BR112015031004A2 - Processos para fabricação e formas cristalinas de um inibidor de mdm2 - Google Patents

Processos para fabricação e formas cristalinas de um inibidor de mdm2 Download PDF

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Abstract

resumo “processos para fabricação e formas cristalinas de um inibidor de mdm2" a presente invenção provê processos para fazer ácido acético 2-((3r,5r,6s)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((s)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il), bem como intermediários e processos para fazer os intermediários. também são providas formas cristalinas do composto e os intermediários.

Description

PROCESSOS PARA FABRICAÇÃO E FORMAS CRISTALINAS DE UM INIBIDOR DE MDM2
Campo da invenção
[0001] A presente invenção provê processos para fazer ácido acético 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il) (doravante Composto A), bem como intermediários e processos para fazer os intermediários. Também são providas formas cristalinas do composto e os intermediários.
Fundamentos da Invenção
[0002] p53 é um tumor supressor e fator de transcrição que responde ao estresse celular, ao ativar a transcrição de vários genes envolvidos na detenção de ciclo celular, apoptose, senescência e reparo de DNA. Ao contrário de células normais, que têm causa para ativação de p53 pouco frequente, células de tumor estão sob constante estresse celular a partir de vários insultos, incluindo a ativação do oncogene de hipóxia e próapoptótico. Assim, há uma forte vantagem seletiva para inativação da via p53 em tumores e tem sido proposto que eliminar a função p53 pode ser um pré-requisito para a sobrevivência do tumor. Em apoio a isto, três grupos de investigadores utilizaram modelos de rato para demonstrar que a ausência de função p53 é uma exigência continua para a manutenção de tumores estabelecidos. Quando os investigadores restauraram a função p53 para tumores com p53 inativado, os tumores regrediram.
[0003] p53 é inativado por mutação e/ou perda em
50% de tumores sólidos e 10% de tumores liquidos. Outros
2/115 membros principais da via p53 também são geneticamente ou epigenetÍcamente alterados no câncer. MDM2, uma oncoproteína, inibe a função p53, e é ativada pela amplificação de gene nas taxas de incidência que são relatadas como sendo tão alta quanto 10%. MDM2, por sua vez, é inibida por outro supressor de tumor, pl4ARF. Tem sido sugerido que alterações a jusante de p53 podem ser responsáveis por ativar pelo menos parcialmente a via p53 em tumores WTp53 (tipo selvagem p53) . Para apoiar este conceito, alguns tumores WTp53 parecem exibir capacidade apoptótica reduzida, embora sua capacidade de se submeter à detenção do ciclo celular permanece intacta. Uma estratégia de tratamento de câncer envolve o uso de pequenas moléculas que se ligam a MDM2 e neutralizam a sua interação com p53. MDM2 inibe a atividade p53 por três mecanismos: 1) atuar como uma ubiquitina ligase E3 para promover a degradação de p53; 2) ligando a um bloqueio do dominio de ativação transcricional p53; e 3) exportar p53 a partir do núcleo para o citoplasma. Todos os três destes mecanismos seriam bloqueados ao neutralizar a interação MDM2-p53. Em particular, esta estratégia terapêutica poderia ser aplicada aos tumores que são WTp53, e estudos com inibidores MDM2 de pequena molécula renderam reduções promissoras em crescimento de tumor tanto in vitro como in vivo. Além disso, em pacientes com tumores p53 inativados, a estabilização de tipo selvagem ap53 em tecidos normais pela inibição MDM2 pode permitir proteção seletiva de tecidos normais a partir dos venenos mitóticos.
[0004] A presente invenção se refere a um composto capaz de inibir a interação entre p53 e MDM2 e ativar genes
3/115 de executor a jusante de p53. Como tal, o composto da presente invenção seria útil no tratamento de câncer, infecções bacterianas, infecções virais, úlceras e inflamação. Em particular, o composto da presente invenção é útil para tratar tumores sólidos, tais como: mama, cólon, pulmão e tumores da próstata; e tumores líquidos como os linfomas e leucemias. Como usado neste documento, a MDM2 representa uma proteína MDM2 humana e p53 significa uma proteína p53 humana. Nota-se que os humanos MDM2 também possam ser referidas como HDM2 ou hMDM2.
[0005] O ácido acético 2-((3R,5R,6S)-5-(3clorofenil)-6- (4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)3-metilbutan-2-il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il), tendo a estrutura química abaixo:
Figure BR112015031004A2_D0001
[0006] É divulgado no Pedido publicado PCT n° . WO 2011/153.509 (exemplo n° 362) . Este composto, um inibidor de MDM2, está sendo investigado em ensaios clínicos humanos para o tratamento de vários cânceres. A presente invenção provê processos para fazer o composto bem como intermediários e processos para fazer os intermediários. Também são providas formas cristalinas do composto e intermediários.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
4/115
[0007]
Na modalidade 1, a presente invenção provê cristalino.
Figure BR112015031004A2_D0002
[0008]
Na modalidade 2, a presente invenção provê cristalino anidro.
Figure BR112015031004A2_D0003
[0009]
Na modalidade 3, a presente invenção provê cristalino anidro:
Figure BR112015031004A2_D0004
caracterizado por um padrão de difração de raios x em pó compreendendo picos em ângulo de difração 2 graus de teta em aproximadamente 11.6, 12.4, 18,6, 19,0, 21,6 e
23, 6.
5/115
[0010] Em modalidade 4, a presente invenção provê cristalino anidro:
Figure BR112015031004A2_D0005
em conformidade com reivindicação 3 tendo o padrão de difração de raios x substancialmente mostrado na Figura 1.
[0011] Na modalidade 5, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo: cristalino:
Figure BR112015031004A2_D0006
em conformidade com qualquer uma das modalidades 1 a 4; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0012] Na modalidade 6, a presente invenção provê métodos para tratar câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer de rim, câncer de figado, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de esôfago, câncer de vesícula, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de estômago, câncer de colo do útero, câncer de tireóide, câncer de próstata, carcinomade célula escamosa, melanoma, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda , Linfoma de células B,
6/115 linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, Linfoma não de Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma do Burkett, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, câncer de endométrio, câncer de cabeça e pescoço, glioblastoma, osteossarcoma ou rabdomiossarcoma, os métodos compreendendo administrar a um paciente em necessidade dos mesmos, uma quantidade terapeuticamente aceitável de uma composição farmacêutica, compreendendo cristalino:
Figure BR112015031004A2_D0007
em conformidade com qualquer uma das modalidades 1 a 4.
[0013]
Na modalidade
7, a presente invenção provê o composto:
Figure BR112015031004A2_D0008
[0014]
Na modalidade 8, a presente invenção provê o composto:
Figure BR112015031004A2_D0009
7/115
[0015]
Na modalidade 9, a presente invenção provê cristalino:
Figure BR112015031004A2_D0010
[0016]
Na modalidade 10, a presente invenção provê cristalino:
Figure BR112015031004A2_D0011
caracterizado por um padrão de difração de raios x em pó compreendendo picos em ângulo de difração 2 graus de theta em aproximadamente 8,7, 18,5, 22,6 e 26,6.
[0017] Na modalidade 11, a presente invenção provê cristalino:
Figure BR112015031004A2_D0012
em conformidade com a reivindicação 10 tendo o padrão de difração de raios x, substancialmente, mostrado na Figura 3.
8/115
[0018] Na modalidade 12, a presente invenção provê
Figure BR112015031004A2_D0013
2H20
[0019] Na modalidade 13, a presente invenção provê um processo para fazer:
Figure BR112015031004A2_D0014
o processo compreendendo:
com
Figure BR112015031004A2_D0015
[0020]
Na modalidade condições de desidratação o processo da modalidade
14, a presente em que as invenção provê condições de desidratação são a destilação azeotrópica com tolueno.
9/115
[0021] Na modalidade 15, a presente invenção provê um processo para fazer:
Figure BR112015031004A2_D0016
o processo compreendendo:
Figure BR112015031004A2_D0017
formar em que X é CF3SO3
Figure BR112015031004A2_D0018
modalidade 16, a presente invenção provê
[0022]
Na um
Figure BR112015031004A2_D0019
, o processo compreendendo:
10/115
Figure BR112015031004A2_D0020
[0023] com tolueno para formar
Na modalidade 17, a presente invenção provê um processo para fazer
Figure BR112015031004A2_D0021
o processo compreendendo:
Figure BR112015031004A2_D0022
h3c
Figure BR112015031004A2_D0023
Figure BR112015031004A2_D0024
CH para formar
Figure BR112015031004A2_D0025
[0024] Na modalidade 18, a presente invenção provê um processo para fazer:
11/115
Figure BR112015031004A2_D0026
ΌΙ que é convertido adicionalmente em
12/115
Figure BR112015031004A2_D0027
[0025] Na modalidade 19, a presente invenção provê um processo de modalidade 18 em que a oxidação é realizada usando ozônio.
[0026] Na modalidade 20, a presente invenção provê um processo de modalidade 18 em que a oxidação é realizada usando ozônio seguida por oxidação de Pinnick.
[0027] Na modalidade 21, a presente invenção provê um processo de modalidade 18 em que a conversão de
Figure BR112015031004A2_D0028
realizada usando metanol e água.
[0028] Na modalidade 22, a presente invenção provê um processo de modalidade 18, em que a oxidação é realizada usando ozônio seguida por oxidação de Pinnick, e a conversão de:
13/115
Figure BR112015031004A2_D0029
usando metanol para
Figure BR112015031004A2_D0030
é realizada água .
[0029]
Na modalidade
23, a presente invenção provê um processo para fazer
Figure BR112015031004A2_D0031
Me. ^Me
Figure BR112015031004A2_D0032
Cl
14/115
Figure BR112015031004A2_D0033
para formar o oxidando
Figure BR112015031004A2_D0034
[0030] convertido adicionalmente em
Na modalidade 24, a presente invenção provê um processo de modalidade 23 em que
Figure BR112015031004A2_D0035
são reagidos na presença de uma base.
[0031] Na modalidade 25, a presente invenção provê um processo de modalidade 24, em que a base é terc-butóxido de sódio.
15/115
[0032]
Na modalidade a presente invenção provê um processo de modalidade 23 em que a oxidação é realizada usando RuCls
NalO4 .
[0033]
Na modalidade a presente invenção provê um processo modalidade 23 de
Figure BR112015031004A2_D0036
para em que a conversão de
Figure BR112015031004A2_D0037
é realizada usando metanol e água.
[0034]
Na modalidade
28, a presente invenção provê um processo de modalidade 23 em que
Figure BR112015031004A2_D0038
uma base;
Me
Me
Figure BR112015031004A2_D0039
SO2H e são reagidos na presença de oxidação é realizada usando RuCls e NaIO4;
conversão de
Figure BR112015031004A2_D0040
para
Figure BR112015031004A2_D0041
é realizada usando metanol e água.
16/115 a presente invenção provê
[0035]
Na modalidade 29,
Figure BR112015031004A2_D0042
[0036] Na modalidade 30, a presente invenção provê cristalino
Figure BR112015031004A2_D0043
[0037]
Na modalidade 31, a presente invenção provê cristalino
Figure BR112015031004A2_D0044
caracterizado por um padrão de difração de raios x em pó compreendendo picos em ângulo de difração 2 graus theta em aproximadamente 10,5, 18,2, 20,3, 21, 21,9 e 24,2.
[0038] Na modalidade 32, a presente invenção provê cristalino
17/115
Figure BR112015031004A2_D0045
etanolato em conformidade com a modalidade 31 tendo o padrão de difração de raios x substancialmente mostrado na Figura 6.
Na modalidade 33, a presente invenção provê
[0039]
Figure BR112015031004A2_D0046
[0040]
Na modalidade 34, a presente invenção provê cristalino
Figure BR112015031004A2_D0047
Figure BR112015031004A2_D0048
[0041]
Na modalidade 35, a presente invenção provê cristalino
18/115
Figure BR112015031004A2_D0049
caracterizado por um padrão de difração de raios x em pó compreendendo picos em ângulo de difração 2 graus de theta em aproximadamente 11,5, 14,3, 15,8, 17,7, 19,5 e
20,7 .
[0042] Na modalidade 36, a presente invenção provê cristalino
Figure BR112015031004A2_D0050
Figure BR112015031004A2_D0051
em conformidade com a modalidade 35 tendo o padrão de difração de
[0043] raios x substancialmente mostrado na Figura 12.
Na modalidade 37, a presente invenção provê um processo para fazer
Figure BR112015031004A2_D0052
o processo compreendendo reagir
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Figure BR112015031004A2_D0053
com um agente oxidante e DABCO para formar
Figure BR112015031004A2_D0054
Figure BR112015031004A2_D0055
Figure BR112015031004A2_D0056
com um ácido para formar
Figure BR112015031004A2_D0057
Figure BR112015031004A2_D0058
[0044] Na modalidade 38, a presente invenção provê o processo de modalidade 37 em que o agente oxidante é o ozônio e o ácido é ácido hidrocloridrico.
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BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0045] Figura 1 . Padrão XRPD de cristalino anidro
de Composto A.
[0046] Figura 2 . Padrão XRPD de amorfo de Composto
A.
[0047] Figura 3. Padrão XRPD de Cristalino (35, 55,
6R, 8S)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazol[3,2a]piridin-4-io naftaleno-l-sulfonato, solvato de hemitolueno.
[0048] Figura 4 . Padrão XRPD de Forma 1 de
Cristalino de composto A.
[0049] Figura 5 . Padrão XRPD de Forma 2 de
cristalino de composto A.
[0050] Figura 6. Padrão XRPD de Etanolato de
composto A (solvato de etanol).
[0051] Figura 7. Padrão XRPD de Solvato de propanol de composto A
[0052] Figura 8. Curva DSC de Anidro de cristalino de composto A.
[0053] Figura 9. Curva DSC de Amorfo de Composto A
[0054] Figura 10. Curva DSC de Cristalino (35,55, 6R,85)-8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazolo.
[0055] [3,2-qj] piridin-4-o naftaleno-l-sulf onato, solvato hemi-tolueno.
[0056] Figura 11. Curva de DSC de Etanolato de
Composto A.
[0057] Figura 12. Padrão XRPD de Sal DABCO de composto A
21/115
[0058] Figura 13. Curva DSC de Sal DABCO de composto A.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0059] A presente invenção provê processos para fazer ácido acético 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il) (composto A neste documento) bem como intermediários e processos para fazer os intermediários. Também são providas as formas cristalinas do composto e os intermediários.
[0060] O termo compreendendo deve ser aberto, incluindo o componente indicado, mas não excluindo outros elementos.
[0061] O termo quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de um composto ou combinação de compostos terapeuticamente ativos que melhora, atenua ou elimina um ou mais sintomas de uma determinada doença ou condição, ou impede ou atrasa o inicio de um dos sintomas de uma determinada doença ou condição.
[0062] Os termos paciente e assunto podem ser usados de forma intercambiável e significar animais, como cães, gatos, vacas, cavalos, ovelhas e seres humanos. Pacientes particulares são mamíferos. O termo paciente inclui os machos e fêmeas.
[0063] O termo farmaceuticamente aceitável significa que a substância referenciada, tal como um composto da presente invenção, ou um sal do composto, ou uma formulação contendo o composto, ou um excipiente particular são adequados para administração em um paciente.
