CN109762044A - 含靛红单元的甾体衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

含靛红单元的甾体衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种含靛红单元的甾体衍生物及其制备方法和用途。该含靛红单元的甾体衍生物结构式如式I所示：该化合物的制备方法，包括1)以化合物表雄酮或者雄酮为起始原料，与水合肼发生脱水反应得到中间体；2)中间体在溶剂中与取代靛红3进行缩合反应，得到R1为H的第一种目标化合物；3)将R1为H的第一种目标化合物与结构式为R1Cl的氯化物在溶剂中发生酯化反应，得到R1为CH3CO、CH3CH2CO、CH3SO2或PhCO的第二种目标化合物。该类化合物可作为替代产品用于制备新型抗癌药物的活性成分。

Description

含靛红单元的甾体衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于有机合成及药物化学技术领域，具体涉及一种含靛红单元的甾体衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
人类健康问题是生命科学研究的重要领域，而恶性肿瘤则成为当前严重威胁人类健康的常见病和多发病，是让人谈之色变的重大公共卫生问题之一。目前，各种癌症的治疗方法主要有手术治疗、放射治疗、药物治疗、光热治疗、光动力治疗、基因治疗和免疫治疗等，但很大程度上仍是以药物治疗为主。多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等仍缺乏有效药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性，因此，新型抗肿瘤药物的研发势在必行。随着社会的科技进步，人类对癌症的认知已逐渐清晰，对某些癌症的预防和早期诊断的方法、技术和理论也日趋成熟，但尚不能完全治愈癌症，只能非常有限地延长癌症病人的存活时间。癌症疾病的长期存在、癌症病人的存活期延长、癌症新发病例的大幅增加及癌症难于治愈的特点将决定人类社会对癌症药物的需求将不断增长。因此，面向国家重大疾病防治的战略需求，开展高效低毒选择性的新型小分子抗癌活性药物研发，成为当前一项具有重要意义的研究工作。
申请人在前期科研过程中于文献《Anti-Cancer Agents in MedicinalChemistry》2013,13,1291，Bentham Science Publishers，公开了系列具有双腙结构的新型甾体衍生物，并且发现此类化合物具有一定的抗肿瘤活性。为了进一步开发基于天然甾体骨架的衍生物的生物学应用功能，在后续的科研过程中，通过大量试验发现含靛红单元的甾体衍生物具有显著的抗癌活性，应用前景广泛，为进一步开发创新型抗癌药物提供了新的思路。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种含靛红单元的甾体衍生物及其制备方法和用途。
本发明所提供的含靛红单元的甾体衍生物，其结构式如式I所示：
其中，R1为H、CH3CO、CH3CH2CO、CH3SO2、PhCO中的一种；
R2为H、4-F、4-Cl、4-Br、5-F、5-Cl、5-Br、5-I、5-Me、5-NO2、 5-MeO、6-F、6-Cl、6-Br、6-Me、6-MeO中的一种；
R3为H、4-F、4-Cl、4-Br、5-F、5-Cl、5-Br、5-I、5-Me、5-NO2、 5-MeO、6-F、6-Cl、6-Br、6-Me、6-MeO中的一种。
优选的，所述R1为H或CH3CO；R2为H或4-F；R3为H、5-F、 5-Cl、5-Br、5-I、5-Me、5-NO2、6-F、6-Cl、6-Br中的一种；或者优选的，所述R1为H；R2为H；R3为H、5-F、5-Cl、5-Br、5-I、5-Me、5-NO2、6-F、6-Cl、6-Br中的一种。
本发明的另一个目的是提供所述含靛红单元的甾体衍生物的制备方法。
本发明所提供的所述化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)以化合物1为起始原料，与水合肼发生脱水反应得到中间体 2，其中，所述化合物1为表雄酮或者雄酮；
2)中间体2在溶剂中与取代靛红3进行缩合反应，得到R1为H 的第一种目标化合物；
3)将R1为H的第一种目标化合物与结构式为R1Cl的氯化物在溶剂中发生酯化反应，得到R1为CH3CO、CH3CH2CO、CH3SO2或PhCO的第二种目标化合物。
具体制备路线如下：
