ES2851023T3 - Forma cristalina de un inhibidor de MDM2 - Google Patents

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Abstract

Anhidro cristalino **(Ver fórmula)** caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en el ángulo de difracción grados 2 theta a 11,6, 12,4, 18,6, 19,0, 21,6 y 23,6.

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina de un inhibidor de MDM2
Campo de la invención
La presente divulgación proporciona procedimientos para elaborar ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (“compuesto A” en el presente documento) así como productos intermedios y procedimientos para elaborar los productos intermedios. La presente invención se refiere a una forma cristalina del compuesto tal como se especifica en las reivindicaciones 1 y 2, una composición farmacéutica que comprende el compuesto cristalino y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como se especifica en las reivindicaciones 3 y 4, y el compuesto cristalino y la composición farmacéutica para su uso en métodos para tratar cáncer, tal como se especifica en las reivindicaciones 5 a 9.
Antecedentes de la invención
El p53 es un factor de transcripción y supresor tumoral que responde al estrés celular activando la transcripción de numerosos genes implicados en la detención del ciclo celular, apoptosis, senescencia y reparación del ADN. A diferencia de las células normales, que tienen una causa infrecuente de activación de p53, las células tumorales están sometidas a estrés celular constante debido a diversas agresiones, incluyendo hipoxia y activación de oncogén proapoptótica. Por tanto, existe una fuerte ventaja selectiva para la inactivación de la ruta de p53 en tumores, y se ha propuesto que la eliminación de la función de p53 puede ser un requisito previo para la supervivencia del tumor. En apoyo de esta noción, tres grupos de investigadores han usado modelos de ratón para demostrar que la ausencia de la función de p53 es un requisito continuo para el mantenimiento de tumores establecidos. Cuando los investigadores restablecieron la función de p53 a los tumores con p53 inactivado, los tumores retrocedieron.
El p53 se inactiva por mutación y/o pérdida en el 50% de los tumores sólidos y el 10% de los tumores líquidos. Otros miembros clave de la ruta de p53 también están alterados genética o epigenéticamente en el cáncer. MDM2, una oncoproteína, inhibe la función de p53 y se activa mediante la amplificación de genes a tasas de incidencia que se informa que son tan altas como el 10%. MDM2, a su vez, se inhibe mediante otro supresor tumoral, p14ARF. Se ha sugerido que las alteraciones aguas abajo de p53 pueden ser responsables de inactivar al menos parcialmente la ruta de p53 en tumores p53WT (p53 de tipo natural). En apoyo de este concepto, algunos tumores p53WT parecen presentar una capacidad apoptótica reducida, aunque su capacidad para experimentar detención del ciclo celular permanece intacta. Una estrategia de tratamiento del cáncer implica el uso de moléculas pequeñas que se unen a MDM2 y neutralizan su interacción con p53. MDM2 inhibe la actividad de p53 mediante tres mecanismos: 1) actuando como una E3 ubiquitina ligasa para promover la degradación de p53; 2) uniéndose a y bloqueando el dominio de activación transcripcional p53; y 3) exportando p53 del núcleo al citoplasma. Los tres de estos mecanismos se bloquearían neutralizando la interacción MDM2-p53. En particular, esta estrategia terapéutica podría aplicarse a tumores que son p53WT, y los estudios con inhibidores de MDM2 de molécula pequeña han producido reducciones prometedoras en el crecimiento tumoral tanto in vitro como in vivo. Además, en pacientes con tumores con p53 inactivado, la estabilización de p53 de tipo natural en tejidos normales mediante inhibición de MDM2 podría permitir la protección selectiva de tejidos normales de venenos mitóticos.
La presente invención se refiere a un compuesto capaz de inhibir la interacción entre p53 y MDM2 y activar genes efectores aguas abajo de p53. Como tal, el compuesto de la presente invención sería útil en el tratamiento de cánceres, infecciones bacterianas, infecciones virales, úlceras e inflamación. En particular, el compuesto de la presente invención es útil para tratar tumores sólidos tales como: tumores de mama, colon, pulmón y próstata; y tumores líquidos tales como linfomas y leucemias. Tal como se usa en el presente documento, MDM2 significa una proteína MDM2 humana y p53 significa una proteína p53 humana. Se indica que la MDM2 humana también puede denominarse HDM2 o hMDM2.
El compuesto, ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético, que tiene la estructura química a continuación
Figure imgf000002_0001
se divulga en la solicitud PCT publicada n.° WO 2011/153.509 (ejemplo n.° 362). Este compuesto, un inhibidor de MDM2, está investigándose en ensayos clínicos con humanos para el tratamiento de diversos cánceres. La presente divulgación proporciona procedimientos para elaborar el compuesto así como productos intermedios y procedimientos para elaborar los productos intermedios. La presente invención se refiere a una forma cristalina del compuesto tal como se especifica en las reivindicaciones 1 y 2, una composición farmacéutica que comprende el compuesto cristalino y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como se especifica en las reivindicaciones 3 y 4, y el compuesto cristalino y la composición farmacéutica para su uso en métodos para tratar cáncer, tal como se especifica en las reivindicaciones 5 a 9.
Sumario de la invención
En la realización 1, la presente invención proporciona una forma anhidra cristalina de un compuesto de fórmula
Figure imgf000003_0001
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en el ángulo de difracción grados 2 theta a aproximadamente 11,6, 12,4, 18,6, 19,0, 21,6 y 23,6.
En la realización 2, la presente invención proporciona una forma anhidra cristalina de un compuesto de fórmula
Figure imgf000003_0002
según la reivindicación 1, que tiene el patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 1 o mediante la curva de calorimetría de barrido diferencial mostrada en la figura 8.
En la realización 3, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: una forma anhidra cristalina de un compuesto de fórmula:
Figure imgf000003_0003
según una cualquiera de las realizaciones 1 a 2; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la realización 4, la presente invención proporciona la composición farmacéutica según la realización 3, que es una forma de dosificación sólida para administración oral seleccionada de una cápsula, comprimido, polvo o gránulo. En la realización 5, la presente invención proporciona el compuesto anhidro cristalino según una cualquiera de las realizaciones 1 a 2 o la composición farmacéutica según la realización 3 ó 4, para su uso en un método para tratar cáncer.
En la realización 6, la presente invención proporciona el compuesto anhidro cristalino o la composición para su uso en un método para tratar cáncer según la realización 5, en el que el cáncer se selecciona de
(a) carcinomas, que comprenden cáncer de vejiga, mama, colon, recto, riñón, hígado, pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel;
(b) tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que comprenden leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;
(c) tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que comprenden leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
(d) tumores de origen mesenquimatoso, que comprenden fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, que comprenden sarcomas de partes blandas y sarcomas óseos;
(e) tumores del sistema nervioso central y periférico, que comprenden astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;
(f) melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, ascitis malignas y cánceres hematopoyéticos.
En la realización 7, la presente invención proporciona el compuesto anhidro cristalino o la composición para su uso en un método para tratar cáncer según la realización 5, en el que el cáncer se selecciona de sarcoma de partes blandas, cáncer de mama, glioblastoma, leucemia mielógena aguda (LMA), melanoma y síndrome mielodisplásico.
En la realización 8, la presente invención proporciona el compuesto anhidro cristalino o la composición para su uso en un método para tratar cáncer según una cualquiera de las realizaciones 5 a 7, en el que el cáncer se identifica como p53 de tipo natural (p53WT).
En la realización 9, la presente invención proporciona el compuesto anhidro cristalino o la composición para su uso en un método para tratar cáncer según una cualquiera de las realizaciones 5 a 8, en el que el medicamento va a usarse en combinación con radioterapia.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Patrón de XRPD del compuesto A anhidro cristalino
Figura 2. Patrón de XRPD del compuesto A amorfo
Figura 3. Patrón de XRPD de naftalen-1-sulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7, 8-hexanhidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io cristalino, solvato de hemi-tolueno
Figura 4. Patrón de XRPD del compuesto A forma cristalina 1
Figura 5. Patrón de XRPD del compuesto A forma cristalina 2
Figura 6. Patrón de XRPD del compuesto A etanolato (solvato de etanol)
Figura 7. Patrón de XRPD del compuesto A solvato de propanol
Figura 8. Curva de DSC del compuesto A anhidro cristalino
Figura 9. Curva de DSC del compuesto A amorfo
Figura 10. Curva de DSC de naftalen-1-sulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexanhidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io cristalino, solvato de hemi-tolueno
Figura 11. Curva de DSC del compuesto A etanolato
Figura 12. Patrón de XRPD del compuesto A sal de DABCO
Figura 13. Curva de DSC del compuesto A sal de DABCO.
Descripción detallada de la invención
La presente divulgación proporciona procedimientos para elaborar ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (“compuesto A” en el presente documento) así como productos intermedios y procedimientos para elaborar los productos intermedios. También se proporcionan formas cristalinas del compuesto y los productos intermedios.
El término “que comprende” pretende ser de extremos abiertos, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto o combinación de compuestos terapéuticamente activos que mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o estado particular, o previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o estado particular.
Los términos “paciente” y “sujeto” pueden usarse de manera intercambiable y significan animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y humanos. Los pacientes particulares son mamíferos. El término paciente incluye machos y hembras.
El término “farmacéuticamente aceptable” significa que la sustancia a la que se hace referencia, tal como un compuesto de la presente invención, o una sal del compuesto, o una formulación que contiene el compuesto, o un excipiente particular, son adecuados para administración a un paciente.
Los términos “que trata”, “tratar” o “tratamiento” y similares incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
El término “excipiente” significa cualquier aditivo, portador, diluyente, adyuvante u otro componente farmacéuticamente aceptable, distinto del principio activo farmacéutico (API), que se incluye normalmente para formulación y/o administración a un paciente.
El compuesto de la presente invención puede administrarse a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. El compuesto puede administrarse solo o como parte de una composición o formulación farmacéuticamente aceptable. Además, el compuesto o las composiciones pueden administrarse de una vez, tales como por ejemplo, mediante una inyección en bolo, múltiples veces, tal como mediante una serie de comprimidos, o administrarse sustancialmente de manera uniforme a lo largo de un periodo de tiempo, tales como por ejemplo, usando administración transdérmica. También se indica que la dosis del compuesto puede variarse a lo largo del tiempo.
El compuesto de la presente invención, o la sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales. Se indica que los compuestos/agentes farmacéuticamente activos adicionales pueden ser moléculas químicas orgánicas pequeñas tradicionales o pueden ser macromoléculas tales como proteínas, anticuerpos, pepticuerpos, ADN, ARN o fragmentos de tales macromoléculas.
Cuando un paciente va a recibir o recibe múltiples compuestos farmacéuticamente activos, los compuestos pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, en el caso de comprimidos, los compuestos activos pueden encontrarse en un comprimido o en comprimidos separados, que pueden administrarse de una vez o secuencialmente en cualquier orden. Además, debe reconocerse que las composiciones pueden ser formas diferentes. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden administrarse a través de un comprimido, mientras que otro se administra a través de inyección o por vía oral como jarabe. Se contemplan todas las combinaciones, métodos de administración y secuencias de administración.
El término “cáncer” significa un estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza por crecimiento celular desregulado. Las clases generales de cánceres incluyen carcinomas, linfomas, sarcomas y blastomas.
El compuesto de la presente invención puede usarse para tratar cáncer. Los métodos para tratar un cáncer comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la presente invención puede usarse para tratar tumores. Los métodos para tratar un tumor comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los cánceres que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, carcinomas tales como cáncer de vejiga, mama, colon, recto, riñón, hígado, pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, partes blandas y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi). Otros cánceres que pueden tratarse con el compuesto de la presente invención incluyen cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, ascitis malignas y cánceres hematopoyéticos.
Los cánceres particulares que pueden tratarse mediante el compuesto de la presente invención incluyen sarcomas de partes blandas, cánceres óseos tales como osteosarcoma, tumores de mama, cáncer de vejiga, síndrome de Li-Fraumeni, tumores cerebrales, rabdomiosarcoma, carcinoma adrenocortical, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas y leucemia mielógena aguda (LMA).
En una realización particular de la invención que se refiere al compuesto o a la composición farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento de cánceres, el cáncer se identifica como p53 de tipo natural (p53WT). En otra realización particular, el cáncer se identifica como p53WTy CDKN2A mutante. En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un diagnóstico para determinar qué pacientes se les debe administrar un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, una muestra de células cancerosas de un paciente puede tomarse y analizarse para determinar el estado de las células cancerosas con respecto a p53 y/o CDKN2A. En un aspecto, un paciente que tiene un cáncer que es p53WT se seleccionará para el tratamiento con respecto a pacientes que tienen un cáncer que está mutado con respecto a p53. En otro aspecto, un paciente que tiene un cáncer que es p53WT y tiene una proteína CDNK2A mutante se selecciona con respecto a un paciente que no tiene estas características. La toma de células cancerosas para análisis la conocen bien los expertos en la técnica. El término “p53WT” significa una proteína codificada por una secuencia de ADN genómico n.° NC_000017 versión 9 (7512445..7531642) (GenBank); una proteína codificada por una secuencia de ADNc n.° NM_000546 (GenBank); o una proteína que tiene la secuencia de GenBank n.° NP_000537.3. El término “CDNK2A mutante” significa una proteína CDNK2A que no es de tipo natural. El término “CDKN2A de tipo natural” significa una proteína codificada por secuencia de ADN genómico n.° 9:21957751-21984490 (Ensembl ID); una proteína codificada por secuencia de ADNc n.° NM_000077 (GenBank) o NM_058195 9GenBank) o una proteína que tiene la secuencia de GenBank n.° NP_000068 o NP_478102.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a la combinación del compuesto de la presente invención con uno o más agentes farmacéuticos que es un inhibidor de una proteína en la ruta de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K). Las combinaciones de compuestos de la presente invención junto con inhibidores de proteínas en la ruta de PI3K han mostrado sinergia en ensayos de crecimiento de células cancerosas, incluyendo apoptosis y destrucción celular potenciada. Los ejemplos de proteínas en la ruta de PI3K incluyen PI3K, mTOR y PKB (también conocido como Akt). La proteína PI3K existe en varias isoformas incluyendo a, p, 8, o y. Se contempla que un inhibidor de PI3K que puede usarse en combinación con un compuesto de la presente invención puede ser selectivo para una o más isoformas. Por selectivo quiere decirse que los compuestos inhiben una o más isoformas más que otras isoformas. Las selectividad es un concepto bien conocido por los expertos en la técnica y puede medirse con actividad bien conocida en ensayos in vitro o basados en células. La selectividad preferida incluye más de 2 veces, preferiblemente 10 veces, o más preferiblemente 100 veces mayor selectividad para una o más isoformas con respecto a las otras isoformas. En un aspecto, los inhibidores de PI3K que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención son un inhibidor selectivo de PI3K a. En otro aspecto, el compuesto es un inhibidor selectivo de PI3K 8.
Los ejemplos de inhibidores de PI3K que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen aquellos divulgados en lo siguiente: solicitud publicada PCT n.° WO2010/151791; solicitud publicada PCT n.° WO2010/151737; solicitud publicada PCT n.° WO2010/151735; solicitud publicada PCT n.° WO2010151740; solicitud publicada PCT n.° WO2008/118455; solicitud publicada PCT n.° WO2008/118454; solicitud publicada PCT n.° WO2008/118468; solicitud publicada estadounidense n.° US20100331293; solicitud publicada estadounidense n.° US20100331306; solicitud publicada estadounidense n.° US20090023761; solicitud publicada estadounidense n.° US20090030002; solicitud publicada estadounidense n.° US20090137581; solicitud publicada estadounidense n.° US2009/0054405; solicitud publicada estadounidense n.° U.S. 2009/0163489; solicitud publicada estadounidense n.° US 2010/0273764; solicitud publicada estadounidense n.° U.S. 2011/0092504; o solicitud publicada PCT n.° WO2010/108074.
