CN108373462A - 6-（吡啶-4-基）-4-取代氨基的喹唑啉或喹啉类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类具有PI3K抑制活性的6‑(吡啶‑4‑基)‑4‑取代氨基的喹唑啉和喹啉类化合物，其为具式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。该类化合物对PI3K具有良好的抑制作用，展现出良好的抗肿瘤效果，具有制备用于治疗对PI3Kα和/或PI3Kδ有响应的疾病的药物的前景。本发明还涉及这些化合物可以作为PI3K抑制剂的医药用途。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种6-(吡啶-4-基)-4-取代氨基的喹唑啉或 喹啉类化合物及其应用。
背景技术
随着人们对PI3K功能和作用的认识，发现PI3K在自身免疫性疾病，实体瘤和血液瘤 的发生发展中起着关键作用，以PI3K为靶点的抑制剂有望成为新的抗肿瘤药物，有望在临 床中发挥重要作用。
PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)是一种脂激酶家族成员，是PI3K/AKT/mTOR信号通路的重要组成部分。PI3K研究最广泛的为I类PI3K，可分为PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ。 PI3Kα的突变与恶性肿瘤有关；PI3Kβ能够激活血小板，与血栓性疾病的发展有关，并且在 PTEN缺失的肿瘤中，PI3Kβ会促进肿瘤的恶变[35-38]；PI3Kγ和PI3Kδ主要存在于B细胞 中，与血液瘤，自身免疫性疾病密切有关；PI3K信号异常包括PIK3CA、PIK3CB、AKT 基因的突变和扩增以及PTEN负调控功能的丧失等，与多种肿瘤包括前列腺癌、乳腺癌、 子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌、血液瘤、淋巴瘤等的发生发展密切相关。特别是对PI3Kδ 的抑制作用在众多血液瘤如CLL,ALL,MCL,FL,NHL,MM,BCL,DLBCL有效。因此开发 PI3K抑制剂前景看好。
idelalisib(CAL-101)是第一个被批准的PI3K抑制剂，对PI3Kδ具有选择性抑制作用， 2014年被FDA批准用于CLL,NHL和SLL的治疗。另一个PI3K抑制剂copanlisib(BAY 80-6946)也在近日被FDA批准上市，用于治疗滤泡性淋巴瘤，copanlisib是一个泛PI3K抑 制剂，对PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ都具有非常强的抑制作用。另外的PI3K抑制剂 包括dactolisib(BEZ-235)，GDC-0941,duvelisib等仍在研发中。目前PI3K抑制剂的价值并 未被完全开发，适应症仅仅在个别血液瘤的治疗上。仍需大力开发新的PI3K抑制剂，扩展 其适应症，满足临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种6-(吡啶-4-基)-4-取代氨基的喹唑啉或喹啉类化合物及其 应用，该类化合物对PI3K具有良好的抑制作用，展现出良好的抗肿瘤效果。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种6-(吡啶-4-基)-4-取代氨基的喹唑啉或喹啉类化合物，为式(I)所示化合物及其 溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和对映异构体的任意比例的混合物中 的一种，或者式(I)所示化合物药学上可接受的盐及其溶剂合物、对映异构体、非对映异 构体、互变异构体或对映异构体的任意比例的混合物中的一种；
所述式(I)化合物的结构式为：
其中，X为N或CH；
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3与R4成环或不成环，R4与R5成环或不成环；
当R4不成环时，R3为氢或C1-6烷基，R4为氢或C1-6烷基，R5为氢、C1-6烷基或COR6；
当R3与R4成环时，R3与R4连接成5到8元饱和单杂环，R5为氢、C1-6烷基或COR6；
当R4与R5成环时，R4与R5连接成5到8元饱和单杂环，R3为氢或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、C1-6烷氧基、3到8元环烷基或3到8元杂环烷基；
n为1或2。
优选地，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或环丁基；R2为氢或甲基。
优选地，R6为甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基， 叔丁氧基，四氢吡喃基。
优选地，当R4不成环时，R3为氢，R4为甲基，R5为氢、甲基、乙基或COR6；
当R3与R4成环时，R3与R4连接成吡咯烷环或哌啶环，R5为为氢、甲基、乙基或COR6；
当R4与R5成环时，R4与R5连接成吡咯烷环、吗啉环或哌啶环，R3为氢或C1-6烷基。
优选地，式(I)化合物的结构式选自下列化合物中的一个：
所述的化合物在制备药物中的应用，其中，所述药物为用于治疗对PI3Kα和/或PI3Kδ 有响应的疾病的药物。
优选地，所述对PI3Kα和/或PI3Kδ有响应的疾病为自身免疫性疾病。
优选地，所述自身免疫性疾病为癌症、内风湿性关节炎、红斑狼疮或多样性硬化症。
优选地，所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌和肾癌中的一种。
优选地，所述癌症为急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、 慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤中的一种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的一种6-(吡啶-4-基)-4-取代氨基的喹唑啉或喹啉类化合物，其对PI3K 具有良好的抑制作用，在实验中对多种肿瘤细胞呈现出显著的抑制作用，在体内抗肿瘤研 究中发现5mg/kg的给药量就可以抑制住肿瘤体积的增加，15mg/kg时肿瘤体积显著下降， 且呈现出明显的剂量依赖性。本发明提供的化合物，能够制备抗肿瘤药物，为患者和医生 提供更多的治疗选择。
本发明提供的6-(吡啶-4-基)-4-取代氨基的喹唑啉或喹啉类化合物在制备药物中的应 用，其能够利用该类化合物对PI3K的抑制作用，尤其是对不同亚型的PI3K的抑制作用， 制备治疗对PI3Kα和/或PI3Kδ有响应的疾病的药物，为病人和医生提供更多的临床选择。
附图说明