作为优选方案：步骤1)中，所述脱水反应时，化合物1与水合肼的物料摩尔比为1:3～6，反应温度为20～35℃，反应时间为20～25h；脱水反应溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种。步骤2)中，所述缩合反应时，中间体2与取代靛红3物料的摩尔比为1:0.5～2，反应温度为30～50℃，反应时间为6～15h；反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷中的一种。步骤3)中，所述酯化反应时，R1为H的第一种目标化合物与结构式为R1Cl的氯化物物料摩尔比为1:0.5～1.5，反应温度为5～25℃，反应时间为3～10h；反应溶剂为乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种。
本发明的又一个目的是提供一种抗癌药物，其活性成分为所述含靛红单元的甾体衍生物及药学上可接受的盐；所述盐为所述含靛红单元的甾体衍生物的常规无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及有机酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐中的一种。
本发明还提供了一种抗癌药物制剂，由有效量的所述含靛红单元的甾体衍生物和可接受的辅料组成。所述药物制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
本发明还提供了所述含靛红单元的甾体衍生物在制备抗癌药物中的应用。
经过实验证实，本发明的含靛红单元的甾体衍生物及其药学上可接受的盐，对人类肿瘤细胞HepG2、Huh-7、SMMC-7721、MHCC97、BEL-7402、PLC/PRF/5、Hep3B、HCC-9204、PG5；人类肺癌细胞 A549、H1299、PC-9、MSTO-211H、H1975、NCIH446、NCIH460；人类乳腺癌细胞MCF-7、T47D、1590、Bcap-37、MDA-MB-453、 ZR-75-30；人类胃癌细胞BCG-823、SGC-7901、HS-746T、MGC-803；人类鼻咽癌细胞KB、CNE-2、SUNE-1；人类卵巢癌细胞3AO、SKOV3、 TYK；人类前列腺癌PC-3、22RV1；人类宫颈癌细胞Hela、RhoC、 VAV2；人类黑色素瘤细胞A875；人表皮癌细胞A431；人类神经胶质瘤细胞C6等具有显著的抑制活性，使得该类化合物可作为抗癌药物的活性成分。
本发明通过系统的设计合成及活性筛选研究，以甾醇结构母体为基础，构建了一类含靛红单元的甾体衍生物，所述化合物具有明显的抑制肿瘤细胞生长活性，部分优选化合物的抗肿瘤活性明显优于对照药物；该类化合物的制备过程简单易行，原料易得，适合工业放大反应。随着现有抗癌药物抗药性的增加，该类化合物可作为替代产品用于制备新型抗癌药物的活性成分。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的含靛红单元的甾体衍生物及其制备方法和用途作进一步详细说明。本发明所用化学试剂及药品均为市售常规化学品。
实施例1
本发明的部分含靛红单元的甾体衍生物的结构如下所列出的具体化合物中的一种，但并不限定于本实施例所列举的结构：
实施例2
实施例1中编号为I1的化合物制备
其反应式为：
其制备方法包括以下步骤：
1)以1mmol的表雄酮(化合物1)和5mmol的水合肼 (NH2NH2·H2O)为起始原料，在无水乙醇(10mL)中进行脱水反应制备得到中间体2(R构型)，反应温度为25～30℃，反应时间为 20～22h；
2)将中间体2(1mmol)与靛红3a(1.2mmol)在甲醇中(10mL) 进行缩合反应，得到目标化合物I1,反应温度为40～45℃，反应时间为12h。
目标化合物I1的光谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝ 10.77(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),4.44(d,J＝4.8Hz,1H), 3.39-3.34(m,1H),2.39(dd,J＝19.3,8.4Hz,1H),2.32-2.21(m,1H), 2.03(d,J＝12.4Hz,1H),1.84-1.73(m,1H),1.71-1.59(m,4H), 1.55-1.40(m,3H),1.39-1.31(m,2H),1.19(s,4H),1.15(s,1H),1.06(d, J＝12.3Hz,1H),1.01-0.89(m,5H),0.80(s,3H),0.77-0.70(m,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝178.12,164.73,146.78,144.91,133.54,128.53,122.54,117.11,111.11,69.75,54.38,53.10,45.20, 44.85,38.63,37.07,35.78,35.03,34.21,31.84,31.51,28.71,27.96, 23.31,20.89,16.97,12.60；MS(ESI)m/z 434.5(M+H)+,calcd.for C27H35N3O2m/z＝433.3.
