EA031254B1 - Кристаллические формы ингибитора mdm2 - Google Patents

Кристаллические формы ингибитора mdm2 Download PDF

Info

Publication number
EA031254B1
EA031254B1 EA201592305A EA201592305A EA031254B1 EA 031254 B1 EA031254 B1 EA 031254B1 EA 201592305 A EA201592305 A EA 201592305A EA 201592305 A EA201592305 A EA 201592305A EA 031254 B1 EA031254 B1 EA 031254B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
cancer
diffraction pattern
compound according
ray diffraction
Prior art date
Application number
EA201592305A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592305A1 (ru
Inventor
Мэттью Байо
Себастьен Кейлл
Брайан Кочран
Юаньцин Фан
Брайан М. Фокс
Брайан С. Лукас
Лоренс Р. Макги
Филисати Ваунетсос
Шон Видеманн
Сара Уортман
Original Assignee
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51063849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031254(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эмджен Инк. filed Critical Эмджен Инк.
Publication of EA201592305A1 publication Critical patent/EA201592305A1/ru
Publication of EA031254B1 publication Critical patent/EA031254B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
    • C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении предложены новые кристаллические формы 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусной кислоты, а также промежуточные соединения. Также предложено применение полученных кристаллических форм для лечения рака.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению, способному ингибировать взаимодействие между р53 и MDM2 и обеспечивать понижающую активацию р53 эффекторных генов. Таким образом, соединение настоящего изобретения будет полезно при лечении рака. В частности, соединение настоящего изобретения является полезным для лечения солидных опухолей, таких как опухоли молочной железы, толстой кишки, легких и простаты; и жидких опухолей, таких как лимфома и лейкемия. Как используется в данном документе, MDM2 означает белок человека MDM2 и р53 означает белок человека р53. Следует отметить, что человеческий MDM2 может также упоминаться как HDM2 или hMDM2.
Соединение, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусная кислота, имеет химическую структуру, показанную ниже
раскрыто в опубликованной заявке РСТ с номером WO 2011/153509 (пример № 362). Это соединение, ингибитор MDM2, проходит исследования в клинических испытаниях на людях для лечения различных видов рака. Настоящее изобретение предлагает способы получения соединения, а также промежуточные соединения и способы получения промежуточных соединений. Также предлагаются кристаллические формы соединения и промежуточных соединений.
Сущность изобретения
В варианте реализации настоящего изобретения 1 предлагается кристаллическое безводное соединение формулы
- 1 031254
характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 11,6, 12,4, 18,6, 19,0, 21,6 и 23,6.
В варианте реализации настоящего изобретения 2 предлагается соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 1, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 11,6, 12,4, 18,6, 19,0, 21,6 и 23,6.
В варианте реализации настоящего изобретения 3 предлагается соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 1, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 1.
В варианте реализации настоящего изобретения 4 предлагается соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения 1-3, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
В варианте реализации настоящего изобретения 5 предлагается соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения 1-4, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
В варианте реализации настоящего изобретения 6 предлагается соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения 1-5, имеющее температуру плавления приблизительно 161°C.
В варианте реализации настоящего изобретения 7 предлагается соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения 1-5, характеризующееся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг. 8.
В варианте реализации настоящего изобретения 8 предлагается кристаллическая форма 1 соединения
характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 10,7, 11,2, 19,0, 21,5 и 23,0 градусов 2θ.
В варианте реализации настоящего изобретения 9 предлагается соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 8, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ при около 10,7, 11,2, 19,0, 21,5 и 23,0 градусов 2θ.
В варианте реализации настоящего изобретения 10 предлагается соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 8, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 4.
В варианте реализации настоящего изобретения 11 предлагается соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения 8-10, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
В варианте реализации настоящего изобретения 12 предлагается соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения 8-10, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
В варианте реализации настоящего изобретения 13 предлагается кристаллическая форма 2 соедине ния
характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 12,9, 20,2 и 28,7о 2θ.
- 2 031254
В варианте реализации настоящего изобретения 14 предлагается соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 13, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 4.
В варианте реализации настоящего изобретения 15 предлагается соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения 13 и 14, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
В варианте реализации настоящего изобретения 16 предлагается соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения 13-15, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
В варианте реализации настоящего изобретения 17 предлагаются фармацевтические композиции содержащие кристаллическое соединение формулы
сг
ΌΙ по любому из вариантов реализации настоящего изобретения 1-16; и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В варианте реализации настоящего изобретения 18 предлагается фармацевтическая композиция согласно варианту реализации настоящего изобретения 17, где композиция находится в твердой дозированной форме.
В варианте реализации настоящего изобретения 19 предлагается фармацевтическая композиция согласно варианту реализации настоящего изобретения 18, где твердая дозированная форма представляет собой капсулу, таблетку, порошок или гранулу.
В варианте реализации настоящего изобретения 20 предлагается фармацевтическая композиция согласно варианту реализации настоящего изобретения 19, где твердая дозированная форма представляет собой таблетку.
В варианте реализации настоящего изобретения 21 предлагается фармацевтическая композиция согласно вариантам реализации настоящего изобретения 18-20, где твердая дозированная форма предназначена для перорального введения.
В варианте реализации настоящего изобретения 22 предлагается применение кристаллического соединения по любому из вариантов реализации настоящего изобретения 1-16 для получения лекарственного средства для лечения рака у субъекта, которому требуется такое лечение.
В варианте реализации настоящего изобретения 23 предлагается применение кристаллического соединения по любому из вариантов реализации настоящего изобретения 1-16 для лечения:
(a) карциномы, включающей рак мочевого пузыря, рака молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак почки, рак печени, рак легкого, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак шейки матки, рак щитовидной железы, рак предстательной железы и рак кожи;
(b) гематопоэтической опухоли лимфатической системы, включающей лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Тклеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому волосатых клеток, лимфому Буркетта;
(c) гематопоэтической опухоли миелоидной системы, включающей острый миелобластный лейкоз и хронический миелолейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
(d) рака мезенхимального происхождения, включающего фибросаркому, рабдобмиосаркому, саркому мягких тканей и саркому кости;
(e) рака центральной и периферической нервной системы, включающего астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; или (f) меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермы, кератоакантомы, фолликулярного рака щитовидной железы, саркомы Капоши, рака эндометрия, рака головы и шеи, глиобластомы, злокачественного асцита и гематопоэтического рака.
В варианте реализации настоящего изобретения 24 рак по варианту реализации настоящего изобретения 22 представляет собой гематопоэтическую опухоль лимфатической системы.
В варианте реализации настоящего изобретения 25 рак по варианту реализации настоящего изобретения 22 представляет собой саркому мягких тканей.
В варианте реализации настоящего изобретения 26 рак по варианту реализации настоящего изобретения 22 представляет собой рак молочной железы.
В варианте реализации настоящего изобретения 27 рак по варианту реализации настоящего изобретения 22 представляет собой глиобластому.
В варианте реализации настоящего изобретения 28 рак по варианту реализации настоящего изобре
- 3 031254 тения 22 представляет собой острый миелоцитарный лейкоз (AML).
В варианте реализации настоящего изобретения 29 рак по варианту реализации настоящего изобретения 22 представляет собой меланому.
В варианте реализации настоящего изобретения 30 рак по варианту реализации настоящего изобретения 22 представляет собой миелодиспластический синдром.
В варианте реализации настоящего изобретения 31 рак по вариантам реализации настоящего изобретения 22-30 идентифицируют как р53 дикого типа (p53WT).
В варианте реализации настоящего изобретения 32 лекарственное средство для применения по вариантам реализации настоящего изобретения 22-30 комбинируют с лучевой терапией.
В варианте реализации настоящего изобретения 33 лекарственное средство для применения по варианту реализации настоящего изобретения 31 комбинируют с лучевой терапией.
В варианте реализации настоящего изобретения 34 предлагается соединение, представляющее собой этанолят
В варианте реализации настоящего изобретения 35 предлагается соединение по варианту реализации настоящего изобретения 34, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 10,5, 18,2, 20,3, 21, 21,9 и 24,2.
В варианте реализации настоящего изобретения 36 предлагается соединение по варианту реализации настоящего изобретения 35, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 10,5, 18,2, 20,3, 21, 21,9 и 24,2.
В варианте реализации настоящего изобретения 37 предлагается соединение по варианту реализации настоящего изобретения 35, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 6.
В варианте реализации настоящего изобретения 38 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 35-37, характеризующееся рентгенограммой, полученной с использованием излучения CuKa.
В варианте реализации настоящего изобретения 39 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 35-38, характеризующееся рентгенограммой, полученной при комнатной температуре.
В варианте реализации настоящего изобретения 40 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 34-39, имеющее температуру плавления приблизительно 90°C.
В варианте реализации настоящего изобретения 41 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 34-39, характеризующееся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг. 11.
В варианте реализации настоящего изобретения 42 предлагается соль изопропилацетатного сольвата соединения, представленного формулой
В варианте реализации настоящего изобретения 43 предлагается кристаллическое соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 42, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ при около 11,5, 14,3, 15,8, 17,7, 19,5 и 20,7.
В варианте реализации настоящего изобретения 44 предлагается кристаллическое соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 43, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ при около 11,5, 14,3, 15,8, 17,7, 19,5 и 20,7.
В варианте реализации настоящего изобретения 45 предлагается кристаллическое соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 43, характеризующееся рентгенограммой, показан
- 4 031254 ной на фиг. 12.
В варианте реализации настоящего изобретения 46 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 43-45, характеризующееся рентгенограммой, полученной с использованием излучения CuKa.
В варианте реализации настоящего изобретения 47 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 43-46, характеризующееся рентгенограммой, полученной при комнатной температуре.
В варианте реализации настоящего изобретения 48 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 42-47, имеющее температуру плавления приблизительно 96°C.
В варианте реализации настоящего изобретения 4 9 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 42-47, характеризующееся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг. 13.
В варианте реализации настоящего изобретения 50 предлагается соединение формулы
В варианте реализации настоящего изобретения 51 предлагается кристаллическое соединение формулы
согласно варианту реализации настоящего изобретения 50, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2Θ при около 8,7, 18,5, 22,6 и 26,6.
В варианте реализации настоящего изобретения 52 предлагается кристаллическое соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 51, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2Θ при около 8,7, 18,5, 22,6 и 26,6.
В варианте реализации настоящего изобретения 53 предлагается кристаллическое соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 51, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 3.
В варианте реализации настоящего изобретения 54 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 51-53, характеризующееся рентгенограммой, полученной с использованием излучения CuKa.
В варианте реализации настоящего изобретения 55 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 51-54, характеризующееся рентгенограммой, полученной при комнатной температуре.
В варианте реализации настоящего изобретения 56 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 50-55, имеющее температуру плавления приблизительно 208°C.
В варианте реализации настоящего изобретения 57 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 50-55, характеризующееся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг. 10.
В варианте реализации настоящего изобретения 58 предлагается соединение, представляющее собой пропанольный сольват
В варианте реализации настоящего изобретения 59 предлагается соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 58, представляющее собой кристаллический пропанольный сольват
- 5 031254
характеризующийся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2Θ при около 9,0, 10,3, 12,7, 15, 7, 17,9, 20,1 и 20,8.
В варианте реализации настоящего изобретения 60 предлагается соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 59, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2Θ при около 9,0, 10,3, 12,7, 15, 7, 17,9, 20,1 и 20,8.
В варианте реализации настоящего изобретения 61 предлагается соединение согласно варианту реализации настоящего изобретения 59, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 7.
В варианте реализации настоящего изобретения 62 предлагается соединение согласно вариантам реализации настоящего изобретения 59-61, полученной с использованием излучения CuKa.
В варианте реализации настоящего изобретения 63 предлагается соединение по вариантам реализации настоящего изобретения 59-62, характеризующееся рентгенограммой, полученной при комнатной температуре.
В варианте реализации настоящего изобретения 64 предлагается соединение, представляющее собой
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Порошковая рентгенограмма кристаллического безводного соединения А.
Фиг. 2. Порошковая рентгенограмма аморфного соединения А.
Фиг. 3. Порошковая рентгенограмма кристаллического гемитолуольного сольвата (3S,5S,6R,8S)-8аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия нафталин-1-сульфоната.
Фиг. 4. Порошковая рентгенограмма кристаллической формы 1 соединения А.
Фиг. 5. Порошковая рентгенограмма кристаллической формы 2 соединения А.
Фиг. 6. Порошковая рентгенограмма этанолята соединения А (этанольный сольват).
Фиг. 7. Порошковая рентгенограмма пропанольного сольвата соединения А.
Фиг. 8. Кривая ДСК кристаллического безводного соединения А.
Фиг. 9. Кривая ДСК аморфного соединения А.
Фиг. 10. Кривая ДСК кристаллического гемитолуольного сольвата (3S,5S,6R,8S)-8-аллил-6-(3хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия нафталин-1-сульфоната.
Фиг. 11. Кривая ДСК этанолята соединения А.
Фиг. 12. Порошковая рентгенограмма DABCO соли соединения А.
Фиг. 13. Кривая ДСК DABCO соли соединения А.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает кристаллические формы соединения 2-((3R,5R,6S)-5-(3хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)-3 -метилбутан-2-ил)-3 -метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусной кислоты (в данном документе соединение А), а также их применение.
Термин содержит означает ничем не ограниченный, включая указанный компонент, но не исключая и другие элементы.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения или комбинации терапевтически активных соединений, которое улучшает, ослабляет или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания или состояния или предотвращает или задерживает проявление одного или более симптомов конкретного заболевания или состояния.
Термины пациент и субъект могут быть использованы взаимозаменяемо и означают животных, таких как собаки, кошки, коровы, лошади, овцы, и человека. Конкретными пациентами являются млекопитающие. Термин пациент включает самцов и самок.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что упомянутое вещество, такое как соединение настоящего изобретения, или соль соединения, или композиция, содержит соединение или конкретный наполнитель, пригодный для введения пациенту.
Термин лечение или терапия и тому подобное включает предупреждение (например, профилак- 6 031254 тику) и паллиативное лечение.
Термин наполнитель означает любую фармацевтически приемлемую добавку, носитель, разбавитель, или адъювант, или другой ингредиент, отличный от активного фармацевтического ингредиента (АФИ), который, как правило, включен в композицию и/или введение пациенту.
Соединение настоящего изобретения можно вводить пациенту в терапевтически эффективном количестве. Соединение можно вводить отдельно или как часть фармацевтически приемлемой композиции или рецептуры. Кроме того, соединение или композиции могут быть введены одновременно, как, например, с помощью инъекции ударной дозы, несколько раз, например, с помощью ряда таблеток, или доставлены, по существу, равномерно в течение периода времени, как, например, с помощью трансдермальной доставки. Следует также отметить, что доза соединения может варьироваться со временем.
Соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемые соли также могут быть введены в комбинации с одним или несколькими дополнительными фармацевтически активными соединениями/агентами. Следует отметить, что дополнительные фармацевтически активные соединения/агенты могут быть традиционными низкомолекулярными органическими химическими соединениями или же могут быть макромолекулами, такими как белки, антитела, пептитела, ДНК, РНК или фрагменты таких макромолекул.
Когда пациент должен получать или получает множество фармацевтически активных соединений, соединения могут быть введены одновременно или последовательно. Например, в случае таблеток, активные соединения могут находиться в одной таблетке или в отдельных таблетках, которые могут быть введены одновременно или последовательно в любом порядке. Кроме того, следует признать, что композиции могут иметь различные формы. Например, одно или более соединений может быть доставлено с помощью таблетки, а другое вводят путем инъекции или перорально в форме сиропа. Рассматриваются все комбинации, способы доставки и последовательности введения.
Термин рак означает физиологическое состояние у млекопитающих, которое характеризуется неконтролируемым ростом клеток. Общие классы рака включают карциному, лимфому, саркому и бластому.
Соединение настоящего изобретения можно использовать для лечения рака. Способы лечения рака включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение настоящего изобретения можно использовать для лечения опухолей. Способы лечения опухоли включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к применению соединения настоящего изобретения в производстве лекарственного средства для лечения состояния, такого как рак.
Виды рака, которые можно лечить соединениями настоящего изобретения, включают, но ограничиваются ими, карциному, такую как рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, почек, печени, легких (мелкоклеточный рак легких и не-мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (включая плоскоклеточный рак); гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения (включая лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому волосатых клеток и лимфому Буркетта); гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения (включая острый и хронический миелолейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому и рабдомиосаркому и другие саркомы, например, мягкой ткани и кости); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному); и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксенодерому, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши). Другие виды рака, которые можно лечить с помощью соединения настоящего изобретения, включают рак эндометрия, рак головы и шеи, глиобластому, злокачественный асцит и гематопоэтические виды рака.
Конкретные виды рака, которые можно лечить с помощью соединения настоящего изобретения включают саркому мягких тканей, рак кости, такой как остеосаркома, опухоли молочной железы, рак мочевого пузыря, синдром Ли-Фраумени, опухоль головного мозга, рабдомиосаркому, карциному коры надпочечников, рак прямой кишки, немелкоклеточный рак легких и острый миелолейкоз (ОМЛ).
В конкретном варианте реализации настоящего изобретения, который относится к лечению раковых заболеваний, рак идентифицирован как р53 дикого типа (p53WT). В другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения рак идентифицирован как p53WT и мутант CDKN2A. В другом аспекте настоящее изобретение предлагает диагностику для определения, каким пациентам должны быть введены соединения настоящего изобретения. Например, может быть отобран и проанализирован образец раковых клеток пациента для определения состояния раковых клеток по отношению к р53 и/или CDKN2A. В одном из аспектов пациент, имеющий рак, которым является p53WT, будет выбран для лечения пациентов, имеющих рак, который является мутированным по отношению к р53. В другом аспекте пациент,
- 7 031254 имеющий рак, который является одновременно p53WT и имеет мутантный белок CDNK2A, выбран среди пациента, который не имеет этих характеристик. Отбор раковых клеток для анализа хорошо известен специалистам в данной области. Термин p53WT означает белок, кодируемый последовательностью геномной ДНК № NC_000017 версия 9 (7512445..7531642) (GenBank); белок, кодируемый последовательностью кДНК № NM_000546 (GenBank); или белок, имеющий последовательность GenBank № NP_000537.3. Термин мутант CDNK2A означает белок CDNK2A, который не является диким типом. Термин CDKN2A дикого типа означает белок, кодируемый последовательностью геномной ДНК № 9:21957751-21984490 (Ensembl ID); белок, кодируемый последовательностью кДНК № NM_000077 (GenBank) или NM_058195 (GenBank); или белок, имеющий последовательность GenBank № NP_000068 или NP_478102.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения в комбинации с одним или более фармацевтических агентов, которые являются ингибитором белка в пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Комбинации соединений настоящего изобретения вместе с ингибиторами белков в пути PI3K показали синергизм в исследованиях роста раковых клеток, включая повышенный апоптоз и уничтожение клеток. Примеры белков в пути PI3K включают PI3K, mTOR и PKB (также известный как Akt). Белок PI3K существует в нескольких изоформах, включая α, β, δ или γ. Предполагается, что PI3K ингибитор, который может быть использован в комбинации с соединением настоящего изобретения, может быть селективным к одной или более изоформ. Под селективностью понимают, что соединения ингибируют одну или более изоформ больше, чем другие изоформы. Селективность является концепцией, хорошо известной в данной области техники, и может быть измерена с помощью хорошо известной активности в in vitro или в клеточных анализах. Предпочтительная селективность включает больше чем 2-кратную, предпочтительно 10-кратную или более предпочтительно 100-кратную большую селективность по отношению к одной или более изоформ над другими изоформами. В одном из аспектов ингибиторы PI3K, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями настоящего изобретения, представляют собой селективный ингибитор PI3K α. В другом аспекте соединение является селективным ингибитором PI3K δ.
