CZ428899A3 - Způsob výroby chirálních 3,4-dehydroproIinů - Google Patents

Abstract

Způsob výroby chirálních 3,4-dehydroprolinů vzorce I spočívá v tom, že derivát kyseliny pyrrolkarboxylové vzorce Π reaguje v amoniaku s alkalickýmkovemnebo kovem alkalických zemin anásledně s vodnatýmroztokemsoli nebo sloučeninou vzorce ΠΙ, kde X značí odpadní skupinu.

Description

Oblast__techniky

Předložený vynález se týká způsobu výroby chirálních 3,4-dehydropro 1 inů.

Dosavadní stav techniky

Chirální 3,4-dehydropro1 iny se vyrábí na základě Tschugeaffovy reakce ze 4-hydroxypro1 i nu (P. Grogg, Angew. Chem. 92 (1980) 761). Vedle poměrně nízkého výtěžku (64 %) vyžaduje manipulaci s vysoce toxickými sloučeninami, jako •sirquhlík, methyliodid a methy1merkaptan. Pyrolitický rozklad při teplotách 180 až 190 °C β tlaku 12 torr vyžaduje vysoké náklady na techniku.

mohou reagovat na místo , suifoxidy nebo oxidy selenu

752). Základní problémy z náročnosti tím však nejsou

Na základě termolýzy xanthogenatů také příslušné jodidy (J.-R. Dormoy, Synthesis (1982) hlediska toxicity a technické vyřešeny.

Achirální pyrrolkarboxylové, syntézy vychází z kyseliny která se redukuje jodidemfosfonia/jodovodíkem (J.W. Scott, Synth. Commun. 10 (1980) 529). Následně se chirálními aminy (S.S. 503, US 4.066.658) nebo (1969) 583).

odděluje racemát pomocí krystalizace Kerwar, J. Biol. Chem. 251 (1976) kyselinou vinnou (A. Corbella, Chem. Ind.

Nevýhodou těchto syntéz je zacházení s vysoce toxickými fosfany a maximální výtěžek 50 % při racemátovém štěpení.

V nepublikované německé přihlášce vynálezu 19630082.7 je popsána eliminace esteru hydroxypro1 i nu estery kyseliny sulfonové a následné enzymatické racemátové štěpení. Při eliminaci se racemizuje asymetrické centrum prolinu.

• · • · ··· · · ’ «

0 *·

0000 ··

Principiálně se může docílit jak při klasickém tak také při enzymatickém racemátovém štěpení maximální výtěžek 50 %. Toto se může zlepšit jen značnými náklady za pomoci zpětné vazby neštěpených enantiomerů.

Alkylované, asymetrické Birchovy redukce jsou popsány A.S. Schultzem (J. ' Am. Chem. Soc. 110 (1988) 7828) na derivátech kyseliny benzoové a T. Kinoshitou (J. Heterocycl. Chem. 33 (1996) 1313) na derivátech kyseliny furankarboxy1ové.

Birchovy donedávna neznámé derivátů kyseliny Chem. 6 1 (1996) popsáno, dosud redukce pyrrolových derivátů byly až

Poprvé popisuje achirální Birchovu redukci pyrro1-2-karboxylové T.J. Donohoe v J. Org. 7664. Tyto se mohly dělit, jak je shora jen klasickým nebo enzymatickým racemátovým štěpením na enantiomery.

Podstata vvnálezu

By1 o zji stěno, že se chirální 3,4-dehydropro 1 iny mohou obdržet pomocí diastereose1ektivní Birchovy redukce.

Předmětem vynálezu je způsob výroby chirálních 3,4-dehydropro 1 inů vzorce I

I, kde značí

R chirální pomocnou skupinu,

R' vodík nebo Ci-e-a 1 ky 1 ový, C2-7-a 1 kenyl ový, C7-9-ary 1 a 1 kylový nebo tri-C1-4-a 1kylsi iylový radikál a

R'' ochrannou skupinu, který spočívá v tom, že derivát kyseliny pyrro 1 kar boxy1ové ·· ·· ·· ·· · ·9 ·

vzorce II

R reaguje v amoniaku s alkalickým kovem nebo kovem zemin a následně s vodnatým roztokem soli nebo vzorce III a 1ka1 i ckých sloučeninou

R'-X

III, kde X značí odpadní skupinu.

