JP2023089126A - 製造方法及びmdm2阻害剤の結晶形 - Google Patents
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Abstract
【課題】2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸及び中間体を製造するための方法を提供する。また、本化合物及び本中間体の結晶形も提供する。【解決手段】結晶性の下式の化合物、該化合物を含む医薬組成物などを提供する。TIFF2023089126000173.tif50163【選択図】なし
Description
本発明は、2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(本明細書において「化合物A」)及び中間体を製造するための方法、ならびに当該中間体を製造するための方法を提供する。また、当該化合物及び当該中間体の結晶形も提供する。
p53は、細胞周期停止、アポトーシス、老化及びDNA修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化することにより細胞ストレスに応答する、腫瘍抑制因子であり、転写因子である。p53活性化が滅多に発生しない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素及びアポトーシス促進性癌遺伝子の活性化を含めた種々の傷害から生じる定常的細胞ストレスに曝されている。したがって、腫瘍のp53経路の不活性化には強い選択優位性があり、p53機能の排除は、腫瘍の生存にとって必要条件であり得ることが提唱されている。この考えに基づいて、3グループの研究者がマウスモデルを用いて、p53機能の非存在が、確立された腫瘍の維持にとって継続的要件であることを立証した。研究者が、不活化p53を有する腫瘍のp53機能を回復すると、腫瘍は消失した。
p53は、50%の固形腫瘍ならびに10%の液性腫瘍の変異及び/または消失により不活化される。p53経路の他の主要要素はまた、癌中で遺伝的にまたはエピジェネテックに変えられる。腫瘍性タンパク質であるMDM2は、p53機能を阻害し、遺伝子増幅により活性化され、発生率は10%もあると報告されている。また、MDM2は、もう1つ別の腫瘍抑制因子であるp14ARFにより阻害される。p53の下流の変化が、p53WT(p53野生型)腫瘍のp53経路の不活性化の原因の少なくとも一端である可能性があることが示唆されている。この考えを裏付けて、一部のp53WT腫瘍は、細胞周期停止を行う能力をそのまま維持しているが、アポトーシス能力の低下がみられる。1つの癌治療戦略は、MDM2に結合し、p53との相互作用を無力化する小分子の使用を伴うものである。MDM2は、1)E3ユビキチンリガーゼとして働き、p53の分解を促進すること、2)p53転写活性化ドメインに結合しそれを遮断すること、及び3)核から細胞質へのp53を輸送することの3つの機序によりp53活性を阻害する。これらの3つのすべての機序は、MDM2-p53相互作用を無効化することにより阻止される。特に、この治療戦略は、p53WTの腫瘍に適用でき、小分子MDM2阻害剤を使った試験では、インビトロとインビボの両方で、有望な腫瘍成長の低減がもたらされた。さらに、p53不活化腫瘍の患者において、MDM2阻害による正常組織中の野生型p53の安定化により、細胞分裂毒からの正常組織の選択的保護ができるようになる可能性がある。
本発明は、p53とMDM2間の相互作用を阻害し、p53下流エフェクター遺伝子を活性化することができる化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、癌、細菌性感染、ウイルス性感染、潰瘍及び炎症の治療に有用であろう。特に、本発明の化合物は、固形腫瘍、たとえば、乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍、ならびに液性腫瘍、たとえば、リンパ腫及び白血病の治療に有用である。本明細書で使用される場合、MDM2は、ヒトMDM2タンパク質を意味し、p53は、ヒトp53タンパク質を意味する。ヒトMDM2はまた、HDM2またはhMDM2とも言うことに留意されたい。
実施形態6において、本発明は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、子宮体癌、頭頚部癌、膠芽腫、骨肉腫または横紋筋肉腫を治療するための方法であって、実施形態1~4のいずれか1つに記載の結晶性の
を含有する、治療的有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
実施形態14において、本発明は、脱水条件がトルエンとの共沸蒸留である、実施形態13に記載の方法を提供する。
実施形態19において、本発明は、酸化がオゾンを用いて達成される、実施形態18に記載の方法を提供する。
実施形態20において、本発明は、酸化がオゾンと、それに続くピニック酸化を用いて達成される、実施形態18に記載の方法を提供する。
実施形態25において、本発明は、塩基がナトリウムtert-ブトキシドである、実施形態24に記載の方法を提供する。
実施形態26において、本発明は、酸化がRuCl3及びNaIO4を用いて達成される、実施形態23に記載の方法を提供する。
実施形態28において、本発明は、
及び
を塩基の存在下で反応させ、
酸化がRuCl3及びNaIO4を用いて達成され、
の
への変換がメタノール及び水を用いて達成される、
実施形態23に記載の方法を提供する。
酸化がRuCl3及びNaIO4を用いて達成され、
実施形態23に記載の方法を提供する。
実施形態38において、本発明は、酸化剤がオゾンであり、酸が塩酸である、実施形態37に記載の方法を提供する。
本発明は、2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(本明細書において「化合物A」)及び中間体を製造するための方法、ならびに当該中間体を製造するための方法を提供する。また、本化合物及び本中間体の結晶形も提供する。
「含む(comprising)」という用語は、非制限を意味し、示した成分を含むが他の要素を排除しない。
「治療的有効量」という用語は、特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の徴候を改善、緩和もしくは排除する、または特定の疾患もしくは状態の1つもしくは複数の徴候の発症を防止もしくは遅延する化合物もしくは治療的効果のある化合物の組み合わせの量を意味する。
「患者」及び「対象」という用語は、同じ意味で用いられ得、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトなどの動物を意味する。具体的な患者は、哺乳動物である。患者という用語には、男性(オス)及び女性(メス)が含まれる。
「薬学的に許容可能」という用語は、本発明の化合物もしくは当該化合物の塩、または当該化合物もしくは特定の賦形剤を含有する製剤などの記載の物質が患者への投与に適していることを意味する。
「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止(たとえば、予防的治療)及び緩和治療を包括する。
「賦形剤」という用語は、製剤及び/または患者への投与に通常含まれる、医薬品有効成分(API)以外の薬学的に許容可能なあらゆる添加剤、担体、希釈剤、補助剤、または他の成分を意味する。
本発明の化合物は、治療的有効量で患者に投与することができる。本化合物は、単独で投与することもできるし、薬学的に許容可能な組成物または製剤の一部として投与することもできる。添加して、本化合物または本組成物は、たとえばボーラス注入により一度に全部、一連の錠剤などにより複数回投与することもできるし、たとえば経皮送達を用いてある時間にわたって実質的に均一に送達することもできる。なお、本化合物の用量は時間の経過とともに変更できることに留意されたい。
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、1つまたは複数の追加の薬学的活性化合物/剤と組み合わせて投与してよい。追加の薬学的活性化合物/剤は、従来の有機化学小分子であってよく、タンパク質、抗体、ペプチドボディ、DNA、RNAなどの高分子またはこれらの高分子の断片であり得ることに留意されたい。
患者が複数の薬学的活性化合物を受ける予定であるか、受けている場合、本化合物は、同時にまたは順次に投与することができる。たとえば、錠剤の場合、活性化合物が1つの錠剤中に入っていてもよいし、一度にまたは任意の順序で順次投与することができる個別の錠剤中に入っていてもよい。さらに、本組成物は、異なる形態であってもよいことを認識されたい。たとえば、1つまたは複数の化合物を錠剤を介して送達する一方で、別の化合物を注入を介して投与してもよいし、シロップ剤として経口にて投与してもよい。すべての組み合わせ、送達方法及び投与順序が企図される。
「癌」という用語は、非制御細胞増殖に特徴づけられる、哺乳動物における生理学的状態を意味する。癌の一般的分類には、癌腫、リンパ腫、肉腫及び芽腫が挙げられる。
本発明の化合物は、癌を治療するために使用することができる。癌を治療するための方法は、治療的有効量の本化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の化合物は、腫瘍を治療するために使用することができる。腫瘍を治療するための方法は、治療的有効量の本化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明はまた、癌などの状態の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物で治療され得る癌には、限定するものではないが、癌腫、たとえば、膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌及び非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚(扁平上皮癌を含む)の癌;リンパ系造血器腫瘍(白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞-リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む);骨髄細胞系列の造血器腫瘍(急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む);間葉系由来腫瘍(線維肉腫及び横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、たとえば、軟組織及び骨の肉腫を含む);中枢及び末梢神経系腫瘍(星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーム及びシュワン細胞腫を含む);及び他の腫瘍(黒色腫、セミノーム、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む)が挙げられる。本発明の化合物で治療され得る他の癌には、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、悪性腹水及び血液癌が挙げられる。
本発明の化合物で治療され得る特定の癌には、軟部肉腫、骨癌、たとえば、骨肉腫、乳腺腫瘍、膀胱癌、リー・フラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及び急性骨髄性白血病(AML)が含まれる。
癌の治療に関連する本発明の特定の実施形態において、癌はp53野生型(p53WT)として特定される。別の特定の実施形態において、癌はp53WT及びCDKN2A変異体として特定される。別の態様において、本発明は、どの患者に本発明の化合物を投与すべきかについて判断するための診断法を提供する。たとえば、患者の癌細胞のサンプルを採取し、分析して、p53及び/またはCDKN2Aに関して癌細胞の状態を判断することができる。一態様において、p53に変異がある癌を有する患者よりも、p53WTである癌を有する患者が治療のために選択される。別の態様において、p53WTであり、変異型CDNK2Aタンパク質も有する癌患者が、これらの特徴を有していない患者よりも、選択される。分析のために癌細胞を採取することは、当業者によく知られている。「p53WT」という用語は、ゲノムDNA配列no.NC_000017バージョン9(7512445..7531642)(GenBank)によりコードされたタンパク質、cDNA配列no.NM_000546(GenBank)によりコードされたタンパク質、またはGenBank配列no.NP_000537.3を有するタンパク質を意味する。「CDNK2A変異体」という用語は、野生型でないCDNK2Aタンパク質を意味する。「CDKN2A野生型」という用語は、ゲノムDNA配列no.9:21957751-21984490(Ensembl ID)によりコードされたタンパク質、cDNA配列no.NM_000077(GenBank)もしくはNM_0581959GenBank)によりコードされたタンパク質、またはGenBank配列no.NP_000068もしくはNP_478102を有するタンパク質を意味する。
別の態様において、本発明は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)経路にあるタンパク質の阻害剤である1つまたは複数の医薬品と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物をPI3K経路のタンパク質の阻害剤とともに組み合わせると、癌細胞増殖アッセイにおいて、アポトーシス及び細胞致死の増大を含めた相乗効果が示された。PI3K経路のタンパク質の例には、PI3K、mTOR及びPKB(Aktとしても知られる)が挙げられる。PI3Kタンパク質は、α、β、δまたはγを含めた複数のアイソフォームが存在する。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるPI3K阻害剤は、1つまたは複数のアイソフォームについて選択性があることが企図される。選択性とは、当該化合物が、1つまたは複数のアイソフォームを他のアイソフォームよりも強く阻害することを意味する。選択性は、当業者によく知られている概念であり、よく知られたインビトロ活性または細胞ベースアッセイによって測定することができる。好ましい選択性には、他のアイソフォームに比べて、1つまたは複数のアイソフォームに対する、2倍、好ましくは10倍、より好ましくは100倍を超える選択性が挙げられる。一態様において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができるPI3K阻害剤は、PI3Kα選択的阻害剤である。別の態様では、当該化合物は、PI3Kδ選択的阻害剤である。
本発明の1つまたは複数の化合物と組み合わせて使用することができるPI3K阻害剤の例には、PCT国際公開特許WO2010/151791、PCT国際公開特許WO2010/151737、PCT国際公開特許WO2010/151735、PCT国際公開特許WO2010151740、PCT国際公開特許WO2008/118455、PCT国際公開特許WO2008/118454、PCT国際公開特許WO2008/118468、米国特許出願公開US20100331293、米国特許出願公開US20100331306、米国特許出願公開US20090023761、米国特許出願公開US20090030002、米国特許出願公開US20090137581、米国特許出願公開US2009/0054405、米国特許出願公開U.S.2009/0163489、米国特許出願公開US2010/0273764、米国特許出願公開U.S.2011/0092504またはPCT国際公開特許WO2010/108074に開示されているものが挙げられる。
PI3K及びmTORの両方を阻害する化合物(二重阻害剤)が知られている。さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのPI3KとmTORの二重阻害剤の使用を提供する。
mTORは、PI3K経路中のタンパク質である。本発明の別の態様は、本発明の化合物と組み合わせてmTOR阻害剤を使用することである。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるmTOR阻害剤には、PCT国際公開特許WO2010/132598またはPCT国際公開特許WO2010/096314の文書に開示されているものが挙げられる。
PKB(Akt)もまた、PI3K経路中のタンパク質である。本発明の別の態様は、本発明の化合物と組み合わせてmTOR阻害剤を使用することである。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるPKB阻害剤には、米国特許第7,354,944号、米国特許第7,700,636号、米国特許第7,919,514号、米国特許第7,514,566号、米国特許出願公開US2009/0270445A1、米国特許第7,919,504号、米国特許第7,897,619号またはPCT国際公開特許WO2010/083246A1の文書に開示されているものが挙げられる。
本発明の組み合わせはまた、放射線治療、ホルモン治療、外科手術及び免疫療法とともに使用してもよい。これらの治療法は、当業者によく知られている。
本発明の一態様が、個別に投与できる薬学的活性化合物の組み合わせによる疾患/状態の治療を企図するものであることから、本発明は、さらに、個別の医薬組成物をキット形態に組み合わせることに関する。本キットは、本発明の化合物と、第2の医薬組成物の2つの個別の医薬組成物を含む。本キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの個別の化合物を入れるための容器を含む。容器の別の例には、シリンジ、ボックス及びバッグが挙げられる。通常、本キットは、個別の成分に関する使用説明書を含む。本キット形態は、個別の成分が異なる投与形態(たとえば、経口及び非経口)で投与されるのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方医師もしくは獣医が本組み合わせの個々の成分の漸増を望む場合、特に有利である。
こうしたキットの例には、いわゆるブリスターパックが挙げられる。ブリスターパックは、包装産業にてよく知られており、医薬品単位剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、通常、比較的堅い材料のシートを、好ましくは透明のプラスチック材料の箔で覆ったものから構成される。包装工程中に、プラスチック箔にくぼみが形成される。このくぼみは、包装される錠剤またはカプセル剤の大きさ及び形状である。次に、錠剤またはカプセル剤がこのくぼみ中に置かれ、比較的堅い材料のシートを、くぼみが形成された方向とは反対の箔面で、プラスチック箔に密閉させる。この結果、プラスチック箔とシートの間のくぼみ中に錠剤またはカプセル剤が密閉される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手で圧力をかけて、くぼみの部分のシートに開口部を形成することで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるものである。その後、この開口部を介して、錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる。
キット上にメモリーエイド、たとえば、錠剤またはカプセル剤の側に数字の形態をとるものを提供することが望ましい場合がある。この数字は、指定された錠剤またはカプセル剤を摂取しなければならないレジメン日に対応するようにする。このようなメモリーエイドの別の例は、たとえば、「第1週目、月、火...など、第2週目、月、火...」などと、カード上に印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形は容易にわかるであろう。「一日量」は、所与の日に取得すべき1つの錠剤もしくはカプセル剤または複数の丸剤もしくはカプセル剤であり得る。また、本発明の化合物の一日量を1つの錠剤またはカプセル剤から構成させ、第2の化合物の一日量を複数の錠剤またはカプセル剤から構成させることもでき、この逆も可能である。メモリーエイドは、この点を反映し、活性物質の正しい投与を支援すべきものである。
本発明の別の具体的実施形態において、一日量を使用用途の順にひとつずつ分注するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーには、レジメンの投薬遵守をさらに容易にするために、メモリーエイドが備えられる。こうしたメモリーエイドの例は、分注した一日量の数を示す機械的なカウンターである。こうしたメモリーエイドの別の例は、たとば、一日量が最後に摂取された日を読み出す、かつ/または次の用量を摂取すべき日を思い出させる、液晶読み出しまたは可聴合図シグナルと連動した電池式のマイクロチップメモリーである。
本発明の別の具体的実施形態において、一日量を使用用途の順にひとつずつ分注するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーには、レジメンの投薬遵守をさらに容易にするために、メモリーエイドが備えられる。こうしたメモリーエイドの例は、分注した一日量の数を示す機械的なカウンターである。こうしたメモリーエイドの別の例は、たとば、一日量が最後に摂取された日を読み出す、かつ/または次の用量を摂取すべき日を思い出させる、液晶読み出しまたは可聴合図シグナルと連動した電池式のマイクロチップメモリーである。
本発明の化合物及び他の薬学的活性化合物は、必要に応じ、経口、直腸、非経口的に、(たとえば、静脈内に、筋肉内に、または皮下に)大腸内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に(たとえば、粉末、軟膏または滴で)、または頬側もしくは点鼻薬として、患者に投与できる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者により使用されるすべての方法が意図される。
非経口注入に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳剤、及び注入可能な無菌の溶液または分散液中で再構成するための無菌粉末を含み得る。適切な水性及び非水性のキャリア、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど)、これらの適切な混合物、植物油(オリーブ油など)及びエチルオレアートなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、たとえば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含み得る。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって、微生物汚染を防止することができる。また、等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。注入可能な医薬組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用により生じさせることができる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、粉剤及び顆粒が挙げられる。このような固形剤形において、本活性化合物は、少なくとも1つの通例の不活性賦形剤(またはキャリア)、たとえば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または(a)充填剤もしくは増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、ショ糖、マンニトール及びケイ酸;(b)結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアゴム;(c)湿潤剤、たとえば、グリセリン;(d)崩壊剤、たとえば、寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム;(a)溶解遅延剤、たとえば、パラフィン;(f)吸収促進剤、たとえば、四級アンモニウム化合物;(g)湿潤剤、たとえば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン;(h)吸着剤、たとえば、カオリン及びベントナイト;ならびに(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混合される。カプセル剤及び錠剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。また、類似のタイプの固形組成物も、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用するソフト及びハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用できる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒などの固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティング及びシェルならびに当該技術分野にてよく知られた他の技術を使用して調製することができる。これらはまた、不透明化剤を含んでもよく、また、単体活性化合物または複数活性化合物を遅延方式で腸管の特定の部位に放出するような組成物であってもよい。使用可能な封入組成物の例は、高分子物質及びワックスである。本活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤の1つまたは複数を含んだマイクロカプセル型であってもよい。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水もしくは他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実オイル、ピーナッツオイル、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ種子オイル、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などを含み得る。
このような不活性希釈剤のほかに、本組成物はまた、アジュバント、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、スイートニング、調味料及び芳香剤を含み得る。本活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
直腸投与用の組成物は、坐剤が好ましく、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤またはキャリア、たとえば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合して調製できる。これらの物質は、通常の室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または腟腔中で溶解し、有効成分を放出する。