Примеры ингибиторов PI3K, которые могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими соединениями настоящего изобретения, включают те, которые раскрыты в следующих документах: опубликованной заявке РСТ № WO 2010/151791; опубликованной заявке РСТ № WO 2010/151737; опубликованной заявке РСТ № WO 2010/151735; опубликованной заявке РСТ № WO 2010151740; опубликованной заявке РСТ № WO 2008/118455; опубликованной заявке РСТ № WO 2008/118454; опубликованной заявке РСТ № WO 2008/118468; опубликованной заявке США № US 20100331293; опубликованной заявке США № US 20100331306; опубликованной заявке США № US 20090023761; опубликованной заявке США № US 20090030002; опубликованной заявке США № US 20090137581; опубликованной заявке США № US 2009/0054405; опубликованной заявке США № US 2009/0163489; опубликованной заявке США № US 2010/0273764; опубликованной заявке США № US 2011/0092504 или опубликованной заявке РСТ № WO 2010/108074.
Известны соединения, которые ингибируют и PI3K, и mTOR (двойные ингибиторы). В еще одном другом аспекте настоящее изобретение предлагает применение двойных PI3K и mTOR ингибиторов для использования в комбинации с соединением настоящего изобретения.
mTOR представляет собой белок в пути PI3K. Другим аспектом настоящего изобретения является применение ингибитора mTOR в комбинации с соединением настоящего изобретения. Ингибиторы mTOR, которые могут быть использованы в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают те соединения, которые раскрыты в следующих документах: опубликованной заявке РСТ № WO 2010/132598 или опубликованной заявке РСТ № WO 2010/096314.
PKB (Akt) также представляет собой белок в пути PI3K. Другим аспектом настоящего изобретения является применение ингибитора mTOR в комбинации с соединением настоящего изобретения. Ингибиторы PKB, которые могут быть использованы в комбинации с соединением настоящего изобретения, включают те соединения, которые раскрыты в следующих документах: патенте US № 7354944; патенте US № 7700636; патенте US № 7919514; патенте US № 7514566; публикации заявки на патент US 2009/0270445 А1; патенте US № 7919504; патенте US № 7897619 или опубликованной заявке РСТ № WO 2010/083246 А1.
Комбинации настоящего изобретения также могут быть использованы в комбинации с лучевой терапией, гормональной терапией, хирургическим вмешательством и иммунотерапией, где терапии хорошо известны специалистам в данной области.
Так как один из аспектов настоящего изобретение предусматривает лечение заболевания/состояний с помощью комбинации фармацевтически активных соединений, которые можно вводить по отдельности, изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций с образованием набора. Набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение настоящего изобретения и второе фармацевтическое соединение. Набор содержит контейнер для помещения в него отдельных композиций, таких как разделенные бутылочки или разделенные пакеты из фольги.
- 8 031254
Дополнительные примеры включают шприцы, коробки и мешочки. Как правило, набор содержит инструкции для применения отдельных компонентов. Форма набора особенно выгодна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят с разными интервалами введения или когда желательно титрование с помощью лечащего врача или ветеринара отдельных компонентов комбинации.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических единичных дозированных форм (таблетки, капсулы и тому подобное). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой из предпочтительно прозрачного пластикового материала. В процессе упаковки в пластиковой фольге выполняются выемки. Выемки имеют размер и форму таблеток или капсул, которые будут упакованы. Далее, таблетки или капсулы помещают в углубления и накладывают лист относительно жесткого материала на пластиковую фольгу со стороны фольги, которая противоположна направлению, в котором формировались углубления. Как результат, таблетки или капсулы запечатываются в углублениях между пластиковой фольгой и листом. Предпочтительно, чтобы прочность листа была такова, чтобы таблетки или капсулы могли быть удалены из блистерной упаковки вручную, прикладывая давление на углубления, в результате чего образуется отверстие в листе в месте углубления. Таблетка или капсула может затем быть удалена через указанное отверстие.
Может быть желательно оснастить набор памяткой, например, в форме чисел рядом с таблетками или капсулами, при этом числа соответствуют дням режима, в которые следует принимать указанные таким образом таблетки или капсулы. Другим примером такой памяткой является календарь, напечатанный на карточке, например, следующим образом: Первая неделя, Понедельник, Вторник, ... и т.д. Вторая неделя, Понедельник, Вторник, ... и т.д. Другие варианты памяток будут очевидны.
Суточной дозой может быть одна таблетка или капсула или несколько пилюль или капсул, которые необходимо принять в данный день. Кроме того, суточная доза соединения настоящего изобретения может состоять из одной таблетки или капсулы, в то время как суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул и наоборот. Памятка должна отразить это и помочь в правильном приеме активных агентов.
В другом конкретном варианте реализации настоящего изобретения предлагается дозатор, предназначенный для выдачи суточных доз за один раз в порядке их предполагаемого использования. Предпочтительно дозатор снабжен памяткой, с тем, чтобы дополнительно облегчить соблюдение режима. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает количество суточных доз, которые были выданы. Другим примером такой памятки является памятка микрочип, питаемый от батарейки, в комбинации с жидкокристаллическим считываемым устройством или звуковым сигналом напоминанием, который, например, считывает дату последней принятой суточной дозы и/или напоминает, когда следует принять следующую дозу.
Соединение по представленному изобретению и другие фармацевтически активные соединения, при желании, могут быть введены пациенту либо орально, ректально, парентерально (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), внутрицистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, внутрь мочевого пузыря, местно (например, порошки, мази или капли) или в виде буккального или назального спрея. Рассматриваются все способы, которые используются специалистами в данной области техники для введения фармацевтически активного агента.
Композиции, пригодные для парентерального введения, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Загрязнение микроорганизмами может быть предотвращено добавлением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобное. Также может быть желательно включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и тому подобное. Пролонгированная абсорбция инъекционных фармацевтических композиций может быть вызвана использованием агентов, задерживающих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним обычным инертным наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, или (а) наполнителями или разбавителями, как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, маннит и крем
- 9 031254 ниевая кислота; (b) связующим, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; (с) увлажнителями, как, например, глицерин; (d) дезинтеграторами, как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия; (а) замедлителями растворения, как, например, парафин; (f) ускорителями абсорбции, как, например, четвертичные аммониевые соединения; (g) смачивающими агентами, как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (h) адсорбентами, как, например, каолин и бентонит; и (i) лубрикантами, как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул и таблеток дозированные формы могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа могут также быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Твердые дозированные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные в данной области. Они также могут содержать агенты, придающие непрозрачность, а также могут быть такого состава, что они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным способом. Примеры внедренных композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активное соединение может быть также в форме микрокапсул, если это целесообразно, с одним или более из вышеупомянутых наполнителей.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкая дозированная форма может содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и тому подобное.
Кроме таких инертных разбавителей композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты. Суспензии помимо активного соединения могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и тому подобное.
Композиции для ректального введения представляют собой предпочтительно суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений настоящего изобретения с подходящими не раздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но жидкими при температура тела, и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активный компонент.
Дозированные формы для местного введения соединения настоящего изобретения включают мази, порошки, аэрозоли и ингаляторы. Активное соединение или соединения смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллантами, которые могут потребоваться. Офтальмологические рецептуры, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как находящиеся в рамках настоящего изобретения.
Соединение по представленному изобретению может быть введено пациенту в дозах в интервале от около 0,1 до около 3000 мг в день. Для обычного взрослого человека, имеющего массу тела примерно 70 кг, как правило, достаточна доза в диапазоне от около 0,01 до около 100 мг на килограмм массы тела. Конкретная доза и диапазон доз, которые могут быть использованы в зависимости от ряда факторов, в том числе требований пациента, тяжести состояния или заболевания, подлежащего лечению, и фармакологической активности вводимого соединения. Определение диапазонов доз и оптимальных доз для конкретного пациента находится в рамках квалификации среднего специалиста в данной области техники.
Соединение по представленному изобретению можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, амидов или пролекарственных форм. Термин соли относится к неорганическим и органическим солям соединений настоящего изобретения. Соли могут быть получены на месте во время конечного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме свободного основания или кислотной форме с подходящим органическим или неорганическим основанием или кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные соли включают гидробромидную, гидрохлоридную, сульфатную, бисульфатную, нитратную, ацетатную, оксалатную, пальмитатную, стеаратную, лауратную, боратную, бензоатную, лактатную, фосфатную, тозилатную, цитратную, малеатную, фумаратную, сукцинатную, тартратную, нафтилатную, мезилатную, глюкогептонатную, лактобионатную и лаурилсульфонутную соли и тому подобное. Соли могут включать ка
- 10 031254 тионы на основе щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное, а также нетоксичного аммония, четвертичного аммония и аминных катионов, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмония, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобное (см., например, S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединения настоящего изобретения включают сложные C1-C8 алкиловые эфиры. Пригодные сложные эфиры также включают сложные C5-C7 циклоалкиловые эфиры, также как сложные арилалкиловые эфиры, такие как бензил. Обычно используются сложные C1-C4 алкиловые эфиры. Сложные эфиры соединений настоящего изобретения можно получить согласно со способами, которые хорошо известны в данной области техники.
Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединения настоящего изобретения включают амиды, производные от аммония, первичных C1-C8 алкиламинов и вторичных C1-C8 диалкиламинов. В случае вторичных аминов амин также может быть в форме 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей по меньшей мере один атом азота. Обычно используются амиды, производные аммиака, C1-C3 первичных алкиламинов и вторичных C1-C2 диалкиламинов. Амиды соединений настоящего изобретения можно получить согласно со способами, которые хорошо известны в данной области техники.
Термин пролекарство означает соединения, которые трансформируются in vivo с образованием соединения настоящего изобретения. Превращение может происходить благодаря различным механизмам, например благодаря гидролизу в крови. Обсуждение использования пролекарств приводится в Т. Higuchi and W. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Для иллюстрации, поскольку соединение по представленному изобретению содержит карбоксильную функциональную группу, пролекарство может включать сложный эфир, образованный путем замены атома водорода карбоксильной группы такой группой, как C1-C8 алкил, (C2-Cl2)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, №(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-Щ-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(Cl-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как βдиметиламиноэтил), карбамоил-(Cl-C2)алкил, N,N-ди(Cl-С2)алкилкарбамоил-(Cl-C2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолиноЩмЦлкил.
Соединение по представленному изобретению может содержать асимметричные или хиральные центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединения, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение рассматривает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение содержит двойную связь, рассматриваются и цис-, и трансформы (обозначаются как Z и Е соответственно), а также смеси.
Смеси стереоизомеров, такие как диастереомерные смеси, могут быть разделены на их индивидуальные стереохимические компоненты на основе их физико-химических различий с помощью известных способов, таких как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры также могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделением диастереомеров и преобразованием (например, гидролизом) индивидуальных диастереомеров на соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые соединения могут быть атропоизомерами (например, замещенные биарилы).
Соединение по представленному изобретению может существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидрата), этанол и тому подобное. Настоящее изобретение предусматривает и включает в себя как сольватированные, так и несольватированные формы, раскрытые в настоящем документе.
Также возможно, что соединение по представленному изобретению может существовать в различных таутомерных формах. Рассматриваются все таутомеры соединения по представленному изобретению. Например, все таутомерные формы тетразольного фрагмента включены в данное изобретение. Кроме того, например, все кетоэнольные или иминоэнаминовые формы соединений включены в данное изобретение.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что названия и структуры соединений, содержащиеся в данном документе, могут быть основаны на конкретном таутомере соединения. В то время как может быть использовано название или структура лишь определенного таутомера предполагается, что все таутомеры охватываются настоящим изобретением, если не указано иное.
Также предполагается, что настоящее изобретение охватывает соединения, которые синтезируются
- 11 031254 in vitro с помощью лабораторных методов, таких как те, что хорошо известны химикам синтетикам; или синтезированы с использованием in vivo методов, например путем метаболизма, брожения, пищеварения и тому подобное. Также предполагается, что соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы с использованием комбинации in vitro и in vivo методов.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны тем соединениям, которые упоминаются в настоящем документе, но за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к соединениям, в которых один или более атомов водорода заменены атомами дейтерия (2H).
Соединения по представленному изобретению, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в рамках настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14C, полезны в качестве лекарственного средства и/или исследованиях распределения субстрата в ткани. Изотопы трития, то есть 3H, и углерода-14, то есть 14C, являются особенно предпочтительными благодаря простоте их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например повышенного полураспада in vivo или снижения необходимой дозы, a, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения настоящего изобретения, как правило, могут быть получены путем замены легкодоступным реагентом, меченным изотопом, реагента не меченного изото пом.
Соединение настоящего изобретения могут существовать в различных твердых состояниях, включая кристаллические состояния, и в аморфном состоянии. Различные кристаллические состояния, называемые также полиморфами, и аморфные состояния соединений настоящего изобретения рассматриваются как часть настоящего изобретения, как изложено в настоящем документе далее.
При синтезе соединения по представленному изобретению может быть желательно использовать определенные уходящие группы. Термин уходящие группы (LG), как правило, относится к группам, которые замещаются нуклеофилом. Такие уходящие группы известны в данной области. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галогены (например, I, Br, F, Cl), сульфонаты (например, мезилат, тозилат), сульфиды (например, SCH3), N-гидроксисукцинимид, Nгидроксибензотриазол и тому подобное. Примеры нуклеофилов, включают, но не ограничиваются ими, амины, тиолы, спирты, реагенты Гриньяра, анионные частицы (например, алкоголяты, амиды, карбанионы) и тому подобное.
Все патенты, опубликованные патентные заявки и другие публикации, приведенные в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки.
Конкретные экспериментальные примеры, представленные в данной заявке, иллюстрируют конкретные варианты реализации настоящего изобретения. Эти примеры призваны быть репрезентативными и не предназначены для ограничения рамок формулы изобретения каким-либо образом.
1Н-ЯМР спектры, как правило, снимали на спектрометре системы Bruker Avance III 500 (Bruker, Billerica, MA), работающем на 1H частоте 500,13 МГц, оснащенном 5 мм Bruker PABBI зондом с градиентом z-оси; или на спектрометре Bruker Avance II или Avance III 400, работающем на 1H частоте 400,23 МГц, оснащенном 5 мм Bruker РАВВО зондом с градиентом z-оси. Образцы, как правило, растворяли в 500 мкл или DMSO-d6, или CD3OD для анализа ЯМР. 1H химические сдвиги приведены относительно сигналов остаточного растворителя DMSO-d6 при δ 2,50 и CD3OD при δ 3,30.
Важные пики приведены в таблице и, как правило, включают: число протонов, мультиплетность (с синглет; д - дублет; дд - дублет дублетов; т - триплет; к - квартет; м - мультиплет, ш с - широкий синглет) и константа расщепления в герцах. Масс-спектры с ионизацией электронным ударом (ЭИ), как правило, снимали на квадрупольном ЖХ/МС масс-спектрометре Agilent Technologies 6140 (Agilent Technologies, Englewood, CO). Результаты масс-спектрометрии представлены как отношение массы к заряду, иногда с последующим относительным содержанием каждого иона (в скобках). Исходные материалы в приведенных ниже примерах, как правило, получали или из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich, St. Louis, МО, или с помощью литературных методик.
Данные порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD) получали на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO (PANalytica1, Almelo, The Netherlands), оснащенном детектором для широкодиапазонного измерения в режиме реального времени (RTMS). Использованным излучением было CuKa (1,54 А), и напряжение и ток были установлены на 45 кВ и 40 мА соответственно. Данные снимали при комнатной температуре от 5 до 45о 2-тета с размером шага 0,0334о. Образцы помещали на низкофоновый держатель для образцов и размещали на платформе для образца, которая вращалась со временем одного вращения
- 12 031254
с.
Альтернативно, данные XRPD получали на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, The Netherlands), оснащенном детектором RTMS. Использованным излучением было CuKa (1,54 А), и напряжение и ток были установлены на 45 кВ и 40 мА соответственно. Данные снимали при комнатной температуре от 5 до 40о 2-тета с размером шага 0,0334о. Образцы помещали на низкофоновый держатель для образцов и размещали на платформе для образца, которая вращалась со временем одного вращения 2 с.
Альтернативно, данные XRPD получали на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO (PANalytica1, Almelo, The Netherlands), оснащенном детектором RTMS. Использованным излучением было CuKa (1,54 А), и напряжение и ток были установлены на 45 кВ и 40 мА соответственно. Данные снимали при комнатной температуре от 5 до 40о 2Θ с размером шага 0,0167о. Образцы помещали на низкофоновый держатель для образцов и размещали на платформе для образца, которая вращалась со временем одного вращения 2 с.
Альтернативно, данные XRPD получали на дифрактометре PANalytical X'Pert Pro (PANalytica1, Almelo, The Netherlands), оснащенном детектором RTMS. Использованным излучением было CuKa (1,54 А), и напряжение и ток были установлены на 45 кВ и 40 мА соответственно. Данные снимали при комнатной температуре от 3 до 40о 2Θ с размером шага 0,008о. Образцы помещали на низкофоновый держатель для образцов и размещали на платформе для образца со временем одного вращения 2 с.
Альтернативно, данные XRPD получали на рентгеновской дифракционной системе Bruker D8 Discover (Bruker, Billerica, MA), оснащенной системой моторизированного перемещения образца xyz и дифракционной системой с общим площадным детектором ((GADDS) General Area Detector Diffraction System).
Использованным излучением было CuKa (1,54 А), и напряжение и ток были установлены на 45 кВ и 40 мА соответственно. Твердые образцы располагали на плоской стеклянной пластине, и для каждого образца сканировали площадь 1 мм2 в колебательного режима в течение 3 мин от 5 до 48о 2-тета.
Снимали данные Дифференциальной Сканирующей Калориметрии (ДСК), используя стандартный режим ДСК (DSC Q200, ТА Instruments, New Castle, DE). Использовали скорость нагревания 10°С/мин в температурном диапазоне от 40 до 300°C. Анализы проводили под азотом, и образцы помещали в стандартные герметически закрытые алюминиевые лотки. Индий использовали как калибровочный стандарт.
Альтернативно, снимали данные ДСК, используя температурно-моделированный режим ДСК (DSC Q200, ТА Instruments, New Castle, DE). После урановновешивания образца при 20°C на протяжении 5 мин использовали скорость нагревания 3°С7мин с модуляцией +/-0,75°С/мин в температурном диапазоне от 20 до 200°C. Анализ проводили под азотом, и образцы помещали в стандартные герметически закрытые алюминиевые лотки. Индий использовали как калибровочный стандарт.