图1为体内抗肿瘤实验中剥离的肿瘤体积比较。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是 限定。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至12个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁 基、戊基等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、 正丁基、异丁基或叔丁基等。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环(“稠和”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环具有完全连接的电子系统，环烷基的实例(不局限于)为环丙烷、环丁烷、环戊 烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O(未取代的环烷基)。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“单杂环”表示含有一个杂原子的单环基团，在环中具有3到6个环原子，其中一个杂原子选自N、O，其余环原子是C。杂环烷基包括并不限于四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷 基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基等。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包 括：(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟 乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。(2)存在于母体化合物中的酸性质 子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金 属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂 化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性 和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳 糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖 麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上 常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠 剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、 甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
实施例1
N-(2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基)环丙基磺酰胺(中间体1-b)
称取2-甲氧基-3-氨基-5-溴吡啶(1-a，1.52g，7.43mmol)置于20mLDCM中，加入1.1mL 吡啶，将环丙基磺酰氯(1.56g，11.12mmol溶解于10mLDCM中，冰浴下滴加，滴毕，室温反应过夜。蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，重结晶得1.85g，收率81.8％。
4-(N-(1-哌啶乙基))氨基-6-溴喹唑啉(中间体1-d)
称取4-氯-6-溴喹唑啉(1-c，2.01g，8.01mmol)置于异丙醇(15mL)，加入1-(2-胺乙基)哌啶(1.05g，8.01mmol)，氮气保护下升温至回流反应5h，冷却至室温,过滤，得白色 固体1-d(2.74g，74.6％)。mp:215.0-217.5℃.1H NMR(CDCl3)δ8.84(s,1H,NH),8.78(d,J ＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.60(s,1H,Ar-H),7.81(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H,Ar-H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),4.22-4.12(t,2H,CH2),3.68(s,2H,CH2),3.44-3.32(t,2H,CH2),2.88(d,J＝75.4Hz,2H,CH2),1.91(d,J＝13.8Hz,6H,CH2).ESI-MS m/z:336.1/338.1[M+H]+.
N1-(2-甲氧基-5-((4-(N2-(1-哌啶乙基))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)环丙基磺酰胺(化合物1)
称取中间体1-d(100mg，0.30mmol)置于50mL瓶中，加入二氧六环(10mL)，依 次加入联硼酸频那醇酯(81mg，0.32mmol)，醋酸钾(88mg,0.90mmol)，Pd(dppf)Cl2(16mg,0.02mmol)，氮气氛围中回流反应2h，滤液浓缩干，得粗品1-e；再加入中间体1-b(82mg，0.22mmol)，碳酸钠(80mg，0.75mmol)，Pd(PPh3)4(25mg,0.02mmol)，dioxane(8mL)，H2O(2mL)，氮气氛围中回流反应1.5h，浓缩干，经柱层析分离得到白色固体，化合物1(80mg，62.5％)。mp:96.5-98.7℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.54(s,1H,NH),8.50–8.44(m,2H,Ar-H),8.42(s,1H,Ar-H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),4.00(s,3H,OCH3),3.69(d,J＝6.0Hz,2H,CH2),2.78–2.68(m,1H,CH),2.57(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),2.43(s,4H,CH2×2),1.49(d,J＝4.9Hz,4H,CH2×2),1.38(d,J＝4.2Hz,2H,CH2),0.98–0.83 (m,4H,CH2×2).ESI-MS m/z:483.2[M+H]+.
实施例2
4-(N-(4-吗啉乙基))氨基-6-溴喹唑啉(中间体2-b)
制备方法同中间体1-d，白色固体(2.07g，72.1％)。mp:204.0-205.6℃.1H NMR(CDCl3) δ8.65(s,1H,Ar-H),8.27(s,1H,Ar-H),7.84(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝8.9Hz, 1H,Ar-H),4.00(s,4H,CH2),3.94(s,2H,CH2),3.07(s,2H,CH2),2.93(s,4H,CH2).ESI-MS m/z:338.1/340.1[M+H]+.