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[0064] Os termos tratando, tratar ou tratamento e os similares incluem preventiva (por exemplo, profilático) e tratamento paliativo.
[0065] O termo excipiente significa qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável, transportadora, diluente, adjuvante ou outro ingrediente, além do ingrediente farmacêutico ativo (API), que é normalmente incluido para formulação e/ou administração em um paciente.
[0066] O composto da presente invenção pode ser administrado a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. O composto pode ser administrado sozinho ou como parte de uma composição farmaceuticamente aceitável ou formulação. Além disso, o composto ou composições podem ser administradas ao mesmo tempo, como, por exemplo, por injeção em pílula grande, várias vezes, tal como por uma série de comprimidos, ou distribuídos substancialmente uniformemente ao longo de um período de tempo, como por exemplo, usando distribuição transdérmica. Também é notado que a dose do composto pode ser variada ao longo do tempo.
[0067] O composto da presente invenção, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser administrados em combinação com um ou mais compostos/ agentes farmaceuticamente ativos. Note-se que os compostos/ agentes farmaceuticamente ativos adicionais podem ser moléculas químicas orgânicas pequenas tradicionais ou podem ser macromoléculas, tal como uma proteína, anticorpos, pepticorpos, DNA, RNA ou fragmentos de tais macromoléculas.
[0068] Quando um paciente deve receber ou está recebendo vários compostos farmaceuticamente ativos, os
23/115 compostos podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Por exemplo, no caso de comprimidos, os compostos ativos podem ser encontrados em um comprimido ou em comprimidos separados, que podem ser administrados de uma vez ou sequencialmente em qualquer ordem. Além disso, deve-se reconhecer que as composições podem ser de diferentes formas. Por exemplo, um ou mais compostos podem ser distribuídos através de um comprimido, uma vez que o outro é administrado através de injeção ou por via oral, como um xarope. Todas as combinações, métodos de distribuição e sequências de administração são contempladas.
[0069] O termo câncer significa uma condição fisiológica em mamíferos que se caracteriza pelo crescimento de células não reguladas. Classes gerais de cânceres incluem carcinomas, linfomas, sarcomas e blastomas.
[0070] O composto da presente invenção pode ser usado para tratar o câncer. Os métodos de tratamento de câncer compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0071] O composto da presente invenção pode ser usado para tratar tumores. Os métodos para tratamento de um tumor compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] A invenção também se refere ao uso do composto da presente invenção na fabricação de um
24/115 medicamento para o tratamento de uma condição tal como um câncer.
[0073] Cânceres que podem ser tratados com compostos da presente invenção incluem, sem limitação, carcinomas tal como câncer de bexiga, mama, cólon, reto, rins, fígado, pulmão (câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de células não pequenas), esôfago, vesícula, ovário, pâncreas, estômago, cérvice, tireóide, próstata e pele (incluindo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoiéticos da linhagem linfóide (incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma do Burkett); tumores hematopoiéticos da linhagem mielóide (incluindo leucemias mielóide agudas e crônicas, leucemia promielocítica e síndrome mielodisplásica); tumores de origem mesenquimal (incluindo fibrossarcoma rabdomiossarcoma e outros sarcomas, por exemplo, tecido mole e osso); tumores do sistema nervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas); e outros tumores (incluindo o melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentosa, ceratoctantoma, câncer de tiróide folicular e sarcoma de Kaposi). Outros tipos de câncer que podem ser tratados com o composto da presente invenção incluem câncer de endométrio, câncer de garganta e cabeça, glioblastoma, ascite maligna e cânceres hematopoiéticos.
[0074] Cânceres particulares que podem ser tratados pelo composto da presente invenção incluem sarcomas de
25/115 tecidos moles, cânceres de osso, como osteossarcoma, tumores de mama, câncer de bexiga, síndrome de Li-Fraumeni, tumores cerebrais rabdomiosarcoma adrenocortical, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas e leucemia mielóide aguda (AML).
[0075]
Em uma modalidade particular da invenção que se relaciona com o tratamento de cânceres, o câncer é identificado como tiposelvagemp53 (WTp53). Em outra modalidade particular, o câncer é identificado como WTp53 e mutante CDKN2A. Em outro aspecto, a presente invenção provê um diagnóstico para determinar que pacientes devem ser administrados com um composto da presente invenção. Por exemplo, uma amostra de células de câncer do paciente pode ser tirada e analisada para determinar o status das células de câncer no que diz respeito a p53 e/ou CDKN2A. Em um aspecto, um paciente tendo um câncer que é WTp53 será selecionado para tratamento em pacientes tendo um câncer que é uma mutação com relação ao p53. Em outro aspecto, um paciente tendo um câncer que é tanto WTp53 e tem uma proteina DNK2A mutante é selecionado para um paciente que não tem essas características. A tomada de células cancerosas para análises é bem conhecida para aqueles versados na técnica. O termo WTp53 significa uma proteína codificada pela sequência de DNA genômico n° NC_000017 versão 9 (7512445..7531642)(GenBank); uma proteína codificada pela sequência cDNA n° NM_000546 (GenBank); ou uma proteína tendo a sequência GenBank n° NP_000537.3. O termo mutante CDNK2A significa uma proteína CDNK2A que não é tipo selvagem. O termo tipo selvagem CDKN2A significa uma proteína codificada pela sequência de DNA
26/115 genômica n° 9:21957751-21984490 (Ensembl ID); uma proteína codificada pela sequência de cDNA n° NM_000077 (GenBank) ou NM_058195 (GenBank) ou; ou uma proteína tendo a sequência GenBank n° NP_000068 ou NP_478102.
[0076] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do composto da presente invenção em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos que é um inibidor de uma proteína na via fosfatidilinositol 3quinase (PI3K). Combinações de compostos da presente invenção juntamente com inibidores de proteínas na via PI3K têm demonstrado sinergia em ensaios de crescimento de célula de câncer, incluindo apoptose reforçada e morte celular. Exemplos de proteínas na via PI3K incluem PI3K, mTOR e PKB (também conhecido como Akt). A proteína de PI3K existe em várias isoformas, incluindo a, □, Dou γ. Isso está previsto que um inibidor de PI3K que pode ser usado em combinação com um composto da presente invenção pode ser seletivo para uma ou mais isoformas. Por seletiva pretendese que os compostos inibem uma ou mais isoformas mais do que outras isoformas. Seletividade é um conceito bem conhecido para aqueles versados na técnica e pode ser medida com atividade conhecida em ensaios in vitro ou com base em célula. Seletividade preferida inclui mais do que 2 vezes, preferencialmente 10 vezes, ou mais preferencialmente 100 vezes maior seletividade para um ou mais isoformas sobre as outras isoformas. Em um aspecto, os inibidores de PI3K que podem ser usados em combinação com compostos da presente invenção são inibidores seletivos de α PI3K. Em outro aspecto, o composto é um inibidor seletivo de □ PI3K.
27/115
[0077] Exemplos de inibidores de PI3K que podem ser usados em combinação com um ou mais compostos da presente invenção incluem aqueles divulgados no seguinte: pedido de PCT publicado n° W02010/151791; pedido de PCT publicado n° WO2010/151737; pedido de PCT publicado n° WO2010/151735; pedido de PCT publicado n° W02010151740; pedido de PCT publicado n° WO2008/118455; pedido de PCT publicado n° WO2008/118454; pedido de PCT publicado n° WO2008/118468; pedido US publicado n° US20100331293; pedido US publicado n° US20100331306; pedido US publicado n° US20090023761; pedido US publicado n° US20090030002; pedido US publicado n° US20090137581; pedido US publicado n° US2009/0054405; pedido US publicado n° U.S. 2009/0163489; pedido US publicado n° NOS 0273764/2010; pedido US publicado n° U.S. 2011/0092504; ou pedido US publicado n° WO2010/108074.
[0078] Compostos que inibem tanto PI3K e mTOR (inibidores duplos) são conhecidos. Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê o uso de inibidores PI3K e mTOR duplos para uso em combinação com o composto da presente invenção.
[0079] mTOR é uma proteina na via PI3K. É outro aspecto da presente invenção para usar um inibidor de mTOR em combinação com o composto da presente invenção. Inibidores de mTOR que também podem ser usados em combinação com o composto da presente invenção incluem aqueles divulgados nos seguintes documentos: pedido de PCT publicado n° WO2010/132598 ou pedido de PCT publicado n° W02010/096314.
28/115
[0080] PKB (Akt) também é uma proteína na via PI3K. É outro aspecto da presente invenção para usar um inibidor de mTOR em combinação com o composto da presente invenção. Inibidores de PKB que podem ser usados em combinação com o composto da presente invenção incluem aqueles divulgados nos seguintes documentos: patente U.S. n° . 7.354.944; U.S. patente U.S. rí 7.700.636; patente U.S. rí 7.919.514; U.S. patente U.S. rí 7.514.566; publicação de pedido de patente U.S. rí US 2009/0270445 Al; patente U.S. rí 7.919.504; patente U.S. rí 7.897.619; ou pedido de PCT publicado rí WO 2010/083246 Al.
[0081] As combinações da presente invenção também podem ser usadas em conjunto com terapia de radiação, terapia hormonal, cirurgia e imunoterapia, cujas terapias são bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[0082] Uma vez que um aspecto da presente invenção contempla o tratamento da doença/ condições com uma combinação de compostos ativos farmaceuticamente que podem ser administrados separadamente, a invenção se refere adicionalmente a combinar diferentes composições farmacêuticas em forma de kit. O kit compreende duas composições farmacêuticas distintas: o composto da presente invenção e um segundo composto farmacêutico. O kit compreende um recipiente para conter as composições separadas como uma garrafa dividida ou um pacote de folha dividida. Exemplos adicionais de recipientes incluem seringas, caixas e sacos. Normalmente, o kit compreende instruções para o uso dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são administrados preferencialmente em formas
29/115 farmacêuticas diferentes (por exemplo, oral e parenteral) , são administradas em intervalos de dosagem diferentes, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico ou veterinário que prescreveu.
[0083] Um exemplo de tal um kit é um assim chamado pacote de blister. Os blisteres são conhecidos na indústria de embalagens e estão sendo amplamente utilizados para o acondicionamento de formas de dosagem de unidade farmacêutica (comprimidos, cápsulas e similares). Blisteres geralmente consistem em uma folha de material relativamente rigida, coberta com uma folha de um material plástico preferencialmente transparente. Durante o processo de empacotamento, formam-se recessos na folha de plástico. Os recessos têm o tamanho e o formato de comprimidos ou cápsulas a serem acondicionadas. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos e a folha de material relativamente rigida é selada contra a folha plástica na face da folha que é o oposto à direção em que os recessos foram formados. Como um resultado, os comprimidos ou cápsulas são seladas nos recessos entre a folha de plástico e a lâmina. Preferencialmente, a resistência da lâmina é que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidas do blister manualmente aplicando pressão sobre os recessos em que uma abertura é formada na lâmina no lugar do recesso. O comprimido ou cápsula pode, então, ser removida através de referida abertura.
[0084] Pode ser desejável prover uma ajuda de memória no kit, por exemplo, na forma de números ao lado dos comprimidos ou cápsulas, por meio do qual os números
30/115 correspondem com os dias do regime em que os comprimidos ou cápsulas então especificados devem ser ingeridos. Outro exemplo de tal um auxiliar de memória é um calendário impresso no cartão, por exemplo, como o seguinte Primeira semana, segunda-feira, terça-feira, . . . etc. . . Segunda semana, segunda-feira, terça-feira, . . . etc. Outras variações de auxilio de memória serão prontamente aparentes. Uma dose diária pode ser um simples comprimido ou cápsula ou várias pílulas ou cápsulas a serem tomadas em um determinado dia. Além disso, uma dose diária de um composto da presente invenção pode consistir em um comprimido ou cápsula, uma vez que uma dose diária do segundo composto pode consistir em vários comprimidos ou cápsulas e vice-versa. O auxílio de memória deve refletir isso e o auxílio em administração correta dos agentes ativos.
[0085] Em outra modalidade específica da invenção, um dispensador projetado dispensar as doses diárias, uma de cada vez na ordem de seu uso pretendido é provido. Preferencialmente, o distribuidor é equipado com um auxílio de memória a fim de facilitar adicionalmente o cumprimento do regime. Um exemplo de tal auxílio de memória é um contador mecânico que indica o número de doses diárias que tem sido dispensado. Outros exemplos de tal um auxílio de memória é uma memória de microchip energizada por bateria acoplada com uma leitura de cristal líquido, ou sinal lembrete audível que, por exemplo, lê a data que a última dose diária foi tomada e/ou lembra um quando a próxima dose é deve ser tomada.
31/115
[0086] O composto da presente invenção e outros compostos farmaceuticamente ativos, se desejado, pode ser administrada a um paciente tanto por via oral, retal, parentérica (por exemplo, por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea) intracisternal, intravaginal, intraperitonial, intravisceral, local (por exemplo, pós, pomadas ou gotas), ou como uma pulverização nasal ou bucal. Todos os métodos que são usados por aqueles versados na técnica para administrar um agente farmaceuticamente ativo são contemplados.
[0087] Composições apropriadas para injeção parenteral pode compreender soluções não aquosas ou aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões, ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos não aquosos e aquosos apropriados incluem água, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol e similares), misturas apropriadas dos mesmos, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etil. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso das dispersões e pelo uso de surfactantes.
[0088] Estas composições também podem conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes, e agentes de dispersão. A contaminação de microorganismo pode ser prevenida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e afins. Também pode ser
32/115 desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e afins. A absorção prolongada de composições farmacêuticas injetáveis pode ser provocada pelo uso de agentes, atrasando a absorção, por exemplo, monoestereato de aluminio e gelatina.
[0089] As formas de dosagens sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagens sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente inerte de costume (ou transportador) como citrato de sódio ou fosfato de dicálcico ou (um) preenchedor ou extensores, como por exemplo, amido, lactose, sucrose, manitol e ácido silicico, (b) ligantes, como, por exemplo, alginatos de carboximetilcelulose, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrose e acácia, (c) umectantes, como, por exemplo, glicerol (d) agentes de desintegração, como por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, batatas ou amido de tapioca, ácido alginico, certos silicatos complexos, e carbonato de sódio (e) , retardantes de solução, como, por exemplo, parafina (f) , aceleradores de absorção como, por exemplo, compostos de amônia quaternária; (g) agentes de umidade como, por exemplo, álcool de cetil e monoestereato de glicerol; (h) adsorventes como, por exemplo, caulim e bentonita; e (i) lubrificantes como, por exemplo, talco, estereato de cálcio, estereato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato lauril de sódio ou misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, e comprimidos, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser usadas como preenchimentos em cápsulas de gelatina moles e
33/115 duras preenchidas usando tais excipientes, tal como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[0090] As formas de dosagens sólidas, como comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e carapaças, tal como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. Eles também podem conter agentes opacificadores e também podem ser de tal composição que eles liberam o composto ativo ou compostos em uma determinada parte do trato intestinal de uma forma retardada. São exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas como ceras e substâncias poliméricas. O composto ativo também pode estar em forma microencapsulada, se for o caso, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[0091] As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, a forma de dosagem líquida pode conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, água ou outros solventes, agentes solubilizantes, solventes emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etil, acetato de etil, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3butileno glicol, dimetilformamida, óleos, em particular, óleos de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de semente de gergelim, glicerol, álcool tetrahidrofufuril, polietileno glicóis, ou misturas destas substâncias e similares.