В данном документе могут быть использованы следующие сокращения:
~ около
+ve или поз. ион позитивный ион
Δ нагревание
Ас ацетил
ACN ацетонитрил
Ас2О уксусный ангидрид
вод. водный
АсОН уксусная кислота
Вп бензил
Вос трет-бутоксикарбонил
BSA бычий сывороточный альбумин
Ви бутил
Bz бензоил
Расч. рассчитано
Са(ОН)г гидроксид кальция
СН3ОК метоксид калия
CH3ONa метоксид натрия
Конц. концентрированный
Д день(дни)
DAB С О 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
DCE дихлорэтан
DCM дихлорметан
DEA диэтиламин
перйодинан Мартина; реагент Мартина ДессаДесса- 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2бензйодоксол-3-(1Н)-он
DIEA или DIPEA диизопропилэтиламин
- 13 031254
DMAP 4-диметиламинопиридин
DME 1,2-диметоксиэтан
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DPPA дифенилфосфорилазид
дс или ДС диастереомерное соотношение дифференциальная сканирующая
ДСК калориметрия
DTT дитиотреитол
DVB дивинилбензол Ы-этил-Ы'- (3-
EDC диметиламинопропил)карбодиимид
ее или e.e. энантиомерный избыток
экв . эквивалент
ЭСИ или ЭС электроспрей ионизация
Et этил
Et2O диэтиловый эфир
Et3N триэтиламин
EtOAc этилацетат
EtOH этиловый спирт
г грамм(ы)
4 час(ы) 0- (7-азабензотриазол-1-ил)-
HATU Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат О-бензотриазол-N,Ν,Ν',Ν' -
HBTU тетраметилурония гексафторфосфат
Hex гексаны
HMPA гексаметилфосфорамид
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBt гидроксибензотриазол высокоэффективная жидкостная
ВЭЖХ хроматография
IPAc или I РАС изопропилацетат
IPA или iPrOH изопропиловый спирт
iPr изопропил
реагент Джонса раствор оксида хрома (IV) и серной кислоты в воде
KHMDS гексаметилдисилазид калия
KOAc ацетат калия
ЖХМС, ЖХ-МС или ЖХ/МС жидкостная хроматография массспектрометрия
LDA диизопропиламид лития
LHMDS или LiHMDS гексаметилдисилазид лития
L-Selectride® три-втор-бутилборогидрид лития (Sigma-Aldrich, St. Louis)
M молярность (моль л-1)
mCPBA м-хлорпероксибензойная кислота модулированная дифференциальная
мДСК сканирующая калориметрия
Me метил
MeCN ацетонитрил
Mel йодметан
ME К метилэтилкетон
MeOH метиловый спирт
МГ миллиграмм(ы)
мин минут(ы)
мл миллилитр(ы)
Μ моль(и)
MC масспектрометрия
MsCl метансульфонилхлорид
MTBE или MtBE метил-трет-бутиловый эфир
m/ z соотношение масса-к-заряду
NaHMDS гексаметилдисилазид натрия
NaOtBu трет-бутоксид натрия
NBS N-бромсукцинимид
nBuLi н-бутиллитий
NMO Ы-метилморфолин-Ы-оксид
NMP 1-метил-2-пирролидинон
ЯМР ядерный магнитный резонанс
- 14 031254
N-Selectride®
PBS
PMB
Ph
Pr
m. ч.
PTFE п-тол рац
ОФ-ВЭЖХ или ОФВЭЖХ
KT или кт или к.т.
нас.
SFC
TBAF
TBDMS
TBDMS-C1
TBDPS
TEMPO трет или т
TFA
ТГА
THF
TIPS тех
TMS
ТРАР tR
TRIS
TfOH
TfCT
Tf2O
TsOH или PTSA
TsO~
Ts2O tBuOH
XRD
XRPD или PXRD об/об три-втор-бутилборогидрид натрия (Sigma-Aldrich, St. Louis) салин забуференный фосфатом параметоксибензил фенил пропил частей на миллион политетрафторэтилен пара-толуолил рацемический высокоэффективная жидкостная хроматография с обратной фазой комнатная температура насыщенный сверхкритическая жидкостная хроматография фторид тетрабутиламмония трет-бутилдиме тилсилил трет-бутилдиме тилсилилхлорид трет-бутилдифенилсилил (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1ил)оксиданид третичный трифторуксусная кислота термогравиметрический анализ тетрагидрофуран триизопропилсилил тонкослойная хроматография триметилсилил или триметилсилан тетрапропиламмония перрутенат время удержания 2-амино-2-гидроксиметил-пропан-1,3диол трифторуксусная кислота трифторацетат ангидрид трифторуксусной кислоты л-толуолсульфоновая кислота п-толуолсульфонат ангидрид л-толуолсульфоновой кислоты трет-бутиловый спирт рентгенограмма порошковая рентгенограмма объем на объем
Методики получения некоторых промежуточных соединений и исходных материалов. Способ получения соединений формулы
Стадия А. 2-(3-Хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)этанон о
Бис-(триметилсилил)амид натрия (1M в тетрагидрофуране, 117 мл) медленно добавляли при -78°C к раствору 2-(3-хлорфенил)уксусной кислоты (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагидрофуране (58 мл) на протяжении 1 ч. После перемешивания при -78°C на протяжении 40 мин добавляли раствор метил-4-хлорбензоата (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) на протяжении 10 мин. Реакцию перемешивали при -78°C на протяжении 3 ч и затем оставляли нагреваться до 25°C. После двух часов при 25°C реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, и большую часть тетрагидрофурана удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои
- 15 031254 промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Продукт перекристаллизовали из эфир/пентана с получением указанного в заголовке соединения как твердого вещества белого цвета.
Альтернативная методика.
К смеси хлорбензола (170 л, 1684 моль), 3-хлорфенилуксусной кислоты (50 кг, 293 моль) и диметилформамида (0,7 л, 9 моль) при 0°C добавляли тионилхлорид (39,1 кг, 329 моль) на протяжении 30 мин. Смесь нагревали до 15°C и перемешивали на протяжении 6 ч. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли хлорид алюминия (43 кг, 322 моль) на протяжении 1,5 ч. Смесь нагревали до 20°C и перемешивали на протяжении 15 ч. К смеси добавляли воду (200 л) и этанол (200 л), и бифазную смесь перемешивали на протяжении 2 ч. Фазы разделяли, и органическую фазу дважды промывали водным раствором тетранатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (3 мас.%, 200 л) и один раз водой (200 л). К органическим фазам на протяжении 15 мин добавляли гептан (1600 л). Суспензию перемешивали на протяжении 30 мин, охлаждали до -5°C и фильтровали. Фильтрованный материал сушили при 40°C на протяжении 20 ч. 2-(3-Хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)этанон выделяли с выходом 83,6% (67,4 кг).
‘и ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, δ м. ч.): 8,05 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,33 (м, 3H), 7,21 (ш д, J=7,3 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H). МС (ЭСИ)=265,1 [M+H]+.
Стадия В. Метил-4-(3 -хлорфенил)-5 -(4-хлорфенил)-2-метил-5 -оксопентаноат
Метилметакрилат (12,65 мл, 119 ммоль) добавляли к раствору 2-(3-хлорфенил)-1-(4хлорфенил)этанона (30 г, 113 ммоль) в тетрагидрофуране (283 мл). Затем добавляли трет-бутоксид калия (1,27 г, 11,3 ммоль), и реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 дня. Растворитель удаляли в вакууме и заменяли 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), водой (3x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-4-(3хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноата в виде приблизительно 1:1 смеси диастереоме ров.
‘H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м. ч.): 7,87 (м, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,27-7,14 (ряд м, 4H), 4,61 (м, 1H), 3,69 (с, 1,5H), 3,60 (с, 1,5H), 2,45 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,10 (ддд, J=13,9, 9,4, 5,5 Гц, 0,5H), 1,96 (ддд, J=13,7, 9,0, 4,3 Гц, 0,5H), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 1,5H), 1,16 (д, J=7,0, 1,5H). МС (ЭСИ)=387,0 [М+23]+.
Стадия С. (3S,5R,6R)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он и (3R,5R,6R)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он о о
Метил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат (40 г, 104,0 ммоль) растворяли в 200 мл безводного толуола и концентрировали в вакууме. Остаток помещали под высокий вакуум на 2 ч перед использованием. Соединение разделяли на 2x20 г порции и обрабатывали следующим образом: метил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат (20 г, 52,0 ммоль) в безводном 2пропаноле (104 мл) обрабатывали трет-бутоксидом калия (2,33 г, 20,8 ммоль) в 250 мл стеклянном сосуде для гидрирования. Добавляли КиО^-ксилбина^^^АГРЕК) (0,191 г, 0,156 ммоль, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) в 3,8 мл толуола. Через 1,5 ч в сосуде создавали давление до 50 фунтов на квадратный дюйм (344,7 кПа), промывали водородом пять раз и оставляли перемешиваться при комнатной температуре. В реакцию при необходимости добавляли еще водород. Через 3 дня реакции объединяли и разделяли между 50%-ным насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали.
Неочищенный продукт (преимущественно (4К,5Я)-изопропил 4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-5гидрокси-2-метилпентаноат) растворяли в тетрагидрофуране (450 мл) и метаноле (150 мл). Добавляли гидроксид лития (1,4М, 149 мл, 208 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток повторно растворяли в этилацетате. К водному слою, имевшему pH около 1, при перемешивании добавляли водную 1N хлористо-водородную кислоту. Слои разделяли, и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Материал растворяли в 200 мл безводного толуола и обрабатывали пиридиний п-толуолсульфонатом (PPTS, 0,784 г, 3,12 ммоль). Реакцию нагревали с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка до использования секокислоты (около 2 ч). Реакцию охла
- 16 031254 ждали до комнатной температуры и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). Раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали флеш хроматографией на силикагеле (120 г колонка; элюировали 100%-ным дихлорметаном). Указанные в заголовке соединения получали как твердое вещество белого цвета с приблизительным энантиомерным соотношениям 94:6 и как 7:3 смесь метильных диастереомеров.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м. ч.): 7,22-6,98 (ряд м, 5H), 6,91 (дт, J=7,4, 1,2 Гц, 0,3H), 6,81 (м, 2H), 6,73 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 0,7H), 5,76 (д, J=4,1 Гц, 0,3H), 5,69 (д, J=4,7 Гц, 0,7H), 3,67 (дт, J=6,6, 4,3 Гц, 0,3H), 3,55 (тд, J=7,8, 4,7 Гц, 0,7H), 2,96 (д квинтетов, J=13,5, 6,7 Гц, 0,7H), 2,81 (м, 0,3H), 2,56 (дт, J=14,3, 8,0 Гц, 0,7H), 2,32 (дт, J=13,69, 7,0 Гц, 0,3H), 2,06 (ддд, J=13,7, 8,4, 4,1, 0,3H), 1,85 (ддд, J=14,1, 12,5, 7,4, 0,7H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 0,9H), 1,41 (д, J=6,7 Гц, 2,1H). МС (ЭСИ)=357,0 [М+23] +. [u]d (22°C, с=1,0, CH2Cl2)=-31,9°; Тпл. 98-99°C.
Стадия D. (3S,5R,6R)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он
Раствор (3S,5R,6R)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-она и (3R,5S, 6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-она (4,5 г, 13,4 ммоль) и аллилбромида (3,48 мл, 40,3 ммоль) в тетрагидрофуране (22 мл) при -35°C (баня ацетонитрил/сухой лед) обрабатывали раствором бис-(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1,0М, 17,45 мл, 17,45 ммоль). Реакцию оставляли нагреваться до -5°C на протяжении 1 ч и затем гасили 50%-ным насыщенным хлоридом аммония. Реакцию разводили 100 мл этилацетата, и слои разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения как твердого вещества белого цвета при выдерживании в вакууме. Хиральную SFC (92% СО2, 8% метанол (20 мМ аммиак), 5 мл/мин, колонка Phenomenex Lux-2 (Phenomenex, Torrance, CA), 100 бар (10000 кПа), 40°C, 5-минутный способ) использовали для определения, что соединение имело энантиомерное соотношение 96:4 (основной энантиомер: указанное в заголовке соединение, время удержания=2,45 мин, 96%; неосновной энантиомер (структура не показана, время удержания=2,12 мин, 4%). Указанное в заголовке соединение перекристаллизовали, прибавляя гептан (4,7 г суспендировали в 40 мл) при кипячении с обратным холодильником, и по капле добавляли 1,5 мл толуола до растворения. Раствор охлаждали до 0°C. Белое твердое вещество фильтровали и промывали 20 мл холодных гептанов с получением белого порошка. Хиральная SFC (92% СО2, 8% метанол, колонка Phenomenex Lux-2, такой же способ как описан выше) показала энантиомерное соотношение 99,2:0,8. (основной энантиомер, 2,45 мин, 99,2%; неосновной энантиомер 2,12 мин, 0,8%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м. ч.): 7,24 (ддд, J=8,0, 2,0, 1,2 Гц, 1H), 7,20-7,15 (ряд м, 3H), 6,91 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,78 (ш д, J=7,6 Гц, 1H), 6,60 (м, 2H), 5,84 (ддт, J=17,6, 10,2, 7,4 Гц, 1H), 5,70 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,21-5,13 (ряд м, 2H), 3,82 (дт, J=11,7, 4,5 Гц, 1H), 2,62 (АВХ Jab=13,7 Гц, Jax=7,6 Гц, 1H), 2,53 (АВХ, Jab=13,9 Гц, Jbx=7,2 Гц, 1H), 1,99 (дд, J=14,1, 11,9 Гц, 1H), 1,92 (ддд, J=13,9, 3,9, 1,2 Гц, 1H). 13С ЯМР (CDCl3, 100 МГц, δ м. ч.): 175,9, 140,2, 134,5, 134,3, 134,0, 132,2, 129,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 126,4, 119,9, 83,9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,8, 26,1. МС (ЭСИ)=375,2 [M+H]+. ИК=1730 см-1. [u]d (24°C, с=1,0, CH2Cl2)=-191°. Тпл. 111-114°C.
Альтернативный путь получения (3S,5R,6R)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3метилтетрагидро-2H-пиран-2-она
Стадия 1. Изопропил 4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат
Раствор 2-(3-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)этанона (стадия А) (67,4 кг, 255 моль) в THF (325 л) азеотропно сушили до получения содержания воды по Карлу-Фишеру 0,05 мас.%. К раствору добавляли метилметакрилат (25,8 кг, 257 моль), и смесь нагревали до 45°C. На протяжении 30 мин добавляли раствор
- 17 031254 трет-бутоксида калия (20 мас.% в THF, 14,3 кг, 25 моль), и смесь перемешивали на протяжении 6 ч. Смесь охлаждали до 10°C и меньше чем за 5 мин добавляли водный раствор моногидрата лимонной кислоты (20 мас.%, 35 л). Добавляли изопропилацетат (400 л) и водный раствор хлорида натрия (20 мас.%, 300 л). Смесь перемешивали на протяжении 15 мин, и фазы разделяли. Органическую фазу перегоняли при пониженном давлении, получая дистиллят в объеме 560 л, к которому одновременно добавляли изопропанол (350 л), и получали раствор метил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноата в изопропаноле (54 мас.%, общая масса раствора 140 кг). Раствор имел содержание воды 0,01 мас.% по Карлу Фишеру. К раствору добавляли еще изопропанол (420 л) и серную кислоту (53 кг, 535 моль). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали на протяжении 12 ч, в это время отгоняли 200 л растворителя и к смеси добавляли 200 л свежего изопропанола. Смесь охлаждали до 20°C и добавляли воду (180 л) на протяжении 30 мин. Добавляли изопропилацетат (270 л), и смесь перемешивали на протяжении 30 мин. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали изопропилацетатом (100 л). Объединенные органические фазы промывали водой (200 л) четыре раза. Органическую фазу перегоняли при пониженном давлении, получая дистиллят объемом 500 л, к которому одновременно добавляли изопропанол (50 л), и получали раствор изопропил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5оксопентаноата в изопропаноле (60 мас.%, общая масса раствора 134 кг). Раствор имел содержание воды 0,02 мас.% по Карлу Фишеру. Указанный в заголовке материал получали с общим выходом 81% как приблизительно 1: 1 смесь диастереомеров.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ м. ч.): 7,70-7,80 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,00-7,18 (ряд м, 4H), 4,784,96 (м, 1H), 4,42-4,50 (м, 1H), 2,02-2,30 (м, 2H), 1,80-1,95 (м, 1H), 0,99-1,19 (м, 15H).
Стадия 2. (3S,5R,6R)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он
К дегазированному раствору изопропил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5оксопентаноата в изопропаноле (60 мас.%, общая масса раствора 252 кг, 151 кг изопропилового эфира исходного материала, 385 моль) добавляли дегазированный изопропанол (900 л) и трет-бутоксид калия (13 кг, 116 моль). Отдельно получали дегазированный раствор (S)-RUCY®-XylBINAP (также известный как RuCl[(S)-диапена][(S)-ксилбинап] (230 г, 0,2 моль, катализатор, Takasago International Corporation, Rockleigh, NJ) в изопропаноле (25 л). Смесь промывали четыре раза водородом при 5 бар (500 кПа) и перемешивали при 20°C на протяжении 5,5 ч. Давление водорода убирали, и смесь дегазировали азотом. К смеси добавляли тетрагидрофуран (460 л). Раствор гидроксида лития (24 кг, 576 моль) в воде (305 л) добавляли к реакционной смеси на протяжении 40 мин и, полученную смесь перемешивали при 20°C на протяжении 24 ч. К смеси на протяжении 2 ч добавляли раствор концентрированной хлористоводородной кислоты (79,3 кг, 11,4М, 740 моль) в воде (690 л). Добавляли толуол (580 л), смесь перемешивали на протяжении 30 мин, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали толуолом (700 л). Объединенные органические слои промывали водным раствором хлорида натрия (25 мас.%, 700 кг). Органическую фазу перегоняли при атмосферном давлении и 100°C до получения объема дистиллята 2700 л, к которому одновременно добавляли толуол (800 л). Менее чем 0,05 мас.% изопропанола или воды (по Карлу Фишеру) оставалось в смеси после этой замены растворителя. К толуольному раствору на протяжении 2 ч добавляли карбонилдиимидазол (59 кг, 365 моль), и смесь перемешивали при 20°C на протяжении еще двух часов. Смесь охлаждали до 10°C и на протяжении 1 ч добавляли раствор ортофосфорной кислоты (72 кг, 545 моль) в воде (400 л), поддерживая в это время температуру смеси ниже 20°C. Смесь перемешивали на протяжении 30 мин, фазы разделяли, и органический слой промывали водным раствором хлорида натрия (25 мас.%, 484 кг). Толуол (400 л) отгоняли при атмосферном давлении и 110°C. После охлаждения раствора до 20°C добавляли тетрагидрофуран (500 л), и измеренное содержание воды по Карлу-Фишеру было 0,03 мас.%. Раствор продукта охлаждали до -10°C и добавляли раствор аллилбромида (66,8 кг, 552 моль) в тетрагидрофуране (50 л). На протяжении 6 ч добавляли раствор гексаметилдисилазида лития в толуоле (255 кг, 26 мас.%, 492 моль), и смесь перемешивали при -10°C на протяжении 1 ч. Смесь нагревали до 0°C и добавляли водный раствор ортофосфорной кислоты (40 мас.%, 400 моль) на протяжении 3 ч. Смесь нагревали до 20°C. Добавляли воду (200 л) и дихлорметан (400 л). Смесь перемешивали на протяжении 15 мин, и фазы разделяли. Раствор перегоняли при атмосферном давлении и 100°C до получения объема дистиллята 1350 л и содержания остаточного толуола в смеси 9,8 мас.%. Смесь охлаждали до 70°C. Добавляли диизопропиловый эфир (85 л), воду (26 л) и изопропанол (65 л). Смесь охлаждали до 35°C, перемешивали на протяжении 9 ч, охлаждали до 30°C и фильтровали. Фильтрованный материал промывали три раза гептаном (80 л). Твердые вещества сушили при 55°C на протяжении 48 ч с получением 90,1 кг (3S,5R,6R)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-она с общим выходом 63%. Хиральная ВЭЖХ показала энантиомерное соотношение
- 18 031254
99,95:0,05.