N1-(2-甲氧基-5-((4-(N2-(4-吗啉乙基))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)环丙基磺酰胺(化合物2)
制备方法同化合物1，得化合物2(80.2mg，55.7％)。mp:64.2-66.8℃.1H NMR(DMSO-d6) δ8.54(s,1H,NH),8.50–8.44(m,2H,Ar-H),8.42(s,1H,Ar-H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H), 7.76(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),4.00(s,3H,OCH3),3.69(d,J＝6.0Hz,2H,CH2),2.80–2.70(m, 1H,CH),2.57(t,J＝6.9Hz,2H,CH2),2.43(s,4H,CH2×2),1.49(d,J＝4.9Hz,4H,CH2×2), 1.38(d,J＝4.2Hz,2H,CH2),0.95(d,J＝7.4Hz,2H,CH2).ESI-MS m/z:485.2[M+H]+.
实施例3
N-(2-甲氧基-5-溴-3-吡啶基)甲基磺酰胺(中间体3-b)
称取2-甲氧基-3-氨基-5-溴吡啶(1-a，0.94g，4.63mmol)置于20mLDCM中，加入1.1mL 吡啶，将甲基磺酰氯(0.43mL，5.56mmol溶解于10mLDCM中，冰浴下滴加，滴毕，室 温反应过夜。蒸干溶剂，乙酸乙酯萃取，重结晶得1.05g，收率80.8％。
N1-(2-甲氧基-5-((4-(N2-(1-哌啶乙基))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化合物3)
制备方法同化合物1，得化合物3(58.6mg，55.7％)。mp:120.6-123.5℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(d,J＝1.5Hz,1H,NH),8.50–8.38(m,3H,Ar-H),8.11–8.01(m,2H,Ar-H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),3.99(s,3H,OCH3),3.69(dd,J＝12.9,6.4Hz,2H,CH2),3.08(s,3H,CH3),2.58(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),2.44(s,4H,CH2×2),1.50(dt,J＝10.7,5.5Hz,4H,CH2×2),1.38(d,J＝4.8Hz,2H,CH2).ESI-MS m/z:457.2[M+H]+.
实施例4
N1-(2-甲氧基-5-((4-(N2-(4-吗啉乙基))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化合物4)
制备方法同化合物1，得化合物4(52.6mg，57.7％)。mp:139.2-143.4℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.47(s,1H,NH),8.54(s,1H,NH),8.46(t,J＝8.8Hz,3H,Ar-H),8.14–8.01(m,2H,Ar-H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),4.00(s,3H,OCH3),3.71(d,J＝5.2Hz,2H,CH2),3.58(s,4H,CH2×2),3.09(s,3H,CH3),2.61(s,2H,CH2),2.47(s,4H,CH2×2).ESI-MS m/z:459.2[M+H]+.
实施例5
(S)-4-(3-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷基)氨基-6-溴喹唑啉(中间体5-b)
称取4-氯-6-溴喹唑啉(1-c，1.00g，4.10mmol)置于异丙醇(15mL)，加入(S)-1-Boc吡咯烷-3-胺(0.92g，4.92mmol)，氮气保护下升温至回流反应8h，冷却至室温,过滤，得 白色固体5-b(1.16g，72.1％)。mp:215.6-218.57℃.1H NMR(400M,CDCl3)δ8.70(s,1H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.84(d,1H,J＝8.9Hz,ArH),7.76(d,1H,J＝8.9Hz,ArH),6.07-5.95(m,1H, NH),4.97-4.85(m,1H,CH),3.80-3.90(m,1H,CH2),3.68-3.40(m,3H,CH2),2.43-2.30(m,1H, CH2),2.20-2.00(m,1H,CH2),1.49(s,9H,3×CH3).ESI-MS m/z:393.1/395.1[M+H]+.
(S)-N-(2-甲氧基-5-((4-(1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷)氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲磺酰胺 (化合物5)
制备方法同化合物1，得化合物5(85.5mg，64.9％)。mp:223.6-225.8℃.1H NMR(CDCl3) δ8.67(s,1H,Ar-H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.05(s,2H,Ar-H),7.95–7.86(m,2H, Ar-H),6.79(s,1H,NH),4.97(s,1H,NH),4.09(s,3H,OCH3),3.86(s,1H,CH),3.69–3.40(m, 3H,CH2),3.07(s,3H,CH3),2.42–2.33(m,1H,CH2),2.18–2.14(m,2H,CH2),1.45(s,9H, CH3×3).ESI-MS m/z:515.2[M+H]+.