Se conocen compuestos que inhiben tanto PI3K como mTOR (inhibidores duales). En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de inhibidores duales de PI3K y mTOR para su uso en combinación con el compuesto de la presente invención.
mTOR es una proteína en la ruta de PI3K. Otro aspecto de la presente invención es usar un inhibidor de mTOR en combinación con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores de mTOR que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen los divulgados en los siguientes documentos: solicitud publicada PCT n.° WO2010/132598 o solicitud publicada PCT n.° WO2010/096314.
PKB (Akt) también es una proteína en la ruta de PI3K. Otro aspecto de la presente invención es usar un inhibidor de mTOR en combinación con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores de PKB que pueden usarse en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen los divulgados en los siguientes documentos: patente estadounidense n.° 7.354.944; patente estadounidense n.° 7.700.636; patente estadounidense n.° 7.919.514; patente estadounidense n.° 7.514.566; publicación de solicitud de patente estadounidense n.° US 2009/0270445 A1; patente estadounidense n.° 7.919.504; patente estadounidense n.° 7.897.619; o solicitud publicada PCT n.° WO 2010/083246 A1.
Las combinaciones de la presente invención también pueden usarse junto con radioterapia, terapia hormonal, cirugía e inmunoterapia, terapias que son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Dado que un aspecto de la presente invención contempla el compuesto para su uso en métodos para el tratamiento de enfermedades/estados con una combinación de compuestos farmacéuticamente activos que pueden administrarse por separado, la invención se refiere además a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: el compuesto de la presente invención y un segundo compuesto farmacéutico. El kit comprende un recipiente para contener las composiciones separadas, tal como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. Los ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringas, cajas y bolsas. Normalmente, el kit comprende instrucciones para el uso de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico o veterinario que prescribe desea la titulación de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de un kit de este tipo es el denominado envase alveolado. Los envases alveolados se conocen bien en la industria del acondicionamiento y se usan ampliamente para el acondicionamiento de formas farmacéuticas unitarias de dosificación (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases alveolados consisten generalmente en una hoja de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de acondicionamiento, se forman cavidades en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que van a acondicionarse. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y la hoja de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la hoja que está opuesta a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en las cavidades entre la hoja de plástico y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas pueden extraerse del envase alveolado aplicando manualmente presión sobre las cavidades con lo que se forma una abertura en la hoja en el lugar de la cavidad. A continuación, el comprimido o cápsula puede extraerse a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda para la memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas, por lo que los números se corresponden con los días del régimen en el que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de una ayuda para la memoria de este tipo es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, tal como sigue: “Primera semana, lunes, martes,... Etc... Segunda semana, lunes, martes, ...”, etc. Otras variaciones de las ayudas para la memoria serán evidentes. Una “dosis diaria” puede ser un único comprimido o cápsula o varias pastillas o cápsulas para tomar en un día determinado. Además, una dosis diaria de un compuesto de la presente invención puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. La ayuda para la memoria debe reflejar esto y ayudar en la correcta administración de los agentes activos. En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una en una en el orden de su uso previsto. Preferiblemente, el dispensador está equipado con una ayuda para la memoria, para facilitar aún más el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal ayuda para la memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de una ayuda para la memoria de este tipo es una memoria de microchip alimentada por batería junto con una lectura de cristal líquido o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda a uno cuándo debe tomarse la siguiente dosis.
El compuesto de la presente invención y otros compuestos farmacéuticamente activos, si se desea, pueden administrarse a un paciente por vía oral, rectal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, ejemplo, polvos, pomadas o gotas), o como aerosol bucal o nasal. Se contemplan todos los métodos que usan los expertos en la técnica para administrar un agente farmacéuticamente activo.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La contaminación por microorganismos puede prevenirse añadiendo diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede producirse mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o portador) inerte habitual tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o extensores, como por ejemplo almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, tales como por ejemplo glicerol; (d) agentes disgregantes, tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complejos y carbonato de sodio; (a) retardadores de disolución, tales como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, tales como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, tales como por ejemplo, caolín y bentonita; y (i) lubricantes, tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de tal composición que liberen el compuesto o compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. El compuesto activo también puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden contener agentes de suspensión, tales como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal son supositorios preferibles, que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente normal, pero líquidos a temperatura corporal, y por tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas de dosificación para la administración tópica del compuesto de la presente invención incluyen pomadas, polvos, aerosoles y medicamentos inhalatorios. El compuesto o compuestos activos se mezclan en condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente que pueda ser necesario. Las formulaciones oftálmicas, las pomadas oftálmicas, los polvos y las disoluciones también se contemplan como dentro del alcance de esta invención.
El compuesto de la presente invención puede administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3.000 mg por día. Para un humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, normalmente es suficiente una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal. La dosificación específica y el intervalo de dosificación que puede usarse depende de varios factores, incluidos los requisitos del paciente, la gravedad del estado o enfermedad que se está tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se administra. La determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones óptimas para un paciente en particular está dentro del conocimiento ordinario de la técnica.
El compuesto de la presente invención puede administrarse como sales, ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables. El término “sales” se refiere a sales orgánicas e inorgánicas de compuestos de la presente invención. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de base libre o ácida con una base o ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Las sales pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos que incluyen, pero no se limitan a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables del compuesto de la presente invención incluyen ésteres alquílicos C1-C8. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres cicloalquílicos C5-C7, así como ésteres arilalquílicos tales como bencilo. Los ésteres alquílicos C1-C4 se usan comúnmente. Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse según métodos que se conocen bien en la técnica.
Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables del compuesto de la presente invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, alquilaminas C1-C8 primarias y dialquilaminas C1-C8 secundarias. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Se usan comúnmente amidas derivadas de amoniaco, alquilaminas primarias C1-C3 y dialquilaminas secundarias C1-C2. Las amidas del compuesto de la presente invención pueden prepararse según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
El término “profármaco” significa compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto de la presente invención. La transformación puede producirse por diversos mecanismos, tales como a través de hidrólisis en sangre. Una discusión sobre el uso de profármacos la proporcionan T. Higuchi y W. Stella, “Produgs as Novel Delivery Systems”, vol. 14 de la serie de simposios de la A.C.S., y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutial Association and Pergamon Press, 1987. Para ilustrar, debido a que el compuesto de la invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido carboxílico con un grupo tal como (alquilo C1-C8, alcanoiloximetilo (C2-C12), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil(C1-C2)-aminoalquilo(C2-C3) (tal como P-dimetilaminoetilo), carbamoílo-alquilo(C1-C2), N,N-di-alquil(C1-C2)-carbamoil-alquilo(C1-C2) y piperidino-, pirrolidinoo morfolino-aquilo(C2-3).
El compuesto de la presente invención puede contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se contempla que todas las formas estereoisoméricas del compuesto, así como sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si el compuesto contiene un doble enlace, se contemplan las formas cis y trans (designadas como Z y E, respectivamente), así como las mezclas.
La mezcla de estereoisómeros, tales como mezclas diastereoméricas, puede separarse en sus componentes estereoquímicos individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos tales como cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros también pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos compuestos pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos).
El compuesto de la presente invención puede existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como etanol y similares. La presente invención contempla y abarca tanto las formas solvatadas como las no solvatadas tal como se expone en el presente documento.
También es posible que el compuesto de la presente invención exista en diferentes formas tautoméricas. Se contemplan todos los tautómeros del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, todas las formas tautoméricas del resto tetrazol están incluidas en esta invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol o imina-enamina de los compuestos están incluidas en esta invención.
Los expertos en la técnica reconocerán que los nombres de los compuestos y las estructuras contenidas en el presente documento pueden basarse en un tautómero particular de un compuesto. Si bien puede usarse el nombre o la estructura sólo para un tautómero particular, se pretende que todos los tautómeros estén incluidos en la presente invención, a menos que se indique lo contrario.
También se pretende que la presente invención abarque compuestos que se sintetizan in vitro usando técnicas de laboratorio, tales como las bien conocidas por los químicos de síntesis; o sintetizados usando técnicas in vivo, tales como metabolismo, fermentación, digestión y similares. También se contempla que los compuestos de la presente invención puedan sintetizarse usando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en el presente documento, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 18O, 35S y 36Cl. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con átomos de deuterio (2H).
El compuesto de la presente invención que contiene los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención generalmente pueden prepararse sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente fácilmente disponible.
Al sintetizar el compuesto de la presente invención, puede ser deseable usar determinados grupos salientes. El término “grupos salientes” (“LG”) generalmente se refiere a grupos que son desplazables por un nucleófilo. Estos grupos salientes son conocidos en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol y similares. Los ejemplos de nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.
Los ejemplos experimentales específicos presentados en esta solicitud ilustran realizaciones específicas de la presente invención. Estos ejemplos pretenden ser representativos y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones de ninguna manera.
Los espectros de 1H-RMN se adquirieron normalmente en un sistema de espectrómetro Bruker Avance III 500 (Bruker, Billerica, MA) que operaba a una frecuencia de 1H de 500,13 MHz, equipado con una sonda PABBI Bruker de 5 mm con un gradiente del eje z; o en un espectrómetro Bruker Avance II o Avance III 400 que operaba a una frecuencia de 1H de 400,23 MHz, equipado con una sonda PABBO Bruker de 5 mm con un gradiente del eje z. Las muestras se disolvieron normalmente en 500 |il de DMSO-d6 o CD3DO para análisis de RMN. Los desplazamientos químicos 1H se refieren a las señales de disolvente residual de DMSO-d6 en 82.50 y CD3OD a 83,30.
Los picos significativos se tabulan y normalmente incluyen: número de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; s a, singlete ancho) y constante(s) de acoplamiento en hercios. Los espectros de masas de ionización electrónica (EI) se registraron normalmente en un espectrómetro de masas CL/EM cuadrupolo 6140 de Agilent Technologies (Agilent Technologies, Englewood, CO). Los resultados de la espectrometría de masas se informan como la razón de masa con respecto a carga, a veces seguida de la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis). Los materiales de partida en los ejemplos a continuación están disponibles normalmente de fuentes comerciales tales como Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, o mediante procedimientos de la bibliografía.
Los datos de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se obtuvieron usando un difractómetro PANalytical X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, Países Bajos) equipado con un detector de múltiples tiras en tiempo real (RTMs ). La radiación usada fue CuKa (1,54 A) y el voltaje y la corriente se establecieron en 45 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron a temperatura ambiente de desde 5 hasta 45 grados 2-theta con un tamaño de paso de 0,0334 grados. Las muestras se prepararon en un portamuestras de bajo fondo y se colocaron en la platina de muestras que se hizo girar con un tiempo de revolución de 2 segundos.
Alternativamente, los datos de XRPD se obtuvieron usando un difractómetro PANalytical X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, Países Bajos) equipado con un detector RTMS. La radiación usada fue CuKa (1,54 A) y el voltaje y la corriente se establecieron en 45 kv y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron a temperatura ambiente de desde 5 hasta 40 grados 2-theta con un tamaño de paso de 0,0334 grados. Las muestras se prepararon en un portamuestras de bajo fondo y se colocaron en la platina de muestras que se hizo girar con un tiempo de revolución de 2 segundos.
Alternativamente, los datos de XRPD se obtuvieron usando un difractómetro PANalytical X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, Países Bajos) equipado con un detector RTMS. La radiación usada fue CuKa (1,54 A) y el voltaje y la corriente se establecieron en 45 kV y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron a temperatura ambiente de desde 5 hasta 40 grados 2-theta con un tamaño de paso de 0,0167 grados. Las muestras se prepararon en un portamuestras de bajo fondo y se colocaron en la platina de muestras que se hizo girar con un tiempo de revolución de 2 segundos. Alternativamente, los datos de XRPD se obtuvieron usando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro (PANalytical, Almelo, Países Bajos) equipado con un detector RTMS. La radiación usada fue CuKa (1,54 A) y el voltaje y la corriente se establecieron en 45 kv y 40 mA, respectivamente. Los datos se recogieron a temperatura ambiente de desde 3 hasta 40 grados 2-theta con un tamaño de paso de 0,008 grados. Las muestras se prepararon en un portamuestras de bajo fondo y se colocaron en la platina de muestras con un tiempo de revolución de 2 segundos.
Alternativamente, los datos de XRPD se obtuvieron usando un sistema de difracción de rayos X Bruker D8 Discover (Bruker, Billerica, MA) equipado con una platina de muestra xyz motorizada y un detector de área GADDS. La radiación usada fue CuKa (1,54 A) y el voltaje y la corriente se establecieron en 45 kV y 40 mA, respectivamente. Se mapearon las muestras sólidas en una placa de vidrio plana y para cada muestra un área de 1 mm2 se escaneó en un modo oscilante durante 3 minutos de desde 5 hasta 48 grados 2-theta.
Los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se recogieron usando el modo de DSC convencional (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE). Se empleó una velocidad de calentamiento de 10°C/min a lo largo de un intervalo de temperatura de desde 40°C hasta 300°C. El análisis se realizó bajo nitrógeno y las muestras se cargaron en bandejas convencionales de aluminio herméticamente cerradas. Se usó indio como patrón de calibración.
Alternativamente, los datos de DSC se recogieron usando el modo de DSC modulado por temperatura (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE). Después de equilibrar la muestra a 20°C durante cinco minutos, se empleó la velocidad de calentamiento de 3°C/min con una modulación de /- 0,75°C/min en un intervalo de temperatura de desde 20°C hasta 200°C. El análisis se realizó bajo nitrógeno y las muestras se cargaron en bandejas de aluminio sin rizar convencional. Se usó indio como patrón de calibración.
Pueden usarse las siguientes abreviaturas en el presente documento.