Стадия Е. (8)-2-((2К,3К)-2-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-№-((8)-1-гидрокси-3-
(3S,5R,6R)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он (113 г, 300,0 ммоль) объединяли с (8)-2-амино-3-метилбутан-1-олом (93 г, 900,0 ммоль), и суспензию нагревали при 100°C на протяжении 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили этилацетатом (1000 мл) и промывали 1N хлористо-водородной кислотой (2Х), водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения как белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия F. (38,58,6^88)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия трифторметансульфонат
Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (57 мл, 339 ммоль) добавляли по капле на протяжении 60 мин через воронку к раствору (S)-2-((2R,3R)-2-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-3гидроксипропил)-№((8)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-2-метилпент-4-енамида (73,7 г, 154 ммоль) и 2,6диметилпиридина (78 мл, 678 ммоль) в дихлорметане (700 мл) при -50°C. Реакционную смесь перемешивали при -50°C на протяжении еще одного часа и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение как красноватое твердое вещество, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия G. (38,5^68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилтио)-3-
(38,58,6К88)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия трифторметансульфонат (736 мг, 1,242 ммоль) взвешивали в высушенной в печи 50 мл колбе грушевидной формы и растворяли в 20 мл сухого толуола. Толуол удаляли в вакууме для удаления следовых количеств воды в твердом веществе. Процесс дважды повторяли, и полученный остаток сушили в большом вакууме.
Получали раствор изопропилсульфида натрия путем добавления 2-метилпропан-2-олата калия (3,0 мл, 3,00 ммоль, 1М раствор в тетрагидрофуране) к раствору пропан-2-тиола (331 мг, 4,35 ммоль) в 8 мл диметилформамида, который был получен под азотом и охлажден до 0°C. Раствор сульфида оставляли перемешиваться при комнатной температуре на 5 мин и охлаждали до 0°C. Сухой (3S,5S,6R,8S)-8-аллил-
6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4ия трифторметансульфонат (736 мг, 1,242 ммоль) растворяли в диметилформамиде (общий объем 8 мл) и переносили (3 порциями) с помощью шприца к раствору сульфида на протяжении 5 мин. Через 5 мин ледяную баню удаляли, и бледно-оранжевый раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры.
После перемешивания на протяжении ночи смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и подвергали обратной экстракции три раза. Объединенные органические фазы дважды промывали насыщенным бикарбонатом натрия, дважды насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикаге
- 19 031254 ле (80 г колонка, градиент элюирования от 0 до 50% этилацетата в гексанах). Способ получения
Стадия A. (38,5К,68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-гидрокси-3-метилбутан-2ил)-3-метилпиперидин-2-он
Гидрат гидроксида лития (64,6 г, 1540 ммоль) добавляли порциями на протяжении 5 мин к раствору (38,58,6Я,88)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропнл-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия трифторметансульфоната (стадия F, выше), растворенного в тетрагидрофуране (500 мл) и воде (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (приб. 1,3 л), и слои разделяли. Органический слой промывали 1N хлористо-водородной кислотой (охлажденной льдом с количеством хлористоводородной кислоты, достаточным для протонирования и удаления любого оставшегося 2,6диметилпиридина (300 млх2)), водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1500 г колонка, градиент элюирования от 0 до 50% этилацетата в гексанах). Продукт также кристаллизовали из циклогексана.
Стадия В. (38,58,6К,88)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия 4-метилбензолсульфонат
(3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфеннл)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-3метилпиперидин-2-он (49,77 г, 98 ммоль) переносили в 1000 мл колбу, содержащую гидрат 4метилбензолсульфоновой кислоты (19,27 г, 101 ммоль) и мешалку. Реагенты суспендировали в толуоле (230 мл). Колбу оснащали насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, и перемешиваемую смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником на предварительно нагретой бане. Через 1 ч растворитель осторожно удаляли в вакууме, и полученный остаток дополнительно сушили в высоком вакууме. Указанное в заголовке соединение переносили на следующую стадию без очистки.
Стадия С. (38,5К,68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилсульфонил)-3-
(38,58,6К,88)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия 4-метилбензолсульфонат, сухой порошок карбоната калия (26,9 г, 195 ммоль) и пропан-2-тиол (14 мл, 150 ммоль) добавляли одновременно с 200 мл свежепромытого диметилформамида. Смесь нагревали по аргоном при 50°C. Через около 21 ч раствор метахлорпербензойной кислоты (68,2 г, массовая чистота 77%, в 100 мл диметилформамида) переносили в капельную воронку и
- 20 031254 быстро добавляли к перемешиваемой смеси, в то время как колба была погружена в баню со льдом. Через 5 мин полученный желтый раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 10 мин добавляли еще метахлорпербензойную кислоту (12 г, 77 мас.%) как твердое вещество, и смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения смесь выливали в этилацетат, промывали 1М гидроксидом натрия (500 мл) и затем выливали на лед. Водную фазу подвергали обратной экстракции три раза и промывали еще 1М NaOH (500 мл, также выливали на лед). Водный слой промывали один раз этилацетатом, и органические слои объединяли. Тиосульфат натрия (1M в воде, 250 мл) добавляли к органическим слоям в большой колбе Эрленмеера, и смесь перемешивали 20 мин. Органическую фазу снова промывали тиосульфатом натрия (1М в воде, 250 мл), и смесь оставляли стоять на выходные. Органические растворы концентрировали до около 500 мл, затем последовательно промывали 10%-ной водной лимонной кислотой, 1М гидроксидом натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические растворы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (1,5 кг колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 50% этилацетата в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения как твердого вещества белого цвета.
Синтез соединения А (синтез А). 2-((3К,5И,68)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1(изопропилсульфонил)-3 -метилбутан-2-ил)-3 -метил-2-оксопиперидин-3 -ил)уксусная кислота
Cl CI
Тригидрат хлорида рутения (III) (22 мг, 0,084 ммоль) и перйодат натрия (1,12 г, 5,24 ммоль) добавляли к смеси (38,5И,68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилтио)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (390 мг, 0,752 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл), тетрахлористом углероде (4,0 мл) и воде (6,0 мл). Полученную темно-коричневую смесь интенсивно перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли, промывали этилацетатом. Фильтрат разделяли между 2М HCl и этилацетатом. Водную фазу дважды подвергали обратной экстракции этилацетатом, и объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до остатка, который очищали флеш-хроматографией (40 г колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 15% изопропанола в гексанах). Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, удаляли растворитель, растворяли в минимальном количестве ACN/вода, замораживали и лиофилизировали с получением белого порошка.
Затем смесь (3 S,5R,6S)-3 -аллил-5-(3 -хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилтио)-3 метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (388 мг, 0,748 ммоль), тригидрата хлорида рутения (III) (19,56 мг, 0,075 ммоль) и перйодата натрия (1,15 г, 5,38 ммоль) в ацетонитриле (4 мл), тетрахлористом углероде (4,00 мл) и воде (4,00 мл) интенсивно перемешивали при температуре окружающей среды. Через 4 ч смесь фильтровали через слой диатомовой земли, и фильтрат разделяли между этилацетатом и 2М HCl. Водную фазу дважды подвергали обратной экстракции этилацетатом, и объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до остатка. Остаток очищали флеш-хроматографией (40 г колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 15% изопропанола в гексанах). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и объединяли с твердым веществом, полученным в предыдущем эксперименте. Объединенный материал растворяли в минимальном количестве ацетонитрил/вода, замораживали и лиофилизировали на протяжении ночи с получением белого твердого вещества.
Полученная порошковая рентгенограмма согласовалась с аморфной формой (фиг. 2).
Синтез соединение А (синтез В). 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1(изопропилсульфонил)-3 -метилбутан-2-ил)-3 -метил-2-оксопиперидин-3 -ил)уксусная кислота
Перйодат натрия (2,85 г, 13,32 ммоль) и тригидрат хлорида рутения (III) (0,049 г, 0,189 ммоль) добавляли к смеси (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (1,73 г, 3,14 ммоль) в ацетонитриле (18 мл), тетрахлористом углероде (18 мл) и воде (27 мл). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре на протяжении 25 ч. Смесь разводили 2М HCl, фильтровали через слой диатомовой земли и промывали этилаце
- 21 031254 татом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Материал дважды очищали флешхроматографией (120 г силикагеля, градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах; 120 г колонка, градиент элюирования от 0 до 15% изопропанола в гексанах). Его очищали еще раз флешхроматографией (220 г силикагеля; градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах, 45 мин), используя способ, в котором чистейшие фракции концентрировали и оставляли, объединяли в смешанные фракции и повторно подвергали хроматографии.
Затем смесь (38,5И,68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (4,1 г, 7,45 ммоль), тригидрата хлорида рутения (III) (0,120 г, 0,459 ммоль) и перйодата натрия (6,73 г, 31,5 ммоль) в ацетонитриле (40 мл), тетрахлористом углероде (40 мл) и воде (60 мл) интенсивно перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении 23 ч. Реакцию разводили, добавляя 2М водную HCl, и фильтровали через слой диатомовой земли, хорошо промывали этилацетатом. Большую часть органических веществ удаляли в вакууме. Неочищенный продукт экстрагировали в этилацетат, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до остатка, который очищали дважды флешхроматографией (330 г колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах; 330 г колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах) с получением почти белой пены. Материал очищали флеш-хроматографией еще три раза (220 г колонка с силикагелем; градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах, 45 мин), используя способ, в котором чистейшие фракции концентрировали и оставляли, а смешанные фракции объединяли и повторно подвергали хроматографии.
Смешанные фракции с двух экспериментов объединяли и очищали еще дважды флешхроматографией (220 г колонка с силикагелем; градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах, 45 мин), и снова чистые фракции оставляли.
Все чистые фракции объединяли, концентрировали в вакууме, растворяли в минимальном количестве ацетонитрил/вода и лиофилизировали.
Порошковая рентгенограмма согласовалась с аморфной формой (фиг. 2).
Синтез соединение А (синтез С). 2-((3К,5И,68)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусная кислота
CI
CI
CI (38,5И,68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан2-ил)-3-метилпиперидин-2-он (5,05 г, 9,17 ммоль) взвешивали в 500 мл круглодонной колбе, содержащей большую мешалку и 2,04 г перйодата натрия (2,04 г). Смесь разводили тетрахлористым углеродом (52 мл), ацетонитрилом (52 мл) и водой (78 мл). Колбу погружали в баню с водой комнатной температуры, и внутреннюю температуру контролировали цифровой термопарой.
Одной порцией добавляли гидрат хлорида рутения (около 50 мг). Внутренняя температура поднималась до 22°C, затем в баню добавляли лед для охлаждения смеси. Через 3 мин добавляли еще гидрат хлорида рутения (25 мг). После перемешивания в общей сложности на протяжении 30 мин медленно с 15- минутными интервалами добавляли три порции перйодата натрия (2,08,2,07 и 2,08 г). Температуру поддерживали ниже 19°C, и быстро добавляли лед к бане, если внутренняя температура начинала повышаться. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли, и остаток на фильтре обильно промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и разделяли между 2М HCl (100 мл) и этилацетатом (200 мл).
Два раунда колоночной флеш-хроматографии (330 г силикагеля, затем 220 г силикагеля, градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах) обеспечивали указанное в заголовке соединение. Порцию этого материала лиофилизировали с ацетонитрилом и водой. Менее чистые фракции повторно очищали с помощью двух дополнительных раундов колоночной флеш-хроматографии (220 г, затем 330 г колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах). Более чистые фракции с двух процессов объединяли, концентрировали в вакууме и лиофилизировали с ацетонитрилом и водой с получением указанного в заголовке соединения.
Порошковая рентгенограмма согласовалась с аморфной формой (фиг. 2).
Три синтеза, описанные выше, дают аморфное соединение А.
Кристаллическая форма не образуется. Предпринятые попытки кристаллизовать аморфное соединение в описанной выше методике (синтез С) сведены в табл. 1А ниже.
- 22 031254
Таблица 1А
Масса Соединения А (мг) Объем растворителя (мл) Состав растворителя Условия Наблюдения
7,5 1,0 Вода/этанол (90/10 об/об)) Суспензия при комнатной температуре Аморфное согласно XRPD после 2 месяцев
8,0 1,0 Вода/ диметилформамид (90/10 (об/об)) Суспензия при комнатной температуре Аморфное согласно XRPD после 2 месяцев
8,7 1,0 Гептан/толуол (98/2 (об/об)) Суспензия при комнатной температуре Аморфное согласно XRPD после 2 месяцев
8,7 1, о Гептан/метил-тбутиловый эфир (98/2 (об/об)) Суспензия при комнатной температуре Аморфное согласно XRPD после 2 месяцев
9, 5 1, о Циклогексан/ толуол (98/2 (об/об)) Суспензия при комнатной температуре Аморфное согласно XRPD после 27 дней
10,5 1,0 Циклогексан/ метил-тбутиловый эфир (98/2 (об/об)) Суспензия при комнатной температуре Аморфное согласно XRPD после 27 дней
Аморфное соединение, полученное с помощью описанной выше методики (синтез С), использовали в исследовании полиморфа с высокой пропускной способностью (ВПС). Исходный материал был аморфным согласно с XRPD. В форме эксперимента-скрининга из 192 исследованных условий наблюдался только 1 кристаллический образец, представляющий одну форму, показанную на фиг. 5 (соединение А кристаллическая форма 2). Форма, идентифицированная с помощью скрининга ВПС, не согласовалась с кристаллическим безводным соединением А.
Загруженное количество соединения было около 8 мг/лунку. Аморфное соединение А (синтез С) распределяли в каждую лунку 96-луночных стеклянных бутылочек штатива. Твердые образцы в бутылочках затем переносили в 96-луночный кристаллизационный исходный планшет.
Исходя из конструкции библиотеки кристаллизационные растворители вносили в исходный планшет (960 мкл/бутылочку) (табл.1 и 2). После добавления растворителя исходный планшет обрабатывали ультразвуком на протяжении 30 мин, затем нагревали при 55°C при перемешивании на протяжении 30 мин и выдерживали при 25°C без перемешивания на протяжении 30 мин. Поддерживая температуру на 25°C, растворители в исходном планшете отсасывали и фильтровали в фильтровальный планшет. Фильтрат затем отсасывали и распределяли в три кристаллизационных планшета (упаривание, осаждение, охлаждение). После завершения 96-луночного фильтрования исходный планшет перемешивали при 25°C на протяжении 8 ч. Планшет для упаривания (200 мкл/лунку фильтрата) оставляли открытым при температуре окружающей среды на 24 ч. Закрытый планшет для осаждения (150 мкл/лунку фильтрата вводили в предварительно введенный 150 мкл антирастворитель, или воду, или гептан (табл. 1)) охлаждали линейно от 25 до 5°C на протяжении 8 ч и выдерживали при 5°C на протяжении 8 ч. Работу с закрытым планшетом для охлаждения (300 мкл/лунку фильтрата) начинали при 25°C, охлаждали до 5°C на протяжении 8 ч и выдерживали при 5 °C на протяжении еще 8 ч. В конце кристаллизации планшеты для осаждения и охлаждения центрифугировали при 5°C на протяжении 10 мин при 1500 об/мин, и надосадочную жидкость каждой лунки обоих планшетов отсасывали и отбрасывали. Перед разборкой каждого из 4 планшетов для сбора образцов кристаллов в их 96-луночных стеклянных планшетах фитильную бумагу опускали на дно каждой лунки для высушивания образца.
- 23 031254
Таблица 1 Таблица введенных растворителей для скрининга ВПС.
Все смеси растворителей являются (об./об.)
7 8 9 10 11 12
Антирастворитель Вода Вода Вода Вода Гептан Гептан
DCE/Гептан (5/95) THF/Гептан (5/95) 1РАс/Гептан (5/95) 1РА/Гептан (5/95) DCE/ циклогексан (5/95) THF/ циклогексан (5/95) 1РАс/ циклогексан (5/95) 1РА/ циклогексан (5/95) DCE/гептан (10/90) THF/гептан (10/90 1РАс/гептан (10/90) 1РА/гептан (10/90) DCE/ циклогексан (10/90) THF/ циклогексан (10/90) 1РАс/ циклогексан (10/90) 1РА/ циклогексан (10/90) Толуол/гептан (5/95) Толуол/гептан (10/90) Уксусная кислота Гептан Толуол/ циклогексан (5/95) Толуол/ циклогексан 10/90) Уксусная кислота циклогексан МТВЕ/гептан (5/95) МТВЕ (10/90) МЕК/гептан (5/95) МЕК/гептан (10/90) МТВЕ/ циклогексан (5/95) МТВЕ/ циклогексан (10/90) МЕК/ циклогексан (5/95) МЕК/ циклогексан (10/90) THF/гептан (20/80) DMF/гептан (20/80) Ацетон/гептан (20/80) Ацетонитрил/ гептан (20/80) Этанол/ циклогексан (20/80) 1РА/ циклогексан (20/80) NMP/ циклогексан (20/80) вода THF.гептан (40/60) DMF/гептан (40/60) Ацетон/гептан (40/60) Ацетонитрил/ гептан (40/60) Этанол/ циклогексан (40/60) 1РА/ циклогексан (40/60) NMP/ циклогексан (40/60) 0,01М NaOH в воде
Получали изображения двойного лучепреломления для каждой лунки из четырех 96-луночных планшетов с использованием кросс-поляризованной светооптической микроскопии. Порошковые рентгенограммы снимали на рентгеновской дифракционной системе Bruker D8 Discover, оснащенной системой моторизированного перемещения образца xyz и дифракционной системой с общим площадным детектором (GADDS). Твердые образцы располагали на плоской стеклянной пластине, и для каждого образца сканировали площадь 1 мм2 в колебательного режима в течение 3 мин от 5 до 48° 2Θ, используя излучение CuKa (40 кВ, 40 мА) через графитовый монохроматор и коллиматор с отверстием 0,5 мм. Кроме того, исследуемые пластины исходного материала были также проанализированы с помощью этого устройства и способа.
Кроме того, были проведены эксперименты кристаллизации ВПС с использованием оснований в качестве добавок. Добавляли стехиометрические количества CH3OK, CH3ONa, Tris и гидроксида аммония как МеОН растворы, Ca(OH)2, лизин, диэтаноламин и диэтиламин добавляли как водные растворы, и растворители упаривали в сильном потоке азота перед введением растворителя.