本発明の化合物の局所投与用剤形には、軟膏、粉剤、スプレー及び吸入剤が挙げられる。本活性化合物は、無菌条件下で、生理学的に許容可能なキャリア、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴霧剤と混合される。眼科製剤、眼用軟膏、粉剤及び溶液もまた、本発明の範囲内であることが企図される。
本発明の化合物は、約0.1~約3,000mg/日の範囲の用量レベルで患者に投与できる。体重が約70kgである正常な成人ヒトに対し、典型的には、約0.01~約100mg/キログラム体重の範囲の用量で充分である。用いることができる具体的な用量及び用量範囲は、患者の要求、治療を行う状態または疾患の重症度、及び投与する化合物の薬理学的活性を含む、多数の因子に依存する。特定の患者に対する用量範囲及び最適用量の決定は、当該技術分野の通常の技術範囲内である。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を指す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、または遊離塩基もしくは酸形態の精製化合物を適切な有機塩基、無機塩基もしくは酸と個別に反応させて形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩などが挙げられる。塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属をベースにしたカチオン、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及び、限定するものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、アミンカチオンを挙げることができる。たとえば、S.M.Bergeらの「Pharmaceutical Salts」J Pharm Sci,66:1-19(1977)を参照されたい。
本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、C1~C8アルキルエステルが挙げられる。許容可能なエステルにはまた、C5~C7シクロアルキルエステル及びベンジルなどのアリールアルキルエステルが挙げられる。C1~C4アルキルエステルが一般に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当該技術分野でよく知られている方法に従って調製することができる。
本発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、アンモニア、一級C1~C8アルキルアミン及び二級C1~C8ジアルキルアミン由来のアミドが挙げられる。二級アミンの場合、アミンはまた、少なくとも1つの窒素原子を含有する5員または6員のヘテロシクロアルキル基の形であってもよい。アンモニア、C1~C3一級アルキルアミン及びC1~C2ジアルキル二級アミン由来のアミドがよく使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者によく知られた方法に従って調製することができる。
「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物を生成するようにインビボで変換される化合物を意味する。この変換は、様々な機序、たとえば、血液中での加水分解により起こり得る。プロドラッグの使用に関する考察はT.Higuchi及びW.Stellaの「Prodrugs as Novel Delivery Systems」 Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association及びPergamon Press,1987に記載されている。
例を挙げると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含むので、プロドラッグは、カルボン酸基の水素原子を(C1~C8アルキル、(C2~C12)アルカノイルオキシメチル、4~9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5~10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)エチル、3~6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3~9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1~C2)アルキルアミノ(C2~C3)アルキル(β-ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル-(C1~C2)アルキル、N,N-ジ(C1~C2)アルキルカルバモイル-(C1~C2)アルキル及びピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノ-(C2~3)アルキルなどの基で置換することによって形成されたエステルを含むことができる。
例を挙げると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含むので、プロドラッグは、カルボン酸基の水素原子を(C1~C8アルキル、(C2~C12)アルカノイルオキシメチル、4~9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5~10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)エチル、3~6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3~9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1~C2)アルキルアミノ(C2~C3)アルキル(β-ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル-(C1~C2)アルキル、N,N-ジ(C1~C2)アルキルカルバモイル-(C1~C2)アルキル及びピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノ-(C2~3)アルキルなどの基で置換することによって形成されたエステルを含むことができる。
本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体で存在してもよい。本化合物のすべての立体異性体及びその混合物(ラセミ混合物を含む)が本発明の一部を形成することが企図される。さらに、本発明は、すべての幾何学的及び位置的異性体を企図している。たとえば、本化合物が二重結合を含む場合、シス型及びトランス型の両方(それぞれZ及びEと表される)、ならびに混合物が企図される。
立体異性体の混合物、たとえばジアステレオマー混合物は、物理化学的差異に基づいて、クロマトグラフィー及び/または分別晶出などの既知の方法により個別の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物(たとえば、アルコール)との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換(たとえば、加水分解)することにより分離することができる。また、いくつかの化合物が、アトロプ異性体(たとえば、置換ビアリール)であってもよい。
本発明の化合物は、非溶媒和型で存在してもよいし、薬学的に許容可能な溶剤、たとえば、水(水和物)、エタノールなどとの溶媒和型で存在してもよい。本発明は、本明細書において記述する溶媒和型及び非溶媒型の両方を企図し、これらを包含するものである。
また、本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能である。本発明の化合物のすべての互変異性体が企図される。たとえば、テトラゾール成分の互変異性体のすべてが本発明に含まれる。また、たとえば、本化合物のすべてのケト-エノール型またはイミン-エナミン型が本発明に含まれる。
当業者であれば、本明細書に含まれる化合物名及び構造は、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体だけを示す名称または構造を使用する場合があるが、別途の指定がない限り、本発明によりすべての互変異性体が包含されることが意図される。
また、本発明は、研究室技術、たとえば、合成化学者によく知られた技術を使ってインビトロで合成される化合物、またはインビボ技術、たとえば、代謝、発酵、消化などを介して合成される化合物を含むことも意図される。また、本発明の化合物は、インビトロ及びインビボの技術を組み合わせて用いて合成することも企図される。
本発明はまた、1つまたは複数の原子が、天然に通常認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いて、本明細書で挙げたものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素及び塩素の同位体、たとえば、2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、18O、31P、32P、35S、18F及び36Clが挙げられる。一態様において、本発明は、1つまたは複数の水素原子が重水素(2H)原子で置換された化合物に関する。
前述の同位体及び/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、たとえば、3H及び14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬剤及び/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識同位体、すなわち、3H、及び炭素14、すなわち、14C同位体が、調製と検出の容易さから特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえば、重水素、すなわち、2Hで置換すると、より大きな代謝安定性、たとえば、インビボ半減期の増加または用量要件の低下に起因する特定の治療上の利点を提供することができ、その結果、一部の状況では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、通常、同位体標識していない試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬で置換することにより調製することができる。
本発明の化合物は、結晶状態及び非晶質状態を含む種々の固体状態で存在し得る。本化合物の、多形体とも呼ばれる異なる結晶状態、及び非晶質状態は、本明細書において記述する本発明の一部として企図される。
本発明の化合物の合成において、特定の脱離基の使用が望ましいことがある。「脱離基」(「LG」)という用語は、通常、求核剤により置換可能な基を指す。このような脱離基は、当該技術分野にて知られている。脱離基の例には、限定するものではないが、ハロゲン化物(たとえば、I、Br、F、Cl)、スルホネート(たとえば、メシラート、トシラート)、硫化物(たとえば、SCH3)、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられる。求核剤の例には、限定するものではないが、アミン、チオール、アルコール、グリニヤール試薬、アニオン種(たとえば、アルコキシド、アミド、カルボアニオン)などが挙げられる。
本明細書にて列挙したすべての特許、公開された特許出願及び他の出版物は、本明細書に参照によって組み込まれる。
本出願に示す具体的な実験の実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明するものである。これらの実施例は、代表例であることを意味し、どのような形であれ、請求項の範囲を制限する意図はない。
1H-NMRスペクトルは、通常、z-軸勾配を有するBruker 5mm PABBIプローブを備えたBruker Avance III 500分光計システム(Bruker,Bilerica,MA)を500.13MHzの1H周波数で作働させるか、またはz-軸勾配を有するBruker 5mm PABBOプローブを備えたBruker Avance IIもしくはAvance III 400分光計を400.23MHzの1H周波数で動作させて、取得した。試料は、通常、NMR分析用に、500μLのDMSO-d6またはCD3ODのいずれかに溶解した。1H化学シフトは、DMSO-d6のδ2.50及びCD3ODのδ3.30からの残余溶媒シグナルを基準にした。
顕著なピークを表にした。これには通常、水素の数、多重度(s:一重項、d:二重項、dd:二重項の二重項、t:三重項、q:四重項、m:多重項、br s:ブロード一重項)及びHz単位の結合定数が含まれる。電子イオン化(EI)質量スペクトルは、通常、Agilent Technologies 6140 Quadrupole LC/MS質量分析計(Agilent Technologies,Englewood,CO)で記録した。質量分析結果は、質量/チャージ比率として示し、場合によって、続けて、各イオンの相対的存在量を(括弧内に)示す。下記の実施例における出発材料は、通常、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOなどの民間の供給源から、または文献上の手順を介して入手可能である。
粉末X線回折データ(XRPD)は、リアルタイム多重ストリップ(RTMS)検出器を取り付けたPANalytical X’Pert PRO回折計(PANalytical,Almelo,The Netherlands)を用いて取得した。使用した放射線はCuKα(1.54A)であり、電圧と電流はそれぞれ45kVと40mAに設定した。データは、室温にて5~45°の2θで、0.0334°のステップサイズを用いて収集した。試料を低バックグラウンドの試料ホルダー上に準備し、旋回時間2秒で回転するサンプル台に置いた。
あるいは、RTMS検出器を取り付けたPANalytical X’Pert PRO回折計(PANalytical,Almelo,The Netherlands)を用いてXRPDデータを取得した。使用した放射線はCuKα(1.54A)であり、電圧と電流はそれぞれ45kVと40mAに設定した。データは、室温にて5~40°の2θで、いずれも0.0334°のステップサイズを用いて収集した。試料を低バックグラウンドの試料ホルダー上に準備し、旋回時間2秒で回転するサンプル台に置いた。
あるいは、RTMS検出器を取り付けたPANalytical X’Pert PRO回折計(PANalytical,Almelo,The Netherlands)を用いてXRPDデータを取得した。使用した放射線はCuKα(1.54A)であり、電圧と電流はそれぞれ45kVと40mAに設定した。データは、室温にて5~40°の2θで、いずれも0.0167°のステップサイズを用いて収集した。試料を低バックグラウンドの試料ホルダー上に準備し、旋回時間2秒で回転するサンプル台に置いた。
あるいは、RTMS検出器を取り付けたPANalytical X’Pert PRO回折計(PANalytical,Almelo,The Netherlands)を用いてXRPDデータを取得した。使用した放射線はCuKα(1.54A)であり、電圧と電流はそれぞれ45kVと40mAに設定した。データは、室温にて3~40°の2θで、0.008°のステップサイズを用いて収集した。試料を低バックグラウンドの試料ホルダー上に準備し、旋回時間2秒のサンプル台に置いた。
あるいは、電動xyzサンプル台及びGADDS領域検出器を取り付けたBruker D8 Discover X線回折システム(Bruker,Billerica,MA)を用いて、XRPDパターンを取得した。使用した放射線はCuKα(1.54A)であり、電圧と電流はそれぞれ45kVと40mAに設定した。平坦なガラスプレート上の固体試料をマッピングし、各試料について、1mm2の領域を3分間、5~48°の2θで振動モードにてスキャンした。
示差走査熱量測定(DSC)データは、標準的なDSCモード(DSC Q200,TA Instruments,New Castle,DE)を用いて収集した。40℃~300℃の温度範囲にわたって、10℃/分の加熱速度を採用した。分析は窒素下で行い、試料を標準的な密閉アルミニウム製パンに載せた。較正標準には、インジウムを使用した。
あるいは、温度変調型DSCモード(DSC Q200,TA Instruments,New Castle,DE)を用いて、DSCデータを収集した。20℃で5分間試料を平衡化した後、20℃~200℃の温度範囲にわたって、±0.75℃/分の調節で、3℃/分の加熱速度を採用した。分析は窒素下で行い、試料を標準的なひだのないアルミニウム製パンに載せた。較正標準には、インジウムを使用した。
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M、117mL)を、-78℃の2-(3-クロロフェニル)酢酸(10g、58.6mmol)のテトラヒドロフラン(58mL)中溶液に1時間にわたってゆっくり添加した。-78℃で40分間撹拌した後、4-クロロ安息香酸メチル(10g、58.6mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)中溶液を10分間にわたって添加した。反応物を-78℃で3時間撹拌し、次に25℃まで温めた。25℃で2時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、テトラヒドロフランの大部分を減圧下で除去した。酢酸エチル(2×100mL)を用いて、残留物を抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。生成物をエーテル/ペンタンから再結晶化し、表題化合物を白色固体として得た。
代替手順
クロロベンゼン(170L、1684mol)、3-クロロフェニル酢酸(50Kg、293mol)及びジメチルホルムアミド(0.7L、9mol)の0℃の混合物に、塩化チオニル(39.1Kg、329mol)を30分間にわたって添加した。混合物を15℃まで温め、6時間かき混ぜた。混合物を0℃まで冷却し、塩化アルミニウム(43Kg、322mol)を1.5時間にわたって添加した。混合物を20℃まで温め、15時間かき混ぜた。水(200L)及びエタノール(200L)を混合物に添加し、二相混合物を2時間かき混ぜた。相を分離し、有機相をエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩水溶液(3wt%、200L)で2回洗浄し、水(200L)で1回洗浄した。ヘプタン(1600L)を有機相に15分間にわたって添加した。懸濁液を30分間かき混ぜ、-5℃まで冷却し、濾過した。濾過物を40℃にて20時間乾燥させた。2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エタノンを収率83.6%(67.4Kg)で単離した。
1H
NMR(500MHz,DMSO-d6,δ ppm):8.05(m,2H),7.62(m,2H),7.33(m,3H),7.21(br d,J=7.3
Hz,1H),4.45(s,2H).MS(ESI)= 265.1 [M+H]+。
クロロベンゼン(170L、1684mol)、3-クロロフェニル酢酸(50Kg、293mol)及びジメチルホルムアミド(0.7L、9mol)の0℃の混合物に、塩化チオニル(39.1Kg、329mol)を30分間にわたって添加した。混合物を15℃まで温め、6時間かき混ぜた。混合物を0℃まで冷却し、塩化アルミニウム(43Kg、322mol)を1.5時間にわたって添加した。混合物を20℃まで温め、15時間かき混ぜた。水(200L)及びエタノール(200L)を混合物に添加し、二相混合物を2時間かき混ぜた。相を分離し、有機相をエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩水溶液(3wt%、200L)で2回洗浄し、水(200L)で1回洗浄した。ヘプタン(1600L)を有機相に15分間にわたって添加した。懸濁液を30分間かき混ぜ、-5℃まで冷却し、濾過した。濾過物を40℃にて20時間乾燥させた。2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エタノンを収率83.6%(67.4Kg)で単離した。
1H
NMR(500MHz,DMSO-d6,δ ppm):8.05(m,2H),7.62(m,2H),7.33(m,3H),7.21(br d,J=7.3
Hz,1H),4.45(s,2H).MS(ESI)= 265.1 [M+H]+。
メタクリル酸メチル(12.65mL、119mmol)を2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エタノン(30g、113mmol)のテトラヒドロフラン(283mL)中溶液に添加した。次いで、カリウムtert-ブトキシド(1.27g、11.3mmol)を添加し、反応物を室温にて2日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル300mLで置き換えた。有機相をブライン(50mL)、水(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル4-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5-オキソペンタノエートを約1:1のジアステレオマーの混合物として得た。
1H
NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm):7.87(m,2H),7.38(m,2H),7.27-7.14(一連のm、4H),4.61(m,1H),3.69(s,1.5H),3.60(s,1.5
H),2.45(m,1H),2.34(m,1H),2.10(ddd,J=13.9,9.4,5.5 Hz,0.5H),1.96(ddd,J=13.7,9.0,4.3
Hz,0.5H),1.22(d,J=7.0 Hz,1.5H),1.16(d,J=7.0,1.5 H).MS(ESI)= 387.0 [M+23]+。
1H
NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm):7.87(m,2H),7.38(m,2H),7.27-7.14(一連のm、4H),4.61(m,1H),3.69(s,1.5H),3.60(s,1.5
H),2.45(m,1H),2.34(m,1H),2.10(ddd,J=13.9,9.4,5.5 Hz,0.5H),1.96(ddd,J=13.7,9.0,4.3
Hz,0.5H),1.22(d,J=7.0 Hz,1.5H),1.16(d,J=7.0,1.5 H).MS(ESI)= 387.0 [M+23]+。
工程C:(3S,5R,6R)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン及び(3R,5R,6R)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン
メチル4-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5-オキソペンタノエート(40g、104.0mmol)を無水トルエン200mL中に溶解し、真空下で濃縮した。使用前に残留物を高真空下に2時間置いた。化合物を2×20gのバッチに分割し、次の通り処理した。無水2-プロパノール(104mL)中のメチル4-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5-オキソペンタノエート(20g、52.0mmol)をカリウムtert-ブトキシド(2.33g、20.8mmol)を用いて、250mLのガラス製水素化容器中で処理した。トルエン3.8mL中のRuCl2(S-xylbinap)(S-DAIPEN)(0.191g、0.156mmoL、Strem Chemicals,Inc.,Newburyport,MA)を添加した。1.5時間後、容器を50psi(344.7kPa)まで加圧し、水素で5回パージし、室温にて撹拌した。必要に応じて追加の水素を反応物に再充填した。3日後、反応物を合わせて、50%飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
粗生成物(主に、(4R,5R)-イソプロピル4-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノエート)をテトラヒドロフラン(450mL)及びメタノール(150mL)中に溶解した。水酸化リチウム(1.4M、149mL、208mmol)を添加し、この溶液を室温で24時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に再度溶解した。水層のpHが約1になるまで、1N塩酸水溶液を撹拌しながら添加した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を無水トルエン200mL中に溶解し、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(PPTS、0.784g、3.12mmol)で処理した。セコ酸が消費されるまで、反応物をディーンスターク条件下で加熱還流した(約2時間)。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した(120gカラム、100%ジクロロメタンで溶出)。表題化合物を、エナンチオマー比が約94:6である白色固体、かつ7:3のメチルジアステレオマーの混合物として得た。
1H
NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm):7.22-6.98(一連のm、5H),6.91(dt,J=7.4,1.2 Hz,0.3H),6.81(m,2H),6.73(dt,J=7.6,1.4
Hz,0.7H),5.76(d,J=4.1 Hz,0.3 H),5.69(d,J=4.7 Hz,0.7H),3.67(dt,J=6.6,4.3 Hz,0.3H),3.55(td,J=7.8,4.7
Hz,0.7 H),2.96(クインテットのd,J=13.5,6.7 Hz,0.7 H),2.81(m,0.3 H),2.56(dt,J=14.3,8.0 Hz,0.7
H),2.32(dt,J=13.69,7.0 Hz,0.3 H),2.06(ddd,J=13.7,8.4,4.1,0.3 H),1.85(ddd,J=14.1,12.5,7.4,0.7
H),1.42(d,J=7.0 Hz,0.9 H),1.41(d,J=6.7 Hz,2.1H).MS(ESI)= 357.0 [M+23] +.
