KR20210121270A - Mdm2 저해제의 결정형 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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KR20210121270A
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매튜 바이오
세바스티앙 카일
브라이언 코크란
유안큉 팡
브라이언 엠. 폭스
브라이언 에스. 루카스
로렌스 알. 맥기
필리새티 보우나트소스
션 위데만
사라 워트맨
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Abstract

본 발명은 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산의 제조 방법, 및 또한 중간체 및 중간체 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물 및 중간체의 결정형이 또한 제공된다.

Description

MDM2 저해제의 결정형 및 그의 제조 방법 {PROCESSES OF MAKING AND CRYSTALLINE FORMS OF A MDM2 INHIBITOR}
본 발명은 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (본 명세서에서 "화합물 A")의 제조 방법, 및 또한 중간체 및 중간체 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물 및 중간체의 결정형이 또한 제공된다.
p53는 종양 억제 및 전사 인자이며, 세포 주기 정지, 세포자멸(apoptosis), 노화, 및 DNA 복구에 관여하는 수많은 유전자의 전사를 활성화함으로써 세포 스트레스에 반응한다. P53 활성화의 원인이 드물게 발생되는 일반 세포와는 달리, 종양 세포는 저산소증 및 전-세포자멸(pro-apoptotic) 종양 유전인자 활성화를 포함하여 다양한 손상으로부터의 끊임없는 세포 스트레스 하에 있다. 이에 따라, 종양에서는 p53 경로의 비활성화에 대한 강력한 선택적 장점이 존재하며, p53 작용 제거가 종양 생존의 전제 조건이 될 수 있는 것으로 제안되었다. 이러한 개념을 뒷받침하여, 세 그룹의 연구자들은 마우스 모델을 사용하여 p53 작용의 부재가 수립 종양의 유지에 지속적 요건임을 증명하였다. 연구자들이 비활성화 p53으로 종양에 p53 작용을 복원하였을 때, 종양은 퇴화하였다.
p53은 고형 종양의 50% 및 액상 종양의 10%에서 돌연변이 및/또는 소실에 의해 비활성화된다. P53 경로의 다른 핵심 요소는 암에서도 유전적으로 또는 후성적으로 변경된다. 종양 단백질(oncoprotein)인 MDM2는 p53 작용을 저해하고, 무려 10%나 되는 것으로 보고되는 발생률로 유전자 증폭에 의해 활성화된다. 그 다음, MDM2는 또 다른 종양 저해인자, p14ARF에 의해 저해된다. p53의 하류의 변경은 p53WT 종양 (p53 야생형)에서 p53 경로를 적어도 부분적으로 불활성화시키는 것에 대한 원인일 수 있다고 제안되었다. 이러한 개념을 뒷받침하여, 일부 p53WT 종양은 세포 주기 정지를 이겨내는 그들의 능력은 그대로 유지되지만 세포자멸 능력은 감소된 것으로 여겨진다. 암 치료 전략 중 하나는, MDM2와 결합하고 MDM2와 p53의 상호 작용을 중화하는 소분자의 사용을 포함한다. MDM2는 다음의 세 가지 기작에 의해 p53 활성을 저해한다: 1) p53 분해를 촉진시키는 E3 유비퀴틴 연결 효소로 작용; 2) p53 전사 활성화 도메인과 결합하여 차단; 및 3) 핵으로부터 세포질로의 p53 방출. 이러한 세 가지 모든 기작은 MDM2-p53 상호작용 중화에 의해 차단될 것이다. 특히, 이러한 치료학적 전략은 p53WT 인 종양에 적용될 수 있고, 소분자 MDM2 저해제를 사용한 연구는 시험관 내 및 생체 내 모두의 경우에 종양 성장에서 유망한 감소를 달성하였다. 게다가, p53-비활성 종양을 갖는 환자에서, 정상 조직에서 MDM2 저해에 의한 야생형 p53의 안정화는 정상 조직을 유사분열 저해물질로부터 선택적으로 보호할 수 있게 한다.
본 발명은 p53와 MDM2 사이의 상호작용을 저해하고 p53 하류 효과기 유전자를 활성화할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암, 세균성 감염, 바이러스성 감염, 궤양 및 염증의 치료에 유용할 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 종양, 예컨대 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양; 및 액상 종양, 예컨대 림프종 및 백혈병의 치료에 유용하다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, MDM2는 인간 MDM2 단백질을 의미하고 p53는 인간 p53 단백질을 의미한다. 인간 MDM2는 또한 HDM2 또는 hMDM2로 지칭될 수도 있음에 유의한다.
하기의 화학 구조를 갖는 화합물, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산은,
Figure pat00001
,
공개된 PCT 출원 제WO 2011/153,509호 (실시예 번호 362)에 개시되어 있다. MDM2 저해제인 상기 화합물은 다양한 암의 치료를 위해 인간 임상 실험에서 연구되고 있다. 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 및 또한 중간체 및 중간체 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물 및 중간체의 결정형 또한 제공된다.
구체예 1에서, 본 발명은 결정질
Figure pat00002
을 제공한다.
구체예 2에서, 본 발명은 결정질 무수
Figure pat00003
를 제공한다.
구체예 3에서, 본 발명은 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 무수
Figure pat00004
를 제공한다.
구체예 4에서, 본 발명은 제3항에 있어서 실질적으로 도 1에 나타낸 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 무수
Figure pat00005
를 제공한다.
구체예 5에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: 구체예 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 결정질
Figure pat00006
; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제.
구체예 6에서, 본 발명은 방광암, 유방암, 결장암, 직장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암, 편평 세포 암종, 흑색종, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 버킷 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 자궁내막암, 두경부암, 교모세포종, 골육종, 또는 횡문근육종의 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 구체예 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 결정질
Figure pat00007
을 포함하는 치료학적으로 허용가능한 양의 약제학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예 7에서, 본 발명은 화합물
Figure pat00008
을 제공한다.
구체예 8에서, 본 발명은 화합물
Figure pat00009
을 제공한다.
구체예 9에서, 본 발명은 결정질
Figure pat00010
을 제공한다.
구체예 10에서, 본 발명은 대략 8.7, 18.5, 22.6 및 26.6에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질
Figure pat00011
를 포함한다.
구체예 11에서, 본 발명은 제10항에 있어서 실질적으로 도 3에 나타낸 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질
Figure pat00012
를 제공한다.
구체예 12에서, 본 발명은 화합물
Figure pat00013
을 제공한다.
구체예 13에서, 본 발명은
Figure pat00014
의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
탈수 조건 하에서
Figure pat00015
와
Figure pat00016
를 반응시켜
Figure pat00017
을 형성한다.
구체예 14에서, 본 발명은 구체예 13에서 탈수 조건은 톨루엔과의 공비 증류(azeotropic distillation)인 방법을 제공한다.
구체예 15에서, 본 발명은
Figure pat00018
의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
Figure pat00019
와
Figure pat00020
를 반응시켜
Figure pat00021
을 형성하고, 여기서 X는 CF3SO3 - 또는
Figure pat00022
이다.
구체예 16에서, 본 발명은
Figure pat00023
의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
Figure pat00024
과 톨루엔을 반응시켜
Figure pat00025
을 형성한다.
구체예 17에서, 본 발명은
Figure pat00026
의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
Figure pat00027
과 루티딘 및
Figure pat00028
을 반응시켜
Figure pat00029
를 형성한다.
구체예 18에서, 본 발명은
Figure pat00030
의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
Figure pat00031
와
Figure pat00032
를 반응시켜
Figure pat00033
을 형성하고, 이는
Figure pat00034
로 산화되고, 이는 추가로
Figure pat00035
로 전환된다.
구체예 19에서, 본 발명은 구체예 18에서 산화는 오존을 사용하여 달성되는 방법을 제공한다.
구체예 20에서, 본 발명은 구체예 18에서 산화는 오존을 사용하고 Pinnick 산화가 이어져 달성되는 방법을 제공한다.
구체예 21에서, 본 발명은 구체예 18에서
Figure pat00036
의
Figure pat00037
로의 전환은 메탄올 및 물을 사용하여 달성되는 방법을 제공한다.
구체예 22에서, 본 발명은 구체예 18에서 산화는 오존을 사용하고 Pinnick 산화가 이어져 달성되고,
Figure pat00038
의
Figure pat00039
로의 전환은 메탄올 및 물을 사용하여 달성되는 방법을 제공한다.
구체예 23에서, 본 발명은
Figure pat00040
의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
Figure pat00041
를
Figure pat00042
와 반응시켜
Figure pat00043
를 형성하고,
Figure pat00044
를 산화시켜
Figure pat00045
를 형성하고 이는 추가로
Figure pat00046
로 전환된다.
구체예 24에서, 본 발명은 구체예 23에서
Figure pat00047
및
Figure pat00048
는 염기의 존재 하에서 반응하는 방법을 제공한다.
구체예 25는, 본 발명은 구체예 24에서 염기는 소듐 tert-부톡사이드인 방법을 제공한다.
구체예 26에서, 본 발명은 구체예 23에서 산화는 RuCl3 및 NaIO4을 사용하여 달성되는 방법을 제공한다.
구체예 27에서, 본 발명은 구체예 23에서
Figure pat00049
의
Figure pat00050
로의 전환은 메탄올 및 물을 사용하여 달성되는 방법을 제공한다.
구체예 28에서, 본 발명은 구체예 23에서
Figure pat00051
및
Figure pat00052
은 염기의 존재 하에서 반응하고; 산화는 RuCl3 및 NaIO4을 사용하여 달성되고;
Figure pat00053
의
Figure pat00054
로의 전환은 메탄올 및 물을 사용하여 달성되는 방법을 제공한다.
구체예 29에서, 본 발명은 화합물
Figure pat00055
에탄올레이트를 제공한다.
구체예 30에서, 본 발명은 결정질
Figure pat00056
에탄올레이트를 제공한다.
구체예 31에서, 본 발명은 대략 10.5, 18.2, 20.3, 21, 21.9 및 24.2에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질
Figure pat00057
에탄올레이트를 제공한다.
구체예 32에서, 본 발명은 구체예 31에 따라 실질적으로 도 6에 나타낸 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질
Figure pat00058
에탄올레이트를 제공한다.
구체예 33에서, 본 발명은 화합물
Figure pat00059
을 제공한다.
구체예 34에서, 본 발명은 결정질
Figure pat00060
을 제공한다.
구체예 35에서, 본 발명은 대략 11.5, 14.3, 15.8, 17.7, 19.5 및 20.7에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질
Figure pat00061
을 제공한다.
구체예 36에서, 본 발명은 구체예 35에서 실질적으로 도 12에 나타낸 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질
Figure pat00062
을 제공한다.
구체예 37에서, 본 발명은
Figure pat00063
의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음을 포함한다:
Figure pat00064
와 산화제 및 DABCO를 반응시켜
Figure pat00065
를 형성하고,
Figure pat00066
와 산을 반응시켜
Figure pat00067
를 형성한다.
구체예 38에서, 본 발명은 구체예 37에서 산화제는 오존이고 산은 염산인 방법을 제공한다.
도 1. 화합물 A 결정질 무수의 XRPD 패턴
도 2. 화합물 A 무정형의 XRPD 패턴
도 3. 결정질 (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로 [3,2-a]피리딘-4-윰 나프탈렌-1-설포네이트, 헤미-톨루엔 용매화물의 XRPD 패턴
도 4. 화합물 A 결정형 1의 XRPD 패턴
도 5. 화합물 A 결정형 2의 XRPD 패턴
도 6. 화합물 A 에탄올레이트 (에탄올 용매화물)의 XRPD 패턴
도 7. 화합물 A 프로판올 용매화물의 XRPD 패턴
도 8. 화합물 A 결정질 무수의 DSC 곡선
도 9. 화합물 A 무정형의 DSC 곡선
도 10. 결정질 (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로 [3,2-a]피리딘-4-윰 나프탈렌-1-설포네이트, 헤미-톨루엔 용매화물의 DSC 곡선
도 11. 화합물 A 에탄올레이트의 DSC 곡선
도 12. 화합물 A DABCO 염의 XRPD 패턴
도 13. 화합물 A DABCO 염의 DSC 곡선.
본 발명은 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (본 명세서에서 "화합물 A")의 제조 방법, 및 또한 중간체 및 중간체 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물 및 중간체의 결정형이 또한 제공된다.
용어 "포함하는"("comprising")은 명시된 요소를 포함하지만, 다른 요소를 배제하는 것은 아닌, 확장 가능함을 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은 특정 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 개선하거나, 약화시키거나 제거, 또는 특정 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는, 화합물 또는 치료학적 활성 화합물의 조합의 양을 의미한다.
용어 "환자"("patient") 및 "대상("subject")은 상호 교환적으로 사용될 수 있고 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 말, 양 및 인간을 의미한다. 특정 환자는 포유류이다. 용어 환자는 남성과 여성을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"("phamaceutically acceptable")은 언급되는 물질, 예컨대 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 제제, 또는 특정 부형제가 환자에게 투여하기에 적절하다는 것을 의미한다.
용어 "치료하는"("treating"), "치료하다"("treat") 또는 "치료"("treatment") 등은 예방적 (예를 들어, 방지) 및 일시적 치료를 포함한다.
용어 "부형제"("excipient")는 전형적으로 제제 및/또는 환자에 투여에 포함되는, 활성 약제학적 성분 (API)이 아닌 임의의 약제학적으로 허용가능한 첨가물, 담체, 희석제, 보조제, 또는 다른 성분을 의미한다.
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 상기 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 조성물 또는 제제의 일부로서 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물 또는 조성물은, 예시로서, 일회분(bolus) 주사에 의해 한 번에 모두 투여되거나, 예컨대 일련의 정제에 의해 여러 번에 걸쳐 투여 되거나, 또는 예를 들어 경피 전달을 사용하여 소정 기간에 걸쳐 실질적으로 균일하게 전달될 수 있다. 또한, 화합물의 투여량은 시간에 따라 달라질 수 있음에 유의한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성 화합물/물질과 조합하여 투여될 수도 있다. 추가적인 약제학적 활성 화합물/물질은 통상의 작은 유기 화학 분자일 수도 있고, 또는 거대분자, 예컨대 단백질, 항체, 펩티바디, DNA, RNA 또는 상기 거대분자의 단편일 수도 있음에 유의한다.
환자가 다수의 약제학적 활성 화합물을 복용할 것이거나 복용하고 있는 경우, 상기 화합물은 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제의 경우에서, 활성 화합물은 하나의 정제 또는 별개의 정제에 존재할 수 있고, 이는 한번에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 상이한 형태일 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들어, 하나 이상의 화합물은 정제를 통해 전달될 수 있는 반면, 또 다른 화합물은 주사 투여되거나 시럽으로서 경구 투여될 수 있다. 모든 조합, 전달 방법 및 투여 순서가 고려된다.