Исходя из конструкции библиотеки кристаллизационные растворители вносили в исходный планшет (960 мкл/лунку). После добавления растворителя исходный планшет обрабатывали ультразвуком на протяжении 30 мин, затем нагревали при 55°C при перемешивании на протяжении 30 мин и выдерживали при 25°C без перемешивания на протяжении 30 мин. Поддерживая температуру на 25°C, растворители в исходном планшете отсасывали и фильтровали в фильтровальный планшет. Фильтрат затем отсасывали и распределяли в три кристаллизационных планшета (упаривание, осаждение, охлаждение). После завершения 96-луночного фильтрования исходный планшет перемешивали при 25°C на протяжении 8 ч. Планшет для упаривания (200 мкл/лунку фильтрата) оставляли открытым при температуре окружающей среды на 24 ч. Закрытый планшет для осаждения (150 мкл/лунку фильтрата вводили в предварительно введенные 150 мкл антирастворителя) охлаждали линейно от 25 до 5°C на протяжении 8 ч и выдерживали при 5°C на протяжении 8 ч. Работу с закрытым планшетом для охлаждения (300 мкл/лунку фильтрата) начинали при 25°C, охлаждали до 5°C на протяжении 8 ч и выдерживали при 5°C на протяжении еще 8 ч. В конце кристаллизации планшеты для осаждения и охлаждения центрифугировали при 5°C на протяжении 10 мин при 1500 об/мин, и надосадочную жидкость каждой лунки обоих планшетов отсасывали и отбрасывали. Перед разборкой каждого из 4 планшетов для сбора образцов кристаллов в их 96-луночных стеклянных планшетах фитильную бумагу опускали на дно каждой лунки, чтобы обеспечить сухость образца.
Ни один из этих экспериментов не обеспечил получение каких-либо кристаллических солей. Семь образцов обеспечили кристаллическую форму, согласующуюся с порошковой рентгенограммой на фиг. 4 (кристаллическая форма 1 соединения А). Все кристаллические образцы, наблюдаемые в этой части исследования, обрабатывали путем упаривания. Образцы упаривали из IPA с CH3OK, из MeCN с Tris, из THF/H2O (90/10) с лизином, из IPA с лизином, из THF/вода (90/10) с диэтаноламином, из MeCN с диэтаноламином и из толуол/МеОН (50/50) с диэтаноламином, получая кристаллические образцы, которые согласовались с кристаллической формой 1 соединения А согласно порошковой рентгенограмме.
- 24 031254
Таблица 2 Таблица введенных растворителей для скрининга ВПС.
Все смеси растворителей являются (об./об.)
1 2 3 4 5 6
Проти-
воион\
Анти- Гептан Гептан Гептан Гептан Гептан Гептан
раство-
ритель
А Аммиак THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Толуол/ MeOH (50/50)
В СН3ОК THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Толуол/ MeOH (50/50)
С CH3ONa THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Толуол/ MeOH (50/50)
D Са(ОН)г (0,5 экв. ) THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Толуол/ MeOH (50/50)
Е Tris THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Толуол/ MeOH (50/50)
F Лизин THF THF/H2O (90/10) EtOH/ Н2О (90/10) MeCN IPA MeCH/H2O (90/10)
G Диэтаноламин THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Толуол/ MeOH (50/50)
Н Диэтиламин THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Толуол /MeOH (50/50)
Исследования кристаллизации.
Эксперимент 1.
2-((3R,5R,6S)-5-(3-[хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту (100 мг) помещали в 13 мм пробирку для тестирования и добавляли 1 мл 40% этанола в воде при комнатной температуре. Материал не растворялся даже после нагревания с обратным холодильником. Добавляли еще 2 мл 40%-ного этанола в воде, и материал все еще полностью не растворялся после нагревания с обратным холодильником. По капле добавляли этанол до полного перехода материала в раствор. Раствор медленно охлаждали. Материал выпадал в виде масла при достижении комнатной температуры.
Эксперимент 2.
2-((3R,5R,6S)-5 -(3 -хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)-3 -метилбутан-2ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту (100 мг) помещали в 13 мм пробирку для тестирования, растворяли в 1 мл этанола и нагревали с обратным холодильником. По капле добавляли воду до помутнения, которое образовывалось при добавлении и исчезало через несколько секунд (прибавляли в общей сложности 1 мл воды). Раствор медленно охлаждали. Материал выпадал в осадок в виде масла при достижении комнатной температуры. Добавляли еще этанол (0,2 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником. Материал выпадал в осадок в виде масла при медленном охлаждении до комнатной температуры. Добавляли еще этанол (0,2 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником. Смесь не превращалась в масло после охлаждения до комнатной температуры, но кристаллы не образовывались. После 1,5 ч при комнатной температуре раствор помещали в холодильник, и материал выпадал в осадок в виде масла.
Эксперимент 3.
2-((3R,5R,6S)-5 -(3 -хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)-3 -метилбутан-2ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту (100 мг, белая пена) помещали в 13 мм пробирку для тестирования и добавляли 1 мл 60% этанола в воде при комнатной температуре. Пена или полностью растворялась, или по больше части растворялась и затем выпадала в осадок как твердое вещество белого цвета. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией. Анализ показал, что твердое вещество было
- 25 031254 более чистым нежели исходный материал. 2-((3К,5Я,68)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту (100 мг, белая пена) помещали в 13 мм пробирку для тестирования и добавляли 1 мл 60% этанола в воде. Смесь перемешивали при комнатной температуре во время добавления, и материал быстро растворялся и затем выпадал в осадок как твердое вещество белого цвета. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником до растворения материала и медленно охлаждали до комнатной температуры. После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре кристаллы не образовывались. В раствор вносили затравку, полученную в предыдущем эксперименте, и немедленно образовывалось твердое вещество. Кристаллы собирали вакуумной фильтрацией и промывали холодным раствором 60%-ного этанола в воде с получением белого кристаллического вещества. Анализ показал дополнительное улучшение чистоты, и рентгеновская дифракция показала, что материал был кристаллическим. Порошковая рентгенограмма согласовывалась с этанолятом соединения А (фиг. 6).
Эксперимент 4.
2-((3К,5Я,68)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту (100 мг, белая пена) помещали в 13 мм пробирку для тестирования и добавляли 0,75 мл 60%-ного этанола в воде. Смесь перемешивали при комнатной температуре во время добавления, и через несколько минут пена превращалась в белое кристаллическое вещество. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником, медленно охлаждали до комнатной температуры без перемешивания. Через несколько дней образовывались большие кристаллы. Их собирали вакуумной фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение как бесцветные иглы. Получали рентгеновскую структуру одного кристалла, и она согласовывалась с этанолятом соединения А (фиг. 6).
Синтез этанолята соединения А. 2-((3К,5Я,68)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусная кислота
Cl CI (38,5Я,68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан2-ил)-3-метилпиперидин-2-он (86,8 г, 158 ммоль) растворяли в ацетонитриле (300 мл) и этилацетате (300 мл) и переносили в 2 л 3-горлую колбу Мортона. Добавляли воду (450 мл). Колбу оснащали термопарой и магнитной мешалкой и затем погружали в баню с водой. Добавляли гидрат хлорида рутения (III) (0,782 г, 3,47 ммоль), после чего добавляли перйодат натрия (33,75 г). Температура повышалась с 17 до 22°C. Через 35 мин добавляли вторую аликвоту перйодата натрия (33,75 г), и температура повышалась с 21 до 25°C. Через 38 мин добавляли третью аликвоту перйодата натрия (33,75 г), и температура повышалась с 22 до 28°C за 12 мин. В водяную баню добавляли лед, и смесь охлаждали один раз (около 8 мин), добавляли третью аликвоту перйодата натрия (35 г). Температура повышалась с 21 до 25°C. После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи добавляли перйодат натрия (20 г), и через 4 ч добавляли другую аликвоту перйодата натрия (20 г). Через один час смесь перемешивали при комнатной температуре с помощью верхней мешалки. Затем реакционную смесь фильтровали через воронку Бюхнера, и остаток на фильтре промывали этилацетатом. Остаток сушили на протяжении ночи в аппарате вакуумной фильтрации.
Материал добавляли в большую разделительную воронку с водой (1 л) и этилацетатом (500 мл). Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (50 мл). Через 5 ч фазы разделяли, и органическую фазу промывали 10%-ным раствором бисульфата натрия. После стояния на протяжении ночи фазы разделяли, и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1л). Через 30 мин органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флеш хроматографии (1,5 кг колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 50% изопропанола в гексанах), получая указанное в заголовке соединение как белую пену.
Полученную 2-((3К,5Я,68)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту растворяли в этаноле и переносили в 500 мл грушевидную колбу. Растворитель удаляли в вакууме с получением белого твердого вещества. Добавляли раствор 60%-ного этанола в воде (360 мл), и смесь нагревали до 90°C с растворением всего материала. Раствор медленно охлаждали, и вносили затравку при 50, 45 и 40°C, используя около 5 мг кристаллического продукта, но материал растворялся. В раствор вносили затравку при 37°C, используя около 5 мг кристаллического продукта, и материал не растворялся. Материал медленно охлаждали до комнатной температуры и помещали в холодильник на ночь. Кристаллы собирали вакуумной фильтрацией через воронку Бюхнера и промывали холодным 60%-ным этанолом в воде (около 100 мл). Материал сушили, продувая воздух через слой на фильтре на протяжении 4 ч с получением белого твердого веще
- 26 031254 ства (80,6 г). Материал помещали в вакуум при комнатной температуре на два дня. Далее, материал помещали в роторный испаритель при 50°C при 15 Торр (2 кПа) на 4 ч. Его затем помещали в вакуум при 50°C на ночь. ЯМР анализ показал присутствие в образце 6 мас.% этанола.
Маленькую порцию (100 мг) суспендировали в воде (0,5 мл) на протяжении ночи. Твердое вещество собирали с помощью вакуумной фильтрации и промывали водой с получением белого твердого вещества. ЯМР-анализ показал присутствие в образце 2,9 мас.% этанола. Материал повторно суспендировали в воде (0,5 мл) на протяжении ночи и собирали с помощью вакуумной фильтрации с получением белого твердого вещества. ЯМР анализ показал присутствие в образце 0,5 мас.% этанола. Рентгеновская дифракция показала, что материал стал аморфным.
Оставшийся материал нагревали при 55°C в вакууме на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры, его суспендировали в воде (250 мл) и механически перемешивали. Периодически отбирали аликвоты, и измеряли содержание этанола в твердом веществе. Через 40 ч добавляли еще воду (100 мл), и материал перемешивали при комнатной температуре на протяжении еще 4,5 дней. Материал собирали с помощью вакуумной фильтрации с получением белого гранулированного твердого вещества, которое ресуспендировали в воде (350 мл) и механически перемешивали при комнатной температуре на протяжении около 8 ч. Материал собирали с помощью вакуумной фильтрации через воронку Бюхнера с получением белого твердого вещества. Материал сушили, продувая воздух через слой на фильтре на протяжении 6 ч, и затем оставляли открытым на воздухе в вытяжке на протяжении ночи с получением белого твердого вещества, которое содержало 3,5 мас.% этанола.
Ручное исследование полиморфа.
Образцы получали в соответствии со следующей общей методикой. Взвешивали около 20 мг этанолята соединения А и вносили в бутылочку размером 1 драм. В бутылочку добавляли 1 мл растворителя. Образцы суспендировали. Исследуемыми растворителями были вода/этанол (80/20 об./об.), вода/этанол (70/30 об./об.), вода/этанол (60/40 об./об.), вода/1-пропанол (90/10 об./об.), вода/1-пропанол (80/20 об./об.), вода/1-пропанол (70/30 об./об.), вода/ацетонитрил (95/5 об./об.), вода/ацетонитрил (90/10 об./об.), вода/ацетон (95/5 об./об.), вода/ацетон (90/10 об./об.), гептан, гептан/изопропилацетат (99/1 об./об.), циклогексан, циклогексан/изопропилацетат (99/1 об./об.). Наблюдения записывали в начале эксперимента и на 3, 7, 10, 13 и 19 день. Образцы анализировали с помощью XRPD на 7 и 10, 13 или 19 день. Результаты приведены в табл. 3. XRPD согласовалась с этанолятом соединения А (фиг. 6), пропанольным сольватом соединения А (фиг. 7), кристаллическим безводным соединением А (фиг. 1) или аморфным соединением А (фиг. 2).
Таблица 3
Образец № Растворитель Кристалллическое Форма
1 вода/этанол об/об) (80/20, Да Этанолят
2 вода/этанол об/об) (70/30, Да Этанолят
3 вода/этанол об/об) (60/40, Да Этанолят
4 вода/1-пропанол об/об) (90/10, Да Пропанольный сольват
5 вода/1-пропанол об/об) (80/20, Да Пропанольный сольват
6 вода/1-пропанол об/об) (70/30, Да Пропанольный сольват
7 вода/ацетонитрил об/об) (95/5, Да Кристаллическое безводное
8 вода/ацетонитрил об/об) (90/10, Да Кристаллическое безводное
9 вода/ацетон об/об) (95/5, Да Кристаллическое безводное
10 вода/ацетон об/об) (90/10, Нет Аморфное
11 гептан Да Кристаллическое безводное
12 гептан/изопропилацетат (99/1, об/об) Да Кристаллическое безводное
13 циклогексан Да Кристаллическое безводное
14 циклогексан/изопропилаце тат (99/1, об/об) Да Кристаллическое безводное
- 27 031254
Синтез этанолята соединения А. 2-((3К,5Я,68)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусная кислота
ci CI
Обработали последовательно ряд партий и объединили для конечной очистки.
Партия 1.
(38,5К,68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан2-ил)-3-метилпиперидин-2-он (80,6 г, 146 ммоль) растворяли в ацетонитриле (280 мл) и этилацетате (280 мл) и переносили в 2 л 3-горлую колбу Мортона. Добавляли воду (418 мл). Колбу оснащали термопарой и погружали в баню с водой. Добавляли гидрат хлорида рутения (III) (0,726 г, 3,22 ммоль), после чего добавляли перйодат натрия (31,25 г). Температура поднималась от 17 до 24°C, и в баню с водой добавляли лед для контроля температуры. Через 15 мин добавляли вторую аликвоту перйодата натрия (31,25 г), и температура повышалась с 18 до 20°C. Через 15 мин добавляли третью аликвоту перйодата натрия (31,25 г), и температура повышалась с 18 до 25,6°C. В баню с водой добавляли еще воду. Через 10 мин добавляли четвертую аликвоту перйодата натрия (31,25 г). После перемешивания на протяжении двух часов добавляли перйодат натрия (15 г) и через 90 мин снова добавляли перйодат натрия (6 г). Через один час жидкость декантировали в большую разделительную воронку. Твердый материал промывали этилацетатом (1,5 л), добавляли в разделительную воронку и промывали 10% бисульфатом натрия (1 л). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, и фазы оставляли разделяться на протяжении ночи. Твердый материал повторно суспендировали в этилацетате (300 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали 10%-ным бисульфатом натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флеш хроматографии (1,5 кг колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 50% изопропанола в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
Партия 2.
(38,5К,68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан2-ил)-3-метилпиперидин-2-он (90,4 г, 162 ммоль) растворяли в ацетонитриле (308 мл) и этилацетате (308 мл) и переносили в 2 л 3-горлую колбу Мортона. Добавляли воду (463 мл). Колбу оснащали термопарой и механической мешалкой. Добавляли гидрат хлорида рутения (III) (0,803 г, 3,56 ммоль), и реакционный сосуд погружали в баню с холодной водой. Порциями добавляли перйодат натрия (первая порция 34,0 г), и контролировали температуру, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 25°C. Периодически добавляли лед к бане со льдом для помощи в контроле температуры.
После перемешивания на протяжении 12 мин добавляли вторую порцию (39,7 г), через 28 мин третью порцию (36,6 г) и через 13 мин - четвертую порцию (35,6 г). Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре, добавляли пятую порцию (15 г) и через 25 мин добавляли шестую порцию (16,5 г). Через около 15 мин реакционную смесь декантировали в разделительную воронку, а оставшееся твердое вещество промывали этилацетатом (2x1 л). Органические растворы собирали и промывали 10%-ным бисульфатом натрия (1 л). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1 л), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (1,5 кг колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
Партия 3.
(38,5К,68)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((8)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан2-ил)-3-метилпиперидин-2-он (131,8 г, 239 ммоль) растворяли в ацетонитриле (402 мл) и этилацетате (402 мл) и переносили в 2 л 3-горлую колбу Мортона. Добавляли воду (603 мл). Колбу оснащали термопарой и механической мешалкой. Добавляли гидрат хлорида рутения (III) (1,079 г, 4,79 ммоль), и реакционный сосуд погружали в баню с холодной водой. Порциями добавляли перйодат натрия (первая порция 59 г), и контролировали температуру, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 25°C. Периодически добавляли лед к бане со льдом для помощи в контроле температуры.
После перемешивания на протяжении 45 мин добавляли вторую порцию (50 г), через 30 мин - третью порцию (22 г), через 20 мин - четвертую порцию (30 г) и через 20 мин - пятую порцию (50 г). После перемешивания на протяжении двух часов добавляли шестую порцию (20 г), через 20 мин - седьмую порцию (10 г) и через 20 мин - восьмую порцию (10 г). Через 15 мин реакционную смесь декантировали в разделительную воронку, а оставшееся твердое вещество промывали этилацетатом (2x1 л). Органические растворы собирали и промывали 10%-ным бисульфатом натрия (1 л). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1л) и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Для удаления частиц материал растворяли в дихлорметане, фильтровали и концентрировали. Не
- 28 031254 очищенный материал разделяли на две порции, и каждую очищали с помощью колоночной флешхроматографии (1,5 кг колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
Партия 4.
^^^)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-(^)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан2-ил)-3-метилпиперидин-2-он (87,3 г, 159 ммоль) растворяли в ацетонитриле (302 мл) и этилацетате (302 мл) и переносили в 2 л 3-горлую колбу Мортона. Добавляли воду (453 мл). Колбу оснащали термопарой и механической мешалкой. Добавляли гидрат хлорида рутения (III) (0,786 г, 3,49 ммоль), и реакционный сосуд погружали в баню с холодной водой. Порциями добавляли перйодат натрия (первая порция: 34,5 г), и контролировали температуру, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 25°C. Периодически добавляли лед к бане со льдом для помощи в контроле температуры.
После перемешивания на протяжении 1 ч добавляли вторую порцию (34,4 г), через 30 мин - третью порцию (34,5 г) и через 30 мин - четвертую порцию (34,5 г). Максимальная температура была 27°C. После перемешивания на протяжении 3,5 ч добавляли пятую порцию (20 г), через 1 ч - шестую порцию (5 г). Через 15 мин реакционную смесь декантировали в разделительную воронку, а оставшееся твердое вещество промывали этилацетатом (2x1 л). Органические растворы собирали и промывали 10%-ным бисульфатом натрия (1 л). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (0,5 л) и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (картридж Biotage SNAP, 1,5 кг колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 50% изопропанола в гексанах), получая указанное в заголовке соединение. Загрязненные фракции повторно очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии (1,5 кг колонка с силикагелем, градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
Партия 5.