~ aproximadamente
+ve o ion pos. ion positivo
A calor
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
AC2O anhídrido acético
ac acuosa
AcOH ácido acético
Bn bencilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
BSA albúmina sérica bovina
Bu butilo
Bz benzoílo
Calcd o Calc'd calculado
Ca(OH)2 hidróxido de calcio
CH3OK metóxido de potasio
CHaONa metóxido de sodio
Conc. concentrado
D día(s)
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DEA dietilamina
peryodinano de Dess-Martin; 1,1,1 -triacetoxM,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1 H)-ona
reactivo de Dess-Martin
DIEA o DIPEA diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamide
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA azida de difenilfosforilo
dr o DR razón diastereomérica
DSC calorimetría diferencial de barrido
DTT ditiotreitol
DVB divinilbenceno
EDC N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ee o e.e. exceso enantiomérico
eq equivalente
ESI o ES ionización por electropulverización
Et etilo
Et2O dietil éter
EtaN trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH alcohol etílico
g gramo(s)
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio Hex hexanos
HMPA hexametilfosforamida
HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía de líquidos de alta presión
IPAc o IPAC acetato de isopropilo
IPA o iPrOH alcohol isopropílico
iPr isopropilo
reactivo de Jones disolución de óxido de cromo (IV) y ácido sulfúrico en agua KHMDS hexametildisilazida de potasio
KOAc acetato de potasio
CLEM, CL-EM o CL/EM cromatografía de líquidos-espectrometría de masas LDA diisopropilamida de litio
LHMDS o LiHMDS hexametildisilazida de litio
l-Selectride® tri-sec-butilborohidruro de litio (Sigma-Aldrich, St. Louis) M molar (mol l-1)
mCPBA ácido m-cloroperoxibenzoico
mDSC calorimetría diferencial de barrido modulada
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeI yodometano
MEK metil etil cetona
MeOH alcohol metílico
Mg miligramo(s)
min minuto(s)
ml mililitro(s)
M mol(es)
EM espectrometría de masas
MsCl cloruro de metanosulfonilo
MTBE o MtBE metil terc-butil éter
m/z razón de masa con respecto a carga
NaHMDS hexametildisilazida de sodio
NaOtBu terc-butóxido de sodio
NBS N-bromosuccinimida
nBuLi n-butil litio
NMO N-metilmorfolina-N-óxido
NMP 1 -metil-2-pirrolidinona
RMN resonancia magnética nuclear
N-Selectride® tri-sec-butilborohidruro de sodio (Sigma-Aldrich, St. Louis) PBS solución salina tamponada con fosfato
PMB parametoxibencilo
Ph fenilo
Pr propilo
PPm partes por millón
PTFE politetrafluoroetileno
p-tol para-toluoilo
rac racémico
RP-HPLC o RPHPLC cromatografía de líquidos de alta presión de fase inversa TA o ta o t.a. temperatura ambiente
sat. o sat'd o satd saturado
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS terc-butildimetilsililo
TBDMS-Cl cloruro de terc-butildimetilsililo
TBDPS ferc-butildifenilsililo
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxidanilo
terc o t terciario
TFA ácido trifluoroacético
TGA análisis termogravimétrico
THF tetrahidrofurano
TIPS triisopropilsililo
CCF cromatografía en capa fina
TMS trimetilsililo o trimetilsilano
TPAP perrutenato de tetrapropilamonio
tR tiempo de retención
TRIS 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol
TfOH ácido trifluoroacético
TfO- trifluoroacetato
Tf2O anhídrido de ácido trifluoroacético
TsOH o PTSA ácido p-toluenosulfónico
TsO- p-toluenosulfonato
Ts2O anhídrido de ácido p-toluenosulfónico
tBuOH alcohol terc-butílico
XRD difracción de rayos X
XRPD o PXRD difracción de polvo de rayos X
v/v volumen por volumen
Procedimientos para elaborar determinados productos intermedios y materiales de partida
Método de elaboración
Figure imgf000015_0001
Etapa A. 2-(3-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)etanona
Figure imgf000015_0002
Se añadió lentamente bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 M en tetrahidrofurano, 117 ml) a una disolución a -78°C de ácido 2-(3-clorofenil)acético (10 g, 58,6 mmol) en tetrahidrofurano (58 ml) a lo largo de 1 hora. Después de agitar a -78°C durante 40 minutos, se añadió una disolución de 4-clorobenzoato de metilo (10 g, 58,6 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml) a lo largo de un periodo de 10 minutos. Se agitó la reacción a -78°C durante 3 horas, luego se dejó calentar hasta 25°C. Después de dos horas a 25°C, se extinguió la reacción con disolución de cloruro de amonio acuosa saturada, y la mayor parte del tetrahidrofurano se eliminó a presión reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentró el filtrado. Se recristalizó el producto a partir de éter/pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Procedimiento alternativo
A una mezcla de clorobenceno (170 l, 1684 mol), ácido 3-clorofenilacético (50 kg, 293 mol) y dimetilformamida (0,7 l, 9 mol) a 0°C se le añadió cloruro de tionilo (39,1 kg, 329 mol) a lo largo del transcurso de 30 min. Se calentó la mezcla hasta 15°C y se agitó durante 6 h. Se enfrió la mezcla hasta 0°C y se añadió cloruro de aluminio (43 kg, 322 mol) a lo largo del transcurso de 1,5 h. Se calentó la mezcla hasta 20°C y se agitó durante 15 h. Se añadieron agua (200 l) y etanol (200 l) a la mezcla y se agitó la mezcla bifásica durante 2 h. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica dos veces con sal de tetrasodio de ácido etilendiaminotetraacético acuoso (3% en peso, 200 l), y una vez con agua (200 l). Se añadió heptano (1600 l) a las fases orgánicas a lo largo del transcurso de 15 minutos. Se agitó la suspensión durante 30 minutos, se enfrió hasta -5°C y se filtró. Se secó el material filtrado a 40°C durante 20 h. Se aisló 2-(3-clorofenil)-1-(4-clorofenil)etanona con un rendimiento del 83,6% (67,4 kg).
1H RMN (500 MHz, DMSO-^6, 8 ppm): 8,05 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H). MS (ESI) = 265,1 [M H]+.
Etapa B: 4-(3-dorofenil)-5-(4-dorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metilo
Figure imgf000016_0001
Se añadió metacrilato de metilo (12,65 ml, 119 mmol) a una disolución de2-(3-dorofenil)-1-(4-dorofenN)etanona (30 g, 113 mmol) en tetrahidrofurano (283 ml). Se añadió entonces terc-butóxido de potasio (1,27 g, 11,3 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Se eliminó el disolvente a vacío y se reemplazó con 300 ml de acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml), agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metilo como una mezcla de aproximadamente 1:1 de diastereómeros.
1H RMN (400 MHz, CDCls, 8 ppm): 7,87 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,27-7,14 (serie de m, 4H), 4,61 (m, 1H), 3,69 (s, 1,5H), 3,60 (s, 1,5 H), 2,45 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,10 (ddd, J = 13,9, 9,4, 5,5 Hz, 0,5H), 1,96 (ddd, J = 13,7, 9,0, 4,3 Hz, 0,5H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,16 (d, J = 7,0, 1,5 H). MS (ESI) = 387,0 [M 23]+.
Etapa C: (3S, 5R,6R)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona y (3R, 5R,6R)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona
Figure imgf000016_0002
Se disolvió 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metilo (40 g, 104,0 mmol) en 200 ml de tolueno anhidro y se concentró a vacío. Se colocó el residuo a alto vacío durante 2 horas antes del uso. Se dividió el compuesto en lotes de 2 x 20 g y se procesó tal como sigue: se trató 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metilo (20 g, 52,0 mmol) en 2-propanol anhidro (104 ml) con terc-butóxido de potasio (2,33 g, 20,8 mmol) en un recipiente de hidrogenación de vidrio de 250 ml. Se añadió RuCl2(S-xilbinap)(S-DAIPEN) (0,191 g, 0,156 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) en 3,8 ml de tolueno. Después de 1,5 horas, se presurizó el recipiente hasta 50 psi (344,7 kPa) y se purgó con hidrógeno cinco veces y se dejó agitar a temperatura ambiente. Se recargó la reacción con hidrógeno adicional según fuera necesario. Después de 3 días, se combinaron y se repartieron las reacciones entre el 50% de disolución de cloruro de amonio saturada y acetato de etilo. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron.
Se disolvió el producto en bruto (predominantemente, 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-5-hidroxi-2-metilpentanoato de (4R,5R)-isopropilo) en tetrahidrofurano (450 ml) y metanol (150 ml). Se añadió hidróxido de litio (1,4 M, 149 ml, 208 mmol), y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la mezcla a vacío y se redisolvió el residuo en acetato de etilo. Se añadió ácido clorhídrico 1 N acuoso con agitación hasta que la fase acuosa tuvo un pH de aproximadamente 1. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se disolvió el material en 200 ml de tolueno anhidro y se trató con p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS, 0,784 g, 3,12 mmol). Se calentó la reacción hasta reflujo en condiciones de Dean-Stark hasta que se consumió el seco-ácido (aproximadamente 2 horas). Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la disolución sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de 120 g; que eluye con el 100% de diclorometano). Se obtuvieron los compuestos del título como un sólido blanco con una razón enantiomérica de aproximadamente 94:6 y una mezcla 7:3 de diastereómeros de metilo.
1H RMN (400 MHz, CDCls, 8 ppm): 7,22-6,98 (serie de m, 5H), 6,91 (dt, J = 7,4, 1,2 Hz, 0,3H), 6,81 (m, 2H), 6,73 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 0,7H), 5,76 (d, J = 4,1 Hz, 0,3 H), 5,69 (d, J = 4,7 Hz, 0,7H), 3,67 (dt, J = 6,6, 4,3 Hz, 0,3H), 3,55 (td, J = 7,8, 4,7 Hz, 0,7 H), 2,96 (d de quintetos, J = 13,5, 6,7 Hz, 0,7 H), 2,81 (m, 0,3 H), 2,56 (dt, J = 14,3, 8,0 Hz, 0,7 H), 2,32 (dt, J = 13,69, 7,0 Hz, 0,3 H), 2,06 (ddd, J= 13,7, 8,4, 4,1,0,3 H), 1,85 (ddd, J =14,1, 12,5, 7,4, 0,7 H), 1,42 (d, J = 70 Hz, 0,9 H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 2,1H). MS (ESI) = 357,0 [M 23]+. [a]p (22°C, c = 1,0, C ^C h ) = -31,9; p.f. 98-99°C.
Etapa D. (3S,5R,6R)-3-Al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-3-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ona
Figure imgf000017_0001
Se trató una disolución de (3S,5R,6R)-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-3-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-onay (3R,5S,6S)-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-3-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ona (4,5 g, 13,4 mmol) y bromuro de alilo (3,48 ml, 40,3 mmol) en tetrahidrofurano (22 ml) a -35°C (acetonitrilo/baño de hielo seco) con una disolución de bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡da de litio en tetrahidrofurano (1,0 M, 17,45 ml, 17,45 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta -5°C a lo largo de 1 hora y luego se extinguió con cloruro de amonio saturado al 50%. Se diluyó la reacción con 100 ml de acetato de etilo y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco tras reposar a vacío. Se usó SFC quiral (92% de CO2, 8% de metanol (amoniaco 20 mM), 5 ml/min, columna Phenomenex Lux-2 (Phenomenex, Torrance, CA), 100 bar (10.000 kPa), 40°C, método de 5 minutos) para determinar que el compuesto tenía una razón enantiomérica de 96:4. (Enantiómero principal: compuesto del título, tiempo de retención = 2,45 minutos, 96%; enantiómero secundario (estructura no mostrada, tiempo de retención = 2,12 min, 4%). Se recristalizó el compuesto del título añadiendo a heptano (4,7 g suspendidos en 40 ml) a reflujo y se añadieron gota a gota 1,5 ml de tolueno para solubilizar. Se enfrió la disolución hasta 0°C. Se filtró y se aclaró el sólido blanco con 20 ml de heptanos en frío para dar un polvo blanco. La SFC quiral (92% de CO2, 8% de metanol, columna Phenomenex Lux-2, mismo método que antes) indicó una razón enantiomérica de 99,2:0,8. (Enantiómero principal, 2,45 min, 99,2%; enantiómero secundario: 2,12 min, 0,8%).
1H RMN (400 MHz, CDCls , 8 ppm): 7,24 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,2 Hz, 1H), 7,20-7,15 (serie de m, 3H), 6,91 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (d a, J =7,6 Hz, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,84 (ddt, J = 17,6, 10,2, 7,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 5,21-5,13 (serie de m, 2H), 3,82 (dt, J =11,7, 4,5 Hz, 1H), 2,62 (ABX J ab = 13,7 Hz, J ax = 7,6 Hz, 1H), 2,53 (ABX, J ab = 13,9 Hz, J bx = 7,2 Hz, 1H). 1,99 (dd, J =14,1, 11,9 Hz, 1H), 1,92 (ddd, J =13,9, 3,9, 1,2 Hz, 1H). 13C RMN (CDCls, 100 MHz, 8 ppm): 175,9, 140,2, 134,5, 134,3, 134,0, 132,2, 129,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 126,4, 119,9, 83,9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,8, 26,1. MS (ESI) = 375,2 [M H]+. IR = 1730 cm-1. [a]p (24°C, c = 1,0, C ^C h ) = -191°. p.f. 111-114°C.
Ruta alternativa para elaborar (3S,5R,6R)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-3-met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ona
Figure imgf000017_0002
Etapa 1: 4-(3-clorofen¡l)-5-(4-clorofen¡l)-2-met¡l-5-oxopentanoato de isopropilo
Figure imgf000017_0003
Se secó una disolución de 2-(3-clorofen¡l)-1-(4-clorofenil)etanona (etapa A) (67,4 kg, 255 mol) en THF (325 l) de manera azeotrópica para lograr un contenido en agua por Karl Fisher del 0,05% en peso. Se añadió metacrilato de metilo (25,8 kg, 257 mol) a la disolución y se calentó la mezcla hasta 45°C. Se añadió una disolución de terc-butóxido de potasio (20% en peso en THF, 14,3 kg, 25 mol) a lo largo del transcurso de 30 minutos y se agitó la mezcla durante 6 h. Se enfrió la mezcla hasta 10°C y se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico monohidratado (20% en peso, 35 l) en menos de 5 minutos. Se añadieron acetato de isopropilo (400 l) y una disolución de cloruro de sodio acuosa (20% en peso, 300 l). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se separaron las fases. Se destiló la fase orgánica a presión reducida para generar un volumen de destilado de 560 l mientras se añadía simultáneamente isopropanol (350 l) y produciendo una disolución de 4-(3-clorofen¡l)-5-(4-clorofen¡l)-2-met¡l-5-oxopentanoato de metilo en isopropanol (54% en peso, 140 kg de masa de disolución total). La disolución tenía un contenido en agua del 0,01% en peso por Karl Fisher. SE añadieron isopropanol (420 l) y ácido sulfúrico (53 kg, 535 mol) adicionales a la disolución. Se calentó la mezcla hasta reflujo y se agitó durante 12 h, tiempo durante el cual se destilaron 200 l de disolvente y se añadieron 200 l de isopropanol nuevo a la mezcla. Se enfrió la mezcla hasta 20°C y se añadió agua (180 l) a lo largo del transcurso de 30 minutos. Se añadió acetato de isopropilo (270 l) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa usando acetato de isopropilo (1001). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (200 l) cuatro veces. Se destiló la fase orgánica a presión reducida para generar un volumen de destilado de 500 l mientras se añadía simultáneamente isopropanol (50 l) y produciendo una disolución de 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de isopropilo en isopropanol (60% en peso, 134 kg de masa de disolución total). La disolución tenía un contenido en agua del 0,02% en peso por Karl Fisher. Se obtuvo el material del título con un rendimiento global del 81% como una mezcla de aproximadamente 1:1 si son diaestereoisómeros.
1H RMN (400 MHz, CDCls, 8 ppm): 7,70-7,80 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,00-7,18 (serie de m, 4H), 4,78-4,96 (m, 1H), 4,42-4,50 (m, 1H), 2,02-2,30 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 1H), 0,99-1,19 (m, 15H).