용어 "암"은 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유류 내 생리학적 병태를 의미한다. 일반적인 부류의 암은 암종, 림프종, 육종, 및 아세포종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 암 치료에 사용될 수 있다. 암 치료 방법은 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 암 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 종양 치료에 사용될 수 있다. 종양 치료 방법은 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 종양 치료가 필요한 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 병태, 예컨대 암의 치료를 위한 약제의 제조에 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암은 비제한적으로, 암종, 예컨대 방광, 유방, 결장, 직장, 신장, 간, 폐 (소세포 폐암, 및 비소세포 폐암), 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 및 피부(편평 세포 암종 포함)의 암; 림프계열의 조혈 종양(백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발 세포 림프종 및 버킷 림프종 포함); 골수계열의 조혈 종양(급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병); 간엽성 기관의 종양(섬유육종 및 횡문근육종, 및 다른 육종, 예로서, 연조직 및 골의 육종 포함); 중추 및 말초 신경계의 종양(성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종 포함); 및 다른 종양(흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포성 암 및 카포시(Kaposi's) 육종 포함)을 포함한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 암은 자궁내막암, 두경부암, 교아종, 악성 복수, 및 조혈암을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 특정 암은 연조직 육종, 골암, 예컨대 골육종, 유방 종양, 방광암, 리-프라우메니(Li-Fraumeni) 증후군, 뇌종양, 횡문근육종, 부신피질 암종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 및 급성 골수성 백혈병(AML)을 포함한다.
암의 치료와 관련된 본 발명의 특정 구체예에서, 암은 p53야생형 (p53WT)으로서 식별된다. 또 다른 특정 구체예에서, 암은 p53WT 및 CDKN2A 변종으로서 식별된다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 어떤 환자에게 본 발명의 화합물이 투여되어야 하는지 결정하기 위한 진단을 제공한다. 예를 들어, 환자의 암 세포의 샘플이 채취 및 분석되어 p53 및/또는 CDKN2A에 대한 암 세포의 상태를 결정할 수 있다. 하나의 양태에서, p53에 대하여 변종인 암을 갖는 환자보다 p53WT인 암을 갖는 환자가 치료를 위해 우선적으로 선택될 것이다. 또 다른 양태에서, p53WT이면서 변종 CDNK2A 단백질을 갖는 암을 갖는 환자는 이러한 특성을 갖지 않는 환자보다 우선적으로 선택된다. 분석을 위한 암 세포의 체취는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져있다. 용어 "p53WT"는 게놈 DNA 서열 번호 NC_000017 버전 9 (7512445..7531642)(GenBank)에 의해 인코딩된 단백질; cDNA 서열 번호 NM_000546 (GenBank)에 의해 인코딩된 단백질; 또는 GenBank 서열 번호 NP_000537.3을 갖는 단백질을 의미한다. 용어 "CDNK2A 변종"은 야생형이 아닌 CDNK2A 단백질을 의미한다. 용어 "CDKN2A 야생형"은 게놈 DNA 서열번호 9:21957751-21984490 (Ensembl ID)에 의해 인코딩된 단백질; cDNA 서열 번호 NM_000077 (GenBank) 또는 NM_058195 9GenBank)에 의해 인코딩된 단백질; 또는 GenBank 서열 번호 NP_000068 또는 NP_478102를 갖는 단백질을 의미한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K) 경로 내 단백질의 저해제인 하나 이상의 약제학적 물질과 조합된 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 PI3K 경로 내 단백질의 저해제와의 조합은 암 세포 성장 분석에서 향상된 세포자멸 및 세포 사멸을 비롯한 시너지 효과를 나타냈다. PI3K 경로 내 단백질의 예로는 PI3K, mTOR 및 PKB(Akt로도 알려짐)를 포함한다. PI3K 단백질은 α,β,δ, 또는 γ를 포함하는 여러 이소형으로 존재한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 PI3K 저해제는 하나 이상의 이소형에 대해 선택적일 수 있다고 고려된다. 선택적으로라는 용어는, 상기 화합물이 하나 이상의 이소형을 다른 이소형보다 더 많이 저해함을 의미한다. 선택성은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 개념이고, 시험관 내 또는 세포-기초 분석에서 잘 알려진 활성을 이용하여 측정될 수 있다. 바람직한 선택성은 하나 이상의 이소형에 대해 다른 이소형보다 2 배, 바람직하게는 10 배, 또는 더욱 바람직하게는 100 배를 넘는 선택성을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 PI3K 저해제는 PI3K α 선택적 저해제이다. 또 다른 양태에서 상기 화합물은 PI3K δ 선택적 저해제이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 PI3K 저해제의 예로는 다음의 개시된 것들을 포함한다: PCT 공개공보 제WO2010/151791호;　PCT 공개공보 제WO2010/151737호;　PCT 공개공보 제WO2010/151735호;　PCT 공개공보 제WO2010151740호; PCT 공개공보 제WO2008/118455호; PCT 공개공보 제WO2008/118454호;　PCT 공개공보 제WO2008/118468호;　U.S. 공개공보 제US20100331293호;　U.S. 공개공보 제US20100331306호;　U.S. 공개공보 제US20090023761호; U.S. 공개공보 제US20090030002호;　U.S. 공개공보 제US20090137581호; U.S. 공개공보 제US2009/0054405호; U.S. 공개공보 제U.S. 2009/0163489호; U.S. 공개공보 제US 2010/0273764호; U.S. 공개공보 제U.S. 2011/0092504호; 또는 PCT 공개공보 제WO2010/108074호.　
PI3K 및 mTOR 모두를 저해하는 화합물(이중 저해제)은 공지되어 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 이중 PI3K 및 mTOR 저해제의 사용을 제공한다.
mTOR은 PI3K 경로 내의 단백질이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 mTOR 저해제를 사용하는 것은 본 발명의 또다른 양태이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 mTOR 저해제는 다음의 문헌에 개시된 것을 포함한다: PCT 공개공보 제WO2010/132598호 또는 PCT 공개공보 제WO2010/096314호.
PKB (Akt) 또한 PI3K 경로 내의 단백질이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 mTOR 저해제를 사용하는 것은 본 발명의 또다른 양태이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 PKB 저해제는 다음의 문헌에 개시된 것을 포함한다: U.S. 특허 제7,354,944호; U.S. 특허 제7,700,636호; U.S. 특허 제7,919,514호; U.S. 특허 제7,514,566호; U.S. 특허 출원 공개 제US 2009/0270445 A1; U.S. 특허 제7,919,504; U.S. 특허 제7,897,619호; 또는 PCT 공개공보 제WO 2010/083246 A1.
본 발명의 화합물은 방사선 요법, 호르몬 요법, 수술 및 면역요법과 조합하여 사용될 수도 있고, 상기 요법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 하나의 양태가 개별적으로 투여될 수 있는 약제학적 활성 화합물의 조합을 이용한 상기 질환/병태의 치료를 고려하기 때문에, 본 발명은 또한 개별적 약제학적 조성물의 키트 형태로의 조합에 관한 것이다. 상기 키트는 두 가지 별개의 약제학적 조성물을 포함한다: 본 발명의 화합물, 및 제2 약제학적 화합물. 상기 키트는 개별적인 조성물을 함유하는 용기, 예컨대 나누어진 병 또는 나누어진 호일 패킷을 포함한다. 추가적인 용기의 예로는 주사기, 박스 및 백(bags)을 포함한다. 전형적으로, 상기 키트는 개별적인 성분의 사용을 위한 설명서를 포함한다. 상기 키트 형태는 개별적인 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예로서, 경구 및 비경구)로 투여되고, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 의사 또는 수의사의 처방에 의해 조합물의 개별적 성분들의 적정이 요구되는 경우에 특히 유용하다.
그러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있고, 약제학적 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 상대적으로 뻣뻣한 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안 플라스틱 호일 내에 움푹 들어간 곳이 형성된다. 상기 움푹 들어간 곳은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 가진다. 다음으로, 상기 정제 또는 캡슐이 상기 움푹 들어간 곳에 배치되고 상대적으로 뻣뻣한 물질의 시트는 상기 움푹 들어간 곳이 형성되는 방향과 반대 쪽의 호일의 면에서 플라스틱 호일을 따라 밀봉된다. 결과적으로, 상기 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일 및 상기 시트 사이의 움푹 들어간 곳에서 밀봉된다. 바람직하게는 상기 시트의 강도는 손으로 상기 움푹한 부분 상에 압력을 가하여 이에 의하여 상기 움푹한 부분의 시트에 개구가 형성되어 블리스터 팩으로부터 상기 정제 또는 캡슐을 꺼낼 수 있는 그러한 정도이다. 상기 정제 또는 캡슐을 이후 상기 개구를 통해 꺼낼 수 있다.
상기 키트 상에 기억 보조물을 예컨대 정제 또는 캡슐 옆에 특정 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 날짜에 해당하는 숫자 형태로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 기억 보조물의 또 다른 예는 다음과 같이 카드 상에 인쇄된 달력으로, 예로서 "첫 번째 주, 월요일, 화요일, ... 등 ... 두 번째 주, 월요일, 화요일, ... "등이다. 기억 보조물의 다른 변형이 쉽게 수행될 것이다. "하루 투여량"은 소정의 날짜에 섭취될 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 하루 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면에, 두 번째 화합물의 하루 투여량은 여러 개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 역으로도 마찬가지이다. 기억 보조물은 이를 반영해야 하고 활성 물질의 정확한 투여를 돕는다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 이들의 의도된 용도를 위해 한 번에 하나씩 하루 용량으로 제공되도록 설계된 용기가 바람직하다. 바람직하게는, 상기 용기는 용법의 준수를 더욱 용이하게 하기 위하여, 기억-보조물을 갖춘다. 그러한 기억-보조물의 예로는 제공된 하루 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 그러한 기억-보조물의 또 다른 예로는 예를 들어 마지막 하루 투여량이 섭취된 날짜를 판독하고 및/또는 다음 투여량이 언제 섭취될지 알려주는, 액정 판독기 또는 가청 알림 신호가 장착된 배터리-전원 마이크로-칩 메모리이다.
본 발명의 화합물 및 다른 약제학적 활성 화합물은 원하는 경우 환자에게 경구로, 직장으로, 비경구로 (예를 들면, 정맥 내로, 근육 내로, 또는 피하로), 대조 내(intracisternally)로, 질 내로, 복강 내로, 방광 내로, 국소적으로 (예를 들면, 분말, 연고 또는 드롭), 또는 구강 또는 비강 분무로서 투여될 수 있다. 약제학적 활성 물질을 투여하기 위해 당해 분야의 숙련가에 의해 사용되는 모든 방법이 고려된다.
비경구적 주사를 위해 적절한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액 내에서 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클(vehicles)의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이의 적절한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에서 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등의 첨가에 의해 미생물 오염이 방지될 수 있다. 또한 등장화제, 예를 들면, 당, 나트륨 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 조성물의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 유발될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 분말, 및 과립제를 포함한다. 그러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 통상적인 부형제 (또는 담체), 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 및 규산; (b) 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 아카시아; (c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트, 및 탄산 나트륨; (a) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 사차 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 활택제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸 렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 그러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당, 캡슐, 환제 및 과립제와 같은 고체 투여 형태는 당해 분야에서 잘 알려진 장용 코팅과 같은 코팅 및 쉘 등을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 그러한 조성물로 이루어질 수 있다. 사용될 수 있는 내포하는(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 상기 활성 화합물은 적절하다면, 상기-언급된 부형제 중 하나 이상으로 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제, 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 외에도, 상기 액체 투여 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨씨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
그러한 불활성 희석제 외에도, 상기 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 착향제 및 방향제를 포함할 수 있다. 상기 활성 화합물 외에, 현탁액은 현탁제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타수산화물, 벤토나이트, 아가-아가, 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌제이고, 이는 본 발명의 화합물을, 보통 실온에서는 고체이나, 체온에서는 액체이므로, 직장 또는 질 강에서 용융되어 활성 성분을 방출하는, 적절한 비-자극 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 혼합하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 투여 형태는 연고제, 분말제, 분무제 및 흡입제를 포함한다. 상기 활성 화합물 또는 화합물들은 멸균 조건 하에서 생리학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 보존제, 완충액 또는 필요할 수 있는 분사제와 혼합된다. 안과 제제, 안 연고, 분말, 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 하루당 약 0.1 내지 약 3,000 mg의 범위의 투여 수준으로 환자에 투여될 수 있다. 약 70 kg 체중을 갖는 보통 성인에 대하여, 킬로그램 체중당 약 0.01 내지 약 100 mg의 범위의 투여량이 전형적으로 충분하다. 특정 투여량 및 사용될 수 있는 투여량 범위는 환자의 요건, 치료되는 병태 또는 질환의 중증도, 및 투여되는 화합물의 약리 활성을 포함하는 많은 인자에 따라 달라진다. 투여량 범위 및 특정 환자에 대한 최적 투여량의 결정은 당해 분야의 통상적인 기술 내에 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물로서 투여될 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 염을 지칭한다. 상기 염은 화합물의 마지막 분리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 정제된 화합물을 이의 유리 염기 또는 산 형태로 적절한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 개별적으로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 분리하여 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 상기 염은 양이온계 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 뿐만 아니라 비-독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄,메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나, 이에 제한되니 않는 아민 양이온을 포함할 수 있다. 예를 들어, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" J Pharm Sci, 66: 1-19(1977)를 참조하라.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 에스테르의 예로는 C1-C8 알킬 에스테르를 포함한다. 허용가능한 에스테르는 또한 C5-C7 사이클로알킬 에스테르, 뿐만 아니라 아릴알킬 에스테르, 예컨대 벤질을 포함한다. C1-C4 알킬 에스테르는 통상적으로 사용된다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 제조될수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 아미드의 예로는 암모니아, 일차 C1-C8 알킬 아민, 및 이차 C1-C8 디알킬 아민으로부터 유도된 아미드를 포함한다. 이차 아민의 경우, 상기 아민은 또한 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 5 또는 6 원 헤테로사이클로알킬기의 형태일 수 있다. 암모니아, C1-C3 일차 알킬 아민 및 C1-C2 디알킬 이차 아민으로부터 유도된 아미드가 통상적으로 사용된다. 본 발명의 화합물의 아미드는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체 내에서 변환되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 변환은 다양한 메커니즘, 예컨대 혈액 내 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 용도의 논의는 T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 의해 제공된다.
설명하기 위하여, 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기를 함유하면, 전구약물은 카르복실산 기의 수소 원자가, C1-C8 알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-3)알킬과 같은 기로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 상이한 입체이성질체성 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 모든 입체이성질체성 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 간주된다. 또한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치적 이성질체를 고려한다. 예를 들어, 상기 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 시스 및 트랜스 형태 모두(각각 Z 및 E로 지칭됨), 뿐만 아니라 혼합물도 고려된다.
입체이성질체의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질성 혼합물은, 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 이들의 개별적인 입체화학적 성분으로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 거울상이성질성 혼합물을 적절한 광학적 활성 화합물 (예로서, 알콜)과의 반응에 의해 부분입체이성질성 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고 상기 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환(예로서, 가수분해)함으로써 분리할 수 있다 또한, 어떤 화합물은 회전장애이성질체 (예로서, 치환된 바이아릴)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물 (수화물), 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같이 용매화 및 비용매화 형태 둘다를 고려하고 포함한다.
본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질성 형태로 존재할 수 있는 것 또한 가능하다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체가 고려된다. 예를 들어, 테트라졸 모이어티의 모든 호변이성질성 형태가 이 발명에 포함된다. 또한, 예를 들어, 본 화합물의 모든 케토-엔올 또는 이민-엔아민 형태가 이 발명에 포함된다.