Загрязненные фракции с партий 1-4 повторно очищали с помощью множества повторов колоночной флеш-хроматографии (количество силикагеля изменялось от 330 до 1,5 кг, градиент элюирования от 0 до 20% изопропанола в гексанах), получая указанное в заголовке соединение.
Конечная очистка.
Материал с партий 1-5 объединяли с порцией материала с другого синтеза, 18 г 2-((3R,5R,6S)-5-(3хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-(^)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту (400 г) растворяли в этаноле и концентрировали в вакууме с получением белого кристаллического вещества. Добавляли раствор 60%-ного этанола в воде (1900 мл), и смесь нагревали до 80°C, вращая в это время на роторном испарителе при атмосферном давлении. После растворения материала, раствор медленно охлаждали при одновременном механическом перемешивании в колбе. Через 3 ч температуру снижали до 50°C, и к материалу добавляли кристаллическую затравку 2((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусной кислоты. Твердое вещество полностью растворялось. Через 30 мин в раствор повторно вносили затравку (45°C), и материал начинал медленно кристаллизоваться. Смесь охлаждали до комнатной температуры и ее помещали в холодильник на ночь. Кристаллы собирали с помощью вакуумной фильтрации через воронку Бюхнера. Остаток на фильтре промывали охлажденным льдом 60%-ным этанолом в воде и сушили в вакууме на воронке Бюхнера с получением белого твердого вещества. ЯМР-анализ показал присутствие 7,8 мас.% этанола (1 мол. экв.). К твердому веществу добавляли воду (деионизированная и фильтрованная (система фильтрации Milli-Q, EMD Millipore, Billerica, MA)), и смесь механически перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Периодически отбирали аликвоты для измерения содержания этанола в твердом веществе. Через три дня материал фильтровали через воронку Бюхнера, используя вакуум, промывали водой (деионизированная и фильтрованная, как описано выше) и сушили, прикладывая вакуум к остатку на фильтре на протяжении 3 ч. Остаток на фильтре сушили на воздухе на протяжении двух дней в воронке, затем его переносили в 2 л колбу как твердое вещество белого цвета и сушили в вакууме на протяжении ночи. ЯМР-анализ показал присутствие 6,2 мас.% этанола.
Порошковая рентгенограмма согласовывалась с этанолятом соединения А (фиг. 6).
Ή ЯМР (500 МГц, DMSO-d6, δ м. ч.): 12,43 (ш с, 1H), 7,72 (ш, 1H), 7,37 (ш, 2H), 7,23 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,l Гц, 1H), 7,02 (т, J=1,9, 1,9 Гц, 1H), 6,99 (ш, 1H), 6,98 (дт, J=7,7, 1,4, 1,4 Гц, 1H), 5,01 (д, J=l1,2 Гц, 1H), 3,84 (дд, J=14,0, 10,1 Гц, 1H), 3,59 (ддд, J=13,7, 11,3, 2,9 Гц, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,18 (дд, J=13,9, 1,3 Гц, 1H), 3,06 (ддд, J=10,6, 8,1, 1,6 Гц, 1H), 2,95 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,50 (д, J=13,8 Гц, 1H), 2,12 (т, J=13,5 Гц, 1H), 2,10 (м, 1H), 2,03 (дд, J=13,3, 3,0 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,23 (с, 3H), 0,55 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,37 (д, J=6, 9 Гц, 3H); МС (ЭСИ)=568,2 [M+H]+.
Методики синтеза для получения 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусной кислоты (соединение А).
- 29 031254
Получение пропан-2-сульфиновой кислоты.
Тетрагидрофуран (20 л) добавляли в реакционный сосуд, и сосуд охлаждали до -50°C. Диоксид серы (3,5 кг, 54,6 моль) конденсировали в реакционном сосуде при -50°C. К раствору добавляли изопропилмагнийбромид (2М в тетрагидрофуране, 21 л, 42 моль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 30 мин при -10°C, и добавляли водную 2,5N хлористо-водородную кислоту (18,5 л, 46,2 моль). Реакционную смесь нагревали до 20°C, и добавляли т-бутилметиловый эфир (10 л). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дважды т-бутилметиловым эфиром (10 л). Объединенные органические экстракты промывали водным хлоридом натрия (12 мас.%, 20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемой сульфиновой кислоты с выходом 82% (3,7 кг).
Получение (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она.
К раствору пропан-2-сульфиновой кислоты (912 г, 8,4 моль) в толуоле (7,5 л) добавляли тетрагидрофуран (3,6 л). Добавляли т-бутоксид натрия (2М в тетрагидрофуране, 3,6 л, 7,2 моль), поддерживая температуру смеси ниже 20°C. Измеренное pH смеси было около 6. Смесь перегоняли при атмосферном давлении с получением дистиллята массой 6,6 кг. Добавляли (3S,5S,6R,8S)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия нафталин-1сульфонат, гемитолуольный сольват (также упоминается в данном документе как оксоиминиевая соль, гемитолуольный сольват) (3,62 кг, 5,2 моль) и толуол (7,8 л), поддерживая температуру смеси ниже 30°C. Смесь перегоняли при атмосферном давлении с получением дистиллята массой 7,2 кг, к которому одновременно добавляли диметилацетамид (10,9 л). Смесь перемешивали при около 120°C на протяжении 14 ч и охлаждали до 25°C. К смеси добавляли т-бутилметиловый эфир (9,1 л) и воду (14,5 л), и бифазную смесь перемешивали до тех пора пока твердые вещества не исчезали. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (7,3 л) и водным насыщенным бикарбонатом натрия (7,1 л). Органическую фазу фильтровали и перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 15 кг, к которому одновременно добавляли ацетонитрил (21,3 л). Добавляли воду (2 л), и к раствору добавляли затравку (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (160 г, 0,29 моль) при 25°C (затравку получали таким же самым предварительно проведенным способом, но в меньшем масштабе). Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 25 мин и охлаждали до 20°C на протяжении около 45 мин. К реакционной смеси на протяжении 1,5 ч добавляли смесь ацетонитрила (3,0 л) и воды (7,0 л). Полученную смесь перемешивали на протяжении 1 ч и фильтровали. Продукт промывали смесью ацетонитрила (3,6 л) и воды (2,4 л). Продукт сушили под азотом с получением (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (2,9 кг) с выходом 86%.
Получение этанолята соединения А.
К раствору (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (2,4 кг, 4,4 моль) в этилацетате (8,4 л), ацетонитриле (8,6 л) и
- 30 031254 воде (6,5 л) добавляли гидрат хлорида рутения (20,5 г, 0,09 моль). Добавляли перйодат натрия (5,0 кг, 23,2 моль) 4 эквивалентными порциями на протяжении 1,5 ч, поддерживая температуру смеси ниже 20 и 28°C. Смесь перемешивали на протяжении 2,5 ч и фильтровали через слой диатомовой земли (3,33 кг). Полученный остаток диатомовой земли промывали изопропилацетатом (10,4 л) и водой (3 л). Фильтрат подвергали разделению фаз. Органическую фазу дважды промывали водным раствором хлорида натрия (25 мас.%, 5,5 л), дважды промывали водным хлоридом натрия и раствором бисульфата натрия (25 мас.% хлорида натрия и 20 мас.% бисульфата натрия, 7,8 л) и один раз водным раствором хлорида натрия (25 мас.%, 6,5 л). Органическую фазу перегоняли при пониженном давлении и одновременно добавляли изопропилацетат (12,4 л). Партию фильтровали. Добавляли активированный уголь (680 г), и смесь перемешивали на протяжении 13 ч. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли (1,5 кг), и остаток диатомовой земли промывали изопропилацетатом (8 л). Раствор перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 24,5 кг, к которому одновременно добавляли этанол (16 л). Добавляли гептан (8,5 л) и к раствору добавляли затравку этанолята соединения А (затравку получали таким же самым предварительно проведенным способом, но в меньшем масштабе) (95 г). Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 40 мин и перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 10,9 кг, к которому одновременно добавляли гептан (8,8 л). Смесь перемешивали на протяжении 12 ч и фильтровали. Продукт промывали смесью этанола (0,4 л) и гептана (1,6 л). Продукт сушили под азотом с получением этанолята соединения А (1,99 кг) с выходом 70%.
Получение кристаллического безводного соединения А.
Этанолят соединения А (1,0 кг, 1,62 моль) растворяли в метаноле (8,5 л), и полученный раствор фильтровали. Раствор нагревали до 35°C, и добавляли воду (2,5 л). К раствору добавляли затравку кристаллического безводного соединения А (50 г, 0,074 моль) и охлаждали до 20°C на протяжении 4 ч (затравку получали таким же самым предварительно проведенным способом, но в меньшем масштабе). Добавляли воду (2 л) на протяжении 30 мин. Смесь перемешивали на протяжении 30 мин. и фильтровали. Продукт сушили под азотом с получением кристаллического безводного соединения А (0,86 кг) с выходом 93%.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,37 (с, 1H), 7,36 (ш, 4H), 7,23 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,16 (ддд, 1H, J=7,9, 1,9, 1,0 Гц), 7,02 (т, 1H, J=1,9 Гц), 6,98 (шд, 1H, J=7,9 Гц), 5,02 (д, 1H, J=7,9 Гц), 3,84 (дд, 1H, J=13,4, 10,2 Гц), 3,58 (ддд, 1H, J=13,5, 11,3, 3,0 Гц), 3,39 (спт, 1H, J=6,8 Гц), 3,17 (шд, 1H, J=13,4 Гц), 3,07 (шт, 1H, J=8,6 Гц), 2,95 (д, 1H, J=13,9 Гц), 2,51 (д, 1H, J=13,9 Гц), 2,13 (шт, 1H, J=13,5 Гц), 2,11 (спт, 1H, J=6,8 Гц), 2,04 (дд, 1H, J=13,5, 3,0 Гц), 1,30 (2х д, 6H, J=6,8 Гц), 1,24 (с, 3H), 0,56 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,38 (д, 3H, J=6,8 Гц); Точная масса [C28H36 Cl2NO5S]+: рассчитанная=568,1691, измеренная M/Z [М+1]=568,1686.
Следует отметить, что, когда затравочные кристаллы используют в методиках, раскрытых в настоящей заявке, затравочные кристаллы могут быть получены с помощью методик, раскрытых в данном документе, как правило, в меньшем масштабе, чтобы получить затравочные кристаллы для крупномасштабных синтезов.
Получение дигидрата пропан-2-сульфината кальция.
Тетрагидрофуран (20 л) добавляли в реакционный сосуд, и сосуд охлаждали до -50°C. Диоксид се- 31 031254 ры (3,5 кг, 54,6 моль) конденсировали в реакционном сосуде при -50°C. К раствору добавляли изопропилмагнийбромид (2М в тетрагидрофуране, 21 л, 42 моль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 30 мин при -10°C, и добавляли водную 2,5N хлористо-водородную кислоту (18,5 л, 46,2 моль). Реакционную смесь нагревали до 20°C, и добавляли т-бутилметиловый эфир (10 л). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дважды т-бутилметиловым эфиром (10 л). Объединенные органические экстракты промывали водным хлоридом натрия (12 мас.%, 20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением желаемой пропан-2-сульфиновой кислоты с выходом 82% (3,7 кг). Пропан-2сульфиновую кислоту растворяли в этаноле (37 л), и добавляли раствор моногидрата ацетата кальция (3,0 кг, 17,1 моль) в воде (7,2 л). Полученную смесь перемешивали на протяжении 1 ч и фильтровали. Продукт промывали смесью этанола (10,8 л) и воды (1,1 л). Продукт сушили под азотом с получением дигидрата пропан-2-сульфината кальция с выходом 86% (4,26 кг). 'H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,37 (с, 4H), 1,88 (спт, 2H, J=7,0 Гц), 0,92 (д, 12H, J=7,0 Гц).
Получение ^,5И^)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-(^)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2 -ил)-3 -метилпиперидин-2 -о на.
Дигидрат пропан-2-сульфината кальция (2943616) (2,7 кг, 9,36 моль) и толуол (22 л) добавляли в 60 л сосуд. Реакционную смесь нагревали до 110°C и перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 50 кг, к которому одновременно добавляли толуол (43 л). Реакционную смесь охлаждали до 40°C и добавляли ^^,6И^)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия нафталин-1-сульфонат, гемитолуольный сольват (3,6 кг, 5,2 моль) и толуол (9,0 л). Реакционную смесь нагревали до 110°C и перегоняли при атмосферном давлении с получением дистиллята массой 15,8 кг, к которому одновременно добавляли диметилацетамид (10,9 л). Смесь перемешивали при около 120°C на протяжении 14 ч и охлаждали до 40°C. К смеси добавляли т-бутилметиловый эфир (9,1 л) и воду (14,5 л), и бифазную смесь перемешивали до тех пора пока твердые вещества не исчезали. Фазы разделяли. Органическую фазу дважды промывали водой (2x7,3 л), один раз водным насыщенным бикарбонатом натрия (7,1 л) и один раз водным хлоридом натрия (12 мас.%, 7,1 л). Органическую фазу охлаждали до 20°C, фильтровали и перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 15 кг, к которому одновременно добавляли ацетонитрил (21,3 л). Добавляли воду (2 л). К раствору добавляли затравку ^,5И^)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4хлорфенил)-1-(^)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (160 г, 0,29 моль) при 25°C. Смесь перемешивали при 25°C на протяжении 25 мин и охлаждали до 20°C на протяжении 45 мин (затравку получали таким же самым предварительно проведенным способом, но в меньшем масштабе). Смесь ацетонитрила (3,0 л) и воды (7,0 л) добавляли к реакционной смеси на протяжении 1,5 ч. Полученную смесь перемешивали на протяжении 1 ч и фильтровали. Продукт промывали смесью ацетонитрила (3,6 л) и воды (2,4 л). Продукт сушили под азотом с получением (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-(^)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2она (2,8 кг) с выходом 83%.
Получение этанолята соединения А.
Раствор (3 S,5R,6S)-3 -аллил-5-(3 -хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)-3 метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (1,6 кг, 2,9 моль) в смеси воды (2,4 л) и ацетонитрила (21,6 л) пропускали через непрерывно перемешиваемый озоновый танковый реактор (объем 1 л) со скоростью потока 60 мл/мин при 20°C (альтернативно, озонолиз проводили в реакционном сосуде, используя озоновый разбрызгиватель). Реакционную смесь добавляли к раствору хлорита натрия (80 мас.%, 1,0 кг, 11,6 моль) в воде (5,6 л) на протяжении 6 ч (альтернативно, водный раствор хлорита натрия добавляли к реакционной смеси). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 16 ч, и на протяжении 2 ч добавляли раствор бисульфатом натрия (1,2 кг, 11,6 моль) в воде (5,6 л). Смесь перемешивали на протяжении 1 ч, и фазы разделяли. К органическим фазам добавляли изопропилацетат (8 л) и воду (8 л). Смесь перемешивали на протяжении 30 мин, и фазы разделяли.
Органическую фазу промывали один раз водным хлоридом натрия (6 мас.%, 8 л), три раза водным 1М фосфатом натрия (pH 6,8 л) и один раз водным хлоридом натрия (6 мас.%, 8 л). Органическую фазу фильтровали. Смесь перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 35 кг, к которому одновременно добавляли изопропилацетат (32 л). Смесь перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 36 кг, к которому одновременно добавляли этанол (32 л). Добавляли гептан (9,6 л), и смесь перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 5 кг. К смеси добавляли затравку этанолята соединения А (80 г, 0,13 моль) (затравку получали таким же самым предварительно проведенным способом, но в меньшем масштабе). На протяжении 1 ч добавляли гептан (6,4 л), смесь перемешивали на протяжении 12 ч, охлаждали до 15°C и фильтровали. Продукт промывали смесью этанола (90 мл) и гептана (4,8 л). Продукт сушили под азотом с получением этанолята соединения А (1,33 кг) с выходом 81%.
Получение кристаллического безводного соединения А.
Этанолят соединения А (1,0 кг, 1,62 моль) растворяли в метаноле (8,5 л), и полученный раствор фильтровали. Раствор нагревали до 35°C и добавляли воду (2,5 л). К раствору добавляли затравку кри
- 32 031254 сталлического безводного соединения А (50 г, 0,074 моль) и охлаждали до 20°C на протяжении 4 ч (затравку получали таким же самым предварительно проведенным способом, но в меньшем масштабе). Добавляли воду (2 л) на протяжении 30 мин. Смесь перемешивали на протяжении 30 мин. и фильтровали. Продукт сушили под азотом с получением кристаллического безводного соединения А (0,86 кг) с выходом 93%.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,37 (с, 1H), 7,36 (ш, 4H), 7,23 (т, 1H, J=7,9 Гц), 7,16 (ддд, 1H, J=7,9, 1,9, 1,0 Гц), 7,02 (т, 1H, J=1,9 Гц), 6,98 (шд, 1H, J=7,9 Гц), 5,02 (д, 1H, J=7,9 Гц), 3,84 (дд, 1H, J=13,4, 10,2 Гц), 3,58 (ддд, 1H, J=13,5, 11,3, 3,0 Гц), 3,39 (спт, 1H, J=6,8 Гц), 3,17 (шд, 1H, J=13,4 Гц), 3,07 (шт, 1H, J=8,6 Гц), 2,95 (д, 1H, J=13,9 Гц), 2,51 (д, 1H, J=13,9 Гц), 2,13 (шт, 1H, J=13,5 Гц), 2,11 (спт, 1H, J=6,8 Гц), 2,04 (дд, 1H, J=13,5, 3,0 Гц), 1,30 (2х д, 6H, J=6,8 Гц), 1,24 (с, 3H), 0,56 (д, 3H, J=6,8 Гц), 0,38 (д, 3H, J=6,8 Гц); Точная масса [C28H36Cl2NO5S]+: рассчитанная=568,1691, измеренная M/Z [М+1]=568,1686. Порошковая рентгенограмма, соответствующая кристаллическому безводному соединению А, показана на фиг. 1.
Альтернативный путь получения кристаллического безводного соединения А предполагает получение DABCO соли вместо этанолята, как показано на схеме 3.
Получение DABCO соли соединения А.