Jako zdroje pro chirální pomocné skupiny R jsou vhodné zvláště nearomatické chirální sekundární aminy a nearomatické

B

HN‘

KN-J^O (R' ' ' = Ci -4-a 1ky1, přednostně methyl)

Mezi nimi je zvláště přednostní sloučenina D.

R' je přednostně vodík, Ci-3-alkyl, alyl nebo benzyl.

• · • ·

- 4 Jako tri-Ci-4-a 1kylsi 1ylový radikál se uvádí zvláště trimethylsilyl o vý rad i ká 1 .

Jako ochranné skupiny R' se uvádí Boc, Ci-e-acyl, mesyl, benzensu1fony1 a rovněž tosyl, přednostně Boc.

Přednostní odpadní skupiny X jsou Cl, Br, I, MesO,

TosO nebo triflat.

Jako alkalické kovy, případně kovy alkalických zemin se pro reakci uvádí hořčík a zejména lithium, sodík a draslík. Reakce nastává v tekutém nebo nadkritickém amoniaku, ke kterému se ještě může přidat inertní rozpouštědlo. Přednostním

Á rozpouštědlem jsou THF a Ci-6-a 1 koho 1y.

Reakce se provádí v rozsahu teplot - 100 až + 100 °C a tlakovém rozmezí 1 až 200 bar. Přednostní je teplota varu a tlak 1 bar. Zvláště přednostní je reakce za vlastního tlaku.

Reakce se ukončí, když se v reakční směsi nemohou prokázat (například pomocí GC, HPLC, DC) deriváty pyrrolu.

Zpracování produktu způsobu nastává zpravidla stávajícími postupy, jako destilací, filtrací, odstřeďováním nebo extrakcí.

Způsob pod 1evyná1ezu se může provádět di skont inuá1 ně, například v reaktoru však přináší výhodu, kontinuálně, například reaktorů s míchačkou.

s míchačkou. Jednoduchá proveditelnost že se reakce může provádět také za použití reakční trubky nebo kaskády

Z í skané dále čistit, surové produkty se mohou v případě například krystalizaci, extrakcí potřeby nebo chromatografi í .

·· ·· ι · · <

» · · <

amidy kyše 1 i ny a elektronově na příslušné • · « ·· ··

Je překvapuj ící, pyrro1-2-karboxylové přes odlišné chirální pomocné že lze estery a stericky náročné skupiny zreagovat dehydropro1 iny se zčásti velmi vysokými selektivitami. Zvláště překvapující přitom je, že to platí nejen pro alkylaci nýbrž také pro protolýzu reakčního meziproduktu.

Chirální 3,4-dehydropro 1 iny vzorce I, vyrobitelné jednoduchou cestou způsobem podle vynálezu, jsou ceněné meziprodukty k syntéze barviv, prostředků k ochraně rostlin nebo léčiv, zejména thrombinových inhibitorů, jak je popsáno například v PCT/WO 9625426.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Syntéza N-Boc-3,4-dehydroprolin-((S)-2-methoxymethy1pyrro 1 idinid)u

-3.0 °C směsi

Bylo použito 150 ml amoniaku a 50 ml THF při teplotě Následně bylo přidáno 0,42 g (0,06 mol) lithia. K této e přikapalo během 5 minut 6,17 g (0,02 mol) (S)-2methoxymethy1pyrro1idinidu kyseliny N-Boc-pyrrol-2-karboxy 1 ové, rozpuštěných ve 20 ml THF. Po 1 hodině míchání se přidalo 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, oddělily se fáze extrahovaly vodnaté fáze 50 ml dichlormethanu.

byly čištěny a koncentrovány. Bylo získáno 4,8 g (0,015 mol, 77 %) produktu ve formě ž1utočerveného oleje. ¹H-NMR (δ, ppm, d6-DMSO, T=373 K): 1,38 (Is, integrál: 95 : 5, t-butyl).