당해 분야의 숙련가는 본 명세서에 함유된 화합물 명칭 및 구조가 화합물의 특정 호변이성질체를 기초로 할 수 있음을 인식할 것이다. 단지 특정 호변이성질체에 대한 상기 명칭 또는 구조가 사용될 수 있더라도, 달리 언급되지 않는 한, 이는 모든 호변이성질체가 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
또한 본 발명은 실험실 기술, 예컨대 합성 화학자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 시험관 내 합성된 화합물; 또는 생체 내 기술, 예컨대 대사, 발효, 소화 등을 통해 합성된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 시험관 내 및 생체 내 기술의 조합을 이용하여 합성될 수 있음도 또한 고려된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본 명세서에 나열된 것과 동일한, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자가 중수소 (2H) 원자로 대체된 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 이 발명의 범위 내에 있다. 특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은, 예를 들면 방사선활성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 포함되는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C, 동위원소는 이들의 제조 및 검출의 용이성 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은, 더 큰 대사적 안정성으로부터 유발되는 특정 치료적 이점, 예를 들면 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 달성할 수 있으므로, 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 동위원소 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정질 상태 및 무정형 상태를 포함하는 다양한 고체 상태로 존재할 수 있다. 본 화합물의 상이한 결정질 상태, 또한 소위 다형체, 및 무정형 상태가 이 발명의 일부로서 고려된다.
본 발명의 화합물의 합성에서, 특정 이탈기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 용어 "이탈기"(leaving groups,"LG")"는 일반적으로 친핵체에 의해 전위가능한 기를 가리킨다. 그러한 이탈기는 당해 분야에 알려져있다. 이탈기의 예로는 할라이드 (예컨대, I, Br, F, Cl), 설포네이트 (예컨대, 메실레이트, 토실레이트), 설파이드(예컨대, SCH3), N-히드록스숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 친핵체의 예로는 아민, 티올, 알콜, 그리냐르 시약, 음이온성 종 (예로서, 알콕사이드, 아미드, 카바니온) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 다른 간행물은 참고로서 본 명세서에 포함된다.
이하에 제시된 실시예로는 본 발명의 특정 구체예를 예시한다. 이들 실시예로는 대표하는 것을 의미하고 청구항의 범위를 어떠한 방식으로도 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
1H-NMR 스펙트럼은 전형적으로 z-축 구배와 함께 Bruker 5 mm PABBI 프로브가 장착된, 500.13 MHz의 1H 주파수에서 작동하는 Bruker Avance III 500 분광계 시스템 (Bruker, Bilerica, MA); 또는 z-축 구배와 함께 Bruker 5 mm PABBO 프로브가 장착된, 400.23 MHz의 1H 주파수에서 작동하는 Bruker Avance II 또는 Avance III 400 분광계 상에서 획득된다. NMR 분석을 위해 샘플은 전형적으로 500 μL의 DMSO-d6 또는 CD3OD에 용해된다. 1H 화학적 이동은 δ 2.50의 DMSO-d6 및 δ 3.30의 CD3OD로부터의 잔여 용매 신호를 참조한다.
중요한 피크를 표로 만들고 이는 전형적으로 다음을 포함한다: 양성자의 수, 다중도 (s, 단일항; d, 이중항; dd, 이중항의 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br s, 넓은 단일항) 및 Hertz 단위의 결합 상수(들). 전자 이온화 (EI) 질량 스펙트럼은 전형적으로 Agilent Technologies 6140 Quadrupole LC/MS 질량 분광계(Agilent Technologies, Englewood, CO) 상에서 기록되었다. 질량 분광법 결과는 전하에 대한 질량비로서 기록되고, 가끔 이후 각각의 이온의 상대 존재비(괄호 내에)가 기록된다. 이하 실시예에서의 출발 물질은 전형적으로 시판원, 예컨대 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO으로부터, 또는 문헌 절차에 따라 이용가능하다.
실시간 다중 스트립 (RTMS) 검출기가 장착된 PANalytical X'Pert PRO 회절계 (PANalytical, Almelo, 네덜란드)을 사용하여 X 선 분말 회절 데이터 (XRPD)을 수득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54 Å)이고 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터는 0.0334 도의 단계 크기로 5에서부터 45 도 2-세타까지 실온에서 수집하였다. 샘플은 낮은 백그라운드 샘플 홀더에 준비하고 2초 회전 시간으로 회전되는 샘플 스테이지에 배치하였다.
다르게는, RTMS 검출기가 장착된 PANalytical X'Pert PRO 회절계 (PANalytical, Almelo, 네덜란드)을 사용하여 XRPD 데이터를 수득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54 Å)이고 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터는 0.0334 도의 단계 크기로 5에서부터 40 도 2-세타까지 실온에서 수집하였다. 샘플은 낮은 백그라운드 샘플 홀더에 준비하고 2초 회전 시간으로 회전되는 샘플 스테이지에 배치하였다.
다르게는, RTMS 검출기가 장착된 PANalytical X'Pert PRO 회절계 (PANalytical, Almelo, 네덜란드)을 사용하여 XRPD 데이터를 수득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54 Å)이고 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터는 0.0167 도의 단계 크기로 5에서부터 40 도 2-세타까지 실온에서 수집하였다. 샘플은 낮은 백그라운드 샘플 홀더에 준비하고 2초 회전 시간으로 회전되는 샘플 스테이지에 배치하였다.
다르게는, RTMS 검출기가 장착된 PANalytical X'Pert PRO 회절계 (PANalytical, Almelo, 네덜란드)을 사용하여 XRPD 데이터를 수득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54 Å)이고 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터는 0.008 도의 단계 크기로 3에서부터 40 도 2-세타까지 실온에서 수집하였다. 샘플은 낮은 백그라운드 샘플 홀더에 준비하고 2초 회전 시간의 샘플 스테이지에 배치하였다.
다르게는, XRPD 데이터는 모니터링되는 xyz 샘플 스테이지 및 GADDS 면적 검출기를 장착한 브루커 D8 디스커버 X-선 회절 시스템(Bruker, Billerica, MA)를 사용하여 획득하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54 Å)이고 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 평면 유리 플레이트 상에 고체 샘플을 매핑하고, 5에서부터 48 도 2세타까지 3분간 진동 모드로 1 mm2의 각각의 샘플 면적을 스캔하였다.
시차 주사 열량측정법 (DSC) 데이터를 표준 DSC 모드 (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수집하였다. 10 /min의 가열 속도로 40 ℃ 내지 300 ℃의 온도 범위에 걸쳐 사용하였다. 분석은 질소 하에서 실행되었고 샘플은 표준, 밀폐 알루미늄 팬에 장착되었다. 보정 기준으로서 인듐을 사용하였다.
다르게는, DSC 데이터를 온도-조절식 DSC 모드 (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 수집하였다. 20 ℃에서 5 분간 샘플 보정 후, +/- 0.75 /min의 변조로 3 /min의 가열 속도를 20 ℃ 내지 200 ℃ 온도 범위에 걸쳐 사용하였다. 분석은 질소 하에서 실행되었고 샘플은 표준, 크립핑되지 않은 알루미늄 팬에 장착되었다. 보정 기준으로서 인듐을 사용하였다.
다음의 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다.
Figure pat00068
Figure pat00069
Figure pat00070
특정 중간체 및 출발 물질 제조 절차
Figure pat00071
,
Figure pat00072
및
Figure pat00073
의 제조 방법.
단계 A. 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)에탄온
Figure pat00074
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라하이드로퓨란 중의 1 M, 117 mL)를 -78 ℃의 테트라하이드로퓨란 (58 mL) 중의 2-(3-클로로페닐) 아세트산 (10 g, 58.6 mmol) 용액에 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. -78 ℃에서 40 분간 교반한 후, 테트라하이드로퓨란 (35 mL) 중의 메틸 4-클로로벤조에이트 (10 g, 58.6 mmol)의 용액을 10 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 이후 25 ℃로 가온시켰다. 25 ℃에서 2 시간 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 퀸칭하고, 테트라하이드로퓨란 대부분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 여액을 농축하였다. 생성물을 에테르/펜탄으로부터 재결정하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
대안의 절차
0℃의 클로로벤젠(170 L, 1684 mol), 3-클로로페닐아세트산 (50 Kg, 293 mol), 및 디메틸포름아미드 (0.7 L, 9 mol)의 혼합물에 30 분에 걸쳐 티오닐 클로라이드 (39.1 Kg, 329 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃로 가온하고 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 알루미늄 클로라이드 (43 Kg, 322 mol)를 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃로 가온하고 15 시간 동안 교반하였다. 물 (200 L) 및 에탄올 (200 L)을 혼합물에 첨가하고 2상의 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고 유기 상을 수성 에틸렌디아민테트라아세트산 테트라소듐 염 (3 중량%, 200 L)로 두 번, 물 (200 L)로 한 번 세척하였다. 헵탄 (1600 L)을 15 분에 걸쳐 유기 상에 첨가하였다. 현탁액을 30 분간 교반하고, -5 ℃로 냉각하고, 여과하였다. 여과된 물질을 40 ℃에서 20 시간 동안 건조하였다. 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)에탄온을 83.6% 수율로 분리하였다 (67.4 Kg).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8.05 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.21 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H). MS (ESI) = 265.1 [M + H]+.
단계 B: 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트
Figure pat00075
메틸 메타크릴레이트 (12.65 mL, 119 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (283 mL) 중의 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)에탄온 (30 g, 113 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후 포타슘 tert-부톡사이드 (1.27 g, 11.3 mmol)를 첨가하고 반응물을 2 일간 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 에틸 아세테이트 300 mL로 교체하였다. 유기 상을 염수 (50 mL), 물 (3 x 50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 부분입체 이성질체의 대략 1:1 혼합물로서 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.87 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27-7.14 (일련의 m, 4H), 4.61 (m, 1H), 3.69 (s, 1.5H), 3.60 (s, 1.5 H), 2.45 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.9, 9.4, 5.5 Hz, 0.5H), 1.96 (ddd, J = 13.7, 9.0, 4.3 Hz, 0.5H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.16 (d, J = 7.0, 1.5 H). MS (ESI) = 387.0 [M + 23] +.
단계 C: (3S,5R,6R)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 (3R,5R,6R)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pat00076
메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트 (40 g, 104.0 mmol)를 200 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 사용하기 전에 2 시간 동안 고진공하에 두었다. 화합물은 다음과 같이 2 x 20 g 배치로 분할되어 처리되었다: 250 mL 유리 수소화 용기에서 무수 2-프로판올 (104 mL) 중의 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트 (20 g, 52.0 mmol)를 포타슘 tert-부톡사이드 (2.33 g, 20.8 mmol)로 처리하였다. 3.8 mL의 톨루엔 중의 RuCl2(S-xylbinap)(S-DAIPEN) (0.191 g, 0.156 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA)를 첨가하였다. 1.5 시간 후, 용기를 50 psi (344.7 kPa)로 가압하고 수소로 다섯 번 퍼징하고 실온에서 교반시켰다. 필요에 따라 추가의 수소로 반응물을 재충전하였다. 3 일 후, 반응물을 합치고 50% 포화 암모늄 클로라이드 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다.
미정제 생성물 (대부분, (4R,5R)-이소프로필 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-2-메틸펜타노에이트)을 테트라하이드로퓨란 (450 mL) 및 메탄올 (150 mL)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 (1.4 M, 149 mL, 208 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 수성 1N 염산을 수성 층이 약 1의 pH를 가질 때까지 교반하면서 첨가하였다. 층을 분리하여 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 물질을 200 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (PPTS, 0.784 g, 3.12 mmol)로 처리하였다. 반응물을 세코산(seco-acid)이 소진될 때까지 딘-스타크 조건하에서 가열 환류하였다(약 2 시간). 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 소듐 바이카르보네이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(120 g 컬럼; 100% 디클로로메탄으로 용리). 표제 화합물을 대략 94:6 거울상 이성질체 비율 및 메틸 부분입체 이성질체의 7:3 혼합물을 갖는 백색 고체로서 획득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.22-6.98 (일련의 m, 5H), 6.91 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 0.3H), 6.81 (m, 2H), 6.73 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 0.7H), 5.76 (d, J = 4.1 Hz, 0.3 H), 5.69 (d, J = 4.7 Hz, 0.7H), 3.67 (dt, J = 6.6, 4.3 Hz, 0.3H), 3.55 (td, J = 7.8, 4.7 Hz, 0.7 H), 2.96 (오중항의 d, J = 13.5, 6.7 Hz, 0.7 H), 2.81 (m, 0.3 H), 2.56 (dt, J = 14.3, 8.0 Hz, 0.7 H), 2.32 (dt, J = 13.69, 7.0 Hz, 0.3 H), 2.06 (ddd, J = 13.7, 8.4, 4.1, 0.3 H), 1.85 (ddd, J = 14.1, 12.5, 7.4, 0.7 H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 0.9 H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 2.1H). MS (ESI) = 357.0 [M + 23] +. [α]D (22 ℃, c = 1.0, CH2Cl2) = -31.9°; m.p. 98-99 ℃.
단계 D. (3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pat00077
-35 ℃에서 (아세토나이트릴/드라이 아이스 배스)에서 테트라하이드로퓨란 (22 mL) 중의 (3S,5R,6R)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 및 (3R,5S,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 (4.5 g, 13.4 mmol) 및 알릴 브로마이드 (3.48 mL, 40.3 mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란 (1.0 M, 17.45 mL, 17.45 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액으로 처리하였다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 -5 ℃로 가온시키고 이후 50% 포화 암모늄 클로라이드로 퀸칭하였다. 반응물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고 층을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 진공하에 두어 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 키랄 SFC (92% CO2, 8% 메탄올 (20 mM 암모니아), 5 mL/min, Phenomenex Lux-2 컬럼 (Phenomenex, Torrance, CA), 100 bar (10,000 kPa), 40 ℃, 5 분 방법)을 사용하여 화합물이 96:4의 거울상 이성질체 비율을 가짐을 측정하였다. (주요 거울상 이성질체: 표제 화합물, 체류 시간 = 2.45 분, 96%; 소수 거울상 이성질체 (구조는 나타내지 않음, 체류 시간 = 2.12 분, 4%). 표제 화합물을 환류하에 헵탄을 첨가함으로써 재결정하고 (40 mL 중 슬러리화된 4.7 g) 1.5 mL의 톨루엔을 적가하여 용해하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 백색 고체를 여과하고 20 mL의 차가운 헵탄으로 세정하여 백색 분말을 수득하였다. 키랄 SFC (92% CO2, 8% 메탄올, Phenomenex Lux-2 컬럼, 상기와 동일한 동일한 방법)는 99.2:0.8의 거울상 이성질체 비율을 나타냈다(주요 거울상 이성질체, 2.45 분, 99.2%; 소수 거울상 이성질체: 2.12 분, 0.8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.24 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (일련의 m, 3H), 6.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.84 (ddt, J = 17.6, 10.2, 7.4 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.21-5.13 (일련의 m, 2H), 3.82 (dt, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (ABX JAB = 13.7 Hz, JAX = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (ABX, JAB = 13.9 Hz, JBX = 7.2 Hz, 1H). 1.99 (dd, J = 14.1, 11.9 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.9, 3.9, 1.2 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz, δ ppm): 175.9, 140.2, 134.5, 134.3, 134.0, 132.2, 129.8, 128.6, 128.0, 127.9, 127.8, 126.4, 119.9, 83.9, 44.5, 42.4, 40.7, 31.8, 26.1. MS (ESI) = 375.2 [M + H]+. IR = 1730 cm-1. [α]D (24 ℃, c = 1.0, CH2Cl2) = -191°. m.p. 111-114 ℃.