[α]D(22 ℃,c=1.0,CH2Cl2)= -31.9°;m.p.98-99 ℃。
1H
NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm):7.22-6.98(一連のm、5H),6.91(dt,J=7.4,1.2 Hz,0.3H),6.81(m,2H),6.73(dt,J=7.6,1.4
Hz,0.7H),5.76(d,J=4.1 Hz,0.3 H),5.69(d,J=4.7 Hz,0.7H),3.67(dt,J=6.6,4.3 Hz,0.3H),3.55(td,J=7.8,4.7
Hz,0.7 H),2.96(クインテットのd,J=13.5,6.7 Hz,0.7 H),2.81(m,0.3 H),2.56(dt,J=14.3,8.0 Hz,0.7
H),2.32(dt,J=13.69,7.0 Hz,0.3 H),2.06(ddd,J=13.7,8.4,4.1,0.3 H),1.85(ddd,J=14.1,12.5,7.4,0.7
H),1.42(d,J=7.0 Hz,0.9 H),1.41(d,J=6.7 Hz,2.1H).MS(ESI)= 357.0 [M+23] +.
[α]D(22 ℃,c=1.0,CH2Cl2)= -31.9°;m.p.98-99 ℃。
-35℃(アセトニトリル/ドライアイス浴)の(3S,5R,6R)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン及び(3R,5S,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(4.5g、13.4mmol)ならびにアリルブロミド(3.48mL、40.3mmol)のテトラヒドロフラン(22mL)中溶液をリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(1.0M、17.45mL、17.45mmol)中溶液で処理した。反応物を-5℃まで1時間にわたって温め、次いで50%飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応物を100mLの酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、真空下で静置すると、表題化合物が白色固体として得られた。キラルSFC(92%CO2、8%メタノール(20mMアンモニア)、5mL/分、Phenomenex Lux-2カラム(Phenomenex,Torrance,CA)、100バール(10,000kPa)、40℃、5分の方法)を用いて、当該化合物のエナンチオマー比が96:4であることを確認した(主エナンチオマー:表題化合物、保持時間=2.45分、96%;副エナンチオマー(構造図示せず:保持時間=2.12分、4%)。表題化合物をヘプタン(40mL中にスラリー化させたもの4.7g)に還流状態で添加することにより再結晶させ、1.5mLのトルエンを滴加して可溶化した。この溶液を0℃まで冷却した。白色固体を濾過し、20mLの冷ヘプタンですすぎ、白色粉末を得た。キラルSFC(92%CO2、8%メタノール、Phenomenex Lux-2カラム、上記と同一の方法)は、99.2:0.8のエナンチオマー比を示した(主エナンチオマー:2.45分、99.2%;副エナンチオマー:2.12分、0.8%)。
1H
NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm):7.24(ddd,J=8.0,2.0,1.2 Hz,1H),7.20-7.15(一連のm、3H),6.91(t,J=2.0
Hz,1H),6.78(br d,J=7.6 Hz,1H),6.60(m,2H),5.84(ddt,J=17.6,10.2,7.4 Hz,1H),5.70(d,J=5.3
Hz,1H),5.21-5.13(一連のm、2H),3.82(dt,J=11.7,4.5 Hz,1H),2.62(ABX JAB=13.7
Hz,JAX=7.6 Hz,1H),2.53(ABX,JAB=13.9 Hz,JBX=7.2
Hz,1H).1.99(dd,J=14.1,11.9 Hz,1H),1.92(ddd,J=13.9,3.9,1.2 Hz,1H).13C
NMR(CDCl3,100MHz,δ ppm):175.9,140.2,134.5,134.3,134.0,132.2,129.8,128.6,128.0,127.9,127.8,126.4,119.9,83.9,44.5,42.4,40.7,31.8,26.1.MS(ESI)=
375.2 [M+H]+.IR=1730 cm-1. [α]D(24 ℃,c=1.0,CH2Cl2)=
-191°.m.p.111-114 ℃。
1H
NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm):7.24(ddd,J=8.0,2.0,1.2 Hz,1H),7.20-7.15(一連のm、3H),6.91(t,J=2.0
Hz,1H),6.78(br d,J=7.6 Hz,1H),6.60(m,2H),5.84(ddt,J=17.6,10.2,7.4 Hz,1H),5.70(d,J=5.3
Hz,1H),5.21-5.13(一連のm、2H),3.82(dt,J=11.7,4.5 Hz,1H),2.62(ABX JAB=13.7
Hz,JAX=7.6 Hz,1H),2.53(ABX,JAB=13.9 Hz,JBX=7.2
Hz,1H).1.99(dd,J=14.1,11.9 Hz,1H),1.92(ddd,J=13.9,3.9,1.2 Hz,1H).13C
NMR(CDCl3,100MHz,δ ppm):175.9,140.2,134.5,134.3,134.0,132.2,129.8,128.6,128.0,127.9,127.8,126.4,119.9,83.9,44.5,42.4,40.7,31.8,26.1.MS(ESI)=
375.2 [M+H]+.IR=1730 cm-1. [α]D(24 ℃,c=1.0,CH2Cl2)=
-191°.m.p.111-114 ℃。
2-(3-クロロフェニル)-1-(4-クロロフェニル)エタノン(工程A)(67.4Kg、255mol)のTHF(325L)中溶液を共沸的に乾燥させ、カールフィッシャーによる含水量を0.05wt%とした。メタクリル酸メチル(25.8Kg、257mol)を溶液に添加し、混合物を45℃まで加熱した。カリウムtert-ブトキシド(THF中20wt%、14.3Kg、25mol)の溶液を30分間にわたって添加し、混合物を6時間かき混ぜた。混合物を10℃まで冷却し、クエン酸一水和物水溶液(20wt%、35L)を5分かけずに添加した。イソプロピルアセテート(400L)及び塩化ナトリウム水溶液(20wt%、300L)を添加した。混合物を15分間かき混ぜ、相を分離した。イソプロパノール(350L)を同時に添加しながら、有機相を減圧下で蒸留すると、メチル4-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5-オキソペンタノエートのイソプロパノール(54wt%、溶液総質量140kg)中溶液を生成しながら、560Lの留出量が生じた。この溶液のカールフィッシャーによる含水量は0.01wt%であった。追加のイソプロパノール(420L)及び硫酸(53Kg、535mol)を溶液に添加した。混合物を還流加熱し、12時間かき混ぜ、その間、200Lの溶媒を蒸留し、200Lの新しいイソプロパノールを混合物に添加した。混合物を20℃まで冷却し、水(180L)を30分間にわたって添加した。イソプロピルアセテート(270L)を添加し、混合物を30分間かき混ぜた。相を分離し、水相をイソプロピルアセテート(100L)を用いて抽出した。合わせた有機相を水(200L)で4回洗浄した。イソプロパノール(50L)を同時に添加し、有機相を減圧下で蒸留すると、イソプロピル4-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5-オキソペンタノエートのイソプロパノール(60wt%、溶液総質量134kg)中溶液を生成しながら、500Lの留出量が生じた。この溶液のカールフィッシャーによる含水量は0.02wt%であった。ジアステレオマーの場合、およそ1:1の混合物として、表題物質を81%の全体収率で得た。
1H
NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm):7.70-7.80(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.00-7.18(一連のm、4H),4.78-4.96(m,1H),4.42-4.50(m,1H),2.02-2.30(m,2H),1.80-1.95(m,1H),0.99-1.19(m,15H)。
1H
NMR(400MHz,CDCl3,δ ppm):7.70-7.80(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.00-7.18(一連のm、4H),4.78-4.96(m,1H),4.42-4.50(m,1H),2.02-2.30(m,2H),1.80-1.95(m,1H),0.99-1.19(m,15H)。
イソプロピル4-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-5-オキソペンタノエートのイソプロパノール(60wt%、溶液総質量252Kg、出発材料のイソプロパノールエステル151Kg、385mol)中の脱気溶液に、脱気イソプロパノール(900L)及びカリウムtert-ブトキシド(13Kg、116mol)を添加した。(S)-RUCY(登録商標)-XylBINAP(RuCl[(S)-diapena][(S)-xylbinap]としても知られる(230g、0.2mol、触媒、Takasago International Corporation,Rockleigh,NJ)のイソプロパノール(25L)中の脱気溶液を個別に調製した。混合物を水素で5バール(500kPa)にて4回パージし、20℃で5.5時間かき混ぜた。水素加圧を停止し、混合物を窒素で脱気した。テトラヒドロフラン(460L)を混合物に添加した。水(305L)中の水酸化リチウム(24Kg、576mol)溶液を反応混合物に40分間にわたって添加し、得られた混合物を20℃で24時間かき混ぜた。水(690L)中の濃塩酸(79.3Kg、11.4M、740mol)溶液を混合物に2時間にわたって添加した。トルエン(580L)を添加し、混合物を30分間かき混ぜ、相を分離した。水相をトルエン(700L)を用いて抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液(25wt%、700Kg)で洗浄した。トルエン(800L)を同時に添加しながら、有機相を大気圧かつ100℃で蒸留すると、2700Lの留出量が生じた。この溶媒交換後、0.05wt%未満のイソプロパノールまたは水(カールフィッシャによる)が混合物中に残った。カルボニルジイミダゾール(59Kg、365mol)をトルエン溶液に2時間にわたって添加し、混合物を20℃でさらに2時間かき混ぜた。混合物を10℃まで冷却し、水(400L)中のオルトリン酸(72Kg、545mol)溶液を、混合物の温度を20℃未満に維持しながら1時間にわたって添加した。混合物を30分間かき混ぜ、相を分離し、有機層を塩化ナトリウム水溶液(25wt%、484Kg)で洗浄した。トルエン(400L)を大気圧かつ110℃で蒸留した。溶液を20℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン(500L)を添加し、カールフィッシャーによる含水量を測定すると0.03wt%であった。生成溶液を-10℃まで冷却し、アリルブロミド(66.8Kg、552mol)のテトラヒドロフラン(50L)中溶液を添加した。トルエン(255Kg、26wt%、492mol)中のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液を6時間にわたって添加し、混合物を-10℃で1時間撹拌した。混合物を0℃まで温め、オルトリン酸(40wt%、400mol)水溶液を3時間にわたって添加した。混合物を20℃まで温めた。水(200L)及びジクロロメタン(400L)を添加した。混合物を15分間かき混ぜ、相を分離した。溶液を大気圧かつ100℃で蒸留して、1350Lの留出量を生成させ、混合物中の残存トルエンを測定すると9.8wt%であった。混合物を70℃まで冷却した。ジイソプロピルエーテル(85L)、水(26L)及びイソプロパノール(65L)を添加した。混合物を35℃まで冷却し、9時間かき混ぜ、30℃まで冷却し、濾過した。濾過物をヘプタン(80L)で3回洗浄した。固体を55℃で48時間乾燥させ、90.1Kgの(3S,5R,6R)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンを全体収率63%で得た。キラルHPLCは、99.95:0.05のエナンチオマー比を示した。
工程E (S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-N-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルペンタ-4-エナミド
(3S,5R,6R)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(113g、300.0mmol)を(S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(93g、900.0mmol)と合わせ、懸濁液を100℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(1000mL)で希釈し、1N塩酸(2×)、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程F (3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホネート
-50℃の(S)-2-((2R,3R)-2-(3-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-N-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-2-メチルペンタ-4-エナミド(73.7g、154mmol)及び2,6-ジメチルピリジン(78mL、678mmol)のジクロロメタン(700mL)中溶液に、追加漏斗を介して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(57mL、339mmol)を60分間にわたって滴加した。反応混合物を-50℃でさらに1時間撹拌し、真空下で濃縮し、表題化合物を赤みを帯びた固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
(3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホネート(736mg、1.242mmol)をオーブン乾燥した50mLナシ底フラスコ内に量り取り、乾燥トルエン20mL中に溶解した。固体中の微量の水分を除去するために、トルエンを真空下で除去した。この方法を2回繰り返し、得られた残留物を高真空下で乾燥させた。
窒素下で調製し0℃まで冷却したジメチルホルムアミド8mL中のプロパン-2-チオール(331mg、4.35mmol)溶液にカリウム2-メチルプロパン-2-オラート(3.0mL、3.00mmol、テトラヒドロフラン中1M溶液)を添加することによって、ナトリウムイソプロピルスルフィド溶液を調製した。スルフィド溶液を室温で5分間撹拌し、0℃まで冷却した。乾燥(3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホネート(736mg、1.242mmol)をジメチルホルムアミド(合計8mL)中に溶解し、スルフィド溶液にシリンジを介して5分間にわたって移した(合計3回)。5分後、氷浴を取り外し、淡いオレンジ色の溶液を室温まで温めた。
一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液の間で分配した。水相を塩化ナトリウム中に飽和させ、3回逆抽出した。合わせた有機物質を飽和重炭酸ナトリウムで2回、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80gカラム、ヘキサン中0%~50%酢酸エチルの勾配溶出)によって精製した。
テトラヒドロフラン(500ml)及び水(300ml)中に溶解した(3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムトリフルオロメタンスルホネート(上記工程F)溶液に、水酸化リチウム水和物(64.6g、1540mmol)を5分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(約1.3L)中に溶解し、層を分離した。有機層を1N塩酸(氷で冷却したもので、残余の2,6-ジメチルピリジンをプロトン化し除去するのに十分な塩酸(300mL×2))、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1500gカラム、ヘキサン中0%~50%酢酸エチルの勾配溶出によって精製した。また生成物をシクロヘキサンから結晶化した。
工程B (3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホネート
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(49.77g、98mmol)を、4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(19.27g、101mmol)及び撹拌子を入れた1000mLフラスコに移した。反応物をトルエン(230mL)中に懸濁させた。フラスコにディーンスタークトラップ及び還流凝縮器を取り付け、予め加熱した浴中で撹拌混合物を還流加熱した。1時間後、溶媒を真空下で慎重に除去し、得られた残留物をさらに高真空下で乾燥させた。表題化合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程C (3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン
(3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウム4-メチルベンゼンスルホネート、乾燥粉末炭酸カリウム(26.9g、195mmol)及びプロパン-2-チオール(14ml、150mmol)を、新しくスパージしたジメチルホルムアミド200mLとともに添加した。混合物を50℃でアルゴン下で加熱した。約21時間後、メタ-クロロ過安息香酸(68.2g、重量割合による純度77%、ジメチルホルムアミド100mL中)溶液を滴下漏斗に移し、フラスコを氷浴に浸漬させながら、撹拌反応混合物に迅速に添加した。5分後、得られた黄色の溶液を室温まで温めた。10分後、追加のメタ-クロロ過安息香酸(12g、77%wt%)を固体で添加し、混合物を室温で撹拌した。完了したら、混合物を酢酸エチル中に注ぎ、氷中に注ぎ込んだ1M水酸化ナトリウム(500mL)で洗浄した。水相を3回逆抽出し、さらに1M NaOH(500mL、同じく氷中に注ぎ込んだもの)で洗浄した。水層を酢酸エチルで1回洗浄し、有機物質を合わせた。チオ硫酸ナトリウム(水中1M、250mL)を大きな三角フラスコ中で有機物質に添加し、混合物を20分間撹拌した。有機相をチオ硫酸ナトリウム(水中1M、250mL)で再度洗浄し、混合物を週末にかけて静置した。有機物質を約500mLに濃縮し、次いで、10%クエン酸水溶液、1M水酸化ナトリウム及びブラインで順次洗浄した。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5kgシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~50%酢酸エチルの勾配溶出)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
化合物Aの合成(合成A)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