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[0092]
Além de tais diluentes inertes, a composição também pode incluir adjuvantes, tal como agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavorizantes, e agentes aromatizantes. As suspensões, em adição ao composto ativo, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois de isoestearato etoxilados, ésteres de sorbitano e polioxietileno sorbitol, celulose microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto ou misturas destas substâncias e similares.
[0093]
Composições para administração retal ou são supositórios preferenciais que podem ser preparados ao misturar os compostos da presente invenção com excipientes ou transportadores não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas liquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem na cavidade retal ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[0094]
Formas de dosagem para administração tópica do composto da presente invenção incluem pomadas, pós, pulverizadores e inalantes. O composto ativo ou compostos são misturados em condição estéril com um transportador fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que possam ser necessários. Formulações oftálmicas, pomadas de olho, pós e soluções também são contempladas como sendo contempladas no escopo desta invenção.
[0095]
O composto da presente invenção pode ser administrado a um paciente em niveis de dosagem na faia de
35/115 cerca de 0,1 a cerca de 3.000 mg por dia. Para um humano adulto normal tendo um peso de cerca de 70 kg, uma dosagem na faixa de cerca de 0,01 para cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal é tipicamente suficiente. A dosagem especifica e a faixa de dosagem que podem ser usados dependem de um número de fatores, incluindo as exigências do paciente, a severidade da condição ou doença sendo tratada, e a atividade farmacológica do composto sendo administrado. A determinação das faixas de dosagem e dosagens ótimas para um determinado paciente é dentro das habilidades ordinárias na técnica.
[0096] O composto da presente invenção pode ser administrada como sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, amidas ou pró-fármacos. O termo sais se refere a sais inorgânicos e orgânicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação de um composto, ou ao reagir separadamente um composto purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou base inorgânica adequado, e, assim, isolando o sal assim formado. Sais representativos incluem o hidrocloreto de hidrobrometo, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, e sais de laurilsulfonato e similares. Os sais podem incluir cátions com base nos metais alcalinos e alcalinos terrosos, tais como, sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio e similar, bem como amônia não tóxica, amônia quaternária, e cátions de amina, incluindo, mas não limitado a, amônia,
36/115 tetrametilamônia tetraetilamônia metilamina dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e similares. Ver, por exemplo, S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
[0097]
Exemplos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção incluem ésteres de alquil Ci-Cg. Ésteres aceitáveis também incluem ésteres cicloalquil C5-C7, bem como ésteres de arilalquil, tal como benzil. Ésteres de alquil Ci- C4 são comumente usados. Ésteres de compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos que são bem conhecidos na técnica.
[0098] Exemplos de amidas farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção incluem derivados de amida a partir de amônia, aminas de alquil CiCg primárias, e aminas de dialquil Cq-Cg secundária. No caso de aminas secundárias, a amina também pode ser na forma de um grupo de heterocicloalquil de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio. Derivados de amida a partir de amônia, alquil aminas primárias Cq- Cse dialquil aminas secundárias Ci- C2 são comumente usadas. Amidas do composto da presente invenção podem ser preparadas de acordo com métodos que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
O termo pró-fármaco significa compostos que são transformados in vivo para render um composto da presente invenção. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos, tais como, através de hidrólise em sangue. Uma discussão sobre o uso de pró-fármacos é provida por T.
Higuchi e W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems
37/115
Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.
[00100] Para ilustrar, pelo fato do composto da invenção conter um grupo carboxílico funcional, um prófármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de ácido carboxilico com um grupo tal como (Ci-Cg alquil, (C2-CI2) alcanoiloximetil, 1(alcanoiloxi)etil tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1metil-1-(alcanoiloxi)etil tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetil tendo a partir de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etil tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l-(alcoxicarboniloxi)etil tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometil tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1- (N(alcoxicarbonil)aminometil tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4-crotonolactonil, gama-butirolacton4-il, di-N, N-(C1-C2) alquilamino (C2-C3) alquil (tal como βdimetilaminoetil) , carbamoil-(C1-C2)alquil, N,N-di(CiC2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquil e piperidino-, pirrolidinoou morfolino (C2-3) alquil.
[00101] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existirem em diferentes formas estereoisoméricas. É contemplado que todas as formas estereoisoméricas do composto, bem como suas misturas, incluindo misturas racêmica, formam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção contempla todos os isômeros posicionais e geométricos. Por exemplo, se o composto contém uma dupla ligação, ambas as
38/115 formas cis e trans (projetadas como Z e E, respectivamente), bem como misturas, são contempladas.
[00102] A mistura de estereoisômeros, tais como misturas diastereoméricos, pode ser separada em seus componentes estereoquímicos individuais com base em suas diferenças químicas físicas por métodos conhecidos como cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros também podem ser separados ao converter a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto ativo óticamente apropriado (por exemplo, um álcool), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, por hidrolização) os diastereoisômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns compostos podem ser atropisômeros (por exemplo, biaril substituído).
[00103] Além disso, o composto da presente invenção pode existir em não solvatados, bem como formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água (hidrato), etanol e similares. A presente invenção contempla e abrange ambas as formas solvatadas e não solvatadas como definido neste documento.
[00104] Também é possível que o composto da presente invenção possa existir em diferentes formas tautoméricas. Todos os tautômeros do composto da presente invenção são contemplados. Por exemplo, todas as formas tautoméricas da metade de tetrazol são incluídas nesta invenção. Também, por exemplo, todas as formas ceto-enol ou imina-enamina dos compostos são incluídas nesta invenção.
[00105] Aqueles versados na técnica vai reconhecerão que nomes estruturas de compostos contidas neste
39/115 documento podem ser com base em um tautômero de um composto. Uma vez que o nome ou a estrutura para apenas um tautômero particular pode ser utilizado, pretende-se que todos os tautômeros sejam abrangidos pela presente invenção, a não ser que indicado o contrário.
[00106] Também pretende-se que a presente invenção englobe compostos que sejam sintetizados in vitro utilizando técnicas de laboratório, tais como aqueles conhecidos para químicos sintéticos; ou sintetizados utilizando técnicas, tal como através do metabolismo, fermentação, digestão e afins. Também é contemplado que os compostos da presente invenção possam ser sintetizados usando uma combinação de técnicas in vitro e in vivo.
[00107] A presente divulgação também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos recitados neste documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa, normalmente encontradas na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, fluorina e clorina, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36C1. Em um aspecto, a presente invenção se refere aos compostos em que um ou mais átomo de hidrogênio é substrturdo com átomos de deuteno ( H) .
[00108] O composto da presente invenção que contém os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente
40/115 invenção, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos, tais como He C, são incorporados, são uteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Isotopos tritiados, ou seja, H, e de carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade em preparação e detecção. Adicionalmente, a substituição com isotopos mais pesados, tais como deuteno, ou seja, H , pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes a partir de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, por conseguinte, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos rotulados isotopicamente desta invenção podem geralmente ser preparados ao substituir um reagente isotopicamente rotulado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente rotulado.
[00109] O composto da presente invenção pode existir em vários estados sólidos, incluindo estados cristalinos e como um estado amorfo. Os diferentes estados cristalinos, também chamados de polimorfos, e os estados amorfos dos compostos presentes são contemplados como parte desta invenção conforme definido neste documento.
[00110] Sintetizando o composto da presente invenção, pode ser desejável usar determinados grupos de partida. O termo grupos de partida (LG) geralmente se refere a grupos que são deslocáveis por um nucleófilo. Tais grupos de partida são bem conhecidos na técnica. Exemplos de grupos de partida incluem, mas não são limitados a, haletos (por exemplo, i, Br, F, Cl), sulfonatos (por exemplo, mesilato, tosilato), sulfetos (por exemplo, SCH3) , hidroxsucinimida-N
N-hidroxibenzotriazol similares.
41/115
Exemplos de nucleófilos incluem, mas não são limitados a, aminas, tióis, álcoois, reagentes de Grignard, espécie aniônica (por exemplo, alcóxidos, amidas, carbânions) e afins .
[00111] Todos os pedidos de patentes publicados e outros pedidos citados neste documento são, por meio deste, incorporados por referência.
[00112] Os exemplos experimentais específicos apresentados neste pedido ilustram modalidades específicas da presente invenção. Estes exemplos são destinados a serem representativos e não se destinam a limitar o escopo das reivindicações de qualquer maneira.
[00113] Espectros de 1H-NMR normalmente foram adquiridos em um sistema de espectrômetro Bruker Avance III 500 (Bruker, Billerica, MA) operando em uma frequência de 1H de 500,13 MHz, equipado com uma sonda PABBI Bruker 5 mm com um gradiente de eixo-z; ou em um espectrômetro Bruker Avance II ou Avance III 400 operando em uma frequência de 1 H de frequência de 400,23 MHz, equipado com uma sonda PABBO Bruker 5mm com um gradiente de eixo-z. Amostras foram tipicamente dissolvidas em 500 pL de ambos DMSO-dg ou CD3OD para análise de NMR. Trocas químicas de 1H são referenciadas à sinais de solventes residuais de DMSO-dg em □ 2,50 e CD3OD em □ 3,30.
[00114] Picos significativos são tabulados e tipicamente incluem: número de prótons, multiplicidade (s, único; d, dobro; dd, dobro de dobro; t, triplo; q, quarteto; m, múltiplo; br s, único amplo) e acoplamento (s) constante (s) em Hertz. Espectros de massa de ionização de elétron (EI) foram normalmente registrados em um
42/115 espectrômetro de massa LC/MS de quadrupole 6140 (Agilent Technologies, Englewood, CO). Resultados de espectrometria de massa são registrados como a razão de massa sobre a carga, às vezes seguida pela abundância relativa de cada ion (entre parênteses). Matérias-primas nos exemplos abaixo também são tipicamente disponíveis a partir de fontes comerciais, tais como Sigma-Aldrich, St Louis, MO, ou através de procedimentos de literatura.
[00115] Dados de difração de raio-x (XRPD) foram obtidos usando um difratômetro PANalytical X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, Holanda) equipados com um detector (RTMS) adaptados com um detector (RTMS) de múltiplas fitas de tempo real. A radiação usada foi CuKD (1,54 Â) e a voltagem e a corrente foram definidas como 45 kV e 40mA, respectivamente. Os dados foram coletados em temperatura ambiente a partir de 5 a 45 graus 2-theta com um tamanho de 0,0334 graus. Amostras foram preparadas em um suporte de amostra de fundo baixo e colocadas na etapa de amostra que foi rotacionada com um tempo de rotação de 2 segundos.
[00116] De maneira alternativa, dados XRPD foram obtidos usando um difratômetro PANalytical X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, Holanda) equipado com um detector RTMS. A radiação usada foi CuKD (1,54 Â) e a voltagem e a corrente foram definidas como 45 kV e 40 mA, respectivamente. Os dados foram coletados em temperatura ambiente a partir de 5 a 40 graus 2-theta com um tamanho de etapa de 0,0334 graus. Amostras foram preparadas em um suporte de amostra de fundo baixo e colocadas na etapa de amostra que foi rotacionada com um tempo de rotação de 2 segundos.
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[00117] De maneira alternativa, dados XRPD foram obtidos usando um difratômetro PANalytical X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, Holanda) equipado com um detector RTMS. A radiação usada foi CuKD (1,54 Â) e a voltagem e a corrente foram definidas como 45 kV e 40 mA, respectivamente. Os dados foram coletados em temperatura ambiente a partir de 5 a 40 graus 2-theta com um tamanho de etapa de 0,0167 graus. Amostras foram preparadas em um suporte de amostra de fundo baixo e colocadas na etapa de amostra que foi rotacionada com um tempo de rotação de 2 segundos.
[00118] De maneira alternativa, dados XRPD foram obtidos usando um difratômetro PANalytical X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, Holanda) equipado com um detector RTMS. A radiação usada foi CuK (1,54 Â) e a voltagem e a corrente foram definidas como 45 kV e 40 mA, respectivamente. Os dados foram coletados em temperatura ambiente a partir de 3 a 40 graus 2-theta com um tamanho de etapa de 0,008 graus. Amostras foram elaboradas em um suporte de amostra de fundo baixo e colocadas na etapa de amostra com um tempo de rotação de 2 segundos.
[00119] De maneira alternativa, dados de XRPD foram obtidos usando um sistema de difração de raio-x Bruker D8 Discover (Bruker, Billerica, MA) adaptado com um estágio de amostra xyz motorizado e um detector de área GADDS. A radiação usada foi CuKD (1,54 Â) e a voltagem e a corrente foram definidas em 45 kV e 40 mA, respectivamente. As amostras sólidas em uma placa de vidro plana e para cada amostra uma area de 1 mm for varrida em um modo oscilante por 3 minutos a partir de 5 a 48 graus 2-theta.
44/115
[00120] Dados de calorimetria diferencial de varredura (DSC) foram coletados usando o modo DSC padrão (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE) . Uma taxa de aquecimento de 10° C/min foi empregada em uma faixa de temperatura de 40 °C a 300 °C. A análise foi executada sob nitrogênio e as amostras foram carregadas em panelas de aluminio seladas hermeticamente padrões. índio foi usado como um padrão de calibração.
[00121] De maneira alternativa, dados DSC foram coletados usando o modo DSC de temperatura modulada (DSC Q200, TA Instruments, New Castle, DE) . Após equilíbrio de amostra em 20 °C por cinco minutos, a taxa de aquecimento de 3 °C/min foi empregada com uma modulação de + /-0,75 °C/min em uma temperatura de 20 °C a 200 °C. A análise foi executada sob nitrogênio e amostras foram carregadas em panelas de aluminio padrão não frisadas. índio foi usado
como um padrão de calibração.