(3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온을 제조하는 대안의 방법
Figure pat00078
단계 1: 이소프로필 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트
Figure pat00079
THF (325 L) 중의 2-(3-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)에탄온 (단계 A) (67.4 Kg, 255 mol)의 용액을 공비 건조하여 칼 피셔에 의한 0.05 중량%의 물 함량을 달성하였다. 메틸 메타크릴레이트 (25.8 Kg, 257 mol)를 용액에 첨가하고 혼합물을 45 ℃로 가열하였다. 포타슘 tert-부톡사이드 (THF 중의 20 중량%, 14.3 Kg, 25 mol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 ℃로 냉각하고 시트르산 모노하이드레이트의 수성 용액 (20 중량%, 35 L)을 5 분 미만으로 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 (400 L) 및 수성 소듐 클로라이드 용액 (20 중량%, 300 L) 을 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하고 상을 분리하였다. 유기 상을 감압하에 증류하여 560 L 부피의 증류액을 생성하는 동시에 이소프로판올 (350 L)을 첨가하고 이소프로판올 중의 메틸 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트의 용액을 생성하였다(54 중량%, 140 kg 전체 용액 질량). 용액은 칼 피셔에 의한 0.01 중량%의 물 함량을 가졌다. 추가의 이소프로판올 (420 L) 및 황산 (53 Kg, 535 mol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가온하여 12 시간 동안 교반하고 이 기간 동안 200 L의 용매를 증류하고 새로운 200 L의 이소프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 30 분에 걸쳐 물 (180 L)을 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 (270 L)를 첨가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상을 분리하고 수성 상을 이소프로필 아세테이트 (100 L)를 사용하여 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 (200 L)로 네 번 세척하였다. 유기 상을 감압하에 증류하여 500 L 부피의 증류액을 생성하는 동시에 이소프로판올 (50 L)을 첨가하고 이소프로판올 중의 이소프로필 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트의 용액을 생성하였다 (60 중량%, 134 kg 전체 용액 질량). 용액은 칼 피셔에 의한 물 함량 0.02 중량%를 가졌다. 표제 물질은 부분 입체 이성질체의 약 1:1 혼합물로서 81%의 전체 수율로 획득되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 7.70-7.80 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.00-7.18 (일련의 m, 4H), 4.78-4.96 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 2.02-2.30 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 1H), 0.99-1.19 (m, 15H).
단계 2. (3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온
Figure pat00080
이소프로판올 중의 이소프로필 4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소펜타노에이트의 탈기 용액 (60 중량%, 252 kg 전체 용액 질량, 151 Kg의 이소프로필 에스테르 출발 물질, 385 mol)에 탈기된 이소프로판올 (900 L) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (13 Kg, 116 mol)를 첨가하였다. 이소프로판올 (25 L) 중의 (S)-RUCY®-XylBINAP (또한 RuCl[(S)-diapena][(S)-xylbinap]로 알려짐 (230 g, 0.2 mol, 촉매, Takasago International Corporation, Rockleigh, NJ)의 탈기 용액이 별도로 준비되었다. 혼합물을 5 bars (500 kPa)에서 수소로 네 번 퍼징하고 20 ℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 수소 가압을 중단하고 혼합물을 질소로 탈기시켰다. 테트라하이드로퓨란 (460 L)을 혼합물에 첨가하였다. 물 (305 L) 중의 리튬 하이드록사이드 (24 Kg, 576 mol)의 용액을 반응 혼합물에 40 분에 걸쳐 첨가하였고 결과로서의 혼합물을 20 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 물 (690 L) 중의 농축된 염산 용액(79.3 Kg, 11.4 M, 740 mol)을 2 시간에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 톨루엔 (580 L)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하고, 상을 분리하였다. 톨루엔 (700 L)을 사용하여 수성을 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 소듐 클로라이드의 수성 용액 (25 중량%, 700 Kg)으로 세척하였다. 유기 상을 대기압 및 100 ℃에서 증류하여 2700 L 부피의 증류액을 생성하는 동시에 톨루엔 (800 L)을 첨가하였다. 이러한 용매 교환 후, 혼합물 내에 0.05 중량% 미만의 이소프로판올 또는 물 (칼 피셔에 의한)이 남았다. 카르보닐 디이미다졸 (59 Kg, 365 mol)을 2 시간에 걸쳐 톨루엔 용액에 첨가하고 혼합물을 추가의 2 시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 10 ℃로 냉각하고 물 (400 L) 중의 오르토인산 (72 Kg, 545 mol) 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하면서, 혼합물의 온도를 20 ℃ 아래로 유지하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 상을 분리하고 유기 층을 소듐 클로라이드의 수성 용액(25 중량%, 484 Kg)으로 세척하였다. 톨루엔 (400 L)을 대기압 및 110 ℃에서 증류하였다. 용액을 20 ℃로 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란 (500 L)을 첨가하고 칼 피셔에 의한 물 함량은 0.03 중량%로 측정되었다. 생성물 용액을 -10 ℃로 냉각하고 테트라하이드로퓨란 (50 L) 중의 용액 알릴 브로마이드 (66.8 Kg, 552 mol)를 첨가하였다. 톨루엔 중의 리튬 헥사메틸디실라자이드 용액 (255 Kg, 26 중량%, 492 mol)을 6 시간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 -10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 가온하고 오르토인산의 수성 용액 (40 중량%, 400 mol)을 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃로 가온하였다. 물 (200 L) 및 디클로로메탄 (400 L)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하고 상을 분리하였다. 용액을 대기압 및 100 ℃에서 증류하여 1350 L 부피의 증류액을 생성하였고 혼합물 중의 잔류 톨루엔은 9.8 중량%으로 측정되었다. 혼합물을 70 ℃로 냉각하였다. 디이소프로필 에테르 (85 L), 물 (26 L), 및 이소프로판올 (65 L)을 첨가하였다. 혼합물을 35 ℃로 냉각하고, 9 시간 동안 교반하고, 30 ℃로 냉각하고, 여과하였다. 여과된 물질을 헵탄 (80 L)으로 세 번 세척하였다. 고체를 55 ℃에서 48 시간 동안 건조하여 63% 전체 수율로 90.1 Kg의 (3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온을 수득하였다. 키랄 HPLC는 99.95:0.05의 거울상 이성질체 비율을 나타냈다.
단계 E. (S)-2-((2R,3R)-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-N-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸펜트-4-엔아미드
Figure pat00081
(3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 (113 g, 300.0 mmol)을 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (93 g, 900.0 mmol)과 합치고 현탁액을 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고, 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 희석시키고 1N 염산 (2X), 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 진공하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 F. (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pat00082
-50 ℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (57 mL, 339 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 디클로로메탄 (700 mL) 중의 (S)-2-((2R,3R)-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-N-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-메틸펜트-4-엔아미드 (73.7 g, 154 mmol) 및 2,6-디메틸피리딘 (78 mL, 678 mmol)의 용액에 60 분에 걸쳐 적가하였다. -50 ℃에서 반응 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하여 적색 고체로서 표제 화합물을 수득하였고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 G. (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필티오)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pat00083
(3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 트리플루오로메탄설포네이트 (736 mg, 1.242 mmol)를 오븐 건조된 50 mL 복숭아-바닥(pear-bottom) 플라스크에서 칭량하고 20 mL 건조 톨루엔에 용해시켰다. 고체에서 미량의 물을 제거하기 위하여 톨루엔을 진공하에 제거하였다. 상기 과정을 두 번 반복하고, 결과의 잔류물을 고진공하에서 건조하였다.
포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (3.0 mL, 3.00 mmol, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액)를 질소 하에서 0 ℃로 냉각되어 제조된 8 mL 디메틸포름아미드 중의 프로판-2-티올 (331 mg, 4.35 mmol) 용액에 첨가함으로써 소듐 이소프로필 설피드의 용액을 제조하였다. 설피드 용액을 실온에서 5 분간 교반시키고 0 ℃로 냉각하였다. 건조 (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 트리플루오로메탄설포네이트 (736 mg, 1.242 mmol)를 디메틸포름아미드 (총 8 mL)에 용해시키고 실린지를 통해 5 분에 걸쳐 설피드 용액으로 옮겼다(총 3 번 옮김). 5 분 후, 아이스 배스를 제거하고 옅은 오렌지색 용액을 실온으로 가온시켰다.
밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 암모늄 클로라이드 용액 사이에 분배하였다. 수성 상을 소듐 클로라이드에 포화시키고 세 번 역추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 소듐 바이카르보네이트로 두 번, 염수로 두번 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (80 g 컬럼, 핵산 중의 0% 내지 50 % 에틸 아세테이트의 구배 용리)에 의해 정제된 잔류물을 수득하였다.
Figure pat00084
의 제조 방법.
단계 A. (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pat00085
리튬 하이드록사이드 하이드레이트 (64.6 g, 1540 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (500 ml) 및 물 (300 ml) 중의 용해된 (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 트리플루오로메탄설포네이트 (상기 단계 F)의 용액에 5 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (약 1.3 L)에 용해시키고 층을 분리하였다. 유기 층을 1N 염산 (아이스 냉각되어, 충분한 염산과 함께 임의의 남아있는 2,6-디메틸피리딘을 양성자화하고 제거 (300 mL x 2)), 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 수득하였고 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (1500 g 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배 용리). 생성물을 또한 사이클로헥산으로부터 재결정하였다.
단계 B. (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pat00086
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (49.77 g, 98 mmol)을 4-메틸벤젠설폰산 하이드레이트 (19.27 g, 101 mmol) 및 교반 막대를 포함하는 1000 mL 플라스크에 옮겼다. 반응물을 톨루엔 (230 mL)에 현탁시켰다. 플라스크에 딘 스타크 트랩 및 환류 콘덴서를 장착하고, 교반된 혼합물을 사전 가열된 배스에서 환류하에 가열하였다. 1 시간 후, 용매를 진공하에 주의하여 제거하고 결과의 잔류물을 고진공하에 추가로 건조하였다. 표제 화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C. (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온
Figure pat00087
(3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 4-메틸벤젠설포네이트, 건조, 분말의 포타슘 카르보네이트 (26.9 g, 195 mmol) 및 프로판-2-티올 (14 ml, 150 mmol)을 200 mL의 새롭게 살포된 디메틸포름아미드와 함께 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 50 ℃에서 가열하였다. 약 21 시간 후, 메타-클로로퍼벤조산의 용액(68.2 g, 중량으로 77% 순수한, 100 mL 디메틸포름아미드 중)을 적하 깔때기로 옮기고 교반되는 반응 혼합물에 급격하게 첨가하는 동안 플라스크를 아이스 배스에 침지하였다. 5 분 후, 결과의 황색 용액을 실온으로 가온하였다. 10 분 후, 추가적인 메타-클로로퍼벤조산(12 g, 77% 중량 %)을 고체로서 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완료된 직후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 얼음에 부어진 1 M 소듐 하이드록사이드 (500 mL)로 세척하였다. 수성 상을 세 번 역추출하고 추가적인 1 M NaOH (500 mL, 또한 얼음에 부어진)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 한 번 세척하고 유기 층을 합쳤다. 소듐 티오설페이트 (물 중의 1 M, 250 mL)를 대형 에를렌마이어 플라스크 중의 유기물에 첨가하고, 20 분간 혼합물을 교반하였다. 유기 상을 소듐 티오설페이트 (물 중의 1 M, 250 mL)로 다시 세척하고 혼합물을 주말 동안 방치하였다. 유기물을 약 500 mL로 농축하고, 순차적으로 10% 수성 시트르산, 1 M 소듐 하이드록사이드, 및 염수로 세척하였다. 유기물을 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1.5 kg 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배 용리) 표제 화합물 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 A의 합성 (합성 A)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00088
루테늄(III) 클로라이드 트리하이드레이트 (22 mg, 0.084 mmol) 및 소듐 페리오데이트 (1.12 g, 5.24 mmol)를 아세토나이트릴 (4.0 mL), 카본 테트라클로라이드 (4.0 mL), 및 물 (6.0 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필티오)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (390 mg, 0.752 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 암갈색 혼합물을 격렬하게 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 2 M HCl와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 역추출하였고, 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 잔류물로 농축하여 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (40 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 15% 이소프로판올의 구배 용리). 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 용매를 제거하고, 최소한의 ACN/물로 재용해시키고, 냉동시키고, 동결 건조하여 백색 분말을 수득하였다.
이후, 아세토나이트릴 (4 mL), 카본 테트라클로라이드 (4.00 mL), 및 물 (4.00 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필티오)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (388 mg, 0.748 mmol), 루테늄(III) 클로라이드 트리하이드레이트 (19.56 mg, 0.075 mmol), 및 소듐 페리오데이트 (1.15 g, 5.38 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 격렬하게 교반하였다. 4 시간 후, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트와 2 M HCl 사이에 분배하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 두 번 역추출하였고, 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (40 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 15% 이소프로판올의 구배 용리). 생성물을 함유하는 분획을 농축하고 이전 실험에서 획득한 고체와 합쳤다. 합쳐진 물질을 최소한의 아세토나이트릴/물에 용해시키고 냉동시키고, 밤새 동결 건조하여 백색 고체를 수득하였다.
결과의 XRPD 패턴은 무정형 형태와 일치하였다(도 2).
화합물 A의 합성 (합성 B)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00089
소듐 페리오데이트 (2.85 g, 13.32 mmol) 및 루테늄(III) 클로라이드 트리하이드레이트 (0.049 g, 0.189 mmol)를 아세토나이트릴 (18 mL), 카본 테트라클로라이드 (18 mL), 및 물 (27 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (1.73 g, 3.14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl로 희석하고 규조토 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 두 번 정제하였다(120g 실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리; 120 g 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 15% 구배의 이소프로판올의 구배 용리). 가장 순수한 분획을 농축하여 별도로 혼합된 분획을 모아 크로마토그래피에 재적용하는 방법을 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피로 한 번 이상 정제하였다(220 g 실리카 겔; 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리, 45 분).
이후, 아세토나이트릴 (40 mL), 카본 테트라클로라이드 (40 mL), 및 물 (60 mL) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (4.1 g, 7.45 mmol), 루테늄(III) 클로라이드 트리하이드레이트 (0.120 g, 0.459 mmol), 및 소듐 페리오데이트 (6.73 g, 31.5 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 23 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 2 M 수성 HCl의 첨가로 희석시키고 규조토 패드를 통해 여과하고, 충분한 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상의 대부분을 진공 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 잔류물로 농축하고 이를 플래쉬 크로마토그래피로 두 번 정제하여 (330 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리; 330 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리) 회백색의 폼을 수득하였다. 가장 순수한 분획을 농축하여 별도로 혼합된 분획을 모아 크로마토그래피에 재적용하는 방법을 사용하여, 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 세 번 정제하였다 (220 g 실리카 겔 컬럼; 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리, 45 분).
두 실험 모두부터의 혼합된 분획들을 합치고 플래쉬 크로마토그래피로 두 번 이상 정제하고 (220 g 실리카 겔 컬럼; 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리, 45 분), 다시 순수한 분획을 별도로 두었다.
모든 순수한 분획을 합치고, 진공 하에 농축하고 최소한의 아세토나이트릴/물에 용해시키고 동결 건조하였다.
XRPD 패턴은 무정형 형태와 일치하였다(도 2).