アセトニトリル(4.0mL)、四塩化炭素(4.0mL)及び水(6.0mL)中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルチオ)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(390mg、0.752mmol)の混合物に、ルテニウム(III)クロリド三水和物(22mg、0.084mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(1.12g、5.24mmol)を添加した。得られた暗褐色の混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を2M HCl及び酢酸エチルの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回逆抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~15%イソプロパノールの勾配溶出)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去し、少量のACN/水に再度溶解し、凍結し、凍結乾燥させ、白色粉末を得た。
その後、アセトニトリル(4mL)、四塩化炭素(4.00mL)及び水(4.00mL)中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルチオ)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(388mg、0.748mmol)、ルテニウム(III)クロリド三水和物(19.56mg、0.075mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(1.15g、5.38mmol)の混合物を周囲温度で激しく撹拌した。4時間後、混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチルと2M HClの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回逆抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~15%イソプロパノールの勾配溶出)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、先の実験で得た固体と合わせた。合わせた物質を少量のアセトニトリル/水中に溶解し、凍結し、一晩凍結乾燥させて白色固体を得た。
得られたXRPDパターンは、非晶形と一致した(図2)。
化合物Aの合成(合成B)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
アセトニトリル(18mL)、四塩化炭素(18mL)及び水(27mL)中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(1.73g、3.14mmol)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(2.85g、13.32mmol)及びルテニウム(III)クロリド三水和物(0.049g、0.189mmol)を添加した。混合物を室温で25時間激しく撹拌した。混合物を2M HClで希釈し、珪藻土パッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(120gシリカゲル、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出;120gカラム、ヘキサン中0%~15%勾配イソプロパノールの勾配溶出)によって2回精製した。最も純粋な画分を濃縮し、取り置き、混合した留分をプールしてクロマトグラフィーに再度かける方法を用いて、フラッシュクロマトグラフィー(220gシリカゲル;ヘキサン中0%~20%イソプロパノール勾配溶出、45分間)によってもう一度精製した。
その後、アセトニトリル(40mL)、四塩化炭素(40mL)及び水(60mL)中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(4.1g、7.45mmol)、ルテニウム(III)クロリド三水和物(0.120g、0.459mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(6.73g、31.5mmol)の混合物を周囲温度で23時間激しく撹拌した。反応物を2M HCl水溶液を添加することにより希釈し、珪藻土パッドに通して濾過し、多量の酢酸エチルで洗浄した。有機物質の大部分を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって2回精製して(330gシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出;330gシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出)、オフホワイトの発泡体を得た。最も純粋な画分を濃縮し、取り置き、混合した画分をプールしてクロマトグラフィーに再度かける方法を用いて、この物質をさらなる3回のフラッシュクロマトグラフィー(220gシリカゲル;ヘキサン中0%~20%イソプロパノール勾配溶出、45分間)によって精製した。
両実験から得た混合画分を合わせ、さらに2回のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル220g;ヘキサン中0%~20%イソプロパノール勾配溶出、45分間)によって精製し、再度、純粋な画分を取り置いた。
純粋な画分のすべてを合わせ、真空下で濃縮し、少量のアセトニトリル/水中に溶解し、凍結乾燥させた。
XRPDパターンは、非晶形と一致した(図2)。
化合物Aの合成(合成C)
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
大きな撹拌子及び過ヨウ素酸ナトリウム2.04g(2.04g)を入れた500mLの丸底フラスコ内に(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(5.05g、9.17mmol)を量り取った。混合物を四塩化炭素(52mL)、アセトニトリル(52mL)及び水(78mL)で希釈した。フラスコを室温の水浴中に浸漬させ、内部温度をデジタル熱電対でモニターした。
ルテニウムクロリド水和物(約50mg)を一度に添加した。内部温度を22℃まで上げ、次いで、氷を浴中に加え、混合物を冷却した。追加のルテニウムクロリド水和物(25mg)を3分後に添加した。合計で30分間撹拌後、3つの部の過ヨウ素酸ナトリウム(2.08g、2.07g及び2.08g)を15分の間隔でゆっくり添加した。温度を19℃未満に維持し、内部温度が上昇し始めた場合には、浴中に氷を素早く加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで多量洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、2M HCl(100mL)と酢酸エチル(200mL)の間で分配した。
2回のフラッシュカラムクロマトグラフィー(330gシリカゲル、次いで220gシリカゲル、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出)により表題化合物を得た。この物質の一部をアセトニトリル及び水から凍結乾燥させた。さらに2回のフラッシュカラムクロマトグラフィー(220gシリカゲルカラム、次いで330g、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出)によって、純粋度の低い画分を再精製した。両実験から得た最も純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、アセトニトリル及び水から凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
XRPDパターンは、非晶形と一致した(図2)。
上記手順(合成C)にて製造した非晶形化合物をハイスループット(HT)結晶多形スクリーニングに用いた。出発材料は、XRPDによって非晶形であることが観察された。形態スクリーニングにおいて、試験した192の条件のうち、結晶質の試料は1つのみ観察され、これを図5に代表として示す(化合物Aの結晶形2)。HTSスクリーニングで特定された形態は、化合物Aの無水結晶と一致しない。
化合物の充填量は約8mg/ウェルであった。非晶形化合物A(合成C)を96ウェルガラスバイアル用ラックの各ウェルに分配した。次いで、バイアル中の固体試料を96ウェル結晶化ソースプレートに移した。
ライブラリ設計のために、結晶化溶媒をソースプレート(960μL/バイアル)(表1及び表2)に分配した。溶媒添加後、ソースプレートを30分間超音波処理し、次いで、30分間撹拌しながら55℃で加熱し、30分間撹拌せずに25℃に保持した。25℃に維持しながら、ソースプレート中の溶媒を吸引し、濾過プレートに濾過した。その後、濾液を吸引し、3つの結晶化プレート(蒸発、沈殿、冷却)に分配した。96ウェルの濾過が完了した後、ソースプレートを25℃で8時間撹拌を継続した。蒸発用プレート(1ウェル当たり200μLの濾液)を24時間環境に曝した。密閉した沈殿用プレート(1ウェル当たり150μLの濾液、予め充填した150μLの貧溶媒:水またはヘプタンのいずれかに注入(表1))を25℃から5℃に直線的に8時間で冷却し、5℃で8時間保持した。密閉した冷却用プレート(1ウェル当たり300μLの濾液)を25℃で開始し、5℃まで8時間で冷却し、5℃でさらに8時間保持した。結晶化の最後に、沈殿用及び冷却用プレートを5℃で10分間1500rpmにて遠心分離にかけ、両プレートの各ウェルの上澄み液を吸引し、破棄した。4つのプレートのそれぞれを取り外して96ウェルのガラス基板上に結晶試料を回収する前に、乾燥を確実にするために各ウェルにウィッキング紙を浸した。
クロス偏光顕微鏡を用いて、4つの96ウェルプレートの各ウェルについて、複屈折画像を取得した。電動xyzサンプル台及び一般領域検出器回折システム(GADDS)の領域検出器を取り付けたBruker D8 Discover X線回折システムで、XRPDパターンを取得した。平坦なガラスプレート上のスクリーニング試料をマッピングし、グラファイトモノクロメータ及び0.5mmピンホールのコリメーターを介し、CuKα線(40kV、40mA)を用いて、3分間、5°~48°2θで振動モードにて1mm2の試料領域をスキャンした。プレートのスクリーニングに加えて、出発材料についても当該機器と方法を用いて分析した。
さらに、塩基を添加剤として使用するHT結晶化実験を実施した。化学量論的量のCH3OK、CH3ONa、Tris及び水酸化アンモニウムをMeOH溶液として添加し、Ca(OH)2、リジン、ジエタノールアミン及びジエチルアミンを水溶液として添加し、溶媒分配に先立って、窒素流を吹きつけることで溶媒を蒸発させた。
ライブラリ設計のために、結晶化溶媒をソースプレート(960μL/ウェル)に分配した。溶媒添加後、ソースプレートを30分間超音波処理し、次いで、30分間撹拌しながら55℃で加熱し、30分間撹拌せずに25℃に保持した。25℃に維持しながら、ソースプレート中の溶媒を吸引し、濾過プレートに濾過した。その後、濾液を吸引し、3つの結晶化プレート(蒸発、沈殿、冷却)に分配した。96ウェルの濾過が完了した後、ソースプレートを25℃で8時間撹拌を継続した。蒸発用プレート(1ウェル当たり200μLの濾液)を24時間環境に曝した。密閉した沈殿用プレート(1ウェル当たり150μLの濾液、予め充填した150μLの貧溶媒に注入)を25℃から5℃に直線的に8時間で冷却し、5℃で8時間保持した。密閉した冷却用プレート(1ウェル当たり300μLの濾液)を25℃で開始し、5℃まで8時間でキュービック冷却し、5℃でさらに8時間保持した。結晶化の最後に、沈殿用及び冷却用プレートを5℃で10分間1500rpmにて遠心分離にかけ、両プレートの各ウェルの上澄み液を吸引し、破棄した。4つのプレートのそれぞれを取り外して96ウェルのガラス基板上に結晶試料を回収する前に、乾燥を確実にするために各ウェルにウィッキング紙を浸した。
これらの実験では、いかなる結晶性塩も得られなかった。7つの試料で、図4のXRPDパターンと一致する結晶形が得られた(化合物Aの結晶形1)。本部分のスクリーニングで観察されたすべての結晶性試料は、蒸発による方法であった。試料を、CH3OKを含むIPA、Trisを含むMeCN、リジンを含むTHF/H2O(90/10)、リジンを含むIPA、ジエタノールアミンを含むTHF/水(90/10)、ジエタノールアミンを含むMeCN、ジエタノールアミンを含むトルエン/MeOH(50/50)から蒸発させると、XRPDによる化合物Aの結晶形1と一致する結晶性試料が得られた。
結晶化研究
実験1
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg)を13mm試験管中に置き、水中の1mLの40%エタノールを室温で添加した。還流加熱をした後でも、物質は溶解しなかった。水中の2mLの40%エタノールを追加で添加したが、還流後でも物質は完全に溶解しなかった。物質が溶液になるまで、エタノールを滴加した。溶液をゆっくり冷却した。室温に達する前に、物質が油状化した。
実験1
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg)を13mm試験管中に置き、水中の1mLの40%エタノールを室温で添加した。還流加熱をした後でも、物質は溶解しなかった。水中の2mLの40%エタノールを追加で添加したが、還流後でも物質は完全に溶解しなかった。物質が溶液になるまで、エタノールを滴加した。溶液をゆっくり冷却した。室温に達する前に、物質が油状化した。
実験2
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg)を13mm試験管中に置き、エタノール1mL中に溶解し、還流加熱した。水を滴加し、添加時に形成された曇りが数秒で消失するまで行った(合計で水1mLを添加した)。溶液をゆっくり冷却した。室温に達する前に、油状化した。追加のエタノール(0.2mL)を添加し、混合物を加熱還流した。室温までゆっくり冷却すると、物質が油状化した。追加のエタノール(0.2mL)を添加し、混合物を加熱還流した。混合物は、室温まで冷却しても油状化しなかったが、結晶も形成しなかった。1.5時間室温に置いた後、溶液を冷凍器に置くと、物質が油状化した。
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg)を13mm試験管中に置き、エタノール1mL中に溶解し、還流加熱した。水を滴加し、添加時に形成された曇りが数秒で消失するまで行った(合計で水1mLを添加した)。溶液をゆっくり冷却した。室温に達する前に、油状化した。追加のエタノール(0.2mL)を添加し、混合物を加熱還流した。室温までゆっくり冷却すると、物質が油状化した。追加のエタノール(0.2mL)を添加し、混合物を加熱還流した。混合物は、室温まで冷却しても油状化しなかったが、結晶も形成しなかった。1.5時間室温に置いた後、溶液を冷凍器に置くと、物質が油状化した。
実験3
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg、白色発泡体)を13mm試験管中に置き、水中の1mLの60%エタノールを室温で添加した。発泡体は完全に溶解するか、ほとんど溶解した後、白色固体として沈殿した。この固体を真空濾過により回収した。分析により、この固体が出発材料よりも純粋であることが示された。2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg、白色発泡体)を13mm試験管中に置き、水中の1mLの60%エタノールを添加した。添加中、混合物を室温で撹拌すると、物質は短時間で溶解した後、白色固体として沈殿した。混合物を還流加熱して物質を溶解し、室温までゆっくり冷却した。室温で一晩撹拌後、結晶は形成されなかった。前述の実験で調製した固体を溶液に種晶として添加すると、固体が即座に形成された。結晶を真空濾過によって回収し、水中の60%エタノールの冷溶液で洗浄して白色結晶性固体を得た。分析により純度のさらなる向上が示され、X線回折では本物質が結晶性であることが示された。XRPDは化合物Aのエタノール付加物と一致した(図6)。
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg、白色発泡体)を13mm試験管中に置き、水中の1mLの60%エタノールを室温で添加した。発泡体は完全に溶解するか、ほとんど溶解した後、白色固体として沈殿した。この固体を真空濾過により回収した。分析により、この固体が出発材料よりも純粋であることが示された。2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg、白色発泡体)を13mm試験管中に置き、水中の1mLの60%エタノールを添加した。添加中、混合物を室温で撹拌すると、物質は短時間で溶解した後、白色固体として沈殿した。混合物を還流加熱して物質を溶解し、室温までゆっくり冷却した。室温で一晩撹拌後、結晶は形成されなかった。前述の実験で調製した固体を溶液に種晶として添加すると、固体が即座に形成された。結晶を真空濾過によって回収し、水中の60%エタノールの冷溶液で洗浄して白色結晶性固体を得た。分析により純度のさらなる向上が示され、X線回折では本物質が結晶性であることが示された。XRPDは化合物Aのエタノール付加物と一致した(図6)。
実験4
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg、白色発泡体)を13mm試験管中に置き、水中の0.75mLの60%エタノールを添加した。添加中、混合物を室温で撹拌すると、数分後、発泡体が白色結晶性固体に置き換わった。混合物を還流加熱し、撹拌せずに室温までゆっくり冷却した。数日後、大きな結晶が形成された。これを真空濾過により回収して表題化合物を無色針状結晶として得た。単一の結晶X線構造が得られ、化合物Aのエタノール付加物と一致した(図6)。
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(100mg、白色発泡体)を13mm試験管中に置き、水中の0.75mLの60%エタノールを添加した。添加中、混合物を室温で撹拌すると、数分後、発泡体が白色結晶性固体に置き換わった。混合物を還流加熱し、撹拌せずに室温までゆっくり冷却した。数日後、大きな結晶が形成された。これを真空濾過により回収して表題化合物を無色針状結晶として得た。単一の結晶X線構造が得られ、化合物Aのエタノール付加物と一致した(図6)。
化合物Aのエタノール付加物の合成
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(86.8g、158mmol)をアセトニトリル(300mL)及び酢酸エチル(300mL)中に溶解し、2Lの3首モートンフラスコに移した。水(450mL)を添加した。フラスコに熱電対及び磁気攪拌子を取り付け、次いで、水浴に浸した。ルテニウム(III)クロリド水和物(0.782g、3.47mmol)を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(33.75g)を添加した。温度は17℃から22℃に上昇した。35分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第2のアリコート(33.75g)を添加し、温度は21℃から25℃に上昇した。38分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第3のアリコート(33.75g)を添加し、温度は22℃から28℃に12分にわたって上昇した。水浴に氷を加え、混合物が冷却されたら(約8分)、過ヨウ素酸ナトリウムの第3のアリコート(35g)を添加した。温度が21℃から25℃に上昇した。室温で一晩撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム(20g)を添加し、4時間後、過ヨウ素酸ナトリウム(20g)の別のアリコートを添加した。1時間後、混合物をオーバーヘッド攪拌機を用いて室温で攪拌した。反応混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。ケーキを真空濾過装置内で一晩乾燥させた。