实施例6
(S)-N-(2-甲氧基-5-((4-(3-吡咯烷)氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲磺酰胺(中间 体6-a)
称化合物5(40.3mg，0.08mmol)置于TFA(2mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液 中，室温搅拌反应2h，浓缩干，加乙醇将TFA除干净，烘干，所得产物直接用于下一步缩 合。
(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-叔丁羰基)-3-吡咯烷)氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲磺 酰胺(化合物6)
向上步反应得到的产物中，依次加入特戊酸(12.1mg，0.12mmol)，HATU(45.3mg，0.12mmol)，DIPEA(31.3mg，0.24mmol)，DCM 5mL。回流2h。将溶剂蒸干，加入碳酸 氢钠溶液，EA萃取，柱色谱分离得油状化合物6(31.1mg，78.1％)。1H NMR(CDCl3)δ8.70 (s,1H,Ar-H),8.24(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.11(s,1H,Ar-H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H), 7.94(s,2H,Ar-H),4.96(s,1H,NH),4.09(s,3H,OCH3),3.81(ddt,J＝19.1,13.3,6.9Hz,4H, CH,CH2),3.07(s,3H,CH3),1.46(d,J＝9.4Hz,1H,CH2),1.31(d,J＝6.0Hz,2H,CH2),1.25(s, 9H,CH3×3).ESI-MS m/z:499.2[M+H]+.
实施例7
(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-环丙基羰基)-3-吡咯烷)氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲 磺酰胺(化合物7)
制备方法同化合物6，得化合物7(白色固体，60mg，收率73.1％)。mp:258.6-261.2℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(s,1H,NH),8.69(s,1H,Ar-H),8.61(s,2H,Ar-H),8.55(d,J＝4.4 Hz,1H,Ar-H),8.50(s,1H,Ar-H),8.34(s,1H,Ar-H),8.03(s,1H,Ar-H),7.81(s,1H,NH),4.00 (s,3H.OCH3),3.87(d,J＝7.4Hz,1H,CH),3.84–3.77(m,2H,CH2),3.59(d,J＝6.1Hz,1H, CH2),3.48(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H,CH2),3.10(s,3H,CH3),2.42–2.34(m,1H,CH2),2.23(d, J＝23.2Hz,2H,CH2),2.11–2.04(m,1H,CH2),1.84–1.74(m,2H,CH2).ESI-MSm/z:483.2 [M+H]+.
实施例8
(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-环戊基羰基)-3-吡咯烷)氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲 磺酰胺(化合物8)
制备方法同化合物6，得化合物8(白色固体，64mg，收率30.6％)。mp:224.1-227.9℃. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H,NH),8.93–8.78(m,1H,Ar-H),8.70(d,J＝6.3Hz,2H,Ar-H),8.49(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),8.03(d,J＝1.9Hz, 1H,Ar-H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H,NH),4.00(s,3H,OCH3),3.81(dd,J＝12.3,6.9Hz,1H,CH), 3.58(s,4H,CH2×2),3.10(s,3H,CH3),2.85(ddd,J＝23.0,15.5,8.1Hz,2H,CH2),2.16(s,1H, CH),1.80(dd,J＝22.8,15.1Hz,2H,CH2),1.67–1.58(m,4H,CH2×2),1.53(s,2H,CH2). ESI-MS m/z:511.2[M+H]+.
实施例9
(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(4-吗啉基)羰基)-3-吡咯烷)氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶 基)甲磺酰胺(化合物9)
制备方法同化合物6，得化合物9(白色固体，131.5mg，收率49.9％)。mp:282.6-285.9℃. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H,NH),8.61(s,1H,Ar-H),8.53(d,J＝5.4Hz,1H, Ar-H),8.48(t,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),8.29(d,J＝6.3Hz,1H,Ar-H),8.09(ddd,J＝8.7,4.2,1.8 Hz,1H,Ar-H),8.02(t,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),7.81(d,J＝2.9Hz,1H,NH),4.00(s,3H,OCH3), 3.90–3.76(m,4H,CH2×2),3.60(ddd,J＝17.1,13.3,6.8Hz,2H,CH2),3.44(dd,J＝8.7,5.5 Hz,2H,CH2),3.09(s,3H,CH3),2.71(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H,CH),2.38–2.25(m,1H,CH), 2.17–2.06(m,2H,CH2),1.63–1.57(m,4H,CH2×2).ESI-MS m/z:527.2[M+H]+.
实施例10
(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-乙酰基)-3-吡咯烷)氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲磺酰 胺(化合物10)
制备方法同化合物6，得化合物10(白色固体，170.6mg，收率73.1％)。mp:243.7-244.9℃. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H,NH),8.62(s,1H,Ar-H),8.53(d,J＝3.4Hz,1H, Ar-H),8.49(d,J＝1.3Hz,1H,Ar-H),8.31(dd,J＝12.4,6.1Hz,1H,Ar-H),8.09(ddd,J＝8.7, 3.3,1.9Hz,1H,Ar-H),8.02(d,J＝1.3Hz,1H,Ar-H),7.80(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H,NH),4.00(s, 3H,OCH3),3.71–3.52(m,2H,CH2),3.52–3.42(m,2H,CH2),3.43(s,1H,CH),3.10(s,3H, CH3),2.37–2.04(m,2H,CH2),1.97(d,J＝11.6Hz,3H,CH3).ESI-MS m/z:457.2[M+H]+.