Etapa 2. (3S,5R,6R)-3-Alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona
Figure imgf000018_0001
A una disolución desgasificada de 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de isopropilo en isopropanol (60% en peso, 252 kg de masa de disolución total, 151 kg de material de partida de éster isopropílico, 385 mol) se le añadió isopropanol desgasificado (900 l) y terc-butóxido de potasio (13 kg, 116 mol). Una disolución desgasificada preparada por separado de (S)-RUCY®-XylBINAP (también conocida como RuCl [(S)-diapena][(S)-xylbinap] (230 g, 0,2 mol, catalizador, Takasago International Corporation, Rockleigh, NJ) en isopropanol (25 l). Se purgó la mezcla cuatro veces con hidrógeno a 5 bares (500 kPa) y se agitó a 20°C durante 5,5 h. Se interrumpió la presurización de hidrógeno y se desgasificó la mezcla con nitrógeno. Se añadió tetrahidrofurano (460 l) a la mezcla. Se añadió una disolución de hidróxido de litio (24 kg, 576 mol) en agua (305 l) a la mezcla de reacción a lo largo del transcurso de 40 minutos y se agitó la mezcla resultante a 20°C durante 24 h. Se añadió una disolución de ácido clorhídrico concentrado (79,3 kg, 11,4 M, 740 mol) en agua (690 l) a la mezcla durante el transcurso de 2 h. Se añadió tolueno (580 l), se agitó la mezcla durante 30 minutos y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa usando tolueno (700 l). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución acuosa de cloruro de sodio (25% en peso, 700 kg). Se destiló la fase orgánica a presión atmosférica y 100°C para generar un volumen de destilado de 2700 l mientras se añade simultáneamente tolueno (800 l). Se dejó menos del 0,05% en peso de isopropanol o agua (por Karl Fisher) en la mezcla después de este intercambio de disolvente. Se añadió carbonildiimidazol (59 kg, 365 mol) a la disolución de tolueno a lo largo del transcurso de 2 h y se agitó la mezcla a 20°C durante dos horas más. Se enfrió la mezcla hasta 10°C y se añadió una disolución de ácido ortofosfórico (72 kg, 545 mol) en agua (400 l) a lo largo del transcurso de 1 h, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 20°C. Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de cloruro de sodio (25% en peso, 484 kg). Se destiló tolueno (400 l) a presión atmosférica y 110°C. Después de enfriar la disolución hasta 20°C, se añadió tetrahidrofurano (500 l) y se midió el contenido en agua por Karl Fisher como que era del 0,03% en peso. Se enfrió la disolución del producto hasta -10°C y se añadió una disolución de bromuro de alilo (66,8 kg, 552 mol) en tetrahidrofurano (50 l). Se añadió una disolución de hexametildisilazida de litio en tolueno (255 kg, 26% en peso, 492 mol) a lo largo del transcurso de 6 h y se agitó la mezcla a -10°C durante 1 h. Se calentó la mezcla hasta 0°C y se añadió una disolución acuosa de ácido ortofosfórico (40% en peso, 400 mol) a lo largo del transcurso de 3 h. Se calentó la mezcla hasta 20°C. Se añadieron agua (200 l) y diclorometano (400 l). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se separaron las fases. Se destiló la disolución a presión atmosférica y 100°C para generar un volumen de destilado de 1350 l y se midió que el tolueno residual en la mezcla era del 9,8% en peso. Se enfrió la mezcla hasta 70°C. Se añadieron diisopropil éter (85 l), agua (26 l) e isopropanol (65 l). Se enfrió la mezcla hasta 35°C, se agitó durante 9 h, se enfrió hasta 30°C y se filtró. Se lavó el material filtrado tres veces con heptano (80 l). Se secaron los sólidos a 55°C durante 48 horas para proporcionar 90,1 kg de (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona con un rendimiento global del 63%. La HPLC quiral indicó una razón enantiomérica de 99,95:0,05.
Etapa E. (S)-2-((2R,3R)-2-(3-Clorofenil)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-N-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamida
Figure imgf000019_0001
Se combinó (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (113 g, 300,0 mmol) con (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (93 g, 900,0 mmol) y se calentó la suspensión a 100°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (1000 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2X), agua y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa F. Trifluorometanosulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexanhidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io
Figure imgf000019_0002
Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (57 ml, 339 mmol) durante 60 minutos mediante un embudo de adición a una disolución de (S)-2-((2R,3R)-2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-N-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamida (73,7 g, 154 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (78 ml, 678 mmol) en diclorometano (700 ml) a -50°C. Se agitó la mezcla de reacción a -50°C durante una hora más y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojizo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa G. (3S,5R,6S)-3-Alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona
Figure imgf000019_0003
Se pesó trifluorometanosulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexanhidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io (736 mg, 1,242 mmol) en un matraz con fondo de pera de 50 ml secado al horno y se disolvió en 20 ml de tolueno seco. Se eliminó el tolueno a vacío para eliminar las trazas de agua del sólido. Se repitió el procedimiento dos veces y se secó el residuo resultante a fuerte vacío.
Se preparó una disolución de isopropil sulfuro de sodio añadiendo 2-metilpropan-2-olato de potasio (3,0 ml, 3,00 mmol, disolución 1 M en tetrahidrofurano) a una disolución de propano-2-tiol (331 mg, 4,35 mmol) en 8 ml de dimetilformamida que se había preparado bajo nitrógeno y se habían enfriado hasta 0°C. Se dejó agitar la disolución de sulfuro a temperatura ambiente durante cinco minutos y se enfrió hasta 0°C. Se disolvió el trifluorometanosulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexanhidrooxazolo[3,2-a;] piridin-4-io seco (736 mg, 1,242 mmol) en dimetilformamida (8 ml en total) y se transfirió (3 transferencias en total) mediante una jeringa a la disolución de sulfuro a lo largo del transcurso de 5 minutos. Después de 5 minutos, se retiró el baño de hielo y se dejó calentar la disolución de color naranja pálido hasta temperatura ambiente.
Después de agitar durante la noche, se repartió la mezcla entre acetato de etilo y una disolución de cloruro de amonio saturada. Se saturó la fase acuosa en cloruro de sodio y volvió a extraerse tres veces. Se lavaron los extractos orgánicos combinados dos veces con bicarbonato de sodio saturado, dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (columna de 80 g, gradiente de elución de acetato de etilo del 0% al 50% en hexanos).
Método de elaboración
Figure imgf000020_0001
-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona
Se añadió hidróxido de litio hidratado (64,6 g, 1540 mmol) en porciones, a lo largo de un periodo de 5 minutos, a una disolución de trifluorometanosulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2.3.5.6.7.8- hexanhidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io (etapa F anterior) disuelto en tetrahidrofurano (500 ml) y agua (300 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (aproximadamente 1,3 l) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N (enfriado con hielo, con suficiente ácido clorhídrico para protonar y eliminar cualquier 2,6-dimetilpiridina restante (300 ml x 2)), agua y salmuera. Se eliminó el disolvente a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (columna de 1500 g, gradiente de elución de acetato de etilo del 0% al 50% en hexanos. También se cristalizó el producto en ciclohexano.
Etapa B. 4-Metilbencenosulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2.3.5.6.7.8- hexanhidrooxazolo[3,2-un] piridin-4-io
Figure imgf000020_0002
Se transfirió (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (49,77 g, 98 mmol) a un matraz de 1000 ml que contenía ácido 4-metilbencenosulfónico hidratado (19,27 g, 101 mmol) y una barra de agitación. Se suspendieron los reactivos en tolueno (230 ml). Se equipó el matraz con una trampa Dean Stark y un condensador de reflujo, y se calentó la mezcla con agitación a reflujo en un baño precalentado. Después de 1 hora, se eliminó el disolvente cuidadosamente a vacío y se secó el residuo resultante adicionalmente a alto vacío. Se llevó el compuesto del título a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa C. (3S,5R,6S)-3-Al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-metilpiperidin-2-ona
Figure imgf000021_0001
Se añadieron 4-metilbencenosulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-Al¡l-6-(3-clorofen¡l)-5-(4-clorofen¡l)-3-¡soprop¡l-8-met¡l-2,3,5,6,7,8-hexanhidrooxazolo[3,2-a]pir¡d¡n-4-¡o, carbonato de potasio en polvo seco (26,9 g, 195 mmol) y propano-2-tiol (14 ml, 150 mmol) junto con 200 ml de dimetilformamida recién burbujeada. Se calentó la mezcla bajo argón a 50°C. Después de aproximadamente 21 horas, se transfirió una disolución de ácido meta-cloroperbenzoico (68,2 g, 77% puro en peso, en 100 ml de dimetilformamida) a un embudo de goteo y se añadió rápidamente a la mezcla de reacción con agitación mientras el matraz se sumergía en un baño de hielo. Después de 5 minutos, se dejó calentar la disolución de color amarillo resultante hasta temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió ácido meta-cloroperbenzoico adicional (12 g, 77% en peso) como un sólido y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras la finalización, se vertió la mezcla en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 1 M (500 ml) que se había vertido en hielo. Volvió a extraerse la fase acuosa tres veces y se lavó con NaOH 1 M adicional (500 ml, también se vertió en hielo). Se lavó la fase acuosa una vez con acetato de etilo y se combinaron las fases orgánicas. Se añadió tiosulfato de sodio (1 M en agua, 250 ml) a la fase orgánica en un matraz Erlenmeyer grande y se agitó la mezcla durante veinte minutos. Se lavó la fase orgánica nuevamente con tiosulfato de sodio (1 M en agua, 250 ml) y se dejó reposar la mezcla durante el fin de semana. Se concentraron las fases orgánicas hasta aproximadamente 500 ml, luego se lavaron secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 10%, hidróxido de sodio 1 M y salmuera. Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna en gel de sílice de 1,5 kg, elución en gradiente de acetato de etilo del 0% al 50% en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Síntesis del compuesto A (síntesis A) (ejemplo de referencia, no forma parte de la invención reivindicada)
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-((S)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡l-2-oxop¡per¡d¡n-3-il)acético
Figure imgf000021_0002
Se añadieron cloruro de rutenio trihidratado (111) (22 mg, 0,084 mmol) y peryodato de sodio (1,12 g, 5,24 mmol) a una mezcla de (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lt¡o)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (390 mg, 0,752 mmol) en acetonitrilo (4,0 ml), tetracloruro de carbono (4,0 ml) y agua (6,0 ml). Se agitó vigorosamente la mezcla marrón oscuro resultante a temperatura ambiental durante la noche. Se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo. Se repartió el filtrado entre HCl 2 M y acetato de etilo. Volvió a extraerse la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (columna en gel de sílice de 40 g, gradiente elución de isopropanol del 0% al 15% en hexanos). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, se separaron del disolvente, se redisolvieron en un mínimo de ACN/agua, se congelaron y se liofilizaron para dar un polvo blanco.
Posteriormente, se agitó vigorosamente una mezcla de (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(¡sopropilt¡o)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (388 mg, 0,748 mmol), cloruro de rutenio trihidratado (III) (19,56 mg, 0,075 mmol) y peryodato de sodio (1,15 g, 5,38 mmol) en acetonitrilo (4 ml), tetracloruro de carbono (4,00 ml) y agua (4,00 ml) a temperatura ambiental. Después de cuatro horas, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se repartió el filtrado entre acetato de etilo y HCl 2 M. Volvió a extraerse la fase acuosa dos veces con acetato de etilo y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (columna en gel de sílice de 40 g, elución en gradiente de isopropanol del 0% al 15% en hexanos). Se concentraron las fracciones que contenían el producto y se combinaron con el sólido obtenido en el experimento anterior. Se disolvió el material combinado en un mínimo de acetonitrilo/agua, se congeló y se liofilizó durante la noche para dar un sólido blanco.
El patrón de XRPD resultante fue coherente con la forma amorfa (figura 2).
Síntesis del compuesto A (síntesis B) (ejemplo de referencia, no forma parte de la invención reivindicada) Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Figure imgf000022_0001
Se añadieron peryodato de sodio (2,85 g, 13,32 mmol) y cloruro de rutenio (III) trihidratado (0,049 g, 0,189 mmol) a una mezcla de 2-((3R,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (1,73 g, 3,14 mmol) en acetonitrilo (18 ml), tetracloruro de carbono (18 ml) y agua (27 ml). Se agitó la mezcla vigorosamente a temperatura ambiente durante 25 horas. Se diluyó la mezcla con HCl 2 M y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas y se aclaró con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material dos veces mediante cromatografía ultrarrápida (120 g de gel de sílice, gradiente de elución de isopropanol del 0% al 20% en hexanos; columna de 120 g, gradiente de elución de isopropanol del 0% al 15% en hexanos). Se purificó una vez más mediante cromatografía ultrarrápida (220 g de gel de sílice; gradiente de elución de isopropanol del 0% al 20% en hexanos, 45 minutos) usando un método en el que se concentraron y apartaron las fracciones más puras y se combinaron y volvieron a someter las fracciones mezcladas a la cromatografía.
Posteriormente, se agitó vigorosamente una mezcla de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (4,1 g, 7,45 mmol), cloruro de rutenio (III) trihidratado (0,120 g, 0,459 mmol) y peryodato de sodio (6,73 g, 31,5 mmol) en acetonitrilo (40 ml), tetracloruro de carbono (40 ml) y agua (60 ml) a temperatura ambiental durante 23 horas. Se diluyó la reacción mediante la adición de HCl acuoso 2 M y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas, lavando con abundante acetato de etilo. La mayoría de las fases orgánicas se eliminaron a vacío. Se extrajo el producto en bruto en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta un residuo que se purificó dos veces mediante cromatografía ultrarrápida (columna en gel de sílice de 330 g, gradiente de elución de isopropanol del 0% al 20% en hexanos; columna en gel de sílice de 330 g, elución en gradiente de isopropanol del 0% al 20% en hexanos) para dar una espuma blanquecina. Se purificó el material mediante cromatografía ultrarrápida tres veces adicionales (columna en gel de sílice de 220 g; elución en gradiente de isopropanol del 0% al 20% en hexanos, 45 minutos) usando un método en el que se concentraron y apartaron las fracciones más puras y se combinaron y volvieron a someter las fracciones mezcladas a la cromatografía.
Se combinaron y purificaron las fracciones mixtas de ambos experimentos mediante cromatografía ultrarrápida dos veces más (columna en gel de sílice de 220 g; gradiente de elución de isopropanol del 0% al 20% en hexanos, 45 minutos), y de nuevo se apartaron las fracciones puras. Todas las fracciones puras se combinaron, se concentraron a vacío, se disolvieron en un mínimo de acetonitrilo/agua y se liofilizaron.
El patrón de XRPD fue coherente con la forma amorfa (figura 2).
Síntesis del compuesto A (síntesis C) (ejemplo de referencia, no forma parte de la invención reivindicada) Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Figure imgf000023_0001
Se pesó (3S,5R,6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (5,05 g, 9,17 mmol) en un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía una barra de ag¡tac¡ón grande y 2,04 g de peryodato de sod¡o (2,04 g). Se d¡luyó la mezcla con tetracloruro de carbono (52 ml), aceton¡tr¡lo (52 ml) y agua (78 ml). Se sumerg¡ó el matraz en un baño de agua a temperatura amb¡ente y se mon¡tor¡zó la temperatura ¡nterna con un termopar d¡g¡tal.
Se añad¡ó cloruro de ruten¡o h¡dratado (aprox¡madamente 50 mg) en una sola porc¡ón. La temperatura ¡nterna se elevó hasta 22°C, luego se añad¡ó h¡elo al baño para enfriar la mezcla. 3 m¡nutos después, se añad¡ó cloruro de ruten¡o h¡dratado ad¡c¡onal (25 mg). Después de ag¡tar durante un total de tre¡nta m¡nutos, se añad¡eron lentamente tres porc¡ones de peryodato de sod¡o (2,08 g, 2,07 g y 2,08 g) en ¡ntervalos de 15 m¡nutos. Se mantuvo la temperatura por debajo de 19°C y se añad¡ó ráp¡damente h¡elo al baño s¡ la temperatura ¡nterna comenzaba a elevarse. Se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ental durante la noche. Se f¡ltró la mezcla a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas y se lavó la torta de f¡ltro abundantemente con acetato de et¡lo. Se concentró a vacío el f¡ltrado y se repart¡ó entre HCl 2 M (100 ml) y acetato de et¡lo (200 ml).