实施例3
实施例1中编号为I2的化合物制备
其反应式为：
其制备方法包括以下步骤：
1)以1mmol的表雄酮(化合物1、R构型)和5mmol的水合肼 (NH2NH2·H2O)为起始原料，在无水甲醇(10mL)中进行脱水反应制备得到中间体2(R构型)，反应温度为25～30℃，反应时间为 21～22h；
2)将中间体2(1mmol)与5-氟靛红3b(1mmol)在15mL乙醇中进行缩合反应，得到目标化合物I2,反应温度为40～45℃，反应时间为10h。
目标化合物I2的光谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝ 10.82(s,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),6.88 (dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),4.44(d,J＝4.7Hz,1H),3.41-3.33(m,1H), 2.45(dd,J＝19.4,8.6Hz,1H),2.37-2.26(m,1H),2.02(d,J＝12.2Hz, 1H),1.81-1.74(m,1H),1.74-1.60(m,4H),1.55-1.32(m,5H), 1.31-1.13(m,5H),1.09-1.03(m,1H),0.99-0.88(m,5H),0.80(s,3H), 0.76-0.69(m,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝180.14,164.74, 156.98,146.98,141.32,120.01,119.85,117.50,115.35,112.18,69.74, 54.38,53.06,45.36,44.84,38.62,37.06,35.77,35.01,34.21,31.84,31.50,28.70,28.15,23.30,20.89,17.00,12.58；MS(ESI)m/z 452.5 (M+H)+,calcd.forC27H34FN3O2m/z＝451.3.
实施例4
实施例1中编号为I10的化合物制备
其反应式为：
其制备方法包括以下步骤：
1)以1mmol的雄酮(化合物4，S构型)和5mmol的水合肼 (NH2NH2·H2O)为起始原料，在15mL无水甲醇中进行缩合反应制备得到中间体5(S构型)，反应温度为28～35℃，反应时间为24～25h；
2)将中间体5(1mmol)与靛红3a(1.1mmol)在15mL甲醇中进行缩合反应，得到目标化合物I10,反应温度为45℃，反应时间为 12h。
目标化合物I10的光谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝ 10.77(s,1H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.03-7.00(m, 1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),4.18(d,J＝3.0Hz,1H),3.82(d,J＝2.6 Hz,1H),2.42-2.22(m,2H),2.03(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),1.81-1.65(m, 3H),1.63-1.44(m,5H),1.43-1.28(m,5H),1.25-1.12(m,4H), 1.01-0.92(m,4H),0.86-0.75(m,4H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6): δ＝178.18,164.74,146.78,144.91,133.53,128.54,122.54,117.11, 111.11,64.53,54.56,53.18,45.21,39.03,36.30,36.20,35.04,34.23, 32.40,31.63,29.12,28.59,27.96,23.28,20.46,16.98,11.64；MS(ESI) m/z 434.5(M+H)+,calcd.for C27H35N3O2m/z＝433.3.