物質を大きな分液漏斗に水(1L)及び酢酸エチル(500mL)とともに添加した。ブラインを添加した(50mL)。5時間後、相を分離し、有機相を10%亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。一晩静置後、相を分離し、有機相をブライン(1L)で洗浄した。30分後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5kgシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~50%イソプロパノールの勾配溶出)によって精製し、表題化合物を白色発泡体として得た。
得られた2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸をエタノール中に溶解し、500mLのナシ型フラスコに移した。溶媒を真空下で除去し、白色固体を得た。水(360mL)中の60%エタノール溶液を添加し、混合物を90℃まで加熱してすべての物質を溶解した。溶液をゆっくり冷却し、約5mgの結晶性生成物を種晶として50℃、45℃及び40℃で添加したが、物質は溶解した。約5mgの結晶性生成物を種晶として37℃で溶液に添加すると、物質は溶解しなかった。物質を室温までゆっくり冷却し、凍結器内に一晩置いた。結晶をブフナー漏斗を通す真空濾過によって回収し、水中の冷60%エタノール(約100mL)で洗浄した。物質を濾過床を介して空気を吸引することによって4時間乾燥させて、白色固体(80.6g)を得た。物質を真空下で室温に2日間置いた。次に、物質をロータリーエバポレーターに50℃、15トル(2kPa)で4時間置いた。次いで、真空下で50℃にて一晩置いた。NMR分析により、6wt%のエタノールが試料中に存在することが示された。
試料(100mg)のごく一部を水中(0.5mL)で一晩スラリー化した。固体を真空濾過により回収し、水で洗浄して、白色固体を得た。NMR分析により、2.9wt%のエタノールが存在することが示された。物質を水中(0.5mL)で一晩再度スラリー化し、真空濾過により回収し、白色固体を得た。NMR分析により、0.5wt%のエタノールが存在することが示された。X線回折では、当該物質が非晶質であることが示された。
当該物質の残部を真空下で55℃にて一晩加熱した。室温に冷却後、水中(250mL)でスラリー化し、機械的に撹拌した。アリコートを定期的に取り、固体のエタノール含有量を測定した。40時間後、追加の水(100mL)を添加し、物質を室温でさらに4.5日間撹拌した。物質を真空濾過により回収して白色顆粒状固体を得た。これを水中(350mL)に再懸濁させ、室温で約8時間機械的に撹拌した。物質をブフナー漏斗を通す真空濾過により回収して、白色固体を得た。この固体を濾過床を介して空気を吸引することによって6時間乾燥させ、次いで、フード内で一晩大気に曝して、3.5wt%エタノールを含有する白色固体を得た。
手動多形スクリーニング
以下の一般手順に従って、試料を調製した。約20mgの化合物Aのエタノール付加物を計量し、1ドラムバイアルに添加した。溶媒1mLをバイアルに添加した。試料をスラリー化した。試験した溶媒は、水/エタノール(80/20、v/v)、水/エタノール(70/30、v/v)、水/エタノール(60/40、v/v)、水/1-プロパノール(90/10、v/v)、水/1-プロパノール(80/20、v/v)、水/1-プロパノール(70/30、v/v)、水/アセトニトリル(95/5、v/v)、水/アセトニトリル(90/10、v/v)、水/アセトン(95/5、v/v)、水/アセトン(90/10、v/v)、ヘプタン、ヘプタン/イソプロピルアセテート(99/1、v/v)、シクロヘキサン、シクロヘキサン/イソプロピルアセテート(99/1、v/v)であった。実験の開始時、3日、7日、10日、13日及び19日に観察結果を記した。試料を7日及び10日、13日または19日にXRPDにより分析した。結果を表3に示す。XRPDは、化合物Aのエタノール付加物(図6)、化合物Aのプロパノール溶媒和物(図7)、化合物Aの無水結晶(図1)または化合物Aの非晶質(図2)と一致した。
以下の一般手順に従って、試料を調製した。約20mgの化合物Aのエタノール付加物を計量し、1ドラムバイアルに添加した。溶媒1mLをバイアルに添加した。試料をスラリー化した。試験した溶媒は、水/エタノール(80/20、v/v)、水/エタノール(70/30、v/v)、水/エタノール(60/40、v/v)、水/1-プロパノール(90/10、v/v)、水/1-プロパノール(80/20、v/v)、水/1-プロパノール(70/30、v/v)、水/アセトニトリル(95/5、v/v)、水/アセトニトリル(90/10、v/v)、水/アセトン(95/5、v/v)、水/アセトン(90/10、v/v)、ヘプタン、ヘプタン/イソプロピルアセテート(99/1、v/v)、シクロヘキサン、シクロヘキサン/イソプロピルアセテート(99/1、v/v)であった。実験の開始時、3日、7日、10日、13日及び19日に観察結果を記した。試料を7日及び10日、13日または19日にXRPDにより分析した。結果を表3に示す。XRPDは、化合物Aのエタノール付加物(図6)、化合物Aのプロパノール溶媒和物(図7)、化合物Aの無水結晶(図1)または化合物Aの非晶質(図2)と一致した。
化合物Aのエタノール付加物の合成
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
多数のバッチを連続して処理し、最終精製のために合わせた。
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸
バッチ1:
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(80.6g、146mmol)をアセトニトリル(280mL)及び酢酸エチル(280mL)中に溶解し、2Lの3首モートンフラスコに移した。水(418mL)を添加した。フラスコに熱電対を取り付け、水浴に浸した。ルテニウム(III)クロリド水和物(0.726g、3.22mmol)を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(31.25g)を添加した。温度は17℃から24℃に上昇し、氷を水浴に加えて温度を調節した。15分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第2のアリコート(31.25g)を添加し、温度は18℃から20℃に上昇した。15分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第3のアリコート(31.25g)を添加し、温度は18℃から25.6℃に上昇した。追加の氷を水浴に加えた。10分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第4のアリコート(31.25g)を添加した。2時間撹拌後、過ヨウ素酸ナトリウム(15g)を添加し、90分後、過ヨウ素酸ナトリウム(6g)を再び添加した。1時間後、液体を大きな分液漏斗中にデカントした。固体物質を酢酸エチル(1.5L)ですすぎ、分液漏斗に添加し、10%亜硫酸水素ナトリウム(1L)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、相を一晩分離させた。固体物質を酢酸エチル(300mL)で再度スラリー化し、濾過した。濾液を10%亜硫酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5kgシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~50%イソプロパノールの勾配溶出)によって精製し、表題化合物を得た。
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(80.6g、146mmol)をアセトニトリル(280mL)及び酢酸エチル(280mL)中に溶解し、2Lの3首モートンフラスコに移した。水(418mL)を添加した。フラスコに熱電対を取り付け、水浴に浸した。ルテニウム(III)クロリド水和物(0.726g、3.22mmol)を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(31.25g)を添加した。温度は17℃から24℃に上昇し、氷を水浴に加えて温度を調節した。15分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第2のアリコート(31.25g)を添加し、温度は18℃から20℃に上昇した。15分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第3のアリコート(31.25g)を添加し、温度は18℃から25.6℃に上昇した。追加の氷を水浴に加えた。10分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第4のアリコート(31.25g)を添加した。2時間撹拌後、過ヨウ素酸ナトリウム(15g)を添加し、90分後、過ヨウ素酸ナトリウム(6g)を再び添加した。1時間後、液体を大きな分液漏斗中にデカントした。固体物質を酢酸エチル(1.5L)ですすぎ、分液漏斗に添加し、10%亜硫酸水素ナトリウム(1L)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、相を一晩分離させた。固体物質を酢酸エチル(300mL)で再度スラリー化し、濾過した。濾液を10%亜硫酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5kgシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~50%イソプロパノールの勾配溶出)によって精製し、表題化合物を得た。
バッチ2:
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(90.4g、162mmol)をアセトニトリル(308mL)及び酢酸エチル(308mL)中に溶解し、2Lの3首モートンフラスコに移した。水(463mL)を添加した。フラスコに熱電対及び機械式撹拌子を取り付けた。ルテニウム(III)クロリド水和物(0.803g、3.56mmol)を添加し、反応容器を低温水浴中に浸した。過ヨウ素酸ナトリウムを何回かに分けて添加し(第1の部分:34.0g)、反応混合物を25℃未満に保つように温度をモニターした。温度調節しやすいように、氷を水浴に定期的に加えた。
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(90.4g、162mmol)をアセトニトリル(308mL)及び酢酸エチル(308mL)中に溶解し、2Lの3首モートンフラスコに移した。水(463mL)を添加した。フラスコに熱電対及び機械式撹拌子を取り付けた。ルテニウム(III)クロリド水和物(0.803g、3.56mmol)を添加し、反応容器を低温水浴中に浸した。過ヨウ素酸ナトリウムを何回かに分けて添加し(第1の部分:34.0g)、反応混合物を25℃未満に保つように温度をモニターした。温度調節しやすいように、氷を水浴に定期的に加えた。
12分間撹拌した後、第2の部分を添加し(39.7g)、続けて28分後、第3の部分(36.6g)、13分後、第4の部分(35.6g)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、第5の部分を添加し(15g)、25分後、第6の部分(16.5g)を添加した。約15分後、反応混合物を分液漏斗中にデカントし、残留固体を酢酸エチル(2×1L)ですすいだ。有機物質を回収し、10%亜硫酸水素ナトリウム(1L)で洗浄した。有機層をブライン(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5kgシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出)によって精製し、表題化合物を得た。
バッチ3:
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(131.8g、239mmol)をアセトニトリル(402mL)及び酢酸エチル(402mL)中に溶解し、2Lの3首モートンフラスコに移した。水(603mL)を添加した。フラスコに熱電対及び機械式撹拌子を取り付けた。ルテニウム(III)クロリド水和物(1.079g、4.79mmol)を添加し、反応容器を低温水浴中に浸した。過ヨウ素酸ナトリウムを何回かに分けて添加し(第1の部分:59g)、反応混合物を25℃未満に保つように温度をモニターした。温度調節しやすいように、氷を水浴に定期的に加えた。
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(131.8g、239mmol)をアセトニトリル(402mL)及び酢酸エチル(402mL)中に溶解し、2Lの3首モートンフラスコに移した。水(603mL)を添加した。フラスコに熱電対及び機械式撹拌子を取り付けた。ルテニウム(III)クロリド水和物(1.079g、4.79mmol)を添加し、反応容器を低温水浴中に浸した。過ヨウ素酸ナトリウムを何回かに分けて添加し(第1の部分:59g)、反応混合物を25℃未満に保つように温度をモニターした。温度調節しやすいように、氷を水浴に定期的に加えた。
45分間撹拌した後、第2の部分を添加し(50g)、続けて30分後、第3の部分(22g)、20分後、第4の部分(30g)、20分後、第5の部分(50g)を添加した。2時間撹拌した後、第6の部分(20g)を添加し、続けて20分後、第7の部分(10g)、20分後、第8の部分(10g)を添加した。15分後、反応混合物を分液漏斗中にデカントし、残留固体を酢酸エチル(2×1L)ですすいだ。有機物質を回収し、10%亜硫酸水素ナトリウム(1L)で洗浄した。有機層をブライン(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。微粒子を除去するために、物質をジクロロメタン中に溶解し、濾過し、濃縮した。粗製物質を2つの部分に分割し、それぞれをフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5kgシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出)によって精製し、表題化合物を得た。
バッチ4:
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(87.3g、159mmol)をアセトニトリル(302mL)及び酢酸エチル(302mL)中に溶解し、2Lの3首モートンフラスコに移した。水(453mL)を添加した。フラスコに熱電対及び機械式撹拌子を取り付けた。ルテニウム(III)クロリド水和物(0.786g、3.49mmol)を添加し、反応容器を低温水浴中に浸した。過ヨウ素酸ナトリウムを何回かに分けて添加し(第1の部分:34.5g)、反応混合物を25℃未満に保つように温度をモニターした。温度調節しやすいように、氷を水浴に定期的に加えた。
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(87.3g、159mmol)をアセトニトリル(302mL)及び酢酸エチル(302mL)中に溶解し、2Lの3首モートンフラスコに移した。水(453mL)を添加した。フラスコに熱電対及び機械式撹拌子を取り付けた。ルテニウム(III)クロリド水和物(0.786g、3.49mmol)を添加し、反応容器を低温水浴中に浸した。過ヨウ素酸ナトリウムを何回かに分けて添加し(第1の部分:34.5g)、反応混合物を25℃未満に保つように温度をモニターした。温度調節しやすいように、氷を水浴に定期的に加えた。
1時間撹拌した後、第2の部分を添加し(34.4g)、続けて30分後、第3の部分(34.5g)、30分後、第4の部分(34.5g)を添加した。最大温度は27℃であった。3.5時間撹拌した後、第5の部分(20g)を添加し、続けて1時間後、第6の部分(5g)を添加した。15分後、反応混合物を分液漏斗中にデカントし、残留固体を酢酸エチル(2×1L)ですすいだ。有機物質を回収し、10%亜硫酸水素ナトリウム(1L)で洗浄した。有機層をブライン(0.5L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAP cart、1.5kgシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~50%イソプロパノールの勾配溶出)によって精製し、表題化合物を得た。純粋でない画分をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1.5kgシリカゲルカラム、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出)によって再精製し、表題化合物を得た。
バッチ5:
バッチ1から4の純粋でない画分を、複数回のフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル量は330g~1.5kgで変動、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出)によって再精製し、表題化合物を得た。
バッチ1から4の純粋でない画分を、複数回のフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル量は330g~1.5kgで変動、ヘキサン中0%~20%イソプロパノールの勾配溶出)によって再精製し、表題化合物を得た。
最終精製:
バッチ1~5の物質を別の合成による物質の一部(18g)と混ぜ合わせた。2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(400g)をエタノール中に溶解し、真空下で濃縮し、白色結晶性固体を得た。水(1900mL)中の60%エタノール溶液を添加し、大気圧でロータリーエバポレーターで回転させながら、混合物を80℃まで加熱した。物質を溶解した後、フラスコを機械的に撹拌させながら、溶液をゆっくり冷却した。3時間後、温度を50℃まで冷却し、結晶性2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸を種晶として物質に添加した。固体は完全に溶解した。30分後、溶液に再度種晶を入れると(45℃)、物質がゆっくりと結晶化し始めた。混合物が室温まで冷却したら、それを冷凍器内に一晩置いた。結晶をブフナー漏斗を通す真空濾過によって回収した。濾過ケーキを水中の氷冷した60%エタノールで洗浄し、ブフナー漏斗で真空下にて乾燥させ、白色固体を得た。NMR分析により、7.8wt%のエタノールが存在することが示された(1モル当量)。水(脱イオン化し濾過したもの(Milli-Q filtration system,EMD Millipore,Billerica,MA))を固体に添加し、混合物を室温で一晩機械的に撹拌した。アリコートを定期的に取り、固体のエタノール含有量をモニターした。3日後、物質をブフナー濾過を通して真空濾過し、水(上述の脱イオン化し濾過したもの)で洗浄し、濾過ケーキを通して真空引きによって3時間乾燥させた。濾過ケーキを漏斗内で2日間空気乾燥させ、次いで、白色固体としてこれを2Lフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させた。NMR分析により、6.2wt%のエタノールが存在することが示された。
