CN117000304A - 环状结构季铵碱在制备消旋烟碱中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及环状结构季铵碱在制备消旋烟碱中的应用，所述环状结构季铵碱结构如式I或式II所示：
Description
技术领域
本发明属于消旋烟碱的制备技术领域，具体涉及一种环状结构季铵碱在制备消旋烟碱中的应用。
背景技术
烟碱是烟草制品中重要的品质要素，是烟草中最重要的生物碱。相关研究表明，其具有强烈的生理活性，对中枢神经系统、周围神经系统和副肾髓质都具有调节作用。除此之外，烟碱在医药、农药等领域也有广泛的用途。在医药上异烟肼、烟酰胺、烟酸等都是从烟碱为原料合成得到的，它们在抗结核、抗抑郁、抗菌、治疗帕金森综合症、抗氧化、记忆以及学习障碍等方面具有良好的疗效。在农药方面，烟碱可以用于家禽生活环境的消毒，还用来作为植物生长调节剂、杀虫剂等方面。
烟碱分子中存在一个手性中心，所以会存在两个对映异构体，即(R)-(+)-烟碱(R-烟碱)和(S)-(-)-烟碱(S-烟碱)，如下所示。在自然界中，烟草以及烟草制品所含烟碱的主要为S-烟碱。
手性在自然界中具有普遍性和重要性。一对对映异构体在非手性环境中有许多相同的理化性质，例如具有相同的熔点、相同的溶解度等。而在手性环境中，由于一对对映异构体与其作用不同，两者性质往往不同甚至相反。例如治疗帕金森氏综合症的L-多巴(L-Dopa)，可以顺利地在人体内被酶催化脱羧进而形成具有药理活性的物种，而如果服用的是D-多巴，则不能被催化脱羧从而影响身体健康。S-构型的布洛芬(Ibuprofen)是一种非甾体型高效解热镇痛药，而R-构型的布洛芬则完全没有活性，只会增加体内的代谢负担。
消旋烟碱与S-烟碱(天然的)或者R-烟碱在生理活性上有时候会有巨大差别，如毒性、感官特性等。因此消旋烟碱的制备越来越受到人们的关注。
目前消旋烟碱主要通过人工合成来获得。以不同的原料出发，可以通过多种路线合成得到。
在专利申请CN112876454A中，以4-甲氨基-1-(3-吡啶)丁酮盐酸盐为起始原料，经过中和、碱性条件下关环、脱水、氢化合成消旋烟碱。
在Journal of Organic Chemistry，1990，55，1736中，以吡咯烷为原料，经过氧化、偶联、氢化和甲酰化共四步反应合成消旋烟碱。反应中涉及无水无氧、低温等苛刻实验条件。
在Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2002，143-154中，以烟酸为起始原料，经过缩合反应后，与溴格式试剂偶联，最后在树脂催化剂条件下与甲胺盐酸盐反应关环，共计三步反应。反应第二步也需要无水无氧操作。
在美国专利申请US2014031554A1中，同样以烟酸为起始原料，并且前两步反应相同，不同之处是接下来先与丙酮反应制备相应的醛，最后与甲胺反应得到烟碱。
在专利申请US2010209006A1、US20160326134、WO2012100722、CN102617547中，以烟酸甲酯和N-甲基吡咯烷酮为原料在氢化钠条件下，通过缩合反应制备N-甲基-3-苯甲酰基-1-吡咯烷酮后，再进行水解反应、钯碳条件下还原反应，合成得到消旋烟碱。
可以看出，已报道的方法主要存在以下缺点：路线长、条件苛刻、产率低、起始原料不易得等缺点，难以实现工业化大量生产。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本申请提供一种环状结构季铵碱在制备消旋烟碱中的应用，该环状结构季铵碱是全新的，在该环状结构季铵碱的催化下，可以一步合成得到消旋烟碱，反应原料易得，反应步骤少，反应副产物少，易于大量制备消旋烟碱。
本发明的一个目的是，提供环状结构季铵碱在制备消旋烟碱中的应用。
本发明的另一个目的是，提供一种环状结构季铵碱。
本发明的再一个目的是，提供一种环状结构季铵碱的制备方法。
本发明的再又一个目的是，提供一种利用上述环状结构季铵碱制备消旋烟碱的方法。
本发明的目的是采用如下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种环状结构季铵碱在制备消旋烟碱中的应用。
优选地，所述环状结构季铵碱的结构如式I或式II所示：
其中，n为1-7的整数；t、m独立地为1-4的整数。
优选地，n为1-4的整数；
优选地，t、m独立地为1-2的整数。
最优选地，所述环状结构季铵碱选自：
另一方面，本发明提供环状结构季铵碱，其结构如式I或式II所示：
其中，n为1-7的整数；t、m独立地为1-4的整数。
优选地，n为1-4的整数；
优选地，t、m独立地为1-2的整数。
最优选地，所述环状结构季铵碱选自：
本发明的环状结构季铵碱具有强碱性、大位阻、骨架刚性强等特点，在该制备消旋烟碱中表现出较高的催化活性。
再一方面，本发明提供一种上述环状结构季铵碱的制备方法，该制备方法包括：以季铵碘盐为原料，与Ag2O发生氧化还原反应，得到环状结构季铵碱的步骤；其合成路线如下：
或者
再又一方面，本发明提供一种利用上述环状结构季铵碱制备消旋烟碱的方法，该方法中上述环状结构季铵碱为催化剂。
优选地，所述方法包括以S-烟碱为原料，在所述环状结构季铵碱的催化下，经过一步反应，得到消旋烟碱，其合成路线为：
优选地，所述方法包括在惰性气体保护下，在无溶剂或有机溶剂中，一锅法加入S-烟碱和上述环状结构季铵碱进行反应，待反应完全后冷却，纯化，即得。
优选地，所述惰性气体选自氮气、氩气或者氦气。