实施例5
实施例1中编号为I19的化合物制备
其反应式为：
其制备方法包括以下步骤：
1)以1mmol的化合物I1和1.2mmol乙酰氯为起始原料，在无水二氯甲烷(10mL)中进行酯化反应制备得到目标化合物I19，催化剂为三乙胺，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为5～25℃，反应时间为5～12h；目标化合物I19的光谱数据：MS(ESI)m/z 476.6(M+H)+,calcd.for C29H37N3O3m/z＝475.3。
实施例6
实施例1中其它化合物的制备方法均可参照实施例2～5所述的基本合成方法，并结合实施例1中所述化合物的结构特征选用不同的常规化工原料，便可便利制备表中所列的含有不同取代基的其它化合物及其农药学上可接受的盐。实施例1中部分代表性化合物的理化性质如下：
化合物I3：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.93(s,1H),7.81 (d,J＝2.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz, 1H),4.44(d,J＝4.7Hz,1H),3.41-3.34(m,1H),2.45-2.27(m,2H), 2.01(d,J＝12Hz,1H),1.80-1.60(m,5H),1.55-1.33(m,5H),1.31-1.11(m,5H),1.11-1.02(m,1H),1.00-0.88(m,5H),0.80(s,3H), 0.72(t,J＝11.2Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝179.58, 164.42,146.30,143.66,132.93,127.99,126.02,118.24,112.71,69.74, 54.42,53.04,45.37,44.84,38.61,37.07,35.77,35.00,34.24,31.83, 31.49,28.70,28.11,23.31,20.93,16.99,12.56；MS(ESI)m/z 468.4 (M+H)+,calcd.for C27H34ClN3O2m/z＝467.2。
化合物I4：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.93(s,1H),7.95 (d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.3Hz, 1H),4.44(d,J＝4.6Hz,1H),3.46-3.43(m,1H),2.46-2.38(m,1H), 2.34-2.25(m,1H),2.00(d,J＝9.6Hz,1H),1.81-1.62(m,5H),1.53-1.35(m,5H),1.28-1.05(m,6H),1.00-0.90(m,5H),0.81(s,3H), 0.77(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝179.18,164.50, 145.10,143.96,135.89,130.32,125.50,118.91,113.60,69.90,54.58, 53.14,45.55,44.90,38.62,37.20,35.75,35.08,34.31,32.95,31.55, 28.81,28.02,23.44,20.95,17.03,12.59；MS(ESI)m/z 512.3(M+H)+, calcd.forC27H34BrN3O2m/z＝511.2。
化合物I5：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.99(s,1H),8.15 (d,J＝1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz, 1H),4.46(d,J＝4.7Hz,1H),3.38-3.32(m,1H),2.42-2.21(m,2H), 2.00(d,J＝12.3Hz,1H),1.82-1.73(m,1H),1.73-1.60(m,4H),1.55-1.34(m,5H),1.23(m,4H),1.18-1.12(m,1H),1.05(t,J＝5.7Hz, 1H),1.01-0.89(m,5H),0.80(s,3H),0.77-0.71(m,1H)；13C NMR(150 MHz,DMSO-d6):δ＝178.15,164.02,145.66,144.37,141.27,136.48, 119.14,113.60,84.87,69.72,54.48,53.06,45.37,44.84,38.61,37.11, 35.77,34.99,34.25,31.84,31.50,28.70,27.96,23.31,20.99,16.94, 12.56；MS(ESI)m/z 560.3(M+H)+,calcd.for C27H34IN3O2m/z＝ 559.2。
化合物I6：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.67(s,1H),7.62 (s,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),4.44(d,J＝ 4.7Hz,1H),3.41-3.35(m,1H),2.40-2.24(m,2H),2.22(s,3H),2.04(d, J＝9.6Hz,1H),1.75-1.40(m,10H),1.30-1.11(m,5H),1.10-1.03(m, 1H),1.03-0.88(m,5H),0.80(s,3H),0.77-0.70(m,1H)；13C NMR(150 MHz,DMSO-d6):δ＝177.12,164.78,146.60,142.57,133.77,131.22, 128.99,117.15,110.88,69.75,54.45,53.10,45.18,44.85,38.62,37.10, 35.78,35.01,34.26,31.84,31.51,28.71,27.88,23.33,21.14,20.96, 16.92,12.58；MS(ESI)m/z 448.4(M+H)+,calcd.forC28H37N3O2m/z＝ 447.3。