a tř i krát se Organ i cké fáze

Příklad 2: Syntéza esteru N-Boc-3,4-dehydropro1 i nu a (IS)-endobornylu

Bylo použito 150 ml amoniaku a 50 ml THF při teplotě -30 °C. Následně bylo přidáno 0,24 g (0,034 mol) lithia. K této • · • · • · ·

- 6 ···· ·· směsi se přikapaly během 5 minut 4 g (0,0115 mol) esteru (1S)-endo-bornylu a kyseliny N-Boc-pyrro1-2-karboxylové, rozpuštěné v 10 mi THF. Po 1 hodině míchání se přidaly 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, oddělily se fáze a třikrát se ml dichlormethanu. Organické fáze extrahovaly vodnaté fáze 100 byly čištěny, sušeny pomocí síranu Výtěžek: 3,2 g (0,009 mol, 61 %).

T=358 K) : 1,4 (2s, integrál: 57 sodného a ¹H-NMR (δ, 96, t-butyl).

koncentrovány, ppm, d6-DMSO,

Příklad 3: Syntéza esteru N-Boc-3,4-dehydropro 1 i nu a (1R,2S, 5R)-methylu w

ř Bylo použito 100 ml amoniaku a 23 ml THF při teplotě

-30 °C a bylo přidáno 0,58 g (0,084 mol) lithia. K této směsi f .

sé přikapalo 10 g (0,028 mol) esteru (IR, 2S, 5R)—menthylu a kyseliny N-Boc-pyrro1-2-karboxylové, rozpuštěných ve 20 ml THF. Po 1 hodině míchání se přidalo 5 g chloridu amonného, 100 ml THF a 7,5 g Celite^R a nechal se odpařit amoniak. Suspenze byla fijltrována a filtrát byl koncentrován. Výtěžek: 8,4 g (0,024 mol, 85 X) . ¹H-NMR (δ, ppm, CÓCI3): 1,325 - 1,425 (každé 2s, integrál: 67 : 92, t-butyl).

Příklad 4: Syntéza (1S)-2,10-kafrsu1famidu N-Boc-3,4-dehydroprolinu

Bylo použito 100 ml amoniaku a 50 ml THF při teplotě -70 °C a bylo přidáno 0,15 g (0,023 mol) lithia. K této směsi se přikapalo 3,2 g (0,0078 mol) (1S)—2,10 —kafrsu1famidu kyseliny N-Boc-pyrro1-2-karboxylové, rozpuštěných ve 20 ml THF. Po 1 hodině míchání se přidaly 4 g chloridu amonného, 25 ml THF a 3 g Celite^R a nechal se odpařit amoniak. Suspenze byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Výtěžek: 4 g (obsahoval ¹ H-NMR (δ, ppm, CDCI3): 1,37 - 1,46 (každé 2s, : 30, t-butyl).

pⁿOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ

VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ

A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2

Česká recoblika ještě LiCl). integrál: 69

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby chirálních 3,4-dehydropro1 inů vzorce I

   CV

   \../^COR

   I,

   R k d e z n a č í

   R chirální skupinu, vodík nebo Ci-6-a 1 kyl ový, C2-7-a 1kenylový, C7-9-arylalkylový nebo tr i-Ci-4-a 1 ky 1 s i 1 yl o vý radikál a ochrannou skupinu, vyznačující se tím, že derivát kyseliny pyrro1 karboxyl ové vzorce II

   N

   COR

   II,

   R reaguje v amoniaku s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin á následně s vodnatým roztokem soli nebo sloučeninou vzorce III

   R'--X III, c

   kde X značí odpadni skupinu.
2. 2·. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je radikál chirálního aminu nebo chirálního alkoholu.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že RH je jedna z enantiomerních nebo diasteromerních forem následujících sloučenin:

   ·· ···· '·· • · ⁴ • · ’ ·· · · » · · ·

   Β · · · ··· ··♦ • · ·· ··

   OH .

   v ηο^Λ,

   SQj C

   NH

   HN'

   HN'

   COOR'''

   F

   O

   HN Á,q

   COOR'’'

   G ( R' ' = Ci -4 -a 1 kyl )
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující· se tím, že se reakce provádí za přítomnosti inertního. rozpouštěd1 a.

   |δ. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozsahu tlaků 1 až 200 bar a při teplotě mezi -100 a +100 oC.