优选地，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲亚砜中的一种或多种，优选选自二甲苯、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种或多种。
优选地，所述反应的温度为80-200℃，优选为100-150℃。
优选地，所述反应的时间为1-24小时，优选为2-10小时。
优选地，所述S-烟碱与所述环状结构季铵碱的摩尔比为100:1-100:20。
本发明制备消旋烟碱的方法反应步骤少，原料易得，适用于大规模生产。
与现有技术相比较，本发明提供一种全新的环状结构季铵碱，将环状结构季铵碱作为催化剂应用于制备消旋烟碱时，可以一步合成得到消旋烟碱，且该方法采用S-烟碱为原料，具有原料易得、反应步骤少、反应副产物少、不易引入其他杂质、也没有在制备中引入其它碳源、易于大量制备的优点。
本发明的环状结构季铵碱具有强碱性、大位阻、骨架刚性强等特点，在该反应中表现出较高的催化活性。
附图说明
图1为本发明制备得到的消旋烟碱的液相色谱图(测试方法参考YC/T561-2018)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
催化剂的制备
实施例1：cat-1的制备
将原料1(10mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，向瓶中加入25mL的水，磁子搅拌均匀后，将体系至于冰水浴中，再向体系中分批加入Ag2O(30mmol)，随后将反应体系慢慢恢复到室温，反应10小时左右，后处理得到相应的cat-1。
cat-1的核磁数据为：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)；δ:3.68(s,8H)。
实施例2：cat-2的制备
cat-2的制备方法参考cat-1。
cat-2的核磁数据为：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)；δ:2.17(m,4H),3.22(t,8H)。
实施例3：cat-3的制备
cat-3的制备方法参考cat-1。
cat-3的核磁数据为：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)；δ:1.65-1.75(m,8H),3.18-3.35(m,8H)。
实施例4：cat-4的制备
cat-4的制备方法参考cat-1。
cat-4的核磁数据为：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)；δ:1.52-1.83(m,12H),3.16-3.34(m,8H)。
实施例5：cat-5的制备
cat-5的制备方法参考cat-1。
cat-5的核磁数据为：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)；δ:1.42-1.56(m,2H),1.68-1.99(m,3H),2.99-3.28(m,6H),3.30(s,3H)。
实施例6：cat-6的制备与确认
cat-6的制备方法参考cat-1。
cat-6的核磁数据为：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.22-1.36(m,3H),1.43-1.99(m,4H),3.12-3.38(m,6H),3.31(s,3H)。
实施例7：cat-7的制备与确认
cat-7的制备方法参考cat-1。
cat-7的核磁数据为：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.42-1.56(m,2H),2.51-2.65(m,1H),2.92-3.43(m,6H),3.35(s,3H)。
消旋烟碱的制备
以下实施例中使用的cat-1～cat-7由实施例1-7制备而来。
实施例8
在无氧条件下，向反应器中加入无水甲苯、cat-1(摩尔比为1％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至110℃，1小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用甲苯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，制备得到的消旋烟碱的液相色谱图如图1所示，收率96％。
实施例9
在无氧条件下，向反应器中加入无水二甲苯、cat-2(摩尔比为5％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至120℃，5小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用二甲苯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，收率96％。
实施例10
在无氧条件下，向反应器中加入无水乙醇、cat-3(摩尔比为15％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至90℃，2小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，收率93％。
实施例11