バッチ1~5の物質を別の合成による物質の一部(18g)と混ぜ合わせた。2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(400g)をエタノール中に溶解し、真空下で濃縮し、白色結晶性固体を得た。水(1900mL)中の60%エタノール溶液を添加し、大気圧でロータリーエバポレーターで回転させながら、混合物を80℃まで加熱した。物質を溶解した後、フラスコを機械的に撹拌させながら、溶液をゆっくり冷却した。3時間後、温度を50℃まで冷却し、結晶性2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸を種晶として物質に添加した。固体は完全に溶解した。30分後、溶液に再度種晶を入れると(45℃)、物質がゆっくりと結晶化し始めた。混合物が室温まで冷却したら、それを冷凍器内に一晩置いた。結晶をブフナー漏斗を通す真空濾過によって回収した。濾過ケーキを水中の氷冷した60%エタノールで洗浄し、ブフナー漏斗で真空下にて乾燥させ、白色固体を得た。NMR分析により、7.8wt%のエタノールが存在することが示された(1モル当量)。水(脱イオン化し濾過したもの(Milli-Q filtration system,EMD Millipore,Billerica,MA))を固体に添加し、混合物を室温で一晩機械的に撹拌した。アリコートを定期的に取り、固体のエタノール含有量をモニターした。3日後、物質をブフナー濾過を通して真空濾過し、水(上述の脱イオン化し濾過したもの)で洗浄し、濾過ケーキを通して真空引きによって3時間乾燥させた。濾過ケーキを漏斗内で2日間空気乾燥させ、次いで、白色固体としてこれを2Lフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させた。NMR分析により、6.2wt%のエタノールが存在することが示された。
XRPDパターンは、化合物Aのエタノール付加物と一致した(図6)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ ppm):12.43(br
s,1H),7.72(br,1H),7.37(br,2H),7.23(t,J=7.8 Hz,1H),7.17(d,J=8.1 Hz,1H),7.02(t,J=1.9,1.9
Hz,1H),6.99(br,1H),6.98(dt,J=7.7,1.4,1.4 Hz,1H),5.01(d,J=11.2 Hz,1H),3.84(dd,J=14.0,10.1
Hz,1H),3.59(ddd,J=13.7,11.3,2.9 Hz,1H),3.39(m,1H),3.18(dd,J=13.9,1.3 Hz,1H),3.06(ddd,J=10.6,8.1,1.6
Hz,1H),2.95(d,J=13.7 Hz,1H),2.50(d,J=13.8 Hz,1H),2.12(t,J=13.5 Hz,1H),2.10(m,1H),2.03(dd,J=13.3,3.0
Hz,1H),1.29(d,J=6.8 Hz,3H),1.29(d,J=6.8 Hz,3H),1.23(s,3H),0.55(d,J=6.6 Hz,3H),0.37(d,J=6.9
Hz,3H);mS(ESI)= 568.2 [M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ ppm):12.43(br
s,1H),7.72(br,1H),7.37(br,2H),7.23(t,J=7.8 Hz,1H),7.17(d,J=8.1 Hz,1H),7.02(t,J=1.9,1.9
Hz,1H),6.99(br,1H),6.98(dt,J=7.7,1.4,1.4 Hz,1H),5.01(d,J=11.2 Hz,1H),3.84(dd,J=14.0,10.1
Hz,1H),3.59(ddd,J=13.7,11.3,2.9 Hz,1H),3.39(m,1H),3.18(dd,J=13.9,1.3 Hz,1H),3.06(ddd,J=10.6,8.1,1.6
Hz,1H),2.95(d,J=13.7 Hz,1H),2.50(d,J=13.8 Hz,1H),2.12(t,J=13.5 Hz,1H),2.10(m,1H),2.03(dd,J=13.3,3.0
Hz,1H),1.29(d,J=6.8 Hz,3H),1.29(d,J=6.8 Hz,3H),1.23(s,3H),0.55(d,J=6.6 Hz,3H),0.37(d,J=6.9
Hz,3H);mS(ESI)= 568.2 [M+H]+。
2-((3R,5R,6S)-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル)酢酸(化合物A)を製造するための合成手順
プロパン-2-スルフィン酸の調製:
テトラヒドロフラン(20L)を反応容器に添加し、容器の温度を-50℃まで冷却した。二酸化硫黄(3.5kg、54.6mol)を反応容器内で-50℃にて濃縮した。イソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中2M、21L、42mol)を溶液に添加した。反応混合物を-10℃で30分間かき混ぜ、2.5N塩酸水溶液(18.5l、46.2mol)を添加した。反応混合物を20℃まで温め、t-ブチルメチルエーテル(10L)を添加した。相を分離し、水相をt-ブチルメチルエーテル(10L)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液(12wt%、20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、所望のスルフィン酸を収率82%(3.7Kg)で得た。
テトラヒドロフラン(20L)を反応容器に添加し、容器の温度を-50℃まで冷却した。二酸化硫黄(3.5kg、54.6mol)を反応容器内で-50℃にて濃縮した。イソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中2M、21L、42mol)を溶液に添加した。反応混合物を-10℃で30分間かき混ぜ、2.5N塩酸水溶液(18.5l、46.2mol)を添加した。反応混合物を20℃まで温め、t-ブチルメチルエーテル(10L)を添加した。相を分離し、水相をt-ブチルメチルエーテル(10L)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液(12wt%、20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、所望のスルフィン酸を収率82%(3.7Kg)で得た。
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オンの調製
プロパン-2-スルフィン酸(912g、8.4mol)のトルエン(7.5L)中溶液にテトラヒドロフラン(3.6L)を添加した。混合物の温度を20℃未満に維持しながら、ナトリウムt-ブトキシド(テトラヒドロフラン中2M、3.6L、7.2mol)を添加した。混合物のpHを測定すると、約6であった。混合物を大気圧下で蒸留すると、6.6kgの留出量が生じた。混合物の温度を30℃未満に維持しながら、(3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムナフタレン-1-スルホネートのヘミトルエン溶媒和物(本明細書にて「オキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物」とも呼ぶ)(3.62Kg、5.2mol)及びトルエン(7.8L)を添加した。ジメチルアセトアミド(10.9L)を同時に添加しながら、混合物を大気圧下で蒸留すると、7.2Kgの留出量が生じた。混合物を約120℃で14時間かき混ぜ、25℃まで冷却した。t-ブチルメチルエーテル(9.1L)及び水(14.5L)を混合物に添加し、二相混合物を固体が見えなくなるまでかき混ぜた。相を分離した。有機相を水(7.3L)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(7.1L)で洗浄した。有機相を濾過し、アセトニトリル(21.3L)を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、15Kgの留出量が生じた。水(2L)を添加し、(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(160g、0.29mol)を種晶として溶液に25℃で添加した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。混合物を25℃で25分間かき混ぜ、約45分間にわたって20℃まで冷却した。アセトニトリル(3.0L)と水(7.0L)の混合物を反応混合物に1.5時間にわたって添加した。得られた混合物を1時間かき混ぜ、濾過した。生成物をアセトニトリル(3.6L)と水(2.4L)との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(2.9Kg)を収率86%で得た。
化合物Aのエタノール付加物の調製
酢酸エチル(8.4L)、アセトニトリル(8.6L)及び水(6.5L)中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(2.4Kg、4.4mol)の溶液にルテニウムクロリド水和物(20.5g、0.09mol)を添加した。混合物の温度を20℃から28℃の間に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム(5.0kg、23.2mol)を4つの等量部分にして1.5時間にわたって添加した。混合物を2.5時間かき混ぜ、珪藻土(3.33Kg)の層に通して濾過した。得られた珪藻土ケーキをイソプロピルアセテート(10.4L)及び水(3L)で洗浄した。濾液を相分離した。有機相を塩化ナトリウム水溶液(25wt%、5.5L)で2回洗浄し、塩化ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムの水溶液(25wt%塩化ナトリウム及び20wt%亜硫酸水素ナトリウム、7.8L)で2回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液(25wt%、6.5L)で1回洗浄した。イソプロピルアセテート(12.4L)を同時に添加しながら、有機相を減圧下で蒸留した。バッチを濾過した。炭(680g)を添加し、混合物を13時間かき混ぜた。混合物を珪藻土(1.5Kg)の層に通して濾過し、珪藻土ケーキをイソプロピルアセテート(8L)で洗浄した。エタノール(16L)を同時に添加しながら、溶液を減圧下で蒸留すると、24.5Kgの留出量が生じた。ヘプタン(8.5L)を添加し、溶液に化合物Aのエタノール付加物を種晶として添加した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)(95g)。混合物を20℃で40分間かき混ぜ、ヘプタン(8.8L)を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、10.9Kgの留出量が生じた。混合物を12時間かき混ぜ、濾過した。生成物をエタノール(0.4L)とヘプタン(1.6L)との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Aのエタノール付加物(1.99Kg)を収率70%で得た。
酢酸エチル(8.4L)、アセトニトリル(8.6L)及び水(6.5L)中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(2.4Kg、4.4mol)の溶液にルテニウムクロリド水和物(20.5g、0.09mol)を添加した。混合物の温度を20℃から28℃の間に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム(5.0kg、23.2mol)を4つの等量部分にして1.5時間にわたって添加した。混合物を2.5時間かき混ぜ、珪藻土(3.33Kg)の層に通して濾過した。得られた珪藻土ケーキをイソプロピルアセテート(10.4L)及び水(3L)で洗浄した。濾液を相分離した。有機相を塩化ナトリウム水溶液(25wt%、5.5L)で2回洗浄し、塩化ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムの水溶液(25wt%塩化ナトリウム及び20wt%亜硫酸水素ナトリウム、7.8L)で2回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液(25wt%、6.5L)で1回洗浄した。イソプロピルアセテート(12.4L)を同時に添加しながら、有機相を減圧下で蒸留した。バッチを濾過した。炭(680g)を添加し、混合物を13時間かき混ぜた。混合物を珪藻土(1.5Kg)の層に通して濾過し、珪藻土ケーキをイソプロピルアセテート(8L)で洗浄した。エタノール(16L)を同時に添加しながら、溶液を減圧下で蒸留すると、24.5Kgの留出量が生じた。ヘプタン(8.5L)を添加し、溶液に化合物Aのエタノール付加物を種晶として添加した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)(95g)。混合物を20℃で40分間かき混ぜ、ヘプタン(8.8L)を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、10.9Kgの留出量が生じた。混合物を12時間かき混ぜ、濾過した。生成物をエタノール(0.4L)とヘプタン(1.6L)との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Aのエタノール付加物(1.99Kg)を収率70%で得た。
化合物Aの無水結晶の調製:
化合物Aのエタノール付加物(1.0Kg、1.62mol)をメタノール(8.5L)中に溶解し、得られた溶液を濾過した。この溶液を35℃まで温め、水(2.5L)を添加した。溶液に化合物Aの無水結晶(50g、0.074mol)を種晶として添加し、4時間にわたって20℃まで冷却した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。水(2L)を30分間にわたって添加した。混合物を30分間かき混ぜ、濾過した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Aの無水結晶(0.86Kg)を収率93%で得た。
1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)d 12.37(s,1H),7.36(bs,4H),7.23(t,1H,J=7.9 Hz),7.16(ddd,1H,J=7.9,1.9,1.0
Hz),7.02(t,1H,J=1.9 Hz),6.98(bd,1H,J=7.9 Hz),5.02(d,1H,J=7.9 Hz),3.84(dd,1H,J=13.4,10.2
Hz),3.58(ddd,1H,J=13.5,11.3,3.0 Hz),3.39(spt,1H,J=6.8 Hz),3.17(bd,1H,J=13.4 Hz),3.07(bt,1H,J=8.6
Hz),2.95(d,1H,J=13.9 Hz),2.51(d,1H,J=13.9 Hz),2.13(bt,1H,J=13.5 Hz),2.11(spt,1H,J=6.8
Hz),2.04(dd,1H,J=13.5,3.0 Hz),1.30(2x d,6H,J=6.8 Hz),1.24(s,3H),0.56(d,3H,J=6.8
Hz),0.38(d,3H,J=6.8 Hz);精密質量[C28H36 Cl2NO5S]+:計算値=568.1691、実測値M/Z
[M+1]=568.1686。
化合物Aのエタノール付加物(1.0Kg、1.62mol)をメタノール(8.5L)中に溶解し、得られた溶液を濾過した。この溶液を35℃まで温め、水(2.5L)を添加した。溶液に化合物Aの無水結晶(50g、0.074mol)を種晶として添加し、4時間にわたって20℃まで冷却した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。水(2L)を30分間にわたって添加した。混合物を30分間かき混ぜ、濾過した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Aの無水結晶(0.86Kg)を収率93%で得た。
1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)d 12.37(s,1H),7.36(bs,4H),7.23(t,1H,J=7.9 Hz),7.16(ddd,1H,J=7.9,1.9,1.0
Hz),7.02(t,1H,J=1.9 Hz),6.98(bd,1H,J=7.9 Hz),5.02(d,1H,J=7.9 Hz),3.84(dd,1H,J=13.4,10.2
Hz),3.58(ddd,1H,J=13.5,11.3,3.0 Hz),3.39(spt,1H,J=6.8 Hz),3.17(bd,1H,J=13.4 Hz),3.07(bt,1H,J=8.6
Hz),2.95(d,1H,J=13.9 Hz),2.51(d,1H,J=13.9 Hz),2.13(bt,1H,J=13.5 Hz),2.11(spt,1H,J=6.8
Hz),2.04(dd,1H,J=13.5,3.0 Hz),1.30(2x d,6H,J=6.8 Hz),1.24(s,3H),0.56(d,3H,J=6.8
Hz),0.38(d,3H,J=6.8 Hz);精密質量[C28H36 Cl2NO5S]+:計算値=568.1691、実測値M/Z
[M+1]=568.1686。
本出願に記載する手順において種晶を使用する場合、大規模合成用の種晶を得るために、本明細書に記載の手順に従って、通常、小規模合成で当該種晶を取得することができることに留意されたい。
プロパン2-スルフィン酸カルシウム二水和物の調製:
テトラヒドロフラン(20L)を反応容器に添加し、容器の温度を-50℃まで冷却した。二酸化硫黄(3.5kg、54.6mol)を反応容器内で-50℃にて濃縮した。イソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中2M、21L、42mol)を溶液に添加した。反応混合物を-10℃で30分間かき混ぜ、2.5N塩酸水溶液(18.5l、46.2mol)を添加した。反応混合物を20℃まで温め、t-ブチルメチルエーテル(10L)を添加した。相を分離し、水相をt-ブチルメチルエーテル(10L)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液(12wt%、20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、所望のプロパン-2-スルフィン酸を収率82%(3.7Kg)で得た。このプロパン-2-スルフィン酸をエタノール(37L)中に溶解し、水(7.2L)中の酢酸カルシウム一水和物(3.0Kg、17.1mol)溶液を添加した。得られた混合物を1時間かき混ぜ、濾過した。生成物をエタノール(10.8L)と水(1.1L)との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、プロパン2-スルフィン酸カルシウム二水和物を収率86%(4.26Kg)で得た。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)d 3.37(s,4H),1.88(spt,2H,J=7.0
Hz),0.92(d,12H,J=7.0
Hz)。
テトラヒドロフラン(20L)を反応容器に添加し、容器の温度を-50℃まで冷却した。二酸化硫黄(3.5kg、54.6mol)を反応容器内で-50℃にて濃縮した。イソプロピルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中2M、21L、42mol)を溶液に添加した。反応混合物を-10℃で30分間かき混ぜ、2.5N塩酸水溶液(18.5l、46.2mol)を添加した。反応混合物を20℃まで温め、t-ブチルメチルエーテル(10L)を添加した。相を分離し、水相をt-ブチルメチルエーテル(10L)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液(12wt%、20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、所望のプロパン-2-スルフィン酸を収率82%(3.7Kg)で得た。このプロパン-2-スルフィン酸をエタノール(37L)中に溶解し、水(7.2L)中の酢酸カルシウム一水和物(3.0Kg、17.1mol)溶液を添加した。得られた混合物を1時間かき混ぜ、濾過した。生成物をエタノール(10.8L)と水(1.1L)との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、プロパン2-スルフィン酸カルシウム二水和物を収率86%(4.26Kg)で得た。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)d 3.37(s,4H),1.88(spt,2H,J=7.0
Hz),0.92(d,12H,J=7.0
Hz)。
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オンの調製:
