-5α-雄甾-3，17-酮(化合物3)的合成
向50ml圆底烧瓶中以此加入1.83g(5mmol)的化合物2，1.72g(25mmol)的1，2，4，-三氮唑，1.59g(15mmol)的碳酸钠，25ml乙腈，70℃条件下磁力搅拌反应12小时，直至化合物2消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，旋干溶剂，加入20ml二氯甲烷，依次用10wt％碳酸氢钠(2×20ml)，饱和食盐水(2×20ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体柱层析分离得到白色固体1.24g，收率70％。熔点：187-189℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.00(s，3H，CH3-19)，1.08(s，3H，CH3-18)，4.52(t，1H，C16-αH)，7.88(s，1H)，8.10(s，1H).Anal.Calcd.for C21H29N3O2：C 70.95，H 8.22，N 11.82；Found C 70.80，H 8.34，N 11.76.
4)16β-(1H-1，2，4-三氮唑)-3β-氮甲基苯胺基-5α-雄甾-17-酮(化合物4)的合成
向100ml圆底烧瓶中依次加入1.77g(5mmol)化合物3，1.36g氰基硼氢化钠(20mmol)，50ml甲醇，0.5ml氮甲基苯胺，30℃条件下磁力搅拌20小时，直至化合物3消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，减压蒸去溶剂甲醇，得到淡黄色液体，加入50ml二氯甲烷，依次用10wt％碳酸氢钠(2×20ml)，饱和食盐水(2×20ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到棕色液体，将此粗产品转移至硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯/三乙胺为淋洗液，得到白色固体1.36g，收率61％。熔点：173-175℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(s，3H，CH3-19)，1.12(s，3H，CH3-18)，2.83(s，3H，N-CH3)，4.57(t，1H，C16-αH)，6.69(t，1H)，6.79(d，2H，J＝8.28Hz)，7.24(t，2H)，7.95(s，1H)，8.16(s，1H).Anal.Calcd.for C28H38N4O：C 75.30，H 8.58，N 12.54；Found C 75.09，H 8.70，N12.44.
5)16β-(1H-1，2，4-三氮唑)-3β-氮甲基苯胺基-5α-雄甾-17β-醇(化合物5)的合成
向100ml圆底烧瓶中依次加入2.23g(5mmol)化合物4，50ml乙醇，冰水浴磁力搅拌条件下，在3个小时内分批次缓慢加入0.23g(6mmol)硼氢化钠，直至化合物4消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，减压蒸去溶剂甲醇，得到黄色液体，加入50ml二氯甲烷，依次用10wt％碳酸氢钠(2×20ml)，饱和食盐水(2×20ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体柱层析分离得到白色固体1.97g，收率88％。熔点：173-175℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.88(s，3H，CH3-19)，1.01(s，3H，CH3-18)，2.78(s，3H，N-CH3)，3.85(s，1H，C17-αH)，4.83(q，1H，C16-αH)，6.68(t，1H)，6.78(d，2H，J＝8.20Hz)，7.21(t，2H)，7.97(s，1H)，8.10(s，1H).Anal.Calcd.for C28H40N4O：C 74.96，H 8.99，N12.49；Found C 74.88，H 8.83，N 12.60.
6)16β-(1H-1，2，4-三氮唑)-3β-氮甲基苯胺基-5α-雄甾-17β-乙酰氧基(化合物6)的合成
向100ml圆底烧瓶中依次加入2.24g(5mmol)化合物4，40ml氯仿，0.91g(7.5mmol)4-二甲氨基吡啶，0.5ml乙酸酐，50℃条件下磁力搅拌反应24小时，直至化合物5消耗完毕(TLC检测反应终点)。反应完成后，旋干溶剂，加入20ml氯仿，依次用10wt％碳酸氢钠(2×20ml)，饱和食盐水(2×20ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体柱层析分离得到白色固体2.23g，收率91％。熔点：179-182℃；IR(KBr，cm-1)：3430(O-H)，1731(C＝O)，1227(C-O-C)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82(s，3H，CH3-19)，1.12(s，3H，CH3-18)，1.72(s，3H，OCOCH3)，2.64(q，4H，NCH2)，4.70(d，1H，C17-αH，J＝9.12Hz)，5.01(q，1H，C16-αH)，7.90(s，1H)，7.93(s，1H).Anal.Calcd.for C30H42N4O2：C 73.43，H 8.63，N 11.42；Found C 73.29，H 8.55，N 11.57.
实施例3-28中，步骤3)中加入的唑和步骤4)中加入的胺不同实施例1，即产物中R1，R2不同，其他的条件同实施例1。
表2：所有实施例的收率和取代基R1、R2及质谱数据
将本发明所有实施例所得的化合物进行体外抗癌活性试验，半数抑制浓度是按照NCI的筛选标准用MTT法测定的。使用了人结肠癌细胞株(SW480)、人肺癌细胞株(A549)、人肝癌细胞株(HepG2)、人宫颈癌细胞株(HeLa)和人宫颈癌细胞株(SiHa)对化合物进行了筛选，详细结果结果如表3：
表3：16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物体外抗癌活性实验结果
结果表明，本发明的化合物对四种人癌细胞株均具有不同程度的抗癌活性。
Claims (9)
1.16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物，其结构式为：
其中R1为1H-1，2，4-三氮唑基、1H-1，2，3-三氮唑基、1H-苯骈三氮唑基或1H-苯并咪唑基；R2为吡咯烷基、为哌啶基、吗啡啉基、氮甲基哌嗪基、二乙胺基、N-甲基苯胺基或N-甲基苄氨基；C-3位的胺基为β构型，C-16位的唑基为β构型，C-17位的乙酰基为β构型。
2.权利要求1所述的16-唑取代-3胺取代-5α雄甾烷衍生物在制备抗癌药物中的应用。
3.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：以表雄酮为起始原料，包括以下步骤：
第一步：表雄酮与溴化铜，在极性溶剂中，在60-80℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物1
第二步：第一步得到的化合物与Jones Reagent在非醇类极性溶剂中，在0～10℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物2：
第三步：第二步得到的化合物与唑，在碱的催化下，在极性溶剂中，在60-90℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物3：
其中R1为1H-1，2，4-三氮唑基、1H-1，2，3-三氮唑基、1H-苯骈三氮唑基或1H-苯并咪唑基；
第四步：第三步得到的化合物与胺，在极性溶剂中，在氰基硼氢化钠的催化下，在20～40℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物4：
其中R2为吡咯烷基、为哌啶基、吗啡啉基、氮甲基哌嗪基、二乙胺基、N-甲基苯胺基或N-甲基苄氨基；
第五步：第四步得到的化合物与硼氢化钠，在极性溶剂中，在0～10℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物5：
第六步：第五步得到的化合物与乙酸酐，在4-二甲氨基吡啶的催化下，在非极性溶剂中，40～60℃条件下反应，分离纯化后得到下列结构式所示的化合物6：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾或碳酸钠。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：溴化铜的用量为表雄酮摩尔量的2-6倍。
6.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：唑的用量为化合物2摩尔量的1.5-5倍。
7.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：氰基硼氢化钠的用量为化合物3摩尔量的1～4倍。
8.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
9.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮。
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