化合物I7：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝11.50(s,1H),8.65 (d,J＝2.4Hz,1H),8.30(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz, 1H),4.44(d,J＝4.7Hz,1H),3.38-3.34(m,1H),2.47-2.27(m,2H), 2.06(d,J＝12.6Hz,1H),1.80-1.35(m,10H),1.32-1.12(m,5H),1.06 (d,J＝7.0Hz,1H),1.03-0.88(m,5H),0.82(s,3H),0.75(t,J＝11.4Hz, 1H)；13CNMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝179.37,164.91,150.35, 145.44,142.44,129.69,123.68,116.90,111.39,69.74,54.45,53.04, 45.44,44.86,38.61,37.11,35.78,35.01,34.20,31.85,31.50,28.69, 28.16,23.32,20.99,16.96,12.58；MS(ESI)m/z 479.4(M+H)+,calcd. for C27H34N4O4m/z＝478.3。
化合物I8：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.94(s,1H),7.84 (dd,J＝8.4,5.9Hz,1H),6.87-6.82(m,1H),6.70(dd,J＝9.1,2.3Hz, 1H),4.44(d,J＝4.7Hz,1H),3.38-3.35(m,1H),2.45-2.26(m,2H), 2.01(d,J＝9.4Hz,1H),1.80-1.73(m,1H),1.70-1.60(m,4H),1.54-1.34(m,5H),1.30-1.25(m,4H),1.18-1.12(m,1H),1.06(t,J＝ 7.0Hz,1H),0.98-0.90(m,5H),0.80(s,3H),0.73(d,J＝9.3Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝179.51,165.05,147.23,146.04, 130.85,130.77,113.91,109.20,109.04,69.75,54.37,53.06,45.26, 44.85,38.62,37.06,35.77,35.03,34.17,31.83,31.51,28.70,28.05, 23.30,20.88,16.99,12.59；MS(ESI)m/z 452.4(M+H)+,calcd.for C27H34FN3O2m/z＝451.3。
化合物I11：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.82(s,1H),7.57 (dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),6.89(dd,J＝8.6,4.3Hz, 1H),4.19(d,J＝3.0Hz,1H),3.82(d,J＝2.6Hz,1H),2.48-2.29(m, 2H),2.03(d,J＝12.4Hz,1H),1.82-1.65(m,3H),1.60-1.42(m,5H), 1.40-1.30(m,5H),1.28-1.13(m,4H),1.07-0.89(m,4H),0.87-0.74(m, 4H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝180.21,164.75,158.55, 156.98,146.98,141.30,119.84,117.53,112.18,64.53,54.56,53.12, 45.37,39.03,36.30,36.20,35.03,34.23,32.40,31.62,29.11,28.58, 28.14,23.27,20.46,17.01,11.62；MS(ESI)m/z 452.5(M+H)+,calcd. forC27H34FN3O2m/z＝451.3。
化合物I12：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.93(s,1H), 7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.43(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.4 Hz,1H),4.19(d,J＝3.0Hz,1H),3.82(d,J＝2.6Hz,1H),2.45-2.23(m, 2H),2.02(d,J＝12.4Hz,1H),1.82-1.66(m,3H),1.61-1.44(m,5H), 1.43-1.28(m,5H),1.26-1.10(m,4H),1.03-0.92(m,4H),0.85-0.75(m, 4H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝179.48,164.42,146.24, 143.65,132.91,127.98,126.02,118.24,112.69,64.53,54.61,53.12, 45.37,39.02,36.29,36.19,35.01,34.25,32.41,31.62,29.11,28.58, 28.09,23.28,20.50,16.99,11.60；MS(ESI)m/z 468.4(M+H)+,calcd. forC27H34ClN3O2m/z＝467.2。