实施例11
4-(N,N-二甲基乙二胺)-6-溴喹唑啉(中间体11-b)
制备方法同中间体1-d，得中间体11-b(白色固体，1.35g，收率74.6％)。mp:225.4-227.1 ℃.1H NMR(CDCl3)δ8.62(s,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H),8.12(s,1H,NH),7.80(dd,J＝8.9, 2.0Hz,1H,Ar-H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),4.06(s,2H,CH2),3.29(s,2H,CH2),2.85(s, 6H,CH3).ESI-MS m/z:295.1/297.1[M+H]+.
N-(2-甲氧基-5-((4-(N,N-二甲基乙二胺))-6-喹唑啉)-3-吡啶基)环丙基磺酰胺(化 合物11)
制备方法同化合物1，得化合物11(白色固体，60.3mg，收率42.4％)。mp:159.2-161.4℃. 1H NMR(CDCl3)δ8.65(s,1H,Ar-H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),8.06(d, J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.89(d,J＝2.8Hz,2H,Ar-H),4.56(s,2H,NH×2),4.07(s,3H,OCH3), 3.78(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),3.07(s,3H,CH3),2.75–2.71(m,2H,CH2),2.37(s,6H,CH3×2). ESI-MS m/z:417.2[M+H]+.
实施例12
4-(N-(1-吡咯烷乙基))氨基-6-溴喹唑啉(中间体12-b)
制备方法同中间体1-d，得中间体12-b(白色固体，1.82g，92.1％)。mp:233.5-235.3℃. 1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s,1H,Ar-H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),8.55(s,1H,Ar-H), 7.93(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H,Ar-H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),3.90(d,J＝4.5Hz,2H,CH2), 3.67(s,2H,CH2),3.46(s,2H,CH2),3.06(s,2H,CH2),1.95(d,J＝29.2Hz,4H,CH2).ESI-MS m/z:322.1/324.1[M+H]+.
N1-(2-甲氧基-5-((4-(N2-(1-吡咯烷乙基))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化合物12)
制备方法同化合物1，得化合物12(白色固体，131.3mg，收率94.2％)。mp:123.7-126.8 ℃.1H NMR(CDCl3)δ8.62(s,1H,Ar-H),8.51(d,J＝1.3Hz,1H,Ar-H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H, Ar-H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.93–7.87(m,2H,Ar-H),4.11(d,J＝4.9Hz,2H,CH2), 4.05(s,3H,OCH3),3.46–3.42(m,2H,CH2),3.33(s,4H,CH2×2),3.17(s,3H,CH3),2.11(t,J ＝6.8Hz,4H,CH2×2).ESI-MS m/z:443.2[M+H]+.
实施例13
4-(N1,N2,N2-三甲基乙二胺)-6-溴喹唑啉(中间体13-b)
制备方法同中间体1-d，得中间体13-b(白色固体，0.85g，95.8％)。mp:42.9-43.5℃.1H NMR(CDCl3)δ10.59(s,1H,Ar-H),9.99(d,J＝27.5Hz,2H,Ar-H),9.70(d,J＝8.8Hz,1H, Ar-H),5.97(s,2H,CH2),5.54(s,3H,CH3),5.13(s,2H,CH2),4.77(s,6H,CH3×2).ESI-MS m/z: 310.1/312.1[M+H]+.
N1-(2-甲氧基-5-((4-N1,N2,N2-三甲基乙二胺)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化 合物13)
制备方法同化合物1，得化合物13(白色固体，44.2mg，30.3％)。mp:134.4-135.9℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.66(s,1H,Ar-H),8.27(d,J＝2.0Hz,2H,Ar-H),8.10(d,J＝2.2Hz, 1H,Ar-H),7.95–7.87(m,2H,Ar-H),4.10(s,3H,OCH3),3.90(d,J＝6.9Hz,2H,CH2),3.46(s, 3H,CH3),3.06(d,J＝3.4Hz,3H,CH3),2.78(s,2H,CH2),2.34(s,6H,CH3×2).ESI-MS m/z: 431.2[M+H]+.
实施例14
4-(N-(4-吗啉乙基))氨基-6-溴喹啉(中间体14-b)
称取化合物4-氯-6-溴喹啉(600mg，2.47mmol)，N-(2-氨基乙基)吗啉(0.97mL，7.41 mmol)，NMP10mL。氩气保护，130℃反应5h。冷却至室温，加水，EA萃取3次，柱色 谱分离得黄色固体15-b(690.1mg，收率83.6％)。1H NMR(CDCl3)δ8.57(d,J＝5.3Hz,1H, Ar-H),7.91(dd,J＝10.1,5.4Hz,2H,Ar-H),7.73(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H,Ar-H),6.44(d,J＝5.4Hz,1H,Ar-H),5.91(s,1H,NH),3.90–3.75(m,4H,CH2×2),3.36(dd,J＝10.8,5.2Hz,2H,CH2),2.82(t,J＝5.9Hz,2H,CH2),2.58(s,4H,CH2×2).
N1-(2-甲氧基-5-(4-(N2-(4-吗啉乙基))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化合物14)
制备方法同化合物1，得化合物14(白色固体，53.6mg，39.1％)。mp:145.8-147.6℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(s,1H,Ar-H),8.51(dd,J＝12.2,4.1Hz,3H,Ar-H),8.13(d,J＝9.1Hz, 1H,Ar-H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.78(d,J＝6.3Hz,1H, NH),4.01(s,3H,OCH3),3.60(d,J＝4.1Hz,8H,CH2×4),3.10(s,5H,CH2,CH3),2.68(t,J＝ 6.6Hz,2H,CH2).
实施例15
N1-(2-甲氧基-5-(4-(N2-(4-吗啉乙基))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)环丙基磺酰胺(化合物15)
制备方法同化合物1，得化合物15(油状物，70.6mg，48.7％)。1H NMR(CDCl3)δ8.57(s,1H,SO2NH),8.48(s,1H,Ar-H),8.29(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H,Ar-H),8.24(d,J＝6.9Hz,1H, Ar-H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.85(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H,Ar-H),6.56(d,J＝6.9Hz, 1H,NH),4.05(s,3H,OCH3),3.83–3.77(m,4H,CH2×2),3.70(t,J＝5.7Hz,2H,CH2),2.97(t, J＝6.1Hz,2H,CH2),2.89–2.80(m,1H,CH),2.70(s,4H,CH2×2),1.23(dt,J＝6.6,4.4Hz,2H, CH2),1.07(dd,J＝7.8,2.1Hz,2H,CH2).
实施例16
4-(N-(4-(1-叔丁氧羰基哌啶)))氨基-6-溴喹唑啉(中间体16-b)
制备方法同中间体5-b，得中间体16-b(1.12g，收率83.6％)。1H-NMR(400M,CDCl3)δ8.67(s,1H,ArH),7.87(d,1H,J＝2.0Hz,ArH),7.82(dd,1H,J1＝2.0Hz,J2＝8.8Hz,ArH),7.74 (d,1H,J＝8.8Hz,ArH),5.58(d,1H,NH),4.46-4.40(m,1H,CH),4.20-4.10(m,2H,CH2), 3.02-2.96(m,2H,CH2),2.18-2.14(m,2H,CH2),1.70-1.60(m,2H,CH2),1.51(s,9H,3×CH3). ESI-MS m/z:406.9/408.9[M+H]+.
N1-(2-甲氧基-5-(4-(N2-(4-(1-叔丁氧羰基哌啶)))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化合物16)
制备方法同化合物1，得化合物16(白色固体，332.8mg，50.6％)。mp:187.9-190.3℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.51(d,J＝54.7Hz,1H,SO2NH),8.62(dd,J＝40.5,1.7Hz,1H,Ar-H),8.56–8.45(m,1H,Ar-H),8.35–8.00(m,3H,Ar-H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H.NH),4.50–4.39(m,1H,CH),4.14–3.96(m,5H,OCH3,CH2),2.92(s,2H,CH2),1.97(d,J＝12.5Hz,2H,CH2),1.52(td,J＝12.2,3.9Hz,2H,CH2),1.44(d,J＝11.6Hz,9H,CH3×3).
实施例17
N1-(2-甲氧基-5-(4-(N2-(4-哌啶))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化合物17)
制备方法同中间体6-a，乙醇重结晶得化合物17(黄色固体，34.3mg，收率78.6％).mp:208.2-211.3℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s,1H,SO2NH),9.52(s,1H,Ar-H),8.89(s,1H,Ar-H),8.81(s,1H,Ar-H),8.75(d,J＝9.8Hz,1H,Ar-H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.33(d, J＝8.8Hz,1H,Ar-H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H,NH),4.67(d,J＝ 7.0Hz,1H,CH),4.01(s,3H,OCH3),3.47(s,2H,CH2),3.18–3.04(m,5H,SO2CH3,CH2),2.18(d,J＝9.4Hz,2H,CH2),1.92(dd,J＝23.0,11.0Hz,2H,CH2).
实施例18
N1-(2-甲氧基-5-(4-(N2-(4-(1-乙酰基哌啶)))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化合物18)
制备方法同化合物6，得化合物18(白色固体，28.6mg，78.6％)。mp:276.2-279.7℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ9.44(s,1H,SO2NH),8.58(s,1H,Ar-H),8.49(s,2H,Ar-H),8.12(d, J＝7.5Hz,1H,Ar-H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝ 8.6Hz,1H,NH),4.47(t,J＝11.9Hz,2H,CH2),4.00(s,3H,OCH3),3.28–3.17(m,2H,CH2), 3.09(s,3H,SO2CH3),2.71(t,J＝11.9Hz,1H,CH),2.05(s,5H,CH3,CH2),1.59–1.43(m,2H, CH2).
实施例19
N1-(2-甲氧基-5-(4-(N2-(4-(1-环戊基羰基哌啶)))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化合物19)
制备方法同化合物6，得化合物19(白色固体，58.7mg，79.6％)。mp:210.3-212.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H,SO2NH),8.57(s,1H,Ar-H),8.49(s,2H,Ar-H),8.11 –8.05(m,2H,Ar-H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H,NH),4.10(dt,J＝ 13.3,6.7Hz,2H,CH2),4.00(s,3H,OCH3),3.18(d,J＝5.3Hz,2H,CH2),3.09(s,3H,CH3), 3.06–3.01(m,1H,CH),2.71(s,1H,CH),1.86–1.49(m,12H,CH2×6).
实施例20
N1-(2-甲氧基-5-(4-(N2-(4-(1-(4-吡喃羰基)哌啶)))氨基)-6-喹唑啉)-3-吡啶基)甲基磺酰胺(化合物20)
制备方法同化合物6，得化合物20(白色固体，70.3mg，72.6％)。mp:252.1-255.6℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H,SO2NH),8.80(s,1H,Ar-H),8.68(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H,NH),4.56(dd,J＝40.8,9.6Hz,2H,CH2),4.01(s,3H,OCH3),3.86(d,J＝10.1Hz,2H,CH2),3.40(d,J＝11.8Hz,8H,CH2×4),3.09(s,3H,CH3),2.96(dd,J＝12.9,9.0Hz,1H,CH),2.72(t,J＝12.3Hz,1H,CH),1.71–1.56(m,4H,CH2×2).
实施例21
测试一：本发明化合物对PI3Kα激酶活性的测定
测试方法：将测试的化合物样品用DMSO溶解，配制10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中，化合物检测浓度范围是0.1nM–10μM，按照3倍梯度进行稀释，每个浓度做 两个复孔。所有的酶反应体系组成如下：40mM Tris,pH 7.4,10mM MgCl2,0.1mg/mL BSA,1mmol/LDTT,10μM ATP,0.2ug/mL PI3K，100μmol/L PI(L-α-磷脂酰肌醇)；同时加入 不同浓度的待筛化合物，组成50μl的反应体系，在30℃下反应40分钟，后用荧光素酶的 方法检测体系内的ADP含量，再反应5分钟后，在MD-SpectraMax M5多功能酶标仪上检 测化学发光信号，化学发光信号值强度与酶活性抑制成正比。检测到的化学发光信号值， 代入如下公式：
％activity＝{(Lu药物–Lu本底)/(Lu酶–Lu本底)}×100％,
然后用Graphpad Prism5软件处理，计算出化合物的IC50值。本发明化合物的生化学活 性通过以上的试验进行测试，本发明化合物对PI3Kα的IC50值见表1所示。
表1本发明化合物对PI3Kα激酶的IC50值
A表示IC50<1nM；B表示IC50范围1-10nM；C表示IC50范围10-50nM；D表示50-500nM E表示IC50>500nM；-表示未测试。
结论：本发明优选化合物对PI3Kα激酶活性具有显著的抑制作用，强于Idelalisib和 BEZ235(Dactolisib)。
测试二：本发明化合物对PI3Kδ激酶活性的测定
测试方法：采用类似于PI3Kα的方法测试了化合物在浓度为100nM下对PI3Kδ的抑制率，结果见表2所示。
表2本发明化合物在浓度为100nM下对PI3Kδ的抑制率
-表示未测试。
结论：本发明优选化合物对PI3Kδ激酶活性具有显著的抑制作用。
测试三：本发明化合物对PI3K激酶的选择性活性的测定
采用上述相似的方法，测试本发明化合物对PI3K激酶的各个亚型(包括PI3Kα，PI3Kβ， PI3Kδ和PI3Kγ)的活性。本发明部分化合物对PI3K激酶的各个亚型(包括PI3Kα，PI3Kβ， PI3Kδ和PI3Kγ)的活性见表3所示。
表3本发明化合物对PI3K激酶各个亚型的IC50值
结论：本发明优选化合物对PI3Kα，PI3Kβ，PI3Kδ和PI3Kγ的IC50值的表明，本发明化 合物对PI3K的四种激酶均有明显的抑制作用。
测试四：本发明化合物对肿瘤细胞的体外细胞增殖测定
测试方法：测定本发明化合物对多种肿瘤细胞(包括HCT-116(人结肠癌细胞，PI3CA 突变：H1047R)；MCF-7(人乳腺癌细胞，PI3CA突变：E545K)；Ramos(B细胞淋巴瘤 细胞)；SU-DHL-6(B细胞淋巴瘤细胞))的细胞增殖抑制活性。将测试的化合物样品和阳 性药用DMSO溶解，配制成一系列浓度梯度的母液(1000μM，100μM，10μM，1μM)。 使用RPMI1640培养基，胎牛血清，胰蛋白酶，MTT,青霉素，链霉素等实验材料。于96孔 板每孔加入浓度为8000-10000个/mL的细胞悬液200μL，置于37℃，5％CO2培养箱中，24h 后，加入样品溶液，2μL/孔，设三孔，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育72h，于2000转/min 的离心机，离心10min，弃去上清液，加入2μL/孔的MTT，孵育4h弃去上清液，每孔加入 150mL DMSO,溶解后用全自动酶标仪测490nm和570nm下的光密度值(OD)，以溶液对照 处理的肿瘤细胞为对照组，按照下式求得化合物对白血病细胞的抑制率。细胞抑制率＝(1- 给药组平均OD值/对照组平均OD值)×100％,在抑制率的基础上通过改良寇氏法计算出IC50值。以BEZ235作为阳性对照药进行测试。本发明化合物的细胞活性通过此试验进行测试，其 中代表性化合物的抗肿瘤细胞活性见表4所示。