화합물 A의 합성 (합성 C)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00090
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (5.05 g, 9.17 mmol)를 대형 교반 막대 및 2.04 g 소듐 페리오데이트 (2.04 g)를 포함하는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 칭량하였다. 혼합물을 카본 테트라클로라이드 (52 mL), 아세토나이트릴, (52 mL) 및 물 (78 mL)로 희석하였다. 플라스크를 실온 수조에 침지시키고 내부 온도를 디지털 열전대로 모니터링 하였다.
루테늄 클로라이드 하이드레이트 (대략 50 mg)를 한번에 첨가하였다. 내부 온도가 22 ℃로 상승하고, 이후 얼음을 배스에 첨가하여 혼합물을 냉각하였다. 추가의 루테늄 클로라이드 하이드레이트 (25 mg)를 3 분 후에 첨가하였다. 총 30 분의 교반 후, 세 부분의 소듐 페리오데이트 (2.08 g, 2.07 g 및 2.08 g)를 15 분 간격으로 천천히 첨가하였다. 온도를 19 ℃ 아래로 유지하고, 내부 온도가 상승하기 시작할 경우 신속하게 얼음을 배스에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 충분하게 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고 2 M HCl (100 mL)와 에틸 아세테이트 (200 mL) 사이에 분배하였다.
두 차례의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 (330 g 실리카 겔, 이후 220 g 실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리) 표제 화합물을 제공하였다. 이러한 물질의 일부를 아세토나이트릴 및 물로부터 동결 건조하였다. 덜 순수한 분획을 추가의 두 차례 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 재정제하였다 (220 g 이후 330 g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리). 두 실행 모두로부터 가장 순수한 분획을 합치고, 진공하에 농축하고 아세토나이트릴 및 물로부터 동결 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
XRPD 패턴은 무정형 형태와 일치하였다(도 2).
상기 세 가지의 합성으로 무정형 화합물 A를 생성하였다. 결정형 형태는 획득되지 않았다. 상기 절차(합성 C)로부터 제조된 무정형 화합물 A를 결정화하기 위한 시도를 하기 표 1A에 요약하였다.
표 1A
Figure pat00091
상기 절차 (합성 C)에서 제조된 무정형 화합물을 고처리량 다형체 스크리닝(high-throughput (HT) polymorph screen)에 사용하였다. 출발 물질은 XRPD에 의해 무정형인 것으로 관찰되었다. 형태 스크리닝 실험에서, 테스트된 192 조건 중, 오직 1개의 결정질 샘플이 도 5에 나타낸 하나의 형태를 나타내는 것으로 관찰되었다(화합물 A 결정형 2). HTS 스크리닝에 의해 식별된 형태는 화합물 A 결정질 무수와 일치하지 않는다.
화합물의 로딩 양은 약 8 mg/웰이었다. 무정형 화합물 A (합성 C)을 96-웰 유리 바이알 랙의 각각의 웰에 분배하였다. 바이알 내의 고체 샘플을 이후 96-웰 결정화 소스 플레이트로 옮겼다.
라이브러리 디자인에 따라, 결정화 용매를 소스 플레이트에 분배하였다(960 μL/바이알) (표 1 및 표 2). 용매 첨가 이후, 소스 플레이트를 30 분간 초음파 처리하고, 이후 55 ℃에서 30 분간 교반하며 가열하고 30 분간 교반하지 않고 25 ℃로 유지하였다. 25 ℃에서 유지하면서, 소스 플레이트 내의 용매를 흡인하고 여과 플레이트로 여과하였다. 여과액을 이후 흡인하고 세 가지의 결정화 플레이트(증발, 침전, 냉각)에 분배하였다. 96-웰 여과 완류 후, 소스 플레이트 8 시간 동안 25 ℃에서 계속 교반하였다. 증발 플레이트 (200 μL/웰 여과액)를 24 시간 동안 주위에 개방하였다. 밀봉된 침전 플레이트 (미리 채워진 150 μL 역-용매에 주입된 150 μL/웰 여과액; 물 또는 헵탄 중 하나(표 1))를 선형적으로 8 시간 동안 25 ℃에서 5 ℃로 냉각하고 5 ℃에서 8 시간 동안 유지하였다. 밀봉된 냉각 플레이트 (300 μL/웰 여과액)를 25 ℃에서 시작하여, 8 시간 동안 5 ℃로 냉각하고, 추가의 8 시간 동안 5 ℃에서 유지하였다. 결정화가 끝나면, 침전 및 냉각 플레이트를 5 ℃의 1500 rpm에서 10 분간 원심분리하고, 두 플레이트 모두의 각각의 웰 내의 상청액을 흡인하고 폐기하였다. 96-웰 유리 기판 상의 결정 샘플을 채취하기 위하여 4가지의 플레이트 각각을 해체하기 이전에, 심지 종이를 사용하여 각각의 웰에 침지하여 건조함을 확실히 하였다.
표 1. HT 형태 스크리닝을 위한 용매 분배 표. 모든 용매 혼합물은 (V/V)임.
Figure pat00092
교차-편광 광학 현미경을 사용하여 4가지의 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 대한 복굴절 이미지를 수집하였다. XRPD 패턴은 전동식 xyz 샘플 스테이지와 일반 영역 회절 검출기 시스템 (GADDS) 면적 검출기가 장착된 브루커 D8 디스커버 X-선 회절 시스템상에서 수집되었다. 평면 유리 플레이트 상에 스크리닝 샘플을 매핑하고, 1 mm2의 샘플 면적을 흑연 단색화장치 및 0.5 mm 핀홀의 콜리메이터를 통해 CuKα 방사선 (40 kv, 40 mA)를 사용하여 5°부터 48° 2θ까지 3분간 진동 모드로 스캔하였다. 플레이트 스크리닝이외에도 출발 물질을 이러한 기기 및 방법을 사용하여 또한 분석하였다.
또한, 첨가물로서 염기를 사용하는 HT 결정화 실험을 수행하였다. 화학량론적 양의 CH3OK, CH3ONa, 트리스 및 암모늄 하이드록사이드를 MeOH 용액으로서 첨가하고, Ca(OH)2, 라이신, 디에탄올아민 및 디에틸아민을 수성 용액으로서 첨가하고 용매는 용매를 분배하기 전 질소 기류 하에서 증발시켰다.
라이브러리 디자인에 따라, 결정화 용매를 소스 플레이트에 분배하였다 (960 μL/웰). 용매 첨가 이후, 소스 플레이트를 30 분간 초음파 처리하고, 이후 55 ℃에서 30 분간 교반하며 가열하고 30 분간 교반하지 않고 25 ℃로 유지하였다. 25 ℃에서 유지하면서, 소스 플레이트 내의 용매를 흡인하고 여과 플레이트로 여과하였다. 여과액을 이후 흡인하고 세 가지의 결정화 플레이트(증발, 침전, 냉각)에 분배하였다. 96-웰 여과 완료 후, 소스 플레이트를 8 시간 동안 25℃에서 계속 교반하였다. 증발 플레이트 (200 μL/웰 여과액)를 24 시간 동안 주위에 개방하였다. 밀봉된 침전 플레이트 (미리 채워진 150 μL 역-용매에 주입된 150 μL/웰 여과액)를 선형적으로 8 시간 동안 25 ℃에서 5 ℃로 냉각하고 5 ℃에서 8 시간 동안 유지하였다. 밀봉된 냉각 플레이트 (300 μL/웰 여과액)를 25℃에서 시작하여, 8 시간 동안 5℃로 입체 냉각(cubic cooled)하고, 추가 8 시간 동안 5℃로 유지하였다. 결정화 종료 시, 침전 및 냉각 플레이트를 5℃에서 10 분간 1500 rpm으로 원심분리하고, 두 플레이트의 각각의 웰의 상청액을 흡인하여 폐기하였다. 96-웰 유리 기판 상의 결정 샘플을 채취하기 위하여 4 가지의 플레이트 각각을 해체하기 이전에, 심지 종이를 사용하여 각각의 웰에 침지하여 건조함을 확실히 하였다.
이러한 실험의 결과로는 어떠한 결정질 염을 야기하지 않았다. 일곱 (7)개의 샘플은 도 4의 XRPD 패턴(화합물 A 결정형 1)과 일치하는 결정형을 산출하였다. 스크리닝의 이러한 부분에서 발견되는 모든 결정질 샘플은 증발에 의해 처리되었다. CH3OK와 함께 IPA로부터 증발된 샘플, 트리스와 함께 MeCN로부터 증발된 샘플, 라이신과 함께 THF/H2O (90/10)로부터 증발된 샘플, 라이신과 함께 IPA로부터 증발된 샘플, 디에탄올아민과 함께 THF/물 (90/10)로부터 증발된 샘플, 디에탄올아민과 함께 MeCN로부터 증발된 샘플, 및 디에탄올아민과 함께 톨루엔/MeOH (50/50)으로부터 증발된 샘플은 XRPD에 의해 화합물 A 결정형 1과 일치하는 결정질 샘플을 산출하였다.
표 2. HT 형태 스크리닝을 위한용매 분배 표. 모든 용매 혼합물은 (V/V)임.
Figure pat00093
결정화 연구
실험 1
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (100 mg)을 13 mm 테스트 튜브에 넣고, 물 중 40% 에탄올 1 mL를 실온에서 첨가하였다. 물질은 가열 환류 이후에도 용해되지 않았다. 물 중 40% 에탄올을 추가로 2 mL 첨가했지만, 여전히 환류 후에도 물질은 완전히 용해되지 않았다. 물질이 용액으로 될 때까지 에탄올을 적가하였다. 용액을 천천히 냉각하였다. 실온에 도달하기 전에 물질은 오일링-아웃(oiled-out)하였다.
실험 2
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (100 mg)을 13 mm 테스트 튜브에 넣고 1 mL 에탄올에 용해시키고 가열 환류하였다. 첨가 시 형성된 백탁이 사라지는 몇 초까지 물을 적가하였다(총 1 mL 물이 첨가됨). 용액을 천천히 냉각하였다. 실온에 도달하기 전에 오일링-아웃하였다. 추가의 에탄올 (0.2 mL)을 첨가하고 혼합물을 가열 환류하였다. 물질은 실온으로 천천히 냉각한 후 오일링-아웃하였다. 추가의 에탄올 (0.2 mL)을 첨가하고 혼합물을 가열 환류하였다. 혼합물은 실온으로 냉각한 후에 오일링 아웃 하지 않았지만, 결정체가 형성되지 않았다. 실온에서 1.5 시간 후 용액을 냉동고 안에 두었고, 물질은 오일링-아웃하였다.
실험 3
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (100 mg, 백색 발포체)을 13 mm 테스트 튜브에 넣고, 1 mL의 물 중 60% 에탄올을 실온에서 첨가하였다. 발포체는 백색 고체로서 침전되기 전에 완전히 용해되거나 또는 대부분 용해되었다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 분석 결과는 고체가 출발 물질보다 더욱 순수함을 나타냈다. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (100 mg, 백색 발포체)을 13 mm 테스트 튜브에 넣고, 1 mL의 물 중 60% 에탄올을 첨가하였다. 첨가하는 동안 실온에서 교반하고 물질은 백색 고체로서 침전하기 전에 잠시 용해되었다. 혼합물을 환류하에 가열하여 물질을 용해시키고 실온으로 천천히 냉각하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 결정체는 형성되지 않았다. 용액에 앞의 실험에서 제조된 고체로 시딩(seed)하자, 고체가 즉시 형성되었다. 결정체는 진공 여과에 의해 수집되었고 물 중 60% 에탄올의 냉각 용액으로 세척하여 백색 결정질 고체를 수득하였다. 분석 결과는 순도에 추가의 향상을 나타냈고, X-선 회절은 물질이 결정질임을 나타냈다. XRPD는 화합물 A 에탄올레이트와 일치하였다 (도 6).
실험 4
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (100 mg, 백색 발포체)을 13 mm 테스트 튜브에 넣고, 0.75 mL의 물 중 60% 에탄올을 첨가하였다. 첨가하는 동안 혼합물을 실온에서 교반하고, 몇 분 이후, 발포체는 백색 결정질 고체로 대체되었다. 혼합물을 가열 환류하고, 교반하지 않으면서 천천히 실온으로 냉각하였다. 며칠 후, 큰 결정체가 형성되었다. 결정체는 진공 여과에 의해 수집되어 무색 바늘로서 표제 화합물을 수득하였다. 단일 결정체 X-선 구조를 획득하였고 이는 화합물 A 에탄올레이트와 일치하였다(도 6).
화합물 A 에탄올레이트의 합성
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00094
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (86.8 g, 158 mmol)를 아세토나이트릴 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해시키고 2 L 3-구 모튼 플라스크로 옮겼다. 물 (450 mL)을 첨가하였다. 플라스크는 열전대 및 자기 교반 막대를 장착하고 이후 수조에 침수하였다. 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트 (0.782 g, 3.47 mmol)를 첨가한 후 소듐 페리오데이트 (33.75 g)를 첨가하였다. 온도를 17 ℃에서 22 ℃로 상승시켰다. 35 분 후, 제2 분취량의 소듐 페리오데이트 (33.75 g)를 첨가하고, 온도를 21 ℃에서 25 ℃로 상승시켰다. 38 분 후, 제3 분취량의 소듐 페리오데이트 (33.75 g)를 첨가하고, 온도를 22 ℃에서 28 ℃로 12 분에 걸쳐 상승시켰다. 수조에 얼음을 첨가하고 혼합물이 냉각되면 (대략 8 분) 제3 분취량의 소듐 페리오데이트 (35 g)를 첨가하였다. 온도를 21 ℃에서 25 ℃로 상승시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 소듐 페리오데이트 (20g)를 첨가하고, 4 시간 후, 또 다른 분취량의 소듐 페리오데이트 (20g)를 첨가하였다. 한 시간 후, 혼합물을 실온에서 오버헤드 교반기로 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 부흐너 깔때기를 통하여 여과하고 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 케이크를 진공 여과 장치에서 밤새 건조하였다.
물질을 물 (1 L) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)와 함께 큰 분별 깔때기에 첨가하였다. 염수를 첨가하였다 (50 mL). 5 시간 후, 상을 분리하고 유기 상을 10% 소듐 바이설파이트 용액으로 세척하였다. 밤새 방치한 후, 상을 분리하고 유기 상을 염수 (1 L)로 세척하였다. 30 분 후 유기 상을 분리하고, 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1.5 kg 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% 이소프로판올의 구배 용리) 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다.
생성된 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산을 에탄올에 용해시키고 500 mL 복숭아형 플라스크로 옮겼다. 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 물 중 60% 에탄올 용액(360 mL)을 추가하고 혼합물을 90 ℃로 가열하여 모든 물질을 용해시켰다. 용액을 천천히 냉각시키고 대략 5 mg의 결정질 생성물로 50 ℃, 45 ℃, 및 40 ℃에서 시딩하였지만 물질은 용해되었다. 용액에 37 ℃에서 대략 5 mg 결정질 생성물을 시딩하였고 물질은 용해되지 않았다. 물질을 천천히 실온으로 냉각시키고 밤새 냉동고에 두었다. 결정체는 부흐너 깔때기를 통하여 진공 여과에 의해 수집되었고 물 중 60% 에탄올 (대략 100 mL)의 냉각 용액으로 세척하였다. 물질을 4 시간 동안 필터 베드를 통해 공기를 뺌으로써 건조시켜 백색 고체 (80.6 g)를 수득하였다. 물질을 진공하에 실온에서 2 일 동안 두었다. 그 다음, 물질을 회전 증발기 상에 50 ℃에서 15 Torr (2 kPa)에서 4 시간 동안 두었다. 이후 진공하에 50 ℃에서 밤새 두었다. NMR 분석은 6 중량% 에탄올이 샘플 내에 존재하는 것을 나타내었다.