化合物I13：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.93(s,1H), 7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.3 Hz,1H),4.21(d,J＝8.8Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),2.45-2.24(m,2H), 2.01(d,J＝12.3Hz,1H),1.82-1.66(m,3H),1.61-1.43(m,5H),1.40-1.25(m,7H),1.21-1.12(m,2H),1.03-0.91(m,4H),0.82-0.74(m, 4H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝178.96,164.27,145.94, 143.99,135.67,130.74,118.70,113.60,113.18,64.53,54.64,53.14, 45.38,39.03,36.30,36.19,35.01,34.27,32.43,31.63,29.12,28.58, 28.05,23.28,20.52,16.99,11.62；MS(ESI)m/z 512.4(M+H)+,calcd. forC27H34BrN3O2m/z＝511.2。
化合物I14：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.99(s,1H), 8.15(d,J＝6.0Hz,1H),7.69(dd,J＝6.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz, 1H),4.22(d,J＝6.0Hz,1H),3.85-3.79(m,1H),2.41-2.23(m,2H), 2.02-1.98(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.72-1.70(m,2H),1.59-1.45(m, 5H),1.39-1.30(m,4H),1.28-1.22(m,5H),1.19-1.12(m,2H),0.99(s, 3H),0.79(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝177.88,164.01, 144.37,141.26,136.42,129.17,123.47,119.14,113.61,64.52,54.67, 53.17,45.37,43.67,39.04,36.31,36.19,35.00,34.26,32.44,31.63, 28.58,27.95,23.28,20.55,16.95,11.62；MS(ESI)m/z 560.2(M+H)+,calcd.for C27H34IN3O2m/z＝559.2。
化合物I15：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.67(s,1H), 7.63(s,1H),7.19(dd,J＝6.0Hz,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H), 3.82-3.80(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.23(s,3H),1.72-1.69(m,2H), 1.53-1.45(m,5H),1.38-1.32(m,6H),1.28-1.22(m,4H),1.18-1.12(m,3H),0.98(s,3H),0.79(s,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝ 177.01,164.78,146.53,142.57,133.75,131.22,128.98,117.15,110.88, 64.53,54.64,53.19,45.18,39.03,36.31,36.20,35.02,34.28,32.44, 31.64,29.12,28.60,27.86,23.30,21.14,20.52,16.93,11.62；MS(ESI) m/z 448.4(M+H)+,calcd.for C28H37N3O2m/z＝447.3。
化合物I16：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝11.49(s,1H), 8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.7 Hz,1H),4.19(d,J＝1.9Hz,1H),3.82(s,1H),2.48-2.24(m,2H),2.06 (d,J＝12.2Hz,1H),1.85-1.65(m,3H),1.66-1.46(m,5H),1.42-1.13 (m,9H),1.08-0.93(m,4H),0.90-0.66(m,4H)；13C NMR(150MHz, DMSO-d6):δ＝179.37,164.90,150.33,145.40,142.43,129.66,123.67, 116.89,111.37,64.53,54.61,53.11,45.44,39.03,36.30,36.20,35.02, 34.21,32.43,31.62,29.13,28.58,28.14,23.29,20.56,16.96,11.61； MS(ESI)m/z 479.4(M+H)+,calcd.for C27H34N4O4m/z＝478.3。
化合物I17：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝10.95(s,1H), 7.85(dd,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.81(m,1H),6.70(dd,J＝9.1Hz,1H), 4.19(d,J＝3.0Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),2.45-2.25(m,2H),2.03(d, J＝9.5Hz,1H),1.83-1.66(m,4H),1.62-1.43(m,6H),1.38-1.25(m, 5H),1.18-1.14(m,2H),1.02-0.90(m,4H),0.79(s,3H),0.76(s,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝179.52,165.06,147.22,146.01, 133.34,130.84,113.91,109.20,109.05,64.53,54.54,53.14,45.27, 44.26,39.04,36.30,36.20,35.04,34.19,32.39,31.62,29.11,28.04, 23.27,20.44,17.00,11.63；MS(ESI)m/z 452.4(M+H)+,calcd.forC27H34FN3O2m/z＝451.3。