Dos rondas de cromatografía en columna ultrarráp¡da (330 g de gel de síl¡ce, luego 220 g de gel de síl¡ce, eluc¡ón en grad¡ente de ¡sopropanol del 0% al 20% en hexanos) proporc¡onaron el compuesto del título. Se l¡of¡l¡zó una porc¡ón de este material en aceton¡tr¡lo y agua. Se purificaron las fracc¡ones menos puras med¡ante dos rondas ad¡c¡onales de cromatografía en columna ultrarráp¡da (columnas de gel de síl¡ce de 220 g, luego 330 g, grad¡ente de eluc¡ón de ¡sopropanol del 0% al 20% en hexanos). Se comb¡naron las fracc¡ones más puras de ambos experimentos, se concentraron a vacío y se l¡of¡l¡zaron en aceton¡tr¡lo y agua para dar el compuesto del título.
El patrón de XRPD fue coherente con la forma amorfa (figura 2).
Las tres síntes¡s anteriores d¡eron como resultado el compuesto A amorfo. No se obtuvo n¡nguna forma cr¡stal¡na. Los ¡ntentos de cr¡stal¡zar el compuesto A amorfo real¡zados en el proced¡m¡ento anterior (síntes¡s C) se resumen en la tabla 1A a cont¡nuac¡ón.
Tabla 1A
Figure imgf000023_0002
Se usó el compuesto amorfo preparado en el procedimiento anterior (síntesis C) en un cribado polimorfo de alto rendimiento (HT). Se observó que el material de partida era amorfo mediante XRPD. En el experimento de selección de formas, de las 192 condiciones sometidas a prueba, sólo se observó 1 muestra cristalina que representa una forma mostrada en la figura 5 (forma 2 cristalina del compuesto A). La forma identificada por el cribado HTS no es coherente con el compuesto A anhidro cristalino.
La cantidad de carga de compuesto fue de aproximadamente 8 mg/pocillo. Se dispensó el compuesto A amorfo (síntesis C) en cada pocillo en una gradilla de vidrio para viales de 96 pocillos. Se transfirieron luego las muestras sólidas de los viales a una placa fuente de cristalización de 96 pocillos.
Según el diseño de biblioteca, se dispensaron disolventes de cristalización en la placa fuente (960 pl/vial) (tabla 1 y tabla 2). Después de la adición del disolvente, se sonicó la placa fuente durante 30 minutos, luego se calentó a 55°C con agitación durante 30 minutos y se mantuvo a 25°C sin agitar durante 30 minutos. Manteniendo a 25°C, se aspiraron y filtraron los disolventes en la placa fuente en una placa de filtración. A continuación, se aspiró el filtrado y se distribuyó en tres placas de cristalización (evaporación, precipitación, enfriamiento). Tras la finalización de la filtración de 96 pocillos, la placa fuente se mantuvo con agitación a 25°C durante 8 horas. Se dejó abierta la placa de evaporación (filtrado de 200 pl/pocillo) a temperatura ambiental durante 24 horas. Se enfrió linealmente la placa de precipitación sellada (filtrado de 150 pl/pocillo inyectado en 150 pl de antidisolvente precargado; o bien agua o bien heptano (tabla 1)) de desde 25°C hasta 5°C en 8 horas y se mantuvo a 5°C durante 8 horas. Se inició la placa de enfriamiento sellada (300 ^/filtrado de pocillo) a 25°C, se enfrió hasta 5°C en 8 horas y se mantuvo a 5°C durante 8 horas adicionales. Al final de la cristalización, se centrifugaron las placas de precipitación y enfriamiento a 5°C durante 10 min a 1500 rpm, y se aspiró y desechó el sobrenadante en cada pocillo de ambas placas. Antes de desmontar cada una de las 4 placas para recoger las muestras de cristal en sus sustratos de vidrio de 96 pocillos, se usó papel de mecha para sumergir en cada pocillo para asegurar la sequedad.
Tabla 1. Tabla de dispensación de disolvente para el cribado de forma HT. Todas las mezclas de disolvente son (v/v).
Figure imgf000024_0001
Se recogieron imágenes de birrefringencia para cada pocillo de las cuatro placas de 96 pocillos usando microscopía óptica de luz de polarización cruzada. Se recogieron patrones de XRPD en un sistema de difracción de rayos X Bruker D8 Discover equipado con una platina de muestreo xyz motorizada y un detector de área del sistema de difracción del detector de área general (GADDs ). Se mapearon las muestras de cribado en una placa de vidrio plana y se escaneó un área de muestra de 1 mm2 en modo oscilante durante 3 minutos de 5° a 48° 20 usando radiación CuKa (40 kv, 40 mA) a través de un monocromador de grafito y un colimador de orificio de alfiler de 0,5 mm. Además de las placas de cribado, también se analizó el material de partida usando este instrumento y método.
Además, se llevaron a cabo experimentos de cristalización de HT usando bases como aditivos. Se añadieron cantidades estequiométricas de CH3OK, CH3ONa, Tris e hidróxido de amonio como disoluciones de MeOH, se añadieron Ca(OH)2, lisina, dietanolamina y dietilamina como disoluciones acuosas y se evaporó el disolvente bajo una corriente de nitrógeno soplado antes de la dispensación del disolvente.
Según el diseño de la biblioteca, se dispensaron disolventes de cristalización en la placa fuente (960 |il/pocillo). Después de la adición de disolvente, se sonicó la placa fuente durante 30 minutos, luego se calentó a 55°C con agitación durante 30 minutos y se mantuvo a 25°C sin agitar durante 30 minutos. Manteniendo a 25°C, se aspiraron y filtraron los disolventes en la placa fuente en una placa de filtración. A continuación, se aspiró el filtrado y se distribuyó en tres placas de cristalización (evaporación, precipitación, enfriamiento). Tras la finalización de la filtración de 96 pocillos, se mantuvo la placa fuente con agitación a 25°C durante 8 horas. Se dejó abierta la placa de evaporación (filtrado de 200 |il/pocillo) a temperatura ambiental durante 24 horas. Se enfrió linealmente la placa de precipitación sellada (filtrado de 150 |il/pocillo inyectado en 150 |il de antidisolvente precargado) de desde 25°C hasta 5°C en 8 horas y se mantuvo a 5°C durante 8 horas. Se inició la placa de enfriamiento sellada (300 ^/filtrado de pocillo) a 25°C, se enfrió cúbicamente hasta 5°C en 8 horas y se mantuvo a 5°C durante 8 horas adicionales. Al final de la cristalización, se centrifugaron las placas de precipitación y enfriamiento a 5°C durante 10 min a 1500 rpm, y se aspiró y desechó el sobrenadante en cada pocillo de ambas placas. Antes de desmontar cada una de las 4 placas para recoger las muestras de cristal en sus sustratos de vidrio de 96 pocillos, se usó papel de mecha para sumergir en cada pocillo para asegurar la sequedad.
Ninguno de estos experimentos dio como resultado sales cristalinas. Siete (7) muestras produjeron una forma cristalina coherente con el patrón de XRPD de la figura 4 (compuesto A forma cristalina 1). Se procesaron todas las muestras cristalinas observadas en esta parte del cribado mediante evaporación. Las muestras evaporadas de IPA con CH3OK, de MeCN con Tris, de THF/H2O (90/10) con lisina, de IPA con lisina, de THF/agua (90/10) con dietanolamina, de MeCN con dietanolamina y de tolueno/MeOH (50/50) con dietanolamina dieron muestras cristalinas que fueron coherentes con el compuesto A forma cristalina 1 mediante XRPD.
Tabla 2. Tabla de dispensación de disolvente para el cribado de forma HT. Todas las mezclas de disolvente son (v/v).
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Estudios de cristalización
Experimento 1
Se colocó ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg) en un tubo de ensayo de 13 mm y se añadió 1 ml de etanol al 40% en agua a temperatura ambiente. El material no se disolvió, incluso después de calentar a reflujo. Se añadieron 2 ml adicionales de etanol al 40% en agua y aún el material no se disolvió completamente después del reflujo. Se añadió etanol gota a gota hasta que se disolvió el material. Se enfrió la disolución lentamente. Se separó el aceite del material antes de alcanzar la temperatura ambiente.
Experimento 2
Se colocó ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg) en un tubo de ensayo de 13 mm y se disolvió en 1 ml de etanol y se calentó hasta reflujo. Se añadió agua gota a gota hasta que la turbidez que se formó tras la adición tardó unos segundos en desaparecer (se añadió 1 ml de agua en total). Se enfrió la disolución lentamente. Se separó el aceite antes de alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió más etanol (0,2 ml) y se calentó la mezcla hasta reflujo. se separó el aceite del material al enfriarse lentamente a temperatura ambiente. Se añadió más etanol (0,2 ml) y se calentó la mezcla hasta reflujo. No se separó el aceite de la mezcla después de enfriar hasta temperatura ambiente, pero no se formaron cristales. Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, se colocó la disolución en el congelador y se separó el aceite del material.
Experimento 3
Se colocó ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg, espuma blanca) en un tubo de ensayo de 13 mm y 1 ml de etanol al 60% en agua a temperatura ambiente. Se disolvió la espuma o bien completamente o bien se disolvió en su mayor parte antes de precipitar como un sólido blanco. Se recogió el sólido mediante filtración a vacío. El análisis mostró que el sólido era más puro que el material de partida. Se colocó ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg, espuma blanca) en un tubo de ensayo de 13 mm y 1 ml de etanol al 60% en agua. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la adición y se disolvió el material brevemente antes de precipitar como un sólido blanco. Se calentó la mezcla a reflujo para disolver el material y se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, no se habían formado cristales. Se sembró la disolución con un sólido preparado en el experimento anterior y se formó un sólido inmediatamente. Se recogieron los cristales mediante filtración a vacío y se lavaron con una disolución fría de etanol al 60% en agua para proporcionar un sólido cristalino blanco. El análisis mostró una mejora adicional de la pureza y la difracción de rayos X indicó que el material era cristalino. El XRPD fue coherente con el compuesto A etanolato (figura 6)), que no forma parte del objeto reivindicado.
Experimento 4
Se colocó 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg, espuma blanca) en un tubo de ensayo de 13 mm y 0,75 ml de etanol al 60% en agua. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la adición y, después de unos minutos, se reemplazó la espuma por un sólido cristalino blanco. Se calentó la mezcla hasta reflujo, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente sin agitar. Después de unos días, se formaron grandes cristales. Se recogieron mediante filtración a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de agujas incoloras. Se obtuvo una estructura de rayos X de cristal único que era compatible con el compuesto A etanolato (figura 6), que no forma parte del objeto reivindicado.
Síntesis del compuesto A etanolato (que no forma parte del objeto reivindicado)
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Figure imgf000026_0001
Se disolvió (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (86,8 g, 158 mmol) en acetonitrilo (300 ml) y acetato de etilo (300 ml) y se transfirió a un matraz Morton de 3 bocas de 2 l. Se añadió agua (450 ml). Se equipó el matraz con un termopar y una barra de agitación magnética y luego se sumergió en un baño de agua. Se añadió cloruro de rutenio (III) hidratado (0,782 g, 3,47 mmol) seguido de peryodato de sodio (33,75 g). Se elevó la temperatura de desde 17°C hasta 22°C. Después de 35 minutos, se añadió una segunda alícuota de peryodato de sodio (33,75 g) y la temperatura aumentó de desde 21°C hasta 25°C. Después de 38 minutos, se añadió una tercera alícuota de peryodato de sodio (33,75 g) y la temperatura aumentó de desde 22°C hasta 28°C durante 12 minutos. Se añadió hielo al baño de agua y una vez se hubo enfriado la mezcla (aproximadamente 8 minutos) se añadió una tercera alícuota de peryodato de sodio (35 g). La temperatura aumentó de desde 21°C hasta 25°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añadió peryodato de sodio (20 g) y 4 horas más tarde, se añadió otra alícuota de peryodato de sodio (20 g). Después de una hora, se agitó la mezcla a temperatura ambiente con un agitador superior. Luego, se filtró la mezcla de reacción a través de un embudo Büchner y se aclaró la torta de filtro con acetato de etilo. Se secó la torta durante la noche en el aparato de filtración a vacío.
Se añadió el material a un embudo de separación grande con agua (1 l) y acetato de etilo (500 ml). Se añadió salmuera (50 ml). Después de 5 horas, se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una disolución de bisulfito de sodio al 10%. Después de reposar durante la noche, se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera (1 l). Después de 30 minutos se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna en gel de sílice de 1,5 kg, elución en gradiente de isopropanol del 0% al 50% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca.
Se disolvió el ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético resultante en etanol y se transfirió a un matraz en forma de pera de 500 ml. Se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar un sólido blanco. Se añadió una disolución de etanol al 60% en agua (360 ml) y se calentó la mezcla hasta 90°C para disolver todo el material. Se enfrió la disolución lentamente y se sembró a 50°C, 45°C y 40°C con aproximadamente 5 mg de producto cristalino pero se disolvió el material. Se sembró la disolución a 37°C con aproximadamente 5 mg de producto cristalino y no se disolvió el material. Se enfrió el material lentamente hasta temperatura ambiente y se colocó en el congelador durante la noche. Se recogieron los cristales mediante filtración a vacío a través de un embudo Büchner y se lavaron con etanol frío al 60% en agua (aproximadamente 100 ml). Se secó el material haciendo pasar aire a través del lecho del filtro durante 4 horas para proporcionar un sólido blanco (80,6 g). Se colocó el material a vacío a temperatura ambiente durante dos días. A continuación, se colocó el material en un evaporador rotatorio a 50°C a 15 Torr (2 kPa) durante 4 horas. Luego se colocó a vacío a 50°C durante la noche. El análisis de RMN indicó que estaba presente etanol al 6% en peso en la muestra.
Se suspendió una pequeña porción de la muestra (100 mg) en agua (0,5 ml) durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración a vacío y se lavó con agua para proporcionar un sólido blanco. El análisis de RMN indicó que estaba presente etanol al 2,9% en peso. Volvió a suspenderse el material en agua (0,5 ml) durante la noche y se recogió mediante filtración a vacío para proporcionar un sólido blanco. El análisis de RMN indicó que estaba presente etanol al 0,5% en peso. La difracción de rayos X indicó que el material se había vuelto amorfo.
Se calentó el resto del material a 55°C a vacío durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se suspendió en agua (250 ml) y se agitó mecánicamente. Se retiraron periódicamente alícuotas y se midió el contenido de etanol del sólido. Después de 40 horas, se añadió agua adicional (100 ml) y se agitó el material a temperatura ambiente durante 4,5 días adicionales. Se recogió el material mediante filtración a vacío para proporcionar un sólido granular blanco que se resuspendió en agua (350 ml) y se agitó mecánicamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 horas. Se recogió el material mediante filtración a vacío a través de un embudo Büchner para proporcionar un sólido blanco. Se secó el sólido haciendo pasar aire a través del lecho del filtro durante 6 horas y luego se dejó reposar abierto a la atmósfera en la campana durante la noche para proporcionar un sólido blanco que contenía el 3,5% en peso de etanol.
Cribado manual de polimorfos
Se prepararon las muestras según el siguiente procedimiento general. Se pesaron aproximadamente 20 mg de compuesto A etanolato y se añadieron a un vial de 1 dracma. Se añadió disolvente, 1 ml, al vial. Se dejó que las muestras formaran una suspensión. Los disolventes sometidos a prueba fueron agua/etanol (80/20, v/v), agua/etanol (70/30, v/v), agua/etanol (60/40, v/v), agua/1-propanol (90/10, v/v), agua/1-propanol (80/20, v/v), agua/1-propanol (70/30, v/v), agua/acetonitrilo (95/5, v/v), agua/acetonitrilo (90/10, v/v), agua/acetona (95/5, v/v), agua/acetona (90/10, v/v), heptano, heptano/acetato de isopropilo (99/1, v/v), ciclohexano, ciclohexano/acetato de isopropilo (99/1, v/v). Se anotaron las observaciones al inicio del experimento y los días 3, 7, 10, 13 y 19. Se analizaron las muestras mediante XRPD los días 7 y 10, 13 ó 19. Los resultados se proporcionan en la tabla 3. El XRPD fue coherente con el compuesto A etanolato (figura 6), compuesto A solvato de propanol (figura 7), compuesto A anhidro cristalino (figura 1) o compuesto A amorfo (figura 2).
Tabla 3
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Figure imgf000028_0002
* no forma parte del objeto reivindicado
Síntesis del compuesto A etanolato (no forma parte del objeto reivindicado)
Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(Isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Figure imgf000028_0001
Lote 1:
Se disolvió (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (80,6 g, 146 mmol) en acetonitrilo (280 ml) y acetato de etilo (280 ml) y se transfirió a un matraz Morton de 3 bocas de 2 l. Se añadió agua (418 ml). Se equipó el matraz con un termopar y se sumergió en un baño de agua. Se añadió cloruro de rutenio (III) hidratado (0,726 g, 3,22 mmol) seguido de peryodato de sodio (31,25 g). Se elevó la temperatura de desde 17°C hasta 24°C y se añadió hielo a un baño de agua para controlar la temperatura. Después de 15 minutos, se añadió una segunda alícuota de peryodato de sodio (31,25 g) y la temperatura aumentó de desde 18°C hasta 20°C. Después de 15 minutos se añadió una tercera alícuota de peryodato de sodio (31,25 g) y la temperatura aumentó de desde 18°C hasta 25,6°C. Se añadió hielo adicional al baño de agua. Después de 10 minutos, se añadió una cuarta alícuota de peryodato de sodio (31,25 g). Después de agitar durante dos horas, se añadió peryodato de sodio (15 g) y después de 90 minutos se añadió nuevamente peryodato de sodio (6 g). Después de una hora, se decantó el líquido en un gran embudo de decantación. Se aclaró el material sólido con acetato de etilo (1,5 l), se añadió al embudo de decantación y se lavó con bisulfito de sodio al 10% (1 l). Se lavó la fase orgánica con salmuera y se dejó que las fases se separaran durante la noche. Volvió a suspenderse el material sólido con acetato de etilo (300 ml) y se filtró. Se lavó el filtrado con bisulfito de sodio al 10% y salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna en gel de sílice de 1,5 kg, gradiente de elución de isopropanol del 0% al 50% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Lote 2:
Se disolvió (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (90,4 g, 162 mmol) en acetonitrilo (308 ml) y acetato de etilo (308 ml) y se transfirió a un matraz Morton de 3 bocas de 2 l. Se añadió agua (463 ml). Se equipó el matraz con un termopar y un agitador mecánico. Se añadió cloruro de rutenio (III) hidratado (0,803 g, 3,56 mmol) y se sumergió el recipiente de reacción en un baño de agua fría. Se añadió peryodato de sodio en porciones (primera porción: 34,0 g) y se monitorizó la temperatura para mantener la mezcla de reacción por debajo de 25°C. Periódicamente se añadió hielo al baño de agua para ayudar a controlar la temperatura.
Después de agitar durante 12 minutos, se añadió una segunda porción (39,7 g), seguida 28 minutos más tarde de una tercera porción (36,6 g) y después de 13 minutos, una cuarta porción (35,6 g). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y se añadió una quinta porción (15 g), y después de 25 minutos, se añadió una sexta porción (16,5 g). Después de aproximadamente 15 minutos, se decantó la mezcla de reacción en un embudo de decantación y se aclaró el sólido restante con acetato de etilo (2 x 1 l). Se recogieron las fases orgánicas y se lavaron con bisulfito de sodio al 10% (1 l). Se lavó la fase orgánica con salmuera (1 l) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna en gel de sílice de 1,5 kg, gradiente de elución de isopropanol del 0% al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Lote 3:
Se disolvió (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (131,8 g, 239 mmol) en acetonitrilo (402 ml) y acetato de etilo (402 ml) y se transfirió a un matraz Morton de 3 bocas de 2 l. Se añadió agua (603 ml). Se equipó el matraz con un termopar y un agitador mecánico. Se añadió cloruro de rutenio (III) hidratado (1,079 g, 4,79 mmol) y se sumergió el recipiente de reacción en un baño de agua fría. Se añadió peryodato de sodio en porciones (primera porción: 59 g) y se monitorizó la temperatura para mantener la mezcla de reacción por debajo de 25°C. Periódicamente se añadió hielo al baño de agua para ayudar a controlar la temperatura.
Después de agitar durante 45 minutos, se añadió una segunda porción (50 g), 30 minutos más tarde una tercera porción (22 g), después de 20 minutos una cuarta porción (30 g) y después de 20 minutos una quinta porción (50 g). Después de agitar durante dos horas se añadió una sexta porción (20 g), seguida 20 minutos más tarde de una séptima porción (10 g) y 20 minutos después de una octava porción (10 g). Después de 15 minutos, se decantó la mezcla de reacción en un embudo de decantación y se aclaró el sólido restante con acetato de etilo (2 x 1 l). Se recogieron las fases orgánicas y se lavaron con bisulfito de sodio al 10% (1 l). Se lavó la fase orgánica con salmuera (1 l) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Para retirar materiales particulados, se disolvió el material en diclorometano, se filtró y se concentró. Se dividió el material en bruto en dos porciones y cada una se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna en gel de sílice de 1,5 kg, gradiente de elución de isopropanol del 0% al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Lote 4:
Se disolvió (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (87,3 g, 159 mmol) en acetonitrilo (302 ml) y acetato de etilo (302 ml) y se transfirió a un matraz Morton de 3 bocas de 2 l. Se añadió agua (453 ml). Se equipó el matraz con un termopar y un agitador mecánico. Se añadió cloruro de rutenio (III) hidratado (0,786 g, 3,49 mmol) y se sumergió el recipiente de reacción en un baño de agua fría. Se añadió peryodato de sodio en porciones (primera porción: 34,5 g) y se monitorizó la temperatura para mantener la mezcla de reacción por debajo de 25°C. Periódicamente se añadió hielo al baño de agua para ayudar a controlar la temperatura.
Después de agitar durante 1 hora, se añadió una segunda porción (34,4 g), seguida 30 minutos después de una tercera porción (34,5 g), y después de 30 minutos una cuarta porción (34,5 g). La temperatura máxima fue de 27°C. Después de agitar durante 3,5 horas se añadió una quinta porción (20 g), seguida 1 hora más tarde de una sexta porción (5 g). Después de 15 minutos, se decantó la mezcla de reacción en un embudo de decantación y se aclaró el sólido restante con acetato de etilo (2 x 1 l). Se recogieron las fases orgánicas y se lavaron con bisulfito de sodio al 10% (1 l). Se lavó la fase orgánica con salmuera (0,5 l) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage SNAP cart, columna en gel de sílice de 1,5 kg, gradiente de elución de isopropanol del 0% al 50% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. Volvieron a purificarse las fracciones impuras mediante cromatografía en columna ultrarrápida (columna en gel de sílice de 1,5 kg, elución en gradiente de isopropanol del 0% al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Lote 5:
Volvieron a purificarse las fracciones impuras de los lotes 1 a 4 mediante múltiples iteraciones de cromatografía en columna ultrarrápida (la cantidad de gel de sílice varió desde 330 g hasta 1,5 kg, gradiente de elución de isopropanol del 0% al 20% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Purificación final:
Se combinó el material de los lotes 1 a 5 con una porción del material de otra síntesis, 18 g. Se disolvió ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (400 g) en etanol y se concentró a vacío para proporcionar un sólido cristalino blanco. Se añadió una disolución de etanol al 60% en agua (1900 ml) y se calentó la mezcla hasta 80°C mientras se rotaba en un evaporador rotatorio a presión atmosférica. Una vez se hubo disuelto el material, se enfrió la disolución lentamente mientras se agitaba mecánicamente el matraz. Después de 3 horas, se había enfriado la temperatura hasta 50°C y se sembró el material con ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético cristalino. Se disolvió el sólido completamente. Después de 30 minutos, volvió a sembrarse la disolución (45°C) y el material comenzó a cristalizar lentamente. Una vez que se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se colocó en el congelador durante la noche. Se recogieron los cristales mediante filtración a vacío a través de un embudo Büchner. Se lavó la torta de filtro con etanol helado al 60% en agua y se secó a vacío en el embudo Büchner para proporcionar un sólido blanco. El análisis de RMN indicó que estaba presente etanol al 7,8% en peso (1 equivalente molar). Se añadió agua (desionizada y filtrada (sistema de filtración Milli-Q, EMD Millipore, Billerica, MA)) al sólido y se agitó la mezcla mecánicamente a temperatura ambiente durante la noche. Se retiraron periódicamente alícuotas para controlar el contenido de etanol del sólido. Después de tres días, se filtró el material a vacío a través de un embudo Büchner, se lavó con agua (desionizada y filtrada tal como se describió anteriormente) y se secó haciendo vacío a través de la torta de filtración durante 3 horas. Se secó la torta de filtro al aire durante dos días en el embudo, luego se transfirió a un matraz de 2 l como un sólido blanco y se secó a vacío durante la noche. El análisis de RMN indicó que estaba presente etanol al 6,2% en peso.
El patrón de XRPD fue coherente con el compuesto A etanolato (figura 6).
1H RMN (500 MHz, DMSO-CÍ6, 8 ppm): 12,43 (s a, 1H), 7,72 (a, 1H), 7,37 (a, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H), 6,99 (a, 1H), 6,98 (dt, J = 7,7, 1,4, 1,4 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 14,0, 10,1 Hz, 1H), 3,59 (ddd, J = 13,7, 11,3, 2,9 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 13,9, 1,3 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J = 10,6, 8,1, 1,6 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,50 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,12 (t, J= 13,5 Hz, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 13,3, 3,0 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ESI) = 568,2 [M H]+.
Procedimientos de síntesis para elaborar ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (compuesto A)
Esquema 1- Procedimiento 1
Figure imgf000030_0001
Preparación de ácido propano-2-sulfínico:
Se añadió tetrahidrofurano (20 l) a un recipiente de reacción y se enfrió la temperatura del recipiente hasta -50°C. Se condensó dióxido de azufre (3,5 kg, 54,6 mol) en el recipiente de reacción a -50°C. Se añadió a la disolución cloruro de isopropil magnesio (2 M en tetrahidrofurano, 21 l, 42 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a -10°C y se añadió ácido clorhídrico acuoso 2,5 N (18,5 l, 46,2 mol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 20°C y se añadió t-butilmetil éter (10 l). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con t-butilmetil éter (10 l). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con cloruro de sodio acuoso (12% en peso, 20 ml) y se concentraron a presión reducida para proporcionar el ácido sulfínico deseado con un rendimiento del 82% (3,7 kg).
Preparación de (3S.5R.6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona:
A una d¡soluc¡ón de ác¡do propano-2-sulfín¡co (912 g. 8.4 mol) en tolueno (7.5 l) se le añad¡ó tetrah¡drofurano (3.6 l). Se añad¡ó t-butóx¡do de sod¡o (2 M en tetrah¡drofurano. 3.6 l. 7.2 mol) m¡entras se mantenía la temperatura de la mezcla por debajo de 20°C. Se m¡d¡ó que el pH de la mezcla era de aprox¡madamente 6. Se dest¡ló la mezcla a pres¡ón atmosfér¡ca para produc¡r una masa de dest¡lado de 6.6 kg. Se añad¡eron naftaleno-1-sulfonato de (3S.5S.6R.8S)-8-al¡l-6-(3-clorofen¡l)-5-(4-clorofen¡l)-3-¡soprop¡l-8-met¡l-2.3.5.6.7.8-hexanh¡drooxazolo[3.2-a]p¡r¡d¡n-4-¡o. solvato de hem¡-tolueno (tamb¡én denom¡nado “sal de oxo¡m¡n¡o. solvato de hem¡-tolueno” en el presente documento) (3.62 kg.
5.2 mol) y tolueno (7.8 l). manten¡endo la temperatura de la mezcla por debajo de 30°C. Se dest¡ló la mezcla a pres¡ón atmosfér¡ca para produc¡r una masa de dest¡lado de 7.2 kg m¡entras se añadía s¡multáneamente d¡met¡lacetam¡da (10.9 l). Se ag¡tó la mezcla a aprox¡madamente 120°C durante 14 h y se enfr¡ó hasta 25°C. Se añad¡eron t-but¡lmet¡l éter (9.1 l) y agua (14.5 l) a la mezcla y se ag¡tó la mezcla b¡fás¡ca hasta que no se v¡eron sól¡dos. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgán¡ca con agua (7.3 l) y b¡carbonato de sod¡o acuoso saturado (7.1 l). Se f¡ltró la fase orgán¡ca y se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da para produc¡r una masa de dest¡lado de 15 kg m¡entras se añadía s¡multáneamente aceton¡tr¡lo (21.3 l). Se añad¡ó agua (2 l) y se sembró la d¡soluc¡ón con (3S.5R.6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (160 g. 0.29 mol) a 25°C (se preparó el mater¡al de s¡embra med¡ante el mismo proced¡m¡ento en un exper¡mento a menor escala real¡zado prev¡amente). Se ag¡tó la mezcla a 25°C durante 25 m¡n y se enfr¡ó hasta 20°C durante aprox¡madamente 45 m¡n. Se añad¡ó una mezcla de aceton¡tr¡lo (3.0 l) y agua (7.0 l) a la mezcla de reacc¡ón durante 1.5 h. Se ag¡tó la mezcla resultante durante 1 hora y se f¡ltró. Se lavó el producto con una mezcla de aceton¡tr¡lo (3.6 l) y agua (2.4 l). Se secó el producto bajo n¡trógeno para produc¡r (3S.5R.6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3 -met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (2.9 kg) con un rend¡m¡ento del 86%.