プロパン-2-スルフィン酸カルシウム二水和物(2943616)(2.7Kg、9.36mol)及びトルエン(22L)を60L容器に添加した。反応混合物を110℃まで温め、トルエン(43L)を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、50Kgの留出量が生じた。反応混合物を40℃まで冷却し、(3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムナフタレン-1-スルホネートヘミトルエン溶媒(3.6Kg、5.2mol)及びトルエン(9.0L)を添加した。反応混合物を110℃まで温め、ジメチルアセトアミド(10.9L)を同時に添加しながら、大気圧下で蒸留すると、15.8Kgの留出量が生じた。混合物を約120℃で14時間かき混ぜ、40℃まで冷却した。t-ブチルメチルエーテル(9.1L)及び水(14.5L)を混合物に添加し、二相混合物を固体が見えなくなるまでかき混ぜた。相を分離した。有機相を水(2×7.3L)で2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(7.1L)で1回、塩化ナトリウム水溶液(12wt%、7.1L)で1回洗浄した。有機相を20℃まで冷却し、濾過し、アセトニトリル(21.3L)を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、15Kgの留出量が生じた。水(2L)を添加した。(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(160g、0.29mol)を種晶として溶液に25℃で添加した。混合物を25℃で25分間かき混ぜ、約45分間にわたって20℃まで冷却した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。アセトニトリル(3.0L)と水(7.0L)の混合物を反応混合物に1.5時間にわたって添加した。得られた混合物を1時間かき混ぜ、濾過した。生成物をアセトニトリル(3.6L)と水(2.4L)との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(2.8Kg)を収率83%で得た。
プロパン-2-スルフィン酸カルシウム二水和物(2943616)(2.7Kg、9.36mol)及びトルエン(22L)を60L容器に添加した。反応混合物を110℃まで温め、トルエン(43L)を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、50Kgの留出量が生じた。反応混合物を40℃まで冷却し、(3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムナフタレン-1-スルホネートヘミトルエン溶媒(3.6Kg、5.2mol)及びトルエン(9.0L)を添加した。反応混合物を110℃まで温め、ジメチルアセトアミド(10.9L)を同時に添加しながら、大気圧下で蒸留すると、15.8Kgの留出量が生じた。混合物を約120℃で14時間かき混ぜ、40℃まで冷却した。t-ブチルメチルエーテル(9.1L)及び水(14.5L)を混合物に添加し、二相混合物を固体が見えなくなるまでかき混ぜた。相を分離した。有機相を水(2×7.3L)で2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(7.1L)で1回、塩化ナトリウム水溶液(12wt%、7.1L)で1回洗浄した。有機相を20℃まで冷却し、濾過し、アセトニトリル(21.3L)を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、15Kgの留出量が生じた。水(2L)を添加した。(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(160g、0.29mol)を種晶として溶液に25℃で添加した。混合物を25℃で25分間かき混ぜ、約45分間にわたって20℃まで冷却した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。アセトニトリル(3.0L)と水(7.0L)の混合物を反応混合物に1.5時間にわたって添加した。得られた混合物を1時間かき混ぜ、濾過した。生成物をアセトニトリル(3.6L)と水(2.4L)との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(2.8Kg)を収率83%で得た。
化合物Aのエタノール付加物の調製:
水(2.4L)及びアセトニトリル(21.6L)の混合物中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(1.6Kg、2.9mol)溶液を連続撹拌式タンク反応装置のオゾン容器(1L容器)に60mL/分の流量で20℃にて流した(あるいは、オゾンスパージャを用いて反応容器内でオゾン分解を行った)。反応混合物を水(5.6L)中の亜塩素酸ナトリウム(80wt%、1.0Kg、11.6mol)溶液に6時間にわたって添加した(あるいは、亜塩素酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加した)。反応混合物を16時間かき混ぜ、水(5.6L)中の亜硫酸水素ナトリウム(1.2Kg、11.6mol)溶液を2時間にわたって添加した。混合物を1時間かき混ぜ、相を分離した。有機相にイソプロピルアセテート(8L)及び水(8L)を添加した。混合物を30分間かき混ぜ、相を分離した。有機相を塩化ナトリウム水溶液(6wt%、8L)で1回、1Mリン酸ナトリウム水溶液(pH6、8L)で3回、塩化ナトリウム水溶液(6wt%、8L)で1回洗浄した。有機相を濾過した。イソプロピルアセテート(32L)を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、35Kgの留出量が生じた。エタノール(32L)を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、36Kgの留出量が生じた。ヘプタンを添加し(9.6L)、混合物を減圧下で蒸留すると、5Kgの留出量が生じた。混合物に化合物Aのエタノール付加物(80g、0.13mol)を種晶として添加した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。ヘプタン(6.4L)を1時間にわたって添加し、混合物を12時間かき混ぜ、15℃まで冷却し、濾過した。生成物をエタノール(90mL)とヘプタン(4.8L)との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Aのエタノール付加物(1.33Kg)を収率81%で得た。
水(2.4L)及びアセトニトリル(21.6L)の混合物中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(1.6Kg、2.9mol)溶液を連続撹拌式タンク反応装置のオゾン容器(1L容器)に60mL/分の流量で20℃にて流した(あるいは、オゾンスパージャを用いて反応容器内でオゾン分解を行った)。反応混合物を水(5.6L)中の亜塩素酸ナトリウム(80wt%、1.0Kg、11.6mol)溶液に6時間にわたって添加した(あるいは、亜塩素酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加した)。反応混合物を16時間かき混ぜ、水(5.6L)中の亜硫酸水素ナトリウム(1.2Kg、11.6mol)溶液を2時間にわたって添加した。混合物を1時間かき混ぜ、相を分離した。有機相にイソプロピルアセテート(8L)及び水(8L)を添加した。混合物を30分間かき混ぜ、相を分離した。有機相を塩化ナトリウム水溶液(6wt%、8L)で1回、1Mリン酸ナトリウム水溶液(pH6、8L)で3回、塩化ナトリウム水溶液(6wt%、8L)で1回洗浄した。有機相を濾過した。イソプロピルアセテート(32L)を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、35Kgの留出量が生じた。エタノール(32L)を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、36Kgの留出量が生じた。ヘプタンを添加し(9.6L)、混合物を減圧下で蒸留すると、5Kgの留出量が生じた。混合物に化合物Aのエタノール付加物(80g、0.13mol)を種晶として添加した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。ヘプタン(6.4L)を1時間にわたって添加し、混合物を12時間かき混ぜ、15℃まで冷却し、濾過した。生成物をエタノール(90mL)とヘプタン(4.8L)との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Aのエタノール付加物(1.33Kg)を収率81%で得た。
化合物Aの無水結晶の調製:
化合物Aのエタノール付加物(1.0Kg、1.62mol)をメタノール(8.5L)中に溶解し、得られた溶液を濾過した。この溶液を35℃まで温め、水(2.5L)を添加した。溶液に化合物Aの無水結晶(50g、0.074mol)を種晶として添加し、4時間にわたって20℃まで冷却した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。水(2L)を30分間にわたって添加した。混合物を30分間かき混ぜ、濾過した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Aの無水結晶(0.86Kg)を収率93%で得た。
1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)d 12.37(s,1H),7.36(bs,4H),7.23(t,1H,J=7.9
Hz),7.16(ddd,1H,J=7.9,1.9,1.0
Hz),7.02(t,1H,J=1.9
Hz),6.98(bd,1H,J=7.9
Hz),5.02(d,1H,J=7.9
Hz),3.84(dd,1H,J=13.4,10.2
Hz),3.58(ddd,1H,J=13.5,11.3,3.0
Hz),3.39(spt,1H,J=6.8
Hz),3.17(bd,1H,J=13.4
Hz),3.07(bt,1H,J=8.6
Hz),2.95(d,1H,J=13.9
Hz),2.51(d,1H,J=13.9
Hz),2.13(bt,1H,J=13.5
Hz),2.11(spt,1H,J=6.8
Hz),2.04(dd,1H,J=13.5,3.0
Hz),1.30(2x
d,6H,J=6.8 Hz),1.24(s,3H),0.56(d,3H,J=6.8 Hz),0.38(d,3H,J=6.8 Hz);精密質量[C28H36
Cl2NO5S]+:計算値=568.1691、実測値M/Z [M+1]=568.1686。化合物Aの無水結晶の代表的なXRPDパターンを図1に示す。
化合物Aのエタノール付加物(1.0Kg、1.62mol)をメタノール(8.5L)中に溶解し、得られた溶液を濾過した。この溶液を35℃まで温め、水(2.5L)を添加した。溶液に化合物Aの無水結晶(50g、0.074mol)を種晶として添加し、4時間にわたって20℃まで冷却した(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。水(2L)を30分間にわたって添加した。混合物を30分間かき混ぜ、濾過した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Aの無水結晶(0.86Kg)を収率93%で得た。
1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)d 12.37(s,1H),7.36(bs,4H),7.23(t,1H,J=7.9
Hz),7.16(ddd,1H,J=7.9,1.9,1.0
Hz),7.02(t,1H,J=1.9
Hz),6.98(bd,1H,J=7.9
Hz),5.02(d,1H,J=7.9
Hz),3.84(dd,1H,J=13.4,10.2
Hz),3.58(ddd,1H,J=13.5,11.3,3.0
Hz),3.39(spt,1H,J=6.8
Hz),3.17(bd,1H,J=13.4
Hz),3.07(bt,1H,J=8.6
Hz),2.95(d,1H,J=13.9
Hz),2.51(d,1H,J=13.9
Hz),2.13(bt,1H,J=13.5
Hz),2.11(spt,1H,J=6.8
Hz),2.04(dd,1H,J=13.5,3.0
Hz),1.30(2x
d,6H,J=6.8 Hz),1.24(s,3H),0.56(d,3H,J=6.8 Hz),0.38(d,3H,J=6.8 Hz);精密質量[C28H36
Cl2NO5S]+:計算値=568.1691、実測値M/Z [M+1]=568.1686。化合物Aの無水結晶の代表的なXRPDパターンを図1に示す。
化合物Aの無水結晶を製造するための代替経路は、スキーム3に示すように、エタノール付加物の代わりにDABCO塩を製造することである。
化合物AのDABCO塩の調製:
水(6L)及びアセトニトリル(54L)の混合物中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(4.0Kg、7.27mol)の撹拌溶液に、Hastelloy C22内層スパージャを用いてオゾンを20℃で10時間にわたって供給した。混合物の温度を40℃未満に維持しながら、水(14L)中の亜塩素酸ナトリウム(80wt%、2.5Kg、29mol)水溶液を1時間にわたって添加した。反応混合物の温度を40℃未満に維持しながら、反応混合物を12時間かき混ぜ、水(14L)中の亜硫酸水素ナトリウム(3.0Kg、29mol)溶液を2時間にわたって添加した。混合物を1時間かき混ぜ、相を分離した。有機相にイソプロピルアセテート(IPAC)(20L)及びpH6の1Mリン酸ナトリウム水溶液(8L)を添加した。混合物を30分間かき混ぜ、相を分離した。有機相をpH6の1Mリン酸ナトリウム水溶液(20L)で洗浄し、1M塩化ナトリウム水溶液(20L)で洗浄した。イソプロピルアセテート(80L)を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、75Kgの留出量が生じた。カールフィッシャーによる溶液の含水量は、1パーセント未満であった。有機相を濾過した。溶液をさらに蒸留して、約16Lの容量にした。溶液を55℃まで加熱して、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO、424g、3.65mol)を添加した。(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オンの1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)塩の種晶(136g、0.18mol)をイソプロピルアセテート及びヘプタン(1/1、800mL)中にスラリーとして添加した。混合物を55℃で20分間かき混ぜ、20℃まで2時間にわたって冷却した。ヘプタン(16.8L)を1時間にわたって添加し、混合物を20℃で12時間かき混ぜた。生成物を濾過し、濾過ケーキをイソプロピルアセテートとヘプタンの混合物(2/3、21L)で1回、イソプロピルアセテートとヘプタンの混合物(1/4、21L)で1回洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物AのDABCO塩(4.64Kg)を収率87%で得た(液体クロマトグラフィー面積率(LCAP)100%、化合物A78.9wt%)。化合物AのDABCO塩は、スキーム3によるイソプロピルアセテート(IPAC)の溶媒和物である。化合物AのDABCO塩は、原薬(化合物A)の純度をより高める精製基準点である。通常、粗反応混合物の純度が液体クロマトグラフィー面積率の純度で97~99である場合、DABCO塩の結晶化を用いて、液体クロマトグラフィー面積率の純度を100まで向上させられる(0.05よりも大きい液体クロマトグラフィー面積率の不純物なし)。比較のために、化合物Aのエタノール付加物を基準点に用いて原薬(化合物A)の純度を高めると、粗反応混合物の97~99の液体クロマトグラフィー面積率純度を99.5~99.6の液体クロマトグラフィー面積率純度まで改善させられる(濾過物中には、複数の不純物が0.05よりも大きい液体クロマトグラフィー面積率で存在する)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ
ppm 0.49( d,J=6.8 Hz,6H),0.64(d,J=6.4 Hz,6H),1.23(d,J=6.0 Hz,12H),1.41(s,6H),1.43(d,J=7.6
Hz,12H),2.02(s,6H),2.05-2.00(m,2H),2.30-2.15(m,4H),2.71(d,J=13.2,2H),2.84(dd,J=2.0,13.6,2H),2.90(d,J=13.6
Hz,2H),2.96(s,12H),3.11(ペント,J=6.8 Hz,2H),3.67-3.22(m,2H),3.55-3.48(m,2H),4.07(dd,J=10.4,13.2
Hz,2H),4.99(sept,J=6.4 Hz,2H),5.13(d,J=11.2 Hz,2H),7.10-6.98(m,8H),7.35-7.10(m,8H),13.2(br,2H).13C
NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 15.3,15.7,20.3,21.0,21.4,21.8,25.6,32.6,39.6,41.5,44.5,44.6,44.8,47.0,54.8,58.4,67.6,69.2,76.7,77.0,77.4,125.7,126.9,128.2,128.5,129.8,133.9,134.0,137.5,143.8,170.7,174.6,176.3.m.p.103℃。
水(6L)及びアセトニトリル(54L)の混合物中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(4.0Kg、7.27mol)の撹拌溶液に、Hastelloy C22内層スパージャを用いてオゾンを20℃で10時間にわたって供給した。混合物の温度を40℃未満に維持しながら、水(14L)中の亜塩素酸ナトリウム(80wt%、2.5Kg、29mol)水溶液を1時間にわたって添加した。反応混合物の温度を40℃未満に維持しながら、反応混合物を12時間かき混ぜ、水(14L)中の亜硫酸水素ナトリウム(3.0Kg、29mol)溶液を2時間にわたって添加した。混合物を1時間かき混ぜ、相を分離した。有機相にイソプロピルアセテート(IPAC)(20L)及びpH6の1Mリン酸ナトリウム水溶液(8L)を添加した。混合物を30分間かき混ぜ、相を分離した。有機相をpH6の1Mリン酸ナトリウム水溶液(20L)で洗浄し、1M塩化ナトリウム水溶液(20L)で洗浄した。イソプロピルアセテート(80L)を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、75Kgの留出量が生じた。カールフィッシャーによる溶液の含水量は、1パーセント未満であった。有機相を濾過した。溶液をさらに蒸留して、約16Lの容量にした。溶液を55℃まで加熱して、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO、424g、3.65mol)を添加した。(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オンの1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)塩の種晶(136g、0.18mol)をイソプロピルアセテート及びヘプタン(1/1、800mL)中にスラリーとして添加した。混合物を55℃で20分間かき混ぜ、20℃まで2時間にわたって冷却した。ヘプタン(16.8L)を1時間にわたって添加し、混合物を20℃で12時間かき混ぜた。生成物を濾過し、濾過ケーキをイソプロピルアセテートとヘプタンの混合物(2/3、21L)で1回、イソプロピルアセテートとヘプタンの混合物(1/4、21L)で1回洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物AのDABCO塩(4.64Kg)を収率87%で得た(液体クロマトグラフィー面積率(LCAP)100%、化合物A78.9wt%)。化合物AのDABCO塩は、スキーム3によるイソプロピルアセテート(IPAC)の溶媒和物である。化合物AのDABCO塩は、原薬(化合物A)の純度をより高める精製基準点である。通常、粗反応混合物の純度が液体クロマトグラフィー面積率の純度で97~99である場合、DABCO塩の結晶化を用いて、液体クロマトグラフィー面積率の純度を100まで向上させられる(0.05よりも大きい液体クロマトグラフィー面積率の不純物なし)。比較のために、化合物Aのエタノール付加物を基準点に用いて原薬(化合物A)の純度を高めると、粗反応混合物の97~99の液体クロマトグラフィー面積率純度を99.5~99.6の液体クロマトグラフィー面積率純度まで改善させられる(濾過物中には、複数の不純物が0.05よりも大きい液体クロマトグラフィー面積率で存在する)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ
ppm 0.49( d,J=6.8 Hz,6H),0.64(d,J=6.4 Hz,6H),1.23(d,J=6.0 Hz,12H),1.41(s,6H),1.43(d,J=7.6
Hz,12H),2.02(s,6H),2.05-2.00(m,2H),2.30-2.15(m,4H),2.71(d,J=13.2,2H),2.84(dd,J=2.0,13.6,2H),2.90(d,J=13.6
Hz,2H),2.96(s,12H),3.11(ペント,J=6.8 Hz,2H),3.67-3.22(m,2H),3.55-3.48(m,2H),4.07(dd,J=10.4,13.2
Hz,2H),4.99(sept,J=6.4 Hz,2H),5.13(d,J=11.2 Hz,2H),7.10-6.98(m,8H),7.35-7.10(m,8H),13.2(br,2H).13C
NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 15.3,15.7,20.3,21.0,21.4,21.8,25.6,32.6,39.6,41.5,44.5,44.6,44.8,47.0,54.8,58.4,67.6,69.2,76.7,77.0,77.4,125.7,126.9,128.2,128.5,129.8,133.9,134.0,137.5,143.8,170.7,174.6,176.3.m.p.103℃。
化合物Aの無水結晶の調製
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オンの1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)塩(8.28Kg、5.79mol)にイソプロピルアセテート(41.4L)及び水(41.4L)を添加した。この混合物に4M塩酸水溶液(3L、12.1mol)を添加し、二相混合物を30分間かき混ぜた。相を分離し、有機相をpH6の1Mリン酸ナトリウム水溶液(25L)で2回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液(7wt%、33L)で1回洗浄した。イソプロピルアセテート(42L)を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、56Kgの留出量が生じた。イソプロピルアセテート含有量とカールフィッシャーによる含水量の両方を測定すると、溶液中1パーセント未満であった。有機相を濾過した。酢酸(45L)を同時に添加しながら、有機相を減圧下で蒸留すると、20kgの留出量が生じた。溶液を60℃まで加熱し、脱イオン水(29L)を30分間にわたって添加した。(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オンの種晶(320g、0.56mol)を酢酸及び脱イオン水(3/2、1L)中にスラリーとして添加した。混合物を60℃で3時間かき混ぜ、20℃まで6時間にわたって冷却した。混合物を20℃で12時間かき混ぜた。脱イオン水(7mL)を1時間にわたって添加し、混合物をさらに1時間かき混ぜた。生成物を濾過し、濾過ケーキを酢酸と脱イオン水の混合物(1/1、13L)で1回、脱イオン水で3回(3×65L)洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(6.3Kg)を収率92%で得た(LCAP100%、100.3wt%、酢酸320ppm、水<100ppm)。
(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オンの1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)塩(8.28Kg、5.79mol)にイソプロピルアセテート(41.4L)及び水(41.4L)を添加した。この混合物に4M塩酸水溶液(3L、12.1mol)を添加し、二相混合物を30分間かき混ぜた。相を分離し、有機相をpH6の1Mリン酸ナトリウム水溶液(25L)で2回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液(7wt%、33L)で1回洗浄した。イソプロピルアセテート(42L)を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、56Kgの留出量が生じた。イソプロピルアセテート含有量とカールフィッシャーによる含水量の両方を測定すると、溶液中1パーセント未満であった。有機相を濾過した。酢酸(45L)を同時に添加しながら、有機相を減圧下で蒸留すると、20kgの留出量が生じた。溶液を60℃まで加熱し、脱イオン水(29L)を30分間にわたって添加した。(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オンの種晶(320g、0.56mol)を酢酸及び脱イオン水(3/2、1L)中にスラリーとして添加した。混合物を60℃で3時間かき混ぜ、20℃まで6時間にわたって冷却した。混合物を20℃で12時間かき混ぜた。脱イオン水(7mL)を1時間にわたって添加し、混合物をさらに1時間かき混ぜた。生成物を濾過し、濾過ケーキを酢酸と脱イオン水の混合物(1/1、13L)で1回、脱イオン水で3回(3×65L)洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-(イソプロピルスルホニル)-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン(6.3Kg)を収率92%で得た(LCAP100%、100.3wt%、酢酸320ppm、水<100ppm)。
化合物Aの合成をスキームAに示す。本合成で重要な中間体は、(3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムナフタレン-1-スルホネート(本明細書にて「オキソイミニウム塩」または「オキサゾリニウム塩」とも呼ぶ)の化合物である。(3S,5S,6R,8S)-8-アリル-6-(3-クロロフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-イソプロピル-8-メチル-2,3,5,6,7,8-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,2-a]ピリジン-4-イウムナフタレン-1-スルホネートのTfO-またはTsO-の塩は結晶化するのが困難なため、単離しなかった。結晶化は、手順において生成された不純物または出発材料中に存在した不純物を除去するのに用いることができるので、有用である。したがって、結晶性ラクタムへの加水分解と、それに続くオキソイミニウム塩の再形成を用いることができる。
本発明は、オキソイミニウムナフタレンスルホン酸塩、特に、結晶性であるオキソイミニウムナフタレンスルホン酸塩のヘミトルエン溶媒和物を製造するための方法を記載する。オキソイミニウムナフタレンスルホン酸塩のヘミトルエン溶媒和物を用いると、化合物Aを製造するための方法に改善がもたらされる(以下のスキームBを参照)。
トルエン中の(3S,5R,6S)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-1-((S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-3-メチルピペリジン-2-オン及び1-ナフタレンスルホン酸を脱水条件下で加熱することによって、オキソイミニウム塩のヘミトルエン水和物を製造した。この結晶性物質は、NMR、DSC及びXRPDによれば、ヘミトルエン溶媒和物の特徴がみられる。この結晶形は、貯蔵安定性物質であり、したがって、化合物Aを製造するための試薬に十分適するものである。オキソイミニウム塩を製造するための1つの方法は、1-ナフタレンスルホネートを使用したイオン交換、次いでトルエンからの結晶化によるものである。他の対イオンではなく1-ナフタレンスルホネートを使用する利点には、迅速な結晶化反応速度論、予想可能な結晶挙動及び大きさ、低室温でのトルエン溶解度(<10mg/mL)、高融点(207~209℃)、ならびに最も重要な高い不純物パージ能が挙げられる。立体異性体を含む、すべての方法の不純物は、単結晶化により0.5未満の液体クロマトグラフィー面積率(LCAP)になるまで通常通りパージした(以下のスキームCを参照)。
以下のスキームDに示すオキソイミニウム塩の生成は、極低温条件(条件a)下にてTf2Oを用いるか、高温(条件b)でTs2Oを用いる二重脱水環化反応によって達成することができた。
条件aの利点は、反応を単一工程で実施できることである。しかしながら、これらの条件は副反応(スチルベン系副生成物をもたらす望ましくない脱離など)及び望ましくない極低温処理を有し得る。後者(条件b)は、段階的な方法であり、オキソイミニウムナフタレンスルホン酸塩への経路における中間体生成が十分特徴づけられる。Ts2Oは、より穏やかな試薬であるので、望ましくない二重環化反応が有意に低減され、より高い収率(>75%対<60%収率)を得ることができる。さらに、加熱条件下でのスケールアップには本方法が望ましい。
以下は、複数キロのオキソイミニウム塩の供給を可能にした方法の説明である。本方法の第1工程は、(3S,5R,6R)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オンとL-バリノールとを高温で反応させることである。出発材料であるラクトンの光学純度(80%ee)及び全般純度(85%)の低さは、許容可能なものである。バリノール付加物は、ジアステレオマー混合物として形成され、これを後続の合成工程に持ち越した。
2,6-ルチジンの存在下でのバリノール付加物(スキームEにおけるアミド)とトス酸無水物の反応は、15~25℃で本質的に瞬間的であり、安定的な中間体としてヒドロキシオキサゾリンをもたらす。追加のトス酸無水物及び2,6-ルチジンの存在下で、第2の観察可能な反応中間体であるトシルオキサゾリンが形成される。最後に、反応混合物を還流温度(55℃で1日)で長時間加熱すると、反応が進んで完了し、オキソイミニウムトシレートが得られる。
反応混合物を硫酸でクエンチし、対イオン交換を容易にするために1-ナフタレンスルホン酸ナトリウム溶液で複数回洗浄した。反応溶媒をジクロロメタンからトルエンに切り替える蒸留工程の後、オキソイミニウム塩を棒状ヘミトルエン溶媒和物として結晶化させる。
要するに、結晶性オキソイミニウム塩は分離可能な安定な中間体であり、結晶化を使用してジアステレオマー及びスチルベンなどの種々の不純物をパージするのによい。化合物Aを製造するための材料として、オキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物は、化学的及び立体異性体の高い純度の分離容易性、標準的製造技術に適したバルク特性及び貯蔵安定性などの望ましい特徴を有している。
オキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物の調製:
スキームFに従って、L-バリノール(2.6Kg、25.2mol)を50℃で溶解し、(3S,5R,6R)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(3.6Kg、84.0wt%、80.8%ee,7.9mol)を添加した。混合物を110℃まで加熱し、当該温度で5時間かき混ぜた。混合物を20℃まで冷却し、ジクロロメタン(17.9L)を添加した。1N塩酸水溶液(18.5L)を添加し、二相混合物を10分間かき混ぜた。相を分離し、有機相を塩化ナトリウム水溶液(20wt%、7L)で洗浄した。ジクロロメタン(3.3L)を同時に添加しながら、有機相を大気圧下で蒸留すると、13.7Kgの留出量が生じた。有機相をp-トルエンスルホン酸無水物(5.9Kg、18mol)のジクロロメタン(23.0L)中溶液に10分間にわたって添加した。混合物の温度を25℃未満に維持しながら、2,6-ルチジン(3.56Kg、33.2mol)を1時間にわたって添加した。混合物を20℃で40分間かき混ぜた。混合物を大気圧下かつ40℃で蒸留すると、13.0Kgの留出量が生じた。温度を20℃未満に維持しながら、混合物を2N硫酸水溶液(19.5Kg)に15分間にわたって添加した。混合物を15分間かき混ぜ、相を分離した。有機相を1-ナフタレンスルホン酸ナトリウム水溶液(10wt%、19.4Kg)で2回、重炭酸ナトリウム水溶液(5wt%、19.5Kg)で1回洗浄した。1-ナフタレンスルホン酸二水和物(64g、0.26mol)を添加した。
スキームFに従って、L-バリノール(2.6Kg、25.2mol)を50℃で溶解し、(3S,5R,6R)-3-アリル-5-(3-クロロフェニル)-6-(4-クロロフェニル)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(3.6Kg、84.0wt%、80.8%ee,7.9mol)を添加した。混合物を110℃まで加熱し、当該温度で5時間かき混ぜた。混合物を20℃まで冷却し、ジクロロメタン(17.9L)を添加した。1N塩酸水溶液(18.5L)を添加し、二相混合物を10分間かき混ぜた。相を分離し、有機相を塩化ナトリウム水溶液(20wt%、7L)で洗浄した。ジクロロメタン(3.3L)を同時に添加しながら、有機相を大気圧下で蒸留すると、13.7Kgの留出量が生じた。有機相をp-トルエンスルホン酸無水物(5.9Kg、18mol)のジクロロメタン(23.0L)中溶液に10分間にわたって添加した。混合物の温度を25℃未満に維持しながら、2,6-ルチジン(3.56Kg、33.2mol)を1時間にわたって添加した。混合物を20℃で40分間かき混ぜた。混合物を大気圧下かつ40℃で蒸留すると、13.0Kgの留出量が生じた。温度を20℃未満に維持しながら、混合物を2N硫酸水溶液(19.5Kg)に15分間にわたって添加した。混合物を15分間かき混ぜ、相を分離した。有機相を1-ナフタレンスルホン酸ナトリウム水溶液(10wt%、19.4Kg)で2回、重炭酸ナトリウム水溶液(5wt%、19.5Kg)で1回洗浄した。1-ナフタレンスルホン酸二水和物(64g、0.26mol)を添加した。
トルエン(27.0L)を同時に添加しながら、有機相を、50℃の温度に維持して、減圧下で蒸留すると、39.9Kgの留出量が生じた。混合物にオキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物(40g、0.06mol)を種晶として添加し、20分間かき混ぜた(種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した)。混合物を20℃まで冷却し、20時間かき混ぜた。混合物を濾過した。生成物ケーキをトルエン(7.9L)で洗浄し、窒素下で乾燥させて、オキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物(3.7Kg、63.6wt%、99.7%ee、99/1DR)を76%の収率で得た。
1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.03-8.00(m,1H),7.93-7.90(m,3H),7.56-7.42(m,6.5
H),7.33(s,1H),7.27-7.13(m,6H),5.85(m,1H),5.35(m,3H),5.02(m,1H),4.93(t,1H,J=9.98
Hz),4.3(m,1H),4.09(m,1H),2.79(m,2H),2.39(t,1H,J=13.3 Hz),2.3(s,1.5 H),2.01(dd,1H,J=13.69,3.13
Hz),1.34(s,3H),0.61(d,3H,J=6.46 Hz),0.53(d,3H,J=6.85 Hz),0.41(m,1H)
1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.03-8.00(m,1H),7.93-7.90(m,3H),7.56-7.42(m,6.5
H),7.33(s,1H),7.27-7.13(m,6H),5.85(m,1H),5.35(m,3H),5.02(m,1H),4.93(t,1H,J=9.98
Hz),4.3(m,1H),4.09(m,1H),2.79(m,2H),2.39(t,1H,J=13.3 Hz),2.3(s,1.5 H),2.01(dd,1H,J=13.69,3.13
Hz),1.34(s,3H),0.61(d,3H,J=6.46 Hz),0.53(d,3H,J=6.85 Hz),0.41(m,1H)
無水オキソイミニウム塩
オキソイミニウム塩のトルエン溶媒和物(1g)をクロロホルム(10mL)中に溶解し、この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にクロロホルム(10mL)を添加し、溶液を減圧下で再度濃縮した。最後に、得られた残留物にクロロホルム(10mL)を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d
9.13(d,1H,J=8.61 Hz),8.35(d,1H,J=7.24 Hz),7.86(t,2H,J=9.0 Hz),7.57(m,1H),7.48(m,2H),7.28(m,5H),7.09(m,3H),6.11(d,1H,J=11.15
Hz),5.81(m,1H),5.54(m,1H),5.32(m,2H),4.79(m,1H),4.64(dd,1H,J=9.00,4.89 Hz),3.56(m,1H),2.89(t,1H,J=13.69
Hz),2.65(m,2H),1.97(dd,1H,J=14.08,3.33 Hz),1.54(s,3H),0.66(s,3H),0.36(m,1H),0.59(s,3H)
オキソイミニウム塩のトルエン溶媒和物(1g)をクロロホルム(10mL)中に溶解し、この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にクロロホルム(10mL)を添加し、溶液を減圧下で再度濃縮した。最後に、得られた残留物にクロロホルム(10mL)を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d
9.13(d,1H,J=8.61 Hz),8.35(d,1H,J=7.24 Hz),7.86(t,2H,J=9.0 Hz),7.57(m,1H),7.48(m,2H),7.28(m,5H),7.09(m,3H),6.11(d,1H,J=11.15
Hz),5.81(m,1H),5.54(m,1H),5.32(m,2H),4.79(m,1H),4.64(dd,1H,J=9.00,4.89 Hz),3.56(m,1H),2.89(t,1H,J=13.69
Hz),2.65(m,2H),1.97(dd,1H,J=14.08,3.33 Hz),1.54(s,3H),0.66(s,3H),0.36(m,1H),0.59(s,3H)
Claims (38)
- 前記脱水条件が、トルエンとの共沸蒸留である、請求項13に記載の方法。
- 前記酸化がオゾンを用いて達成される、請求項18に記載の方法。
- 前記酸化がオゾンと、それに続くピニック酸化を用いて達成される、請求項18に記載の方法。
- 前記塩基がナトリウムtert-ブトキシドである、請求項24に記載の方法。
- 前記酸化がRuCl3及びNaIO4を用いて達成される、請求項23に記載の方法。
- 前記酸化剤がオゾンであり、前記酸が塩酸である、請求項37に記載の方法。
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