实施例7化合物的体外抗癌活性评价
供试癌细胞：人类肝癌细胞株HepG2；人类胃癌细胞株SGC7901；人类黑色素瘤细胞株A875等。
细胞培养：RPMI Medium 1640细胞培养基，10％小牛血清和 0.01％L-谷氨酰胺配制成培养液。培养的细胞株置于37℃、5％CO2饱和湿度下常规培养传代，实验均用处于对数生长期的细胞。
体外抗癌活性评价(MTT法)：用0.25％胰蛋白酶将细胞消化并制成单细胞悬浮液，按每孔6000～7000个细胞接种于96孔板，37℃、 5％CO2过夜，加入不同浓度的样品，分别以单细胞的培养液和未经药物作用的细胞作为空白对照和阴性对照，以抗癌药物5-氟尿嘧啶为阳性对照，每组设8个复孔，继续培养48h获72h。每孔加MTT (5mg/mL)20μl继续培养4h，弃上清液，每孔加150μl DMSO，37℃孵育10min，酶标仪检测570nm波长处的吸光值(A570)。按以下公式计算平均抑制率：
抑制率＝(A阴性对照–A实验样品)/(A阴性对照–A空白对照)×100％
部分测试结果如下表1所示。结果表明，制备的含靛红单元的甾体衍生物对供试癌细胞表现出明显的抑制作用，部分化合物与对照药剂5-氟尿嘧啶(5-FU)相比，活性优异；同时，目标化合物的活性要显著优于母体化合物(Epiandrosterone和Androsterone)。因此，本发明化合物可广泛用于抗癌药物领域，有显著的研究价值及应用前景。
表1部分化合物的抗癌活性

Claims (11)

1.一种含靛红单元的甾体衍生物，其结构式如式I所示：
其中，R1为H、CH3CO、CH3CH2CO、CH3SO2、PhCO中的一种；
R2为H、4-F、4-Cl、4-Br、5-F、5-Cl、5-Br、5-I、5-Me、5-NO2、5-MeO、6-F、6-Cl、6-Br、6-Me、6-MeO中的一种；
R3为H、4-F、4-Cl、4-Br、5-F、5-Cl、5-Br、5-I、5-Me、5-NO2、5-MeO、6-F、6-Cl、6-Br、6-Me、6-MeO中的一种。
2.根据权利要求1所述的含靛红单元的甾体衍生物，其特征在于：所述R1为H或CH3CO；R2为H或4-F；R3为H、5-F、5-Cl、5-Br、5-I、5-Me、5-NO2、6-F、6-Cl、6-Br中的一种。
3.根据权利要求1所述的含靛红单元的甾体衍生物，其特征在于：所述R1为H；R2为H；R3为H、5-F、5-Cl、5-Br、5-I、5-Me、5-NO2、6-F、6-Cl、6-Br中的一种。
4.一种权利要求1所述的含靛红单元的甾体衍生物的制备方法，它包括如下步骤：
1)以化合物1为起始原料，与水合肼发生脱水反应得到中间体2，其中，所述化合物1为表雄酮或者雄酮；
2)中间体2在溶剂中与取代靛红3进行缩合反应，得到R1为H的第一种目标化合物；
3)将R1为H的第一种目标化合物与结构式为R1Cl的氯化物在溶剂中发生酯化反应，得到R1为CH3CO、CH3CH2CO、CH3SO2或PhCO的第二种目标化合物；
具体制备路线如下：
5.根据权利要求4所述的含靛红单元的甾体衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述脱水反应时，化合物1与水合肼的物料摩尔比为1:3～6，反应温度为20～35℃，反应时间为20～25h，反应溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求4所述的含靛红单元的甾体衍生物的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述缩合反应时，中间体2与取代靛红3物料的摩尔比为1:0.5～2，反应温度为30～50℃，反应时间为6～15h，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷中的一种。
7.根据权利要求4所述的含靛红单元的甾体衍生物的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述酯化反应时，R1为H的第一种目标化合物与结构式为R1Cl的氯化物物料摩尔比为1:0.5～1.5，反应温度为5～25℃，反应时间为3～10h，反应溶剂为乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种。
8.一种抗癌药物，其活性成分为权利要求1所述的含靛红单元的甾体衍生物及药学上可接受的盐。
9.一种抗癌药物制剂，其特征在于：由有效量的权利要求1所述的含靛红单元的甾体衍生物和辅料组成。
10.根据权利要求9所述的抗癌药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
11.一种权利要求1所述的含靛红单元的甾体衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
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SHAOYONG KE 等: "Discovery of novel isatin–dehydroepiandrosterone conjugates as potential anticancer agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
SHAOYONG KE 等: "Synthesis of Novel Steroid Derivatives Derived from Dehydroepiandrosterone as Potential Anticancer Agents", 《ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY》 *

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CN109762044B (zh) 2021-09-28

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