샘플의 일부분 (100 mg)을 밤새 물 (0.5 mL)에 슬러리화하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 물로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. NMR 분석은 2.9 중량% 에탄올이 존재하는 것을 나타내었다. 물질을 밤새 물 (0.5 mL)에서 재-슬러리화하고 진공 여과에 의해 수집하여 백색 고체를 수득하였다. NMR 분석은 0.5 중량% 에탄올이 존재하는 것을 나타내었다. X-선 회절은 물질이 무정형이 된 것을 나타냈다.
물질의 나머지를 55 ℃에서 진공하에 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 (250 mL)에서 슬러리화하고 기계적으로 교반하였다. 분취량을 주기적으로 제거하고 에탄올 함량에 대하여 고체를 측정하였다. 40 시간 후, 추가의 물 (100 mL)을 첨가하고 물질을 실온에서 추가로 4.5 일 동안 교반하였다. 물질을 진공 여과로 수집하여 백색 과립 고체를 수득하였고 이를 물 (350 mL)에 재현탁시키고 약 8 시간 동안 실온에서 기계적으로 교반하였다. 부흐너 깔때기를 통해 진공 여과로 물질을 수집하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 6 시간 동안 필터 베드를 통해 공기를 뺌으로써 건조시키고 이후 후드 내 대기에 개방한 채로 밤새 두어 3.5 중량% 에탄올을 포함하는 백색 고체를 수득하였다.
매뉴얼 다형체 스크리닝
다음의 일반적인 절차를 따라 샘플이 제조되었다. 대략 20 mg의 화합물 A 에탄올레이트를 칭량하고 1 드램 바이알에 첨가하였다. 용매, 1 mL를 바이알에 첨가하였다. 샘플을 슬러리화하였다. 테스트된 용매는 물/에탄올 (80/20, v/v), 물/에탄올 (70/30, v/v), 물/에탄올 (60/40, v/v), 물/1-프로판올 (90/10, v/v), 물/1-프로판올 (80/20, v/v), 물/1-프로판올 (70/30, v/v), 물/아세토나이트릴 (95/5, v/v), 물/아세토나이트릴 (90/10, v/v), 물/아세톤 (95/5, v/v), 물/아세톤 (90/10, v/v), 헵탄, 헵탄/이소프로필 아세테이트 (99/1, v/v), 사이클로헥산, 사이클로헥산/이소프로필 아세테이트 (99/1, v/v)이었다. 관찰은 실험 시작 및 3, 7, 10, 13 및 19 일에 기록되었다. 샘플은 7 및 10, 13, 또는 19일에 XRPD에 의하여 분석되었다. 결과가 표 3에 주어진다. XRPD는 화합물 A 에탄올레이트 (도 6), 화합물 A 프로판올 용매화물 (도 7), 화합물 A 결정질 무수 (도 1) 또는 화합물 A 무정형 (도 2)와 일치하였다.
표 3
Figure pat00095
화합물 A 에탄올레이트의 합성
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산
Figure pat00096
다수의 배치가 시리즈로 처리되었고 최종 정제를 위하여 혼합되었다.
배치 1:
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (80.6 g, 146 mmol)을 아세토나이트릴 (280 mL) 및 에틸 아세테이트 (280 mL)에 용해시키고 2 L 3-구 모튼 플라스크로 옮겼다. 물 (418 mL)을 첨가하였다. 플라스크는 열전대를 장착하고 이후 수조에 침수하였다. 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트 (0.726 g, 3.22 mmol)를 첨가한 후 소듐 페리오데이트 (31.25 g)를 첨가하였다. 온도를 17 ℃에서 24 ℃로 상승시키고, 얼음을 수조에 넣어 온도를 제어하였다. 15 분 후, 제2 분취량의 소듐 페리오데이트 (31.25 g)를 첨가하고, 온도를 18 ℃에서 20 ℃로 상승시켰다. 15 분 후, 제3 분취량의 소듐 페리오데이트 (31.25 g)를 첨가하고, 온도를 18 ℃에서 25.6 ℃로 상승시켰다. 수조에 추가의 얼음을 첨가하였다. 10 분 후, 제4 분취량의 소듐 페리오데이트 (31.25 g)를 첨가하였다. 두 시간 동안 교반 후 소듐 페리오데이트를 첨가하고(15g) 90 분 후 소듐 페리오데이트 (6 g)를 다시 첨가하였다. 한 시간 후, 액체를 큰 분별 깔때기로 부었다. 고체 물질을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 세정하고, 분별 깔때기에 첨가하고, 10% 소듐 바이설파이트 (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 상을 밤새 분리하였다. 고체 물질을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 재-슬러리화하고 여과하였다. 여과액을 10% 소듐 바이설파이트 및 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1.5 kg 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% 이소프로판올의 구배 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
배치 2:
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (90.4 g, 162 mmol)을 아세토나이트릴 (308 mL) 및 에틸 아세테이트 (308 mL)에 용해시키고 2 L 3-구 모튼 플라스크로 옮겼다. 물 (463 mL)을 첨가하였다. 플라스크에는 열전대 및 기계적 교반기를 장착하였다. 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트 (0.803 g, 3.56 mmol)를 첨가하고 반응 용기를 차가운 수조에 침지하였다. 소듐 페리오데이트를 나누어 첨가하고 (제1 부분: 34.0 g), 반응 혼합물이 25 ℃ 아래로 유지되도록 온도를 모니터링하였다. 얼음을 주기적으로 수조에 첨가하여 온도 제어를 용이하게 하였다.
12 분간 교반 후, 제2 부분을 첨가하고 (39.7 g), 이어 28 분 후 제3 부분을 첨가하고 (36.6 g), 13 분 후, 제4 부분을 첨가하였다(35.6 g). 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 제5 부분을 첨가하고 (15 g), 25 분 후, 제6 부분을 첨가하였다(16.5 g). 약 15 분 후, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 남아있는 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 세정하였다. 유기물을 수집하고 10% 소듐 바이설파이트 (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (1 L)로 세척하고 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1.5 kg 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
배치 3:
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (131.8 g, 239 mmol)을 아세토나이트릴 (402 mL) 및 에틸 아세테이트 (402 mL)에 용해시키고 2 L 3-구 모튼 플라스크로 옮겼다. 물 (603 mL)을 첨가하였다. 플라스크에는 열전대 및 기계적 교반기를 장착하였다. 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트 (1.079 g, 4.79 mmol)를 첨가하고 반응 용기를 차가운 수조에 침지하였다. 소듐 페리오데이트를 나누어 첨가하고 (제1 부분: 59 g), 반응 혼합물이 25 ℃ 아래로 유지되도록 온도를 모니터링하였다. 얼음을 주기적으로 수조에 첨가하여 온도 제어를 용이하게 하였다.
45 분간 교반 후, 제2 부분을 첨가하고 (50 g), 이어 30 분 후 제3 부분을 첨가하고 (22 g), 20 분 후, 제4 부분을 첨가하고 (30 g), 20분 후 제5 부분을 첨가하였다 (50 g). 두 시간 동안 교반한 후 제6 부분 (20 g)을 첨가하고, 이어서 20 분 후 제7 부분 (10 g) 및 20 분 후 제8 부분을 첨가하였다 (10 g). 15 분 후, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 남아있는 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 세정하였다. 유기물을 수집하고 10% 소듐 바이설파이트 (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (1 L)로 세척하고 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미립자를 제거하기 위해, 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 두 부분으로 나누고 각각을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1.5 kg 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
배치 4:
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (87.3 g, 159 mmol)을 아세토나이트릴 (302 mL) 및 에틸 아세테이트 (302 mL)에 용해시키고 2 L 3-구 모튼 플라스크로 옮겼다. 물 (453 mL)을 첨가하였다. 플라스크에는 열전대 및 기계적 교반기를 장착하였다. 루테늄(III) 클로라이드 하이드레이트 (0.786 g, 3.49 mmol)를 첨가하고 반응 용기를 차가운 수조에 침지하였다. 소듐 페리오데이트를 나누어 첨가하고 (제1 부분: 34.5 g), 반응 혼합물이 25 ℃ 아래로 유지되도록 온도를 모니터링하였다. 얼음을 주기적으로 수조에 첨가하여 온도 제어를 용이하게 하였다.
1 시간 동안 교반 후, 제2 부분을 첨가하고 (34.4 g), 이어 30 분 후 제3 부분을 첨가하고 (34.5 g), 30 분 후, 제4 부분을 첨가하였다(34.5 g). 최대 온도는 27 ℃이었다. 3.5 시간 동안 교반한 후 제5 부분 (20 g)을 첨가하고, 이어 1 시간 후 제6 부분 (5 g)을 첨가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 남아있는 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 세정하였다. 유기물을 수집하고 10% 소듐 바이설파이트 (1 L)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (0.5 L)로 세척하고 소듐 설페이트상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Biotage SNAP cart, 1.5 kg 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 50% 이소프로판올의 구배 용리) 표제 화합물을 수득하였다. 순수하지 않은 분획을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1.5 kg 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
배치 5:
배치 1 내지 4로부터의 순수하지 않은 분획을 여러 번의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 재정제하여 (330 g 내지 1.5 kg로 다양한 실리카 겔의 양, 헥산 중의 0% 내지 20% 이소프로판올의 구배 용리) 표제 화합물을 수득하였다.
최종 정제:
배치 1 내지 5로부터의 물질을 또 다른 합성으로부터의 물질의 일부, 18 g과 합쳤다. 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (400 g)을 에탄올에 용해시키고 진공하에 농축시켜 백색 결정질 고체를 수득하였다. 물 중 60% 에탄올 용액 (1900 mL)을 첨가하고 대기압의 회전 증발기에서 회전하면서 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 물질이 용해된 후, 용액을 천천히 냉각하면서 기계적으로 플라스크를 교반시켰다. 3 시간 후, 온도를 50 ℃로 냉각하고 물질에 결정질 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산을 시딩하였다. 고체는 완전히 용해되었다. 30 분 후, 용액을 재-시딩하였고 (45 ℃) 물질은 천천히 결정화하기 시작하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되면, 밤새 냉동고에 두었다. 부흐너 깔때기를 통한 진공 여과에 의해 결정체를 수집하였다. 필터 케이크를 얼음-냉각된 물 중 60% 에탄올로 세척하고 부흐너 깔때기에서 진공하에 건조하여 백색 고체를 수득하였다. NMR 분석은 7.8 중량% 에탄올이 존재함(1 몰 당량)을 나타냈다. 물 (탈이온화 및 여과됨 (Milli-Q 여과 시스템, EMD Millipore, Billerica, MA))을 고체에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 기계적으로 교반하였다. 분취량을 주기적으로 제거하고 고체의 에탄올 함량을 모니터링하였다. 3 일 후, 물질을 부흐너 깔때기를 통해 진공 여과하고, 물 (상기 기재된 바와 같은 탈이온화 및 여과된)로 세척하고 3 시간 동안 필터 케이크를 통해 진공으로 뺌으로써 건조하였다. 필터 케이크를 깔때기에서 2 일간 공기-건조하고 이후, 백색 고체로서 2 L 플라스크로 옮기고 진공하에 밤새 건조하였다. NMR 분석은 6.2 중량% 에탄올이 존재하는 것을 나타내었다.
XRPD 패턴은 화합물 A 에탄올레이트와 일치하였다 (도 6).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 12.43 (br s, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.37 (br, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (br, 1H), 6.98 (dt, J = 7.7, 1.4, 1.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J = 13.7, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 13.9, 1.3 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 10.6, 8.1, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) = 568.2 [M + H]+.
2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (화합물 A) 제조를 위한 합성 절차
반응식 1-절차 1
Figure pat00097
프로판-2-설핀산의 제조:
테트라하이드로퓨란 (20 L)을 반응 용기에 첨가하고 용기의 온도를 -50 ℃로 냉각하였다. 설퍼 디옥사이드 (3.5 kg, 54.6 mol)를 -50 ℃의 반응 용기 내에서 응축시켰다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (테트라하이드로퓨란 중의 2M, 21 L, 42 mol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물 -10 ℃에서 30 분간 교반하고 수성 2.5 N 염산 (18.5 l, 46.2 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 가온하고 t-부틸메틸 에테르 (10 L)를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 t-부틸메틸 에테르 (10 L)로 두 번 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 수성 소듐 클로라이드 (12 중량%, 20 mL)로 세척하고 감압하에 농축하여 원하는 설핀산을 82% 수율로 수득하였다 (3.7 Kg).
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온의 제조:
톨루엔 (7.5 L) 중의 프로판-2-설핀산 (912 g, 8.4 mol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 (3.6 L)을 첨가하였다. 소듐 t-부톡사이드 (테트라하이드로퓨란 중의 2M, 3.6 L, 7.2 mol)를 첨가하면서 혼합물의 온도를 20 ℃ 아래로 유지하였다. 혼합물의 pH는 대략 6로 측정되었다. 혼합물을 대기압하에서 증류하여 6.6 Kg의 증류액 질량을 생성하였다. (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 나프탈렌-1-설포네이트, 헤미-톨루엔 용매화물 (본 명세서에서 또한 "옥소이미늄 염(oxoiminium salt), 헤미-톨루엔 용매화물"로 지칭됨) (3.62 Kg, 5.2 mol) 및 톨루엔 (7.8 L)을 첨가하고, 혼합물의 온도를 30 ℃아래로 유지하였다. 혼합물을 대기압하에서 증류하여 7.2 Kg의 증류액 질량을 생성하였고 동시에 디메틸아세트아미드 (10.9 L)를 첨가하였다. 혼합물을 대략 120 ℃에서 14 시간 동안 교반하고 25 ℃로 냉각하였다. t-부틸메틸 에테르 (9.1 L) 및 물 (14.5 L)을 혼합물에 첨가하고 고체가 보이지 않을 때까지 2상의 혼합물을 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (7.3 L) 및 수성 포화 소듐 바이카르보네이트 (7.1 L)로 세척하였다. 유기 상을 여과하고 감압하에 증류하여 15 Kg의 증류액 질량을 생성하고 동시에 아세토나이트릴 (21.3 L)을 첨가하였다. 물 (2 L)을 첨가하고 25 ℃에서 용액에 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (160 g, 0.29 mol)를 시딩하였다(시드 물질은 이전 실시한 소규모 실험에서와 동일한 공정을 통해 제조되었음). 혼합물을 25 ℃에서 25 분간 교반하고 대략 45 분에 걸쳐 20 ℃로 냉각하였다. 아세토나이트릴 (3.0 L) 및 물 (7.0 L)의 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과로서의 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 생성물을 아세토나이트릴 (3.6 L) 및 물 (2.4 L)의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 질소하에서 건조시켜 86% 수율로 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (2.9 Kg)을 수득하였다.
화합물 A 에탄올레이트의 제조:
에틸 아세테이트 (8.4 L), 아세토나이트릴 (8.6 L), 및 물 (6.5 L) 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (2.4 Kg, 4.4 mol)의 용액에 루테늄 클로라이드 하이드레이트 (20.5 g, 0.09 mol)를 첨가하였다. 소듐 페리오데이트 (5.0 kg, 23.2 mol)를 4 등분으로 1.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물의 온도를 20 ℃ 내지 28 ℃로 유지하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하고 규조토 층을 통해 여과하였다 (3.33 Kg). 결과의 규조토 케이크를 이소프로필 아세테이트 (10.4 L) 및 물 (3 L)로 세척하였다. 여과액을 상 분리하였다. 유기 상을 수성 소듐 클로라이드 용액 (25 중량%, 5.5 L)으로 두 번 세척하고, 수성 소듐 클로라이드 및 소듐 바이설파이트 용액으로 두 번 세척하고 (25 중량% 소듐 클로라이드 및 20 중량% 소듐 바이설파이트, 7.8 L), 수성 소듐 클로라이드 용액 (25 중량%, 6.5 L)로 한 번 세척하였다. 유기 상을 감압하에 증류하면서 동시에 이소프로필 아세테이트 (12.4 L)를 첨가하였다. 배치를 여과하였다. 목탄 (680 g)을 첨가하고 혼합물을 13 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토의 층 (1.5 Kg)으로 여과하고 규조토 케이크를 이소프로필 아세테이트 (8 L)로 세척하였다. 용액을 감압하에 증류하여 24.5 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 에탄올 (16 L)을 첨가하였다. 헵탄 (8.5L)을 첨가하고 용액에 화합물 A 에탄올레이트를 시딩하였다 (시드 물질은 이전 실시한 소규모 실험에서와 동일한 공정을 통해 제조되었음) (95 g). 혼합물을 20 ℃에서 40 분간 교반하고 감압하에 증류하여 10.9 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 헵탄 (8.8 L)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 생성물을 에탄올 (0.4 L) 및 헵탄 (1.6 L) 혼합물로 세척하였다. 생성물을 질소하에서 건조시켜 70% 수율로 화합물 A 에탄올레이트 (1.99 Kg)를 수득하였다.
화합물 A 결정질 무수의 제조:
화합물 A 에탄올레이트 (1.0 Kg, 1.62 mol)를 메탄올 (8.5 L)에 용해시키고 결과로서의 용액을 여과하였다. 용액을 35 ℃로 가온하고 물 (2.5 L)을 첨가하였다. 용액에 화합물 A 결정질 무수 (50 g, 0.074 mol)를 시딩하고 4 시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각하였다(시드 물질은 이전 실시한 소규모 실험에서와 동일한 공정을 통해 제조되었음). 물 (2 L)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 여과하였다. 생성물을 질소하에서 건조하여 93% 수율로 화합물 A 결정질 무수 (0.86 Kg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 7.36 (bs, 4H), 7.23 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.98 (bd, 1H, J = 7.9 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 13.4, 10.2 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 13.5, 11.3, 3.0 Hz), 3.39 (spt, 1H, J = 6.8 Hz), 3.17 (bd, 1H, J = 13.4 Hz), 3.07 (bt, 1H, J = 8.6 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.13 (bt, 1H, J = 13.5 Hz), 2.11 (spt, 1H, J = 6.8 Hz), 2.04 (dd, 1H, J = 13.5,3.0 Hz), 1.30 (2x d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.24 (s, 3H), 0.56 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.38 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 정확한 질량 [C28H36 Cl2NO5S]+: 계산치= 568.1691, 측정된 M/Z [M+1] = 568.1686.
이것은 시드 결정이 본 출원에서 기재된 절차에서 사용되는 경우, 시드 결정체는 더 큰 규모의 합성을 위한 시드 결정체를 얻기 위해 전형적으로 더 작은 규모로 본 명세서에 설명된 절차를 수행하여 획득될 수 있음에 유의한다.
반응식 2- 절차 2
Figure pat00098
칼슘 프로판-2-설피네이트 디하이드레이트의 제조:
테트라하이드로퓨란 (20 L)을 반응 용기에 첨가하고 용기의 온도를 -50 ℃로 냉각하였다. 설퍼 디옥사이드 (3.5 kg, 54.6 mol)를 -50 ℃의 반응 용기 내에서 응축시켰다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (테트라하이드로퓨란 중의 2M, 21 L, 42 mol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물 -10 ℃에서 30 분간 교반하고 수성 2.5 N 염산 (18.5 l, 46.2 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 가온하고 t-부틸메틸 에테르 (10 L)를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 t-부틸메틸 에테르 (10 L)로 두 번 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 수성 소듐 클로라이드 (12 중량%, 20 mL)로 세척하고 감압하에 농축하여 원하는 프로판-2-설핀산을 82% 수율로 수득하였다 (3.7 Kg). 프로판-2-설핀산을 에탄올 (37 L)에 용해시키고 물 (7.2 L) 중의 칼슘 아세테이트 모노하이드레이트 (3.0 Kg, 17.1 mol)의 용액을 첨가하였다. 결과로서의 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 생성물을 에탄올 (10.8 L) 및 물 (1.1 L)의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 질소하에 건조시켜 86% 수율로 칼슘 프로판-2-설피네이트 디하이드레이트를 수득하였다(4.26 Kg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 (s, 4H), 1.88 (spt, 2H, J = 7.0 Hz), 0.92 (d, 12H, J = 7.0 Hz).
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온의 제조:
칼슘 프로판-2-설피네이트 디하이드레이트 (2943616) (2.7 Kg, 9.36 mol) 및 톨루엔 (22 L)를 60 L 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃로 가온하고 감압하에 증류하여 50 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 톨루엔 (43 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 냉각하고 (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 나프탈렌-1-설포네이트, 헤미 톨루엔 용매화물 (3.6 Kg, 5.2 mol) 및 톨루엔 (9.0 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃로 가온하고 대기압하에서 증류하여 15.8 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 디메틸아세트아미드 (10.9 L)를 첨가하였다. 혼합물을 대략 120 ℃에서 14 시간 동안 교반하고 40 ℃로 냉각하였다. t-부틸메틸 에테르 (9.1 L) 및 물 (14.5 L)을 혼합물에 첨가하고 고체가 보이지 않을 때까지 2상의 혼합물을 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (2x 7.3 L)로 두 번 세척하고, 수성 포화 소듐 바이카르보네이트 (7.1 L)로 한 번 세척하고, 수성 소듐 클로라이드 (12 중량%, 7.1 L)로 한 번 세척하였다. 유기 상을 20 ℃로 냉각하고, 여과하고, 감압하에 증류하여 15 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 아세토나이트릴 (21.3 L)을 첨가하였다. 물 (2 L)을 첨가하였다. 25 ℃에서 용액을 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (160 g, 0.29 mol)로 시딩하였다. 혼합물을 25 ℃에서 25 분간 교반하고 대략 45 분에 걸쳐 20 ℃로 냉각시켰다(시드 물질은 이전 실시한 소규모 실험에서와 동일한 공정을 통해 제조되었음). 아세토나이트릴 (3.0 L) 및 물 (7.0 L)의 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과로서의 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 생성물을 아세토나이트릴 (3.6 L) 및 물 (2.4 L)의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 질소하에 건조시켜 83% 수율로 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온을 수득하였다 (2.8 Kg).
화합물 A 에탄올레이트의 제조:
물 (2.4 L) 및 아세토나이트릴 (21.6 L)의 혼합물 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (1.6 Kg, 2.9 mol)의 용액을 연속 교반-탱크 반응기 오존 용기 (1 L 용기)를 통해 20 ℃에서 60 mL/min의 유속으로 통과시켰다 (다르게는, 오존 분해는 오존 스파저를 사용하여 반응 용기에서 수행하였음). 반응 혼합물을 물 (5.6 L) 중의 소듐 클로라이트 용액 (80 중량%, 1.0 Kg, 11.6 mol)에 6 시간에 걸쳐 첨가하였다 (다르게는, 소듐 클로라이트의 수성 용액을 반응 혼합물에 첨가하였음). 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고 물 (5.6 L) 중의 소듐 바이설파이트 (1.2 Kg, 11.6 mol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 상을 분리하였다. 유기 상에 이소프로필 아세테이트 (8 L) 및 물 (8 L)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 상을 분리하였다. 유기 상을 수성 소듐 클로라이드 (6 중량%, 8 L)로 한번, 수성 1M 소듐 포스페이트 (pH 6, 8 L)으로 세 번, 수성 소듐 클로라이드 (6 중량%, 8 L)으로 한 번 세척하였다. 유기 상을 여과하였다. 혼합물을 감압하에 증류하여 35 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 이소프로필 아세테이트 (32 L)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 증류하여 36 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 에탄올 (32 L)을 첨가하였다. 헵탄을 첨가하고 (9.6 L) 혼합물을 감압하에 증류하여 5 Kg의 증류액 질량을 생성하였다. 혼합물을 화합물 A 에탄올레이트 (80 g, 0.13 mol)로 시딩하였다 (시드 물질은 이전 실시한 소규모 실험에서와 동일한 공정을 통해 제조되었음). 헵탄 (6.4 L)을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 15 ℃로 냉각하고, 여과하였다. 생성물을 에탄올 (90 mL) 및 헵탄 (4.8 L)의 혼합물로 세척하였다. 생성물을 질소하에 건조시켜 81% 수율로 화합물 A 에탄올레이트 (1.33 Kg)를 수득하였다.
화합물 A 결정질 무수의 제조:
화합물 A 에탄올레이트 (1.0 Kg, 1.62 mol)를 메탄올 (8.5 L)에 용해시키고 결과로서의 용액을 여과하였다. 용액을 35 ℃로 가온하고 물 (2.5 L)을 첨가하였다. 용액에 화합물 A 결정질 무수 (50 g, 0.074 mol)를 시딩하고 4 시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각하였다(시드 물질은 이전 실시한 소규모 실험에서와 동일한 공정을 통해 제조되었음). 물 (2 L)을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 여과하였다. 생성물을 질소하에 건조시켜 93% 수율로 화합물 A 결정질 무수 (0.86 Kg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 7.36 (bs, 4H), 7.23 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.98 (bd, 1H, J = 7.9 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.84 (dd, 1H, J = 13.4, 10.2 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 13.5, 11.3, 3.0 Hz), 3.39 (spt, 1H, J = 6.8 Hz), 3.17 (bd, 1H, J = 13.4 Hz), 3.07 (bt, 1H, J = 8.6 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.51 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.13 (bt, 1H, J = 13.5 Hz), 2.11 (spt, 1H, J = 6.8 Hz), 2.04 (dd, 1H, J = 13.5,3.0 Hz), 1.30 (2x d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.24 (s, 3H), 0.56 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.38 (d, 3H, J = 6.8 Hz); 정확한 질량 [C28H36 Cl2NO5S]+: 계산치= 568.1691, 측정된 M/Z [M+1] = 568.1686. 화합물 A 결정질 무수를 대표하는 XRPD 패턴은 도 1에 나타난다.
화합물 A 결정질 무수를 제조하기 위한 대안의 경로는 반응식 3에 나타난 바와 같이 에탄올레이트 대신 DABCO 염을 제조하는 것이다.
반응식 3-DABCO 염 공정
Figure pat00099
화합물 A DABCO 염의 제조:
물 (6 L) 및 아세토나이트릴 (54 L)의 혼합물 중의 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (4.0 Kg, 7.27 mol)의 교반 용액에 20 ℃에서 10 시간에 걸쳐 표면하의 C22 Hastelloy 스파저를 사용하여 오존을 전달하였다. 물 (14 L) 중의 소듐 클로라이트 (80 중량%, 2.5 Kg, 29 mol)의 수성 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물의 온도를 40 ℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고 물 (14 L) 중의 소듐 바이설파이트 (3.0 Kg, 29 mol)의 용액에 2 시간에 걸쳐 첨가하면서, 반응 혼합물의 온도를 40 ℃ 아래로 유지하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 상을 분리하였다. 유기 상에 이소프로필 아세테이트 (IPAC) (20 L) 및 1M 수성 소듐 포스페이트 pH 6 (8 L)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 상을 분리하였다. 유기 상을 1M 수성 소듐 포스페이트 pH 6 (20 L) 및 1M 수성 소듐 클로라이드 (20 L)로 세척하였다. 혼합물을 감압하에 증류하여 75 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 이소프로필 아세테이트 (80 L)을 첨가하였다. 용액의 칼 피셔에 의한 물 함량은 1 퍼센트 미만이었다. 유기 상을 여과하였다. 용액을 대략 16 L의 부피로 추가 증류하였다. 용액을 55 ℃로 가열하고 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO, 424 g, 3.65 mol)을 첨가하였다. (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 염 시드 (136 g, 0.18 mol)를 이소프로필 아세테이트 및 헵탄 (1/1, 800 mL) 중의 슬러리로서 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 20 분간 교반하고 20 ℃로 2 시간에 걸쳐 냉각하였다. 헵탄을 1 시간에 걸쳐 첨가하고 (16.8 L) 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트 및 헵탄의 혼합물(2/3, 21 L)로 한 번, 및 이소프로필 아세테이트 및 헵탄의 혼합물(1/4, 21 L)로 한 번 세척하였다. 생성물을 질소하에 건조시켜 87% 수율로 화합물 A DABCO 염을 수득하였다 (4.64 Kg) (100% 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트(LCAP), 78.9 중량% 화합물 A). 화합물 A DABCO 염은 반응식 3에 따른 이소프로필 아세테이트 (IPAC)의 용매화물이다. 화합물 A DABCO 염은 보다 양호하게 수행되는 정제 제어점이어서 약물 물질(화합물 A)의 순도를 향상시킨다. 전형적으로, 97 내지 99 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 순도의 미정제 반응 혼합물의 순도는 DABCO 염의 결정화를 사용하여 100 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 순도로 개선될 수 있다 (0.05 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 초과 수준의 불순물 없음). 비교를 위해, 화합물 A 에탄올레이트를 제어점으로 사용하는 약물 물질 (화합물 A)의 순도의 향상은 97 내지 99 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 순도의 미정제 반응 혼합물이 99.5 내지 99.6 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 순도로 향상되도록 하였다 (다수의 불순물은 0.05 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 초과하는 수준으로 여과된 물질 내에 존재하였음).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.49 ( d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 12H), 1.41 (s, 6H), 1.43 (d, J = 7.6 Hz, 12H), 2.02 (s, 6H), 2.05-2.00 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.71 (d, J = 13.2, 2H), 2.84 (dd, J = 2.0, 13.6, 2H), 2.90 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 12H), 3.11 (pent, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67-3.22 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 2H), 4.99 (sept, J = 6.4 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.10-6.98 (m, 8H), 7.35-7.10 (m, 8H), 13.2 (br, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 15.3, 15.7, 20.3, 21.0, 21.4, 21.8, 25.6, 32.6, 39.6, 41.5, 44.5, 44.6, 44.8, 47.0, 54.8, 58.4, 67.6, 69.2, 76.7, 77.0, 77.4, 125.7, 126.9, 128.2, 128.5, 129.8, 133.9, 134.0, 137.5, 143.8, 170.7, 174.6, 176.3. m.p. 103 ℃.
화합물 A 결정질 무수의 제조
(3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필 설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 염 (8.28 Kg, 5.79 mol)에 이소프로필 아세테이트 (41.4 L) 및 물 (41.4 L)을 첨가하였다. 혼합물에 4M 수성 염산 (3 L, 12.1 mol)을 첨가하고 2상의 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상을 분리하고 유기 상을 1M 수성 소듐 포스페이트 pH 6 (25 L)로 두 번, 및 수성 소듐 클로라이드 (7 중량%, 33 L)로 한 번 세척하였다. 혼합물을 감압하에 증류하여 56 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 이소프로필 아세테이트 (42 L)를 첨가하였다. 이소프로필 아세테이트 함량 및 칼 피셔에 의한 물 함량은 모두 용액 내 1 퍼센트 미만으로 측정되었다. 유기 상을 여과하였다. 유기 상을 감압하에 증류하여 20 kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 아세트산 (45 L)을 첨가하였다. 용액을 60 ℃로 가열하고 30 분에 걸쳐 탈이온화된 물 (29 L)을 첨가하였다. (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 시드(320 g, 0.56 mol)를 아세트산 및 탈이온화된 물 (3/2, 1 L) 중의 슬러리로서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 20 ℃에서 6 시간에 걸쳐 냉각하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 탈이온화된 물 (7 mL)을 1 시간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 필터 케이크를 아세트산 및 탈이온화된 물 (1/1, 13 L)의 혼합물로 한 번, 및 탈이온화된 물 (3 x 65 L)로 세 번 세척하였다. 생성물을 질소하에 건조시켜 92% 수율로 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필 설포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 (6.3 Kg)를 수득하였다(100% LCAP, 100.3 중량%, 320 ppm 아세트산, <100 ppm 물).
화합물 A의 합성은 반응식 A에 나타난다. 합성 중의 중요한 중간체는 화합물 (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 나프탈렌-1-설포네이트 (또한 본 명세서에서 "옥소이미늄 염" 또는 "옥사졸리늄 염"로 지칭됨)이다. (3S,5S,6R,8S)-8-알릴-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-8-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사하이드로옥사졸로[3,2-a]피리딘-4-윰 나프탈렌-1-설포네이트의 TfO- 또는 TsO- 염을 결정화의 어려움으로 인해, 이들은 분리되지 않는다. 결정화는 공정 중 생성되거나 출발 물질에서 발견되는 불순물을 제거하는데 사용될 수 있기 때문에 유용하다. 그러므로, 결정질 락탐으로의 가수 분해 및 이후 옥소이미늄 염의 재-형성이 사용될 수 있다.
반응식 A
Figure pat00100
본 발명은 옥소이미늄 나프탈렌설포네이트 염, 및 특히 결정질인 옥소이미늄 나프탈렌설포네이트 염, 헤미 톨루엔 용매화물 제조 방법을 기재한다. 옥소이미늄 나프탈렌설포네이트 염, 헤미-톨루엔 용매화물의 사용은 화합물 A의 개선된 제조 방법을 제공한다(하기 반응식 B 참조).
반응식 B
Figure pat00101
탈수 조건 하에서 톨루엔 중 (3S,5R,6S)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸피페리딘-2-온 및 1-나프탈렌 설폰산을 가열함으로써 옥소이미늄 염, 헤미-톨루엔 하이드레이트를 제조하였다. 상기 결정질 물질은 NMR, DSC, 및 XRPD에 의해 헤미-톨루엔 용매화물로서 특징규명되었다. 이러한 결정형은 저장 안정성 물질이며, 따라서, 이는 화합물 A 제조에 매우 적합한 시약이다. 옥소이미늄 염 제조의 하나의 방법은 1-나프탈렌-설포네이트를 사용하여 이온 교환, 이어서 톨루엔으로부터의 결정화이다. 다른 반대이온에 비해 1-나프탈렌 설포네이트의 사용의 이점은 급격한 결정화 속도론, 예상 가능한 결정체 경향 및 크기, 톨루엔에 낮은 실온 용해도 (<10 mg/ml), 높은 녹는점 (207-209 ℃), 및 가장 중요하게는, 높은 불순물 정화 능력이 포함되는 것으로 밝혀졌다. 입체 이성질체를 포함한 모든 공정 불순물은 통상적으로 단일 결정화로 0.5 액체 크로마토그래피 면적 퍼센트 (LCAP) 미만으로 퍼징되었다. (하기 반응식 C 참조)
반응식 C
Figure pat00102
하기 반응식 D에 나타난 바와 같이 옥소이미늄 염의 형성은 극저온 조건(조건 a) 하에서 Tf2O를 사용하거나 고온(조건 b)에서 Ts2O 사용하는 이중 탈수 고리화에 의해 달성될 수 있다.
반응식 D
Figure pat00103
조건 a의 이점은 반응이 단일 단계로 수행될 수 있는 것이다. 그러나, 이러한 조건은 부반응 (예컨대 스틸벤-유형의 부생성물을 야기하는 바람직하지 않은 제거 반응) 및 바람직하지 않은 극저온 공정을 가질 수 있다. 후자(조건 b)는 옥소이미늄 나프탈렌설포네이트 염으로의 단계에서 중간체 형성을 특징으로 하는 단계별 공정이다. Ts2O이 보다 온화한 시약이기 때문에, 바람직하지 않은 이중 고리화가 상당히 감소되고 더 높은 수율(>75% 대 <60% 수율)이 획득될 수 있다. 또한, 공정은 가열 조건 하에서 규모-증가가 더욱 바람직하다.
반응식 E
Figure pat00104
Ts2O 조건 하에서 발리놀 부가물 (반응식 E에서"아미드"로 표지됨)의 옥소이미늄 나프탈렌설포네이트 염으로 단계별 전환은 반응식 E에 나타난다.
하기는 옥소이미늄 염의 수 킬로그램의 전달을 가능하게 했던 공정의 설명이다. 공정의 제1 단계는 고온에서 (3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온과 L-발리놀의 반응이다. 출발 락톤의 낮은 광학 순도 (80% ee) 및 일반 순도 (85%)는 허용가능하다. 발리놀 부가물은 부분입체 이성질체 혼합물로서 형성되며, 이는 이후 합성 단계로 들어간다.
2,6-루티딘의 존재 하에서, 토식 무수물과 발리놀 부가물의 반응(반응식 E의 아미드)은 15 ℃ 내지 25 ℃에서 본질적으로 즉각적이며, 안정한 중간체로서 하이드록시 옥사졸린을 제공한다. 추가적인 토식 무수물 및 2,6-루티딘의 존재하에서, 제2 관찰가능한 반응 중간체, 토실 옥사졸린이 형성된다. 마지막으로, 환류 온도 (1일간 55℃)에서 반응 혼합물의 장기간 가열 후, 반응을 완료하여 옥소이미늄 토실레이트를 제공한다.
반응 혼합물을 황산으로 퀸칭하고 소듐 1-나프틸설포네이트 용액으로 수 차례 세척하여 반대이온 교환을 용이하게 한다. 반응 용매가 디클로로메탄에서 톨루엔으로 변경되는 증류 단계 후, 옥소이미늄 염은 막대형의 헤미-톨루엔 용매화물로 결정화한다.
요약하여, 결정질 옥소이미늄 염은 결정화를 사용하여 다양한 불순물, 예컨대 부분입체 이성질체 및 스틸벤의 퍼징에 우수한 분리 가능한, 안정한 중간체이다. 화합물 A을 만들기 위한 물질로서, 옥소이미늄 염, 헤미-톨루엔 용매화물은 높은 화학적 및 입체 순도에서의 단리성, 표준 제조 기술에 적합 대량성, 저장 안정성을 포함하여 바람직한 특성을 가진다.
반응식 F
Figure pat00105
옥소이미늄 염, 헤미-톨루엔 용매화물의 제조:
반응식 F과 일치하게, L-발리놀 (2.6 Kg, 25.2 mol)을 50 ℃에서 녹이고 (3S,5R,6R)-3-알릴-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸테트라하이드로-2H-피란-2-온 (3.6 Kg, 84.0 중량%, 80.8% ee, 7.9 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃로 가열하고 5 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 디클로로메탄 (17.9 L)을 첨가하였다. 수성 1N 염산 (18.5 L)을 첨가하고 2상의 혼합물을 10 분간 교반하였다. 상을 분리하고 유기 상을 수성 소듐 클로라이드 용액 (20 중량%, 7 L)로 세척하였다. 유기 상을 대기압하에서 증류하여 13.7 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 디클로로메탄 (3.3 L)을 첨가하였다. 유기 상을 디클로로메탄 (23.0 L) 중의 p-톨루엔 설폰산 무수물 (5.9 Kg, 18 mol)의 용액에 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 2,6-루티딘 (3.56 Kg, 33.2 mol)을 1 시간에 걸쳐 첨가하면서, 혼합물의 온도를 25 ℃ 아래로 유지하였다. 혼합물을 20 ℃에서 40 분간 교반하였다. 혼합물을 대기압 및 40 ℃에서 증류하여 13.0 Kg의 증류액 질량을 생성하였다. 혼합물을 수성 2N 황산 (19.5 Kg)에 15 분에 걸쳐 첨가하면서, 온도를 20 ℃ 아래로 유지하였다. 혼합물을 15 분간 교반하고 상을 분리하였다. 유기 상을 수성 소듐 1-나프틸설포네이트 용액 (10 중량%, 19.4 Kg)으로 두 번, 수성 소듐 바이카르보네이트 용액 (5 중량%, 19.5 Kg)으로 한 번 세척하였다. 1-나프틸설폰산 디하이드레이트 (64 g, 0.26 mol)를 첨가하였다.
유기 상을 감압하에 증류하고 50 ℃의 온도로 유지하여 39.9 Kg의 증류액 질량을 생성하는 동시에 톨루엔 (27.0 L)을 첨가하였다. 혼합물을 옥소이미늄 염, 헤미-톨루엔 용매화물으로 시딩하고 (40 g, 0.06 mol) 20 분간 교반하였다 (시드 물질은 이전 실시한 소규모 실험에서와 동일한 공정을 통해 제조되었음). 혼합물을 20 ℃로 냉각하고 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 생성물 케이크를 톨루엔 (7.9 L)으로 세척하고 질소하에서 건조하여 76% 수율로 옥소이미늄 염, 헤미-톨루엔 용매화물을 수득하였다 (3.7 Kg, 63.6 중량%, 99.7% ee, 99/1 DR).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.03-8.00 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 3H), 7.56-7.42 (m, 6.5 H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.13 (m, 6H), 5.85 (m, 1H), 5.35 (m, 3H), 5.02 (m, 1H), 4.93 (t, 1H, J = 9.98 Hz), 4.3 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.39 (t, 1H, J = 13.3 Hz), 2.3 (s, 1.5 H), 2.01 (dd, 1H, J = 13.69, 3.13 Hz), 1.34 (s, 3H), 0.61 (d, 3H, J = 6.46 Hz), 0.53 (d, 3H, J = 6.85 Hz), 0.41 (m, 1H)
무수 옥소이미늄 염
옥소이미늄 염, 헤미-톨루엔 용매화물 (1g)을 클로로포름 (10 mL)에 용해시키고 용액을 감압하에 농축하였다. 획득된 잔류물에 클로로포름 (10 mL)을 첨가하고 용액을 다시 감압하에 농축하였다. 마지막으로, 획득된 잔류물에 클로로포름 (10 mL)을 첨가하고 용액을 감압하에 농축하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.13 (d, 1H, J = 8.61 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 7.24 Hz), 7.86 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.09 (m, 3H), 6.11 (d, 1H, J = 11.15 Hz), 5.81 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.64 (dd, 1H, J = 9.00, 4.89 Hz), 3.56 (m, 1H), 2.89 (t, 1H, J = 13.69 Hz), 2.65 (m, 2H), 1.97 (dd, 1H, J = 14.08, 3.33 Hz), 1.54 (s, 3H), 0.66 (s, 3H), 0.36 (m, 1H), 0.59 (s, 3H)

Claims (48)

  1. 대략 11.6, 12.4, 18.6, 19.0, 21.6 및 23.6에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식
    Figure pat00106
    의 결정질 무수 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 도 1에 나타낸 대표적인 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 도 1에 나타낸 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X-선 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 수득한 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X-선 회절 패턴은 실온에서 수득한 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 대략 161 ℃의 녹는점을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 도 8에 나타낸 대표적인 시차 주사 열량측정법 곡선을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 도 8에 나타낸 시차 주사 열량측정법 곡선을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 고체 투여 형태인 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 고체 투여 형태가 캡슐, 정제, 분말, 또는 과립제인 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제인 약제학적 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태가 경구 투여를 위한 것인 약제학적 조성물.
  14. 대략 10.5, 18.2, 20.3, 21, 21.9 및 24.2에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식
    Figure pat00107
    에탄올레이트의 결정질 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 도 6에 나타낸 대표적인 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 도 6에 나타낸 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제14항에 있어서, X-선 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 수득한 것인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, X-선 회절 패턴은 실온에서 수득한 것인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, 대략 90 ℃의 녹는점을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제14항에 있어서, 도 11에 나타낸 대표적인 시차 주사 열량측정법 곡선을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제14항에 있어서, 도 11에 나타낸 시차 주사 열량측정법 곡선을 특징으로 하는 화합물.
  22. 대략 11.5, 14.3, 15.8, 17.7, 19.5 및 20.7에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식
    Figure pat00108
    의 결정질 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 도 12에 나타낸 대표적인 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 도 12에 나타낸 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제22항에 있어서, X-선 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 수득한 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, X-선 회절 패턴은 실온에서 수득한 것인 화합물.
  27. 제22항에 있어서, 대략 96 ℃의 녹는점을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제22항에 있어서, 도 13에 나타낸 대표적인 시차 주사 열량측정법 곡선을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제22항에 있어서, 도 13에 나타낸 시차 주사 열량측정법 곡선을 특징으로 하는 화합물.
  30. 대략 10.7, 11.2, 19.0, 21.5 및 23.0에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 3개의 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식
    Figure pat00109
    결정형 1의 결정질 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 군으로부터 선택되는 적어도 4개의 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제30항에 있어서, 대략 10.7, 11.2, 19.0, 21.5 및 23.0에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제30항에 있어서, 도 4에 나타낸 대표적인 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제30항에 있어서, 도 4에 나타낸 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제30항에 있어서, X-선 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 수득한 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, X-선 회절 패턴은 실온에서 수득한 것인 화합물.
  37. 대략 12.9, 20.2 및 28.7에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식
    Figure pat00110
    결정형 2의 결정질 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 도 5에 나타낸 대표적인 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제37항에 있어서, 도 5에 나타낸 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제37항에 있어서, X-선 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 수득한 것인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, X-선 회절 패턴은 실온에서 수득한 것인 화합물.
  42. 대략 9.0, 10.3, 12.7, 15.7, 17.9, 20.1 및 20.8에서의 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 3개의 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화학식
    Figure pat00111
    프로판올 용매화물의 결정질 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 군으로부터 선택되는 적어도 5개의 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제42항에 있어서, 대략 9.0, 10.3, 12.7, 15.7, 17.9, 20.1 및 20.8에서 회절 각도 2 세타 도의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제42항에 있어서, 도 7에 나타낸 대표적인 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제42항에 있어서, 도 7에 나타낸 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제42항에 있어서, X-선 회절 패턴은 CuKα 방사선을 사용하여 수득한 것인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, X-선 회절 패턴은 실온에서 수득한 것인 화합물.

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