Озоном насыщали перемешиваемый раствор (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-
1- (^)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (4,0 кг, 7,27 моль) в смеси воды (6 л) и ацетонитрила (54 л), используя погруженный разбрызгиватель С22 Hastelloy, при 20°C на протяжении 10 ч. На протяжении 1 ч добавляли водный раствор хлорита натрия (80 мас.%, 2,5 кг, 29 моль) в воде (14 л), поддерживая температуру смеси ниже 40°C. Реакционную смесь перемешивали на протяжении 12 ч, и на протяжении 2 ч добавляли раствор бисульфата натрия (3,0 кг, 29 моль) в воде (14 л), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40°C. Смесь перемешивали на протяжении 1 ч, и фазы разделяли. К органическим фазам добавляли изопропилацетат (IPAC) (20 л) и 1М водный фосфат натрия pH 6 (8 л). Смесь перемешивали на протяжении 30 мин, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали 1М водным фосфатом натрия pH 6 (20 л) и 1М водным хлоридом натрия (20 л). Смесь перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 75 кг, к которому одновременно добавляли изопропилацетат (80 л). Содержание воды в растворе по Карлу-Фишеру было меньше чем один процент. Органическую фазу фильтровали. Раствор еще перегоняли до объема около 16 л. Раствор нагревали до 55°C и добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO, 424 г, 3,65 моль). Добавляли затравку соли (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-
2- ил)-3-метилпиперидин-2-она и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO) (136 г, 0,18 моль) в форме суспензии в изопропилацетате и гептане (1/1, 800 мл). Смесь перемешивали при 55°C на протяжении 20 мин и охлаждали до 20°C на протяжении 2 ч. Гептан добавляли (16,8 л) на протяжении 1 ч, и смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. Продукт фильтровали, и остаток на фильтре промывали один раз смесью изопропилацетата и гептана (2/3, 21 л) и один раз смесью изопропилацетата и гептана (1/4, 21 л). Продукт сушили под азотом с получением DABCO соли соединения А (4,64 кг) с выходом 87% (100% площади в жидкостной хроматографии (LCAP), 78,9 мас.% соединения А). DABCO соль соединения А
- 33 031254 является сольватом изопропилацетата (IPAC) в соответствии со схемой 3. DABCO соль соединения А лучше подвергается очистке в контрольной точке, что повышает чистоту лекарственного вещества (соединение А). Как правило, чистота неочищенной реакционной смеси от 97 до 99% чистоты площади в жидкостной хроматографии может быть улучшена до 100% чистоты площади в жидкостной хроматографии (размер примеси не более чем 0,05% площади в жидкостной хроматографии) с использованием кристаллизации соли DABCO. Для сравнения, повышение чистоты лекарственного вещества (соединение А), используя этанолят соединения А как контрольную точку, позволяет улучшить чистоту неочищенных реакционных смесей от 97 до 99% площади в жидкостной хроматографии до от 99,5 до 99,6% площади в жидкостной хроматографии (и множество примесей присутствуют в фильтрованном материале с более высокими уровнями чем 0,05% площади в жидкостной хроматографии).
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м. ч. 0,49 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,64 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,23 (д, J=6,0 Гц, 12H), 1,41 (с, 6H), 1,43 (д, J=7,6 Гц, 12H), 2,02 (с, 6H), 2,05-2,00 (м, 2H), 2,30-2,15 (м, 4H), 2,71 (д, J=13,2, 2H), 2,84 (дд, J=2,0, 13,6, 2H), 2,90 (д, J=13,6 Гц, 2H), 2,96 (с, 12H), 3,11 (пент, J=6,8 Гц, 2H), 3,67-3,22 (м, 2H), 3,55-3,48 (м, 2H), 4,07 (дд, J=10,4, 13,2 Гц, 2H), 4,99 (септ J=6,4 Гц, 2H), 5,13 (д, J=l1,2 Гц, 2H), 7,106,98 (м,8И), 7,35-7,10 (м,8И), 13,2 (ш, 2H). 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ м. ч. 15,3, 15,7, 20,3, 21,0, 21,4, 21,8, 25,6, 32,6, 39,6, 41,5, 44,5, 44,6, 44,8, 47,0, 54,8, 58,4,67,6, 69,2, 76,7, 77,0, 77,4, 125,7, 126,9, 128,2, 128,5, 129,8, 133,9, 134,0, 137,5, 143,8, 170,7, 174,6, 176,3. Тпл. 103°C.
Получение кристаллического безводного соединения А.
К соли (3S,5R,6S)-3-аллнл-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она и 1,4-диазабицнкло[2.2.2]октана (DABCO) (8,28 кг, 5,79 моль) добавляли изопропилацетат (41,4 л) и воду (41,4 л). К смеси добавляли 4М водную хлористоводородную кислоту (3 л, 12,1 моль), и бифазную смесь перемешивали на протяжении 30 мин. Фазы разделяли, и органические фазы дважды промывали 1М водным фосфатом натрия pH 6 (25 л) и один раз водным хлоридом натрия (7 мас.%, 33 л). Смесь перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 56 кг, к которому одновременно добавляли изопропилацетат (42 л). Измеренное содержание изопропилацетата и содержание воды по Карлу-Фишеру в растворе было менее чем один процент. Органическую фазу фильтровали. Органическую фазу перегоняли при пониженном давлении с получением дистиллята массой 20 кг, к которому одновременно добавляли уксусную кислоту (45 л). Раствор нагревали до 60°C и добавляли деионизированную воду (29 л) на протяжении 30 мин. Добавляли затравку (3 S,5R,6S)-3 -аллил-5 -(3 -хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -(^)-1-(изопропилсульфонил)-3 метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (320 г, 0,56 моль) как суспензию в уксусной кислоте и деионизированной воде (3/2, 1 л). Смесь перемешивали при 60°C на протяжении 3 с и охлаждали до 20°C на протяжении 6 ч. Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 12 ч. На протяжении 1 ч добавляли деионизированную воду (7 мл), и смесь перемешивали на протяжении еще одного часа. Продукт фильтровали, и остаток на фильтре промывали один раз смесью уксусной кислоты и деионизированной воды (1/1, 13 л) и три раза деионизированной водой (3х65 л). Продукт сушили под азотом с получением (3S,5R,6S)3 -аллил-5-(3 -хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -(^)-1-(изопропилсульфонил)-3 -метилбутан-2-ил)-3 метилпиперидин-2-она (6,3 кг) с выходом 92% (100% LCAP, 100,3 мас.% 320 м. ч. уксусной кислоты, <100 м. ч. воды).
Синтез соединения А показан на схеме А. Важным промежуточным соединением в синтезе является соединение (3S,5S,6R,8S)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ня нафталин-1-сульфонат (также упоминаемый в данном документе как оксоиминиевая соль или оксазолиниевая соль). Вследствие сложностей с кристаллизацией TfO или TsO- солей (3S,5S,6R,8S)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ня нафталин-1-сульфоната они не могут быть выделены. Кристаллизация полезна, поскольку она может быть использована для удаления примесей, образующихся в процессе или находящихся в исходных материалах. Следовательно, может быть использован гидролиз в кристаллический лактам с последующим повторным формированием оксоиминиевой соли.
- 34 031254
Настоящее изобретение описывает способ получения оксоиминиевой нафталинсульфонатной соли и, в частности, гемитолуольного сольвата оксоиминиевой нафталинсульфонатной соли, которая является кристаллической. Применение гемитолуольного сольвата оксоиминиевой нафталинсульфонатной соли предлагает улучшенный способ получения соединения А (см. схему В ниже).
Гемитолуольный гидрат оксоиминиевой соли получали путем нагревания (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-3 -метилпиперидин-2-она и 1 нафталинсульфоновой кислоты в толуоле при дегидратирующих условиях. Кристаллический материал характеризовали как гемитолуольный сольват с помощью ЯМР, ДСК и XRPD. Эта кристаллическая форма является устойчивым при хранении веществом, которое, следовательно, хорошо подходит в качестве реагента для получения соединения А. Один из путей получения оксоиминиевой соли состоит в ионном обмене с использованием 1-нафталин-сульфоната с последующей кристаллизацией из толуола. Было установлено, что преимущества от использования 1-нафталинсульфоната по сравнению с другими противоионами включает быструю кинетику кристаллизации, предсказуемый хабитус и размер кристалла, низкую комнатную температуру растворения в толуоле (<10 мг/мл), высокую точку плавления (207209°C), и самое главное, высокую способность к удалению примесей. Все примеси способов получения, включая стереоизомеры, были убраны обычным способом с процентом площади в жидкостной хроматографии менее 0,5 (LCAP) после одной кристаллизации (см. схему С ниже).
- 35 031254
Образование оксоиминиевой соли, как показано на схеме D ниже, может быть достигнуто двойной дегидратирующей циклизацией, используя Tf2O при криогенных условиях (условия a) или используя Ts2O при повышенных температурах (условия b).
Преимущества условий а состоят в том, что реакцию можно проводить в одну стадию. Тем не менее, эти условия могут иметь побочные реакции (например, нежелательное элиминирование приводит к побочным продуктам стильбенового типа) и нежелательную криогенную обработку. Последним (условия b) является поэтапный процесс, с хорошо охарактеризованным формированием промежуточных продуктов на пути к оксоиминиевой нафталинсульфонатной соли. Поскольку Ts2O является более мягким реагентом, нежелательные двойные циклизации значительно снижаются и могут быть обеспечены более высокие выходы (>75% по сравнению с выходом <60%). Кроме того, процесс является более желательным для масштабов, предусматривающих нагревание.
Схема Е
Постадийное превращение валинолового аддукта (помечен амид на схеме Е) в оксоиминиевую нафталинсульфонатную соль в присутствии Ts2O показано на схеме Е.
Ниже приводится описание способа, который обеспечивает получение нескольких килограммов оксоиминиевой соли. Первая стадия способа предусматривает приведение в контакт (38,5К,6Я)-3-аллил-5(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-она с L-валинолом при повышенной температуре. Приемлемой является низкая оптическая чистота (80% ее) и общая чистота (85%) исходных лактонов. Валиноловый аддукт образуется в виде диастереомерной смеси, которую переносили на последующие стадии синтеза.
В присутствии 2,6-лутидина реакция валинолового аддукта (амид на схеме Е) с тозиловым ангидридом протекает, по существу, мгновенно при 15-25°C с образованием гидроксиоксазолина как стабильного промежуточного соединения. В присутствии дополнительного количества тозилового ангидрида и
2,6-лутидина образуется второй наблюдаемый промежуточный продукт реакции - тозилоксазолин. В конце концов после продолжительного нагревания реакционной смеси при ее температуре кипения (55°C на протяжении 1 дня) реакция завершалась с образованием оксоиминия тозилата.
- 36 031254
Реакционную смесь гасили серной кислотой и промывали несколько раз раствором 1нафтилсульфоната натрия для облегчения обмена противоиона. После стадии перегонки, на которой растворитель реакции меняли с дихлорметана на толуол, оксоиминиевую соль кристаллизовали как стержневидный гемитолуольный сольват.
В целом, кристаллическая оксоиминиевая соль - это выделяемый стабильный промежуточный продукт, который хорошо освобождается от различных примесей, таких как диастереомеры и стильбен, с помощью кристаллизации. Как материал для получения соединения А, гемитолуольный сольват оксоиминиевой соли имеет полезные функции, в том числе выделяемость с высокой химической и стереоизомерной чистотой, свойства насыпного материала, пригодные для стандартных производственных технологий, и стабильность при хранении.
Получение гемитолуольного сольвата оксоиминиевой соли.
В соответствии со схемой F L-валинол (2,6 кг, 25,2 моль) расплавляли при 50°C и добавляли ^,5К,6К)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-он (3,6 кг, 84,0 мас.%, 80,8% ее, 7,9 моль). Смесь нагревали до 110°C и перемешивали при этой температуре на протяжении 5 ч. Смесь охлаждали до 20°C и добавляли дихлорметан (17,9 л). Добавляли водную 1N хлористоводородную кислоту (18,5 л), и бифазную смесь перемешивали на протяжении 10 мин. Фазы разделяли, и органическую фазу промывали водным раствором хлорида натрия (20 мас.%, 7 л). Органическую фазу перегоняли при атмосферном давлении с получением дистиллята массой 13,7 кг, к которому одновременно добавляли дихлорметан (3,3 л). Органическую фазу добавляли на протяжении 10 мин к раствору ангидрида п-толуолсульфоновой кислоты (5,9 кг, 18 моль) в дихлорметане (23,0 л). На протяжении 1 ч добавляли 2,6-лутидин (3,56 кг, 33,2 моль), поддерживая температуру смеси ниже 25°C. Смесь перемешивали при 20°C на протяжении 40 мин. Смесь перегоняли при атмосферном давлении и при 40°C с получением дистиллята массой 13,0 кг. Смесь добавляли к водной 2N серной кислоте (19,5 кг) на протяжении 15 мин, поддерживая температуру ниже 20°C. Смесь перемешивали на протяжении 15 мин, и фазы разделяли. Органическую фазу дважды промывали водным раствором 1-нафтилсульфоната натрия (10 мас.%, 19,4 кг) и один раз водным раствором бикарбоната натрия (5 мас.%, 19,5 кг). Добавляли дигидрат 1-нафтилсульфоновой кислоты (64 г, 0,26 моль).
Органическую фазу перегоняли при пониженном давлении и поддерживании температуры на 50°C с получением дистиллята массой 39,9 кг, к которому одновременно добавляли толуол (27,0 л). В смесь добавляли затравку гемитолуольного сольвата оксоиминиевой соли (40 г, 0,06 моль) и перемешивали на протяжении 20 мин (затравку получали таким же самым предварительно проведенным способом, но в меньшем масштабе). Смесь охлаждали до 20°C и перемешивали на протяжении 20 ч. Смесь фильтровали. Продукт промывали толуолом (7,9 л) и сушили под азотом с получением гемитолуольного сольвата оксоиминиевой соли (3,7 кг, 63,6 мас.%, 99,7% ее, 99/1 ДС) с выходом 76%.
‘H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d 8,03-8,00 (м, 1H), 7,93-7,90 (м, 3H), 7,56-7,42 (м, 6,5 H), 7,33 (с, 1H), 7,27-7,13 (м, 6H), 5,85 (м, 1H), 5,35 (м, 3H), 5,02 (м, 1H), 4,93 (т, 1H, J=9, 98 Гц), 4,3 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 2,79 (м, 2H), 2,39 (т, 1H, J=13,3 Гц), 2,3 (с, 1,5 H), 2,01 (дд, 1H, J=13,69, 3,13 Гц), 1,34 (с, 3H), 0,61 (д, 3H, J=6,46 Гц), 0,53 (д, 3H, J=6,85 Гц), 0,41 (м, 1H)
Безводная оксоиминиевая соль.
Гемитолуольный сольват оксоиминиевой соли (1 г) растворяли в хлороформе (10 мл), и раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли хлороформ (10 мл), и раствор снова концентрировали при пониженном давлении. В конце концов к полученному остатку добавляли хлороформ (10 мл), и раствор концентрировали при пониженном давлении.
- 37 031254 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 9,13 (д, 1H, J=8,61 Гц),8,35 (д, 1H, J=7,24 Гц), 7,86 (т, 2H, J=9,0 Гц), 7,57 (м, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,09 (м, 3H), 6,11 (д, 1H, J=11,15 Гц), 5,81 (м, 1H), 5,54 (м, 1H), 5,32 (м, 2H), 4,79 (м, 1H), 4,64 (дд, 1H, J=9,00, 4,89 Гц), 3,56 (м, 1H), 2,89 (т, 1H, J=13,69 Гц), 2,65 (м, 2H), 1,97 (дд, 1H, J=14,08, 3,33 Гц), 1,54 (с, 3H), 0,66 (с, 3H), 0,36 (м, 1H), 0,59 (с, 3H)

Claims (62)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическое безводное соединение формулы характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 11,6, 12,4, 18,6, 19,0, 21,6 и 23,6.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 11,6, 12,4, 18,6, 19,0, 21,6 и 23,6.
  3. 3. Соединение по п.1, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 1.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, имеющее температуру плавления приблизительно 161°C.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, характеризующееся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг. 8.
  8. 8. Кристаллическая форма 1 соединения характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 10,7, 11,2, 19,0, 21,5 и 23,0 градусов 2θ.
  9. 9. Соединение по п.8, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ при около 10,7, 11,2, 19,0, 21,5 и 23,0 градусов 2θ.
  10. 10. Соединение по п.8, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 4.
  11. 11. Соединение по любому из пп.8-10, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
  12. 12. Соединение по любому из пп.8-10, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
  13. 13. Кристаллическая форма 2 соединения характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 12,9, 20,2 и 28,7 градусов 2θ.
  14. 14. Соединение по п.13, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 5.
  15. 15. Соединение по любому из пп.13 или 14, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
  16. 16. Соединение по любому из пп.13-15, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтиче
    - 38 031254 ски приемлемый наполнитель.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где композиция находится в твердой дозированной форме.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, где твердая дозированная форма представляет собой капсулу, таблетку, порошок или гранулу.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, где твердая дозированная форма представляет собой таблетку.
  21. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.18-20, где твердая дозированная форма предназначена для перорального введения.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для лечения рака у субъекта, которому требуется такое лечение.
  23. 23. Применение по п.22, где рак выбирают из:
    (a) карциномы, включающей рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак почки, рак печени, рак легкого, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак шейки матки, рак щитовидной железы, рак предстательной железы и рак кожи;
    (b) гематопоэтической опухоли лимфатической системы, включающей лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Тклеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому волосатых клеток, лимфому Буркетта;
    (c) гематопоэтической опухоли миелоидной системы, включающей острый миелобластный лейкоз и хронический миелолейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз;
    (d) рака мезенхимального происхождения, включающего фибросаркому, рабдобмиосаркому, саркому мягких тканей и саркому кости;
    (e) рака центральной и периферической нервной системы, включающего астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; или (f) меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксеродермы, кератоакантомы, фолликулярного рака щитовидной железы, саркомы Капоши, рака эндометрия, рака головы и шеи, глиобластомы, злокачественного асцита и гематопоэтического рака.
  24. 24. Применение по п.22, где рак представляет собой гематопоэтическую опухоль лимфатической системы.
  25. 25. Применение по п.22, где рак представляет собой саркому мягких тканей.
  26. 26. Применение по п.22, где рак представляет собой рак молочной железы.
  27. 27. Применение по п.22, где рак представляет собой глиобластому.
  28. 28. Применение по п.22, где рак представляет собой острый миелоцитарный лейкоз (AML).
  29. 29. Применение по п.22, где рак представляет собой меланому.
  30. 30. Применение по п.22, рак представляет собой миелодиспластический синдром.
  31. 31. Применение по любому из пп.22-30, где рак идентифицируют как р53 дикого типа (p53WT).
  32. 32. Соединение, представляющее собой этанолят
  33. 33. Соединение по п.32, представляющее собой кристаллический этанолят характеризующийся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 10,5, 18,2, 20,3, 21, 21,9 и 24,2.
  34. 34. Соединение по п.33, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ, выбранных из группы, включающей пики при около 10,5, 18,2, 20,3, 21,
    - 39 031254
    21,9 и 24,2.
  35. 35. Соединение по п.33, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 6.
  36. 36. Соединение по любому из пп.33-35, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
  37. 37. Соединение по любому из пп.33-36, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
  38. 38. Соединение по любому из пп.32-37, имеющее температуру плавления приблизительно 90°C.
  39. 39. Соединение по любому из пп.32-37, характеризующееся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг. 11.
  40. 40. Соль изопропилацетатного сольвата соединения, представленного формулой
  41. 41. Соединение по п.40, представляющее собой кристаллический характеризующийся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ при около 11,5, 14,3, 15,8, 17,7, 19,5 и 20,7.
  42. 42. Соединение по п.41, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ при около 11,5, 14,3, 15,8, 17,7, 19,5 и 20,7.
  43. 43. Соединение по п.41, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 12.
  44. 44. Соединение по любому из пп.41-43, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
  45. 45. Соединение по любому из пп.41-44, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
  46. 46. Соединение по любому из пп.40-45, имеющее температуру плавления приблизительно 96°С.