表4本发明化合物对四种肿瘤细胞的IC50(n＝3)
结论：本发明优选化合物对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，说明本发明优选化合物抗肿瘤 作用。
测试五：本发明化合物7的体内抗肿瘤活性测定
测定方法：选取正常小鼠腹腔接种S180细胞，饲养8天，用2mL注射器取其腹水， 腹水：生理盐水＝1:1(V/V)稀释，制成S180细胞悬液。用1mL注射器于每只小鼠右腋皮 下接种0.1mL。接种次日，以随机和均衡为原则将已禁食3h的小鼠分为4组，分别为： (1)溶剂组(DMSO:PEG400:5％葡萄糖注射液＝1:7:2，V/V/V，n＝8)；(2)高剂量组 (50mg·kg-1，n＝9)；(3)中剂量组(15mg·kg-1，n＝8)；(4)低剂量组(5mg·kg-1， n＝8)；分组后，用苦味酸的乙醇溶液分别对这四组的每只小鼠染色标记。小鼠在分组和 标记后，随即称量体重并记录，按所述剂量给药，给药当日记为d1，给药体积为10mL·kg-1体重。每日给药前先禁食3h，然后记录体重并给药，连续给药8天。停药次日(d9)将小 鼠处死，剥离瘤块，剔除其他组织后称重。抑制率(IR)＝(1-给药组瘤重/对照组瘤重)× 100％。对实验结果进行统计检验，统计软件为GraphPad Prism 5.0，统计方法为方差分析。 结果如图1所示。其中5mg/kg，15mg/kg和50mg/kg剂量下化合物7的抑瘤率分别为33.0％， 49.0％和68.4％。
结论：本发明的化合物具有明显的体内抗肿瘤活性。
己经通过举例说明和实施例的方式比较详细地描述了上述发明，以用于阐述和理解的 目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。 因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应 该参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物 的全部范围而确定。
Claims (10)
1.一种6-(吡啶-4-基)-4-取代氨基的喹唑啉或喹啉类化合物，其特征在于，为式(I)所示化合物及其溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体和对映异构体的任意比例的混合物中的一种，或者式(I)所示化合物药学上可接受的盐及其溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或对映异构体的任意比例的混合物中的一种；
所述式(I)化合物的结构式为：
其中，X为N或CH；
R1为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R2为氢或C1-6烷基；
R3与R4成环或不成环，R4与R5成环或不成环；
当R4不成环时，R3为氢或C1-6烷基，R4为氢或C1-6烷基，R5为氢、C1-6烷基或COR6；
当R3与R4成环时，R3与R4连接成5到8元饱和单杂环，R5为氢、C1-6烷基或COR6；
当R4与R5成环时，R4与R5连接成5到8元饱和单杂环，R3为氢或C1-6烷基；
R6为C1-6烷基、C1-6烷氧基、3到8元环烷基或3到8元杂环烷基；
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或环丁基；R2为氢或甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6为甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，叔丁氧基，四氢吡喃基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
当R4不成环时，R3为氢，R4为甲基，R5为氢、甲基、乙基或COR6；
当R3与R4成环时，R3与R4连接成吡咯烷环或哌啶环，R5为为氢、甲基、乙基或COR6；
当R4与R5成环时，R4与R5连接成吡咯烷环、吗啉环或哌啶环，R3为氢或C1-6烷基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，式(I)化合物的结构式选自下列化合物中的一个：
6.权利要求1～5中任何一项所述的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物为用于治疗对PI3Kα和/或PI3Kδ有响应的疾病的药物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述对PI3Kα和/或PI3Kδ有响应的疾病为自身免疫性疾病。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病为癌症、内风湿性关节炎、红斑狼疮或多样性硬化症。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌和肾癌中的一种。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症为急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤中的一种。
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