Preparac¡ón del compuesto A etanolato (no forma parte del objeto re¡v¡nd¡cado):
A una d¡soluc¡ón de (3S.5R.6S)-3-al¡l-5-(3-clorofen¡l)-6-(4-clorofen¡l)-1-((S)-1-(¡soprop¡lsulfon¡l)-3-met¡lbutan-2-¡l)-3-met¡lp¡per¡d¡n-2-ona (2.4 kg. 4.4 mol) en acetato de et¡lo (8.4 l). aceton¡tr¡lo (8.6 l) y agua (6.5 l) se le añad¡ó cloruro de ruten¡o h¡dratado (20.5 g. 0.09 mol). Se añad¡ó peryodato de sod¡o (5.0 kg. 23.2 mol) en cuatro 4 porc¡ones ¡guales a lo largo del transcurso de 1.5 h. manten¡endo la temperatura de la mezcla entre 20°C y 28°C. Se ag¡tó la mezcla durante 2.5 h y se f¡ltró a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas (3.33 kg). Se lavó la torta de t¡erra de d¡atomeas resultante con acetato de ¡soprop¡lo (10.4 l) y agua (3 l). Se separó el f¡ltrado en fases. Se lavó la fase orgán¡ca dos veces con una d¡soluc¡ón acuosa de cloruro de sod¡o (25% en peso. 5.5 l). se lavó dos veces con una d¡soluc¡ón acuosa de cloruro de sod¡o y b¡sulf¡to de sod¡o (25% en peso de cloruro de sod¡o y 20% en peso de b¡sulf¡to de sod¡o.
7.8 l). y una vez con una d¡soluc¡ón acuosa de cloruro de sod¡o (25% en peso. 6.5 l). Se dest¡ló la fase orgán¡ca a pres¡ón reduc¡da m¡entras se añadía s¡multáneamente acetato de ¡soprop¡lo (12.4 l). Se f¡ltró el lote. Se añad¡ó carbón vegetal (680 g) y se ag¡tó la mezcla durante 13 h. Se f¡ltró la mezcla a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas (1.5 kg) y se lavó la torta de t¡erra de d¡atomeas con acetato de ¡soprop¡lo (8 l). Se dest¡ló la d¡soluc¡ón a pres¡ón reduc¡da para produc¡r una masa de dest¡lado de 24.5 kg m¡entras se añadía s¡multáneamente etanol (16 l). Se añad¡ó heptano (8.5 l) y se sembró la d¡soluc¡ón con el compuesto A etanolato (se preparó el mater¡al de s¡embra med¡ante el mismo proced¡m¡ento en un exper¡mento a menor escala real¡zado prev¡amente) (95 g). Se ag¡tó la mezcla a 20°C durante 40 m¡n y se dest¡ló a pres¡ón reduc¡da para produc¡r una masa de dest¡lado de 10.9 kg m¡entras se añadía s¡multáneamente heptano (8.8 l). Se ag¡tó la mezcla durante 12 horas y se f¡ltró. Se lavó el producto con una mezcla de etanol (0.4 l) y heptano (1.6 l). Se secó el producto bajo n¡trógeno para produc¡r el compuesto A etanolato (1.99 kg) con un rend¡m¡ento del 70%.
Preparac¡ón del compuesto A anh¡dro cr¡stal¡no:
Se d¡solv¡ó el compuesto A etanolato (1.0 kg. 1.62 mol) en metanol (8.5 l) y se f¡ltró la d¡soluc¡ón resultante. Se calentó la d¡soluc¡ón hasta 35°C y se añad¡ó agua (2.5 l). Se sembró la d¡soluc¡ón con compuesto A anh¡dro cr¡stal¡no (50 g.
0.074 mol) y se enfr¡ó hasta 20°C a lo largo del transcurso de 4 h (se preparó el mater¡al de s¡embra med¡ante el mismo proced¡m¡ento en un exper¡mento a menor escala real¡zado prev¡amente). Se añad¡ó agua (2 l) a lo largo del transcurso de 30 m¡n. Se ag¡tó la mezcla durante 30 m¡n y se f¡ltró. Se secó el producto bajo n¡trógeno para dar el compuesto A anh¡dro cr¡stal¡no (0.86 kg) con un rend¡m¡ento del 93%.
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 812.37 (s. 1H). 7.36 (bs. 4H). 7.23 (t. 1H. J = 7.9 Hz). 7.16 (ddd. 1H. J = 7.9. 1.9. 1.0 Hz). 7.02 (t. 1H. J = 1.9 Hz). 6.98 (bd. 1H. J = 7.9 Hz). 5.02 (d. 1H. J = 7.9 Hz). 3.84 (dd. 1H. J = 13.4. 10.2 Hz). 3.58 (ddd. 1H. J = 13.5. 11.3. 3.0 Hz). 3.39 (spt. 1H. J = 6.8 Hz). 3.17 (bd. 1H. J = 13.4 Hz). 3.07 (bt. 1H. J = 8.6 Hz). 2.95 (d. 1H. J = 13.9 Hz). 2.51 (d. 1H. J = 13.9 Hz). 2.13 (bt. 1H. J = 13.5 Hz). 2.11 (spt. 1H. J = 6.8 Hz). 2.04 (dd. 1H. J = 13.5.3.0 Hz). 1.30 (2x d. 6H. J = 6.8 Hz). 1.24 (s. 3H). 0.56 (d. 3H. J = 6.8 Hz). 0.38 (d. 3H. J = 6.8 Hz); masa exacta [C2sH36Cl2NO5S]+: calculado = 568.1691. med¡do M/Z [M+1] = 568.1686.
Se observa que cuando se usan cr¡stales de s¡embra en los proced¡m¡entos estableados en esta sol¡c¡tud. los cr¡stales de s¡embra pueden obtenerse s¡gu¡endo los proced¡m¡entos estableados en el presente documento. normalmente a una escala más pequeña. para obtener cr¡stales de s¡embra para las síntes¡s a mayor escala.
Esquema 2 - Procedimiento 2
Figure imgf000032_0001
Se añadió tetrahidrofurano (20 l) a un recipiente de reacción y se enfrió la temperatura del recipiente hasta -50°C. Se condensó dióxido de azufre (3,5 kg, 54,6 mol) en el recipiente de reacción a -50°C. Se añadió a la disolución cloruro de isopropil magnesio (2 M en tetrahidrofurano, 21 l, 42 mol). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a -10°C y se añadió ácido clorhídrico acuoso 2,5 N (18,5 l, 46,2 mol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 20°C y se añadió t-butilmetil éter (10 l). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con t-butilmetil éter (10 l). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con cloruro de sodio acuoso (12% en peso, 20 ml) y se concentraron a presión reducida para producir el ácido propano-2-sulfínico deseado con un rendimiento del 82% (3,7 kg). Se disolvió el ácido propano-2-sulfínico en etanol (37 l) y se añadió una disolución de acetato de calcio monohidratado (3,0 kg, 17,1 mol) en agua (7,2 l). Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora y se filtró. Se lavó el producto con una mezcla de etanol (10,8 l) y agua (1,1 l). Se secó el producto bajo nitrógeno para dar propano-2-sulfinato de calcio dihidratado con un rendimiento del 86% (4,26 kg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 83,37 (s, 4H), 1,88 (spt, 2H, J = 7,0 Hz), 0,92 (d, 12 H, J= 7,0 Hz).
Preparación de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona:
Se añadieron propano-2-sulfinato de calcio dihidratado (2943616) (2,7 kg, 9,36 mol) y tolueno (22 l) a un recipiente de 60 l. Se calentó la mezcla de reacción hasta 110°C y se destiló a presión reducida para producir una masa de destilado de 50 kg mientras se añadía simultáneamente tolueno (43 l). Se enfrió la mezcla de reacción hasta 40°C y se añadieron naftaleno-1-sulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexanhidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io, solvato de hemi-tolueno (3,6 kg, 5,2 mol) y tolueno (9,0 l). Se calentó la mezcla de reacción hasta 110°C y se destiló a presión atmosférica para producir una masa de destilado de 15,8 kg mientras se añadía simultáneamente dimetilacetamida (10,9 l). Se agitó la mezcla a aproximadamente 120°C durante 14 h y se enfrió hasta 40°C. Se añadieron t-butilmetil éter (9,1 l) y agua (14,5 l) a la mezcla y se agitó la mezcla bifásica hasta que no se vieron sólidos. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica dos veces con agua (2 x 7,3 l), una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado (7,1 l) y una vez con cloruro de sodio acuoso (12% en peso, 7,1 l). Se enfrió la fase orgánica hasta 20°C, se filtró y se destiló a presión reducida para producir una masa de destilado de 15 kg mientras se añadía simultáneamente acetonitrilo (21,3 l). Se añadió agua (2 l). Se sembró la disolución con (3S, 5R, 6S)-3-alil-5-(3-dorofenil)-6-(4-dorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (160 g, 0,29 mol) a 25°C. Se agitó la mezcla a 25°C durante 25 min y se enfrió hasta 20°C durante aproximadamente 45 min (se preparó el material de siembra mediante el mismo procedimiento en un experimento a menor escala realizado previamente). Se añadió una mezcla de acetonitrilo (3,0 l) y agua (7,0 l) a la mezcla de reacción durante 1,5 h. Se agitó la mezcla resultante durante 1 h y se filtró. Se lavó el producto con una mezcla de acetonitrilo (3,6 l) y agua (2,4 l). Se secó el producto bajo nitrógeno para producir (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (2,8 kg) con un rendimiento del 83%.
Preparación del compuesto A etanolato (no forma parte del objeto reivindicado):
Se dejó fluir una disolución de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (1,6 kg, 2,9 mol) en una mezcla de agua (2,4 l) y acetonitrilo (21,6 l) a través del recipiente de ozono del reactor de tanque con agitación continua (recipiente de 1 l) a una velocidad de flujo de 60 ml/min a 20°C (alternativamente, se realizó la ozonólisis en un recipiente de reacción usando un rociador de ozono). Se añadió la mezcla de reacción a una disolución de clorito de sodio (80% en peso, 1,0 kg, 11,6 mol) en agua (5,6 l) durante el transcurso de 6 h (alternativamente, se añadió la disolución acuosa de clorito de sodio a la mezcla de reacción). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h y se añadió una disolución de bisulfito de sodio (1,2 kg, 11,6 mol) en agua (5,6 l) a lo largo del transcurso de 2 h. Se agitó la mezcla durante 1 h y se separaron las fases. A las fases orgánicas se les añadió acetato de isopropilo (8 l) y agua (8 l). Se agitó la mezcla durante 30 min y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica una vez con cloruro de sodio acuoso (6% en peso, 8 l), tres veces con fosfato de sodio acuoso 1 M (pH 6, 8 l) y una vez con cloruro de sodio acuoso (6% en peso, 8 l). Se filtró la fase orgánica. Se destiló la mezcla a presión reducida para producir una masa de destilado de 35 kg mientras se añadía simultáneamente acetato de isopropilo (32 l). Se destiló la mezcla a presión reducida para producir una masa de destilado de 36 kg mientras se añadía simultáneamente etanol (32 l). Se añadió heptano (9,6 l) y se destiló la mezcla a presión reducida para producir una masa de destilado de 5 kg. Se sembró la mezcla con el compuesto A etanolato (80 g, 0,13 mol) (se preparó el material de siembra mediante el mismo procedimiento en un experimento a menor escala realizado previamente). Se añadió heptano (6,4 l) a lo largo del transcurso de 1 h, se agitó la mezcla durante 12 h, se enfrió hasta 15°C y se filtró. Se lavó el producto con una mezcla de etanol (90 ml) y heptano (4,8 l). Se secó el producto bajo nitrógeno para producir el compuesto A etanolato (1,33 kg) con un rendimiento del 81%.
Preparación del compuesto A anhidro cristalino:
Se disolvió el compuesto A etanolato (1,0 kg, 1,62 mol) en metanol (8,5 l) y se filtró la disolución resultante. Se calentó la disolución hasta 35°C y se añadió agua (2,5 l). Se sembró la disolución con compuesto A anhidro cristalino (50 g, 0,074 mol) y se enfrió hasta 20°C a lo largo del transcurso de 4 h (se preparó el material de siembra mediante el mismo procedimiento en un experimento a menor escala realizado previamente). Se añadió agua (2 l) a lo largo del transcurso de 30 min. Se agitó la mezcla durante 30 min y se filtró. Se secó el producto bajo nitrógeno para dar el compuesto A anhidro cristalino (0,86 kg) con un rendimiento del 93%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,37 (s, 1H), 7,36 (bs, 4H), 7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,16 (ddd, 1H, J = 7,9, 1,9, 1,0 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 6,98 (bd, 1H, J = 7,9 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 3,84 (dd, 1H, J = 13,4, 10,2 Hz), 3,58 (ddd, 1H, J = 13,5, 11,3, 3,0 Hz), 3,39 (spt, 1H, J = 6,8 Hz), 3,17 (bd, 1H, J = 13,4 Hz), 3,07 (bt, 1H, J = 8,6 Hz), 2,95 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 2,51 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 2,13 (bt, 1H, J = 13,5 Hz), 2,11 (spt, 1H, J = 6,8 Hz), 2,04 (dd, 1H, J = 13,5,3,0 Hz), 1,30 (2x d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,24 (s, 3H), 0,56 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,38 (d, 3H, J = 6,8 Hz); masa exacta [C28H36 C^NOsS]*: calculado = 568,1691, medido M/Z [M+1] = 568,1686. En la figura 1 se muestra un patrón deXRPD representativo del compuesto A anhidro cristalino.
Una ruta alternativa para elaborar un compuesto A anhidro cristalino es elaborar una sal de DABCO en lugar del etanolato tal como se muestra en el esquema 3.
Esquema 3- Procedimiento de sal de DABCO
Figure imgf000034_0001
Se suministró ozono a una disolución con agitación de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-M)-3-metMpiperidin-2-ona (4,0 kg, 7,27 mol) en una mezcla de agua (6 l) y acetonitrilo (54 l) usando un rociador Hastelloy C22 subsuperficial a 20°C durante el transcurso de diez horas. Se añadió una disolución acuosa de clorito de sodio (80% en peso, 2,5 kg, 29 mol) en agua (14 l) a lo largo del transcurso de 1 h, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 40°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h y se añadió una disolución de bisulfito de sodio (3,0 kg, 29 mol) en agua (14 l) durante el transcurso de 2 h, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 40°C. Se agitó la mezcla durante 1 h y se separaron las fases. A las fases orgánicas se les añadió acetato de isopropilo (IPAC) (20 l) y fosfato de sodio acuoso 1 M pH 6 (8 l). Se agitó la mezcla durante 30 min y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con fosfato de sodio acuoso 1 M pH 6 (20 l) y con cloruro de sodio acuoso 1 M (201). Se destiló la mezcla a presión reducida para producir una masa de destilado de 75 kg mientras se añadía simultáneamente acetato de isopropilo (80 l). El contenido en agua de la disolución por Karl Fisher fue inferior al uno por ciento. Se filtró la fase orgánica. Se destiló la disolución adicionalmente hasta un volumen de aproximadamente 16 l. Se calentó la disolución a 55°C y se añadió 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano (DABCO, 424 g, 3,65 mol). Se añadieron semillas de sal de 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano (DABCO) de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-ii)-3-metilpiperidin-2-ona (136 g, 0,18 mol) como una suspensión en acetato de isopropilo y heptano (1/1, 800 ml). Se agitó la mezcla a 55°C durante 20 minutos y se enfrió hasta 20°C a lo largo del transcurso de 2 h. Se añadió heptano (16,8 l) a lo largo del transcurso de 1 hora y se agitó la mezcla a 20°C durante 12 horas. Se filtró el producto y se lavó la torta de filtro una vez con una mezcla de acetato de isopropilo y heptano (2/3, 21 l) y una vez con una mezcla de acetato de isopropilo y heptano (1/4, 21 l). Se secó el producto bajo nitrógeno para dar el compuesto A sal de DABCO (4,64 kg) con un rendimiento del 87% (porcentaje de área de cromatografía de líquidos del 100% (LCAP), 78,9% en peso de compuesto A). La compuesto A sal de DABCO es un solvato de acetato de isopropilo (IPAC) según el esquema 3. La compuesto A sal de DABCO es el punto de control de purificación de mejor rendimiento para mejorar la pureza de la sustancia farmacéutica (compuesto A). Normalmente, la pureza de las mezclas de reacción en bruto del 97 al 99 por ciento de área de cromatografía de líquidos puede mejorarse al 100 por ciento de área de cromatografía de líquidos de pureza (sin impurezas a un nivel superior al 0,05 por ciento de área de cromatografía de líquidos) usando la cristalización de la sal de DABCO. A modo de comparación, el potenciamiento de la pureza del fármaco (compuesto A) usando el compuesto A etanolato como punto de control permite que las mezclas de reacción en bruto del 97 al 99 por ciento de área de cromatografía de líquidos de pureza mejoren a del 99,5 al 99,6 por ciento de área de cromatografía de líquidos de pureza (y múltiples impurezas están presentes en el material filtrado a niveles superiores al 0,05 por ciento del área de cromatografía de líquidos).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 0,49 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,64 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 12H), 1,41 (s, 6H), 1,43 (d, J = 7,6 Hz, 12H), 2,02 (s, 6H), 2,05-2,00 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 4H), 2,71 (d, J = 13,2, 2H), 2,84 (dd, J = 2,0, 13,6, 2H), 2,90 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,96 (s, 12H), 3,11 (pent, J = 6,8 Hz, 2H), 3,67-3,22 (m, 2H), 3,55-3,48 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 10,4, 13,2 Hz, 2H), 4,99 (sept, J = 6,4 Hz, 2H), 5,13 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,10-6,98 (m, 8H), 7,35­ 7,10 (m, 8H), 13,2 (a, 2H). 13C RMN (101 MHz, CDCla) 8 ppm 15,3, 15,7, 20,3, 21,0, 21,4, 21,8, 25,6, 32,6, 39,6, 41,5, 44,5, 44,6, 44,8, 47,0, 54,8, 58,4, 67,6, 69,2, 76,7, 77,0, 77,4, 125,7, 126,9, 128,2, 128,5, 129,8, 133,9, 134,0, 137,5, 143,8, 170,7, 174,6, 176,3. p.f. 103°C.
Preparación del compuesto A anhidro cristalino
A sal de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (8,28 kg, 5,79 mol) se le añadieron acetato de isopropilo (41,4 l) y agua (41,4 l). A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico acuoso 4 M (3 l, 12,1 mol) y se agitó la mezcla bifásica durante 30 minutos. Se separaron las fases y se lavaron las fases orgánicas dos veces con fosfato de sodio acuoso 1 M pH 6 (25 l) y una vez con cloruro de sodio acuoso (7% en peso, 33 l). Se destiló la mezcla a presión reducida para producir una masa de destilado de 56 kg mientras se añadía simultáneamente acetato de isopropilo (42 l). Se midió que el contenido de acetato de isopropilo y el contenido en agua por Karl Fisher eran menos del uno por ciento en la disolución. Se filtró la fase orgánica. Se destiló la fase orgánica a presión reducida para generar una masa de destilado de 20 kg mientras se añadía simultáneamente ácido acético (45 l). Se calentó la disolución hasta 60°C y se añadió agua desionizada (29 l) a lo largo del transcurso de 30 minutos. Se añadieron semillas de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (320 g, 0,56 mol) como una suspensión en ácido acético y agua desionizada (3/2, 1 l). Se agitó la mezcla a 60°C durante 3 h y se enfrió hasta 20°C a lo largo del transcurso de 6 h. Se agitó la mezcla a 20°C durante 12 h. Se añadió agua desionizada (7 ml) a lo largo del transcurso de 1 h y se agitó la mezcla durante una hora más. Se filtró el producto y se lavó la torta de filtro una vez con una mezcla de ácido acético y agua desionizada (1/1, 13 l) y tres veces con agua desionizada (3 x 65 l). Se secó el producto bajo nitrógeno para producir (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (6,3 kg) con un rendimiento del 92% (100% de LCAP, 100,3% en peso, 320 ppm de ácido acético, <100 ppm de agua).
En el esquema A se muestra una síntesis del compuesto A. Un producto intermedio importante en la síntesis es el compuesto naftaleno-1-sulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexanhidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io (también denominado “sal de oxoiminio” o “sal de oxazolinio” en el presente documento). Debido a las dificultades para cristalizar las sales de TfO- o TsO' de naftaleno-1-sulfonato de (3S,5S,6R,8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexanhidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io, no se aislaron. La cristalización es útil porque puede usarse para retirar impurezas generadas en el procedimiento o que se encuentran en los materiales de partida. Por tanto, puede usarse una hidrólisis a una lactama cristalina seguida de una nueva formación de la sal de oxoiminio.
Esquema A
Figure imgf000036_0003
compuesto A amorfo Compuesto A etanolato
La presente divulgación describe un procedimiento para elaborar una sal de naftalensulfonato de oxoiminio, y particularmente una sal de naftalensulfonato de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno, que es cristalina. Usando la sal de naftalensulfonato de oxoiminio, el solvato de hemi-tolueno proporciona un método mejorado para elaborar el compuesto A (véase el esquema B a continuación).
Esquema B
Figure imgf000036_0004
1) EtOH/
recristahzacion de heptano
Figure imgf000036_0001
2) MeOH - H20
Figure imgf000036_0002
Compuesto A etanolato Compuesto A anhidro cristalino
pureza del 99,6%
Se elaboró la sal de oxoiminio, hemi-tolueno hidratado calentando (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona y ácido 1-naftalensulfónico en tolueno en condiciones deshidratantes. El material cristalino se caracteriza como un solvato de hemi-tolueno mediante RMN, DSC y XRPD. Esta forma cristalina es una sustancia estable en almacenamiento que, por tanto, es muy adecuada como reactivo para elaborar el compuesto A. Una forma de elaborar la sal de oxoiminio es mediante intercambio iónico usando 1-naftaleno-sulfonato, seguido de cristalización en tolueno. Se descubrió que las ventajas de usar 1-naftaleno-sulfonato con respecto a otros contraiones incluían cinética de cristalización rápida, hábito y tamaño de cristal predecibles, baja solubilidad a temperatura ambiente en tolueno (<10 mg/ml), alto punto de fusión (207-209°C), y lo más importante, alta capacidad de purga de impurezas. Todas las impurezas del procedimiento, incluyendo estereoisómeros, se purgaron de forma rutinaria a menos del 0,5 por ciento del área de cromatografía de líquidos (LCAP) con una única cristalización. (Véase el esquema C a continuación)
Esquema C
Figure imgf000037_0001
La formación de la sal de oxoiminio como se muestra en el esquema D a continuación podría lograrse mediante doble ciclación deshidratante usando Tf2O en condiciones criogénicas (condiciones a) o usando Ts2O a temperaturas elevadas (condiciones b).
Las ventajas de las condiciones a es que la reacción podría realizarse en una sola etapa. Sin embargo, estas condiciones pueden tener reacciones secundarias (tales como una eliminación indeseable que conduce a subproductos de tipo estilbeno) y un procesamiento criogénico indeseable. El último (condiciones b) es un procedimiento por etapas, con una formación bien caracterizada de productos intermedios en la ruta hacia la sal de naftalenosulfonato de oxoiminio. Dado que Ts2O es un reactivo más suave, las ciclaciones dobles indeseables se reducen significativamente y pueden obtenerse rendimientos más altos (> 75% frente a <60% de rendimiento). Además, el procedimiento es más deseable para escalar en condiciones de calentamiento.
Figure imgf000038_0001
Se muestra la conversión por etapas de aducto de valinol (marcado como “amida” en el esquema E) en sal de naftalenosulfonato de oxoiminio en condiciones de Ts2O en el esquema E.
A continuación se muestra una descripción del procedimiento que permitió el suministro de múltiples kilogramos de la sal de oxoiminio. La primera etapa del procedimiento es hacer reaccionar (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona con L-valinol a una temperatura elevada. La baja pureza óptica (80% ee) y la pureza general (85%) de las lactonas de partida es aceptable. El aducto de valinol se forma como una mezcla diastereoisomérica, que se telescopia en las siguientes etapas de síntesis.
En presencia de 2,6-lutidina, la reacción del aducto de valinol (amida en el esquema E) con anhídrido tósico es esencialmente instantánea a de 15 a 25°C, proporcionando hidroxioxazolina como producto intermedio estable. En presencia de anhídrido tósico adicional y 2,6-lutidina, se forma un segundo producto intermedio de reacción observable, tosil oxazolina. Finalmente, después de un calentamiento prolongado de la mezcla de reacción a su temperatura de reflujo (55°C durante 1 día), la reacción continúa hasta finalización para proporcionar tosilato de oxoiminio.
Se extingue la mezcla de reacción con ácido sulfúrico y se lava varias veces con una disolución de 1-naftilsulfonato de sodio para facilitar el intercambio iónico contrario. Después de una etapa de destilación en la que el disolvente de reacción se cambia de diclorometano a tolueno, la sal de oxoiminio cristaliza como un solvato de hemi-tolueno en forma de varilla.
En resumen, la sal de oxoiminio cristalina es un producto intermedio estable y aislante que es bueno para purgar diversas impurezas como diastereómeros y estilbeno mediante cristalización. Como material para preparar el compuesto A, la sal de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno tiene características deseables, que incluyen capacidad de aislamiento con alta pureza química y estereoisomérica, propiedades de volumen adecuadas para técnicas de fabricación convencionales y estabilidad al almacenamiento.
Figure imgf000039_0001
Según el esquema F, se fundió L-valinol (2,6 kg, 25,2 mol) a 50°C y se añadió (3S,5R,6R)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-dorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (3,6 kg, 84,0% en peso, 80,8% ee, 7,9 mol). Se calentó la mezcla hasta 110°C y se agitó a esa temperatura durante 5 h. Se enfrió la mezcla hasta 20°C y se añadió diclorometano (17,9 l). Se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N (18,5 l) y se agitó la mezcla bifásica durante 10 min. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de cloruro de sodio (20% en peso, 7 l). Se destiló la fase orgánica a presión atmosférica para producir una masa de destilado de 13,7 kg mientras se añadía simultáneamente diclorometano (3,3 l). Se añadió la fase orgánica a lo largo del transcurso de 10 min a una disolución de anhídrido ptoluenosulfónico (5,9 kg, 18 mol) en diclorometano (23,0 l). Se añadió 2,6-lutidina (3,56 kg, 33,2 mol) a lo largo del transcurso de 1 h, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 25°C. Se agitó la mezcla a 20°C durante 40 min. Se destiló la mezcla a presión atmosférica y a 40°C para producir una masa de destilado de 13,0 kg. Se añadió la mezcla a ácido sulfúrico 2 N acuoso (19,5 kg) a lo largo del transcurso de 15 min, manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Se agitó la mezcla durante 15 min y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica dos veces con una disolución acuosa de 1-naftilsulfonato de sodio (10% en peso, 19,4 kg) y una vez con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio (5% en peso, 19,5 kg). Se añadió ácido 1-naftilsulfónico dihidratado (64 g, 0,26 mol).
Se destiló la fase orgánica a presión reducida y manteniendo una temperatura de 50°C para producir una masa de destilado de 39,9 kg mientras se añadía simultáneamente tolueno (27,0 l). Se sembró la mezcla con sal de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno (40 g, 0,06 mol) y se agitó durante 20 min (se preparó el material de siembra mediante el mismo procedimiento en un experimento a menor escala realizado previamente). Se enfrió la mezcla hasta 20°C y se agitó durante 20 h. Se filtró la mezcla. Se lavó la torta de producto con tolueno (7,9 l) y se secó bajo nitrógeno para producir sal de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno (3,7 kg, 63,6% en peso, 99,7% ee, 99/1 DR) con un rendimiento del 76%.
1H RMN (400 MHz, DIVISOR) d 8,03-8,00 (m, 1H), 7,93-7,90 (m, 3H), 7,56-7,42 (m, 6,5 H), 7,33 (s, 1H), 7,27-7,13 (m, 6H), 5,85 (m, 1H), 5,35 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 4,93 (t, 1H, J = 9,98 Hz), 4,3 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,39 (t, 1H, J = 13,3 Hz), 2,3 (s, 1,5 H), 2,01 (dd, 1H, J = 13,69, 3,13 Hz), 1,34 (s, 3H), 0,61 (d, 3H, J = 6,46 Hz), 0,53 (d, 3H, J = 6,85 Hz), 0,41 (m, 1H)
Sal de oxoiminio anhidra
Se disolvió la sal de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno (1 g) en cloroformo (10 ml) y se concentró la disolución a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió cloroformo (10 ml) y se concentró la disolución de nuevo a presión reducida. Finalmente, al residuo obtenido se le añadió cloroformo (10 ml) y se concentró la disolución a presión reducida.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,13 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 7,24 Hz), 7,86 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,09 (m, 3H), 6,11 (d, 1H, J = 11,15 Hz), 5,81 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,32 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,64 (dd, 1H, J = 9,00, 4,89 Hz), 3,56 (m, 1H), 2,89 (t, 1H, J = 13,69 Hz), 2,65 (m, 2H), 1,97 (dd, 1H, J = 14,08, 3,33 Hz), 1,54 (s, 3H), 0,66 (s, 3H), 0,36 (m, 1H), 0,59 (s, 3H)

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Anhidro cristalino
Figure imgf000041_0001
caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en el ángulo de difracción grados 2 theta a 11,6, 12,4, 18,6, 19,0, 21,6 y 23,6.
2. Compuesto anhidro cristalino según la reivindicación 1, en el que el compuesto se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X mostrado en la figura 1 o mediante la curva de calorimetría de barrido diferencial mostrada en la figura 8.
3. Composición farmacéutica que comprende el compuesto anhidro cristalino según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida para administración oral seleccionada de una cápsula, comprimido, polvo o gránulo.
5. Compuesto anhidro cristalino según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o composición farmacéutica según las reivindicaciones 3 ó 4, para su uso en un método para tratar cáncer.
6. Compuesto anhidro cristalino o composición para su uso en un método para tratar cáncer según la reivindicación 5, en el que el cáncer se selecciona de
(a) carcinomas, que comprenden cáncer de vejiga, mama, colon, recto, riñón, hígado, pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel;
(b) tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que comprenden leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;
(c) tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que comprenden leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
(d) tumores de origen mesenquimatoso, que comprenden fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, que comprenden sarcomas de partes blandas y sarcomas óseos;
(e) tumores del sistema nervioso central y periférico, que comprenden astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas;
(f) melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi, cáncer de endometrio, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, ascitis malignas y cánceres hematopoyéticos.
7. Compuesto anhidro cristalino o composición para su uso en un método para tratar cáncer según la reivindicación 5, en el que el cáncer se selecciona de sarcoma de partes blandas, cáncer de mama, glioblastoma, leucemia mielógena aguda (LMA), melanoma y síndrome mielodisplásico.
8. Compuesto anhidro cristalino o composición para su uso en un método para tratar cáncer según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el cáncer se identifica como p53 de tipo natural (p53WT).
9. Compuesto anhidro cristalino o composición para su uso en un método para tratar cáncer según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el medicamento va a usarse en combinación con radioterapia.
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