在无氧条件下，向反应器中加入cat-4(摩尔比为20％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至130℃，3小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用氯仿萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，收率75％。
实施例12
在无氧条件下，向反应器中加入无水1,4-二氧六环、cat-5(摩尔比为2％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至120℃，10小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，收率88％。
实施例13
在无氧条件下，向反应器中加入无水氯仿、cat-6(摩尔比为4％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至100℃，12小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用氯仿萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，收率87％。
实施例14
在无氧条件下，向反应器中加入无水甲醇、cat-7(摩尔比为6％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至80℃，14小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，收率92％。
实施例15
在无氧条件下，向反应器中加入cat-5(摩尔比为8％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至160℃，20小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，收率90％。
实施例16
在无氧条件下，向反应器中加入无水乙腈、cat-3(摩尔比为3％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至95℃，10小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用乙醚萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，收率86％。
实施例17
在无氧条件下，向反应器中加入乙二醇二甲醚、cat-1(摩尔比为7％)、S-烟碱和磁子后，安装好回流冷凝管，氮气气球，再加热至100℃，20小时后反应结束。结束后，将反应体系冷却至室温，向反应体系中加入适量的饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取体系中有机相，合并有机相并用硫酸镁干燥30分钟后，硅藻土过滤。有机相浓缩后，减压蒸馏得无色液体，收率90％。
Claims (10)
1.环状结构季铵碱在制备消旋烟碱中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述环状结构季铵碱的结构如式I或式II所示：
其中，n为1-7的整数；t、m独立地为1-4的整数；
优选地，n为1-4的整数；
优选地，t、m独立地为1-2的整数；
最优选地，所述环状结构季铵碱选自：
3.环状结构季铵碱，其结构如式I或式II所示：
其中，n为1-7的整数；t、m独立地为1-4的整数。
4.根据权利要求3所述的环状结构季铵碱，其中，n为1-4的整数；
优选地，t、m独立地为1-2的整数。
5.根据权利要求3或4所述的环状结构季铵碱，其中，所述环状结构季铵碱选自：
6.一种权利要求3至5中任一项所述的环状结构季铵碱的制备方法，该制备方法包括：以季铵碘盐为原料，与Ag2O发生氧化还原反应，得到环状结构季铵碱的步骤；其合成路线如下：
7.一种利用权利要求3至5中任一项所述的环状结构季铵碱制备消旋烟碱的方法，该方法中权利要求3至5中任一项所述的环状结构季铵碱为催化剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述方法包括以S-烟碱为原料，在所述环状结构季铵碱的催化下，经过一步反应，得到消旋烟碱，其合成路线为：
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述方法包括在惰性气体保护下，在无溶剂或有机溶剂中，一锅法加入S-烟碱和所述环状结构季铵碱进行反应，待反应完全后冷却，纯化，即得；
优选地，所述惰性气体选自氮气、氩气或者氦气。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙腈、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和二甲亚砜中的一种或多种，优选选自二甲苯、四氢呋喃或二甲亚砜中的一种或多种；
优选地，所述反应的温度为80-200℃，优选为100-150℃；
优选地，所述反应的时间为1-24小时，优选为2-10小时；
优选地，所述S-烟碱与所述环状结构季铵碱的摩尔比为100:1-100:20，优选为100:5-100:15。
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