  47. 47. Соединение по любому из пп.40-45, характеризующееся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг. 13.
  48. 48. Соединение, представляющее собой гемитолуольный сольват оксазолиния 1-нафтилсульфоната формулы
  49. 49. Соединение по п.48, представляющее собой кристаллический характеризующийся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ при около 8,7, 18,5, 22,6 и 26,6.
  50. 50. Соединение по п.49, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ при около 8,7, 18,5, 22,6 и 26,6.
  51. 51. Соединение по п.49, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 3.
  52. 52. Соединение по любому из пп.49-51, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
  53. 53. Соединение по любому из пп.49-52, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
    - 40 031254
  54. 54. Соединение по любому из пп.48-53, имеющее температуру плавления приблизительно 208°C.
  55. 55. Соединение по любому из пп.48-53, характеризующееся кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг. 10.
  56. 56. Соединение, представляющее собой пропанольный сольват
  57. 57. Соединение по п.56, представляющее собой кристаллический пропанольный сольват характеризующийся порошковой рентгенограммой, включающей по меньшей мере три пика с углами дифракции градусов 2θ при около 9,0, 10,3, 12,7, 15,7, 17,9, 20,1 и 20,8.
  58. 58. Соединение по п.57, характеризующееся порошковой рентгенограммой, включающей пики с углами дифракции градусов 2θ при около 9,0, 10,3, 12,7, 15,7, 17,9, 20,1 и 20,8.
  59. 59. Соединение по п.57, характеризующееся рентгенограммой, показанной на фиг. 7.
  60. 60. Соединение по любому из пп.57-59, где рентгенограмму получают с использованием излучения CuKa.
  61. 61. Соединение по любому из пп.57-60, где рентгенограмму получают при комнатной температуре.
  62. 62. Соединение, представляющее собой
    Кристаллическое безводное Соединение А
    2Тета (°)
    Фиг. 1
    - 41 031254
    Фиг. 2
    Фиг. 3
    Кристаллическая форма 1 Соединения А
    600-Ξ
    550
    400 Ξ
    350-Е
    300-Е
    200-Е
    150-Ξ
    Фиг. 4
    - 42 031254
    Кристаллическая форма 2 Соединения А
    10 15 20 25 30 35 40 45 50
    - 43 031254
    - 44 031254
EA201592305A 2013-06-10 2014-06-09 Кристаллические формы ингибитора mdm2 EA031254B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361833196P 2013-06-10 2013-06-10
PCT/US2014/041594 WO2014200937A1 (en) 2013-06-10 2014-06-09 Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592305A1 EA201592305A1 (ru) 2016-05-31
EA031254B1 true EA031254B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=51063849

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891642A EA201891642A1 (ru) 2013-06-10 2014-06-09 Кристаллические формы ингибитора mdm2
EA202091612A EA202091612A1 (ru) 2013-06-10 2014-06-09 Кристаллические формы ингибитора mdm2
EA201592305A EA031254B1 (ru) 2013-06-10 2014-06-09 Кристаллические формы ингибитора mdm2

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891642A EA201891642A1 (ru) 2013-06-10 2014-06-09 Кристаллические формы ингибитора mdm2
EA202091612A EA202091612A1 (ru) 2013-06-10 2014-06-09 Кристаллические формы ингибитора mdm2

Country Status (37)

Country Link
US (10) US9376386B2 (ru)
EP (2) EP3008039B1 (ru)
JP (4) JP6998655B2 (ru)
KR (3) KR20230019216A (ru)
CN (3) CN110003092A (ru)
AP (1) AP2015008891A0 (ru)
AR (2) AR096582A1 (ru)
AU (4) AU2014278428B2 (ru)
BR (2) BR112015031004B1 (ru)
CA (4) CA3115609C (ru)
CL (3) CL2015003589A1 (ru)
CR (2) CR20210290A (ru)
CY (1) CY1123661T1 (ru)
DK (1) DK3008039T3 (ru)
EA (3) EA201891642A1 (ru)
ES (1) ES2851023T3 (ru)
HR (1) HRP20202065T1 (ru)
HU (1) HUE053047T2 (ru)
IL (4) IL297860A (ru)
JO (2) JOP20200296A1 (ru)
LT (1) LT3008039T (ru)
MA (3) MA53572A1 (ru)
MX (2) MX2015016856A (ru)
MY (1) MY194848A (ru)
NZ (1) NZ714821A (ru)
PE (2) PE20160113A1 (ru)
PH (1) PH12015502705A1 (ru)
PL (1) PL3008039T3 (ru)
PT (1) PT3008039T (ru)
RS (1) RS61192B1 (ru)
SG (2) SG11201509896VA (ru)
SI (1) SI3008039T1 (ru)
TN (1) TN2015000521A1 (ru)
TW (3) TWI698428B (ru)
UA (1) UA121301C2 (ru)
UY (1) UY35605A (ru)
WO (1) WO2014200937A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
JP6093770B2 (ja) 2011-09-27 2017-03-08 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としての複素環化合物
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
MX2015012427A (es) 2013-03-14 2016-01-12 Amgen Inc Compuestos de morfolinona de acido heteroarilo como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cancer.
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
JP2016535795A (ja) 2013-11-11 2016-11-17 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｄｍ２阻害剤及び１つ以上の追加の医薬活性剤を含む癌治療のための併用療法
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
BR112020022148A2 (pt) * 2018-04-30 2021-04-13 Kartos Therapeutics, Inc. Métodos de tratamento de câncer
US20220054472A1 (en) * 2018-05-25 2022-02-24 Kartos Therapeutics, Inc. Methods of Treating Myeloproliferative Neoplasms
KR20210052497A (ko) * 2018-08-31 2021-05-10 암젠 인크 Mdm2 억제제의 제조 방법
CN110963958A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
WO2021236474A1 (en) * 2020-05-22 2021-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel processes for preparing conjugates of the il-2 protein
JP2023539867A (ja) 2020-08-27 2023-09-20 大塚製薬株式会社 Ｍｄｍ２アンタゴニストを用いた癌治療に関するバイオマーカー
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
CA3227793A1 (en) * 2021-08-05 2023-02-09 Yong Moon Choi Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same
US12054449B2 (en) 2021-08-05 2024-08-06 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same
WO2023039161A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-16 Kartos Therapeutics Methods of treating cancer dependent on myc gene expresssion
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153509A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Amgen Inc. Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2483213A (en) * 1947-06-14 1949-09-27 American Cyanamid Co Alpha naphthalene sulfonic anhydride
CH436295A (de) 1961-11-13 1967-05-31 Mcneilab Inc Verfahren zur Herstellung neuer 3-Morpholinone
US3518236A (en) * 1967-07-20 1970-06-30 Uniroyal Inc Acceleration of sulfur-vulcanization of rubber with sulfinic acids and derivatives
DE3246148A1 (de) 1982-12-14 1984-06-14 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2604472B2 (ja) 1989-07-12 1997-04-30 株式会社クラレ 重合性組成物
US5334720A (en) 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
WO1995023135A1 (en) 1991-03-07 1995-08-31 Fisons Corporation Diphenyl-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anti-convulsant and neuroprotective activity
EP0776324B1 (en) 1994-08-19 2002-06-12 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
ES2259803T3 (es) 1996-02-13 2006-10-16 Abbott Laboratories Nuevos derivados de pirrolidina sustituidos con benzo-1,3-dioxolilo y benzofuranilo como antagonistas de endostelina.
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
EP1003740A2 (en) 1997-08-04 2000-05-31 Abbott Laboratories Pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives and their use as endothelin antagoists
WO1999031507A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Eli Lilly And Company Peptidomimetic template-based combinatorial libraries
US6770658B2 (en) 1998-09-09 2004-08-03 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto
US7214540B2 (en) * 1999-04-06 2007-05-08 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US6630006B2 (en) * 1999-06-18 2003-10-07 The Regents Of The University Of California Method for screening microcrystallizations for crystal formation
US7052545B2 (en) * 2001-04-06 2006-05-30 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US7195670B2 (en) * 2000-06-27 2007-03-27 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
WO2002017912A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
AU2002228598A1 (en) * 2000-11-20 2002-06-03 Parallel Synthesis Technologies, Inc. Methods and devices for high throughput crystallization
HUP0304058A2 (hu) 2001-01-30 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Xa faktor szulfonamid-laktám inhibitorok és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
ATE409181T1 (de) 2001-05-08 2008-10-15 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
WO2002094787A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
WO2003051359A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
US6860940B2 (en) * 2002-02-11 2005-03-01 The Regents Of The University Of California Automated macromolecular crystallization screening
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
RU2006144811A (ru) 2004-05-18 2008-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Новые цис-имидазолины
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
JP2007297283A (ja) * 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
US7354944B2 (en) 2004-10-18 2008-04-08 Amgen Inc. Thiadiazole compounds and methods of use
NZ561489A (en) 2005-02-18 2010-10-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
WO2006097261A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5-triaryl-imidazolines and their use as anti-cancer medicaments
JP5180816B2 (ja) 2005-04-04 2013-04-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経変性疾患および認知症のためのジヒドロピリジン化合物
US20090298814A1 (en) * 2005-06-07 2009-12-03 Ramot At Tel Aviv Univeristy Ltd Novel salts of conjugated psychotropic drugs and processes of preparing same
US7893268B2 (en) * 2005-07-27 2011-02-22 University Of Toledo Epithiolone analogues
NZ568285A (en) 2005-12-01 2011-08-26 Hoffmann La Roche 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between P53 and MDM2 proteins for use as anticancer agents
EP1981884B1 (en) 2006-01-18 2012-06-13 Amgen, Inc Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
JP2009542666A (ja) 2006-06-30 2009-12-03 シェーリング コーポレイション Ｐ５３活性を増加させる置換ピペリジンおよびその使用
JP2009543865A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンジケト酸：併用療法におけるｈｉｖ複製の阻害剤
WO2008021339A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Pyrrolidine and related derivatives useful as pr modulators
US7618989B2 (en) 2006-08-15 2009-11-17 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP3045458A1 (en) 2007-03-23 2016-07-20 Amgen, Inc Heterocyclic compounds and their uses
RS53151B (en) 2007-03-23 2014-06-30 Amgen Inc. 3-SUBSTITUTED QUINOLINE OR QUINOXALINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITOR (PI3K)
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
WO2009007750A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mtor kinase and/or pi3k
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
CA2694136C (en) 2007-08-02 2013-09-17 Amgen Inc. Pi3 kinase modulators and methods of use
RU2487127C2 (ru) 2007-10-09 2013-07-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Хиральные цис-имидазолины
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
EP2231661A1 (en) 2007-12-19 2010-09-29 Amgen, Inc. Inhibitors of pi3 kinase
JP2011507799A (ja) 2007-12-26 2011-03-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 癲癇のためのａｍｐａ受容体アンタゴニストおよびゾニサミド
CA2718959A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Chlorion Pharma, Inc. Substituted pyrrolidine and piperidine compounds, derivatives thereof, and methods for treating pain
CA2725014C (en) 2008-05-30 2014-06-17 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
WO2010030704A2 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
JP5658157B2 (ja) 2008-09-18 2015-01-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 置換ピロリジン−２−カルボキサミド
EP2387570A1 (en) 2009-01-15 2011-11-23 Amgen, Inc Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
JP2012518037A (ja) 2009-02-18 2012-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としてのインドール／ベンゾイミダゾール化合物
MX2011009796A (es) 2009-03-20 2011-12-14 Amgen Inc Inhibidores de la cinasa pi3.
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
WO2010132598A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
KR20140015121A (ko) 2009-06-25 2014-02-06 암젠 인크 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
EP2445898A2 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Amgen, Inc 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives as pi3k inhibitors
US8765940B2 (en) 2009-06-25 2014-07-01 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US20100331306A1 (en) 2009-06-25 2010-12-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2470502A1 (en) 2009-08-26 2012-07-04 Novartis AG Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
MX2012004036A (es) * 2009-10-09 2012-06-27 Achaogen Inc Analogos de aminoglicosidos antibacterianos.
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CN103843105A (zh) * 2010-02-10 2014-06-04 摩奇有限公司(d/b/aVoxa) 暗视野像差矫正电子显微镜
IT1399923B1 (it) * 2010-05-11 2013-05-09 Cbb Net S A Procedimento di preparazione di sali dell'acido (r) alfa-lipoico loro formulazione ed uso nelle composizioni farmaceutiche in forma di compresse che li contengono
UA115767C2 (uk) * 2011-01-10 2017-12-26 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Способи отримання ізохінолінонів і тверді форми ізохінолінонів
CN102153557B (zh) 2011-01-21 2013-03-20 中国科学院上海有机化学研究所 具有乙二胺骨架的多手性中心氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途
WO2012147953A1 (ja) * 2011-04-28 2012-11-01 大塚化学株式会社 アゾジカルボンアミドの新規製造法
TW201309651A (zh) * 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
JP6093770B2 (ja) 2011-09-27 2017-03-08 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としての複素環化合物
CN103373951B (zh) * 2012-04-28 2016-03-09 上海医药工业研究院 一种拉帕替尼中间体的制备方法
JP6417338B2 (ja) 2013-02-19 2018-11-07 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのシス−モルホリノン及び他の化合物
CN105121407B (zh) 2013-02-28 2017-07-18 美国安进公司 用于治疗癌症的苯甲酸衍生物mdm2抑制剂
MX2015012427A (es) 2013-03-14 2016-01-12 Amgen Inc Compuestos de morfolinona de acido heteroarilo como inhibidores mdm2 para el tratamiento de cancer.
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011153509A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Amgen Inc. Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAQING SUN, ZHIHONG LI, YOSUP REW, MICHAEL GRIBBLE, MICHAEL D BARTBERGER, HILARY P BECK, JUDE CANON, ADA CHEN, XIAOQI CHEN, DAVID : "Discovery of AMG 232, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable MDM2–p53 Inhibitor in Clinical Development", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 57, no. 4, 27 February 2014 (2014-02-27), pages 1454 - 1472, XP055116592, ISSN: 00222623, DOI: 10.1021/jm401753e *
Haruo Nakayama ET AL.: "Hydrates of Organic Compounds. X. The Formation of Clathrate Hydrates of Tetrabutylammonium Alkanesulfonates", Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1 January 1986 (1986-01-01), pages 833-837, XP055133190, DOI: 10.1246/bcsj.59.833 Retrieved from the Internet: URL:https://www.jstage.jst.go.jp/article/bcsj1926/59/3/59_3_833/_pdf [retrieved on 2014-08-05] table 1; compound 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014200937A1 (en) 2014-12-18
UY35605A (es) 2015-01-30
CL2019000056A1 (es) 2019-05-03
AU2014278428A1 (en) 2015-11-26
TW202035370A (zh) 2020-10-01
CL2015003589A1 (es) 2016-06-17
AU2018260844A1 (en) 2018-11-22
CY1123661T1 (el) 2022-03-24
MA43288A1 (fr) 2020-04-30
JP6891322B2 (ja) 2021-06-18
IL266504B (en) 2021-04-29
US20160289243A1 (en) 2016-10-06
CA3115609A1 (en) 2014-12-18
AR119727A2 (es) 2022-01-05
US20180092898A1 (en) 2018-04-05
HUE053047T2 (hu) 2021-06-28
KR20210121270A (ko) 2021-10-07
MX2019012007A (es) 2019-11-11
EP3805232A1 (en) 2021-04-14
IL242622B (en) 2019-06-30
US20200281912A1 (en) 2020-09-10
TWI698428B (zh) 2020-07-11
RS61192B1 (sr) 2021-01-29
TW201536743A (zh) 2015-10-01
MA43288B1 (fr) 2020-10-28
BR112015031004B1 (pt) 2022-09-20
JP2020147573A (ja) 2020-09-17
SI3008039T1 (sl) 2021-03-31
CR20210290A (es) 2021-07-23
MA53572A1 (fr) 2021-10-29
CL2021000566A1 (es) 2021-09-03
US20160289178A1 (en) 2016-10-06
US20160264526A1 (en) 2016-09-15
JOP20200296A1 (ar) 2017-06-16
CA3200532A1 (en) 2014-12-18
JP6998655B2 (ja) 2022-02-04
LT3008039T (lt) 2021-01-25
IL266504A (en) 2019-07-31
AU2020267169A1 (en) 2020-12-03
EP3008039A1 (en) 2016-04-20
NZ714821A (en) 2020-10-30
PH12015502705B1 (en) 2016-03-14
JO3768B1 (ar) 2021-01-31
MX2015016856A (es) 2016-04-07
NZ753956A (en) 2020-12-18
AU2020267169B2 (en) 2022-08-25
KR20230019216A (ko) 2023-02-07
CN110003092A (zh) 2019-07-12
CA3201958A1 (en) 2014-12-18
PE20160113A1 (es) 2016-03-03
EA201592305A1 (ru) 2016-05-31
HRP20202065T1 (hr) 2021-02-19
IL242622A0 (en) 2016-02-01
CA2914723C (en) 2021-06-15
DK3008039T3 (da) 2021-01-04
SG10201801402XA (en) 2018-04-27
AU2022271425B2 (en) 2024-06-13
JP2023089126A (ja) 2023-06-27
TWI791153B (zh) 2023-02-01
AU2022271425A1 (en) 2022-12-22
IL281807B (en) 2022-12-01
JP2021130685A (ja) 2021-09-09
CA3115609C (en) 2023-08-08
SG11201509896VA (en) 2016-01-28
PL3008039T3 (pl) 2021-04-19
CA2914723A1 (en) 2014-12-18
US20160289190A1 (en) 2016-10-06
JP2016528179A (ja) 2016-09-15
US9623018B2 (en) 2017-04-18
TN2015000521A1 (en) 2017-04-06
BR112015031004A2 (pt) 2020-05-12
EA201891642A1 (ru) 2019-08-30
US9376386B2 (en) 2016-06-28
CN110627708A (zh) 2019-12-31
US9757367B2 (en) 2017-09-12
EA202091612A1 (ru) 2020-10-05
EP3008039B1 (en) 2020-11-11
KR20160018576A (ko) 2016-02-17
MA38714A1 (fr) 2017-10-31
IL281807B2 (en) 2023-04-01
US9801867B2 (en) 2017-10-31
AR096582A1 (es) 2016-01-20
CN105358530A (zh) 2016-02-24
BR122020003153B1 (pt) 2022-09-27
TWI649306B (zh) 2019-02-01
US9855259B2 (en) 2018-01-02
PH12015502705A1 (en) 2016-03-14
PT3008039T (pt) 2021-01-13
UA121301C2 (uk) 2020-05-12
US20230301974A1 (en) 2023-09-28
AP2015008891A0 (en) 2015-11-30
PE20210153A1 (es) 2021-01-26
AU2018260844B2 (en) 2020-08-13
US20160287570A1 (en) 2016-10-06
CR20160010A (es) 2016-02-04
US20140364455A1 (en) 2014-12-11
MY194848A (en) 2022-12-19
AU2014278428B2 (en) 2018-11-15
US20220280496A1 (en) 2022-09-08
IL281807A (en) 2021-05-31
ES2851023T3 (es) 2021-09-02
TW201922705A (zh) 2019-06-16
IL297860A (en) 2023-01-01
JP7263439B2 (ja) 2023-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020267169B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor
NZ753956B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor