ES2474147T3 - Inhibidores de PI3 cinasa - Google Patents

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ES2474147T3 ES09767432.9T ES09767432T ES2474147T3 ES 2474147 T3 ES2474147 T3 ES 2474147T3 ES 09767432 T ES09767432 T ES 09767432T ES 2474147 T3 ES2474147 T3 ES 2474147T3
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Shon Booker
Marian Bryan
Holly L. Deak
Longbin Liu
Kristin Andrews
Nobuko Nishimura
Mark H. Norman
Kathleen Panter
Laurie Schenkel
Aaron C. Siegmund
Nuria A. Tamayo
Kevin Yang
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Abstract

Compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo heteroaromático 6,6-bicíclico seleccionado de o en los que el anillo heteroaromático 6,6-bicíclico tiene 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes en los átomos de carbono que se seleccionan independientemente de R; cada X es independientemente N o CR, siempre que no más de un X sea N; X1 es N o CR; R1 es halo, -CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6 o -CN, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6 están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(>=O)Rb, -C(>=O)ORb, -C(>=O)NRaRa, -C(>=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(>=O)Rb, -OC(>=O)NRaRa, -OC(>=O)N(Ra)S(>=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(>=O)Rb, -S(>=O)2Rb, -S(>=O)2NRaRa, -S(>=O)2N(Ra)C(>=O)Rb, -S(>=O)2N(Ra)C(>=O)ORb, -S(>=O)2N(Ra)C(>=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(>=O)Rb, -N(Ra)C(>=O)ORb, -N(Ra)C(>=O)NRaRa, -N(Ra)C(>=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(>=O)2Rb, -N(Ra)S(>=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros monocíclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el anillo está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(>=O)Rb, -C(>=O)ORb, -C(>=O)NRaRa, -C(>=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(>=O)Rb, -OC(>=O)NRaRa, -OC(>=O)N(Ra)S(>=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(>=O)Rb, -S(>=O)2Rb, -S(>=O)2NRaRa, -S(>=O)2N(Ra)C(>=O)Rb, -S(>=O)2N(Ra)C(>=O)ORb, S(>=O)2N(Ra)C(>=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(>=O)Rb, -N(Ra)C(>=O)ORb, -N(Ra)C(>=O)NRaRa, 25 -N(Ra)C(>=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(>=O)2Rb, -N(Ra)S(>=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;.

Description

Inhibidores de PI3 cinasa.
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben fosfoinos�tido 3-cinasa (PI3K); a compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades o estados, tales como cáncer y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.
Las PI3 cinasas son una familia de lípido cinasas que se ha encontrado que desempeñan un papel clave en la regulaci�n de muchos procesos celulares incluyendo proliferaci�n, supervivencia, metabolismo de hidratos de carbono y motilidad. Se considera que PI3K tienen un papel importante en la transducci�n de señales intracelulares. En particular, las PI3K generan y transmiten señales que tienen papeles importantes en cáncer. Las PI3K se expresan de manera ubicua, se activan por una alta proporción de receptores de la superficie celular, especialmente los unidos a tirosina cinasas e influyen en una variedad de funciones y acontecimientos celulares. Aunque algo de actividad de PI3K probablemente es esencial para la salud celular, las PI3K son un grupo diverso de enzimas para las que hay crecientes evidencias de especialización funcional. Esto abre la posibilidad de desarrollar inhibidores selectivos de isoformas que puedan usarse para tratar cáncer.
La actividad enzim�tica principal de PI3K es la fosforilaci�n de lípidos de inositol (fosfoinos�tidos) en la posición 3 del grupo principal inositol. Las PI3 cinasas catalizan la adición de fosfato a la posición 3’-OH del anillo de inositol de lípidos de inositol generando fosfatidilinositol monofosfato, fosfatidilinositol difosfato y fosfatidilinositol trifosfato.
Hay un total de ocho PI3K de mamífero, que se han dividido en tres clases principales basándose en la homología de secuencia, preferencia de sustrato in vitro y método de activación y regulaci�n. Las enzimas de una primera clase (clase I) tienen una amplia especificidad de sustrato y fosforilan fosfatidilinositiol (Ptdlns), PtdIns(4)P y PtdIns(4,5)P2. Las PI3 cinasas de clase I incluyen p110a, p1101, p1108 y p110y de mamífero. Diferentes miembros de la familia de PI3-cinasa generan diferentes productos lip�dicos. Hasta la fecha, se han identificado cuatro lípidos de inositol 3fosforilado in vivo. A estos lípidos se unen proteínas que contienen el módulo de reconocimiento de lípido apropiado y que o bien actúan como efectores o bien transmiten la señal de PI3K hacia delante. La forma más familiar de PI3K es un complejo heterodim�rico, que consiste en una subunidad catalítica de 110 kDa conocida ahora como p110a y una subunidad reguladora/adaptadora de 85 kDa, p85a.
Fosfatidilinositol 3-cinasa-alfa (PI3Ka), una lípido y proteína cinasa de especificidad doble, se compone de una subunidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalítica de 110 kDa. La proteína incluye una subunidad catalítica, que usa ATP para fosforilar Ptdlns, PtdIns(4)P y PtdIns(4,5)P2. PTEN, un supresor de tumores, puede desfosforilar fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3), el producto principal de PI3 cinasa de clase I. PIP3, a su vez, se requiere para la translocaci�n de proteína cinasa B (AKT1, PKB) a la membrana celular, donde se fosforila y se activa por cinasas anteriores. El efecto de PTEN sobre la muerte celular est� mediado a través de la ruta de PI3Ka/AKT1.
PI3Ka se ha implicado en el control de la reorganización del citoesqueleto, apoptosis, tráfico vesicular y procesos de proliferaci�n y diferenciación. El aumento del número de copias y la expresión del gen de p110a (PIK3CA) est� asociado con varios c�nceres tales como cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia miel�gena aguda (LMA), leucemia miel�gena crónica (LMC) y glioblastomas. En vista del importante papel de PI3Ka en procesos biológicos y estados patológicos, son deseables inhibidores de esta proteína cinasa. La presente invención proporciona inhibidores de PI3K, particularmente inhibidores de PI3Ka, que son útiles para tratar enfermedades y estados mediados por PI3Ka.
El documento WO-A-2007117607 da a conocer compuestos de quinazolina como inhibidores de PI3K1 y su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como c�nceres.
El documento WO-A-03093297 describe análogos de 3-amino-pirazin-2-carboxamida y compuestos relacionados que inhiben proteína cinasas tales como la cinasa Chk1. Como tal se pretende que se usen para estudiar el papel de proteína cinasa en diversas rutas biológicas as� como para aumentar la eficacia de agentes terapéuticos contra el cáncer.
El documento WO-A-2008012326 se refiere a quinazolinas 2,4-sustituidas para su uso como inhibidores de lípido cinasa y a su utilidad en el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades inflamatorias, trastornos obstructivos de las vías respiratorias y enfermedades relacionadas con trasplante.
El documento WO-A-2007073283 da a conocer derivados de cinolina sustituida como moduladores del receptor GABAA. Los compuestos pueden usarse para tratar demencia debida a enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer as� como trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos o trastornos del estado de ánimo.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I
o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, en la que Q es un anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico seleccionado de
en los que el anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico tiene 0, 1, 2 � 3 sustituyentes en los átomos de carbono que se seleccionan independientemente de R;
cada X es independientemente N o CR, siempre que no más de un X sea N;
X1 es N o CR;
10 R1 es halo, -CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6 o -CN, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6 est�n sustituidos con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb,
15 -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, o un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el anillo est� sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6,
20 -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;
25 X2 es -N(Ra)S(=O)2(CRaRa)n-, -N(Ra)C(=O)(CRaRa)n-, -O(CRaRa)n-, -(CRaRa)nO-, -(CRaRa)nS(=O)m-, -(CRaRa)nN(Ra)-, -N(Ra)(CRaRa)n-, -S(O)m(CRaRa)n-, -N(Ra)(CRaRa)n-, -S(=O)2N(Ra)(CRaRa)n-, -N(Ra)C(=O)O(CRaRa)n-, -N(Ra)C(=O)NRa(CRaRa)n-, -N(Ra)C(=NRa)NRa(CRaRa)n-, -OC(=O)NRa(CRaRa)n- o -N(Ra)S(=O)2NRa(CRaRa)n-;
Z es hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(=O)Ra o un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 30 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo est�n sustituidos con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb,
35 -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;
cada R es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-alquil C1-6-N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, 40 -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa,
-
N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo est�n sustituidos con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY o -(CRaRa)nORa;
Y es un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, que est� sustituido con 0, 1 � 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;
cada Ra es independientemente hidrógeno o Rb;
cada Rb es independientemente fenilo, bencilo o alquilo C1-6, en los que el fenilo, bencilo o alquilo C1-6 est� sustituido con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, -O-alquilo C1-4, -NH2, -CN, -NH-alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
cada n es independientemente 0, 1, 2 � 3; y
cada m es independientemente 0, 1 � 2.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende:
A) un compuesto según las reivindicaciones 1 � 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; y
B) un excipiente farmac�uticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto según la reivindicación 1 � 9 para su uso en el tratamiento de melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, glioblastoma, cáncer de hígado, cáncer de pr�stata, leucemia liel�gena aguda, leucemia liel�gena crónica o cáncer de tiroides.
Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.
En una realización de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, Q es un anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico opcionalmente sustituido, en el que el anillo se selecciona de:
o
En otra realización de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R1 es halo o -CF3.
En otra realización de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R1 es cloro.
En otra realización de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, X1 es CH.
En otra realización de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, X2 es -NHSO2- o -N(CH3)SO2-.
En otra realización de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, Z es fenilo o fenilo sustituido con halo u -OCH3.
En otra realización de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, R1 es Cl; X1 es CH; X2 es -NHSO2- y Z es fluorofenilo.
En una realización alternativa, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I
o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, en la que Q es un anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico opcionalmente sustituido seleccionado de
en los que el anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico tiene 0, 1 � 2 sustituyentes en los átomos de carbono que se seleccionan independientemente de R;
X1 es CH o N;
R1 es halo, -CF3 o alquilo C1-6;
X2 es -N(Ra)S(=O)2-, -(CRaRa)nO- o -(CRaRa)nN(Ra)-;
Z es hidrógeno, fenilo, alquilo C1-6, -(C=O)Ra, en los que el fenilo est� sustituido con 0, 1, 2 � 3, sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -O-alquilo C1-6 o alquilo C1-6;
cada R es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-alquil C1-6-N(Ra)C(=O)ORb, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo est�n sustituidos con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY o -(CRaRa)nORa;
Y es un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, que est� sustituido con 0, 1 � 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb,
-
OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;
cada Ra es independientemente hidrógeno o Rb;
cada Rb es independientemente fenilo, bencilo o alquilo C1-6, en los que el fenilo, bencilo o alquilo C1-6 est� sustituido con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-3, -O-alquilo C1-4, -NH2, -CN, -NH-alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
cada n es independientemente 0, 1, 2 � 3; y
cada m es independientemente 0, 1 � 2.
En la realización alternativa de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos,
o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, X1 es CH y R1 es Cl.
En la realización alternativa de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos,
o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, X2 es -NHSO2- o -N(CH3)SO2-.
En la realización alternativa de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos,
o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, Z es alquilo C1-6 o fenilo sustituido con halo u –O-alquilo C1-6.
En la realización alternativa de los compuestos de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos,
o bien por separado o bien en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, X2 es -NHSO2- o -N(CH3)SO2- y Z es
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
A) un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 a 9 y
B) un excipiente farmac�uticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, glioblastoma, cáncer de hígado, cáncer de pr�stata, leucemia liel�gena aguda, leucemia liel�gena crónica
o cáncer de tiroides. También se proporcionan los compuestos, o sales farmac�uticamente aceptables de los mismos, seleccionados de: N-(2-cloro-5-(6-cinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida; N-(2-cloro-5-(5-ftalazinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida; o N-(2-cloro-5-(6-ftalazinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I
o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos, tal como se definieron en las diversas realizaciones anteriores.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula I para su uso en el tratamiento de enfermedades o estados, tales como cáncer.
El término “alquilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Grupos alquilo t�picos son grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 8 átomos de carbono, grupos que se representan comúnmente como alquilo C1-8.
El término “alcoxilo” significa un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, terc-butoxilo, propoxilo e isobutoxilo. Grupos alcoxilo comunes son alcoxilo C1-8.
El término “halógeno” significa cloro, flúor, bromo o yodo.
El término “alquenilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, butenilo y 4metilbutenilo. Grupos alquenilo comunes son alquenilo C2-8.
El término “alquinilo” significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo (propargilo) y butinilo. Grupos alquinilo comunes son alquinilo C2-8.
El término “cicloalquilo” significa un hidrocarburo cíclico, no aromático. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un grupo cicloalquilo puede contener uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquilo que contienen dobles enlaces incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y ciclobutadienilo. Grupos cicloalquilo comunes son grupos cicloalquilo C3-8.
El término “perfluoroalquilo” significa un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de flúor. Grupos perfluoroalquilo comunes son perfluoroalquilo C1-8. Un ejemplo de un grupo perfluoroalquilo común es CF3.
El término “acilo” significa un grupo derivado de un ácido orgánico mediante la eliminación del grupo hidroxilo (-OH). Por ejemplo, el grupo acilo CH3C(=O)- se forma mediante la eliminación del grupo hidroxilo a partir de CH3C(=O)OH.
El término “arilo” significa un hidrocarburo cíclico, aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Grupos arilo comunes son anillos de seis a trece miembros.
El término “hetero�tomo” tal como se usa en el presente documento significa un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término “heteroarilo” significa un hidrocarburo cíclico, aromático en el que uno o más átomos de carbono de un grupo arilo se han sustituido con un hetero�tomo. Si el grupo heteroarilo contiene más de un hetero�tomo, los hetero�tomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirazinilo, pirrolilo, indolilo, triazolilo, piridazinilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, isotiazolilo y benzo[b]tienilo. Grupos heteroarilo comunes son anillos de cinco a trece miembros que contiene desde 1 hasta 4 hetero�tomos. Grupos heteroarilo que son anillos de cinco y seis miembros que contienen de 1 a 3 hetero�tomos son particularmente comunes.
El término “heterocicloalquilo” significa un grupo cicloalquilo en el que uno o más de los átomos de carbono se han sustituido por un hetero�tomo. Si el grupo heterocicloalquilo contiene más de un hetero�tomo, los hetero�tomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofurilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. También es posible que el grupo heterocicloalquilo tenga uno o más dobles enlaces, pero no es aromático. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo que contienen dobles enlaces incluyen dihidrofurano. Grupos heterocicloalquilo comunes son anillos de tres a diez miembros que contienen desde 1 hasta 4 hetero�tomos. Grupos heterocicloalquilo que son anillos de cinco y seis miembros que contienen de 1 a 3 hetero�tomos son particularmente comunes.
Tambi�n debe indicarse que los grupos de anillo cíclicos, es decir, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden comprender más de un anillo. Por ejemplo, el grupo naftilo es un sistema de anillos bic�clico condensado. También se pretende que la presente invención incluya grupos de anillo que tienen átomos con puente o grupos de anillo que tienen una orientación espiro.
Ejemplos representativos de anillos aromáticos de cinco a seis miembros, que tienen opcionalmente uno o dos hetero�tomos, son fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Ejemplos representativos de anillos de cinco a ocho miembros parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, que tienen opcionalmente de uno a tres hetero�tomos, son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo. Anillos de cinco miembros a modo de ejemplo adicionales son furilo, tienilo, pirrolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo, 3H-1,2oxatiolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3H-1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, 1,3,4-dioxazolilo, 5H-1,2,5-oxatiazolilo y 1,3-oxatiolilo.
Anillos de seis miembros a modo de ejemplo adicionales son 2H-piranilo, 4H-piranilo, piridinilo, piperidinilo, 1,2dioxinilo, 1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pindazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, 4H-1,2-oxazinilo, 2H-1,3-oxazinilo, 6H-1,3oxazinilo, 6H-1,2-oxazinilo, 1,4-oxazinilo, 2H-1,2-oxazinilo, 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo, oisoxazinilo, p-isoxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6-oxatiazinilo y 1,4,2-oxadiazinilo.
Anillos de siete miembros a modo de ejemplo adicionales son azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y 1,2,4-triazepinilo.
Anillos de ocho miembros a modo de ejemplo adicionales son ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.
Anillos bic�clicos a modo de ejemplo que consisten en dos anillos de cinco y/o seis miembros condensados parcialmente saturados, completamente saturados o completamente insaturados, que tienen opcionalmente de uno a cuatro hetero�tomos, son indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, ciclopenta(b)piridinilo, pirano(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo(b)tienilo, benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo, isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo, 2H-1-benzopiranilo, pirido(3,4b)piridinilo, pirido(3,2-b)piridinilo, pirido(4,3-b)-piridinilo, 2H-1,3-benzoxazinilo, 2H-1,4-benzoxazinilo, 1H-2,3benzoxazinilo, 4H-3,1-benzoxazinilo, 2H-1,2-benzoxazinilo y 4H-1,4-benzoxazinilo.
Un grupo de anillo cíclico puede unirse a otro grupo de más de un modo. Si no se especifica una disposición de unión particular, entonces se prevén todas las disposiciones posibles. Por ejemplo, el término “piridilo” incluye 2-, 3
o 4-piridilo, y el término “tienilo” incluye 2- o 3-tienilo.
El término “sustituido” significa que un átomo de hidrógeno en una molécula o un grupo est� sustituido con un grupo
o átomo. Los sustituyentes t�picos incluyen: halógeno, alquilo C1-8, hidroxilo, alcoxilo C1-8, -NRXRX, nitro, ciano, halo o perhaloalquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, -SRX, -S(=O)2RX, -C(=O)ORX, -C(=O)RX, en los que cada Rx es independientemente hidrógeno o alquilo C1-8. Se indica que cuando el sustituyente es -NRXRX, los grupos Rx pueden unirse entre s� con el átomo de nitrógeno para formar un anillo.
Un grupo o átomo que sustituye a un átomo de hidrógeno también se denomina un sustituyente.
Cualquier molécula o grupo particular puede tener uno o más sustituyentes dependiendo del número de átomos de hidrógeno que pueden sustituirse.
El símbolo “-” representa un enlace covalente y también puede usarse en un grupo para indicar el punto de unión a otro grupo.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un compuesto que mejora, aten�a o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o un estado particular, o previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o un estado particular.
El término “paciente” significa animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y seres humanos. Pacientes particulares son mamíferos. El término paciente incluye machos y hembras.
El término “farmac�uticamente aceptable” significa que la sustancia a la que se hace referencia, tal como un compuesto de fórmula I, una sal de un compuesto de fórmula I, una formulación que contiene un compuesto de fórmula I o un excipiente particular, son adecuados para su administración a un paciente.
Los términos “que trata”, “tratar” o “tratamiento” y similares incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
El término “excipiente” significa cualquier aditivo, portador, diluyente, adyuvante u otro componente farmac�uticamente aceptable, distinto del principio farmacéutico activo (PFA), que se incluye normalmente para la formulación y/o administración a un paciente.
Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los compuestos pueden administrarse solos o como parte de una composición o formulación farmac�uticamente aceptable. Además, los compuestos o las composiciones pueden administrarse a la vez, tal como por ejemplo, mediante una inyección en bolo, múltiples veces, tal como mediante una seria de comprimidos o administrarse de manera sustancialmente uniforme a lo largo de un periodo de tiempo, tal como por ejemplo, usando administración transd�rmica. También debe indicarse que la dosis del compuesto puede variarse a lo largo del tiempo.
Adem�s, los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o con otros compuestos farmac�uticamente activos. Los otros compuestos farmac�uticamente activos pueden estar previstos para tratar la misma enfermedad o estado que los compuestos de la presente invención o una enfermedad o un estado diferente. Si el paciente va a recibir o est� recibiendo múltiples compuestos farmac�uticamente activos, los compuestos puede administrarse simultánea o secuencialmente. Por ejemplo, en el caso de comprimidos, los compuestos activos pueden encontrarse en un comprimido o en comprimidos separados, que pueden administrarse a la vez o secuencialmente en cualquier orden. Además, debe reconocerse que las composiciones pueden ser formas diferentes. Por ejemplo, pueden administrarse uno o más compuestos por medio de un comprimido, mientras que se administra otro por medio de inyección o por vía oral como un jarabe. Se contemplan todas las combinaciones, métodos de administración y secuencias de administración.
Puesto que un aspecto de la presente invención contempla el tratamiento de la enfermedad/estados con una combinación de agentes farmac�uticamente activos que pueden administrarse por separado, la invención se refiere además a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto farmacéutico. El kit comprende un recipiente para contener las composiciones separadas tales como una botella dividida o un envase de papel de aluminio dividido. Los ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringuillas, cajas y bolsas. Normalmente, el kit comprende instrucciones para el uso los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en diferentes formas farmacéuticas (por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes intervalos de dosificación o cuando se desea la valoración de los componentes individuales de la combinación por el veterinario o m�dico prescriptor.
Un ejemplo de un kit de este tipo es un denominado envase de bl�ster. Los envases de bl�ster se conocen bien en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas, y similares). Los envases de bl�ster consisten generalmente en una hoja de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de envasado se forman cavidades en la lámina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o las cápsulas que van a envasarse. A continuación, se colocan los comprimidos o las cápsulas en las cavidades y se sella la hoja de material relativamente rígido contra la lámina de plástico en la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan en las cavidades entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden de retirarse del envase de bl�ster aplicando presión manualmente sobre las cavidades mediante lo cual se forma una abertura en la hoja en el lugar de la cavidad. Entonces puede retirarse el comprimido o la cápsula a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos o las cápsulas mediante lo cual los números se corresponden con los días del régimen en los que los comprimidos o las cápsulas as� especificados deberían ingerirse. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es un calendario impreso en el cartón, por ejemplo, tal como sigue “Primera semana, lunes, martes,…etc.… Segunda semana, lunes, martes,…” etc... Otras variaciones de recordatorios resultarán fácilmente evidentes. Una “dosis diaria” puede ser un único comprimido o cápsula o varias píldoras o cápsulas que van a tomarse en un día dado. Además, una dosis diaria de un compuesto de la presente invención puede consistir en un comprimido o una cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debería reflejar esto y ayudar en la correcta administración de los agentes activos.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una cada vez en el orden de su uso previsto. Preferiblemente, el dispensador est� equipado con un recordatorio, para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de un recordatorio de este tipo es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es una memoria de microchip alimentada mediante batería acoplada con una pantalla de cristal líquido o señal de recuerdo audible que, por ejemplo, lee la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuándo debe tomarse la siguiente dosis.
Los compuestos de la presente invención y otros agentes farmac�uticamente activos, si se desea, pueden administrarse a un paciente o bien por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, (por ejemplo, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía subcutánea) por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía intravesical, por vía local (por ejemplo, polvos, pomadas o gotas) o bien como una pulverización bucal o nasal. Se contemplan todos los métodos que usan los expertos en la técnica para administrar un agente farmac�uticamente activo.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Puede evitarse la contaminación por microorganismos añadiendo diversos agentes antibacterianos y antif�ngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido s�rbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isot�nicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. Puede provocarse la absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente habitual inerte (o portador) tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o expansores, tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol y ácido sil�cico; (b) aglutinantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectantes, tales como por ejemplo, glicerol;
(d)
agentes disgregantes, tales como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido alg�nico, determinados silicatos complejos y carbonato de sodio; (a) retardadores de la disolución, tales como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario;
(g)
agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol cet�lico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, tales como por ejemplo, caolín y bentonita; e (i) lubricantes, tales como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes.
Tambi�n pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, as� como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Pueden prepararse formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos con recubrimientos y vainas, tales como recubrimientos ent�ricos y otros bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberan el compuesto o compuestos activos en una determinada parte del tracto intestinal de manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse son sustancias polim�ricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmac�uticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma farmacéutica líquida puede contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes de solubilizaci�n y emulsionantes, tales como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isoprop�lico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol benc�lico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfur�lico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Adem�s de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes de perfume. Las suspensiones, además del compuesto activo, pueden contener agentes de suspensión, tales como por ejemplo, alcoholes isoestear�licos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidr�xido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal son preferiblemente supositorios, que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente habitual, pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas farmacéuticas para administración típica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, polvos, pulverizaciones e inhalantes. El compuesto activo o compuestos adecuados se mezclan en condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable, y cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse. También se contempla que formulaciones oft�lmicas, pomadas para los ojos, polvos y disoluciones est�n dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3.000 mg por día. Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal es normalmente suficiente. La dosificación y el intervalo de dosificación específicos que pueden usarse dependen de varios factores, incluyendo los requisitos del paciente, la gravedad del estado o la enfermedad que est� tratándose y la actividad farmacol�gica del compuesto que est� administrándose. La determinación de intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular est� dentro del conocimiento habitual de la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como sales farmac�uticamente aceptables. El término “sales” se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de compuestos de la presente invención. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales de un compuesto, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de base o ácido libre con una base o un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal as� formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato. Las sales pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos o alcalinot�rreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio as� como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos incluyendo, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Sales,” J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
Los ejemplos de ésteres farmac�uticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen ésteres de alquilo C1-8.
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por tanto, existir en diferentes formas estereoisom�ricas. Se contempla que todas las formas estereoisom�ricas de los compuestos as� como las mezclas de las mismas, incluyendo mezclas rac�micas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si el compuesto contiene un doble enlace, se contemplan las formas tanto cis como trans (designadas como S y E, respectivamente), as� como mezclas.
Pueden separarse mezclas de estereois�meros, tales como mezclas diastereom�ricas, en sus componentes estereoqu�micos individuales basándose en sus diferencias fisicoqu�micas mediante métodos conocidos tales como cromatograf�a y/o cristalización fraccional. También pueden separarse enanti�meros convirtiendo la mezcla enantiom�rica en una mezcla diastereom�rica mediante reacción con un compuesto �pticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastere�meros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastere�meros individuales en los enanti�meros puros correspondientes. Además, algunos compuestos pueden ser atropis�meros (por ejemplo, biarilos sustituidos).
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas as� como solvatadas con disolventes farmac�uticamente aceptables tales como agua (hidrato) y etanol. La presente invención contempla y abarca las formas tanto solvatada como no solvatada.
Tambi�n es posible que los compuestos de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautom�ricas. Se contemplan todos los taut�meros de compuestos de la presente invención. Por ejemplo, todas las formas tautom�ricas del resto imidazol se incluyen en esta invención. Además, por ejemplo, todas las formas ceto-enol o imina-enamina de los compuestos se incluyen en esta invención.
Los expertos en la técnica reconocerán que los nombres de compuestos y estructuras contenidas en el presente documento pueden basarse en un taut�mero particular de un compuesto. Aunque puede usarse el nombre o la estructura para sólo un taut�mero particular, se pretende que se abarquen todos los taut�meros por la presente invención, a menos que se indique lo contrario.
Tambi�n se pretende que la presente invención abarque compuestos que se sintetizan in vitro usando técnicas de laboratorio, tales como aquellas bien conocidas por los químicos sintéticos; o que se sintetizan usando técnicas in vivo, tales como mediante metabolismo, fermentación, digestión, y similares. También se contempla que los compuestos de la presente invención puedan sintetizarse usando una combinación de técnicas in vitro e in vivo.
La presente invención también incluye compuestos marcados isot�picamente, que son idénticos a los citados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número músico diferente de la masa atómica o el número músico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O,31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl.
Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos est�n dentro del alcance de esta invención. Determinados compuestos marcados isot�picamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isot�picamente de esta invención pueden prepararse generalmente sustituyendo un reactivo no marcado isot�picamente por un reactivo marcado isot�picamente fácilmente disponible.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diversos estados sólidos que incluyen estados cristalinos y como un estado amorfo. Los diferentes estados cristalinos, también denominados polimorfos, y los estados amorfos de los presentes compuestos se contemplan como parte de esta invención.
En la síntesis de compuestos de la presente invención, puede ser deseable usar determinados grupos salientes. El término “grupos salientes” (“LG”) se refiere de manera general a grupos que pueden desplazarse por un nucle�filo. Tales grupos salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen haluros (por ejemplo, I, Br, F, Cl), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), N-hidroxsuccinimida y Nhidroxibenzotriazol. Los ejemplos de nucle�filos incluyen, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard y especies ani�nicas (por ejemplo, alc�xidos, amidas, carbaniones).
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por PI3K incluyendo melanomas, carcinomas y otros c�nceres. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por PI3K tal como cáncer.
El término “paciente que lo necesita” significa un paciente que tiene o corre el riesgo de tener una enfermedad o un estado mediado por PI3K.
El término “cáncer” significa un estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza por crecimiento celular no regulado. Las clases generales de c�nceres incluyen carcinomas, linfomas, sarcomas y blastomas.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar cáncer. El uso m�dico de tratamiento de un cáncer comprende administrar a un paciente en que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
Los c�nceres que pueden tratarse con compuestos de la presente invención incluyen carcinomas tales como cáncer de vejiga, mama, colon, recto, ri��n, hígado, pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, pr�stata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoy�ticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfoc�tica aguda, leucemia liel�gena crónica, leucemia linfobl�stica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, tricoleucemia y linfoma de Burkett); tumores hematopoy�ticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias miel�genas aguda y crónica, síndrome mielodispl�sico y leucemia promieloc�tica); tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo, de tejido blando y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi). Otros c�nceres que pueden tratarse con un compuesto de la presente invención incluyen cáncer endometrial, cáncer de cabeza y cuello, glioblastoma, ascitis maligna y c�nceres hematopoy�ticos.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para tratar trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave) y quistes (tal como hipervascularidad del estroma del ovario, característica del síndrome de ovario poliqu�stico (síndrome de Stein-Leventhal)).
Los compuestos de fórmula I también pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos/agentes farmac�uticamente activos adicionales. En una realización particular, el agente farmac�uticamente activo adicional es un agente que puede usarse para tratar un cáncer. Por ejemplo, un agente farmac�uticamente activo adicional puede seleccionarse de agentes antineopl�sicos, agentes antiangiog�nicos, agentes quimioter�picos y agentes de terapia contra el cáncer pept�dicos. Aún en otra realización, los agentes antineopl�sicos se seleccionan de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunol�gicos, agentes de tipo interfer�n, inhibidores de cinasa, agentes diversos y combinaciones de los mismos. Debe indicarse que los compuestos/agentes farmac�uticamente activos adicionales pueden ser moléculas químicas orgánicas pequeñas tradicionales o pueden ser macromoléculas tales como proteínas, anticuerpos, pepticuerpos, ADN, ARN o fragmentos de tales macromoléculas.
Los ejemplos de agentes farmac�uticamente activos específicos que pueden usarse en el tratamiento de c�nceres y que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen: metotrexato; tamoxifeno; fluorouracilo; 5-fluorouracilo; hidroxiurea; mercaptopurina; cisplatino; carboplatino; daunorubicina; doxorubicina; etop�sido; vinblastina; vincristina; paclitaxel; tioguanina; idarubicina; dactinomicina; imatinib; gemcitabina; altretamina; asparaginasa; bleomicina; capecitabina; carmustina; cladibrina; ciclofosfamina; citarabina; decarazina; docetaxel; idarubicina; ifosfamida; irinotec�n; fludarabina; mitomicina; mitoxano; mitoxantrona; topotec�n; vinorelbina; adriamicina; mithram; imiquimod; alemtuzmab; exemestano; bevacizumab; cetuximab; azacitidina; clofarabina; decitabina; desatinib; dexrazoxano; docetaxel; epirubicina; oxaliplatino; erlotinib; raloxifeno; fulvestrant; letrozol; gefitinib; gemtuzumab; trastuzumab; gefitinib; ixabepilona; lapatinib; lenalidomida; ácido aminolevul�nico; temozolomida; nelarabina; sorafenib; nilotinib; pegaspargasa; pemetrexed; rituximab; dasatinib; talidomida; bexaroteno; temsirolim�s; bortezomib; vorinostat; capecitabina; ácido zoledr�nico; anastrozol; sunitinib; aprepitant y nelarabina, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
Los agentes farmac�uticamente activos adicionales que pueden usarse en el tratamiento de c�nceres y que pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la presente invención incluyen: epoetina alfa; darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifermina; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951; y AMG 706, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con agentes farmac�uticamente activos que tratan las náuseas. Los ejemplos de agentes que pueden usarse para tratar las náuseas incluyen: dronabinol; granisetr�n; metoclopramida; ondansetr�n; y proclorperazina; o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
Adem�s, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros agentes que pueden usarse para tratar cáncer tal como acemanan; aclarubicina; aldesleukina; alitretino�na; amifostina; amrubicina; amsacrina; anagrelida; arglabina; tri�xido arsénico; BAM 002 (Novelos); bicalutamida; broxuridina; celmoleukina; cetrorelix; cladribina; clotrimazol; DA 3030 (Dong-A); daclizumab; denileukina diftitox; deslorelina; dilazep; docosanol; doxercalciferol; doxifluridina; bromocriptina; citarabina; HIT diclofenaco; interfer�n alfa; tretino�na; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; emitefur; epirubicina; epoet�na beta; fosfato de etop�sido; exisulind; fadrozol; finasterida; fosfato de fludarabina; formestano; fotemustina; nitrato de galio; gemtuzumab zogamicina; combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur; glicopina; goserelina; heptaplatino; gonadotropina cori�nica humana; alfa fetoprote�na fetal humana; ácido ibandr�nico; interfer�n alfa; interfer�n alfa natural; interfer�n alfa-2; interfer�n alfa-2a; interfer�n alfa-2b; interfer�n alfa-N1; interfer�n alfa-n3; interfer�n alfacon-1; interfer�n alfa natural; interfer�n beta; interfer�n beta-1a; interfer�n beta-1b; interfer�n gamma natural; interfer�n gamma-1a; interfer�n gamma-1b; interleucina-1 beta; iobenguano; irsogladina; lanreotida; LC 9018 (Yakult); leflunomida; lenograstim; sulfato de lentinan; letrozol; interfer�n alfa de leucocitos; leuprorelina; levamisol + fluorouracilo; liarozol; lobaplatino; lonidamina; lovastatina; masoprocol; melarsoprol; metoclopramida; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario con apareamiento erróneo; mitoguazona; mitolactol; mitoxantrona; molgramostim; nafarelina; naloxona + pentazocina; nartograstim; nedaplatino; nilutamida; noscapina; proteína estimuladora de la eritropoyesis novedosa; NSC 631570 octre�tido; oprelvekina; osaterona; paclitaxel; ácido pamidr�nico; peginterfer�n alfa-2b; pentosano polisulfato sádico; pentostatina; picibanil; pirarubicina; anticuerpo policlonal de conejo anti-timocito; polietilenglicol interfer�n alfa-2a; porf�mero sádico; raltitrexed; rasburicasa; etidronato de renio Re 186; RII retinamida; romurtida; samario (153 Sm) lexidronam; sargramostim; sizofiran; sobuzoxano; sonermin; cloruro de estroncio-89; suramina; tasonermina; tazaroteno; tegafur; temoporfina; tenip�sido; tetraclorodeca�xido; timalfasina; tirotropina alfa; toremifeno; tositumomab-yodo 131; treosulfano; tretino�na; trilostano; trimetrexato; triptorelina; factor de necrosis tumoral alfa natural; ubenimex; vacuna contra el cáncer de vejiga; vacuna de Maruyama; vacuna de lisado de melanoma; valrubicina; verteporfina; virulizina; zinostatina estimal�mero; abarelix; AE 941 (Aeterna); ambamustina; oligonucle�tido antisentido; bcl-2 (Genta); APC 8015 (Dendreon); dexaminoglutetimida; diaziquona; EL 532 (Elan); EM 800 (Endorecherche); eniluracilo; etanidazol; fenretinida; filgrastim SD01 (Amgen); galocitabina; inmun�geno de gastrina 17; terapia g�nica de HLA-B7 (Vical); factor estimulador de colonias de granulocitos y macr�fagos; diclorhidrato de histamina; ibritumomab tiuxet�n; ilomastat; IM 862 (Cytran); interleucina-2; iproxifeno; LDI 200 (Milkhaus); leridistim; lintuzumab; anticuerpo monoclonal (AcM) frente a CA 125 (Biomira); AcM contra el cáncer (Japan Pharmaceutical Development); AcM frente a HER-2 y Fc (Medarex); AcM idiot�pico frente a 105AD7 (CRC Technology); AcM idiot�pico frente a CEA (Trilex); AcM frente a LYM-1-yodo 131 (Techniclone); AcM frente a mucina epitelial polim�rfica-itrio 90 (Antisoma); marimastat; menogaril; mitumomab; motexafin gadolinio; MX 6 (Galderma); nolatrexed; proteína P 30; pegvisomant; porfiromicina; prinomastat; RL 0903 (Shire); rubitec�n; satraplatino; fenilacetato de sodio; ácido esparf�sico; SRL 172 (SR Pharma); SU 5416 (SUGEN); TA 077 (Tanabe); tetratiomolibdato; taliblastina; trombopoyetina; etil-etiopurpurina de estaño; tirapazamina; vacuna contra el cáncer (Biomira); vacuna contra el melanoma (New York University); vacuna contra el melanoma (Sloan Kettering Institute); vacuna de oncolisado de melanoma (New York Medical College); vacuna de lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital); o valspodar. Debe indicarse que los agentes citados anteriormente también pueden administrarse como sales farmac�uticamente aceptables cuando sea apropiado.
Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en combinación con radioterapia, terapia hormonal, cirugía e inmunoterapia, terapias que conocen bien los expertos en la técnica.
Ejemplos
Los ejemplos presentados a continuación ilustran realizaciones específicas de la presente invención. Los materiales de partida para los ejemplos específicos a continuación est�n disponibles de manera general de fuentes comerciales, a menos que se especifique lo contrario. Cuando sea útil, pueden indicarse específicamente las fuentes comerciales.
M�TODOS ANALÍTICOS:
A menos que se indique lo contrario, se ejecutaron los análisis de HPLC en un sistema modelo 1100 de Agilent con una columna de fase inversa Zorbax SB-C8 (5 !) (4,6 x 150 mm) de Agilent Technologies ejecutada a 30�C con una velocidad de flujo de aproximadamente 1,50 ml/min (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). La fase móvil us� disolvente A (H2O/TFA al 0,1%) y disolvente B (ACN/TFA al 0,1%) con un gradiente de 11 min de desde el 5% hasta el 100% de ACN. Al gradiente le siguió un regreso de 2 min al 5% de ACN y un reequilibrado (lavado) de aproximadamente 2,5 min. Se indica que todos los porcentajes (%) usados en el presente documento son en peso con respecto al peso total.
M�TODOS DE CL-EM:
Se ejecutaron las muestras en un sistema de CL-EMD modelo 1100 de Agilent con una columna de fase inversa XDB-C8 (3,5 !) (4,6 x 75 mm) de Agilent Technologies a 30�C. La velocidad de flujo era constante y oscilaba entre aproximadamente 0,75 ml/min y 1,0 ml/min.
La fase móvil us� una mezcla de disolvente A (H2O/HOAc al 0,1%) y disolvente B (ACN/AcOH al 0,1%) con un periodo de tiempo de 9 min para un gradiente de desde el 10% hasta el 90% de disolvente B. Al gradiente le siguió un periodo de 0,5 min para regresar al 10% de disolvente B y un reequilibrado (lavado) al 10% de disolvente B de 2,5 min de la columna.
M�TODOS DE HPLC PREPARATIVA:
Cuando se indique, los compuestos de la presente invención se purificaron por medio de HPLC de fase inversa usando una estación de trabajo de Gilson (Gilson, Middleton, WI) utilizando una de las siguientes dos columnas y métodos: (A) Usando una columna 50 x 100 mm (Waters, Exterra, C18, 5 !) (Waters, Milford, MA) a 50 ml/min. La fase móvil usada era una mezcla de disolvente A (H2O/carbonato de amonio 10 mM a pH de aproximadamente 10, ajustado con NH4OH conc.) y disolvente B (ACN/agua 85:15, carbonato de amonio 10 mM a pH de aproximadamente 10 ajustado con NH4OH conc.). Cada ejecución de purificación utilizó un gradiente de 10 min de desde el 40% hasta el 100% de disolvente B seguido por un flujo de 5 min del 100% de disolvente B. Al gradiente le siguió un regreso de 2 min al 40% de disolvente B.
(B) Usando una columna 20 x 50 mm a 20 ml/min. La fase móvil usada era una mezcla de disolvente A (H2O/TFA al 0,1%) y disolvente B (ACN/TFA al 0,1%) con un gradiente de 10 min de desde el 5% hasta el 100% de disolvente B. Al gradiente le siguió un regreso de 2 min al 5% de ACN.
ESPECTROS DE RMN DE PROTÓN:
A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de 1H-RMN se ejecutaron en un instrumento Varian (Varian, Palo Alto, CA) serie Mercury 300 MHz o un instrumento Bruker (Bruker, Bilerica, MA) serie 400MHz. Cuando se caracterizaron de esta manera, todos los protones observados se notifican como partes por millón (ppm) campo bajo de tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.
ESPECTROS DE MASAS (EM)
A menos que se indique lo contrario, todos los datos de espectros de masas para los materiales de partida, productos intermedios y/o compuestos a modo de ejemplo se notifican como masa/carga (m/z), teniendo un i�n molecular (M+H+). El i�n molecular notificado se obtuvo mediante un método de detección por electrospray. Los compuestos que tienen un átomo isot�pico, tal como bromo y similares, se notifican según el patrón isot�pico detectado, tal como aprecian los expertos en la técnica.
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en el presente documento:
ACN
acetonitrilo
TFA
ácido trifluoroac�tico
TFAA
anh�drido trifluoroac�tico
Ts
tosilo
DTT
ditiotreitol
ATP
adenosina 5’-trifosfato
PIP2
fosfatidilinositol bisfosfato
FBS
suero bovino fetal
Ac2O
anh�drido acético
DMAP
dimetilaminopiridina
ta o TA
temperatura ambiente
CLEM, CL-EM o CL/EM
cromatograf�a de líquidos-espectroscop�a de masas
RMN
resonancia magnética nuclear
ac.
acuoso
pyo pyr
piridina
TsCl
cloruro de para-toluenosulfonilo
EM
espectros de masas
ESI
ionizaci�n por electrospray
m/z
masa dividida entre carga
TS
toluenosulfonilo
iPr2Net
N-etildiisopropilamina
HPLC
cromatograf�a de líquidos de alta resolución
TMS
tetrametilsilano
iPrOH
alcohol isoprop�lico
PG
grupo protector
DCM
diclorometano
DMSO
dimetilsulf�xido
DMF
N,N-dimetilformamida
THF
tetrahidrofurano
Et2O
dietil éter
EtOAc
acetato de etilo
MeOH
alcohol met�lico
EtOH
alcohol etílico
MeCN
acetonitrilo
MeI
yodometano
NMP
1-metil-2-pirrolidinona
DCM
diclorometano
TFA
ácido trifluoroac�tico
sat.
saturado
h
hora
min
minutos
ml
mililitros
g
gramos
mg
miligramos
HOAc
ácido acético
conc.
concentrado
I�n pos.
i�n positivo
KOAc
hidroxiacetato de potasio
DME
dimetil éter
IPA o iPrOH
alcohol isoprop�lico
Calc.
calculado
Hex hexanos
MsCl cloruro de mesilo
Et3N trietilamina
p peso
5 Los porcentajes de los reactivos especificados en los ejemplos a continuación son porcentaje en volumen, a menos que se indique lo contrario
ESQUEMAS DE SÍNTESIS GENERALES
Se describen métodos para preparar compuestos de fórmula I en el esquema 1 en el que Z, X2, X1, R1 y Q son tal como se definen en el presente documento. Un haluro tal como 1 puede convertirse en el boronato 2 10 correspondiente, en forma de o bien un éster bor�nico o bien un ácido bor�nico, cuando se hace reaccionar con un diborano tal como bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador tal como Pd(dppf)Cl2 y una base tal como KOAc en un disolvente adecuado, normalmente dioxano, DME, DMSO o DMF a temperatura elevada. La transformación de 1 en 2 puede aplicarse de manera similar al bromuro 3 y trifluorometanosulfonato 4 para dar el boronato 5. Los acoplamientos de Suzuki convencionales (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483)
15 entre 2 y 3 � 4, o entre 5 y 1 darán un compuesto de fórmula I. Un acoplamiento de Suzuki t�pico puede implicar agitar una mezcla de las parejas que reaccionan con un catalizador tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 o paladio movilizado tal como Pd-FibreCat, una base tal como Na2CO3, en un disolvente polar tal como dioxano o DME y agua bajo una atmósfera inerte. La reacción puede calentarse con o bien un baño de calentamiento convencional o bien bajo irradiación con microondas.
20 Pueden usarse métodos de acoplamiento alternativos para la síntesis de compuestos de fórmula I. Por ejemplo, el bromuro 1 puede convertirse en un zincato o bien a través de transmetalaci�n a partir de la especie de Grinard correspondiente o bien haciéndolo reaccionar con zinc activado. El zincato resultante puede experimentar un acoplamiento de tipo Negishi (Negishi, E. -I. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340) con un bromuro tal como 3, en presencia de un catalizador para dar un compuesto de fórmula I.
25 ESQUEMA 1
El método descrito en el esquema 1 puede tolerar grupos funcionales que son útiles para transformaciones adicionales. Por ejemplo tal como se muestra en el esquema 2, un grupo amino tal como en 1A puede estar presente para la transformación de 1A en 2A en I-A y entonces funcionalizarse como una sulfonamida tal como I-B.
30 De manera similar, 6-bromo-4-cloroquinolina (3A) experimenta boronaci�n selectivamente en el enlace C-Br para dar 3B sin comprometer el enlace C-C1. El enlace C-C1 puede soportar el acoplamiento de Suzuki posterior conduciendo a I-C y finalmente puede convertirse en I-D en otras condiciones de Suzuki. Alternativamente, 3A puede reaccionar con nucle�filos tales como morfolina en el enlace C-C1 para dar un bromuro 3C funcionalizado que entonces puede someterse a acoplamiento de Suzuki con 2.
ESQUEMA 2 (esquema de referencia)
Puede prepararse un compuesto de fórmula 1 en varios métodos a partir de derivados de pirazina o piridina disponibles comercialmente. Tal como se muestra en el esquema 3, un método implica una halogenaci�n electr�fila (por ejemplo cloraci�n) del compuesto 6 en el que la función Z-X2 puede ser o bien OH, OR, NH2 o bien NHR que 5 dirige la sustitución en orto en el anillo de piridina o pirazina para dar 7. La conversión adicional del cloruro puede lograrse a través de la reacción con nucle�filos adecuados tales como un alc�xido para dar 1. El compuesto 7 puede convertirse directamente en un compuesto de fórmula I (R1 = Cl) tal como se describe en el esquema 1 y el cloruro puede funcionalizarse entonces adicionalmente a través de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición tales como reacción de Suzuki o de Negishi. Alternativamente, un fenol tal como 8 puede
10 experimentar sustituciones electr�filas tales como nitraci�n para dar 9. Este último puede reducirse para dar el derivado de anilina 10 y posteriormente funcionalizarse en la posición 2-OH. El grupo 2-hidroxilo de 9 puede convertirse en el haluro 11 y el compuesto de 2-halo-3-nitro resultante puede experimentar sustitución nucle�fila en el halógeno para dar 12.
ESQUEMA 3
En la bibliografía se conocen muchos procedimientos que describen la síntesis de sistemas de anillos [6,6] heteroc�clicos. Estos métodos pueden aplicarse para la preparación de estructuras funcionalizadas adecuadamente definidas por Q en la fórmula I. Se ilustra un método de construcción de anillo para la síntesis de quinolina 15 (esquema 4). Por ejemplo, se calienta la anilina 13 (L = Br) con malonato de etoximetileno para dar la enamina 14, 20 que entonces se cicla para dar, tras descarboxilaci�n, el derivado de 4-hidroxiquinolina 15 (véase, Lin, A. J.; Loo, T.
L. J. Med. Chem. 1978, 21, 268). En este ejemplo E es –CO2Et, pero puede ser otro grupo funcional adecuado.
ESQUEMA 4 (esquema de referencia)
Se ilustra un método de funcionalizaci�n de un sistema de anillo [6,6] heteroc�clico mediante la síntesis de 7bromoquinoxalin-2-ol 18 (esquema 5). La orto-fenilendiamina 16 se cicla con un glioxilato para dar 17, que entonces puede bromarse selectivamente en la posición 7 (Lumma, W. C. et al, J. Med. Chem. 1981, 24, 93).
ESQUEMA 5 (esquema de referencia)
Se ilustra un método para la síntesis y funcionalizaci�n de un anillo [6,6] heteroc�clico en el esquema 6. El 3(cianometil)picolinonitrilo 19 se cicla en condiciones básicas para dar 20 (véase, Hersperger, R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 233). Este último puede convertirse en trifluorometanosulfonato de 8-metoxi-1,7-naftiridin-6-ilo
(21) por medio de química de diazonio.
ESQUEMA 6 (esquema de referencia)
Un método útil para la síntesis del producto intermedio 6 (esquema 3) comienza con la halogenaci�n de fenol 8 seguida por la derivatizaci�n convencional en el grupo OH para dar la estructura 22 (esquema 7). El enlace C-X en 22 es particularmente adecuado para la formación del enlace C-hetero�tomo catalizada por metales tal como amidas (X2 = (CO)NH), sulfanamidas (X2 = (SO2)NH) y pueden construirse otros enlaces C-O, C-S.
ESQUEMA 7
Una clase particular de compuestos, sulfamida I-E, pueden sintetizarse a partir de bromuro 23. Este último se prepara de la mejor manera mediante la adición de cloruro de tionilo, enfriado a -40�C, a una mezcla enfriada previamente (-30�C) de 1A, una amina RaRaNH y una cantidad catalítica de DMAP, en piridina (esquema 8).
ESQUEMA 8
Como una extensión del esquema 5, la quinoxolin-2-ona 17 puede funcionalizarse adicionalmente en la posición N-1 para dar quinoxolinona 23 (esquema 9). Por ejemplo, la alquilaci�n de 17 con haluros de alquilo en presencia de NaH puede dar lugar al producto N-alquilado como el regiois�mero principal. Alternativamente, la N-arilaci�n
catalizada por Cu (II) con ácidos arilbor�nicos dar� como resultado el derivado de N-arilo. ESQUEMA 9 (esquema de referencia)
En el esquema 10, se ilustra un método para la síntesis de I-F en el que Q est� unido al anillo de piridina por medio
5 de un átomo de N. Por tanto la formación de enamina entre la cetona 25 (E es un grupo protector tal como etoxicarbonilo) y la amina 26 (E’ es un grupo éster) se efectúa en presencia de un ácido fuerte a temperatura elevada en un disolvente adecuado para proporcionar 27. Este último puede ciclarse a alta temperatura en un disolvente tal como difenil éter para dar el derivado de naftiridina 28. La descarboxilaci�n tradicional de este último tras la saponificaci�n y deshidrohalogenaci�n dar� 29 (X es Cl) que entonces puede desprotegerse para dar la
10 amina 30. La aminaci�n catalizada por metales con una pareja adecuada dar� lugar a I-F.
ESQUEMA 10 (esquema de referencia)
EJEMPLO 1 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(1) N-(5-Bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida: (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Combi Blocks, San Diego, CA). Se agit� una suspensión de 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina (10,0 g, 48 mmol), cloruro de para-fluorobencenosulfonilo (20 g, 101 mmol) y piridina (97 ml, 1205 mmol) a 23�C durante 24 horas. Entonces se redujo el volumen de disolvente en un 50% a presión reducida y se recogió el sólido resultante
20 mediante filtración, y entonces se lav� con IPA (2 x 25 ml) seguido por dietil éter (20 ml). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C17H10BrClF2N2O4S2: 521,9/523,9; hallado 522,8/524,8.
Entonces se agit� una suspensión del producto anterior (8,70 g, 17 mmol) y met�xido de sodio, al 25% en peso en metanol (9 ml, 166 mmol) en MeOH (100 ml) a 23�C durante 45 minutos. Entonces se concentr� la reacción hasta obtener un sólido a presión reducida seguido por reparto entre CHCI3 (80 ml) y HCl 2 M (100 ml). Entonces se ajust�
la fase acuosa a pH 7 con NaHCO3 al 5%. Entonces se secó la fase orgánica separada sobre MgSO4 y se concentr� hasta obtener un sólido a presión reducida. Entonces se suspendió el sólido en EtOAc caliente (20 ml), se enfri� y se aisl� mediante filtración. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C11H7BrClFN2O2S: 364,9/366,9; hallado 365,9/367,9. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,37 - 7,50 (m, 2 H) 7,77 - 7,86 (m, 2 H) 7,94 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 10,64 (s. a., 1 H).
(2)
6-bromo-4-morfolinoquinolina: Se calentó una suspensión de 6-bromo-4-cloroquinolina (725 mg, 2990 !mol) y morfolina (651 !l, 7474 !mol) en DMF (4 ml) hasta 90�C durante 90 minutos. Entonces se repartió la reacción entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). Entonces se secó la fase orgánica separada sobre MgSO4 y se concentr� hasta obtener un aceite a presión reducida. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C13H13BrN2O: 292,0/294,0; hallado 293,0/295,0. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,17 - 3,25 (m, 4 H) 3,95 - 4,02 (m, 4 H) 6,87 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J=8,78, 2,26 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=4,52 Hz, 1 H).
(3)
4-Morfolino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina: Se roci� con argón durante 5 minutos una suspensión de 6-bromo-4-morfolinoquinolina (750 mg, 2558 !mol), bis(pinacolato)diboro (650 mg, 2558 !mol), aducto de dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (140 mg, 192 !mol) y acetato de potasio (502 mg, 5117 !mol) en 1,4-dioxano (4 ml), se selló apropiadamente, entonces se calentó hasta 120�C durante 15 minutos. Entonces se repartió la reacción entre EtOAc (30 ml) y NaHCO3 al 5% (10 ml). Se secó la fase orgánica separada sobre MgSO4, se concentr� a presión reducida y entonces se purificó sobre sílice (40 g) eluyendo con EtOAc a desde el 20 hasta el 100%/Hex. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para ácido bor�nico como C13H15BN2O3: 258,1; hallado 259,1.
(4)
N-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida: Se roci� con argón durante 5 minutos una suspensión de N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (159 mg, 435 !mol), 4morfolino-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (148 mg, 435 !mol), aducto de dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (24 mg, 33 !mol) y Na2CO3 (184 mg, 1740 !mol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml), entonces se calentó hasta 100�C durante 15 minutos. Entonces se repartió la reacción entre CHCl3/IPA 9:1 (30 ml) y NaHCO3 al 5% (10 ml). Se secó la fase orgánica separada sobre MgSO4, se concentr� sobre sílice seca (5 g) y entonces se purificó sobre sílice (40 g) eluyendo con (NH3 2 M en MeOH) desde el 1,5 hasta el 3%/DCM. Se aisl� el producto como un sólido blanquecino. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C24H20ClFN4O3S: 498,1; hallado 499,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,27 - 3,33 (m, 4 H) 3,87 - 3,93 (m, 4 H) 7,09 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 7,42 (t, J=8,80 Hz, 2 H) 7,79 - 7,87 (m, 2 H) 7,99 - 8,04 (m, 1 H) 8,06 - 8,12 (m, 2 H) 8,21 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 10,87 (s. a., 1 H).
EJEMPLO 2 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(1)
4-Cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina: Se roci� con argón durante 5 minutos una suspensión de 6-bromo-4-cloroquinolina (1050 mg, 4330 !mol), bis(pinacolato)diboro (1155 mg, 4546 !mol), aducto de dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (ii)-diclorometano (158 mg, 216 !mol), acetato de potasio (541 !l, 8660 !mol) en 1,4-dioxano (7,5 ml), se selló apropiadamente, entonces se calentó hasta 120�C durante 30 minutos. Entonces se repartió la reacción entre EtOAc (30 ml) y NaHCO3 al 5% (15 ml). Se separ� la fase orgánica, se secó sobre MgSO4, se concentr� a presión reducida y entonces se purificó sobre sílice (40 g) eluyendo con EtOAc a desde el 10 hasta el 30%/hex. EM(ESI i�n pos.) m/z calc. para ácido de boro como C15H17BClNO2: 207,0; hallado 208,4. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,40 (s, 12 H) 7,49 (d, J=4,70 Hz, 1 H) 8,06 - 8,12 (m, 1 H) 8,12 - 8,17 (m, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 8,80 (d, J=4,70 Hz, 1 H).
(2)
N-(2-Cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida: Preparada de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C20H12Cl2FN3O2S: 447,0; hallado 448,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,46 (t, J=8,80 Hz, 2 H) 7,79 - 7,90 (m, 3 H) 8,07 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,16 -8,27 (m, 2 H) 8,32 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,91 (d, J=4,69 Hz, 1 H) 10,57 (s, 1 H).
(1)
2-(6-Bromoquinolin-4-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo: Se agit� una suspensión de 6-bromo-4-cloroquinolina
EJEMPLO 3 (ejemplo de referencia) (2-((6-(6-Cloro-5-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-3-piridinil)-4-quinolinil)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
5 (1000 mg, 4124 !mol), n-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (2327 !l, 14433 !mol) y carbonato de cesio (825 !l, 10309 !mol) en DMF (5 ml) a 37�C durante 18 horas. Entonces se repartió la reacción entre EtOAc (40 ml) y agua (60 ml). Se secó la fase orgánica separada sobre MgSO4, se concentr� a presión reducida con tolueno y entonces se purificó sobre sílice (80 g) eluyendo con EtOAc a desde el 20 hasta el 90%/Hexanos. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C16H19BrN2O3: 366,1/368,1; hallado 367,1/369,1. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,47 (s, 9 H)
10 3,70 (d, J=5,02 Hz, 2 H) 4,26 (t, J=5,02 Hz, 2 H) 5,06 (s. a., 1 H) 6,75 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J=9,03, 2,01 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,74 (d, J=5,02 Hz, 1 H).
(2) (2-((6-(6-Cloro-5-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-3-piridinil)-4-quinolinil)oxi)etil)carbamato de terc-butilo: Preparado de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C27H26ClFN4O5S: 572,1; hallado 573,1.
15 EJEMPLO 4 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-metoxi-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(1) 6-Bromo-3-metoxiquinolina: Se agit� una mezcla de 6-bromoquinolin-3-ol (2000 mg, 8926 !mol), metanol (361 !l, 8926 !mol), trifenilfosfina (2068 !l, 8926 !mol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1805 !l, 8926 !mol) en THF
20 (20 ml) a 23�C durante 18 horas. Se concentr� en primer lugar la reacción a presión reducida, entonces se repartió entre EtOAc (60 ml) y NaHCO3 al 5% (30 ml). Se secó la fase orgánica separada sobre MgSO4, se concentr� a presión reducida y entonces se purificó sobre sílice (120 g) eluyendo con EtOAc isocr�tico al 10% /Hex. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C10H8BrNO: 238,0/240,0; hallado 237,0/ 239,0. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,95 (s, 3 H) 7,26 (s, 1 H) 7,62 (dd, J=8,90, 2,25 Hz, 1 H) 7,87 - 7,93 (m, 2 H) 8,66 (d, J=2,74 Hz, 1 H).
25 (2) N-(2-Cloro-5-(3-metoxi-6-quinolinil)-3-piridinil)-fluorobencenosulfonamida: Preparada de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C21H15ClFN3O3S: 443,0; hallado 444,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,97 (s, 3 H) 7,44 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,80 - 7,90 (m, 4 H) 8,08 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 8,12 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,67 - 8,71 (m, 2 H) 10,56 (s. a., 1 H).
EJEMPLO 5 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(4-fenoxi-6-quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida
(1) 6-Bromo-4-fenoxiquinolina: Se calentó una suspensión de 6-bromo-4-cloroquinolina (787 mg, 3245 !mol), fenol (611 mg, 6491 !mol) y carbonato de cesio (779 !l, 9736 !mol) en DMF (8 ml) hasta 50�C con agitaci�n durante 72
5 horas. Entonces se repartió la reacción entre EtOAc (30 ml) y NaOH 1 M (30 ml). Se secó la fase orgánica separada sobre MgSO4 y entonces se concentr� hasta obtener un sólido a presión reducida a partir de tolueno. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C15H10BrNO: 299,0/301,0; hallado 300,0/302,0. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 6,56 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 7,15 - 7,23 (m, 2 H) 7,48 (t, J=8,03 Hz, 2 H) 7,82 (dd, J=9,03, 2,01 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 8,66 (d, J=5,52 Hz, 1 H).
10 (2) N-(2-Cloro-5-(4-fenoxi-6-quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida: Preparada de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C21H16ClN3O3S: 425,1; hallado 426,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,19 (s, 3 H) 6,66 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 7,31 - 7,43 (m, 3 H) 7,57 (t, J=7,92 Hz, 2 H) 8,14 - 8,23 (m, 2 H) 8,26 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,60 (s, 1 H) 8,71 - 8,79 (m, 2 H) 9,88 (s, 1 H).
EJEMPLO 6 (ejemplo de referencia)
15 N-(2-Cloro-5-(6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Carbocore, Woodlands, TX). Preparada de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H12ClFN4O2S: 414,0; hallado 415,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,44 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,84 (dd, J=8,78, 5,27 Hz, 2 H) 8,13 - 8,29 (m, 3 H) 8,42 (s, 1 H)
20 8,83 (s, 1 H) 9,03 (d, J=11,04 Hz, 2 H) 10,58 (s, 1 H).
EJEMPLO 7 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de TCI, Portland, OR). Preparada de manera similar a la descrita
5 en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C20H13ClFN3O2S: 413,0; hallado 414,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,45 (t, J=8,80 Hz, 2 H) 7,62 (dd, J=8,22, 4,11 Hz, 1 H) 7,84 (dd, J=8,61, 5,09 Hz, 2 H) 8,05 - 8,11 (m, 1 H) 8,12 - 8,20 (m, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,47 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,97 (d, J=4,11 Hz, 1 H) 10,54 (s, 1 H).
EJEMPLO 8 (ejemplo de referencia)
10 N-(2-Cloro-5-(4-metoxi-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de ECA International, Palatine, IL). Preparada de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C21H15ClFN3O3S: 443,0; hallado 444,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4,12 (s, 3 H) 7,13 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,84 (dd, J=8,78, 5,27 Hz,
15 2 H) 7,99 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 8,02 - 8,13 (m, 2 H) 8,28 (s, 1 H) 8,70 (s, 1 H) 8,81 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 10,65 (s. a., 1 H).
EJEMPLO 9 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida
20 (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de ECA International, Palatine, IL). Preparada de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C15H11Cl2N3O2S: 367,0; hallado 368,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,21 (s, 3 H) 7,85 (d, J=4,69 Hz, 1 H) 8,22 - 8,29 (m, 3 H) 8,45 (s, 1 H) 8,77 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,90 (d, J=4,70 Hz, 1 H) 9,91 (s, 1 H).
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de BioBlocks, San Diego, CA). Preparada de manera similar a la
5 descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C16H14ClN3O3S: 363,0; hallado 364,1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,22 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 7,86 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=8,80, 2,15 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,69 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 8,73 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 9,90 (s, 1 H).
10 N-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida
Preparada de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H19ClN4O3S: 418,1; hallado 419,1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,21 (s, 3 H) 3,22 - 3,28 (m, 4 H) 3,86 - 3,94 (m, 4 H) 7,07 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=0,98 Hz, 2 H) 8,20 - 8,26 (m, 2 H) 8,71 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=5,09 Hz,
15 1 H) 9,96 (s. a., 1 H).
N-(2-Cloro-5-(6-quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida
Preparada de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C15H12ClN3O2S:
20 333,0; hallado 334,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,21 (s, 3 H) 7,61 (dd, J=8,28, 4,27 Hz, 1 H) 8,15 (s, 2 H) 8,26 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,47 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 8,96 (d, J=4,02 Hz, 1 H) 9,90 (s, 1 H).
Preparada de manera similar a la descrita en la etapa 4/ejemplo 1. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C16H14ClN3: 283,1; hallado 284,1. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,95 (s, 6 H) 7,47 (dd, J=8,31, 4,21 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=8,71, 2,05 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,23 (t, J=9,10 Hz, 2 H) 8,35 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,96 (dd, J=4,11, 1,56 Hz, 1 H).
(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)metanol
10 (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Adesis Inc., New Castle, DE). Se calentó una mezcla de ácido 4-morfolinoquinolin-6-ilbor�nico (500 mg, 1937 !mol), PdCl2(dppf) (70,9 mg, 96,9 !mol), Na2CO3 (616 mg, 5812 !mol) y (5-bromo-2-cloropiridin-3-il)metanol (431 mg, 1937 !mol) en DME (8 ml) y agua (3 ml) hasta 95�C bajo nitrógeno. Tras 2 h, se concentr� la mezcla y se repartió el residuo entre agua y DCM que contenía iPrOH (1%). Se extrajo la fase acuosa varias veces con DCM que contenía iPrOH (1%). Se concentr� la fase orgánica combinada y
15 se suspendió en DMSO-MeOH (1:1). Entonces se filtr� la mezcla, se lav� con MeOH para dar el producto deseado (230 mg, puro al 94% basándose en CL/EM). Se purificó el filtrado con HPLC y se concentr� hasta obtener un aceite. Se repartió éste entre DCM y NaHCO3 saturado. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentr� hasta obtener un sólido blanco (100 mg). CL/EM (ESI, i�n pos.): calc. para C19H18ClN3O2: 355,1; hallado: 356,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,19 - 2,39 (m, 1 H) 3,21 - 3,33 (m, 4 H) 3,95 - 4,06 (m, 4 H)
20 4,91 (d, J=5,02 Hz, 2 H) 6,93 (d, J=4,52 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 8,13 - 8,27 (m, 3 H) 8,63 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=5,02 Hz, 1 H).
Acetato de (2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)metilo
25 (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Adesis Inc., New Castle, DE). Se agit� a ta una mezcla de (2cloro-5-(4-morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-il)metanol (63 mg, 177 !mol), base de Hunig (300 !l, 1718 !mol) y Ac2O (17 !l, 177 !mol) en DCM (10 ml). Se a�adi� una pequeña cantidad de DMF (10 gotas). Tras 2 h, se a�adi� una cantidad minúscula de DMAP. Tras 1 h adicional, se elimin� el disolvente a vacío y se trat� el residuo con agua. Se extrajo la suspensión espesa con DCM que contenía MeOH (2%). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se concentr� y se purificó sobre sílice usando MeOH al 1% en DCM para dar una película (70 mg). CL/EM (ESI, i�n pos.): calc. para C21H20ClN3O3 397,1; hallado: 398,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, TFA-CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,26 (s, 3 H) 3,97 (d, J=4,02 Hz, 4 H) 4,11 (d, J=4,52 Hz, 4 H) 5,39 (s, 2 H) 7,10 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 8,10 - 8,19 (m, 1 H) 8,17 - 8,28 (m, 2 H) 8,33 (s, 1 H) 8,60 (d, J=6,52 Hz, 1 H) 8,91 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 13,20 (s, 1 H).
EJEMPLO 16 (ejemplo de referencia)
1-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)metanamina
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Adesis Inc., New Castle, DE). (1) A una mezcla de (2-cloro-5
10 (4-morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-il)metanol (125 mg, 351 !mol), base de Hunig (150 !l, 859 !mol) en THF (5 ml), enfriada en un baño de hielo, se le a�adi� MsCl (55 !l, 703 !mol). Se retir� el baño de enfriamiento. Tras 20 min., se enfri� la mezcla de reacción con un baño de hielo. Se a�adi� amoniaco acuoso (4000 !l, 68113 !mol). Se agit� la mezcla a ta durante la noche. Se purificó la mezcla sobre HPLC y se concentr� la fracción de producto hasta sequedad y se disolvió en NaHCO3 saturado (20 ml). Tras reposar a ta durante 1 h, se separ� un sólido. Se filtr� la
15 mezcla y se lav� con agua para dar un sólido blanco (70 mg, el 56% en dos etapas). CL/EM (ESI, i�n pos.): calc. para C19H19ClN4O: 354,2; hallado: 355,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, TFA-DMSO-d6) 8 ppm 3,87 (d, J=4,30 Hz, 4 H) 3,97 (d, J=4,30 Hz, 4 H) 4,30 (q, J=5,74 Hz, 2 H) 7,34 (d, J=7,04 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,33 (dd, J=9,00, 1,56 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,45 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=7,04 Hz, 1 H) 8,95 (d, J=2,35 Hz, 1 H).
20 N-((2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)metil)-2,2-dimetilpropanamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Adesis Inc., New Castle, DE). A una mezcla de (2-cloro-5-(4morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-il)metanamina (50 mg, 141 !mol) y Et3N (300 !l, 2152 !mol) en DCM (5 ml) se le a�adi� cloruro de pivalo�lo (100 !l, 813 !mol). Se agit� la disolución a ta durante 1 h. Se repartió la mezcla entre 25 DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentr�. Se purificó el residuo sobre sílice con (NH3-MeOH 2 N) al 1-5% en DCM para dar el producto como un sólido amarillo tras la concentración (20 mg, 32%). CL/EM (ESI, i�n pos.): calc. para C24H27ClN4O2: 438,2; hallado: 439,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,21 -1,28 (m, 12 H) 3,19 - 3,35 (m, 4 H) 3,95 - 4,08 (m, 4 H) 4,58 (d, J=6,06 Hz, 2 H) 6,37 (s. a., 1 H) 6,93 (d, J=4,89 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=8,90, 1,66 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=2,15 Hz, 1 H)
30 8,10 - 8,25 (m, 5 H) 8,61 (d, J=2,15 Hz, 2 H) 8,79 (d, J=4,89 Hz, 2 H).
1) Trifluorometanosulfonato de quinolin-7-ilo. (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Adesis Inc., New Castle, DE). A una suspensión de 7-hidroxiquinolina (0,47 g, 3,2 mmol) en DCM (7 ml) a 0�C bajo una atmósfera de nitrógeno se le a�adi� piridina (0,34 ml, 4,23 mmol), seguido por anh�drido trifluorometanosulf�nico (0,57 ml, 3,4 mmol). Se agit� la mezcla durante 30 min a 0�C y 1 h a ta. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lav� con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentr� a vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C10H6F3NO3S: 277,0; hallado: 278,0 (M+1).
(2) N-(2-Cloro-5-(7-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida. Se cargó un vial de reacción de 15 ml con N(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,20 g, 0,48 mmol), trifluorometanosulfonato de quinolin-7-ilo (0,12 g, 0,43 mmol), carbonato de sodio (0,14 g, 1,3 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (23 mg, 0,03 mmol), dioxano (2 ml) y agua (1 ml). Se selló el vial, se purg� con nitrógeno y se calentó a 100�C durante 2 h. Tras enfriar hasta ta, se diluyó con EtOAc y se lav� con agua y salmuera. La purificación mediante cromatograf�a en gel de sílice (MeOH en DCM: 0-4%) dio el compuesto del título como un sólido de color tostado. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C20H13ClFN3O2S: 413,0; hallado: 414,0 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 10,57 (s a, 1H) 9,00 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 8,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H) 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 8,32 (s, 1H), 8,18-8,13 (m, 2H) 7,94 (dd, J = 8,1 Hz, 1,4 Hz, 1H) 7,87-7,81 (m, 2H) 7,60 (dd, J = 8,1 Hz, 4,3 Hz, 1H) 7,49-7,41 (m, 2H).
EJEMPLO 19 (ejemplo de referencia)
2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinol
(1)
6-(6-Cloro-5-((2-metoxietoxi)metoxi)piridin-3-il)-4-morfolinoquinolina: (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Adesis, New Castle, DE). En un vial de microondas (5 ml), se mezclaron 4-morfolino-6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,0429 g, 0,126 mmol), 5-bromo-2-cloro-3-((2-metoxietoxi)metoxi)piridina (0,0400 g, 0,135 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0109 g, 0,00126 mmol) y carbonato de potasio (2,0 M, 0,158 ml, 0,315 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml). Se desgasific� la mezcla burbujeando argón a su través durante 10 min. Se irradi� el tubo con microondas a 100�C durante 10 min dos veces. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA, entonces se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío para proporcionar un sólido marrón (0,0826 g). Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (eluyente: acetona en CHCl3 al 30%-60%) para proporcionar un sólido de color marrón claro (0,0328 g). m/z calc. para C22H24ClN3O4, 429,1, hallado 430,1 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,22 - 3,31 (m, 4 H), 3,35 (s, 3 H), 3,54 - 3,63 (m, 2 H), 3,86 - 4,06 (m, 6 H), 5,46 (s, 2 H), 6,92 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,81 - 7,90 (m, 2 H), 8,14 - 8,23 (m, 2 H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,78 (d, J=5,0 Hz, 1 H).
(2)
2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinol: En un vial de microondas (2 ml), se disolvió 6-(6-cloro-5-((2metoxietoxi)metoxi)piridin-3-il)-4-morfolinoquinolina (0,0328 g, 0,0763 mmol) en DCM (1 ml). Se a�adi� ácido trifluoroac�tico (1 ml, 13,0 mmol) y se agit� la disolución marrón a TA durante 2 h, entonces se calentó la mezcla a 60�C durante 1,5 h. Se evapor� el disolvente y se llev� el residuo marrón a metanol. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa parar proporcionar 0,020 g de un sólido de color amarillo pálido. Se trat� este sólido con unos cuantos ml de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato
de sodio, se evapor� a vacío, entonces se secó en horno de vacío durante la noche para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (0,0150 g) como el producto deseado, m/z calc. para C18H16ClN3O2, 341,1; hallado 342,0 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-s6) 8 ppm 3,36 - 3,42 (m, 4 H), 3,84 - 3,96 (m, 4 H), 7,11 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,01 - 8,12 (m, 2 H), 8,20 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 11,04 (s, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(3-(4-morfolinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(1)
N-(2-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida: (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). A un vial de microondas (20 ml) se le añadieron N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (2,01 g, 5,51 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,56 g, 6,12 mmol), acetato de potasio (1,11 g, 11,3 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,236 g, 0,288 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). Se desgasific� la mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 5 min. Se irradi� el tubo con microondas a 120�C, 15 min, entonces de nuevo a 120�C durante 10 min. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA, entonces se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (200 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío para proporcionar 3,56 g de un residuo marrón. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (eluyente: EtOAc en hexanos desde el 0% hasta el 50%) para proporcionar un aceite pegajoso transparente (1,53 g) que solidific� tras reposar como el producto deseado, m/z: calc. para ácido bor�nico C11H9BClFN2O4S: 330,0; hallado 331,0 (ácido bor�nico M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,33 - 1,41 (m, 12 H), 6,88 (s, 1 H), 7,10 - 7,19 (m, 2 H), 7,75 - 7,83 (m, 2 H), 8,31 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=1,6 Hz, 1 H).
(2)
7-bromo-2-morfolinoquinoxalina: En un vial de microondas (5 ml), se disolvieron 7-bromo-2-cloroquinoxalina (0,201 g, 0,826 mmol) y morfolina (0,200 ml, 2,29 mmol) en DMF (4 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 90�C durante 2 h. Se enfri� la mezcla hasta TA, entonces se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (30 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,451 g de un sólido amarillo. La recristalizaci�n en DCM proporcion� un cristal de color amarillo claro (0,124 g) como el producto deseado, m/z: calc. para C12H12BrN3O: 293,0; hallado 294,0 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,72 - 3,83 (m, 4 H), 3,83 - 3,93 (m, 4 H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H).
(3)
N-(2-Cloro-5-(3-(4-morfolinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida: A un vial de microondas (5 ml) se le añadieron N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,123 g, 0,298 mmol), 7-bromo-2-morfolinoquinoxalina (0,0777 g, 0,264 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0108 g, 0,0132 mmol) y carbonato de potasio (2,0 M, 0,330 ml, 0,660 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml). Se desgasific� la mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 10 min. Se irradi� el tubo con microondas a 100�C durante 10 min. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA, entonces se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (30 ml), luego con isopropanol al 25% en CHCl3 + NH4OH al 1% (30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para producir 0,125 g de producto bruto. Se combinaron este producto bruto y un producto bruto de otro lote de reacción y se purificaron mediante cromatograf�a en columna (eluyente: EtOAc en hexanos desde el 0% hasta el 100%), luego se lavaron con hexanos y DCM para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (0,144 g) como el producto deseado, m/z: calc. para C23H19ClFN5O3S: 499,1; hallado 500,0 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,67 3,91 (m, 8 H), 7,37 - 7,52 (m, 2 H), 7,70 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,76 - 7,89 (m, 3 H), 7,96 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H).
(1)
7-bromo-2-fluoroquinoxalina: (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). En un matraz de fondo redondo (150 ml), se suspendió 7-bromo-2-cloroquinoxalina (1,73 g, 7,12 mmol) en DMSO (20 ml). Se a�adi� fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 8,55 ml, 8,55 mmol). Se agit� la reacción a TA durante 1,5 h. Se a�adi� agua (100 ml) y se recogió el sólido resultante, se lav� con agua y se secó al aire para obtener un sólido de color crema (1,54 g) como el producto deseado. Este compuesto no se ioniza. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,92 - 8,41 (m, 3 H), 8,90 - 9,14 (m, 1 H).
(2)
N-(2-Cloro-5-(3-fluoroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida: A un vial de microondas (20 ml) se le añadieron N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (1,64 g, 3,97 mmol), 7-bromo-2-fluoroquinoxalina (0,998 g, 4,40 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,169 g, 0,207 mmol) y carbonato de potasio (2,0 M, 4,97 ml, 9,94 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). Se desgasific� la mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 10 min. Se irradi� el tubo con microondas a 100�C durante 10 min. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA, entonces se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (100 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío para proporcionar un residuo negro/marrón. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (eluyente: EtOAc en hexanos al 10% - 50%) para proporcionar un sólido ceroso (1,12 g) como el producto deseado, m/z: calc. para C19H11ClF2N4O2S: 432,0; hallado 432,9 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,05 - 7,14 (m, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 2 H), 7,82 - 7,92 (m, 2 H), 7,96 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=7,9 Hz, 1 H).
(3)
N-(2-Cloro-5-(3-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida: En un vial de microondas (5 ml), se disolvieron N-(2-cloro-5-(3-fluoroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,0313 g, 0,0723 mmol) y 1-isopropilpiperazina (0,0259 ml, 0,181 mmol) en DMF (1 ml). Se agit� la disolución amarilla a 60�C durante 1,5 h. Se enfri� la mezcla de reacción hasta TA, entonces se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con isopropanol al 10% en CHCI3 + NH4OH al 1% (2 X 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un producto bruto 0,0307 g). Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (eluyente: iPrOH (p/NH4OH al 10%) en CHCI3 desde el 0% hasta el 12,5%) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (0,0210 g) como el producto deseado, m/z: calc. para C26H26ClFN6O2S: 540,2; hallado 541,1 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,18 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 3,04 (s, 4 H), 3,14 - 3,23 (m, 1 H), 4,00 (s, 4 H), 7,32 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,75 - 7,86 (m, 2 H), 7,85 - 7,97 (m, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(3-hidroxi-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
A un vial de microondas (5 ml) se le añadieron N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4
fluorobencenosulfonamida (0,129 g, 0,312 mmol), 6-bromoquinolin-3-ol (Li et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(7), 2000-2007) (0,0703 g, 0,314 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0128 g, 0,0156 mmol) y carbonato de potasio (2,0 M, 0,390 ml, 0,781 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml). Se desgasific� la mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 10 min. Se irradi� el tubo con microondas a 100�C durante 10 min. Se enfri� la mezcla 5 de reacción hasta TA, entonces se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). El producto se desplazó a la fase acuosa casi exclusivamente. Se hizo pasar la fase acuosa a través de una columna BE-SCX (Varian, Palo Alto, CA, 10 g), entonces se eluy� con MeOH. La fracción de MeOH contiene el producto. Se evapor� el MeOH y se produjo un sólido marrón (0,0846 g) como el producto deseado, m/z: calc. para C20H13ClFN3O3S: 429,0; hallado 430,0 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,21 - 7,35 (m, 2 H), 7,52 - 7,65 (m, 2 H), 7,74 - 7,86 (m, 3 H), 7,89 (d, J=1,8
10 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,03 - 8,15 (m, 1 H), 8,58 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 10,40 (s, 1 H).
EJEMPLO 23 (ejemplo de referencia)
N-(2-cloro-5-(4-hidroxi-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(1) 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-ol. (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de
15 BioBlocks, San Diego, CA y Small Molecule, Inc., Hoboken, NJ). A una suspensión de 6-bromoquinolin-4-ol (0,2 g, 0,9 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron bis(pinacolato)diboro (0,3 g, 1 mmol), acetato de potasio (0,4 g, 4 mmol) y dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,05 g, 0,07 mmol) en orden. Entonces se calentó la mezcla de reacción a 90�C bajo N2 durante 3 h. La CL/EM no mostr� ningún signo de masa de material de partida. Se enfri� la mezcla de reacción hasta ta. Se separ� el disolvente del sólido inorgánico mediante filtración. Se
20 concentr� el filtrado hasta sequedad. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (12 g) con DCM:MeOH=95%:5% como sistema de disolventes para proporcionar el producto como un sólido parduzco (50 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C15H18BNO3: 271,1; hallado: 272,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,34 (s, 12 H) 6,34 (d, J=7,31 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,69 - 7,85 (m, 1 H) 7,99 (d, J=9,50 Hz, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 10,78 (s. a., 1 H).
25 (2) N-(2-Cloro-5-(4-hidroxi-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida. A un tubo de microondas de CEM de 5 ml se le añadieron 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-ol (0,045 g, 0,2 mmol), N-(5-bromo-2cloropiridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,06 g, 0,2 mmol), carbonato de sodio (0,2 ml, 0,5 mmol), Pd fibrecat PPh (al 20% en peso, 15 mg) y dioxano (3 ml). Se selló el vial y se colocó en un microondas de CEM (CEM Corp., Matthews, NC) durante 20 min a 120�C, con 100 vatios de potencia. La CL/EM mostr� una masa de producto
30 deseado como pico principal. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM/agua. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (12 g) con DCM:EtOAc:MeOH=85%:10%:5% como sistema de disolventes para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo claro (15 mg). Se cargó la fase acuosa en la resina de intercambio cati�nico (Varian Mega Be-SCX,
35 10 g, 60 ml). Se eluy� la resina en primer lugar con agua, luego MeOH y finalmente con MeOH que contenía NH3 (2 M). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentraron. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (12 g) con DCM:EtOAc:MeOH=85%:10%:5% como sistema de disolventes para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo claro (50,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C20H13ClFN3O3S: 429,2; hallado: 430,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 6,10 (d, J=7,45 Hz, 1 H) 7,42 (t,
40 J=8,84 Hz, 2 H) 7,67 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J=8,84, 5,19 Hz, 2 H) 7,90 - 8,02 (m, 3 H) 8,28 (s, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 10,51 (s. a., 1 H) 11,91 (s. a., 1 H).
(l)
4-Cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina. (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). A una suspensión de 6-bromo-4-cloroquinolina (1,5 g, 6,2 mmol) en dioxano (40 ml) se le a�adi� bis(pinacolato)diboro (2,4 g, 9,3 mmol), acetato de potasio (2,4 g, 25 mmol) y dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,34 g, 0,47 mmol) en orden. Entonces se calentó la mezcla de reacción a 90�C bajo N2 durante 3 h. Se enfri� la reacción hasta ta y se elimin� el disolvente. Se repartió el residuo entre EtOAc/agua. Se extrajo la fase acuosa más con EtOAc (2 x 15 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 con DCM:EtOAc:MeOH=85%:10%:5% como sistema de disolventes para proporcionar el producto como un sólido marrón (1,45 g). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C15H17BClNO2: 289,1; hallado: 290,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,41 (s, 12 H) 7,51 (d, J=4,82 Hz, 1 H) 8,05 - 8,12 (m, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,73 (s, 1 H) 8,81 (d, J=4,68 Hz, 1 H).
(2)
N-(5-Bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida. A una disolución de 3-amino-5-bromo-2-cloropiridina (10,0 g, 48,2 mmol) en piridina (100 ml) se le a�adi� cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (18,8 g, 96,4 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 100�C bajo N2 durante 6 h, entonces se agit� a ta durante 20 h. Se elimin� la piridina tanto como fuese posible. Se repartió el residuo entre EtOAc/agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se suspendió el producto bruto en DCM. Entonces se recogió el sólido mediante filtración. Entonces se secó el sólido al aire durante un par de horas. La RMN y CL/EM mostraron que era el producto deseado (6,3 g). Entonces se purificó el filtrado usando cromatograf�a sobre SiO2 (330 g) con hexanos:acetona=80%:20% como sistema de disolventes para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo claro (4,8 g). El peso combinado total era de 11,1 g. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C11H7BrClFN2O2S: 363,7; hallado: 364,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, MeOH) 8 ppm 7,26 (t, J=8,77 Hz, 2 H) 7,77 - 7,87 (m, 2 H) 8,10 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
(3)
N-(2-Cloro-5-(4-cloroquinolin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida. A un tubo de microondas de CEM de 5 ml se le añadieron N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,4 g, 1 mmol), 4-cloro-6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,4 g, 1 mmol), carbonato de sodio (2 ml, 3 mmol), Pd fibrecat PPh (Sigma-Aldrich, St. Lois, MO) (al 20% en peso, 80 mg) y dioxano (3 ml). Se selló el vial y colocó en un microondas de CEM durante 20 min a 120�C, con 100 vatios de potencia por medio de Powermax. La CL/EM mostr� una masa de producto deseado como pico principal. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM/agua. Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y concentraron. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (120 g) con hexanos:acetona=80%:20% como sistema de disolventes para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo claro (270 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C20H12Cl2FN3O2S: 447,5; hallado: 448,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 6,99 (s. a., 1 H) 7,13 - 7,24 (m, 2 H) 7,60 (d, J=4,68 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=8,99, 4,90 Hz, 2 H) 7,97 (dd, J=8,77, 2,05 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,87 (d, J=4,68 Hz, 1 H).
(4)
N-(2-Cloro-5-(4-(1-piperidinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida. A una disolución de N-(2-cloro5-(4-cloroquinolin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,07 g, 0,2 mmol) en DMF (5 ml) se le a�adi� piperidina (0,05 ml, 0,5 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 100�C bajo N2 durante 20 h. Se detuvo la reacción y se enfri� hasta ta. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM/agua. Se lav� la fase orgánica más con agua, se secó sobre MgSO4 y se elimin� el disolvente. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre
SiO2 (12 g) con hexanos:acetona=80%:20% como sistema de disolventes para proporcionar el producto como un sólido blanco. (40 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C25H22ClFN4O2S: 496,1; hallado: 497,5 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,75 (d, J=5,26 Hz, 2 H) 1,90 (d, J=4,97 Hz, 4 H) 3,17 - 3,32 (m, 4 H) 6,90 (d, J=4,97 Hz, 1 H) 7,11 - 7,23 (m, 2 H) 7,76 - 7,92 (m, 3 H) 8,17 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,36 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=5,12 Hz, 1 H).
Se prepararon los números de ejemplo 25-30 según el procedimiento descrito en el ejemplo 24.
N-(2-Cloro-5-(4-(4-(1-metiletil)-1-piperazinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
10 (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C27H27ClFN5O2S: 539,2; hallado: 540,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,15 (d, J=6,58 Hz, 6 H) 2,75 - 2,95 (m, 5 H) 3,27 - 3,39 (m, 4 H) 6,93 (d, J=4,97 Hz, 1 H) 7,18 (t, J=8,55 Hz, 2 H) 7,77 - 7,92 (m, 3 H) 8,19 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,51 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=4,97 Hz, 1 H).
15 EJEMPLO 26 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(4-(3-hidroxi-1-pirrolidinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de TCI, Portland, OR). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C24H20ClFN4O3S: 498,1; hallado: 499,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,18 - 2,23 (m, 2 H)
20 3,41 (q, J=2,05 Hz, 1 H) 3,68 - 3,77 (m, 2 H) 3,94 - 4,10 (m, 2 H) 4,66 (d, J=3,22 Hz, 1 H) 6,51 (d, J=5,85 Hz, 1 H) 7,10 - 7,21 (m, 2 H) 7,75 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 7,82 (dd, J=8,92, 4,97 Hz, 2 H) 8,03 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,32 - 8,39 (m, 2 H) 8,43 (d, J=5,70 Hz, 1 H).
EJEMPLO 27 (ejemplo de referencia) N-(2-cloro-5-(4-(4-hidroxi-1-piperidinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para
5 C25H22ClFN4O3S: 493,1; hallado: 494,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,83 - 2,02 (m, 2 H) 2,21 (ddd, J=6,58, 3,22, 3,07 Hz, 2 H) 3,20 -3,38 (m, 2 H) 3,56 - 3,78 (m, 2 H) 4,12 (ddd, J=8,26, 5,85, 2,85 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=5,55 Hz, 1 H) 7,19 (t, J=8,55 Hz, 2 H) 7,85 (dd, J=9,06, 4,97 Hz, 3 H) 7,88 - 7,94 (m, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,34 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,71 (d, J=5,70 Hz, 1 H).
10 N-(5-(4-(4-Bencil-1-piperazinil)-6-quinolinil)-2-cloro-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C31H27ClFN5O2S: 587,2; hallado: 588,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,81 (s. a., 4 H) 3,33 (s. a., 4 H) 3,67 (s, 2 H) 6,92 (d, J=5,12 Hz, 1 H) 7,17 (t, J=8,48 Hz, 2 H) 7,29 - 7,44 (m, 5 H) 7,85 (dd, J=8,92, 4,82 Hz, 15 3 H) 8,18 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,35 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=4,97 Hz, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(4-(4-(1-feniletil)-1-piperazinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Chess GmbH, Mannheim, Alemania). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C32H29ClFN5O2S: 601,2; hallado: 602,5 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,46 (d, J=6,65 Hz, 3 H) 2,74 (s. a., 2 H) 2,85 (s. a., 2 H) 3,30 (s. a., 4 H) 3,53 (d, J=6,46 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 7,16 (t, J=8,51 Hz, 2 H) 7,21 - 7,27 (m, 2 H) 7,33 (t, J=7,53 Hz, 2 H) 7,35 - 7,40 (m, 2 H) 7,84 (dd, J=8,90, 4,99 Hz, 3 H) 8,17 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,77 (d, J=4,89 Hz, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(4-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Fluka Chemie, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para
10 C26H24ClFN4O3S: 526,2; hallado: 527,5 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,29 (t, J=7,45 Hz, 6 H) 2,62 - 2,78 (m, 1 H) 2,97 - 3,11 (m, 1 H) 3,28 (d, J=11,69 Hz, 1 H) 3,47 (d, J=11,69 Hz, 1 H) 4,01 - 4,17 (m, 1 H) 4,35 (t, J=6,28 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=4,97 Hz, 1 H) 7,18 (t, J=8,55 Hz, 2 H) 7,75 - 7,93 (m, 3 H) 8,21 (d, J=10,82 Hz, 2 H) 8,30 - 8,39 (m, 1 H) 8,49 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=4,97 Hz, 1 H).
EJEMPLO 31 (ejemplo de referencia)
15 N-(2-Cloro-5-(4-(2-metoxietoxi)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). A una disolución de 2-metoxietanol (0,2 ml, 2 mmol) en DMF (10 ml) a 0�C se le a�adi� hidruro de sodio, dispersi�n al 60% en aceite mineral (0,09 ml, 2 mmol). Tras la adición, se retir� el baño de hielo. Se calentó la mezcla de reacción hasta ta y se continu� agitando 20 a ta. Tras 20 min, se a�adi� N-(2-cloro-5-(4-cloroquinolin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,1 g, 0,2 mmol). Se continu� agitando durante 20 h. La CL/EM mostr� conversión total. Se extinguió la reacción con agua. Se repartió la mezcla resultante entre EtOAc/agua. Se lav� la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentr�. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (12 g) con hexanos:acetona=80%:20% como sistema de disolventes para proporcionar el producto deseado como un sólido de 25 color amarillo claro (25 mg). Se recogió un pico a 28 min. Se elimin� el disolvente a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (80,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C23H19ClFN3O4S: 487,1; hallado: 488,4 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,53 (s, 3 H) 3,90 - 4,00 (m, 2 H) 4,35 - 4,49 (m, 2 H) 6,84 (d, J=5,26 Hz, 1 H) 7,19 (t, J=8,55 Hz, 2 H) 7,88 (ddd, J=8,62, 4,17, 3,87 Hz, 3 H) 8,17 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=5,26
30 Hz, 1 H).
(l)
2-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina. (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). A un tubo de microondas de 5 ml se le añadieron 5-bromo-2-cloropiridin-3amina (0,1 g, 0,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,2 g, 0,7 mmol), acetato de potasio (0,2 g, 2 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (ii) (0,03 g, 0,04 mmol) y dioxano (3 ml). Se selló el vial y se colocó en un microondas Initiator de Biotage (Biotage, Charlottesville, VA) durante 20 min a 110�C. La CL/EM no mostr� ningún signo de material de partida. Se elimin� el dioxano a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc/agua. Se lav� la fase orgánica con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se elimin� el disolvente. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (12 g) con hexanos:acetona=85%:15% como sistema de disolventes para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (75 mg). Se recogió un pico a los 38 min. Se concentr� el disolvente para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (75 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C11H16BCIN2O2: 254,1; hallado: 255,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,35 (s, 12 H) 4,03 (s. a., 2 H) 7,40 (d, J=1,61 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=1,61 Hz, 1 H).
(2)
2-Cloro-5-(4-morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-amina. A un tubo de microondas de CEM de 5 ml se le añadieron 2cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (0,3 g, 1 mmol), 6-bromo-4-morfolinoquinolina (0,32 g, 1,5 mmol), carbonato de sodio (1 ml, 2,5 mmol), Pd-fibrecat (al 20% en peso, 60 mg) y dioxano (3 ml). Se selló el tubo y se colocó en un microondas de CEM durante 20 min. a 130�C, con 100 vatios de potencia por medio de Powermax. La CL/EM mostr� una masa de producto deseado como pico principal. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM/agua. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentr�. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (40 g) con DCM:EtOAc:MeOH=70%:26%:4% como sistema de disolventes para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (250 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C18H17ClN4O: 340,1; hallado: 341,4 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,22 - 3,33 (m, 4 H) 3,96 - 4,06 (m, 4 H) 4,25 (s. a., 2 H) 6,93 (d, J=4,97 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J=8,77, 2,05 Hz, 1 H) 8,15 (td, J=6,14, 2,48 Hz, 3 H) 8,79 (d, J=4,97 Hz, 1 H).
(3)
N-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-2-fluorobencenosulfonamida. A una disolución de 2-cloro-5(4-morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-amina (0,07 g, 0,2 mmol) en piridina (8 ml) se le a�adi� cloruro de 2fluorobencenosulfonilo (0,3 ml, 2 mmol). Se calentó la mezcla resultante hasta 100�C bajo N2 20 h. Se elimin� la piridina tanto como fuese posible. Se repartió el residuo entre EtOAc/agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (12 g) comenzando con hexano:acetona=70%:30%, luego DCM:EtOAc:MeOH=80%:15%:5%. Se recogieron los picos a los 22 y 25 min y se combinaron. Se elimin� el disolvente a vacío. Se disolvieron estas mezclas mono y bis en MeOH y se trataron con K2CO3. Tras agitar durante 20 min a ta, se concentr� el disolvente. Se disolvió el residuo en agua y se neutralizó hasta pH �7. Se extrajo la mezcla resultante con CHCI3 (3 x 15 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas en MgSO4 y se concentraron para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (50 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C24H20ClFN4O3S: 498,1; hallado: 499,5 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 6,95 (d, J=5,12 Hz, 1 H) 7,20 - 7,33 (m, 2 H) 7,57 - 7,69 (m, 1 H) 7,79 - 7,95 (m, 2 H) 8,15 - 8,26 (m, 2 H) 8,34 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=4,97 Hz, 1 H).
Se prepararon los ejemplos 33 y 34 según el procedimiento descrito en el ejemplo 32.
EJEMPLO 33 (ejemplo de referencia) 2-Cloro-N-(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)bencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Avocado Research, Ward Hills, MA). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C24H20Cl2N4O3S: 514,1; hallado: 515,5 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 6,95 (d, J=5,12 Hz, 1 H) 7,20 - 7,33 (m, 2 H) 7,57 - 7,69 (m, 1 H) 7,79 - 7,95 (m, 2 H) 8,15 - 8,26 (m, 2 H) 8,34 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,45 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=4,97 Hz, 1 H).
2,6-Dicloro-N-(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)bencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Alfa Aesar, Ward Hills, MA). A un matraz de fondo redondo de 50 ml secado a la llama se le añadieron 2-cloro-5-(4-morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-amina (0,07 g, 0,2 mmol) y THF (8 ml). Se enfri� la mezcla de reacción hasta 0�C seguido por la adición de bis(trimetilsilil)amida de sodio, disolución 1,0 m en tetrahidrofurano (0,4 ml, 0,4 mmol). Tras la adición, se continu� agitando a 0�C bajo N2. Tras 30 min, se 15 a�adi� cloruro de 2,6-diclorobenceno-1-sulfonilo (0,07 g, 0,3 mmol) en la mezcla de reacción. Tras la adición, se continu� agitando a 0�C, entonces se calentó lentamente hasta ta durante la noche. Se extinguió la reacción con agua. Se concentr� el disolvente. Se repartió el residuo entre EtOAc/agua. Se lav� la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentr�. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (12 g) con DCM:EtOAc:MeOH=70%:26%:4% como sistema de disolventes para proporcionar el producto deseado como un
20 sólido de color amarillo claro (63,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C24H19Cl3N4O3S: 548,1; hallado: 549,4 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,21 - 3,38 (m, 4 H) 3,93 - 4,11 (m, 4 H) 6,94 (d, J=4,97 Hz, 1 H) 7,33 - 7,44 (m, 1 H) 7,45 - 7,55 (m, 2 H) 7,85 (dd, J=8,77, 2,05 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 8,39 - 8,50 (m, 2 H) 8,81 (d, J=4,97 Hz, 1 H).
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Frontier Scientific, Inc., Logan, UT). A un tubo de microondas
5 de CEM de 5 ml se le añadieron N-(2-cloro-5-(4-cloroquinolin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,07 g, 0,2 mmol), ácido 2-metoxipiridin-3-bor�nico hidratado (0,07 g, 0,5 mmol), carbonato de sodio (0,2 ml, 0,5 mmol), Pd fibrecat PPh (al 20% en peso, 15 mg) y dioxano (3 ml). Se selló el vial y se colocó en un microondas de CEM durante 20 min. a 120�C, con 100 vatios de potencia. La CL/EM mostr� una masa de producto deseado como pico principal. Se repartió la mezcla de reacción entre DCM/agua. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se
10 lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto usando cromatograf�a sobre SiO2 (12 g) con hexanos:acetona=80%:20% como sistema de disolventes para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (25 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C26H18ClFN4O3S: 520,1; hallado: 521,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,95 (s, 3 H) 7,06 - 7,19 (m, 3 H) 7,42 (d, J=4,53 Hz, 1 H) 7,67 (dd, J=7,31, 1,90 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 7,75 - 7,82
15 (m, 2 H) 7,90 (dd, J=8,77, 2,05 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,40 (dd, J=5,04, 1,97 Hz, 1 H) 9,03 (d, J=4,38 Hz, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(4-fenil-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
20 (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Sigma, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C26H17ClFN4O3S: 489,1; hallado: 490,3 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,01 - 7,12 (m, 2 H) 7,44 (d, J=4,53 Hz, 1 H) 7,54 - 7,64 (m, 5 H) 7,78 (dd, J=9,06, 4,97 Hz, 2 H) 7,92 (dd, J=8,77, 2,19 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 9,02 (d, J=4,53 Hz, 1 H).
EJEMPLO 37
25 N-(2-Cloro-5-(6-cinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Inogent Laboratories Private Limited, Begumpet Hyerabad, India). Se cargó un recipiente de reacción de microondas de vidrio con 6-bromocinolina (150 mg, 0,7 mmol), N-(2cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (296 mg, 0,7 mmol), carbonato de sodio anhidro (228 mg, 2,2 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (37 mg, 0,05 mmol) y dioxano-H2O(2:1, 3 ml). Se selló el recipiente de reacción y se agit� la mezcla y se calentó a 100�C durante 1 h. Se a�adi� agua y se filtr� la suspensión, se secó el sólido al aire. Se purificó el producto bruto a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep� (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) (40 g), eluyendo con un gradiente del 2% al 5% de MeOH en CH2Cl2 para proporcionar N-(2-cloro-5-(cinolin-6-il)piridin-3-il)-4fluorobencenosulfonamida (15 mg, rendimiento del 5,0%) como un sólido amarillo. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C19H12ClFN4O2S: 414,8.0; hallado: 415,0(MH+). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,44 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,83 (dd, J=8,78, 5,27 Hz, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,28-8,31 (m, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 8,60 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 8,79 (s, 1 H) 9,46 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 10,60 (s, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(6-isoquinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Kalexsyn, Kalamazoo, MI). Se cargó un recipiente de reacción de microondas de vidrio con 6-bromoisoquinolina (120 mg, 0,58 mmol), N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (262 mg, 0,6 mmol), dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (32 mg, 0,04 mmol), carbonato de sodio (183 mg, 1,730 mmol) y dioxano-H2O (2:1, 3 ml). Se selló la mezcla de reacción y se calentó a 100�C durante 1 h. Se a�adi� agua y se filtr� la suspensión, se secó el sólido al aire. Se sometió a cromatograf�a el producto bruto a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep� (40 g), eluyendo con un gradiente de MeOH del 2% al 5% en CH2Cl2 para proporcionar N-(2-cloro-5-(isoquinolin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (20 mg, rendimiento del 8,4%) como un sólido blanco. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C20H13ClFN3O2S:413,0; hallado: 414,0 (MH+). 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6) 8 ppm 7,44 (t, J=8,80 Hz, 2 H) 7,82-7,85 (m, 2 H) 7,93 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=8,61, 1,37 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,58 (d, J=5,67 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H) 10,58 (s, 1 H).
EJEMPLO 39
N-(2-Cloro-5-(5-ftalazinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(1) 5-Bromoftalazina: Se agit� una mezcla de tribromuro de aluminio (37 ml, 0,37 mol), tricloruro de aluminio (98 g, 0,74 mol) y (1E,2E)-1,2-bis(4-bromobenciliden)hidrazina (Dimmock, J.R. et al, Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 287301) (18 g, 49 mmol) a 190�C durante 1 hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se trat� la mezcla de reacción con agua (200 ml, 49 mmol) y disolución al 5% de ácido clorhídrico (100 ml). Entonces se basific� la mezcla con hidróxido de potasio al 15% y se extrajo meticulosamente con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar una mezcla (aprox. 4:1) de 5- y 6-bromoftalazina.
Se separaron mediante cromatograf�a de líquidos de fase inversa preparativa eluyendo con el 10->50% de (ACN, TFA al 0,1%)/H2O, TFA al 0,1%. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C8H5BrN2: 207,9/209,9; hallado 208,9/210,9. 1H
RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,98 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 9,74 (d, J=5,1 Hz, 2 H). 6-Bromoftalazina: EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C8H5BrN2: 207,9/209,9; hallado 208,9/210,9. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,14 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 8,20 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=1,4 Hz, 1 H) 9,69 (d, J=19,4 Hz, 2 H).
(2) N-(2-Cloro-5-(5-ftalazinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida: Se roci� con nitrógeno una suspensión de N(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (149 mg, 362 !mol), 5bromoftalazina (63 mg, 301 !mol), aducto de dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (17 mg, 23 !mol) y Na2CO3 (96 mg, 904 !mol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) durante 5 minutos, entonces se calentó hasta 100�C durante 2 horas. Entonces se repartió la reacción entre CHCl3/IPA 9:1 (30 ml) y NaHCO3 al 5% (10 ml). Se secó la fase orgánica separada sobre Na2SO4, se concentr� sobre sílice seca y entonces se purificó sobre sílice eluyendo con MeOH del 1->4%/DCM. Se aisl� el producto como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H12ClFN4O2S: 414,0; hallado 415,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,44 (t, J=8,7 Hz, 2 H) 7,83 - 7,90 (m, 2 H) 7,96 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 8,15 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,51 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 9,43 (s, 1 H) 9,79 (d, J= 1,2 Hz, 1H) 10,61 (s, 1 H).
EJEMPLO 40
N-(2-Cloro-5-(6-ftalazinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
Se roci� con nitrógeno una suspensión de N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4fluorobencenosulfonamida (102 mg, 247 !mol), 6-bromoftalazina (43 mg, 206 !mol), aducto de dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (11 mg, 15 !mol) y Na2CO3 (65 mg, 617 !mol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) durante 5 minutos, entonces se calentó hasta 100�C durante 2 horas. Entonces se repartió la reacción entre CHCl3/IPA 9:1 (30 ml) y NaHCO3 al 5% (10 ml). Se secó la fase orgánica separada sobre Na2SO4, se concentr� sobre sílice seca y entonces se purificó sobre sílice eluyendo con MeOH al el 2->5%/DCM. Se aisl� el producto como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H12ClFN4O2S: 414,0; hallado 415,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,44 (t, J=8,8 Hz, 2 H) 7,80 - 7,87 (m, 2 H) 8,24 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,38 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 8,79 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) 9,76 (s, 2 H) 10,60 (s, 1 H).
EJEMPLO 41 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(1,5-naftiridin-2-il)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(1)
N-(1)-óxido de 1,5-naftiridina. (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 1,5-naftiridina (260 mg, 1998 !mol), CH2Cl2 (10 ml), ácido 3cloroperoxibenzoico (517 mg, 2997 !mol). Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche (aprox. 16 h). Se elimin� el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 20%/EtOAc para dar el producto (223 mg, rendimiento del 76,4%). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C8H6N2O: 146,0; hallado 147,0. 1H-RMN (300 MHz, MeOD) 8 ppm 7,81 (dd, J=8,77, 6,14 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=8,92, 4,24 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,76 (dd, J=6,14, 0,88 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=9,94 Hz, 1 H) 9,12 (dd, J=4,24, 1,61 Hz, 1 H)
(2)
2-Cloro-1,5-naftiridina. A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron N-óxido de 1,5-naftiridina (198 mg, 1355 !mol), oxicloruro de fósforo (2 ml, 21457 !mol). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 8 h. Se elimin� el disolvente a vacío. Se diluyó la mezcla de reacción con NaHCO3 (2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 X
20 ml). Se lav� el extracto orgánico con NaCl saturado (2 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 60%/hexanos para dar 2cloro-1,5-naftiridina (78 mg, rendimiento del 35%), EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C8H5ClN2: 164,0; hallado 165,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,64 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 7,66 - 7,72 (m, J=4,38 Hz, 1 H) 8,35 (t, J=8,77 Hz, 2 H) 8,99 (dd, J=4,17, 1,68 Hz, 1 H)
4-Cloro-1,5-naftiridina (86 mg, rendimiento del 39%), EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C8H5ClN2: 164,0; hallado 165,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,75 (dd, J=8,55, 4,17 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=4,68 Hz, 1 H) 8,47 (dd, J=8,62, 1,61 Hz, 1 H) 8,87 (d, J=4,68 Hz, 1 H) 9,11 (dd, J=4,09, 1,61 Hz, 1 H).
(3) N-(2-Cloro-5-(1,5-naftiridin-2-il)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida. A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron 2-cloro-1,5-naftiridina (54 mg, 328 !mol), N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (135 mg, 328 !mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (38 mg, 33 !mol), carbonato de sodio (70 mg, 656 !mol), dioxano (3 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 30 min. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (2 X 30 ml). Se lav� el extracto orgánico con NaCl saturado (2 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 80%/hexanos para dar N-(2-cloro-5-(1,5-naftiridin-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (78 mg, rendimiento del 57%) como un sólido blanco. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H12ClFN4O2S: 414,0; hallado 415,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,07 (s, 1 H) 7,16 (t, J=8,55 Hz, 2 H) 7,73 (dd, J=8,55, 4,17 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J=8,92, 4,97 Hz, 2 H) 8,11 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,49 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,94 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 9,03 (dd, J=4,09, 1,61 Hz, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(1,5-naftiridin-4-il)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron 4-cloro-1,5-naftiridina (40 mg, 243 !mol), N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (100 mg, 243 !mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (28 mg, 24 !mol), carbonato de sodio (243 !l, 486 !mol), dioxano (2 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 5 h. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc (2 X 30 ml). Se lav� el extracto orgánico con NaCl saturado (3 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 70%/hexanos para dar N-(2cloro-5-(1,5-naftiridin-4-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (46 mg, rendimiento del 46%) como un sólido blanco. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H12ClFN4O2S: 414,0; hallado 415,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,09 (s, 1 H) 7,13 - 7,23 (m, J=8,33 Hz, 2 H) 7,68 (d, J=4,38 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,55, 4,17 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J=8,99, 4,90 Hz, 2 H) 8,49 - 8,56 (m, J=2,85, 2,85 Hz, 2 H) 8,58 (d, J=2,05 Hz, 1 H) 9,01 (dd, J=4,17, 1,68 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=4,38 Hz, 1 H).
EJEMPLO 43 (ejemplo de referencia)
N-(5-(2-Amino-3-oxo-3,4-dihidro-6-quinoxalinil)-2-cloro-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(1)
2-Etoxi-2-iminoacetato de etilo. (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron cianoformiato de etilo (8 ml, 83 mmol), EtOH (10 ml, 171 mmol), pentano (30 ml). Se burbuje� gas HCl anhidro a la disolución a -15�C durante tres horas. Se separ� el sólido por filtración y se lav� con EtOH, éter. Tras el secado, se suspendió el sólido en Et2O (60 ml), entonces se a�adi� Et3N (12 ml). Se agit� la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separ� el sólido por filtración y se lav� con Et2O. Se elimin� el disolvente a vacío para dar 2-etoxi-2-iminoacetato de etilo (7,2 g, rendimiento del 60%) como producto bruto que se us� durante la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
(2)
3-Amino-7-bromoquinoxalin-2(1H)-ona. A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 4bromobenceno-1,2-diamina (1,87 g, 10,00 mmol), 2-etoxi-2-iminoacetato de etilo (1,60 g, 11,0 mmol), EtOH (20 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 2 h. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiente. Se separ� el sólido por filtración y se lav� con EtOH para dar 3-amino-7-bromoquinoxalin-2(1H)-ona (1,43 g, rendimiento del 59,6%). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C8H6BrN3O: 239, 241 hallado: 240, 242. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,07 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,12 - 7,33 (m, 3 H) 7,40 (d, J=2,05 Hz, 1 H) 12,16 (s, 1 H)
(3)
N-(5-(2-Amino-3-oxo-3,4-dihidro-6-quinoxalinil)-2-cloro-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida. A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron 3-amino-7-bromoquinoxalin-2(1H)-ona (120 mg, 501 !mol), N-(2-cloro-5(1,5-dimetil-2,4-dioxa-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (200 mg, 501 !mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (58 mg, 50 !mol), carbonato de sodio (501 !l, 1003 !mol), dioxano (3 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante la noche. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (2 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 20 ml). Se lav� el extracto orgánico con NaCl saturado (1 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10%/CH2Cl2 para dar N-(5-(2-amino-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)-2-cloropiridin-3-il)-4fluorobencenosulfonamida (38 mg, rendimiento del 17%). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H13ClFN5O3S: 445,0; hallado 446,0. 1H-RMN (300 MHz, DMSO) 8 ppm 12,28 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 3H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H).
N-(2-Cloro-5-(1,8-naftiridin-3-il)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Princeton Biomolecular Research, Inc., Monmouth Junction, NJ). A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron 3-bromo-1,8-naftiridina (73 mg, 351 !mol), N-(2-cloro-5(1,5-dimetil-2,4-dioxa-biciclo[3.1.0]hexan-3-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (140 mg, 351 !mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (41 mg, 35 !mol), carbonato de sodio (351 !l, 702 !mol), dioxano (3 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 5 h. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (1 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (5 x 20 ml). Se lav� el extracto orgánico con NaCl saturado (2 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10%/CH2Cl2 para dar N-(2-cloro-5-(1,8-naftiridin-3-il)piridin-3-il)-4fluorobencenosulfonamida (98 mg, rendimiento del 67%) como un sólido blanco. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H12ClFN4O2S: 414,0; hallado 415,0. 1H-RMN (300 MHz, MeOD) 8 ppm 7,30 (t, J=8,77 Hz, 2 H) 7,76 (dd, J=8,18, 4,38 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J=8,99, 5,04 Hz, 2 H) 8,44 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=8,18, 1,90 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,79 (d, J=2,48 Hz, 1 H) 9,15 (dd, J=4,38, 1,90 Hz, 1 H) 9,39 (d, J=2,48 Hz, 1 H).
(1)
N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida. (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO y Fluka Chemie, Buchs, Suiza). Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-bromo-2cloropiridin-3-amina (2,50 g, 12,1 mmol) y 24 ml de THF y se enfri� la disolución hasta -78�C bajo nitrógeno. Se a�adi� lentamente LiHMDS 1,0 M (24,1 ml, 24,1 mmol) y se agit� la disolución durante 10 min a -78�C. Se a�adi� lentamente cloruro de 4-metoxibenceno-1-sulfonilo (3,49 g, 16,9 mmol) disuelto en una cantidad mínima de THF ( 5 ml), y se retir� el baño de enfriamiento tras 10 min. Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió con NH4Cl saturado. Se separaron las fases, y se diluyó la porción orgánica con CH2CI2, se lav� con HCl 1 N y salmuera. Se secó la porción orgánica con MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se disolvió el material bruto en CH2CI2 ( 20 ml) y se a�adi� éter ( 40 ml) en porciones a lo largo de 15 min. Tras permitir que reposase en el congelador durante 1 h, se filtraron los sólidos y se lavaron con éter. Se aisl� N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4metoxibencenosulfonamida (3,127 g, rendimiento del 68,7%) como un sólido cristalino blanco. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C12H10BrClN2O3S: 377,6; hallado 378,8.
(2)
N-(2-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida. Se cargó un frasco de presión con acetato de potasio (2,43 g, 24,8 mmol), bis(pinacaloto)diboro (3,15 g, 12,4 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,675 g, 0,826 mmol), N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida (3,12 g, 8,26 mmol) y 15,7 ml de dioxano. Se purg� el frasco con argón y se selló, y se calentó la mezcla a 90�C durante 4 h. La CL/EM mostr� el producto deseado como el principal (masa observada = ácido bor�nico). Se diluyó la mezcla con EtOAc y se lav� con agua. Se secó la porción orgánica con MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a en gel de sílice EtOAc al 0-50%/Hex para proporcionar N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida (3,023 g, rendimiento del 86,2%) como un sólido ceroso blanco tras secar a vacío. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C18H22BClN2O5S: 424,7; hallado 342,9 (M+1 ácido bor�nico).
(3)
N-(6-Bromoquinolin-2-il)acetamida. Se cargó un tubo de reacción de Pyrex con 6-bromoquinolin-2-amina (200 mg, 897 !mol) y anh�drido acético (1692 !l, 17932 !mol). Se selló el tubo y se calentó la mezcla a 45�C. Tras 3 h, la CL/EM no mostr� conversión. Se a�adi� DMAP catalítica, y se continu� calentando durante 2 h. Se observ� conversión traza. Se aument� la temperatura hasta 100�C y se agit� la reacción durante la noche. La CL/EM mostr� conversión completa por la mañana. Se enfri� la mezcla hasta 0�C y se filtraron los sólidos y se enjuagaron con éter para proporcionar N-(6-bromoquinolin-2-il)acetamida (150 mg, rendimiento del 63,1%) como un sólido marrón. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C11H9BrN2O: 265,1/267,1; hallado 264,9/267,0.
(4)
N-(6-(6-Cloro-5-(((4-metoxifenil)sulfonil)amino)-3-piridinil)-2-quinolinil)acetamida. Se cargó un tubo de reacción con carbonato de sodio acuoso 2,0 M (356 !l, 713 !mol), Pd(Ph3P)4 (16 mg, 14 !mol), N-(2-cloro-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida (111 mg, 261 !mol), N-(6-bromoquinolin2-il)acetamida (63 mg, 238 !mol) y 1,2 ml de EtOH. Se selló el tubo y se calentó la mezcla a 90�C durante 2 h. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 y agua, y se llev� la porción acuosa hasta pH 7-8 con HCl 2 N. Se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 adicional y se secaron las fases orgánicas combinadas con MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a en gel de sílice usando un gradiente de CH2Cl2 en CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1. Se purificó adicionalmente este material mediante trituración en MeOH. La filtración de los sólidos, seguido por lavado con MeOH y secado proporcionaron N-(6-(6-cloro-5-(4metoxifenilsulfonamido)piridin-3-il)quinolin-2-il)acetamida (35 mg, rendimiento del 30%) como un sólido blanquecino. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C23H19ClN4O4S: 482,9/484,9; hallado 483,0/485,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,18 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 7,10-7,14 (m, 2 H), 7,71-7,75 (m, 2 H), 7,90-7,92 (m, 1 H), 7,97-8,00 (m, 1 H), 8,078,08 (m, 1 H), 8,22-8,23 (m, 1 H), 8,35-8,44 (m, 2 H), 8,69-8,70 (m, 1 H), 10,27 (s a, 1 H), 10,90 (s a, 1 H).
EJEMPLO 46 (ejemplo de referencia) N-(5-(2-Amino-6-quinolinil)-2-cloro-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida
Se cargó un tubo de reacción con carbonato de sodio (353 !l, 706 !mol), Pd(Ph3P)4 (16 mg, 14 !mol), N-(2-cloro-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida (100 mg, 235 !mol), 65 bromoquinolin-2-amina (53 mg, 235 !mol) y 1,2 ml de EtOH. Se selló el tubo y se calentó la mezcla a 90�C durante 2 h. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 y se lav� con agua. Se secó la porción orgánica con MgSO4, se filtr� y se concentr�. Se disolvió el material bruto en MeOH/DMSO y se purificó mediante cromatograf�a de fase inversa, ACN al 10-90%/TFA al 0,1% en agua a lo largo de 15 min. Se llev� la porción acuosa hasta pH 7 y se extrajo. Se secó la porción orgánica, se secó y se concentr� para proporcionar N-(5-(2-aminoquinolin-6-il)-2-cloropiridin-3-il)-4
10 metoxibencenosulfonamida (12 mg, rendimiento del 12%) como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C21H17ClN4O3S: 440,9/442,9; hallado 441,0/443,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,88 (s, 3 H), 6,88 (s a, 2 H), 6,89 (d, 1 H, J = 8), 7,15-7,18 (m, 2 H), 7,61 (d, 1 H, J = 8), 7,75-7,80 (m, 3 H), 7,97-8,00 (m, 2 H), 8,03-8,06 (m, 1 H), 8,62-8,63 (m, 1 H), 10,46 (s. a., 1 H).
15 N-(2-Cloro-5-(6-quinolinil)-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de AstaTech, Inc. Princeton, NJ). Se cargó un tubo de presión sellado de 15 ml con N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida (120 mg, 0,318 mmol), 6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (90 mg, 0,350 mmol) en etanol (1,5 ml). A esto se le a�adi� el 5% en 20 moles de Pd(PPh3)4 (18 mg, 0,016 mmol) y Na2CO3 (2 M, 0,4 ml). Se purg� el matraz con argón, se selló y se agit� a 90�C durante 4 horas. Se repartió la mezcla bruta entre agua y acetato de etilo, se extrajo con acetato de etilo (3x), se secó sobre Na2SO4 y se concentr� a vacío. Se llevaron los sólidos a cantidad mínima de cloruro de metileno y se purificaron por medio de ISCO, columna RediSep� de 40 g (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) con un gradiente del 20100% de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar el material deseado. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para
25 C21H16ClN3O3S: 425,1; hallado 426,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,83 (s, 3 H) 7,12 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,63 (dd, J=8,36, 4,25 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=8,61 Hz, 2 H) 8,05 (dd, J=8,95, 1,81 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,13 - 8,19 (m, 1 H) 8,32 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,47 (d, J=8,51 Hz, 1 H) 8,72 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 8,97 (dd, J=4,16, 1,32 Hz, 1 H) 10,32 (s, 1 H).
(1)
6-Bromo-N-metilquinolin-2-amina: A una disolución de 6-bromo-2-cloroquinolina (200 mg, 0,825 mmol) en etanol (1,5 ml) se le a�adi� metilamina (192 mg, 2,474 mmol). Se irradi� la reacción en el microondas a 100�C durante 90 minutos. Se enfri� el material bruto hasta temperatura ambiental, se repartió entre agua y cloruro de metileno y se extrajo con 15 ml de cloruro de metileno (3X). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Se purificó el sólido resultante mediante ISCO con un gradiente del 10-40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto deseado.
(2)
N-(2-Cloro-5-(2-(metilamino)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida: En un tubo de presión sellado de 15 ml se añadieron N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4metoxibencenosulfonamida (140 mg, 0,329 mmol), 6-bromo-N-metilquinolin-2-amina (65 mg, 0,274 mmol), carbonato de sodio (2 M, 0,4 ml) y el 8% en moles de Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol), en etanol (1,5 ml). Se agit� la reacción a 75�C durante 16 horas. Se aisl� el material deseado mediante HPLC de fase inversa de Gilson (Gilson, Middleton, WI) con un gradiente del 15-90% de ACN en agua con TFA al 0,1% como modificador. Tras la basificaci�n con bicarbonato de sodio saturado y la extracción con cloruro de metileno, se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío para proporcionar el producto deseado. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C22H19ClN4O3S: 454,9; hallado 455,9 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,93 (d, J=4,69 Hz, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 6,82 (d, J=9,00 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=9,00 Hz, 2 H) 7,28 (d, J=4,11 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,68 - 7,77 (m, 3 H) 7,89 7,99 (m, 3 H) 8,59 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 10,30 (s, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(4-(dimetilamino)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1)
6-Bromo-N,N-dimetilquinolin-4-amina: En un tubo de microondas de 5 ml se añadieron 6-bromo-4-cloroquinolina (180 mg, 0,742 mmol), dimetilamina (al 40% en peso en agua, 0,7 ml)) en EtOH (0,8 ml). Se selló el tubo y se irradi� a 120�C durante 30 minutos. Se enfri� el producto bruto hasta temperatura ambiental, se repartió entre agua y cloruro de metileno y se extrajo con DCM (3X). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentr� para proporcionar el material deseado. Se continu� con el material como tal.
(2)
N-(2-Cloro-5-(4-(dimetilamino)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida: En un tubo de presión sellado de 15 ml se añadieron 6-bromo-N,N-dimetilquinolin-4-amina (80 mg, 0,319 mmol), N-(2-cloro-5-(3,3,4,4tetrametilborolan-1-il)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida (189 mg, 0,446 mmol), carbonato de sodio (2 M, 0,5 ml) y Pd(PPh3)4 al 8% en moles en EtOH (2,0 ml). Se purg� el tubo con argón durante 10 minutos, se rellen� de nuevo con argón, se selló y se colocó en un baño de aceite precalentado durante 6 horas. Se repartió el producto bruto entre partes iguales de agua y cloruro de metileno, se extrajo con 20 ml de cloruro de metileno (3X), se lav� con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío. Se llevaron los sólidos resultantes a partes iguales de MeOH y DMSO y se purificaron mediante HPLC de fase inversa de Gilson con un gradiente del 15-90% de ACN en agua con TFA al 0,1% como modificador. Tras la basificaci�n con bicarbonato de sodio saturado y la extracción con cloruro de metileno (3X, 10 ml), se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío para proporcionar el material deseado. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C23H21ClN4O3S: 469,0; hallado 469,0 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,13 (s, 6 H) 3,81 (s, 3 H) 6,94 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 7,06 - 7,11 (m, 2 H)
7,69 - 7,75 (m, 2 H) 7,93 - 7,98 (m, 2 H) 7,99 - 8,04 (m, 1 H) 8,21 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,53 (d, J=2,25 Hz, 1 H) 8,61 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 10,88 (s, 1 H). EJEMPLO 50 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(4-(4-metoxi-1-piperidinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida
(1)
6-Bromo-4-(4-metoxipiperidin-1-il)quinolina: (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Oakwood Products Inc., Columbia, SC, BioBlocks, San Diego, CA y Aldrich, St. Louis, MO). Se cargó un tubo de microondas de 5 ml con 6-bromo-4-cloroquinolina (150 mg, 0,619 mmol) y 4-metoxipiperidina (712 mg, 6,186 mmol), en EtOH (0,8 ml). Se irradi� el tubo a 135�C durante 3 horas. Se concentr� el material bruto a vacío, se diluyó con EtOAc, se lav� con HCl 0,1 N y se extrajo con EtOAc (2X, 15 ml) y se concentr� a presión reducida para proporcionar el material deseado.
(2)
N-(2-Cloro-5-(4-(4-metoxi-1-piperidinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida: En un tubo de presión sellado de 15 ml se añadieron 6-bromo-4-(4-metoxipiperidin-1-il)quinolina (54 mg, 0,168 mmol), N-(2-cloro-5(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida (100 mg, 0,235 mmol), carbonato de sodio (2 M, 0,3 ml) y Pd(PPh3)4 al 8% en moles en EtOH (2,0 ml). Se purg� el tubo con argón durante 10 minutos, se rellen� de nuevo con argón, se selló y se colocó en un baño de aceite precalentado durante 3 horas. Se repartió el producto bruto entre partes iguales de agua y DCM y se extrajo con DCM (3X, 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se llevaron los sólidos resultantes a partes iguales de MeOH y DMSO y se purificaron mediante HPLC de fase inversa de Gilson con un gradiente del 2095% de ACN en agua con TFA al 0,1% como modificador. Tras la basificaci�n con bicarbonato de sodio saturado y la extracción con cloruro de metileno (3X, 10 ml), se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío para proporcionar el producto deseado. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C27H27ClN4O4S: 539,0; hallado 539,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,99 - 2,11 (m, 2 H) 2,29 - 2,42 (m, 2 H) 3,32 (dd, 2 H) 3,57 (s, 3H) 3,67
-
3,78 (m, 3 H) 4,05 (s, 3 H) 7,27 - 7,36 (m, 3 H) 7,96 (d, J=9,00 Hz, 2 H) 8,19 - 8,25 (m, 1 H) 8,28 - 8,33 (m, 2 H) 8,39 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 8,85 (d, J=1,56 Hz, 1 H) 8,94 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 10,71 (s, 1 H).
EJEMPLO 51 (ejemplo de referencia)
2-Cloro-N,N-dimetil-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinamina
(1) 2-Cloro-N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina: (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Small Molecule, Inc., Hoboken, NJ). A un vial de microondas (5 ml), se le añadieron 5-bromo2-cloro-N,N-dimetilpiridin-3-amina (0,504 g, 2,14 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1,3,2-dioxaborolano (0,606 g, 2,39 mmol), acetato de potasio (0,536 g, 5,46 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0887 g, 0,109 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). Se desgasific� la mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 5 min. Se irradi� el tubo con microondas a 120�C durante 15 min, luego de nuevo a 120�C durante 10 min. Se extinguió la reacción añadiendo agua (40 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 X 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío para proporcionar un producto bruto. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (eluyente: EtOAc en hexanos al 0%-20%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color crema (0,364 g). m/z: calc. para ácido bor�nico C7H10BClN2O2; 200,0, hallado: 201,1 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,36 (s, 12 H), 2,86 (s, 6 H), 7,67 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=1,6 Hz, 1
H).
(2) 2-Cloro-N,N-dimetil-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinamina: A un vial de microondas (5 ml), se le añadieron 2-cloro-N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (0,102 g, 0,362 mmol), 6-bromo-4morfolinoquinolina (0,112 g, 0,382 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0149 g, 0,0182 mmol) y carbonato de potasio (0,500 ml, 1,00 mmol) en 2,5 ml de 1,4-dioxano. Se desgasific� la mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 10 min. Se irradi� el tubo con microondas a 100�C durante 10 min. Se enfri� la reacción hasta ta, entonces se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (40 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (eluyente: isopropanol en CHCI3 al 0%-10%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (0,0864 g). m/z: calc. para C20H21CIN4O; 368,1, hallado: 369,1 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,96 (s, 6 H), 3,24 -3,34 (m, 4 H), 3,95 -4,07 (m, 4 H), 6,94 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,5, 3,1 Hz, 2 H), 8,33 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,80 (d, J=5,0 Hz, 1 H).
EJEMPLO 52 (ejemplo de referencia)
2-Cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-N,N-dimetil-3-piridinamina
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de ECA International, Palatine, IL). A un vial de microondas (5 ml), se le añadieron 2-cloro-N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (0,110 g, 0,390 mmol), 6-bromo-4-cloroquinolina (0,102 g, 0,419 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0183 g, 0,0224 mmol) y carbonato de potasio (0,500 ml, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml). Se desgasific� la mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 10 min. Se irradi� el tubo con microondas a 100�C durante 10 min. Se enfri� la reacción hasta TA, entonces se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (40 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (eluyente: acetona en hexanos al 0%-30%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,0884 g). m/z: calc. para C16H13Cl2N3; 317,0, hallado: 318,1 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,97 (s, 6 H), 7,55-7,63 (m, 2 H), 7,98 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J=5,3, 2,0 Hz, 2 H), 8,84 (d, J=4,7 Hz, 1 H).
2-Cloro-N,N-dimetil-5-(4-(4-(1-feniletil)-1-piperazinil)-6-quinolinil)-3-piridinamina
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Chess GmbH, Mannnheim, Alemania). A un vial de microondas (5 ml), se le añadieron 2-cloro-5-(4-cloroquinolin-6-il)-N,N-dimetilpiridin-3-amina (0,0846 g, 0,266 mmol) y 1-(1feniletil)-piperazina (0,125 ml, 0,665 mmol) en DMSO (4 ml). Se agit� la mezcla at 90�C durante 2,5 h, a 110�C durante 3 h, entonces a TA durante la noche. Se repartió la reacción entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (40 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (eluyente: acetona en hexanos al 0%-50%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,0886 g). m/z: calc. para C28H30ClN5; 471,2, hallado: 472,2 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,46 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,63 - 2,89 (m, 4 H), 2,94 (s, 6 H), 3,29 (t, J=4,4 Hz, 4 H), 3,51 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 6,88 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,28 - 7,42 (m, 5 H), 7,56 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1 H),
8,10 - 8,20 (m, 2 H), 8,33 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=5,0 Hz, 1 H). Síntesis representativa de derivados de quinoxalina 3-amino sustituida:
A una disolución de N-(2-cloro-5-(3-fluoroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (40 mg, 92 !mol) en
5 DMSO (1 ml) se le a�adi� la amina (1 M en DMF, 231 !l, 231 !mol) y DMSO (0,57 ml). Se calentó la reacción hasta 60�C durante 24 h. Entonces se enfri� la reacción hasta 23�C y se sometió a purificación dirigida por masa para dar el producto como un sólido amarillo. Rz son sustituyentes t�picos en aminas y pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un anillo.
EJEMPLO 54 (ejemplo de referencia)
10 N-(2-Cloro-5-(3-(1-piperidinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C24H21ClFN5O2S: 497,1; hallado 498,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,75 (m, 6 H) 3,83 - 3,84 (m, 4 H) 7,07 (s, 1 H) 7,14 - 7,16 (m, 2 H) 7,51 - 7,54 (m, 1 H) 7,82 - 7,86 (m, 3 H) 7,95 - 7,98 (d, J=9 Hz, 1 H) 8,32 - 8,33 (d, J=3 Hz,
15 1 H) 8,49 - 8,50 (d, J=3 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H).
EJEMPLO 55 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-((2-metoxietil)(metil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich o Sigma, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc.
20 para C23H21ClFN5O3S: 501,1; hallado 502,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 3,35 - 3,38 (d, J=8,04 Hz, 6 H) 3,69 3,72 (t, 5,33 Hz, 2 H) 3,93 (t, J=5,33 Hz, 2 H) 7,01 (s, 1 H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H) 7,52 (dd, J=8,48, 2,05 Hz, 1 H) 7,81 7,88 (m, 3 H) 7,98 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,60 (s, 1 H).
EJEMPLO 56 (ejemplo de referencia) N-(5-(3-(4-Acetil-1-piperazinil)-6-quinoxalinil)-2-cloro-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C23H21ClFN5O3S: 540,1; hallado 541,2. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 2,21 (s, 3 H) 3,67 - 3,76 (m, 2 H) 3,85 (m, 4 H) 3,89 - 3,98 (m, 2 H) 7,06 (s, 1 H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H) 7,62 (dd, J=8,55, 2,12 Hz, 1 H) 7,81 - 7,92 (m, 3 H) 8,03 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,65 (s, 1 H).
EJEMPLO 57 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-((2-fenoxietil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
10 (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C27H21ClFN5O3S: 549,1; hallado 550,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 4,01 - 4,08 (m, 2 H) 4,28 (t, J=4,97 Hz, 2 H) 6,94 - 7,05 (m, 4 H) 7,17 (t, J=8,55 Hz, 2 H) 7,27 - 7,35 (m, 2 H) 7,56 (dd, J=8,48, 2,05 Hz, 1 H) 7,81 - 7,91 (m, 3 H) 7,99 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,27 - 8,35 (m, 2 H) 8,51 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
15 N-(2-Cloro-5-(3-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C24H19ClF3N5O2S: 533,1; hallado 534,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 2,15 (m, 4 H) 3,97 - 4,03 (m, 4 H) 7,01 (s, 1 H) 7,14 - 7,25 (m, 2 H) 7,58 - 7,63 (m, 1 H) 7,81 - 7,90 (m, 3 H) 8,02 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,34 Hz, 1 H)
20 8,50 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1 H).
EJEMPLO 59 (ejemplo de referencia)
3-(((7-(6-Cloro-5-(((4-fluorofenil)sulfonil)amino)-3-piridinil)-2-quinoxalinil)amino)metil)-1-piperidincarboxilato de tercbutilo
5 (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Asta Tech, Inc., Princeton, NJ). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C30H32ClFN6O4S: 626,2; hallado 626,8. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,41 - 1,51 (m, 9 H) 1,71 (m, 2 H) 1,92 - 2,09 (m, 2 H) 3,05 (m, 2 H) 3,27 - 3,59 (m, 4 H) 3,93 (m, 1 H) 7,09 - 7,25 (m, 3 H) 7,61 (m, 1 H) 7,81 - 7,94 (m, 3 H) 8,04 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 8,22 - 8,30 (m, 1 H) 8,41 - 8,54 (m, 2 H).
EJEMPLO 60 (ejemplo de referencia)
10 N-(2-Cloro-5-(3-((1-(4-fluorofenil)etil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C27H20ClF2N5O2S: 551,1; hallado 552,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,68 (d, J=6,72 Hz, 3 H) 5,33 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 6,99 - 7,25 (m, 5 H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H) 7,55 (dd, J=8,48, 1,90 Hz, 1 H) 7,80 - 7,89 (m, 3 H) 7,97 (d, J=8,33
15 Hz, 1 H) 8,22 - 8,32 (m, 2 H) 8,47 (d, J=2,19 Hz, 1 H).
EJEMPLO 61 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-((2-(1-piperidinil)etil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para
20 C26H26ClFN6O2S: 540,2; hallado 540,8. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,93 - 2,14 (m, 8 H) 2,76 (m, 2 H) 3,43 (m, 2 H) 4,08 (m, 2 H) 7,05 (s. a., 1 H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H) 7,58 (dd, J=8,48, 2,05 Hz, 1 H) 7,80 - 7,90 (m, 3 H) 8,01 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,32 - 8,44 (m, 2 H) 8,49 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
EJEMPLO 62 (ejemplo de referencia) N-(5-(3-(3-Azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-6-quinoxalinil)-2-cloro-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C27H25ClFN5O2S: 537,1; hallado 538,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,76 (t, J=1,75 Hz, 8 H) 2,29 (s. a., 2 H) 4,02 (d, J=4,09 Hz, 4 H) 7,00 (s, 1 H) 7,12 - 7,25 (m, 2 H) 7,51 (dd, J=8,48, 2,05 Hz, 1 H) 7,81 - 7,91 (m, 3 H) 7,97 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H).
EJEMPLO 63 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-((4-metoxibencil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para 10 C27H21ClFN5O3S: 549,1; hallado 550,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 3,82 (s, 3 H) 4,73 (m, 2 H), 6,92 (m, 3 H) 7,17 (m, 2 H) 7,38 (m, 2 H) 7,85 - 8,00 (m, 3 H) 8,23 (s. a., 1 H) 8,33 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=2,19 Hz, 1 H).
EJEMPLO 64 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-((2-feniletil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
15 (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Fluka Chemie, Buchs, Suiza). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C27H21ClFN5O2S: 533,1; hallado 534,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 3,10 (t, J=6,87 Hz, 2 H) 3,89 (d, J=4,97 Hz, 2 H) 7,07 - 7,25 (m, 3 H) 7,27 - 7,36 (m, 5 H) 7,61 (dd, J=8,48, 1,90 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 3 H) 8,00 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,21 - 8,30 (m, 2 H) 8,45 (d, J=2,19 Hz, 1 H).
EJEMPLO 65 (ejemplo de referencia)
20 N-(5-(3-(Bencil(metil)amino)-6-quinoxalinil)-2-cloro-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida: (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C27H21ClFN5O2S: 533,1; hallado 534,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 3,33 (s, 3 H) 4,99 (s, 2 H) 7,01 (s, 1 H) 7,11 - 7,25 (m, 2 H) 7,27 - 7,38 (m, 5 H) 7,54 (dd, J=8,48, 2,05 Hz, 1 H) 7,81 - 7,92 (m, 3 H) 7,99 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,48 - 8,57 (m, 2 H).
EJEMPLO 66 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-((3-metoxi-1-piperidinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Alfa Aesar, Ward Hill, MA). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C25H23ClFN5O3S: 527,1; hallado 528,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,66 - 1,95 (m, 4 H) 3,44 (s. a., 4 H) 3,60 10 3,74 (m, 2 H) 3,91 (s. a., 1 H) 4,13 - 4,21 (m, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H) 7,54 (dd, J=8,48, 2,05 Hz, 1 H) 7,80 - 7,89 (m, 3 H) 7,98 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,48 - 8,51 (m, 1 H) 8,65 (s, 1 H).
EJEMPLO 67 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
15 (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Fluka Chemie, Buchs, Suiza). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C25H23ClFN5O3S: 527,1; hallado 528,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,25 - 1,38 (m, 6 H) 2,79 (dd, J=13,01, 10,67 Hz, 1,5 H) 3,52 (dd, J=13,01, 6,58 Hz, 0,5 H) 3,69 - 3,84 (m, 1,5 H) 3,98 (dd, J=12,93, 3,29 Hz, 0,5 H) 4,17 4,27 (m, 0,5 H) 4,40 (d, J=11,69 Hz, 1,5 H) 7,03 (s, 1 H) 7,13 - 7,25 (m, 2 H) 7,55 - 7,61 (m, 1 H) 7,80 - 7,91 (m, 3 H) 8,01 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H).
20 EJEMPLO 68 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-(2-(metoximetil)-1-pirrolidinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de ACB Blocks, Ltd., Moscú, Rusia). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C25H23ClFN5O3S: 527,1; hallado 528,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 2,20 (m, 4 H) 3,38 (s, 3 H) 3,53 - 3,66 25 (m, 1 H) 3,97 (s. a., 1 H) 4,65 (m, 3 H) 7,04 - 7,25 (m, 3 H) 7,60 (dd, J=8,48, 1,90 Hz, 1 H) 7,81 - 7,88 (m, 2 H) 8,01 8,10 (m, 2 H) 8,29 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,48 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H).
EJEMPLO 69 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(3-(4-metoxi-1-piperidinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C25H23ClFN5O3S: 527,1; hallado 528,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,77 (m, 2 H) 2,02 (m, 2 H) 3,43 (s, 3 H) 3,58 (m, 3 H) 4,14 (m, 2 H) 7,00 (d, J=9,21 Hz, 1 H) 7,13 -7,25 (m, 2 H) 7,55 (dd, J=8,55, 1,97 Hz, 1 H) 7,80 - 7,89 (m, 3 H) 7,98 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,65 (s, 1 H).
EJEMPLO 70 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-((ciclohexilmetil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C26H25ClFN5O2S: 525,1; hallado 526,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,01 - 1,34 (m, 4 H) 1,63 - 1,94 (m, 7 H) 3,45 (t, J=6,21 Hz, 2 H) 6,98 - 7,25 (m, 3 H) 7,55 (dd, J=8,48, 2,05 Hz, 1 H) 7,82 - 7,90 (m, 3 H) 7,98 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=2,19 Hz, 2 H) 8,48 (d, J=2,19 Hz, 1 H).
15 EJEMPLO 71 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-((cianometil)(metil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Sigma, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C22H16ClFN6O2S: 482,1; hallado 483,2. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 3,53 - 3,56 (m, 3 H) 4,05 - 4,13 (m, 2 H) 20 7,03 (s. a., 2 H) 7,50 (m, 1 H) 7,68 (m, 2 H) 7,93 (m, 1 H) 8,24 (s. a., 2 H) 8,47 (m, 1 H) 9,16 (m, 2 H).
EJEMPLO 72 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(3-(1-piperazinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C23H20ClFN6O2S: 498,1; hallado 499,2. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 3,12 (m, 4 H) 3,92 (d, J=5,12 Hz, 4 H) 6,97 (t, J=8,62 Hz, 2 H) 7,50 (dd, J=8,62, 2,05 Hz, 1 H) 7,60 - 7,66 (m, 2 H) 7,73 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(3-((2-metoxietil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Aldrich, St. Louis, MO). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C22H19ClFN5O3S: 487,1; hallado 488,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 3,44 (s, 3 H) 3,70 - 3,81 (m, 4 H) 7,14 7,19 (m, 3 H) 7,61 (m, 1 H) 7,83 - 7,87 (m, 3 H) 7,96 - 7,99 (m, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,32 (m, 1 H) 8,49 (s, 1 H).
EJEMPLO 74 (ejemplo de referencia)
15 N-(2-Cloro-5-(3-((3-piperidinilmetil)amino)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
(Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Asta Tech, Inc., Princeton, NJ). A una disolución de 3-((7-(6cloro-5-(4-fluorofenilsulfonamido)piridin-3-il)quinoxalin-2-ilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5 mg, 8 !mol) en DCM (1 ml) se le a�adi� TFA (1 ml) y se agit� la reacción a 23�C durante 15 min. Entonces se concentr�
20 la reacción a vacío y se evapor� conjuntamente con DCM (3x; 1 mI) para dar el producto deseado como una película de color amarillo. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C25H24ClFN6O2S: 526,1; hallado 527,0. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 ppm 1,23 - 1,38 (m, 2 H) 1,78 (m, 1 H) 1,89 (m, 2 H) 2,22 (s. a., 1 H) 2,66 (t, J=11,84 Hz, 1 H) 2,79 (d, J=3,07 Hz, 1 H) 3,36 - 3,52 (m, 3 H) 7,05 - 7,12 (m, 2 H) 7,48 (dd, J=8,48, 2,05 Hz, 1 H) 7,71 - 7,88 (m, 4 H) 8,19 8,23 (m, 2 H) 8,38 - 8,41 (m, 1 H).
(1)
3-(Bromometil)picolinonitrilo. (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de TCI America, Wellesley, MA). A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 3-metilpicolinonitrilo (2,36 g, 20,0 mmol), NBS (7,82 g, 43,9 mmol) y CCl4 (50 ml). Se agit� la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiente. Se filtr� el sólido y se lav� con EtOAc al 50%/hexanos. Se elimin� el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30%/hexano para dar 3(bromometil)picolinonitrilo (2,56 g, rendimiento del 65,0%). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C7H5BrN2: 196,0, 198,0; hallado 197,0, 199,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,64 (s, 2 H) 7,54 (dd, J=8,04, 4,68 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=8,04, 1,61 Hz, 1 H) 8,66 (dd, J=4,75, 1,53 Hz, 1 H).
(2)
3-(Cianometil)picolinonitrilo. A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 3(bromometil)picolinonitrilo (1,56 g, 7917 !mol), cianuro de potasio (509 !l, 11876 !mol), MeOH (50 ml). Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h. Se elimin� el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en EtOAc (50 ml), se lav� con agua (10 ml), NaCl saturado (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 40%/hexanos para dar 3-(cianometil)picolinonitrilo (328 mg, rendimiento del 28,9%). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C8H5N3: 143,0; hallado 144,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,06 (s, 2 H) 7,63 (dd, J=8,11, 4,75 Hz, 1 H) 8,01 - 8,08 (m, J=0,73 Hz, 1 H) 8,73 (dd, J=4,75, 1,39 Hz, 1 H).
(3)
8-Bromo-1,7-naftiridin-6-amina. A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le a�adi� ácido bromh�drico, al 30% en ácido acético (317 !l, 5868 !mol). Entonces se a�adi� 3-(cianometil)picolinonitrilo (280 mg, 1956 !mol) en AcOH (0,5 ml) a 0�C. Se agit� la mezcla de reacción a 0�C durante 30 min. Se separ� el sólido por filtración y se lav� con EtOAc al 50%/hexanos. Se trat� el sólido con NaHCO3 sat. (5 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 50 ml). Se lav� el extracto orgánico con NaCl sat. (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 40%/hexanos para dar 8-bromo-1,7naftiridin-6-amina (312 mg, rendimiento del 71%). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C8H6BrN3: 223,0, 225,0; hallado 224,0, 226,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,63 (s, 2 H) 6,61 (s, 1 H) 7,42 (dd, J=8,48, 4,09 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=8,48, 1,61 Hz, 1 H) 8,78 (dd, J=3,95, 1,61 Hz, 1 H).
(4)
1,7-Naftiridin-6-amina. A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron 8-bromo-1,7-naftiridin-6-amina (224 mg, 1000 !mol), hidróxido de potasio (67,3 mg, 1200 !mol), paladio al 10% sobre carbono (10,6 mg, 100,0 !mol), EtOH (2 ml). Se hidrogen� la mezcla durante 4 h bajo un bal�n de hidrógeno. Se filtr� el catalizador a través de una capa de Celite� (tierra de diatomeas) y se lav� con EtOAc. Se elimin� el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc para dar 1,7-naftiridin-6-amina (108 mg, rendimiento del 74,4%). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C8H7N3: 145,0; hallado 146,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,56 (s, 2 H) 6,66 (s, 1 H) 7,38 (dd, J=8,48, 4,09 Hz, 1 H) 7,81 - 7,91 (m, J=7,16 Hz, 1 H) 8,68 (dd, J=4,02, 1,53 Hz, 1 H) 9,12 (s, 1 H).
(5)
Trifluorometanosulfonato de 1,7-naftiridin-6-ilo. A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron 1,7naftiridin-6-amina (102 mg, 703 !mol), nitrito de sodio (0,04 ml, 1405 !mol), DMF (1,6 ml), ácido trifluorometanosulf�nico (0,8 ml, 9041 !mol). Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (40 ml) y se lav� con agua (5 ml), NaHCO3 saturado (5 ml) y NaCl saturado (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 50%/hexanos para dar trifluorometanosulfonato de 1,7-naftiridin-6-ilo (138 mg, rendimiento al 71%) como un sólido amarillo. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C9H5F3N2O3S: 278,0; hallado 279,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,61 (s, 1 H) 7,71 (dd, J=8,48, 4,24 Hz, 1 H) 8,21 - 8,30 (m, J=0,58 Hz, 1 H) 9,12 (dd, J=4,24, 1,61 Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 H).
(6) N-(2-Cloro-5-(1,7-naftiridin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida. A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron trifluorometanosulfonato de 1,7-naftiridin-6-ilo (42 mg, 151 !mol), N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (62 mg, 151 !mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (17 mg, 15 !mol), carbonato de sodio (151 !l, 302 !mol), dioxano (1 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 1 h. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Se lav� el extracto orgánico con NaCl saturado (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 70%/hexanos para dar N-(2-cloro-5-(1,7-naftiridin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (46 mg, rendimiento del 73%) como un sólido blanco. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H12ClFN4O2S: 414,0; hallado 415,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,01 (s, 1 H) 7,10 - 7,21 (m, J=8,18 Hz, 2 H) 7,68 (dd, J=8,33, 4,24 Hz, 1 H) 7,82 - 7,91 (m, 2 H) 8,11 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=7,75 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,95 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 9,08 (dd, J=4,17, 1,68 Hz, 1 H) 9,62 (s, 1 H).
EJEMPLO 76 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(8-metoxi-1,7-naftiridin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida
(1)
Trifluorometanosulfonato de 8-metoxi-1,7-naftiridin-6-ilo. (Algunos materiales de partida pueden obtenerse de Parkway Scientific, NY, NY). A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron 8-metoxi-1,7-naftiridin-6-amina (175 mg, 999 !mol), DMF (1,6 ml), ácido trifluorometanosulf�nico (0,8 ml, 9041 !mol), nitrito de sodio (0,06 ml, 1998 !mol). Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 40 ml). Se lav� el extracto orgánico con agua (10 ml), NaCl sat. (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 60%/hexanos para dar trifluorometanosulfonato de 8-metoxi-1,7-naftiridin-6-ilo (126 mg, rendimiento del 41%). EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C10H7F3N2O4S: 308,0; hallado 309,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,25 (s, 3 H) 7,13 (s, 1 H) 7,70 (dd, J=8,33, 4,24 Hz, 1 H) 8,19 (dd, J=8,40, 1,53 Hz, 1 H) 9,04 (dd, J=4,24, 1,61 Hz, 1 H).
(2)
N-(2-Cloro-5-(8-metoxi-1,7-naftiridin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida. A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron trifluorometanosulfonato de 8-metoxi-1,7-naftiridin-6-ilo (46 mg, 149 !mol), N-(2-cloro-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (62 mg, 149 !mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (17 mg, 15 !mol), carbonato de sodio (149 !l, 298 !mol) y dioxano (1 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 1 h. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con NH4Cl saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Se lav� el extracto orgánico con agua (5 ml), NaCl saturado (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30%/CH2Cl2 para dar N-(2-cloro-5-(8-metoxi-1,7-naftiridin-6il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (42 mg, rendimiento del 63%) como un sólido blanco. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C20H14ClFN4O3S: 444,0; hallado 445,0. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,34 (s, 3 H) 7,10 - 7,21 (m, 2 H) 7,66 (dd, J=8,33, 4,24 Hz, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,81 - 7,91 (m, 2 H) 8,20 (dd, J=8,33, 1,61 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,91 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 9,01 (dd, J=4,24, 1,61 Hz, 1 H).
Ejemplo
Nombre Preparado de manera análoga al ejemplo número EM (M+1)
77
N-(2-cloro-5-(4-(((5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3il)metil)(etil)amino)-6-quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 24 499,0
78
N-(2-cloro-5-(4-((2-cianoetil)(etil)amino)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 429,9
79
N-(2-cloro-5-(4-((2-metoxi-2-metilpropil)amino)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 434,9
80
N-(2-cloro-5-(4-(3-(2-metilfenoxi)-1-pirrolidinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 508,9
81
N-(2-cloro-5-(4-(2-(metoximetil)-1-pirrolidinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 446,9
82
N-(2-cloro-5-(4-(4-fenil-1-piperidinil)-6-quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 24 493,0
83
N-(2-cloro-5-(4-(4-(1-feniletil)-1-piperazinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 522,0
84
N-(5-(4-(4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1-piperazinil)6-quinolinil)-2-cloro-3-piridinil)metanosulfonamida 24 552,0
85
N-(2-cloro-5-(4-((3-fluorobencil)(metil)amino)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 471,0
86
N-(2-cloro-5-(4-(5-fluoro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il)-6-quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 469,0
87
N-(2-cloro-5-(4-((2,5-dimetoxibencil)amino)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 499,0
88
N-(2-cloro-5-(4-(4-piperidinilamino)-6-quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 24 432,03
89
N-(2-cloro-5-(4-(4-(4-piridinilmetil)-1-piperazinil)-6quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 1 589,1
90
N-(2-cloro-5-(4-(2,2-dimetil-4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 11 447,0
91
N-(2-cloro-5-(3-((2-(4-morfolinil)etil)amino)-6quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 20 543,0
92
N-(2-cloro-5-(3-(4-morfolinil)-6-quinoxalinil)-3piridinil)metanosulfonamida 20 419,9
93
N-(2-cloro-5-(4-(3-piridinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)4-fluorobencenosulfonamida 35 490,8
94
N-(2-cloro-5-(4-(2-cloro-4-piridinil)-6-quinolinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 35 524,9
95
N-(2-cloro-5-(4-(4-hidroxi-1-azepanil)-6-quinolinil)3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 26 527,0
96
N-(2-cloro-5-(4-((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 26 527,0
97
N-(2-cloro-5-(4-(dimetilamino)-6-quinolinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 1 457,0
98
N-(2-cloro-5-(4-((2-metoxietil)amino)-6-quinolinil)3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 1 487,0
99
N-(2-cloro-5-(4-((2-metoxi-1-metiletil)amino)-6quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 1 501,0
100
N-(2-cloro-5-(4-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilmetoxi)6-quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 1 544,0
101
N-(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3piridinil)-3-piridinsulfonamida 32 481,9
102
N-(2-cloro-5-(4-(4-(dimetilamino)fenil)-6-quinolinil)3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 35 532,9
103
N-(2-cloro-5-(4-((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 446,9
104
N-(2-cloro-5-(4-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 24 446,9
105
N-(2-cloro-5-(4-(2-metil-4-piridinil)-6-quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 116 424,9
106
N-(2-cloro-5-(4-(2-metoxi-4-piridinil)-6-quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 116 440,9
107
N-(2-cloro-5-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 116 415,9
108
N-(2-cloro-5-(4-(tetrahidro-3-tiofeniloxi)-6quinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 1 515,8
109
N-(2-cloro-5-(4-((2S,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 104* 446,9
110
N-(2-cloro-5-(4-((2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 104* 446,9
111
N-(2-cloro-5-(4-(2-(trifluorometil)-4-piridinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 116 478,8
112
N-(2-cloro-5-(4-(6-(trifluorometil)-3-piridinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanosulfonamida 116 478,8
*Se separaron los enanti�meros en Chiralpak AD-H (2x25 cm) SN 08-9743 usando etanol al 25% (DEA al 0,1%)/CO2, 100 bar a 75 ml/min con detección a 220 nm.
Ejemplo
Estructura
77
(ejemplo de referencia)
78
(ejemplo de referencia)
79
(ejemplo de referencia)
80
(ejemplo de referencia)
81
(ejemplo de referencia)
82
(ejemplo de referencia)
83 (ejemplo de referencia)
84 (ejemplo de referencia)
85 (ejemplo de referencia)
86 (ejemplo de referencia)
87 (ejemplo de referencia)
88 (ejemplo de referencia)
89 (ejemplo de referencia)
90 (ejemplo de referencia)
91 (ejemplo de referencia)
92 (ejemplo de referencia)
93 (ejemplo de referencia)
94 (ejemplo de referencia)
95 (ejemplo de referencia)
96 (ejemplo de referencia)
97 (ejemplo de referencia)
98 (ejemplo de referencia)
99 (ejemplo de referencia)
100 (ejemplo de referencia)
101 (ejemplo de referencia)
102 (ejemplo de referencia)
103 (ejemplo de referencia)
104 (ejemplo de referencia)
105 (ejemplo de referencia)
106 (ejemplo de referencia)
107 (ejemplo de referencia)
108 (ejemplo de referencia)
109 (ejemplo de referencia)
110 (ejemplo de referencia)
111 (ejemplo de referencia)
112 (ejemplo de referencia)

EJEMPLO 113 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(4-((tetrahidro-2H-tiopiran-1,1-di�xido-4-il)metoxi)quinolin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida
A una disolución de N-(2-cloro-5-(4-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metoxi)quinolin-6-il)piridin-3-il)-4
5 fluorobencenosulfonamida (0,060 g, 0,11 mmol) en MeOH (8 ml) y agua (2 ml) se le a�adi� peryodato de sodio (0,071 g, 0,33 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 60�C durante 20 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (12 g, MeOH al 5% y EtOAc al 20% en DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (25,0 mg). EM (ESI i�n pos.)
10 m/z: calc. para C26H23ClFN3O5S2: 575,1; hallado: 575,8 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,18 (s, 2 H) 2,29 (s, 1 H) 2,41 (s, 2 H) 3,17 (s, 4 H) 4,18 (d, J=6,28 Hz, 2 H) 6,83 (d, J=5,26 Hz, 1 H) 7,13 - 7,23 (m, 2 H) 7,76 - 7,87 (m, 2 H) 7,93 (dd, J=8,84, 2,12 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,32 - 8,40 (m, 2 H) 8,52 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,84 (d, J=5,26 Hz, 1 H).
EJEMPLO 114 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
A una disolución de N-(2-cloro-5-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)quinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida (0,055 g, 0,13 mmol) en (10 ml) bajo N2 se le a�adi� óxido de platino (IV) (0,015 g, 0,066 mmol). Se purg� la mezcla de 5 reacción con N2 seguido por evacuación. Se realizó este procedimiento 3 veces. Tras la última evacuación, se insert� un bal�n de hidrógeno. Se agit� la reacción a ta bajo H2 durante 4 h. Se hizo pasar la mezcla de reacción a través de una capa de Celite� (tierra de diatomeas). Entonces se concentr� la mezcla de reacción. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (12 g, acetona a del 20% al 30% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (30,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C20H20ClN3O3S: 417,1;
10 hallado: 417,9 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,85 - 2,14 (m, 4 H) 3,14 (s, 3 H) 3,55 - 3,85 (m, 3 H) 4,10 - 4,29 (m, 2 H) 6,93 (s. a., 1 H) 7,39 (d, J=4,53 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J=8,70, 1,97 Hz, 1 H) 8,17 - 8,37 (m, 3 H) 8,57 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,94 (d, J=4,53 Hz, 1 H).
EJEMPLO 115 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(4-(tetrahidrotiofen-1,1-di�xido-3-iloxi)quinolin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida
A una disolución de N-(2-cloro-5-(4-(tetrahidrotiofen-3-iloxi)quinolin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,080 g, 0,16 mmol) en MeOH (12 ml) y agua (3 ml) se le a�adi� peryodato de sodio (0,099 g, 0,47 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 60�C durante 20 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. 20 Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (12 g, MeOH al 3% y EtOAc al 32% en DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (20,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C24H19ClFN3O5S2: 547,0; hallado: 547,8 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,68 - 2,82 (m, 1 H) 2,87 (s. a., 1 H) 3,27 - 3,43 (m, 1 H) 3,45 - 3,64 (m, 3 H) 5,53 (d, J=5,41 Hz, 1 H) 6,78 (d, J=5,26 Hz, 1 H) 7,01 - 7,13 (m, 1 H) 7,14 - 7,24 (m, 2 H) 7,82 - 7,91 (m, 2 H) 7,94 (dd, J=8,77, 2,05 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,36 (dd,
25 J=6,43, 2,05 Hz, 2 H) 8,50 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,86 (d, J=5,12 Hz, 1 H).
EJEMPLO 116 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(4-(piridin-3-il)quinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
En un vial de microondas de 5 ml, se mezclaron N-(2-cloro-5-(4-cloroquinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida (0,0500 g, 0,136 mmol, ejemplo 9), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,0334 g, 0,163 mmol), acetato de potasio (0,0333 g, 0,339 mmol) y diclorobis(di-terc-butilfenilfosfina)paladio (II) (0,0042 g, 0,0068 mmol) en 1 ml de nBuOH junto con 0,1 ml de agua. Se agit� la mezcla de reacción a 105�C durante 3 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua (10 ml)/salmuera (10 ml) e IPA al 25%/CHCI3 (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con IPA al 25%/CHCI3 (2 X 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna de gel de sílice (eluyente: acetona en DCM al 20%-70%) para proporcionar un sólido blanquecino (0,0286 g) como el producto deseado. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C20H15ClN4O2S: 410,1; hallado 410,9 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,85 (s, 1 H) 9,05 (d, J=4,38 Hz, 1 H) 8,86 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 8,77 (dd, J=4,82, 1,61 Hz, 1 H) 8,63 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,24 - 8,33 (m, 1 H) 8,09 - 8,24 (m, 3 H) 8,05 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 7,59 - 7,69 (m, 2 H) 3,16 (s, 3 H).
EJEMPLO 117 (ejemplo de referencia)
N-(5-(4-(Piridin-3-il)quinolin-6-il)-2,3’-bipiridin-3-il)metanosulfonamida
Se prepar� este compuesto de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 116, excepto porque se usaron aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano, carbonato de potasio y 1,4dioxano en lugar de diclorobis(di-terc-butilfenilfosfina)paladio (II), acetato de potasio y etanol respectivamente. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C25H19N5O2S: 453,1; hallado 454,0 [M+1].
EJEMPLO 118 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(4-(piridin-4-il)quinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
Se prepar� este compuesto de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 116. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C20H15ClN4O2S: 410,1; hallado 410,9 [M+1]. EJEMPLO 119 (ejemplo de referencia) N-(2-Metoxi-5-(4-morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
(1) N-(5-Bromo-2-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida. En un vial de microondas de 5 ml, se mezclaron 5-bromo-3yodo-2-metoxipiridina (0,317 g, 1,01 mmol, Alfa Aesar, Ward Hill, MA), metanosulfonamida (0,100 g, 1,06 mmol), carbonato de cesio (0,829 g, 2,54 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,0211 g, 0,111 mmol) en DMF (1 ml). Se a�adi� agua (0,1 ml) y se calentó la mezcla a 105�C durante 20 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua/tampón Tris-HCl 1 M pH 7, luego se a�adi� HCl 1 N para llevar el pH a 5. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 X 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (40 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc en hexanos al 0%-50%) para proporcionar un sólido blanquecino (0,135 g) como el producto
deseado. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C7H9BrN2O3S: 280,0; hallado 280,8/282,8 [M+1/M+3]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d), 8 ppm 3,04 (s, 3 H) 3,92 - 4,07 (m, 3 H) 6,74 (s. a., 1 H) 7,89 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=2,19 Hz, 1 H).
(2) N-(2-Metoxi-5-(4-morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida. A un tubo de reacción de microondas de 5 ml se le añadieron N-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)metanosulfonamida (0,0682 g, 0,243 mmol), 4-morfolino-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,1098 g, 0,323 mmol, ejemplo 1, etapa 3), aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)-diclorometano (0,0123 g, 0,0151 mmol) y carbonato de potasio (0,303 ml, 0,606 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). Se desgasific� la mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 10 min. Se sometió el tubo a irradiación con microondas a 100�C durante 10 min. Se repartió la mezcla de reacción entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna de gel de sílice (eluyente: acetona en DCM al 0%-75%) para proporcionar un sólido de color amarillo pálido, que se recristaliz� en metanol para proporcionar un sólido blanco (0,0371 g) como el producto deseado. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C20H22N4O4S: 414,1; hallado 414,9 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 8,77 (d, J=4,97 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,16 (dt, J=8,40, 1,86 Hz, 3 H) 7,87 (dd, J=8,70, 2,12 Hz, 1 H) 6,91 (d, J=4,97 Hz, 1 H) 6,80
(s. a., 1 H) 4,10 (s, 3 H) 3,97 - 4,06 (m, 4 H) 3,24 - 3,33 (m, 4 H) 3,07 (s, 3 H).
EJEMPLO 120 (ejemplo de referencia)
N-(2-Metoxi-5-(4-(piridin-4-il)quinolin-6-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
Se prepar� este compuesto de manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 116. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C21H18N4O3S: 406,1; hallado 406,9 [M+1]. EJEMPLO 121 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(3-(piridin-4-il)quinoxalin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida
N-(2-Cloro-5-(3-cloroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida: En un vial de microondas de 5 ml, se mezclaron 7-bromo-2-cloroquinoxalina (0,100 g, 0,410 mmol), N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,189 g, 0,457 mmol), diclorobis(di-terc-butilfenilfosfina)paladio (II) (0,0138 g, 0,0222 mmol) y carbonato de potasio (0,513 ml, 1,03 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). Se desgasific� la mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 5 min. Se agit� la mezcla de reacción a 90�C durante 1,5 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (40 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío. Tras la adición de DCM, apareció un precipitado y se recogió mediante filtración para proporcionar un sólido blanco (0,0746 g) como el producto deseado. Se purificó el filtrado mediante cromatograf�a en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc en hexanos al 0%-50%) para proporcionar otros 0,0512 g del producto. El rendimiento combinado fue de 0,1258 g. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H11C12FN4O2S: 448,0; hallado 448,8 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,38 - 7,50 (m, 2 H) 7,79 - 7,89 (m, 2 H) 8,18 - 8,35 (m, 3 H) 8,40 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 9,05 (s, 1 H) 10,56 (s. a., 1 H).
N-(2-Cloro-5-(3-(piridin-4-il)quinoxalin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida: En un vial de microondas de 5 ml, se mezclaron N-(2-cloro-5-(3-cloroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (0,106 g, 0,236 mmol), ácido piridin-4-ilbor�nico (0,0430 g, 0,350 mmol), diclorobis(di-terc-butilfenilfosfina)paladio (II) (0,0111 g, 0,0178 mmol), acetato de potasio (0,0581 g, 0,592 mmol) y agua (0,300 ml, 16,7 mmol) en (4 ml). Se desgasific� la
mezcla burbujeando nitrógeno a su través durante 5 min. Se agit� la mezcla de reacción a 90�C durante 6 h, entonces a 110�C durante 1,5 h. Se repartió la mezcla de reacción entre tampón Tris-HCl 1 M pH 7 (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (40 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtr� y se concentr� a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna de gel de sílice (eluyente: acetona en DCM al 0%-50%) para proporcionar un sólido de color amarillo claro (0,0662 g) como el producto deseado. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C24H15ClFN5O2S: 491,1; hallado 491,9 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,06 - 7,23 (m, 3 H) 7,82
-
7,92 (m, 2 H) 8,01 (dd, J=8,77, 2,05 Hz, 1 H) 8,14 (dd, J=4,53, 1,61 Hz, 2 H) 8,31 (d, J=8,77 Hz, 1 H) 8,40 (t, J=1,83 Hz, 2 H) 8,57 (d, J=2,34 Hz, 1 H) 8,89 (dd, J=4,68, 1,46 Hz, 2 H) 9,42 (s, 1 H).
EJEMPLO 122 (ejemplo de referencia)
N’-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-N,N-dimetilsulfamida
(1)
N’-(5-Bromo-2-cloropiridin-3-il)-N,N-dimetilsulfonamida. A un vial de microondas equipado con una barra agitadora magnética se le añadieron 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina (0,300 g, 1,4 mmol), piridina (3,0 ml, 36 mmol), DMAP (0,053 g, 0,43 mmol) y cloruro de dimetilsulfamo�lo (0,77 ml, 7,2 mmol) (Aldrich, St. Louis, MO). Se tap� el vial, entonces se colocó en un microondas de CEM durante 15 minutos a 140�C, mientras se suministraban 100 vatios de energía por medio de Powermax� (tecnología de calentamiento con enfriamiento simultáneos). Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL/EM, que mostr� mayoritariamente el producto deseado. Se a�adi� la mezcla a un matraz de fondo redondo, entonces se diluyó con diclorometano/acetato de etilo 1:1 (20 ml) y se agit� durante 5 minutos. Se decant� la mezcla de DCM/EtOAc en un matraz de fondo redondo, mientras los residuos de piridina de color oscuro insolubles permanecían en el matraz. Se repitió este procedimiento tres veces. Se concentraron los lavados orgánicos combinados a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en gel de sílice ISCO (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) (columna de 80 gramos), en un gradiente de EtOAc al 0-10%/DCM a lo largo de 30 minutos para dar N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-N,N-dimetilsulfonamida (0,250 g, rendimiento del 55%) como un sólido amarillo. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C7H9BrClN3O2S: 314,5; hallado: 315,9 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,75 (s, 6H), 8,04 (d, J=2,01 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=2,01 Hz, 1 H), 10,00 (s, 1 H).
(2)
N’-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-N,N-dimetilsulfamida. A un vial de microondas equipado con una barra agitadora y cargado con ácido 4-morfolinoquinolin-6-ilbor�nico (0,30 g, 1,1 mmol), carbonato de cesio (0,93 g, 2,9 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (0,14 g, 0,17 mmol), N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)N,N-dimetilsulfonamida (0,300 g, 0,95 mmol) en THF (3 ml) se le a�adi� agua (1 ml). Se tap� el vial y se colocó en un microondas de CEM durante 12 minutos a 100�C, mientras se suministraban 100 vatios de energía por medio de Powermax� (tecnología de calentamiento con enfriamiento simultáneos). Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL/EM, que mostr� material deseado en la mezcla. Se recogió la fase orgánica extrayendo el agua con DCM (3 x 25 ml) y disolución de salmuera. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en gel de sílice ISCO (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) (columna de 80 gramos) en un gradiente de alcohol isoprop�lico al 0-8%/DCM a lo largo de 30 minutos. Se combinaron las fracciones con material deseado y se concentraron. Se diluyó el sólido con etil éter (20 ml), entonces se colocó en un sonicador (par eliminar el alcohol isoprop�lico en exceso) durante 15 minutos. Se recogió el sólido y se colocó en un embudo con frita fina. Se permitió que se secara el sólido durante la noche bajo una manta de nitrógeno para dar el compuesto del título (0,050 g, rendimiento del 12%) como un sólido amarillo. EM (ESI i�n pos.) m/z: caIc. para C20H22ClN5O3S: 447,9; hallado: 449,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,79 (s, 6H), 3,25 (s, 4H), 3,90 (s, 4H), 7,08 (s, 1 H), 8,08 (d, J=6,46 Hz, 2 H), 8,24 (d, J=9,98 Hz, 2 H), 8,68 (s, 2 H), 10,00 (s, 1 H).
(1)
N’-(5-Bromo-2-cloro-3-piridinil)-N-(2-metoxietil)-N-metilsulfamida. A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina (0,400 g, 1,928 mmol) y N-(2-metoxietil)metilamina (0,207 ml, 1,928 mmol) en piridina (4 ml). A la mezcla de reacción con agitaci�n, se le a�adi� DMAP (0,059 g, 0,482 mmol), entonces se enfri� la mezcla hasta -30�C en un baño de hielo seco/acetona. Entonces se a�adi� lentamente una disolución fría (-40�C) de cloruro de sulfurilo (0,172 ml, 2,121 mmol) por medio de canulaci�n en la mezcla. Tras la adición, se retir� el baño de hielo y se permitió que se agitara la mezcla bajo atmósfera inerte durante la noche. Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL/EM, que mostr� el material deseado y algo de material de partida. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se permitió que se agitara durante 20 min. Se separ� la fase orgánica y se disolvió el sólido en DCM (1,5 ml) y se agit�. Se a�adi� acetato de etilo (20 ml) a la mezcla y se permitió que se agitara durante 10 minutos. Se concentraron las fases orgánicas combinadas a vacío. Se absorbió el material bruto sobre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante cromatograf�a a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (120 g), eluyendo con un gradiente de EtOAc a del 1% al 50% en CH2Cl2 a lo largo de 37 minutos, para proporcionar N’-(5-bromo-2-cloro-3-piridinil)-N-(2-metoxietil)-N-metilsulfamida (0,397 g, 1,107 mmol, rendimiento del 57,4%) como un aceite de color tostado. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C9H13BrClN3O3S: 356,9; hallado: 357,9 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,97 (s, 3 H) 3,44 3,50 (m, 4 H) 3,60 - 3,65 (m, 4 H) 7,75 (s, 1 H) 8,13 (s, 2 H).
(2)
N’-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-N-(2-metoxietil)-N-metilsulfamida. A un vial de microondas equipado con una barra agitadora y cargado con ácido 4-morfolinoquinolin-6-ilbor�nico (0,11 g, 0,42 mmol), carbonato de cesio (0,34 g, 1,0 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (0,051 g, 0,063 mmol), N’-(5-bromo-2-cloro-3-piridinil)-N-(2metoxietil)-N-metilsulfamida (0,125 g, 0,35 mmol) en THF (3 ml) se le a�adi� agua (0,5 ml). Se tap� el vial y se colocó en un microondas de CEM durante 12 minutos a 100�C, mientras se suministraban 100 vatios de energía por medio de Powermax� (tecnología de calentamiento con enfriamiento simultáneos). Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL/EM, que mostr� material deseado en la mezcla. Se vertió la mezcla en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y se diluyó con disolución de salmuera, agua y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 25 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en gel de sílice ISCO (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) (columna de 40 gramos) en un gradiente de IPA al 1-10%/DCM a lo largo de 20 minutos. Se combinaron las fracciones con material deseado y se concentraron. Se tritur� el residuo bruto con etil éter y hexanos para dar N’-(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-N-(2-metoxietil)-N-metilsulfamida (0,075 g, rendimiento del 44%) como un sólido cristalino de color amarillo claro. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C22H26ClN5O4S: 491,9; hallado: 493,0 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d) 8 ppm 2,86 (s, 3 H) 3,11 (s, 3 H) 3,25 (d, J=4,11 Hz, 4 H) 3,33 (d, J=5,09 Hz, 2 H) 3,42 (t, J=5,38 Hz, 2 H) 3,86 - 3,94 (m, 4 H) 7,08 (d, J=4,89 Hz, 1 H) 8,04 - 8,12 (m, 2 H) 8,24 (dd, J=10,76, 1,76 Hz, 2 H) 8,67 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 9,90 (s, 1 H).
EJEMPLO 124 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(4-morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-il)morfolin-4-sulfonamida
(1) N-(5-Bromo-2-cloropiridin-3-il)morfolin-4-sulfonamida. A un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora y cargado con 5-bromo-2-cloropiridin-3-amina (0,863 g, 4,2 mmol) en piridina (5 ml), se le a�adi� DMAP (0,13 g, 1,0 mmol) y morfolina (0,36 ml, 4,2 mmol). Se enfri� la mezcla hasta -30�C en un baño de hielo seco/acetona. Entonces se a�adi� gota a gota cloruro de sulfurilo (0,36 ml, 4,6 mmol) en la mezcla mientras se agitaba. Tras la adición, se retir� el baño de hielo y se permitió que se agitara la mezcla bajo atmósfera inerte
durante la noche. Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL/EM, que mostr� la masa del producto deseado. Se diluyó la mezcla con agua (10 ml), DCM (10 ml) y bicarbonato de sodio saturado (5 ml). Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se disolvió el producto bruto en DCM y se purificó mediante cromatograf�a en gel de sílice ISCO (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) (columna de 80 gramos) en un gradiente de EtOAc al 1-50%/DCM a lo largo de 30 minutos. Se combinaron las fracciones con material deseado y se concentraron para dar N-(5-bromo-2cloropiridin-3-il)morfolin-4-sulfonamida (0,550 g, rendimiento del 37%) como un sólido cristalino de color tostado. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C9H11BrClN3O3S: 356,6; hallado: 357,8 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d) 8 ppm 3,07 - 3,12 (m, 4 H) 3,58 - 3,62 (m, 4 H) 8,07 (d, 8,07 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 10,19 (s, 1 H).
(2) N-(2-Cloro-5-(4-morfolinoquinolin-6-il)piridin-3-il)morfolin-4-sulfonamida. A un vial de microondas equipado con una barra agitadora y cargado con ácido 4-morfolinoquinolin-6-ilbor�nico (0,11 g, 0,42 mmol), carbonato de cesio (0,34 g, 1,1 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (0,052 g, 0,063 mmol), N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)morfolin-4-sulfonamida (0,125 g, 0,35 mmol) en THF (3 ml) se le a�adi� agua (0,5 ml). Se tap� el vial y se colocó en un microondas de CEM durante 12 minutos a 100�C, mientras se suministraban 100 vatios de energía por medio de Powermax� (tecnología de calentamiento con enfriamiento simultáneos). Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL/EM, que mostr� material deseado en la mezcla. Se diluyó la mezcla con DCM (5 ml) y entonces se filtr�. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a en gel de sílice ISCO (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) (columna de 40 gramos) en un gradiente de IPA al 1-10%/DCM a lo largo de 20 minutos. Se combinaron las fracciones con material deseado y se concentraron. Se recristaliz� el residuo bruto en etil éter y hexanos para dar N-(2-cloro-5-(4-morfolinoquinolin-6il)piridin-3-il)morfolin-4-sulfonamida (0,070 g, rendimiento del 41%) como un sólido cristalino blanquecino. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C22H24CIN5O4S: 489,9; hallado: 491,0 (M+1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d) 8 ppm 1,04 (d, J=6,14 Hz, 4 H) 3,14 (s, 4 H) 3,62 (s, 4 H) 3,90 (s, 4 H) 7,08 (d, J=4,97 Hz, 1 H) 8,03 - 8,13 (m, 2 H) 8,27 (d, J=1,90 Hz, 2 H) 8,68 (d, J=1,75 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=4,82 Hz, 1 H).
EJEMPLO 125 (ejemplo de referencia)
N’-(2-Cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-3-piridinil)-N,N-dimetilsulfamida
N’-(2-Cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-3-piridinil)-N,N-dimetilsulfamida. A un vial de microondas equipado con una barra agitadora cargado con 4-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,044 g, 0,15 mmol), carbonato de cesio (0,12 g, 0,38 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (0,019 g, 0,023 mmol), N’-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-N,Ndimetilsulfonamida (0,040 g, 0,13 mmol) en THF (3 ml) se le a�adi� agua (0,5 ml). Se tap� el vial y se colocó en un microondas de CEM durante 10 minutos a 100�C, mientras se suministraban 100 vatios de energía por medio de Powermax� (tecnología de calentamiento con enfriamiento simultáneos). Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL/EM, que mostr� material deseado en la mezcla. Se extrajo la fase orgánica bruta de la fase acuosa con DCM (3 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en gel de sílice (columna SiliCycle-High Performance de 40 gramos) (Teledyne ISCO, Lincoln, NE), en un gradiente de EtOAc al 5-50%/DCM a lo largo de 35 minutos. Entonces se concentraron las fracciones combinadas con material deseado a vacío. Se enjuag� el material con etil éter y se recogió mediante filtración para dar N’-(2-cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-3-piridinil)-N,N-dimetilsulfamida (0,014 g, rendimiento del 28%) como un sólido cristalino de color tostado. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C16H14Cl2N4O2S: 397,2; hallado: 398,9 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,80 (s, 6 H) 7,86 (d, J=4,30 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,26 (d, J=12,91 Hz, 2 H) 8,43 (s, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 8,90 (d, J=4,30 Hz, 1 H) 9,94 (s, 1 H).
EJEMPLO 126 (ejemplo de referencia) N’-(2-Cloro-5-(4-((2-metoxietil)(metil)amino)-6-quinolinil)-3-piridinil)-N-(2-metoxietil)-N-metilsulfamida
(1)
N-(2-Metoxietil)-N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-4-amina. A un vial de microondas equipado con una barra agitadora, se le a�adi� 4-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,300 g, 1,0 mmol) y etanol (1,5 ml). Entonces se añadieron N-(2-metoxietil)metilamina (TCI America, Wellesley, MA) (1,1 ml, 10 mmol) y HCl (0,0031 ml, 0,10 mmol) a la mezcla. Se colocó la mezcla en un microondas de CEM durante 10 minutos a 100�C, mientras se suministraban 60 vatios de energía por medio de Powermax� (tecnología de calentamiento con enfriamiento simultáneos). Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL/EM, que mostr� una mezcla 80/20 de material de éster bor�nico deseado y ácido bor�nico (m/z = 261). Se transfirió la mezcla a un matraz de fondo redondo y se concentr� la mezcla a vacío. Si diluyó el aceite con DCM y agua. Se recogió la fase orgánica extrayendo el agua con DCM (3 x 25 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar N-(2-metoxietil)-N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)quinolin-4-amina (0,330 g, rendimiento del 93%) con el 20% de ácido bor�nico como un aceite de color tostado. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C19H27BN2O3: 342,2; hallado: 343,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,39 (d, J=10,37 Hz, 12 H) 3,09 (s, 4 H) 3,30 - 3,43 (m, 4 H) 3,58 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 3,75 (t, J=5,87 Hz, 2 H) 6,82 (d, J=5,09 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,50 (d, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 8,04 - 8,16 (m, 2 H) 8,64 - 8,68 (m, 2 H) 8,72 (s, 1 H) 8,80 (d, J=4,69 1 H). (Mezclas de éster bor�nico y ácido bor�nico).
(2)
N’-(2-Cloro-5-(4-((2-metoxietil)(metil)amino)-6-quinolinil)-3-piridinil)-N-(2-metoxietil)-N-metilsulfamida. A un vial de microondas equipado con una barra agitadora y cargado con N-(2-metoxietil)-N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)quinolin-4-amina (0,14 g, 0,42 mmol), carbonato de cesio (0,34 g, 1,0 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (0,051 g, 0,063 mmol), N’-(5-bromo-2-cloro-3-piridinil)-N-(2-metoxietil)-N-metilsulfamida (0,125 g, 0,35 mmol) en THF (3 ml) se le a�adi� agua (0,5 ml). Se tap� el vial y se colocó en un microondas de CEM durante 10 minutos a 100�C, mientras se suministraban 100 vatios de energía por medio de Powermax� (tecnología de calentamiento con enfriamiento simultáneos). Se monitoriz� el progreso de la reacción mediante CL/EM, que mostr� material deseado en la mezcla. Se diluyó la mezcla con disolución de salmuera, agua y DCM. Se recogió la fase orgánica extrayendo la acuosa con DCM (3 x 25 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en gel de sílice ISCO (columna de 40 gramos) (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) en un gradiente de IPA al 1-10%/DCM a lo largo de 20 minutos. Se combinaron las fracciones con material deseado y se concentraron. Se enjuag� el material con etil éter, se concentr� a vacío y entonces se colocó a alto vacío para dar N’-(2-cloro-5-(4-((2-metoxietil)(metil)amino)-6-quinolinil)-3piridinil)-N-(2-metoxietil)-N-metilsulfamida (0,040 g, rendimiento del 23%) como un sólido amorfo de color amarillo claro. EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C22H28ClN5O4S: 494,0; hallado: 495,0 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d) 8 ppm 2,83 (s, 3 H) 3,01 (s, 3 H) 3,14 (s, 3 H) 3,41 (t, J=5,48 Hz, 6 H) 3,50 (t, J=4,99 Hz, 3 H) 3,73 (t, J=5,09 Hz, 2 H) 7,03 (d, 1 H) 7,98 - 8,06 (m, 2 H) 8,23 (d, 1 H) 8,61 (m, 2 H) 8,64 (s, 1 H).
EJEMPLO 127 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida
Se cargó un tubo de presión sellado de 15 ml con N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida (190 mg, 0,503 mmol), ácido 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilbor�nico (100 mg, 0,553 mmol) en EtOH (1,5 ml). Se a�adi� Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol), seguido por carbonato de sodio (2 M, 0,629 ml). Se purg� el tubo con argón, se rellen� con argón, se selló y se agit� a 85�C durante 1,5 horas. Se repartió el producto bruto entre agua y cloruro de metileno y se extrajo con cloruro de metileno (3 X, 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el sólido mediante ISCO con un gradiente del 20-50% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C20H17ClN2O5S: 432,8; hallado 433,3. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,83 (s, 3 H), 4,30 (s, 4 H), 6,99 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,06 - 7,15 (m, 4 H), 7,61 - 7,72 (m, 2 H), 7,78 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (62 mg, 150 !mol), 1-bromo-3,4-(etilendioxi)benceno (32 mg, 150 !mol, Aldrich, St. Louis, MO), dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) (12 mg, 15 !mol), carbonato de cesio (98 mg, 300 !mol), dioxano (1 ml), agua (0,2 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 1 h. Se enfri� la mezcla hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con NH4Cl saturado (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Se lav� el extracto orgánico con NaCl saturado (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30%/hexanos para dar N-(2-cloro-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida (51 mg, rendimiento del 81%). EM (EI, pos.) calc. para C19H14ClFN2O4S: 420,0; hallado 420,9. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,32 (s, 4 H) 6,88 - 7,09 (m, 4 H) 7,09 - 7,21 (m, 2 H) 7,74 - 7,87 (m, 2 H) 8,12 (d, J=2,19 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=2,34 Hz, 1 H).
EJEMPLO 129 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida
A un tubo de presión de 15 ml se le añadieron N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4fluorobencenosulfonamida (0,15 g, 0,37 mmol), 6-bromo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Aldrich, St Louis, MO) (0,10 g, 0,44 mmol), carbonato de sodio (0,12 g, 1,1 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio 0,021 g, 0,018 mmol) (Strem Chemicals, Newburyport, MA), EtOH (1,5 ml) y agua (0,5 ml). Se selló el tubo, se purg� con argón durante varios minutos y se calentó la mezcla de reacción a 90�C durante 12 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se absorbió el material bruto sobre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante cromatograf�a a través de una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (12 g) eluyendo con un gradiente de MeOH a del 2 al 5% en DCM, para proporcionar N-(2-cloro-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida bruta. Purificación mediante HPLC preparativa defase inversa usando una columna Gemini de Fenomenex (Fenomenex, Torrance, CA), (10 micrómetros, C18, 100 �, 150 x 30 mm) TFA al 0,1% en CH3CN/H2O, gradiente del 30% al 100% a lo largo de 18 min para proporcionar el producto como sal de TFA. La basificaci�n con NaHCO3 saturado, extracción con EtOAc, proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H13CIFN3O4S: 433,0; hallado 433,7. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4,64 (s, 2 H) 7,08 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 7,14 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 8,61 Hz, 1 H) 7,43 (t, J=8,80 Hz, 2 H) 7,72 - 7,90 (m, 3 H) 8,42 (s. a., 1 H) 10,48 (s. a., 1 H) 10,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 130 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(3-oxo-4-fenil-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)dimetilaminosulfonamida
(1)
7-Bromo-1-fenilquinoxalin-2(1H)-ona. A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron 7-bromoquinoxalin2-ol (0,090 g, 0,400 mmol), ácido fenilbor�nico (0,073 g, 0,600 mmol), acetato de cobre (II) (7,26 mg, 0,040 mmol), trietilamina (0,111 ml, 0,800 mmol) y DCM (3 ml). Se agit� la mezcla resultante a ta, abierta al aire, durante 20 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (40 g, EtOAc a del 10% al 20% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido rojo (65,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C14H9BrN2O: 299,9; hallado: 301,8/302,8 [M+1/M+3]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,50 (d, J=5,26 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 7,31 (s. a., 1 H) 7,45 (d, J=7,31 Hz, 1 H) 7,58 - 7,71 (m, 3 H) 7,78 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H).
(2)
N-(2-Cloro-5-(3-oxo-4-fenil-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)dimetilaminosulfonamida. A un tubo de microondas de 5 ml se le añadieron N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3il)dimetilaminosulfonamida (0,079 g, 0,219 mmol), 7-bromo-1-fenilquinoxalin-2(1H)-ona (0,060 g, 0,199 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,015 g, 0,020 mmol), carbonato de sodio (0,249 ml, 0,498 mmol) y dioxano (3 ml). Se selló la mezcla resultante y se sometió a calentamiento con microondas a 110�C durante 20 min. Se repartió la mezcla de reacción entre tampón de pH 7 (Tris-HCl 1 M) y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (12 g, MeOH al 3% y EtOAc al 32% en DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (65,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C21H18ClN5O3S: 455,1; hallado: 455,8 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,80 (s, 6 H) 6,76 - 6,86 (m, 2 H) 7,35 (d, J=1,16 Hz, 2 H) 7,53 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 7,58 - 7,72 (m, 3 H) 7,94 (s, 1 H) 8,04 (d, J=8,18 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(3-oxo-4-fenil-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)-2-metoxi-N-metiletanaminosulfonamida
(1)
N-(2-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-2-metoxi-N-metiletanaminosulfonamida. A un tubo de microondas de 25 ml se le añadieron N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)2-metoxi-N-metiletanaminosulfonamida (0,500 g, 1,394 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,425 g, 1,673 mmol), dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,102 g, 0,139 mmol), acetato de potasio (0,274 g, 2,79 mmol) y dioxano (10 ml). Se selló la mezcla resultante y se sometió a calentamiento con microondas a 110�C durante 20 min. Se repartió la mezcla de reacción entre tampón de pH 7 (Tris-HCl 1 M) y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 15 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se añadieron hexanos (20 ml) en el producto bruto secado y se agit� durante 1 h. Se elimin� el sobrenadante mediante decantación y se repitió este procedimiento una vez más para eliminar el bis(pinacolato)diboro en exceso. Se secó el producto a vacío para dar un líquido de color parduzco oscuro (510 mg). Se us� este producto como tal para la siguiente etapa.
(2)
N-(2-Cloro-5-(3-oxo-4-fenil-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)2-metoxi-N-metiletanaminosulfonamida. A un tubo de microondas de 5 ml se le añadieron 7-bromo-1-fenilquinoxalin-2(1H)-ona (0,080 g, 0,266 mmol), N-(2-cloro-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)2-metoxi-N-metiletanaminosulfonamida (0,129 g, 0,319 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,019 g, 0,027 mmol), carbonato de sodio (0,332 ml, 0,664 mmol) y dioxano (3 ml). Se selló la mezcla resultante y se sometió a calentamiento con microondas a 110�C
durante 20 min. Se repartió la mezcla de reacción entre tampón de pH 7 (Tris-HCl 1 M) y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (12 g, MeOH al 3% en DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color marrón (47,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C23H22ClN5O4S: 499,1; hallado: 499,8 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,94 (s, 3 H) 3,41 (s, 3 H) 3,58 (s. a., 4 H) 6,85 (s, 1 H) 7,34 (d, J=7,31 Hz, 2 H) 7,54 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,58 - 7,75 (m, 4 H) 7,97 - 8,07 (m, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H).
EJEMPLO 132 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)dimetilaminosulfonamida
(1)
7-Bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)quinoxalin-2(1H)-ona. A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron 7bromoquinoxalin-2-ol (0,100 g, 0,444 mmol), ácido 6-metoxipiridin-3-ilbor�nico (0,102 g, 0,667 mmol), acetato de cobre (II) (8,07 mg, 0,044 mmol), trietilamina (0,124 ml, 0,889 mmol) y DCM (3 ml). Se agit� la mezcla resultante a ta abierta al aire durante 20 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (40 g, acetona a del 10% al 20% en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color rojo (30,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C14H10BrN3O: 331,0; hallado: 331,8/333,8 [M+1/M+3]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 4,05 (s, 3 H) 6,94 (s, 1 H) 7,01 (d, J=8,92 Hz, 1 H) 7,43 - 7,56 (m, 2 H) 7,79 (d, J=8,18 Hz, 1 H) 8,12 (s. a., 1 H) 8,38 (s, 1 H).
(2)
N-(2-Cloro-5-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)dimetilaminosulfonamida. A un tubo de microondas de 5 ml se le a�adi� N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3il)dimetilaminosulfonamida (0,033 g, 0,090 mmol), 7-bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)quinoxalin-2(1H)-ona (0,030 g, 0,090 mmol), dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (6,61 mg, 9,03 !mol), carbonato de sodio (0,249 ml, 0,498 mmol) y dioxano (3 ml). Se selló la mezcla resultante y se calentó en un microondas a 110�C durante 20 min. Se repartió la mezcla de reacción entre tampón de pH 7 (Tris-HCl 1 M) y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (12 g, MeOH al 4% y EtOAc al 32% en DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (15,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C21H19ClN6O4S: 486,1; hallado: 486,8 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,83 (s, 6 H) 4,04 (s, 3 H) 6,84 (s. a., 1 H) 6,89 (s, 1 H) 7,01 (d, J=8,92 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=6,72 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,05 (d, J=8,33 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H).
EJEMPLO 133 (ejemplo de referencia)
N-(2-cloro-5-(3-oxo-4-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)dimetilaminosulfonamida
(1) 7-Bromo-1-(3-(trifluorometil)fenil)quinoxalin-2(1H)-ona. A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadieron 7bromoquinoxalin-2-ol (0,200 g, 0,889 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilbor�nico (0,253 g, 1,333 mmol), acetato de cobre (II) (0,016 g, 0,089 mmol), trietilamina (0,248 ml, 1,777 mmol) y DCM (5 ml). Se agit� la mezcla resultante a ta abierta al aire durante 20 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (40 g, del 10% al 20% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido rojo (30,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C15H8BrF3N2O: 367,9; hallado:
368,8/370,8 [M+1/M+3]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 6,80 (s, 1 H) 7,51 (t, J=8,99 Hz, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 7,75 - 7,86 (m, 2 H) 7,86 - 7,93 (m, 1 H) 8,39 (s, 1 H).
(2) N-(2-Cloro-5-(3-oxo-4-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)dimetilaminosulfonamida. A un tubo de microondas de 5 ml se le añadieron 7-bromo-1-(3-(trifluorometil)fenil)quinoxalin-2(1H)-ona (0,080 g, 0,217 mmol), N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)dimetilaminosulfonamida (0,086 g, 0,238 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,016 g, 0,022 mmol), carbonato de sodio (0,271 ml, 0,542 mmol) y dioxano (3 ml). Se selló la mezcla resultante y se calentó en microondas a 110�C durante 20 min. Se repartió la mezcla de reacción entre tampón de pH 7 (Tris-HCl 1 M) y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (40 g, el 3% de NH3 2 M en MeOH y el 32% de EtOAc en DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (75,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C22H17ClF3N5O3S: 523,1; hallado: 523,8 [M+1]. 1H-RMN (300 MHZ, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,79 (s, 6 H) 6,75 (s, 1 H) 6,81 (s. a., 1 H) 7,57 (t, J=7,97 Hz, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,78 - 7,92 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,07 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H).
EJEMPLO 134 (ejemplo de referencia)
N-(2-Cloro-5-(3-oxo-4-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)piridin-3-il)2-metoxi-Nmetiletanaminosulfonamida
A un tubo de microondas de 5 ml se le a�adi� 7-bromo-1-(3-(trifluorometil)fenil)quinoxalin-2(1H)-ona (0,090 g, 0,244 mmol), N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)2-metoxi-Nmetiletanaminosulfonamida (0,119 g, 0,293 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,018 g, 0,024 mmol), carbonato de sodio (0,305 ml, 0,610 mmol) y dioxano (3 ml). Se selló la mezcla resultante y se calentó en microondas a 110�C durante 20 min. Se repartió la reacción entre tampón de pH 7 (Tris-HCl 1 M) y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4 y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatograf�a en columna (12 g, MeOH al 4% y EtOAc al 32% en DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido marrón (40,0 mg). EM (ESI i�n pos.) m/z: calc. para C24H21ClF3N5O4S: 567,1; hallado: 567,8 [M+1]. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,94 (s, 3 H) 3,42 (s, 3 H) 3,60 (s, 4 H) 6,77 (s, 1 H) 7,57 (d, J=8,18 Hz, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,71 - 7,83 (m, 2 H) 7,87 (t, J=7,82 Hz, 1 H) 7,98 8,08 (m, 2 H) 8,10 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H).
N-(2-Cloro-5-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-9H-xanteno (44 mg, 76 !mol) (Strem Chemicals, Newburyport, MA), Pd2(dba)3 (23 mg, 25 !mol) (Strem Chemicals, Newburyport, MA) y tolueno (2 ml). Se cerr� el matraz y se purg� la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 min, y entonces se agit� a temperatura ambiente durante 10 min. A este matraz, se le a�adi� una suspensión de N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)
4-fluorobencenosulfonamida (0,18 g, 0,51 mmol), 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina (0,07 g, 0,51 mmol) (J & W Pharmlab, Levittown, PA) (previamente libre de base usando resina de MP-carbonato), NaO(t-Bu) (0,15 g, 1,52 mmol) en t-BuOH (2 ml). Se agit� la mezcla de reacción a 100�C durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lav� con ácido cítrico (10%), agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a vacío. Se absorbió el material bruto sobre un lecho de gel de sílice y se purificó en primer lugar mediante cromatograf�a en columna de gel de sílice usando una columna de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (12 g) y eluyendo con un gradiente del 1 al 4% de MeOH en DCM. Segunda purificación mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una columna Fenomenex Gemini,(10 micrómetros, C18, 100 �, 150 x 30 mm) TFA al 0,1% en CH3CN/H2O, gradiente del 10% al 90% a lo largo de 16 min para proporcionar N-(2-cloro-5-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)piridin-3-il)-4-fluorobencenosulfonamida como sal de TFA. La basificaci�n con NaHCO3 saturado, extracción con EtOAc, proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ESI i�n pos.) m/z calc. para C19H16ClFN4O2S: 418,1; hallado 419,0. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,98 (t, J=5,97 Hz, 2 H) 3,64 (t, J=5,97 Hz, 2 H) 4,43 (s, 2 H) 7,18 - 7,30 (m, 2 H) 7,42 (t, J=8,80 Hz, 2 H) 7,63 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J=8,80, 5,28 Hz, 2 H) 8,03 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 8,39 (d, J=4,50 Hz, 1 H) 10,18 (s, 1 H).
N’-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-3-piridinil)-N,N-dimetilsulfamida
(1)
1,2,3,6-Tetrahidropiridin-4-ilamino)metilen)malonato de 2-((1-(etoxicarbonilo). Se calentó una mezcla de 1carbetoxi-4-piperidona (10,0 ml, 66,3 mmol), ácido 4-metilbencenosulf�nico hidratado (0,60 g, 3,15 mmol) y 2(aminometilen)malonato de dietilo (4,65 g, 24,84 mmol) en tolueno (50 ml) en un MFR de 150 ml equipado con una trampa de Dean-Stark hasta 135�C bajo nitrógeno durante la noche. Se enfri� la mezcla de reacción y se concentr�. Se purificó el aceite sobre gel de sílice usando acetona-hexano (1:9-4:6). Se recogió la fracción de producto y se concentr� hasta obtener un aceite amarillo que estaba contaminado por el material de partida de cetona. Se us� este material directamente en la siguiente etapa.
1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,22 - 1,41 (m, 9 H) 2,35 (s. a., 2 H) 3,68 (t, J=5,58 Hz, 2 H) 4,06 (d, J=1,76 Hz, 2 H) 4,11 - 4,32 (m, 6 H) 5,33 - 5,43 (m, 1 H) 8,14 (d, J=13,89 Hz, 1 H) 10,60 (s. a., 1 H).
(2)
4-Oxo-4,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3,6(1H)-dicarboxilato de dietilo. Se purg� brevemente con argón una mezcla de 2-((1-(etoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilamino)metilen)malonato de dietilo (7,0 g, 20,57 mmol) en difenil éter (80 ml, 503 mmol) que contenía sulfato de sodio (7,0 g, 49,3 mmol) y entonces se calentó bajo nitrógeno desde 170 hasta 250�C en un manto de calentamiento durante un total de 65 min. Se filtr� la mezcla enfriada y se lav� con DCM que contenía MeOH al 10%. Se concentraron los lavados combinados y se cargaron en gel de sílice. Se eluy� el difenil éter con DCM. Se eluy� la fracción de producto con DCM que contenía MeOH al 1-7%. Se recogió el producto deseado y se concentr�. Se tritur� este residuo con éter-hexano (1:1) varias veces para producir un sólido marrón (2,0 g, el 27% a lo largo de dos etapas). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,30 (t, J=7,14 Hz, 4 H) 1,44 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 2,92 - 3,04 (m, 2 H) 3,78 (t, J=5,38 Hz, 2 H) 4,21 (q, J=7,11 Hz, 2 H) 4,46 (q, J=7,04 Hz, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 8,80 (s, 1 H) 11,39 (s. a., 1 H).
(3)
ácido 6-(etoxicarbonil)-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,6-naftiridin-3-carbox�lico. A una mezcla de 4-oxo-4,5,7,8tetrahidro-1,6-naftiridin-3,6(1H)-dicarboxilato de dietilo (2,0 g, 6,80 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml) se le a�adi� NaOH (5,0 ml, 25,00 mmol). Se agit� la disolución naranja resultante a 80�C durante 1 h. Se enfri� la mezcla de reacción hasta ta. Se a�adi� HCl (5 N, 6 ml) y se evapor� el THF. Se filtr� la suspensión espesa resultante y se lav�
con agua para dar un sólido amarillo (1,0 g). CL/EM (ES, pos.): calc. para C12H14N2O5: 266,1; hallado: 267,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,21 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 2,81 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 3,65 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 4,09 (q, J=7,17 Hz, 2 H) 4,33 (s, 2 H) 8,54 (s, 1 H) 13,11 (s. a., 2 H).
(4)
4-Oxo-4,5,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6(1H)-carboxilato de etilo. Se calentó una mezcla de ácido 6(etoxicarbonil)-4-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,6-naftiridin-3-carbox�lico (1,0 g, 3,76 mmol) en difenil éter (40 ml) hasta 265�C bajo nitrógeno durante 50 min en total. Se enfri� la disolución caliente hasta ta y se diluyó con hexano (40 ml) y se filtr�. Se lav� el sólido con hexanos varias veces para producir un polvo blanquecino (0,60 g). CL/EM (ES, pos.): calc. para C11H14N2O3: 222,2; hallado: 223,2 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,27 (t, J=7,04 Hz, 3 H) 2,83 (t, J=5,28 Hz, 2 H) 3,74 (t, J=5,67 Hz, 2 H) 4,17 (q, J=1,04 Hz, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 6,30 (d, J=7,24 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=7,04 Hz, 1 H) 12,73 (s. a., 1 H).
(5)
4-Cloro-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de etilo. Se calentó una mezcla de 4-oxo-4,5,7,8-tetrahidro1,6-naftiridin-6(1H)-carboxilato de etilo (0,5 g, 2,250 mmol) y POCl3 (5,0 ml, 53,6 mmol) en DCM (5 ml) hasta 100�C durante 3 h. Se enfri� la mezcla hasta ta. Se a�adi� benceno (20 ml). Se mezcl� la mezcla con tolueno y se evapor� hasta sequedad. Se repartió el residuo entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4. Se filtr� la disolución y se concentr� a vacío para dar un aceite amarillo (0,36). CL/EM (ES, pos.): calc. para C11H13ClN2O2: 240,1; hallado: 241,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,31 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 3,03 (t, J=5,48 Hz, 2 H) 3,81 (t, J=5,58 Hz, 2 H) 4,22 (q, J=7,11 Hz, 2 H) 4,66 (s. a., 2 H) 7,21 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,09 Hz, 1 H).
(6)
4-Morfolino-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de etilo. Se calentó una mezcla de 4-cloro-7,8-dihidro-1,6naftiridin-6(5H)-carboxilato de etilo (0,36 g, 1,496 mmol) y morfolina (0,50 ml, 5,74 mmol) en BuOH (5 ml) hasta 100�C bajo nitrógeno. Se añadieron Tres lotes más de morfolina a lo largo de un periodo de 48 h. Se enfri� la mezcla hasta ta. Se a�adi� EtOAc (20 ml). Se filtr� la suspensión espesa y se lav� el sólido blanco con EtOAc. Se concentr� el filtrado combinado y se purificó sobre gel de sílice con EtOAc que contenía el 1-5% de [(NH3 2 N)-MeOH] para dar un aceite de color amarillo claro (0,40 g). CL/EM (ES, pos.): calc. para C11H13ClN2O2: 240,1; hallado: 241,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,29 (td, J=7,04, 3,33 Hz, 3 H) 2,92 - 3,00 (m, 4 H) 3,00 - 3,07 (m, 2 H) 3,72 - 3,81 (m, 2 H) 3,82 - 3,92 (m, 4 H) 4,18 (qd, J=7,04, 3,52 Hz, 2 H) 4,57 (s. a., 2 H) 6,77 (dd, J=5,38, 2,64 Hz, 1 H) 8,34 (t, J=4,69 Hz, 1 H).
(7)
4-(5,6,7,8-Tetrahidro-1,6-naftiridin-4-il)morfolina. A una mezcla de 4-morfolino-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)carboxilato de etilo (400 mg, 1,373 mmol) en MeOH (2 ml) y agua (10 ml) se le a�adi� KOH (300 mg, 5,35 mmol). Se calentó la mezcla hasta 100�C durante 9 h. Se enfri� la mezcla y a ésta se le a�adi� lentamente HCl (5 N, 1,05 ml). Se cargó la mezcla resultante sobre un cartucho de sílice ácida (Varian Meg Bond Elut SCX) (5 g), se lav� con MeOH y entonces se eluy� con NH3 (2 N) en MeOH. Se aisl� el producto como un sólido blanco (240 mg). 1H-RMN (400 MHz, MeOH) 8 ppm 2,96 (t, J=6,16 Hz, 2 H) 2,99 - 3,09 (m, 4 H) 3,21 (t, J=6,26 Hz, 2 H) 3,80 - 3,89 (m, 4 H) 3,92 (s, 2 H) 6,90 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=5,67 Hz, 1 H).
(8)
N’-(2-Cloro-5-(4-(4-morfolinil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-3-piridinil)-N,N-dimetilsulfamida. Se desgasific� una mezcla de xantphos (36 mg, 0,062 mmol) y Pd2dba3 (30 mg, 0,033 mmol) en tolueno (5 ml) con nitrógeno durante 10 min. A esta mezcla de color naranja oscuro se le añadieron 4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-4il)morfolina (120 mg, 0,547 mmol), N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)-N’,N’-dimetilsulfona (520 mg, 0,661 mmol) y tercbut�xido de sodio (360 mg, 3,75 mmol). Tras 5 min adicionales, se colocó la mezcla naranja bajo nitrógeno y se calentó hasta 100�C durante 20 h. Se enfri� la mezcla hasta ta y se trat� con ácido cítrico acuoso hasta que el pH alcanzó 5-6. Se extrajo la mezcla con CHCI3 que contenía iPrOH al 5% (3x). Se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentr�. Se purificó el residuo sobre gel de sílice [de MeOH al 5% en DCM a MeOH al 5% + (NH3 2 N en MeOH) al 5% en DCM. Se purificó adicionalmente el producto sobre gel de sílice con el 0-5% de (NH3 2 N en MeOH) en DCM. Se tritur� la espuma resultante con hexano-acetona 2:1 caliente proporcionando el producto deseado como un polvo amarillo (160 mg). CL/EM (ES, pos.): calc. para C19H25ClN6O3S: 452,1; hallado: 453,1 (M+1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,67 (s, 6 H) 2,91 - 3,01 (m, 6 H) 3,71 (t, J=6,26 Hz, 2 H) 3,76 - 3,83 (m, 1 H) 3,77 - 3,84 (m, 4 H) 4,36 (s, 2 H) 6,87 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=5,48 Hz, 1 H) 9,51 (s. a., 1 H).
EJEMPLO 137 (ejemplo de referencia) N-(2-Cloro-5-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida
Se irradi� una mezcla de N-(2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-4fluorobencenosulfonamida (618 mg, 1,499 mmol), 1,6-naftiridin-5(6H)-ona (PrincetonBio, Monmouth Junction, NJ, 146 mg, 0,999 mmol), acetato de cobre (II) (363 mg, 1,998 mmol), DBU (0,301 ml, 1,998 mmol) en DMSO (4 ml) en un tubo de microondas equipado con una barra de agitaci�n magnética a 100�C durante 15 min en un microondas de CEM (J. Comb. Chem. 2008, 10, 358-360). Se diluyó la mezcla con agua (10 ml) y se acidific� con HCl (5 N) hasta pH 5. Tras agitar a ta durante la noche, se filtr� la suspensión espesa y se lav� el sólido con agua. Se lav� el sólido con DCM (3x), acetona (3x) y MeOH (2x) para eliminar la fracción menos polar. Se disolvió el sólido resultante en DMSO caliente (6 ml) y se filtr�. Se diluyó el líquido madre con agua (6 ml) y se filtr� la suspensión espesa resultante y se lav� con agua. Se disolvió el sólido en DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa de faseinversa (columna Fenomenex Luna, 5 micrómetros, C8(2), 100 �, 150 x 21,2 mm, TFA al 0,1% en CH3CN/H2O, gradiente del 5% al 90% a lo largo de 10 min). Se concentr� la fracción de producto y se neutralizó con NaHCO3. Se filtr� la suspensión espesa y se lav� con agua para proporcionar N-(2-cloro-5-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)piridin-3il)-4-fluorobencenosulfonamida (37 mg, 0,086 mmol, rendimiento del 8,60%) como un polvo blanquecino. CL/EM (ES, pos.): calc. para C19H12ClFN4O3S: 430,0; hallado: 430,9 (M+1) 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 6,84 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,44 (t, J=8,80 Hz, 3 H) 7,60 (dd, J=8,12, 4,60 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=8,71, 5,18 Hz, 2 H) 8,03 (d, J=2,35 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=2,15 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=8,02 Hz, 1 H) 8,99 (d, J=3,72 Hz, 1 H) 10,60 (s. a., 1 H).
Los siguientes ensayos pueden usarse para determinar el grado de actividad de compuestos individuales como inhibidores de PI3 cinasa y/o mTOR.
EXPRESI�N RECOMBINANTE DE ENZIMAS PI3K
Las subunidades p110 de longitud completa de PI3K a, 1 y 8, marcadas de manera N-terminal con etiqueta de poliHis, pueden coexpresarse con p85 con vectores de expresión de baculovirus en células de insecto sf9. Pueden purificarse heterod�meros de P110/p85 mediante cromatograf�a en Ni-NTA, Q-HP, Superdex-100 secuencial. Pueden almacenarse isozimas a, 1 y 8 purificadas a -20�C en Tris 20 mM, pH 8, NaCl 0,2 M, glicerol al 50%, DTT 5 mM, colato de Na 2 mM. Puede expresarse PI3Ky truncada, residuos 114-1102, marcada de manera N-terminal con etiqueta de poliHis, con baculovirus en células de insecto Hi5. Puede purificarse la isozima y mediante cromatograf�a en Ni-NTA, Superdex-200, Q-HP secuencial. Puede almacenarse la isozima y congelada a -80�C en NaH2PO4, pH 8, NaCl 0,2 M, etilenglicol al 1%, 1-mercaptoetanol 2 mM.
Alfa
Beta Delta Gamma
Tris 50 mM
pH8 pH 7,5 pH 7,5 pH8
MgCl2
15 mM 10 mM 10 mM 15 mM
Colato de Na
2 mM 1 mM 0,5 mM 2 mM
DTT
2 mM 1 mM 1 mM 2 mM
ATP
1 uM 0,5 uM 0,5 uM 1 uM
PIP2
nada 2,5 uM 2,5 uM nada
tiempo
1 h 2 h 2 h 1 h
[Enzima]
15 nM 40 nM 15 nM 50 nM
ENSAYOS DE ENZIMA PI3 CINASA IN VITRO (PÉRDIDA DE ATP DE PI3K)
Pueden realizarse ensayos de enzima PI3K (alfa, beta, delta y gamma) en 25 !l con las concentraciones finales anteriores de componentes en placas de polipropileno blancas. Puede obtenerse fosfoaceptor de fosfatidilinositol, PtdIns(4,5)P2 (por ejemplo P4508) de Echelon Biosciences, Salt Lake City, UT. La actividad ATPasa de las isozimas alfa y gamma puede no estimularse mucho por PtdIns(4,5)P2 en estas condiciones, puede omitirse del ensayo de estas isozimas. Pueden disolverse los compuestos de prueba en DMSO y diluirse con diluciones en serie de tres veces. Puede añadirse el compuesto en DMSO (1 !l) por pocillo de prueba, y puede determinarse la inhibición en relación con reacciones que no contienen compuesto, con y sin enzima. Tras la incubaci�n del ensayo a TA, puede detenerse la reacción y puede determinarse el ATP residual mediante la adición de un volumen igual de un kit de bioluminiscencia de ATP comercial (Perkin Elmer EasyLite, Perkin Elmer, Waltham, MA) según las instrucciones del fabricante, y detectarse usando un lumin�metro Analyst GT.
Se proporcionan datos de actividad para los compuestos sometidos a prueba en los ensayos de enzima PI3K en la tabla 1 bajo el encabezamiento de columna pérdida de ATP (PI3Ka) o pérdida de ATP (PI3K1).
ENSAYO DE AKT FOSFORILADA SER473 BASADO EN CÉLULAS (CÉLULA HCT116)
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto para inhibir la fosforilaci�n de serina 472 en Akt usando un inmunoensayo de tipo s�ndwich basado en MSD (Meso Scale Detection, Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD). Pueden hacerse crecer líneas celulares de carcinoma de colon humano HCT 116 en medio de crecimiento 5A de McCoy (GIBCO, Carlsbad, CA) que contiene FBS al 10% (GIBCO, Carlsbad, CA) y penicilinaestreptomicina-glutamina X1 (GIBCO, Carlsbad, CA). Antes del ensayo, pueden desprenderse las células del frasco de cultivo con tripsina, y resuspenderse en medio completo para dar una concentración final de 1,6 x 105 células por ml. Pueden sembrarse alícuotas (100 !l) de la suspensión de células HCT116 en cada pocillo de una placa de cultivo tisular de 96 pocillos para dar una densidad final de 16.000 células por pocillo. Entonces pueden incubarse las células durante la noche a 37�C.
El siguiente día pueden tratarse las células con compuestos de prueba diluidos en serie e incubarse durante 2 horas a 37�C. Pueden reemplazarse los medios de cultivo en las células HCT116 por 189 !l de medio de McCoy, complementado con BSA al 0,1% (ICN Biomedicals, Inc., Costa Mesa, CA). Pueden prepararse los compuestos como disoluciones madre o bien 10 mM o bien 0,5 mM en DMSO, y diluirse en serie 3 veces en una curva de dosisrespuesta de 10 puntos para dar concentraciones finales que son 200 veces mayores que la concentración de prueba final deseada. Pueden transferirse alícuotas de compuestos diluidos en serie (1 !l) a placas de cultivo tisular de 96 pocillos que contienen las células HCT 116. Como control de respuesta mínima, cada placa puede contener pocillos que tienen una concentración final de 2,5 !M de un inhibidor de PI3K potente que se había mostrado previamente que inhibe completamente la fosforilaci�n de Akt a esta concentración de prueba. Como control de respuesta máxima, los pocillos pueden contener DMSO al 0,5% en lugar de compuesto. Pueden mezclarse las placas a 700 rpm durante 2 min para garantizar una distribución uniforme del compuesto de prueba e incubarse durante 2 horas a 37�C. Entonces pueden estimularse las células con factor de crecimiento 1 similar a la insulina (Sigma, St Louis, MO) a una concentración final de 100 ng/ml durante 15 minutos a 37�C. Entonces puede eliminarse el medio y tratarse las células con 80 !l de tampón de lisis celular (MSD) que contiene un cóctel de inhibidores de proteasa y fosfatasa durante una hora a 4�C.
Entonces pueden transferirse 25 !l de lisado celular a placas de ensayo MSD bloqueadas previamente recubiertas previamente con un anticuerpo de captura específico para Akt, y pueden incubarse las placas durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces pueden eliminarse los lisados celulares y entonces pueden lavarse las placas cuatro veces con 200 !l por pocillo de tampón de lavado Tris (Tris 500 mM, PH 7,5, NaCl 1,5 M, Tween-20 al 0,2%). Posteriormente pueden incubarse las células durante 1 hora a temperatura ambiente con una disolución de 25 !l que contiene el anticuerpo de detección, anti-Akt fosforilada (Ser 473) marcado con un compuesto electroquimioluminiscente (marcador SULFO-TAGT de Meso Scale Discovery, MSD, Gaithersburg, MD). Puede eliminarse el anticuerpo de detección y entonces pueden lavarse las placas cuatro veces con 200 !l por pocillo de tampón de lavado Tris. Entonces puede aplicarse una alícuota de 150 !l de tampón de lectura MSD a cada pocillo, y puede medirse la señal electroluminiscente usando un lector de placas SECTORT de MSD (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD). Este instrumento mide la intensidad de la luz emitida para determinar una medida cuantitativa de Akt fosforilada en cada pocillo. Pueden analizarse los datos de dosis-respuesta obtenidos con cada compuesto y puede calcularse la inhibición CI50 de la fosforilaci�n de Akt en Ser473.
Se proporcionan datos de actividad para los compuestos sometidos a prueba en el ensayo de Akt basado en células de PI3K en la tabla 1 bajo el encabezamiento de columna células HCT116.
ENSAYO ALPHASCREEN@ DE PI3K IN VITRO
El ensayo AlphaScreen@ de PI3K (PerkinElmer, Waltham, MA) mide la actividad de un panel de cuatro fosfoinos�tido 3-cinasas: PI3Ka, PI3K1, PI3Ky y PI3K8. Cada una de estas enzimas fosforila el grupo 3’-hidroxilo en fosfatidilinositiol (4,5)-bisfosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3). Esta actividad de fosforilaci�n se mide usando una proteína de unión a PIP3 etiquetada con GST (Echelon Biosciences, Salt Lake City, UT), una perla aceptora etiquetada con anticuerpo anti-GST y una perla donadora de estreptavidina. La interacción de análogo de PIP3 biotinilado (IP4) y la proteína de unión a PIP3 hace que las perlas tanto aceptora como donadora se aproximen produciendo, tras la excitación de las perlas donadoras a 680 nm, una especie de oxígeno singlete que conduce a la señal de AlphaScreen@ luminiscente. Cuando se produce PIP3 por medio de fosforilaci�n de PIP2 por una PI3K, PIP3 compite con el análogo de PIP3 biotinilado (IP4) por la unión a la proteína de unión a PIP3. En ausencia de esta interacción, la proximidad de las perlas donadoras y aceptoras disminuye, produciendo una pérdida de señal luminiscente que es inversamente proporcional a la actividad de PI3K. Un inhibidor reduce la actividad de la enzima, dando como resultado menos producción de PIP3 y mayor luminiscencia.
Se prepara el tampón de reacción enzim�tica usando agua estéril (Baxter, Deerfield, IL) y Tris HCl 50 mM pH 7, MgCl2 14 mM, colato de sodio 2 mM y NaCl 100 mM. Se añade DTT 2 mM nuevo el día del experimento. Se prepara el tampón de reacción AlphaScreen@ usando agua estéril y Tris HCl 10 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,10% y EDTA 30 mM. Se añade DTT 1 mM nuevo el día del experimento.
Las placas fuente para este ensayo son placas de polipropileno transparentes Greiner de 384 pocillos que contienen compuestos de prueba a 5 mM y diluidos 1:2 a lo largo de 22 puntos. Las columnas 23 y 24 contienen sólo DMSO ya que éstas est�n diseñadas para controles positivos y negativos. Se replican las placas fuente en placas Optiplate de 384 pocillos (PerkinElmer, Waltham, MA), 0,5 !l/pocillo, para preparar placas listas para el ensayo.
Se diluye cada una de las diferentes isoformas de PI3K en tampón de reacción enzim�tica hasta disoluciones de trabajo 2X. Se diluye PI3Ka hasta 1,6 nM, se diluye PI3K1 hasta 0,8 nM, se diluye PI3Ky hasta 15 nM y se diluye PI3K8 hasta 1,6 nM. Se preparan dos disoluciones de sustrato 2X diferentes en tampón de reacción enzim�tica. En una disolución, se diluye PI(4,5)P2 (Echelon Biosciences, Salt Lake City, UT) hasta 10 !M y se diluye ATP hasta 20 !M. Se usa esta disolución en los ensayos que someten a prueba PI3Ka y PI3K1. En una segunda disolución, se diluye PI(4,5)P2 hasta 10 !M y se diluye ATP hasta 8 !M. Se usa esta disolución en los ensayos que someten a prueba PI3Ky y PDK8.
Se preparan las disoluciones de reacción AlphaScreen@ usando perlas del kit AlphaScreen@ anti-GST (PerkinElmer, Waltham, MA). Se prepararan dos disoluciones en tampón de reacción Alphascreen hasta concentraciones de trabajo 4X. En una disolución, se diluye IP4 biotinilado (Echelon Biosciences, Salt Lake City, UT) hasta 40 nM y se diluyen perlas donadoras de estreptavadina hasta 80 !g/ml. En la segunda disolución, se diluye proteína de unión a PIP3 (Echelon Biosciences, Salt Lake City, UT) hasta 40 nM y se diluyen perlas aceptoras anti-GST hasta 80 !g/ml. Se añaden 10 !l/pocillo de tampón de reacción enzim�tica a la columna 24 de las placas listas para el ensayo en lugar de enzima. Se realiza esto para las placas en los ensayos de PI3Ka, 1 y 8.
Usando un instrumento Multidrop de dispensación a 384 pocillos (Titertek, Huntsville, AL), se añaden 10 !l/pocillo de enzima 2X (PI3Ka, 1, 8) a las columnas 1-23 de las placas listas para el ensayo apropiadas (para PI3Ky se añaden 10 !l a las columnas 1-24). Se añaden entonces 10 !l/pocillo de la disolución de sustrato apropiada (la disolución con ATP 20 !M para ensayos de PI3Ka y 1, y la disolución con ATP 8 !M para los ensayos de PI3Ky y 8) a las columnas 1-24 de las placas. Entonces se incuban las placas a temperatura ambiente durante 20 minutos.
En la oscuridad, se añaden 10 !l/pocillo de la disolución de perlas donadoras a las columnas 1-24 de las placas para extinguir la reacción enzim�tica. Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 30 minutos. Todavía en la oscuridad, se añaden también 10 !l/pocillo de la disolución de perlas aceptoras a las columnas 1-24 de las placas. Entonces se incuban las placas en la oscuridad durante 1,5 horas. Se leen las placas en un lector de placas multimarcador Envision (PerkinElmer, Waltham, MA) con un filtro de excitación a 680 nm y un filtro de emisión a 520620 nm.
Se proporcionan datos de actividad para los compuestos sometidos a prueba en el ensayo en la tabla 2 bajo el encabezamiento de columna AlphaScreen@ de PI3Ka.
ALPHASCREEN DE PAKT (CÉLULA U87)
El ensayo AlphaScreen@ de pAkt (PerkinElmer, Waltham, MA) determina si hay fosforilaci�n de Akt en serina 473 mediante el reclutamiento de un anticuerpo fosfoespec�fico. Se realizó este ensayo usando células U87 MG. El medio de crecimiento de U87 consiste en MEM (Gibco, Carlsbad, CA) complementado con FBS al 10% (Gibco), 1x amino�cidos no esenciales (Gibco) y 1x penicilina/estreptomicina/glutamina (Gibco). Se mantuvieron las células semanalmente usando tripsina al 0,05% (Gibco) y volvieron a sembrarse en placa en placas de cultivo tratadas con TC de 150 mm (Corning, Corning, NY).
El primer día del ensayo, se tripsinizaron las células adherentes, se a�adi� medio a las células sueltas y se mezclaron las células hasta obtener una mezcla homogénea. Se contaron 0,5 ml de la mezcla homogénea en el instrumento Beckman Coulter@ Vi-CELLT XR (Fullerton, CA). Se contaron 50 cuadros de células y se determin� el número de células viables. Entonces se diluyeron las células hasta 0,25 millones de células por ml, y se centrifugaron a 200 rcf durante 5 minutos. Se elimin� el medio y se reconstituyeron las células en medio nuevo para la siembra en placa. Se sembraron en placa las células a 20 !l por pocillo con el instrumento PerkinElmer@ FlexDrop PLUS en placas de cultivo tisular blancas de 384 pocillos de volumen bajo (Corning) con una densidad celular final de 5000 células por pocillo. Se incubaron las placas durante la noche a 37�C, el 5% de CO2.
El segundo día, se prepararon las placas de compuestos, se trataron las células con compuesto y se a�adi� la mezcla de reacción de pAkt al lisado celular. Se prepararon placas de compuestos de 384 pocillos que contenían 1 !l de compuesto por pocillo comenzando a 5 mM y diluido 1:2 a través de la fila, dando como resultado una dilución en serie de 22 pocillos. Se añadieron 39 !l de medio de crecimiento a la placa de compuestos en las filas 122 usando el instrumento PerkinElmer@ FlexDrop PLUS dando como resultado una concentración de DMSO del 2,5%. Se pusieron las placas de células y las placas de compuestos diluidos en el instrumento VELOCITY11T VPREPT 384 ST en el que se mezcl� la placa de compuestos y se añadieron 5 !l de controles o compuesto diluido en serie a la placa de células. La concentración final de los compuestos era de 25 !M diluidos en serie hasta 11,9 pM en DMSO al 0,5%. Entonces se incubaron las placas de células con compuesto durante dos horas a 37�C, el 5% de CO2. Tras dos horas, se aspir� el medio de las placas de células usando el lavador de placas BioTek@ ELx405HT (Winooski, VT) eliminando la mayoría del medio y el compuesto sin alterar las células U87 adherentes. Los siguientes reactivos de ensayo son componentes del kit de 50000 puntos de fosforilaci�n de Akt (Ser 473) SureFire@ (TGR BioSciences, Adelaida, Australia) y un kit de detección de IgG (PerkinElmer, Waltham, MA). Se añadieron 5 !l de 1x tampón de lisis a cada pocillo usando el instrumento PerkinElmer@ FlexDrop PLUS. Entonces se incubaron las placas a temperatura ambiente en un agitador durante diez minutos. Se prepar� la reacción AlphaScreen@ en condiciones de luz baja (luz verde o tenue) incluyendo tampón de reacción p-Akt (Ser 473), tampón de dilución, tampón de activación, perlas aceptoras y perlas donadoras a una razón de 40:20:10:1:1 respectivamente. Se a�adi� la reacción AlphaScreen@ al lisado celular a 6 !l por pocillo usando el instrumento PerkinElmer@ FlexDrop PLUS. Se colocaron las placas en un entorno húmedo para reducir los efectos de borde y se incubaron durante la noche a temperatura ambiente con flujo de aire restringido en la oscuridad.
El día final del experimento, se leyeron las placas en el lector multimarcador PerkinElmer@ EnVisionT 2103 usando la lectura de AlphaScreen@ convencional. Se calcula el POC y se analizan los datos para notificar la CI50 IP para pAkt en serina 473.
Se proporcionan datos de actividad para los compuestos sometidos a prueba en el ensayo de Akt basado en células de PI3K en la tabla 2 bajo el encabezamiento de columna U87.
Los compuestos de la presente invención pueden inhibir mTOR, PI3K o ambos. Puede usarse el ensayo a continuación para determinar si un compuesto inhibe mTOR. Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que inhiben PI3K y mTOR. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben principalmente mTOR. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que inhiben principalmente PI3K. La presente invención también contempla el uso de tales compuestos para el tratamiento de las enfermedades y los estados tales como cáncer, dados a conocer en el presente documento.
ENSAYO DE MTOR IN VITRO
Puede usarse el ensayo Lanthascreen de diana de mamífero de rapamicina (mTOR) de Invitrogen (Carlsbad, CA) para cuantificar la actividad cinasa de mTOR en un entorno in vitro. mTOR activa fosforila la proteína 1 de unión a factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (4E-BP1) en el residuo treonina 46. Este acontecimiento de fosforilaci�n puede detectarse con un Ac marcado con terbio (Tb) específico de fósforo, llevando a su vez el marcador de Tb a proximidad estrecha con la 4E-BP1 etiquetada con GFP y permitiendo la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución temporal transfer (TR-FRET), que correlaciona los niveles de fosforilaci�n de 4E-BP1 con la actividad cinasa de mTOR.
Puede prepararse el tampón de reacción enzim�tica en agua desionizada que contiene HEPES 50 mM (pH 7,5), polisorbato 20 al 0,01%, EGTA 1 mM y MnCl2 10 mM.
Pueden prepararse diluciones del compuesto que va a someterse a prueba en placas de polipropileno de 96 pocillos (Fisher Scientific, Waltham, MA). Una fila representa una dosis de 10 puntos de compuesto diluido 1:3 en tampón de reacción enzim�tica y dimetilsulf�xido (DMSO) al 20%. La concentración superior para todos los compuestos es 36 !M. Los pocillos 6 y 12 pueden servir como controles sin compuesto (DMSO sólo) y de alto contenido en compuesto.
Puede prepararse una disolución de sustrato de mTOR en tampón de reacción enzim�tica que contiene proteína 1 de unión a factor de iniciación de la traducción eucariota 4E etiquetado con proteína fluorescente verde 1600 nM (GFP-4E-BP1) (Invitrogen, Carlsbad, CA) y trifosfato de adenosina (ATP) 28 uM (Calbiochem, Gibbstown, NJ).
Puede diluirse enzima mTOR (Invitrogen, Carlsbad, CA) en tampón de reacción enzim�tica hasta una concentración de trabajo de 100 ng/ml.
El ensayo enzim�tico puede ejecutarse en placas de ensayo de volumen bajo de 384 pocillos (Corning, Corning, NY). Pueden añadirse 2,5 ul de disolución de sustrato que contiene GFP-4E-BP1 y ATP a pocillos apropiados en la placa de ensayo seguido por 2,5 !l de diluciones de compuestos. Pueden añadirse 5 !l de enzima mTOR diluida apropiadamente y permitirse que avance la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Las concentraciones de reactivos finales en el ensayo enzim�tico son mTOR 50 ng/ml, GFP-4E-BP1 400 nM y ATP 7 !M.
Puede terminarse el ensayo enzim�tico tras la adición de 10 !l de EDTA 20 mM y anticuerpo anti-fosfo-4E-BP1 [T46] marcado con Tb 4 nM (Invitrogen, Carlsbad, CA). Entonces puede incubarse la placa de ensayo a temperatura
ambiente durante 1 hora y leerse los resultados en un lector de placas Tecan Safire II (Tecan, Mannedorf, Suiza). Tabla 1
Ejemplo n.�
Nombre de la IUPAC CI50 de pérdida de ATP (PI3Ka), !M (prom.) CI50 de pérdida de ATP (PI3K1), !M (prom.) CI50 de células HCT116, !M (prom.)
1
N-(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0055 0,0174 0,0174
2
N-(2-cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0062 0,0093 0,1090
3
(2-((6-(6-cloro-5-(((4fluorofenil)sulfonil)amino)-3-piridinil)-4quinolinil)oxi)etil)carbamato de tercbutilo 0,0678 0,6823 1,6602
4
N-(2-cloro-5-(3-metoxi-6-quinolinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0162 0,0253 0,1857
5
N-(2-cloro-5-(4-phenoxi-6-quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 0,2549 0,1051 1,1422
6
N-(2-cloro-5-(6-quinoxalinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0081 0,0254 1,5896
7
N-(2-cloro-5-(6-quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0099 0,0277 1,3045
8
N-(2-cloro-5-(4-metoxi-6-quinolinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0127 0,0147 0,2217
9
N-(2-cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 0,0142 0,0520 2,0588
10
N-(2-cloro-5-(3-metoxi-6-quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 0,0424 0,1657 0,3477
11
N-(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 0,0458 0,1557 0,0501
12
N-(2-cloro-5-(6-quinolinil)-3piridinil)metanosulfonamida 0,0689 0,3652 2,6490
13
2-cloro-N,N-dimetil-5-(6-quinolinil)-3piridinamina 1,1157 40 ND
14
(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanol 1,1288 5,4228 ND
15
acetato de (2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)6-quinolinil)-3-piridinil)metilo 1,3861 3,6650 ND
16
1-(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metanamina 3,5346 26,6752 ND
17
N-((2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)metil)-2,2dimetilpropanamida 3,1131 27,4351 ND
18
N-(2-cloro-5-(7-quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 1,9657 7,7049 ND
19
2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6-quinolinil)3-piridinol 0,0258 0,6439 0,3113
20
N-(2-cloro-5-(3-(4-morfolinil)-6quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0030 0,0189 0,0062
21
N-(2-cloro-5-(3-(4-(1-metiletil)-1piperazinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)4-fluorobencenosulfonamida 0,0054 0,0096 0,0115
22
N-(2-cloro-5-(3-hidroxi-6-quinolinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0114 0,0552 0,6542
23
N-(2-cloro-5-(4-hidroxi-6-quinolinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,5886 1,6179 ND
24
N-(2-cloro-5-(4-(1-piperidinil)-6quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0028 0,0184 0,1590
25
N-(2-cloro-5-(4-(4-(1-metiletil)-1piperazinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0092 0,0119 0,0189
26
N-(2-cloro-5-(4-(3-hidroxi-1pirrolidinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0111 0,0778 2,9647
27
N-(2-cloro-5-(4-(4-hidroxi-1piperidinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0041 0,0126 0,1757
28
N-(5-(4-(4-bencil-1-piperazinil)-6quinolinil)-2-cloro-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0062 0,0339 ND
29
N-(2-cloro-5-(4-(4-(1-feniletil)-1piperazinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0069 0,0449 0,3454
30
N-(2-cloro-5-(4-(2,6-dimetil-4morfolinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0041 0,0302 0,0228
31
N-(2-cloro-5-(4-(2-metoxietoxi)-6quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0075 0,0144 0,0252
32
N-(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6quinolinil)-3-piridinil)-2fluorobencenosulfonamida 0,0050 0,0248 0,0117
33
2-cloro-N-(2-cloro-5-(4-(4-morfolinil)-6quinolinil)-3piridinil)bencenosulfonamida 0,0041 0,0219 0,0063
34
2,6-dicloro-N-(2-cloro-5-(4-(4morfolinil)-6-quinolinil)-3piridinil)bencenosulfonamida 0,0065 0,0359 0,0376
35
N-(2-cloro-5-(4-(2-metoxi-3-piridinil)-6quinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0077 0,0212 0,0548
36
N-(2-cloro-5-(4-fenil-6-quinolinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0071 0,0149 0,0914
37
N-(2-cloro-5-(6-cinolinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0783 0,2120 ND
38
N-(2-cloro-5-(6-isoquinolinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,7399 40 ND
39
N-(2-cloro-5-(5-ftalazinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 1,8989 4,1211 ND
40
N-(2-cloro-5-(6-ftalazinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,8995 0,6976 ND
41
N-(2-cloro-5-(1,5-naftiridin-2-il)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0134 0,0597 0,6294
42
N-(2-cloro-5-(1,5-naftiridin-4-il)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0875 0,6197 1,7274
43
N-(5-(2-amino-3-oxo-3,4-dihidro-6quinoxalinil)-2-cloro-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0169 0,0648 5,0374
44
N-(2-cloro-5-(1,8-naftiridin-3-il)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 2,8438 5,6101 ND
45
N-(6-(6-cloro-5-(((4metoxifenil)suIfonil)amino)-3-piridinil)2-quinolinil)acetamida 0,0192 0,0597 0,0646
46
N-(5-(2-amino-6-quinolinil)-2-cloro-3piridinil)-4-metoxibencenosulfonamida 0,1361 0,1799 0,1077
47
N-(2-cloro-5-(6-quinolinil)-3-piridinil)-4metoxibencenosulfonamida 0,0417 0,0249 0,5264
48
N-(2-cloro-5-(2-(metilamino)-6quinolinil)-3-piridinil)-4metoxibencenosulfonamida 0,0954 2,4907 ND
49
N-(2-cloro-5-(4-(dimetilamino)-6quinolinil)-3-piridinil)-4metoxibencenosulfonamida 0,0074 0,0151 0,2732
50
N-(2-cloro-5-(4-(4-metoxi-1piperidinil)-6-quinolinil)-3-piridinil)-4metoxibencenosulfonamida 0,0030 0,0366 0,1072
51
2-cloro-N,N-dimetil-5-(4-(4-morfolinil)6-quinolinil)-3-piridinamina 0,1793 2,4625 ND
52
2-cloro-5-(4-cloro-6-quinolinil)-N,Ndimetil-3-piridinamina 0,4302 2,2401 ND
53
2-cloro-N,N-dimetil-5-(4-(4-(1-feniletil)1-piperazinil)-6-quinolinil)-3piridinamina 0,2945 4,2210 ND
54
N-(2-cloro-5-(3-(1-piperidinil)-6quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0027 0,0842 0,1410
55
N-(2-cloro-5-(3-((2metoxietil)(metil)amino)-6quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0027 0,0207 0,0640
56
N-(5-(3-(4-acetil-1-piperazinil)-6quinoxalinil)-2-cloro-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0057 0,0318 0,0236
57
N-(2-cloro-5-(3-((2-fenoxietil)amino)-6quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0022 0,0079 0,0451
58
N-(2-cloro-5-(3-(4,4-difluoro-1piperidinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0034 0,0824 0,0635
59
3-(((7-(6-cloro-5-(((4fluorofenil)sulfonil)amino)-3-piridinil)-2quinoxalinil)amino)metil)-1piperidincarboxilato de terc-butilo 0,0031 0,0225 0,1357
60
N-(2-cloro-5-(3-((1-(4fluorofenil)etil)amino)-6-quinoxalinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0103 0,0436 0,5693
61
N-(2-cloro-5-(3-((2-(1piperidinil)etil)amino)-6-quinoxalinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0073 0,0155 0,0515
62
N-(5-(3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-il)-6quinoxalinil)-2-cloro-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0059 0,3429 0,2631
63
N-(2-cloro-5-(3-((4metoxibencil)amino)-6-quinoxalinil)-3piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida 0,0056 0,0502 0,1576
64
N-(2-cloro-5-(3-((2-feniletil)amino)-6quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0074 0,0597 0,1883
65
N-(5-(3-(bencil(metil)amino)-6quinoxalinil)-2-cloro-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0039 0,0303 0,2792
66
N-(2-cloro-5-(3-(3-metoxi-1piperidinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0027 0,0300 0,0405
67
N-(2-cloro-5-(3-(2,6-dimetil-4morfolinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0029 0,0648 0,0203
68
N-(2-cloro-5-(3-(2-(metoximetil)-1pirrolidinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0081 0,0358 0,0434
69
N-(2-cloro-5-(3-(4-metoxi-1piperidinil)-6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0051 0,0344 0,0526
70
N-(2-cloro-5-(3((ciclohexilmetil)amino)-6-quinoxalinil)3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0045 0,0532 0,1507
71
N-(2-cloro-5-(3((cianometil)(metil)amino)-6quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0188 0,0934 0,0893
72
N-(2-cloro-5-(3-(1-piperazinil)-6quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0049 0,0100 0,0168
73
N-(2-cloro-5-(3-((2-metoxietil)amino)6-quinoxalinil)-3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0029 0,0334 0,0595
74
N-(2-cloro-5-(3-((3piperidinlmetil)amino)-6-quinoxalinil)3-piridinil)-4fluorobencenosulfonamida 0,0192 0,0463 2,6292
75
N-(2-cloro-5-(1,7-naftiridin-6-il)piridin3-il)-4-fluorobencenosulfonamida ND ND ND
76
N-(2-cloro-5-(8-metoxi-1,7-naftiridin-6il)piridin-3-il)-4fluorobencenosulfonamida ND ND 0,8056
Ejemplo n.�
Ki de AlphaScreen� de PI3Ka (!M) (prom.)) CI50 de mTOR (!M) (prom.) CI50 de U87 (!M) (prom.)
77
0,0184 0,0677 1,9290
78
0,0276 0,0117 0,1934
79
0,0823 0,3635 2,8350
80
0,0294 0,3894 0,7036
81
0,3682 2,7441 2,7145
82
0,0052 0,0167 0,3639
83
0,0136 0,0821 0,7577
84
0,0225 0,0487 0,2894
85
0,0158 0,0621 1,6618
86
0,0160 0,1618 0,6667
87
0,0332 0,2949 1,4183
88
0,1608 1,7709 6,8388
89
0,0025 0,0039 0,0223
90
0,0107 0,0044 0,0484
91
0,0033 0,0053 0,0750
92
0,0028 0,0283 0,0840
93
0,0008 0,0016 0,0119
94
0,0013 0,0006 0,0053
95
0,0058 0,1112 ND
96
0,0068 0,0110 0,0375
97
0,0086 0,1106 ND
98
0,0889 1,1578 ND
99
0,1215 2,3929 ND
100
0,0012 0,0400 ND
101
0,0027 0,0036 0,0762
102
0,0013 0,0153 0,0641
103
0,0032 0,0102 0,0556
104
0,0083 0,0058 0,0284
105
0,0015 0,0015 0,0085
106
0,0019 0,0034 0,0259
107
0,0017 0,0040 0,0198
108
0,0023 0,0079 0,3061
109
0,0032 0,0137 0,0214
110
0,0063 0,0051 0,0141
111
0,0030 0,0028 0,0261
112
0,0021 0,0021 0,0091
113
0,0016 0,0146 0,0444
114
ND 0,0063 0,0254
115
ND 0,0126 0,1944
116
0,0013 0,0029 0,0190
117
0,0053 0,0015 0,2547
118
0,0011 0,0012 0,01267
119
0,0047 0,0176 0,0448
120
0,0035 0,0048 0,0147
121
0,0011 0,0057 0,0310
122
0,0065 0,0182 0,0163
123
0,0054 0,0169 0,0370
124
0,0046 0,0143 0,0399
125
0,0033 0,0077 0,7230
126
0,0801 0,1342 0,6691
127
0,0273 0,0651 ND
128
0,0333 0,0527 20,4163
129
0,0858 ND ND
130
0,0025 0,0012 0,0087
131
0,0032 0,0076 0,0092
132
0,0022 0,0023 0,0408
133
0,0023 0,0005 0,0094
134
0,0185 0,0042 0,0283
135
0,0638 0,2182 ND
136
0,1108 0,0650 0,2887
137
0,5482 ND 2,9827
ND = no determinado
Se indica que si un ensayo se ejecuta más de una vez, el número anterior representa un promedio de los resultados de cada experimento.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico seleccionado de
    en los que el anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico tiene 0, 1, 2 � 3 sustituyentes en los átomos de carbono que se seleccionan independientemente de R;
    cada X es independientemente N o CR, siempre que no más de un X sea N;
    10 X1 es N o CR;
    R1 es halo, -CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6 o -CN, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6 est�n sustituidos con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, 15 -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa o un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado que 20 contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el anillo est� sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb,
    25 -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;
    X2 es -N(Ra)S(=O)2(CRaRa)n-, -N(Ra)C(=O)(CRaRa)n-, -O(CRaRa)n-, -(CRaRa)nO-, -(CRaRa)nS(=O)m-, -(CRaRa)nN(Ra)-, -N(Ra)(CRaRa)n-, -S(O)m(CRaRa)n-, -N(Ra)(CRaRa)n-, -S(=O)2N(Ra)(CRaRa)n-, -N(Ra)C(=O)O(CRaRa)n-, -N(Ra)C(=O)NRa(CRaRa)n-, -N(Ra)C(=NRa)NRa(CRaRa)n-, -OC(=O)NRa(CRaRa)n- o
    30 -N(Ra)S(=O)2NRa(CRaRa)n-;
    Z es hidrógeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(=O)Ra o un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo est�n sustituidos con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados 35 independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa,
    -N(Ra)C(=O)Rb , -N(Ra)C(=O)ORb , -N(Ra)C(=O)NRaRa , -N(Ra)C(=NRa)NRaRa , -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;
    -N(Ra)S(=O)2Rb ,
    5
    cada R es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb , -C(=O)ORb , -C(=NRa)NRaRa , -ORa , -OC(=O)Rb , -OC(=O)NRaRa , -O-alquil C1-6-N(Ra)C(=O)ORb , -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb , -O-alquil C2-6-NRaRa , -O-alquil C2-6-ORa , -SRa , -S(=O)Rb , -S(=O)2Rb , -S(=O)2NRaRa , -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb , -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb , -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa , -NRaRa , -N(Ra)C(=O)Rb , -N(Ra)C(=O)ORb , -N(Ra)C(=O)NRaRa , -N(Ra)C(=NRa)NRaRa , -N(Ra)S(=O)2Rb , -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa , -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo
    C2-6 o un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado,
    10
    parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados
    independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo est�n
    15
    sustituidos con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa , -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa , -S(=O)Rb , -S(=O)2Rb , -S(=O)2NRaRa , -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb , -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb , -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa , -NRaRa , -N(Ra)C(=O)Rb , -N(Ra)C(=O)ORb , -N(Ra)C(=O)NRaRa , -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa , -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY o -(CRaRa)nORa;
    Y es un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado,
    20
    parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados
    independientemente
    de N, O y S, que est� sustituido con 0, 1 � 2 sustituyentes seleccionados
    25
    independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb , -C(=O)ORb , -C(=O)NRaRa , -C(=NRa)NRaRa , -ORa , -OC(=O)Rb , -OC(=O)NRaRa , -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb , -O-alquil C2-6-NRaRa , -O-alquil C2-6-ORa , -SRa , -S(=O)Rb , -S(=O)2Rb , -S(=O)2NRaRa , -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb , -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb , -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa , -NRaRa , -N(Ra)C(=O)Rb , -N(Ra)C(=O)ORb , -N(Ra)C(=O)NRaRa , -N(Ra)C(=NRa)NRaRa , -N(Ra)S(=O)2Rb , -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa alquil C2-6-ORa;
    cada Ra es independientemente hidrógeno o Rb;
    cada Rb es independientemente fenilo, bencilo o alquilo C1-6, en los que el fenilo, bencilo o alquilo C1-6 est�
    30
    sustituido con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo
    C1-3, -O-alquilo C1-4, -NH2, -CN, -NH-alquilo C1-4 o -N(alquilo C1-4)2;
    cada n es independientemente 0, 1, 2 � 3; y
    cada m es independientemente 0, 1 � 2.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que Q es un
    35
    anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico opcionalmente sustituido, en el que el anillo se selecciona de:
    o .
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que R1 es halo o -CF3.
    40 4. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que R1 es cloro.
  4. 5. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que X1 es CH.
  5. 6. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que X2 es 45 -NHSO2- o -N(CH3)SO2-.
  6. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que Z es
    fenilo o fenilo sustituido con halo u -OCH3.
  7. 8.
    Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que R1 es Cl; X1 es CH; X2 es -NHSO2- y Z es fluorofenilo.
  8. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula I
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico opcionalmente sustituido seleccionado de
    en los que el anillo heteroarom�tico 6,6-bic�clico tiene 0, 1 � 2 sustituyentes en los átomos de carbono que se seleccionan independientemente de R;
    X1 es CH o N;
    R1 es halo, -CF3 o alquilo C1-6;
    15 X2 es -N(Ra)S(=O)2-, -(CRaRa)nO- o -(CRaRa)nN(Ra)-;
    Z es hidrógeno, fenilo, alquilo C1-6, -(C=O)Ra, en los que el fenilo est� sustituido con 0, 1, 2 � 3, sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -O-alquilo C1-6 o alquilo C1-6;
    cada R es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)NRaRa, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -O-alquil C1-6-N(Ra)C(=O)ORb, 20 -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa , -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado, 25 parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo est�n sustituidos con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa,
    30 -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -N(Ra)(CRaRa)n-Y, -(CRaRa)nY o -(CRaRa)nORa;
    Y es un anillo de 5, 6 � 7 miembros monoc�clico o anillo de 6, 7, 8, 9 � 10 miembros bic�clico saturado,
    35 parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 � 4 hetero�tomos seleccionados independientemente de N, O y S, que est� sustituido con 0, 1 � 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa,
    5 -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;
    cada Ra es independientemente hidrógeno o Rb;
    cada R es independientemente fenilo, bencilo o alquilo C1-6, en los que el fenilo, bencilo o alquilo C1-6 est� sustituido con 0, 1, 2 � 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo 10 C1-3, -O-alquilo C1-4, -NH2, -CN, -NH-alquilo C1-4 o -N(alquil C1-4)2;
    cada n es independientemente 0, 1, 2 � 3; y
    cada m es independientemente 0, 1 � 2.
  9. 10. Compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que X1 es CH y R1 es Cl.
    15 11. Compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que X2 es -NHSO2- o -N(CH3)SO2-.
  10. 12. Compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que Z es alquilo C1-6 o fenilo sustituido con halo u -O-alquilo C1-6.
  11. 13. Compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, en el que X2 es 20 -NHSO2- o -N(CH3)SO2- y Z es
  12. 14. Composición farmacéutica que comprende:
    A) un compuesto según las reivindicaciones 1 � 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo; y
    B) un excipiente farmac�uticamente aceptable.
    25 15. Compuesto según la reivindicación 1 � 9, para su uso en el tratamiento de melanoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, glioblastoma, cáncer de hígado, cáncer de pr�stata, leucemia liel�gena aguda, leucemia liel�gena crónica o cáncer de tiroides.
  13. 16. Compuesto para su uso según la reivindicación 15, en el que se usa un compuesto farmac�uticamente
    30 activo adicional en el tratamiento, compuesto que se selecciona del grupo que consiste en agentes antineopl�sicos; agentes antiangiog�nicos; agentes quimioter�picos y agentes de terapia contra el cáncer pept�dicos.
  14. 17. Compuesto para su uso según la reivindicación 16, en el que el compuesto de agente farmac�uticamente activo adicional es un agente antineopl�sico y el agente antineopl�sico se selecciona del grupo que
    35 consiste en agentes de tipo antibiótico; agentes alquilantes; agentes antimetabolitos; agentes hormonales; agentes inmunol�gicos; agentes de tipo interfer�n e inhibidores de cinasa.
  15. 18. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
    N-(2-cloro-5-(6-cinolinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida;
    N-(2-cloro-5-(5-ftalazinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida; o
    40 N-(2-cloro-5-(6-ftalazinil)-3-piridinil)-4-fluorobencenosulfonamida.
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