[00122] As seguintes abreviações podem ser usadas
neste documento.
cerca de
ion +ve ou pos. ion positivo
Δ calor
Ac Acetil
ACN acetonitrila
Ac2O anidrido acético
aq aquosa
AcOH acido acético
BN benzil
Boc terc-butiloxicarbonil
BSA albumina de soro bovino
45/115
Bu
Bz
Calcd ou Calc'd
Ca(OH)2
CH3OK
CH3ONa
Cone .
d
DABCO
DCE
DCM
DEA periodinano DessMartin; Reagente de
Dess-Martin
DIEA ou DIPEA
DMAP
DME
DMF
DMSO
DPPA dr ou DR
DSC
DTT
DVB
EDC
EE ou e.e.
eq
ESI ou ES butil benzolla calculado hidróxido de cálcio metóxido de potássio metóxido de sódio concentrado dia (s)
1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano dicloroetano diclorometano dietilamina
1,1,1—triacetoxi-1,1-dihidro-l,2benziodoxol-3-(1H)-ona di-isopropiletilamina
4-dimetilaminopiridina
1,2-dimetoxietano
N, N-dimetilformamida dimetilsulfóxido difenilfosforil azida razão de diastereoméricos
Calorimetria Diferencial de Varredura
Ditiotreitol divinilbenzeno
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
Excesso enantiomérico:
equivalente ionização por eletropulverização
46/115
Et etil
Et2O éter dietilico
Et3N trietilamina
EtOAc acetato de etil
EtOH álcool etilico
g grama (s)
h hora (s) 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, Ν' , Ν' -
HATU tetrametilurônio hexafluorofosfato 0-benzotriazol-N,N, Ν' , Ν'-tetrametil-
HBTU urônio-hexafluorofosfato
Hex hexanos
HMPA hexametilfosforamida
HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia liquida de alta pressão
IPAc OU IPAC acetato de isopropil
IPA ou iPrOH Álcool isopropilico
iPr Isopropil solução de óxido de cromo (IV) e ácido
Reagente de Jones sulfúrico em água
KHMDS hexametildisilazida de potássio
KOAc acetato de potássio
LCMS, LC-MS ou espectrometria de massa de
LC/MS cromatografia liquida
LDA diisopropilamida de litio
LHMDS ou LiHMDS hexametildisilazida de litio
L-Selectride® tri-sec-butilborohidrida de litio (Sigma-Aldrich, St. Louis)
M molar (mol L x)
47/115
mCPBA ácido m-cloroperoxibenzóico Calorimetria Diferencial de Varredura
mDSC modulada
Me met il
MeCN acetonitrila
Mel iodometano
MEK metil etil cetona
MeOH metil álcool
mg milligrama (s)
min minuto (s)
ml millilitro (s)
M mol (s)
MS espectrometria de massa
MsCl cloreto de metanosulfonil
MTBE ou MtBE éter metil terc-butilico
m/ z razão de massa-para-carga
NaHMDS hexametildisilazida de sódio
NaOtBu terc-butóxido de sódio
NBS N-bromosuccinimida.
nBuLi n-butil litio
NMO N-metilmorfolina-N-óxido
NMP 1-metil-2-pirrolidona
NMR ressonância magnética nuclear
N-Selectride® tri-sec-butilborohidrida de sódio (Sigma-Aldrich, St. Louis)
PBS ou salina tamponada com fosfato
PMB parametoxibenzil
Ph f enil
Pr propil
ppm partes por milhão
48/115
PTFE politetrafluoroetileno
p-tol Para-toluoil
rac racêmica Cromatografia líquida de alta pressão
RP-HPLC ou RPHPLC de fase reversa
RT ou o rt ou r. t. temperatura ambiente
sat. ou sat'd ou saturada
satd
SFC cromatografia de fluido supercrítica
TBAF fluoreto de tetrabutilamônia
TBDMS terc-butildimetilsilil
TBDMS-C1 cloreto de terc-butildimetilsilil
TBDPS terc- butildifenilsilil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-
TEMPO il)oxidanil
terc ou t terciário
TFA ácido trifluoroacético
TGA Análise térmogravimétrica
THF tetrahidrofurano
TIPS triisopropilsilil
TLC cromatografia em camada fina
TMS : trimetilsilil ou trimetilsilano
TPAP perrutenato de tetrapropilamonio
tR Tempo de retenção
TRIS 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol
TfOH ácido trifluoroacético
TfO trifluoroacetato
Tf2O Anidrido de ácido trifluoroacético
TsOH ou PTSA ácido p-toluenossulfônico
TsO p-toluenosulfonato
49/115 ts2O
Anidrido de ácido p-toluenossulfônico tBuOH álcool terc-butilico
XRD
Difração de raios x
XRPD ou PXRD difração de pó de Raios-x (XRPD).
volume por volume
Procedimentos para fazer certos intermediários e materiais de partida
Método para produção
Figure BR112015031004A2_D0059
Figure BR112015031004A2_D0060
Etapa A. 2-(3-clorofenil)-1-(4-clorofenil)etanona
O
Figure BR112015031004A2_D0061
[00123] bis(trimetilsilil)amida de sódio (1 M em tetrahidrofurano, 117 mL) foi adicionado facilmente em uma solução -78 °C de ácido acético 2-(3-clorofenil) (10 g, 58,6 mmol) em tetrahidrofurano (58 mL) por 1 hora. Após agitar em -78 ° C por 40 minutos, uma solução de metil 4
50/115 clorobenzoato (10 g, 58,6 mmol) em tetrahidrofurano (35 mL) foi adicionada ao longo de um periodo de 10 minutos. A reação foi agitada em -78 ° C por 3 horas, então, permitida aquecer a 25 ° C. Após duas horas em 25 ° C, a reação foi extinta com solução de cloreto de amônia aquosa saturada, e a maior parte do tetrahidrofurano foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi extraido com acetato de etil (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas com solução de sódio saturada secas com sulfato de sódio, filtradas e o filtrado foi concentrado. O produto foi recristalizado a partir de éter/pentano para prover o composto titulo como um sólido branco.
Procedimento alternativo
[00124] Para uma mistura de clorobenzeno (170 L, 1684 mol) , ácido 3-clorofenilacático (50 Kg, 293 mol), e dimet ilf ormamida (0,7 L, 9 mol) em 0 DC foi adicionado cloreto de tionil (39,1 Kg, 329 mol) no curso de 30 min. A mistura foi aquecida para 15 DC e agitada por 6 h. A mistura foi arrefecida para 0D C e cloreto de aluminio (43 Kg, 322 mol) foi adicionada ao longo do curso de 1,5 h. A mistura foi aquecida a 20 DC e agitada por 15 h. Água (200 L) e etanol (200 L) foram adicionados à mistura e a mistura bifásica estava agitada por 2 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com o sal de ácido de tetrasódio etilenodiaminotetracético (3% em peso, 200L) e uma vez com água (200 L) . Heptano (1600 L) foi adicionado às fases orgânicas ao longo de 15 minutos. A suspwensão foi agitada por 30 minutos, arrefecida a D5 DC, e filtrada. O material filtrado foi seco em 40D C por 20 h. 2-(351/115
Clorofenil)-1-(4-clorofenil)etanona foi isolado em 83,6% de rendimento (67,4 Kg).
[00125] 4H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8,05 (m, 2H) , 7,62 (m, 2H) , 7,33 (m, 3H) , 7,21 (br d, J = 7,3 Hz, 1H) , 4,45 (s, 2H) . MS (ESI) = 265, 1 [M + H]+.
Etapa B: Metil 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2meti1-5-oxopentanoato
OMe
Cl
Cl
[00126] Metacrilato de metila (12,65 mL, 119 mmol) foi adicionado em uma solução de 2-(3-clorofenil)-1-(4clorofenil)etanona (30 g, 113 mmol) em tetrahidrofurano (283 mL). terc-butóxido de potássio (1,27 g, 11,3 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. O solvente foi removido em vácuo e substituído com 300 mL de acetato de etil. A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) , água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo para render 4—(3— clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato de metil como uma mistura de aproximadamente 1:1 de diastereômeros.
[00127] 4H NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm): 7,87 (m,
2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,27-7,14 (série de m, 4H) , 4,61 (m,
1H) , 3,69 (s, 1.5H), 3,60 (s, 1,5 H) , 2,45 (m, 1H) , 2,34 (m, 1H) , 2,10 (ddd, J = 13,9, 9,4, 5,5 Hz, 0,5H), 1,96 (ddd, J = 13,7, 9,0, 4,3 Hz, 0,5H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz,
52/115
1,5H), 1,16 (d, J = 7,0, 1,5 Η) . MS (ESI) = 387,0 [M + 23]
Etapa C: (3S, 5R,6R)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona e (3R, 5R,6R)5- (3-clorofenil) -6- (4-clorofenil) -3-metiltetrahidro-2.fi-
Figure BR112015031004A2_D0062
Figure BR112015031004A2_D0063
[00128] metil 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2metil-5-oxopentanoato (40g, 104,0 mmol) foi dissolvido em 200 ml de tolueno anidro e concentrado sob vácuo. 0 residue foi colocado sob alto vácuo por 2 horas antes do uso. 0 composto foi dividido em 2 x 20 g lotes e processado como o seguinte: metil 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil5-oxopentanoato (20 g, 52,0 mmol) em 2-propanol anidro (104 mL) foi tratado com terc-butóxido de potássio (2,33 g, 20,8 mmol) em um recipiente de hidrogenação de vidro de 250 mL. RuClg(S-xilbinap)(S-DAIPEN) (0,191 g, 0,156 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA) em 3,8 mL de tolueno foi adicionado. Depois de 1,5 horas, o recipiente foi pressurizado a 50 psi (kPa 344,7) e purgado com hidrogênio cinco vezes e permitido agitar-se à temperatura ambiente. A reação foi recarregada com hidrogênio adicional conforme necessário. Após 3 dias, as reações foram combinadas e divididas entre a solução de cloreto de amônia saturada 50% e acetato de etil. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com
53/115 salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas.
[00129] O produto cru (predominantemente, (4R,5R) isopropil 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-5-hidroxi-2metilpentanoato) foi dissolvido em tetrahidrofurano (450 mL) e metanol (150 mL). Hidróxido de litio (1,4 M, 149 mL, 208 mmol) foi adicionado, e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o residue foi dissolvido em acetato de etil. O ácido clorídrico IN aquoso foi adicionado com agitação até a camada aquosa ter um pH de cerca de 1. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material foi dissolvido em 200 mL de tolueno anidro e tratado com piridinio p- toluenosulfonato (PPTS, 0,784 g, 3,12 mmol) . A reação foi aquecida para refluxo em condições de Dean-Stark até o ácido seco fosse consumido (cerca de 2 horas) . A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e diluida com bicarbonate de sódio saturado (50 mL) e salmoura (50 mL) . A solução foi, então, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em gel de silica (coluna de 120 g, eluindo com 100% de diclorometano) . Os compostos de titulo
foram obtidos como um sólido branco com uma razão
enantiomérica aproximada de 94:6 e uma mistura de 7:3 de
diastereômeros de metil.
[00130] 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm) : 7,22-6,98
(série de m, ! 5H), 6,91 (dt, J = 7,4, 1,2 Hz, 0 ,3H), 6,81
(m, 2H) , 6,73 (dt, J= 7, 6, 1,4 Hz, 0,7H), 5,76 (d, J= 4,1
54/115
Hz, 0,3 Η), 5,69 (d, J= 4,7 Hz, 0,7H), 3,67 (dt, J= 6,6,
4,3 Hz, 0,3H), 3,55 (td, J= 7,8, 4,7 Hz, 0,7 H) , 2,96 (d de quintetos, J = 13,5, 6,7 Hz, 0,7 H) , 2,81 (m, 0,3 H) ,
2,56 (dt, J = 14,3, 8,0 Hz, 0,7 H) , 2,32 (dt, J = 13,69,
7,0 Hz, 0,3 H) , 2,06 (ddd, J= 13,7, 8,4, 4,1, 0,3 H) , 1,85 (ddd, J= 14,1, 12,5, 7,4, 0,7 H) , 1,42 (d, J= 7,0 Hz, 0,9 H) , 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 2,1H). MS (ESI) = 357,0 [M + 23] + . [D]d (22 °C, c = 1,0, CH2C12) = -31,9°; m.p. 98-99 °C.
Etapa D. (3S, 5R, 6R) -3-A1Í1-5- (3-clorofenil)-6- (4 clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona
Figure BR112015031004A2_D0064
[00131] Uma solução de (3S, 5R,6R)-5-(3-clorofenil)6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona e (3R,5S,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3metiltetrahidro-2H-piran-2-ona (4,5 g, 13,4 mmol) e brometo de alil (3,48 mL, 40,3 mmol) em tetrahidrofurano (22 mL) em -35 °C (acetonitrila/banho de gelo seco) foi tratado com uma solução de bis(trimetilsilil)amida de litio em tetrahidrofurano (1,0 M, 17,45 mL, 17,45 mmol). A reação foi permitida para aquecer em -5 ° C por 1 hora e então foi extinta com 50% de cloreto de amônia saturada. O residue foi diluido com 100 mL de acetato de etil e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo para render o composto de titulo como um sólido branco mediante vácuo. SFC quiral (92% CO2, 8% metanol (20
55/115 mM de amônia), 5 mL/min, coluna Phenomenex Lux-2 (Phenomenex, Torrance, CA) , 100 bar (10.000 kPa), 40 °C, método de 5 minutos) foi usado para determinar que ο composto tinha uma razão enantiomérica de 96:4. (Enantiômero principal: composto de titulo, tempo de retenção = 2,45 minutos, 96%; enantiômero menor (estrutura não mostrada, tempo de retenção = 2,12 min, 4%). O composto de titulo foi recristalizado, ao adicionar ao heptano (4,7 g cimentado em 40 mL) em refluxo e 1,5 mL de tolueno foi adicionado gota a gota para solubilizar. A solução foi arrefecida em 0 °C. O sólido branco foi filtrado e lavado com 20 mL de heptanos frios para render um pó branco. SFC quiral (92% de CO2, 8% de metanol, coluna Phenomenex Lux-2, mesmo método que acima) indicou uma razão enantiomérica de 99,2:0,8. (enantiômero maior, 2,45 min, 99,2%; enantiômero menor: 2,12 min, 0,8%)
[00132] ’'H NMR (400 MHz, CDC13 , δ ppm): 7,24 (ddd, J
= 8,0, 2,0, 1, 2 Hz, 1H) , 7,20-7, 15 (série de m, 3H) , 6, 91
(t, J = 2,0 Hz , 1H) , 6, 78 (br d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6, 60 (m,
2H), 5,84 (ddt , J = 17, 6, 10,2, Ί ,4 Hz, 1H), 5, 70 (d, J =
5,3 Hz, 1H) , 5,21-5,13 (série de m, 2H) , 3,82 (dt, J =
11,7 , 4,5 Hz, 1H) , 2, 62 (ABX Nab — 13,7 Hz, Jax = 7,6 Hz,
1H) , 2,53 (ABX, JAB = 13, 9 Hz, Ubx = 7,2 Hz, 1H) . 1, 99 (dd,
J = 14,1, 11,9 Hz, 1H) , 1, 92 (ddd, J = 13,9 , 3,9, 1,2 Hz,
1H) . 13C NMR (CDCI3, . 100 MHz, δ ppm) : 175,9, 140,2, 134,5,
134, 3, 134,0, 132, 2, 12 9, 8, 128,6, 128,0, 127, 9, 127,8,
126, 4, 119, 9, 83, 9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,8, 26, 1. MS (ESI) = 375, 2 [M + H] + . IR = 1730 cm1. [D]d (24 °C, c = 1,0, CH2C12) = -191°.m.p. 111-114 °C.
56/115
[00133] Rota alternativa para fazer (3S,5Rr 6R)-3alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro2H-piran-2-ona
Figure BR112015031004A2_D0065
Etapa 1: Isopropil 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)2-meti1-5-oxopentanoato
O O
Figure BR112015031004A2_D0066
[00134] Uma solução de 2-(3-clorofenil)-1-(4clorofenil)etanona (Etapa A) (67,4 Kg, 255 mol) em THF (325 L) foi seca azeotropicamente para atingir um conteúdo de água por Karl Fisher de 0,05% em peso. Metacrilato de metil (25,8 Kg, 257 mol) foi adicionado à solução e a mistura foi aquecida a 45 DC. Uma solução de terc-butóxido de potássio (20% em peso em THF, 14,3 Kg, 25 mol) foi adicionado no curso de 30 minutos e a mistura foi agitada por 6 h. A mistura foi arrefecida para 10 DC e uma solução aquosa de ácido citrico monohidratado (20% em peso, 35 L) foi adicionada em menos do que 5 minutos. Acetato isopropilico (400 L) e uma solução de cloreto de sódio aquosa (20% em peso, 300 L) foram adicionados. A mistura foi agitada por 15 minutos e as fases foram separadas. A fase orgânica foi destilada sob pressão reduzida para gerar um volume de destilado de 560 L enquanto simultaneamente adicionando isopropanol (350 L) e produzindo uma solução de metil 4-(3
57/115 clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato em isopropanol (54% em peso, 140 kg de massa de solução total) . A solução tinha um conteúdo de água de 0,01% em peso por Karl Fisher. Isopropanol adicional (420 L) e ácido sulfúrico (53 Kg, 535 mol) foram adicionados à solução. A mistura foi aquecida para refluxo e agitada por 12 h, durante tal tempo 200 L de solvente foram destilados e 200 L de isopropanol fresco foram adicionados à mistura. A mistura foi arrefecida para 20 DC e água (180 L) foi adicionada ao longo do curso de 30 minutos. Acetato isopropilico (270 L) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída usando acetato de isopropil (100 L). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 L) quatro vezes. A fase orgânica foi destilada sob pressão reduzida para gerar um volume de destilado de 500 L enquanto adicionando simultaneamente isopropanol (50 L) e produzindo uma solução de isopropil 4-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)2-metí1-5-oxopentanoato em isopropanol (60% em peso, 134 kg de massa de solução total). A solução tinha um conteúdo de água de 0,02% em peso por Karl Fisher. O material de título foi obtido em 81% de rendimento total como uma mistura de aproximadamente 1:1 se diastereoisômeros.
[00135] 4H NMR (400 MHz, CDC13, δ ppm): 7,70-7,80 (m, H 2) 7,22-7,28 (m, H 2), 7,00-7,18 (série de m, 4 H) , 4,78-4, 96 (m, IH) , 4,42-4,50 (m, IH) , 2,02-2,30 (m, H 2), 1,80-1, 95 (m, IH) , 0,99-1,19 (m, 15H) .
Etapa 2. (35,5R,6R)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-piran-2-ona.
58/115
Figure BR112015031004A2_D0067
[00136] A uma solução desgaseificada de isopropil 4(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-2-metil-5-oxopentanoato em isopropanol (60% em peso, 252 kg massa de solução total, 151 Kg de material inicial de éster isopropilico, mol 385) foi adicionado isopropanol desgaseificado (900 L) e tercButóxido de potássio (13 Kg, 116 mol). Uma solução desgaseificada preparada separadamente de (S)-RUCY®XylBINAP (também conhecido como RuCl [(S)-diapena] [(S)xylbinap] (230g, 0,2 mol, catalisador, Takasago International Corporation, Rockleigh, NJ) em isopropanol (25L). A mistura foi purgada quatro vezes com hidrogênio em 5 barras (500 kPa) e agitada a 20°C por 5,5 h. A pressurização de hidrogênio foi interrompida e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. Tetraidrofurano (460 L) foi adicionado à mistura. Uma solução de hidróxido de litio (24 Kg, 576 mol) em água (305 L) foi adicionada à mistura de reação ao longo de 40 minutos e a mistura resultante foi
agitada a 20 °C por 24 h. Uma solução de ácido clorídrico
concentrado (79,3 Kg, 11,4 M, 740 mol) em água (690 L) foi
adicionada à mistura ao longo de 2 h. Tolueno (580 L) foi
adicionado, a mistura foi agitada por 30 minutos, e as
fases foram separadas. 0 aquoso foi extraido utilizando
tolueno (700 L) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de cloreto de sódio (25% em peso, 700 Kg) . A fase orgânica foi destilada a pressão
59/115 atmosférica e 100 °C para gerar um volume de destilado de 2700 L enquanto acrescentando simultaneamente tolueno (800 L) . Menos de 0% em peso de isopropanol ou água (por Karl Fisher) foram deixados na mistura após esta troca de solvente. Diimidazol carbonil (59 Kg, 365 mol) foi adicionado à solução de tolueno ao longo de 2 h e a mistura foi agitada a 20 °C por duas horas adicionais. A mistura foi esfriada para 10 °C e uma solução de ácido ortofosfórico (72 Kg, 545 mol) em água (400 L) foi adicionada ao longo de 1 h, mantendo a temperatura da mistura abaixo de 20 °C. A mistura foi agitada por 30 minutos, as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio (25% em peso, 484 Kg) . Tolueno (400 L) foi destilado a pressão atmosférica e 110 °C. Após o resfriamento da solução a 20 °C, tetrahidrofurano (500 L) foi adicionado e o conteúdo de
água por Karl Fisher foi medido como sendo de 0,03% em
peso. A solução de produto foi esfriada a -10 °C e uma
solução de brometo de Alila (66, 8 Kg, 552 mol) em
tetrahidrofurano (50L) foi adicionada. Uma solução de hexamet ildisilazida de litio em tolueno (255 Kg, 26% em peso, 492 mol) foi adicionada ao longo de 6 h e a mistura foi agitada a -10 °C por lh. A mistura foi aquecida a 0 °C e uma solução aquosa de ácido ortofosfórico (40% em peso, 400 mol) foi adicionada ao longo de 3 h. A mistura foi aquecida a 20 °C. Água (200 L) e diclorometano (400 L) foram adicionados. A mistura foi agitada por 15 minutos e as fases foram separadas. A solução foi destilada a pressão atmosférica e 100 °C para gerar um volume destilado de 1350 L e o tolueno residual na mistura foi medido como sendo de
60/115
9,8% em peso. A mistura foi esfriada para 70 °C. Éter diisopropílico (85 L), água (26L) e isopropanol (65 L) foram adicionados. A mistura foi resfriada a 35 °C, agitada por 9 h, refrigerada a 30 °C e filtrada. O material filtrado foi lavado três vezes com heptano (80L). Os sólidos foram secos em 55 °C por 48 horas para prover 90,1 Kg de (3S, 5R, 6R)3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro2H-pirano-2-ona em 63% de rendimento total. HPLC quiral indicou uma razão enantiomérica de 99.95:0.05.
[00137] Etapa E. (S) -2-({2R, 3R)-2-(3-Clorofenil)3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-N-( (S)-l-hidroxi-3metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamida
Cl
Figure BR112015031004A2_D0068
Cl
[00138] (3S, 5R, 6R)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-3-metiltetrahidro-2H-pirano-2-ona (113 g, 300.0 mmol) foi combinada com (S)-2-amino-3-metilbutan-l-ol (93 g, 900.0 mmol) e a suspensão foi aquecida a 100 °C por 5 horas. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etil (1000 mL) e lavada com salmoura, água e IN de ácido hidroclorídrico (2 X) . A camada orgânica foi seca sob sulfato de magnésio e sob vácuo para gerar o composto de subtítulo como um sólido branco o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
61/115
[00139] Etapa F. (35,55, 6R, 8S) -8-alil-6- (3clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-
2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazol[3,2-a] piridin-4-io trifluorometanosulfonato
Figure BR112015031004A2_D0069
[00140] Anidrido Trifluorometanosulfônico (57 mL,
339 mmol) foi adicionado gota a gota mais de 60 minutos através do funil de adição a uma solução de (5) -2-((2R,
3R)-2-(3-clorofenil)-3-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)N ( ( (5)-l-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2-metilpent-4-enamida (73,7 g, 154 mmol) e 2,6-dimetilpiridina (78 mL, 678 mmol) em diclorometano (700 mL) a -50 °C. A mistura de reação foi agitada a -50 ° C durante uma hora adicional e concentrada sob vácuo para prover o composto de titulo como uma sólido avermelhado o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00141] Etapa G. (35,5R,65)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)6-(4-clorofenil)-1-(-1- (isopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3metilpiperidin-2-ona (S)
Figure BR112015031004A2_D0070
62/115
[00142] (35,55, 6R, 8S)-8-A1Í1-6-(3-clorofenil) -5(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8hexahidrooxazol[3,2-a] piridin-4-io trifluorometanesulfonato (736 mg, 1.242 mmol) foi pesado em um frasco em fundo de pera de 50 ml e seco em um forno e dissolvido em 20 ml de tolueno seco. O tolueno foi removido sob vácuo para remover traços de água no sólido. O processo foi repetido duas vezes, e o resíduo resultante foi seco sob vácuo forte.
[00143] Uma solução de sulfureto de sódio isopropilico foi preparada pela adição de 2-Metilpropan-2olato de potássio (3,0 mL, 3,00 mmol, 1 M de solução em tetrahidrofurano) a uma solução de propano-2-tiol (331 mg, 4,35 mmol) , em 8 mL de dimetilformamida que havia sido preparada sob nitrogênio e refrigerada a 0 °C. A solução de sulfureto foi autorizada a agitar em temperatura ambiente por cinco minutos e foi resfriada a 0 °C. O (35, 55, 6R,85) 8-alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8metil-2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazol[3,2-a]piridin-4-io trifluorometanosulfonato seco (736 mg, 1.242 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (total de 8 mL) e transferido (3 transferências no total) via seringa para a solução de sulfureto, ao longo de 5 minutos. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a solução laranja pálida foi autorizada aquecer à temperatura ambiente.
[00144] Após a agitação durante a noite, a mistura foi dividida entre a acetato de etil e solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa foi saturada em cloreto de sódio e extraída de volta três vezes. Os orgânicos combinados foram lavados duas vezes com bicarbonato de
63/115 sódio saturado, duas vezes com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para prover um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (coluna de 80g, gradiente eluição de 0% a 50% de acetato de etil em hexanos).
Método para produção
Figure BR112015031004A2_D0071
Figure BR112015031004A2_D0072
[00145] Etapa A. (3S,5R,6S)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)6-(4-clorofenil)-1-(((S)-l-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-3metilpiperidin-2-ona
Figure BR112015031004A2_D0073
[00146] Hidratado de hidróxido de litio (64,6 g, 1540 mmol) foi adicionado porção a porção, durante um período de 5 minutos, a uma solução de (3S5S, 6A, 8S)-8alil-6-(3-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-
2,3,5,6,7,8-hexahidroxazolo[3,2-a] piridin-4-io trifluorometanosulfonato (etapa F acima) dissolvido em tetrahidrofurano (500 ml) e água (300 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora e concentrada sob um vácuo. O resíduo foi dissolvido em
64/115 acetato de etil (ca. 1,3 L) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com IN de ácido clorídrico (refrigerado com gelo, com ácido clorídrico suficiente para protonar e remover qualquer 2,6-dimetilpiridina restante (300 mL x 2)), água e salmoura. O solvente foi removido sob um vácuo para resultar em um resíduo o qual foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (coluna de 1500g, gradiente eluição de 0% a 50% de acetato de etil em hexanos. O produto também foi cristalizado a partir de cicloexano.
[00147] Etapa B. (3S, 5S, 6R, 8S)-8-A1Í1-6-(3clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-
2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazol[3,2-a]piridin-4-io 4- metilbenzenosulfonato
Figure BR112015031004A2_D0074
[00148] (3S,5R,6S)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-(((S)-l-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-3metilpiperidin-2-ona (49,77 g, 98 mmol) foi transferida para um frasco de 1000 mL contendo hidrato de ácido 4metilbenzenossulfônico (19,27 g, 101 mmol) e uma barra de agitação. Os reagentes foram suspensos em tolueno (230 mL). O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e aprisionamento Dean Stark, e a mistura agitada foi aquecida a refluxo em um banho pré-aquecido. Depois de 1 hora, o solvente foi removido cuidadosamente sob vácuo e o resíduo
65/115 resultante foi adicionalmente seco sob vácuo elevado. 0 composto de titulo foi levado para a próxima etapa sem purificação.
[00149] Etapa C. (3S,5R,6Sj-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)6-(4-clorofenil)-1-(((S)-1-(isopropilsulfonil)-3metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona
Cl
Cl
Figure BR112015031004A2_D0075
[00150] (3S,5S,6R,8S)-8-A1Í1-6-(3-clorofenil)-5-(4clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3, 5,6,7,8hexahidroxazolo[3,2-a]piridin-4-io 4-metilbenzenosulfonato, seco, carbonato de potássio em pó (26,9 g, 195 mmol) e propano-2-tiol (14 ml, 150 mmol) foram adicionados juntamente com 200 mL de dimetilformamida recém aspergidos. A mistura foi aquecida sob argônio a 50 °C. Após cerca de 21 horas, uma solução de ácido meta- cloroperbenzóico (68,2 g, 77% pura em peso, em 100 mL de dimetilformamida) foi transferida para um funil e rapidamente adicionada à mistura reacional agitada enquanto o frasco estava imerso em um banho de gelo. Após 5 minutos, a solução resultante amarela foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 10 minutos, ácido meta- cloroperbenzóico adicional (12g, 77% em peso) foi adicionado como um sólido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após conclusão, a mistura foi vertida em acetato de etil e lavada com 1 M de
66/115 hidróxido de sódio (500 mL) que foi vertido em gelo. A fase aquosa foi extraida de volta três vezes e lavada com 1 M de NaOH adicional (500 mL, também vertido em gelo). A camada aquosa foi lavada uma vez com acetato de etil, e as camadas orgânicas forma combinadas. Tiossulfato de sódio (1 M de água, 250ml) foi adicionado para os orgânicos em um frasco de Erlenmeyer, e a mistura foi agitada por 20 minutos. A fase orgânica foi lavada novamente com tiossulfato de sódio (1 M de água, 250ml) e a mistura foi permitida permanecer pelo fim de semana. Os produtos orgânicos foram concentrados para ca. 500 mL, então seqüencialmente lavados com salmoura, 1 M de hidróxido de sódio e ácido citrico aquoso a 10%. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para resultar no produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (coluna de silica gel de 1,5 kg, gradiente eluição de 0% a 50% de acetato de etil em hexanos) para resultar no composto titulo como um sólido branco.
Síntese de composto A (Síntese A)
[00151] Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Cl
Cl
Cl
[00152] Trihidrato de cloreto de Rutênio(III) (22 mg, 0.084 mmol) e periodato de sódio (1,12 g, 5,24 mmol) foram adicionados a uma mistura de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(367/115 clorofenil) -6- (4-clorofenil) -1- ( ( (S') -1- (isopropiltio) -3metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (390 mg, 0.752 mmol) em acetonitrila (4,0 mL), tetracloreto de carbono (4,0 mL) e água (6,0 mL) . A mistura resultante marrom escura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diatomácea lavando com acetato de etil. O filtrado foi dividido entre 2 M de HC1 e acetato de etila. A fase aquosa foi extraida de volta duas vezes com acetato de etil e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (coluna de silica gel de 40g, gradiente eluição de 0% a 15% de isopropanol em hexanos). Frações que contêm o produto desejado foram combinadas, despojadas de solvente, redissolvidas em ACN/água minima, congeladas e liofilizadas para resultar em um pó branco.
[00153] Posteriormente, uma mistura de (3S,5R,6Sj-3alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-(((S)-1(isopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (388 mg, 0,748 mmol), tri-hidrato de cloreto de ruténio (III) (19,56 mg, 0,075 mmol) e periodato de sódio (1,15 g, 5,38 mmol) em acetonitrila (4 mL), tetracloreto de carbono (4,00 mL) , e água (4,00 ml) foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente. Depois de quatro horas, a mistura foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas, e o filtrado foi dividido entre acetato de etil e 2 M de HC1. A fase aquosa foi extraida de volta duas vezes com acetato de etil e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrados e
68/115 concentrados sob vácuo para um resíduo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (coluna de silica gel 40g, eluição de gradiente de 0% a 15% de isopropanol em hexanos). Frações que contêm o produto foram concentradas e combinadas com o sólido obtido no experimento anterior. O material combinado foi dissolvido em acetonitrila/água mínima, congelado e liofilizado durante a noite para resultar em um sólido branco.
[00154] O padrão resultante de XRPD era consistente com a forma amorfa (Figura 2).
Síntese de composto A (Síntese B)
[00155] Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Cl
Cl
Cl
[00156] Periodato de sódio (2.85 g, 13.32 mmol) e triidrato de cloreto de rutênio (III) (0.049 g, 0.189 mmol) foram adicionados a uma mistura de (3S,5R,6Sj-3-alil-5-(3clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (1.73 g, 3.14 mmol) em acetonitrila (18 mL) , tetracloreto de carbono (18 mL) , e água (27 mL) . A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 25 horas. A mistura foi diluída com 2 M de HC1 e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e enxáguada com acetato de etila. A camada orgânica foi separada com salmoura, seca sobre sulfato de
69/115 sódio e concentrada sobre um vácuo. 0 material foi purificado duas vezes por cromatografia flash (120g de silica-gel, eluição de gradiente de 0% a 20% de isopropanol em hexanos; coluna de 120g, gradiente eluição de 0% a 15% de gradiente de isopropanol em hexanos). Foi purificado mais uma vez pela cromatografia flash (220 g de silica gel; gradiente de eluição 0% a 20% de isopropanol em hexanos, 45 minutos) usando um método no qual as frações mais puras foram concentradas e reservadas e frações mistas foram agrupadas e resujeitadas para a cromatografia.
[00157] Posteriormente, uma mistura de (35, 5.R, 65)-3alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-(((5)-1(isopropiltio)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2ona(4.1 g, 7.45 mmol), tri-hidrato de cloreto de ruténio (III) (0.120 g, 0.459 mmol) e periodato de sódio (.73 g, 31.5 mmol) em acetonitrila (40 mL), tetracloreto de carbono (40 mL), e água (60 ml) foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 23 horas. A reação foi diluida pela adição de 2 M de HC1 aquoso e filtrada através de uma almofada de terra diatomáceas, lavando com acetato de etil abundante. A maioria dos orgânicos foi removida em um vácuo. O produto bruto foi extraido em acetato de etil, lavado com salmoura, secos com sulfato de sódio, filtrado e concentrado a um residue que foi purificado duas vezes pela cromatografia flash (coluna de silica gel de 330g, gradiente eluição de 0% a 20% de isopropanol em hexanos; coluna de silica gel de 330g, gradiente eluição de 0% a 20% de isopropanol em hexanos) para resultar em uma espuma esbranquiçada. O material foi purificado pela cromatografia flash três vezes adicionais (coluna de silica gel de 220 g;
70/115 gradiente de eluição 0% a 20% de isopropanol em hexanos, 45 minutos) usando um método no qual as frações mais puras foram concentradas e reservadas e frações mistas foram agrupadas e resujeitadas para a cromatografia.
[00158] Frações mistas de ambos experimentos foram combinados e purificados por cromatografia flash mais duas vezes (coluna de silica gel g 220; gradiente de eluição 0% a 20% de isopropanol em hexanos, 45 minutos) e novamente as frações puras foram retiradas.
[00159] Todas as frações puras foram combinadas, concentradas em um vácuo, dissolvidas em acetonitrila/água minima e liofilizadas.
[00160] O padrão resultante de XRPD foi consistente com a forma amorfa (Figura 2).
Síntese de composto A (Síntese C)
[00161] Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Cl
Cl
Cl
[00162] (3S, 5R, 6S)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-(((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metilpiperidin-2-ona (5,05 g, 9,17 mmol) foi pesado para um frasco de frundo redondo de 500 mL contendo uma grande barra de agitação 2.04 g de periodato de sódio (2,04 g) . A mistura foi diluida com tetracloreto de carbono (52 mL) , acetonitrila, (52 mL) e água (78 mL) . O frasco foi
71/115 imerso em banho de água à temperatura ambiente e a temperatura interna foi monitorizada com um termopar digital.
[00163] Hidrato de cloreto de rutênio (aproximadamente 50 mg) foi adicionado em uma única porção.
A temperatura subiu para 22 °C e, em seguida, gelo foi adicionado ao banho para esfriar a mistura. Hidrato de cloreto de rutênio adicional (25 mg) foi adicionado 3 minutos mais tarde. Após agitação para um total de trinta minutos, três porções de periodato de sódio (2,08 g, g 2,07 e 2,08 g) foram adicionados lentamente em intervalos de 15 minutos. A temperatura foi mantida abaixo de 19 °C, e gelo rapidamente foi adicionado ao banho, se a temperatura interna começou a subir. A mistura foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e a torta de filtro foi lavada copiosamente com acetato de etil. O filtrado foi concentrado sob vácuo e dividido entre 2 M de HC1 (100 mL) e acetato de etil (200 mL).
[00164] Duas rodadas de cromatografia de coluna flash (330g de silica gel e, em seguida, 220 g de silica gel, gradiente eluição de 0% a 20% de isopropanol em hexanos) proveu o composto título. Uma porção deste material foi liofilizada a partir de acetonitrila e água. As frações menos puras foram repurifiçadas por duas rodadas adicionais de cromatografia de coluna flash (colunas de silica gel de 220 g e então 330g, gradiente eluição de 0% a 20% de isopropanol em hexanos) . As frações mais puras de ambas as execuções foram combinadas, concentradas em um
72/115 vácuo e liofilizadas a partir de acetonitrila e água para resultar no composto título.
[00165] O padrão resultante de XRPD foi consistente com a forma amorfa (Figura 2).
[00166] As três sínteses acima resultaram no composto amorfo A. Não foi obtida nenhuma forma cristalina. Tentativas para cristalizar composto amorfo A feitas no procedimento acima (síntese C) estão resumidas na tabela IA abaixo.
Tabela 1A
Massa do composto A (mg) Solvente em volume (mL) Composição de solvente Condição Observação
7.5 1.0 Água/etanol (90/10 v/v)) Pasta em temperatura ambiente Amorfo por XRPD depois de 2 meses
8.0 1.0 Água/dimetil formamida (90/10 (v/v)) Pasta em temperatura ambiente Amorfo por XRPD depois de 2 meses
8.7 1.0 Heptano/tolueno (98/2 (v/v)) Pasta em temperatura ambiente Amorfo por XRPD depois de 2 meses
8.7 1.0 Heptano/metil-tbutiléter (98/2 (v/v)) Pasta em temperatura ambiente Amorfo por XRPD depois de 2 meses
9.5 1.0 Cicloexano/tolueno (98/2 (v/v)) Pasta em temperatura ambiente Amorfo por XRPD após 27 dias
10.5 1.0 Cicloexano/metil-tbutiléter (98/2 (v/v)) Pasta em temperatura ambiente Amorfo por XRPD após 27 dias
[00167] O composto amorfo feito no procedimento acima (síntese C) foi usado em uma tela polimorfa de alto rendimento (HT). Matéria-prima foi observada para ser amorfa por XRPD. Sob a forma de experimento de triagem, de 192 condições testadas, observou-se apenas 1 amostra
73/115 cristalina que representa uma forma mostrada na Figura 5 (composto A de uma forma cristalina 2) . A forma identificada pela tela HTS não é consistente com anidro cristalino de composto A.
[00168] A quantidade de carga de composto foi cerca de 8 mg/poço. Composto amorfo A (C) foi dispensado em cada poço em uma cremalheira de frasco de vidro de 96 poços. As amostras sólidas nos frascos foram transferidas para uma placa de fonte de cristalização de 96 poços.
[00169] Pelo projeto de biblioteca, solventes de cristalização foram dispensados na placa de fonte (960 pL/frasco) (tabela 1 e tabela 2) . Após adição de solvente, a placa de fonte foi lisada por 30 minutos, em seguida, aquecida em 55 °C com agitação por 30 minutos e mantida a 25 °C sem agitação por 30 minutos. Mantendo a 25 °C, os solventes na placa fonte foram aspirados e filtrados em uma placa de filtração. O filtrado foi posteriormente aspirado e dispensado em três placas de cristalização (evaporação, precipitação, refrigeração). Após a conclusão da filtragem de 96 poços, foi mantida a placa fonte em agitação a 25 °C por 8 horas. A placa de evaporação (200 pL/poço filtrado) foi deixada em aberto no ambiente por 24 horas. A placa de precipitação vedada (150 pL/poço filtrado injetado em précheia 150 pL anti-solvente; água ou heptano (tabela 1)) foi resfriada linearmente a partir de 25 °C a 5 °C em 8 horas e realizada a 5 °C durante 8 horas. A placa de refrigeração vedada (300 pL/poço filtrado) foi iniciada a 25 °C, refrigerada a 5 °C em 8 horas e mantida a 5 °C por 8 horas adicionais. No final da cristalização, a precipitação e placas de resfriamento foram centrifugadas a 5 °C durante
74/115 minutos a 1500 rpm e o sobrenadante em cada poço de ambas as placas foi aspirado e descartado. Antes de cada uma das 4 placas para coletar as amostras de cristal em seus substratos de vidro de 96 poços, papel de feltro foi usado para mergulhar em cada poço para garantir o ressecamento.
Tabela 1. Tabela de Dispensa de Solvente para a Tela de Forma de HT. Todas as misturas de solventes são (V/V).
7 8 9 10 11 12
Antisolvente Água Água Água Água Heptano Heptano
DCE/ heptano (5/95) DCE/ heptano (10/90) Tolueno/ heptano (5/95) MTBE/ heptano (5/95) THF/heptano (20/80) THF.heptano (40/60)
THF/ heptano (5/95) THF/ heptano (10/90 Tolueno/ heptano (10/90) MTBE (10/90) DMF/ heptano (20/80) DMF/heptano (40/60)
IPAc/ heptano (5/95) IPAc/ heptano (10/90) Ácido Acético MEK/ heptano (5/95) Aceto na/ heptano (20/80) Aceto na/heptano (40/60)
IPA/ heptano (5/95) IPA/ heptano (10/90) e Heptano MEK/ heptano (10/90) Acetonitrila/ heptano (20/80) Aceto na/heptano (40/60)
DCE/ciclohexano (5/95) DCE/ciclohexano (10/90) Tolueno/ Cicloexano (5/95) MTBE/ciclohexano (5/95) Etanol/ciclohexano (20/80) Etanol/ciclohexano (40/60)
THF/ciclohexano (5/95) THF/ciclohexano (10/90) Tolueno/ Ciclohexano 10/90) MTBE/ciclohexano (10/90) I PA/ciclohexano (20/80) IPA/ciclo-hexano (40/60)
IPAc/ciclohexano (5/95) IPAc/ciclohexano (10/90) Ácido Acético MEK/ciclohexano (5/95) NMP/ciclohexano (20/80) NMP/ciclohexano (40/60)
1 PA/ciclohexano (5/95) I PA/ciclohexano (10/90) ciclohexano MEK/ciclohexano (10/90) água 0,01 MNaOHem água
[00170] Imagens de birrefringência foram coletadas para cada poço das quatro placas de 96 poços, utilizando microscopia óptica de luz polarizada cruzada. Padrões XRPD foram coletados em um sistema de difração de raio X Bruker D8 Discover equipado com um estágio de amostra xyz motorizado e umdetector de área geral detector de área (GADDS) de sistema. As amostras de tela em uma placa de vidro plano foram mapeadas e uma area de amostra de 1 mm foi digitalizada em modo de oscilação por 3 minutos a partir de 5o ao 48° 2 θ usando radiação CuKa (40 kv, 40 mA)
75/115 através de um monocromador de grafite e um colimador de furo de pino de 0,5 mm. Além das placas de tela a matériaprima também foi analisada usando este instrumento e método.
[00171] Em adição, experimentos de cristalização HT utilizando bases como aditivos foram conduzidos. Quantidades estequiométricas de CH3OK, CHsONa, Tris e hidróxido de amônio foram adicionadas como soluções MeOH, Ca(OH)2 , lisina, dietanolamina e Dietilamina foram adicionadas como soluções aquosas e o solvente evaporado sob uma corrente de nitrogênio soprado antes da dispensa de solventes.
[00172] Pelo projeto de biblioteca, solventes de cristalização foram dispensados na placa de fonte (960 pL/poço). Após adição de solvente, a placa de fonte foi lisada por 30 minutos, em seguida, aquecida em 55 °C com agitação por 30 minutos e mantida a 25 °C sem agitação por 30 minutos. Mantendo a 25 °C, os solventes na placa fonte foram aspirados e filtrados em uma placa de filtração. O filtrado foi posteriormente aspirado e dispensado em três placas de cristalização (evaporação, precipitação, refrigeração). Após a conclusão da filtragem de 96 poços, foi mantida a placa fonte em agitação a 25 °C por 8 horas. A placa de evaporação (200 pL/poço filtrado) foi deixada em aberto no ambiente por 24 horas. A placa de precipitação vedada (150 pL/poço filtrado injetado em pré-cheia 150 pL anti-solvente); foi resfriada linearmente a partir de 25 °C a 5 °C em 8 horas e mantida a 5 °C durante 8 horas. A placa de refrigeração vedada (300 pL/poço filtrado) foi iniciada a 25 °C, refrigerada cúbica a 5 °C em 8 horas e mantida a 5
76/115 °C por 8 horas adicionais. No final da cristalização, a precipitação e placas de resfriamento foram centrifugadas a 5 °C durante 10 minutos a 1500 rpm e o sobrenadante em cada poço de ambas as placas foi aspirado e descartado. Antes de cada uma das 4 placas para coletar as amostras de cristal em seus substratos de vidro de 96 poços, papel de feltro foi usado para mergulhar em cada poço para garantir o ressecamento.
[00173] Nenhum desses experimentos resultaram em quaisquer sais cristalinos. 7 sete amostras renderam uma forma cristalina consistente com o padrão XRPD da Figura 4 (composto de uma forma cristalina 1) . Todas as amostras cristalinas observadas nesta parte da tela foram processadas por evaporação. Amostras evaporaram a partir de IPA com CH3OK, a partir de MeCN com Tris, a partir de THF/H2O (90/10) com lisina, a partir de IPA com lisina, a partir de água/THF (90/10) com dietanolamina, a partir de MeCN com dietanolamina a partir de tolueno/MeOH (50/50) com amina dietanol resultaram em amostras cristalinas que foram consistentes com a forma cristalina 1 de composto A por XRPD .
Tabela 2. Tabela de Dispensa de Solvente para a Tela de Forma de HT. Todas as misturas de solventes são (V/V).
1 2 3 4 5 6
Counterion\anti- solvente Heptano Heptano Heptano Heptano Heptano Heptano
A Amônia THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Tolueno/MeOH (50/50)
B CH3OK THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Tolueno/MeOH (50/50)
C CH3ONa THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Tolueno/MeOH (50/50)
77/115
D Ca(OH)2 (0,5 eq) THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Tolueno/MeOH (50/50)
E Tris THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Tolueno/MeOH (50/50)
F Lisina THF THF/H2O (90/10) EtOH/H2O (90/10) MeCN IPA MeCH/H2O (90/10)
G Dientanolamina THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Tolueno/MeOH (50/50)
H Dietilamina THF THF/H2O (90/10) IPA MeCN IPA Tolueno/MeOH (50/50)
Estudos de cristalização
Experimento 1
[00174] Ácido 2-((3R,5R,65)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((5)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg) foi colocado em um tubo de ensaio de 13 mm, e 1 mL de etanol a 40% em água foi adicionado à temperatura ambiente. 0 material não se dissolve, mesmo após aquecimento em refluxo. Foi adicionado um adicional de 2 mL de etanol a 40% em água, e ainda o material não dissolve completamente depois de refluxo. Etanol foi adicionado gota a gota, até que o material entrou em solução. A solução foi esfriada lentamente. O material oleado para fora antes de atingir a temperatura ambiente.
Experimento 2
[00175] Ácido 2-((3R,5R,65)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((5)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg) foi colocado em um tubo de ensaio de 13 mm e dissolvido em 1 mL de etanol e aquecido a refluxo. Água foi adicionada gota a gota, até que a turvação que se formou sobre adição levou alguns segundos para desaparecer (1 mL de água, total, foi
78/115 adicionado). A solução foi esfriada lentamente. Foi oleado para fora antes de atingir a temperatura ambiente. Etanol adicional (0,2 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida para refluxo. O material oleado para fora a cerca de arrefecimento lento à temperatura ambiente. Etanol adicional (0,2 mL) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a refluxo. A mistura não oleou para fora após arrefecimento à temperatura ambiente, mas sem cristais formado. Depois de 1,5 horas em temperatura ambiente, a solução foi colocada no congelador, e o material oleado para fora.
Experimento 3
[00176] Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg, espuma branca) foi colocado em um tubo de ensaio de 13 mm, e 1 mL de etanol a 60% em água foi adicionado à temperatura ambiente. A espuma completamente dissolvido ou principalmente dissolvida antes de precipitar-se como um sólido branco. O sólido foi coletados por filtração em vácuo. A análise mostrou que o sólido era mais puro do que a matéria-prima. Ácido 2-((3R,5R,6S))-5-(3-Clorofenil)-6(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg, espuma branca) foi colocado em um tubo de ensaio de 13 mm, e 1 mL de etanol a 60% em água foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a adição e o material dissolvido brevemente antes de precipitar-se como um sólido branco. A mistura foi aquecida em refluxo para dissolver o material e lentamente resfriada à temperatura ambiente. Após a agitação durante a
79/115 noite à temperatura ambiente, nenhum cristal se formou. A solução foi semeada com sólido preparado no experimento anterior e o sólido formado imediatamente. Os cristais foram coletados por filtração a vácuo e lavados com uma solução fria de etanol a 60% em água para prover um sólido cristalino branco. A análise mostrou melhorias adicionais para a pureza, e difração de raios-x indicou que o material era cristalino. O XRPD foi consistente com etanolato de composto A (Figura 6).
Experimento 4
[00177] Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético (100 mg, espuma branca) foi colocado em um tubo de ensaio de 13 mm, e 0,758 mL de etanol a 60% em água foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a adição, e depois de alguns minutos, a espuma foi substituída por um sólido cristalino branco. A mistura foi aquecida para refluxo, lentamente resfriada à temperatura ambiente sem agitação. Depois de alguns dias, formaram-se grandes cristais. Eles foram recolhidos por filtração em vácuo para prover o composto título como agulhas incolores. Estrutura de raio X de cristal único foi obtida e foi consistente com um etanolato de composto A (Figura 6).
Síntese de Etanolato de composto A
[00178] Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
80/115
Figure BR112015031004A2_D0076
Figure BR112015031004A2_D0077
[00179] (35, 5R, 65)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-(((5)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metilpiperidin-2-ona (86,8 g, 158 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (300ml) e acetato de etila (300ml) e transferido para um frasco de Morton de três pescoços de 2 L. Água (450 mL) foi adicionada. O frasco foi equipado com um termopar e barra de agitação magnética e depois submerso em um banho de água. Hidrato de cloreto de rutênio (III) (0,782 g, 3.47 mmol) foi adicionado, seguido de periodato de sódio (33,75 g). A temperatura subiu de 17 °C a 22 °C. Depois de 35 minutos, uma segunda aliquota de
periodato de sódio (33,75 g) foi adicionado, e a
temperatura aumentou de 21 °C a 25 °C. Depois de 38
minutos, uma terceira aliquota de periodato de sódio (33, 75
g) foi adicionada, e a temperatura aumentou de 22 °C a 28 °C durante 12 minutos. Gelo foi adicionado para o banho de água e uma vez que a mistura tinha refrigerado (aproximadamente 8 minutos) uma terceira aliquota de periodato de sódio (35 g) foi adicionada. A temperatura aumentou de 21 °C a 25 °C. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, periodato de sódio (20g) foi adicionado, e 4 horas depois, outra aliquota de periodato de sódio (20g) foi adicionada. Depois de uma hora, a mistura foi agitada em temperatura ambiente com um agitador de sobrecarga. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada
81/115 através de um funil de Büchner e a torta de filtro foi lavada com acetato de etil. A trota foi seca durante a noite no aparelho de filtração a vácuo.
[00180] 0 material foi adicionado a um grande funil
de separação com água (1 L) e acetato de etil (500 mL).
Salmoura foi adicionada (50 mL) . Depois de 5 horas, as
fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução de bissulfito de sódio 10%. Depois de permanecer durante a noite, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura (1 L) . Após 30 minutos, a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sobre um vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (coluna de silica gel de 1,5 kg, gradiente eluição de 0% a 50% de isopropanol em hexanos) para prover o composto titulo como uma espuma branca.
[00181] O ácido 2-( (3R, 5R, 6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-(((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético resultante foi dissolvido em etanol e transferido para um frasco de 500 mL em forma de pêra. O solvente foi removido sob vácuo para prover um sólido branco. Uma solução de etanol a 60% em água (360 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida até 90 °C para dissolver todo o material. A solução foi lentamente resfriada e semeada a 45 °C, 50 °C e 40 °C, com cerca de 5 mg de produto cristalino, exceto pelo material dissolvido. A solução foi semeada a 37 °C, com aproximadamente 5 mg de produto cristalino e o material não se dissolve. O material foi lentamente resfriado à temperatura ambiente e colocado no congelador durante a
82/115 noite. Cristais foram coletados por filtração a vácuo através de um funil de Büchner e lavados com álcool etilico frio a 60% em água (cerca de 100 mL) . O material foi seco, puxando o ar através da cama de filtro por 4 horas prover um sólido branco (80,6 g). O material foi colocado sob um vácuo à temperatura ambiente durante dois dias. Em seguida, o material foi colocado em um evaporador rotativo a 50 °C em 15 Torr (2 kPa) por 4 horas. Então foi colocado sob um vácuo a 50 °C durante a noite. Análise de NMR indicou 6 % em peso de etanol estava presente na amostra.
[00182] Uma pequena porção da amostra (100 mg) foi dissolvida em água (0,5 mL) durante a noite. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água para prover um sólido branco. Análise de NMR indicou que 2.9 % em peso de etanol estava presente. O material foi redissolvido em água (0,5 mL) durante a noite e recolhido por filtração em vácuo para prover um sólido branco. Análise NMR indicou que 0.5 % em peso de etanol estava presente. Difração de raios-x indicou que o material se tornara amorfo.
[00183] O restante do material foi aquecido a 55 °C sob vácuo durante a noite. Após arrefecimento à temperatura ambiente, foi dissolvido em água (250 mL) e agitado mecanicamente. Alíquotas foram removidas periodicamente e o sólido foi medido para conteúdo de etanol. Após 40 horas, foi adicionada água adicional (100 mL) e o material foi mexido em temperatura ambiente por 4,5 dias adicionais. O material foi coletado por filtração a vácuo para prover um sólido granular branco o qual foi re suspenso em água (350 mL) e mecanicamente agitado em temperatura ambiente por
83/115 cerca de 8 horas. 0 material foi coletado por filtração a vácuo através de um funil de Büchner para prover um sólido branco. 0 sólido foi seco, puxando o ar através do leito de filtro por 6 horas e em seguida foi permitido sentar-se aberto para a atmosfera do bairro durante a noite para prover um sólido branco contendo 3,5 % em peso de etanol.
Triagem de Polimorfo Manual
[00184] Amostras foram preparadas de acordo com o procedimento geral. Aproximadamente 20 mg de etanolato de composto A foram ponderados e adicionados a um frasco de 1 dram. Solvente, lml, foi adicionado ao frasco. As amostras foram autorizadas a pasta. Solventes testados foram água/etanol (80/20, v/v), água/etanol (70/30, v/v) , água/etanol (60/40, v/v), água/l-propanol (90/10, v/v), água/l-propanol (80/20, v/v), água/l-propanol (70/30, v/v), água/acetonitrila (95/5, v/v), água/acetonitrila (90/10, v/v), água/acetona (95/5, v/v), água/acetona (90/10 v/v), heptano, heptano/acetato isopropilico (99/1, v/v), ciclohexano, ciclo-hexano/acetato isopropilico (99/1, v/v). Observações foram anotadas no inicio do experimento e nos dias 3, 7, 10, 13 e 19. As amostras foram analisadas por XRPD nos dias 7 e 10, 13 ou 19. Resultados são apresentados na Tabela 3. O XRPD foi consistente com etanolato de composto A (Figura 6) , Solvato de propanol de composto A (Figura 7), anidro cristalino de composto A (Figura 1) ou composto amorfo A (Figura 2).
Tabela 3
Amostra N2 Solvente Cristalina Forma
1 Água/etanol (80/20 Sim Etanolato
84/115
v/v))
2 Água/etanol (70/30 v/v)) Sim Etanolato
3 Água/etanol (60/40 v/v)) Sim Etanolato
4 água/1-propanol (90/10, v/v) Sim Solvato de Propanol
5 água/1-propanol (80/20, v/v) Sim Solvato de Propanol
6 água/1-propanol (70/30, v/v) Sim Solvato de Propanol
7 água/acetonitrila (95/5, v/v) Sim Anidro Cristalino
8 água/acetonitrila (90/10, v/v) Sim Anidro Cristalino
9 água/acetona (95/5, v/v) Sim Anidro Cristalino
10 água/acetona (90/10, v/v) Nenhum Amorfa
11 Heptano Sim Anidro Cristalino
12 acetato de heptano/isopropil (99/1, v/v) Sim Anidro Cristalino
13 ciclo-hexano Sim Anidro Cristalino
14 acetato de Sim Anidro
85/115
ciclohexano/isopropi 1 (99/1, v/v) Cristalino
Síntese de Etanolato de composto A
[00185] Ácido 2-( (3R,5R, 65)-5-(3-Clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((5)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético
Figure BR112015031004A2_D0078
Figure BR112015031004A2_D0079
[00186] Um número de lotes foi processado em série e combinado para a purificação final.
Lote 1:
[00187] (35,5R,65)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-(((5)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metilpiperidin-2-ona (80,6 g, 146 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (280 ml) e acetato de etila (280 ml) e transferido para um frasco de Morton de três pescoços de 2 L. Água (418 mL) foi adicionada. O frasco foi equipado com um termopar e barra de agitação magnética e depois submerso em um banho de água. Hidrato de cloreto de rutênio (III) (0,726 g, 3.22 mmol) foi adicionado, seguido de periodato de sódio (31,25 g). A temperatura subiu de 17 °C a 24 °C, e o gelo foi adicionado a um banho de água para controlar a temperatura. Depois de 15 minutos, uma segunda aliquota de periodato de sódio (31,25 g) foi adicionado, e a temperatura aumentou de 18 °C a 21 °C. Depois de 15 minutos, uma terceira aliquota de periodato de sódio (31,25 g) foi adicionada, e a temperatura aumentou de 18 °C a 25,6
86/115 °C. Gelo adicional foi adicionado ao banho de água. Depois de 10 minutos, uma quarta alíquota de periodato de sódio (31,25 g) foi adicionada. Após agitação por duas horas periodato de sódio foi adicionado (15g) e após 90 minutos periodato de sódio (6 g) foi adicionado novamente. Depois de uma hora, o líquido foi decantado em um grande funil de separação. O material sólido foi lavado com acetato de etil (1,5 L) , adicionado ao funil de separação e lavado com bissulfito de sódio 10% (1 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura e as fases foram autorizadas a separar-se durante a noite. O material sólido foi re-impregnado com acetato de etil (300ml) e filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura e bissulfito de sódio a 10%. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (coluna de silica gel de
1,5 kg, gradiente eluição de 0% a 50% de isopropanol em hexanos) para prover o composto título.
Lote 2:
[00188] (3S,5R,6S)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-(((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metilpiperidin-2-ona (90.4 g, 162 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (308 ml) e acetato de etila (308 ml) e transferido para um frasco de Morton de três pescoços de 2 L. Água (463 mL) foi adicionada. O frasco foi equipado com um termopar e um agitador mecânico. Hidrato de cloreto de Rutênio (III) (0,803 g, 3.56 mmol) foi adicionado e o recipiente de reação foi submerso em um banho de água fria. Periodato de sódio foi adicionado em porções (primeira porção: 34,0 g) , e a temperatura foi monitorizada para
87/115 manter a mistura de reação abaixo de 25 °C. Gelo foi adicionado periodicamente para o banho de água para ajudar no controle de temperatura.
[00189] Após agitação por 12 minutos, uma segunda parte foi adicionada (39,7 g), seguida de 28 minutos depois por uma terceira parte (36,6 g) e depois de 13 minutos, uma porção adiante (35,6 g) . A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e uma quinta porção foi adicionada (15 g), e depois de 25 minutos, uma sexta porção (16,5 g) foi adicionada. Após cerca de 15 minutos, a mistura de reação foi decantada em um funil de separação e o sólido restante foi lavado com acetato de etila (2x1 L). Os produtos orgânicos foram recolhidos e lavados com bissulfito de sódio a 10% (1 L) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 L) , e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (coluna de silica gel de 1,5 kg, gradiente eluição de 0% a 20% de isopropanol em hexanos) para prover o composto titulo.
Lote 3:
[00190] (3S, 5R, 6S)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-(((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metilpiperidin-2-ona (131.8 g, 239 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (402 ml) e acetato de etila (402 ml) e transferido para um frasco de Morton de três pescoços de 2 L. Água (603 mL) foi adicionada. O frasco foi equipado com um termopar e um agitador mecânico. Hidrato de cloreto de Rutênio (III) (1.079 g, 4.79 mmol) foi adicionado e o recipiente de reação foi submerso em um banho de água fria. Periodato de sódio foi adicionado em porções (primeira
88/115 porção: 59,0 g) , e a temperatura foi monitorizada para manter a mistura de reação abaixo de 25 °C. Gelo foi adicionado periodicamente para o banho de água para ajudar no controle de temperatura.
[00191] Após agitação por 45 minutos, uma segunda parte foi adicionada (50 g) , seguida de 30 minutos depois por uma terceira parte (22 g) e depois de 20 minutos por uma quarta porção (30 g) e após 20 minutos por uma quinta porção (50g) . Depois de agitação por duas horas a sexta porção (20 g) foi adicionado, seguido de 20 minutos depois por uma sétima porção (lOg) e 20 minutos depois disso por uma oitava porção (10 g) . Após cerca de 15 minutos, a mistura de reação foi decantada em um funil de separação e o sólido restante foi lavado com acetato de etila (2x1 L). Os produtos orgânicos foram recolhidos e lavados com bissulfito de sódio a 10% (1 L) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 L) , e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Para remover as partículas, o material foi dissolvido em diclorometano, filtrado e concentrado. O material bruto foi dividido em duas porções e cada uma foi purificada por cromatografia de coluna flash (coluna de silica gel de 1,5 kg, gradiente eluição de 0% a 20% de isopropanol em hexanos) para prover o composto titulo.
Lote 4:
[00192] (35,5R,65)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil) -6-(4clorofenil)-1-(((5)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metilpiperidin-2-ona (87.3 g, 159 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (302 ml) e acetato de etila (302 ml) e transferido para um frasco de Morton de três pescoços
89/115 de 2 L. Água (453 mL) foi adicionada. 0 frasco foi equipado com um termopar e um agitador mecânico. Hidrato de cloreto de Rutênio (III) (0,786 g, 3.49 mmol) foi adicionado e o recipiente de reação foi submerso em um banho de água fria. Periodato de sódio foi adicionado em porções (primeira porção: 34,5 g) , e a temperatura foi monitorizada para manter a mistura de reação abaixo de 25 °C. Gelo foi adicionado periodicamente para o banho de água para ajudar no controle de temperatura.
[00193] Após agitação por 1 hora, uma segunda parte foi adicionada (34,4 g) , seguida de 30 minutos depois por uma terceira parte (34,5 g) e depois de 30 minutos, uma porção adiante (34,5 g) . A temperatura máxima foi de 27 ° C. Depois de agitação por 3,5 horas de uma quinta porção (20 g) ter sido adicionada, seguido de 1 hora mais tarde por uma sexta porção (5 g) . Após cerca de 15 minutos, a mistura de reação foi decantada em um funil de separação e o sólido restante foi lavado com acetato de etila (2x1 L). Os produtos orgânicos foram recolhidos e lavados com bissulfito de sódio a 10% (1 L) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (0,5 L), e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (coluna de silica gel de 1,5 kg, Biotage SNAP, gradiente eluição de 0% a 50% de isopropanol em hexanos) para prover o composto titulo. Frações impuras foram re purificadas por cromatografia de coluna flash (coluna de silica gel de 1,5 kg, gradiente eluição de 0% a 20% de isopropanol em hexanos) para prover o composto titulo.
Lote 5:
90/115
[00194] Frações impuras de lotes 1 a 4 foram repurifiçadas por várias iterações de cromatografia de coluna flash (quantidade de silica gel variada de 330 g a
1,5 kg, gradiente de eluição de 0% a 20% de isopropanol em hexanos) para prover o composto de titulo.
Purificação final:
[00195] Material de lotes 1 a 5 foi combinado com uma porção do material a partir de outra sintese, 18g. Ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-Clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2oxopiperidin-3-il)acético (400 g) foi dissolvido em etanol e concentrado sob vácuo para prover um sólido cristalino branco. Uma solução de etanol a 60% em água (1900 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C, rodando em um evaporador rotativo à pressão atmosférica. Após o material ter dissolvido, a solução foi esfriada lentamente, mecanicamente, agitando o frasco. Após 3 horas, a temperatura tinha resfriado a 50 ° C e o material foi semeado com ácido 2-((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metil-2-oxopiperidin-3-il)acético cristalino. O sólido dissolveu completamente. Após 30 minutos, a solução foi re-semeada (45 ° C) e o material começou a cristalizar lentamente. Quando a mistura tinha arrefecido à temperatura ambiente, foi colocada no congelador durante a noite. Os cristais foram coletados por filtração em vácuo através de um funil de Büchner. A torta de filtro foi lavada com água etanol frio como gelo a 60% em água e seco sob vácuo em funil de Büchner para prover um sólido branco. Análise NMR indicou que 7.8 % em peso de etanol estava presente
91/115 (equivalente a 1 molar). Água (água deionizada e filtrada (sistema de filtração Milli-Q, EMD Millipore, Billerica, MA) ) foi adicionada para o sólido e a mistura foi agitada mecanicamente à temperatura ambiente durante a noite. Alíquotas foram removidas periodicamente para monitorar o conteúdo de etanol do sólido. Depois de três dias, o material foi filtrado através de um funil de Büchner, lavado com água (água deionizada e filtrado conforme descrito acima) e seco a vácuo através da torta de filtro por 3 horas. A torta de filtro foi secas ao ar por dois dias no funil, em seguida, foi transferida para um frasco de 2 L como um sólido branco e seco sob vácuo durante a noite. Análise de NMR indicou que 6.2 % em peso de etanol estava presente.
[00196] O padrão XRPD foi consistente com etanolato de composto A (Figura 6).
[00197] 4H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 12.43 (br s, IH) , 7.72 (br, IH) , 7.37 (br, 2H), 7.23 (t, J= 7.8 Hz, IH), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.02 (t, J = 1.9, 1.9 Hz, IH) , 6.99 (br, IH) , 6.98 (dt, J = 7.7, 1.4, 1.4 Hz, IH) , 5.01 (d, J = 11.2 Hz, IH) , 3.84 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, IH), 3.59 (ddd, J= 13.7, 11.3, 2.9 Hz, IH) , 3.39 (m, IH) , 3.18 (dd, J= 13.9, 1.3 Hz, IH), 3.06 (ddd, J= 10.6, 8.1,
1.6 Hz, IH) , 2.95 (d, J = 13.7 Hz, IH), 2.50 (d, J = 13.8 Hz, IH), 2.12 (t, J= 13.5 Hz, IH), 2.10 (m, IH), 2.03 (dd, J= 13.3, 3.0 Hz, IH), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.55 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) = 568.2 [M + H]+.
Procedimentos sintéticos para fazer ácido 2((3R,5R,6S)-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-192/115 (isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metil-2 oxopiperidin-3-il)acético (composto A)
Esquema 1 - Procedimento 1
Me
Me
Figure BR112015031004A2_D0080
Figure BR112015031004A2_D0081
i) SO2/THF ii) HCI
Figure BR112015031004A2_D0082
Figure BR112015031004A2_D0083
Anidro Cristalino de Composto A
RuCIg, NalC>4
Figure BR112015031004A2_D0084
Preparação de ácido propano-2-Sulfinico:
[00198] Tetrahidrofurano (20 L) foi adicionado a um recipiente de reação e a temperatura do recipiente foi esfriada para -50 °C. Dióxido de enxofre (3,5 kg, 54,6 mol) foi condensado no recipiente de reação - 50 ° c. Cloreto de magnésio de isopropila (2M em tetrahidrofurano, L 21, 42 mol) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi
93/115 agitada por 30 min a - 10 °C e 2.5 N de ácido clorídrico aquoso (18,5 1, mol 46,2) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 20 °C e t-butilmetil éter (10 L) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com t-butilmetil éter (10 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso (12% em peso, 20 mL) e concentrados sob pressão reduzida para suportar o ácido sulfínico desejado com 82% de rendimento (3,7 Kg).
Preparação de (3S,5R,6S)-3-A1Í1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-(((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metilpiperidin-2-ona:
[00199] Para uma solução de ácido propano-2sulfínico (912 g, mol 8.4) em tolueno (7,5 L) foi adicionado tetrahidrofurano (3,6 L) . T-Butóxido de sódio (2M em tetrahidrofurano, 3,6 L, 7.2 mol) foi adicionado, mantendo a temperatura da mistura abaixo de 20 °C. O pH da mistura foi medido para ser aproximadamente 6. A mistura foi destilada sob pressão atmosférica para produzir uma massa de destilado de 6,6 Kg. (3S,5S,6R,8S)-8-A1Í1-6-(3clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io naftaleno-
1-sulfonato, hemi-tolueno solvato (também chamado de sal de oxoiminio, hemi-tolueno solvato neste documento) (3,62 Kg, mol 5,2) e tolueno (7,8 L) foram adicionados, mantendo a temperatura da mistura abaixo de 30 °C. A mistura foi destilada sob pressão atmosférica para produzir uma massa de destilado de 7,2 Kg acrescentando simultaneamente dimetilacetamida (10,9 L). A mistura foi agitada em aproximadamente 120 °C para h e resfriada a 25 °C. t94/115
Butilmetil éter (9,1 L) e água (14,5 L) foram adicionados à mistura e a mistura bifásica foi agitada até nenhum sólido ser visivel. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (7,3 L) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (7,1L). A fase orgânica foi filtrada e destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 15 Kg ao adicionar simultaneamente acetonitrila (21,3 L) . Água (2L) foi adicionada e a solução foi semeada com (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-
1- (isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-
2- ona (160 g, 0,29 mol) a 25 °C (o material semente foi preparado através do mesmo processo em um experimento realizado anteriormente de escala menor). A mistura foi agitada a 25 °C por 25 min e resfriada a 20 °C por aproximadamente 45 min. Uma mistura de acetonitrila (3,0 L) e água (7,0 L) foi adicionada à mistura de reação por mais de 1,5 h. A mistura resultante foi agitada por lh e filtrada. O produto foi lavado com uma mistura de acetonitril (3,6 L) e água (2,4 L). O produto foi seco sob nitrogênio para suportar (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-
3- metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (2,9 Kg) com 86% de rendimento.
Preparação de Etanolato de composto A:
[00200] A uma solução de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (2.4 Kg, 4.4 mol) em acetato de etil (8.4 L) , acetonitrila (8.6 L) , e água (6.5 L) foi adicionado hidrato de cloreto de rutênio (20.5 g, 0.09 mol) . Periodato de sódio (5,0 kg, mol 23.2) foi
95/115 adicionado em 4 porções iguais ao longo de 1,5 h, mantendo a temperatura da mistura entre 20 °C e 28 °C. A mistura foi agitada por 2,5 he filtrada através de uma camada de terra diatomácea (3,33 Kg). A torta de terra de diatomácea resultante foi lavada com acetato isopropilico (10,4 L) e água (3 L) . O filtrado foi fase separada. A fase orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de cloreto de sódio (25% em peso, 5,5 L) , lavada duas vezes com um cloreto de sódio aquoso e solução de bissulfito de sódio (25 % em peso de cloreto de sódio e 20 % em peso de bissulfito de sódio, 7,8 L) e uma vez com uma solução aquosa de cloreto de sódio (25% em peso, 6,5 L) . A fase orgânica foi filtrada e destilada sob pressão reduzida ao adicionar simultaneamente acetato isopropilico (12,4 L). O lote foi filtrado. Carvão vegetal (680 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 13h. A mistura foi filtrada através de uma camada de terra de diatomácea (1,5 Kg) e a torta de terra diatomácea foi lavada com acetato isopropilico (8 L) . A solução foi filtrada e destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 24.5 Kg ao adicionar simultaneamente etanol (16 L). Heptano (8,5 L) foi adicionado e a solução foi inoculada com etanolato de composto A (o material semente foi preparado através do mesmo processo em um experimento realizado anteriormente de escala menor) (95 g) . A mistura foi agitada a 20 °C por 40 min e destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 10,9 Kg acrescentando simultaneamente heptano (8,8 L). A mistura resultante foi agitada por 12 h e filtrada. O produto foi lavado com uma mistura de etanol (0,4 L) e heptano (1,6 L).
96/115 produto foi seco sob nitrogênio para suportar etanolato de composto A (1,99 Kg) com 70% de rendimento.
Preparação de anidro cristalino de composto A:
[00201] Etanolato de composto A (1,0 Kg, 1,62 mol) foi dissolvido em metanol (8,5 L) e a solução resultante foi filtrada. A solução foi aquecida a 35 □□ e água (2,5 L) foi adicionada. A solução foi inoculada com anidro cristalino de composto A (50 g, mol 0,074) e refrigerada a 20 °C ao longo de 4 h (o material semente foi preparado através do mesmo processo em um experimento realizado anteriormente de escala menor). Água (2L) foi adicionada ao longo de 30 min. A mistura foi agitada por 30 min e filtrada. O produto foi seco sob nitrogênio para suportar anidro cristalino de composto A 0.86 Kg) com 93% de rendimento.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.37 (s, IH) , 7.36 (bs, 4H), 7.23 (t, IH, J= 7.9 Hz), 7.16 (ddd, IH, J= 7.9,1.9,
1.0 Hz), 7.02 (t, IH, J = 1.9 Hz), 6.98 (bd, IH, J = 7.9 Hz), 5.02 (d, IH, J= 7.9 Hz), 3.84 (dd, IH, J= 13.4,10.2
Hz), 3.58 (ddd, IH, J= 13.5, 11.3, 3.0 Hz), 3.39 (spt, IH, J = 6.8 Hz), 3.17 (bd, IH, J = 13.4 Hz), 3.07 (bt, IH, J =
8.6 Hz), 2.95 (d, IH, J = 13.9 Hz), 2.51 (d, IH, J = 13.9
Hz), 2.13 (bt, IH, J = 13.5 Hz), 2.11 (spt, IH, J =6.8
Hz), 2.04 (dd, IH, J = 13.5,3.0 Hz), 1.30 (2x d, 6H,J =
6.8 Hz), 1.24 (s, 3H) , 0.56 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.38 (d,
3H, J = 6.8 Hz) ; massa exata [C28H36 C12NO5S]+: calculada =
568.1691, medida M/Z [M+l] = 568.1686.
[00202] Deve ser notado que, quando cristais de sementes são utilizados nos procedimentos estabelecidos nesta aplicação, os cristais de sementes podem ser obtidos
97/115 seguindo os procedimentos estabelecidos, normalmente em uma escala menor, para obter cristais de semente para as sinteses de escala maiores.
Esquema 2-procedimento 2
Me
MgCI
Me
Figure BR112015031004A2_D0085
i) SO2/THF ii) HCI iii) Ca(OAc)2/EtOH
Figure BR112015031004A2_D0086
(2x H2O)
Figure BR112015031004A2_D0087
i. O3 ii. NaCIO2
Figure BR112015031004A2_D0088
Figure BR112015031004A2_D0089
Anidro Cristalino de Composto A
MeOH/H2O
Figure BR112015031004A2_D0090
Etanolato de Composto A
Preparação de di-hidratado de propano-2-Sulfinato de Cálcio:
[00203] Tetrahidrofurano (20 L) foi adicionado a um recipiente de reação e a temperatura do recipiente foi esfriada para -50 °C. Dióxido de enxofre (3,5 kg, 54,6 mol) foi condensado no recipiente de reação - 50 °C. Cloreto de magnésio de isopropila (2M em tetrahidrofurano, L 21, 42 mol) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi
98/115 agitada por 30 min a - 10 °C e 2.5 N de ácido cloridrico aquoso (18,51, mol 46,2) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 20 °C e t-butilmetil éter (10 L) foi adicionado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida duas vezes com t-butilmetil éter (10 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio aquoso (12% em peso, 20 mL) e concentrados sob pressão reduzida para suportar o ácido sulfinico desejado com 82% de rendimento (3,7 Kg). O ácido propano-2-sulfinico foi dissolvido em etanol (37 L) e uma solução de monohidrato de acetato de cálcio (3,0 Kg, 17.1 mol) em água (7,2 L) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada por lh e filtrada. O produto foi lavado com uma mistura de etanol (10,8 L) e água (1,1 L) . O produto foi seco sob nitrogênio para suportar dihidrato de propano-2-sulfinato de cálcio com 8 6% de rendimento (4,26 Kg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 3.37 (s, 4h) , 1,88 (spt, 2H, J = Hz 7,0), 0.92 (d, 12H, J = 7,0 Hz) .
Preparação de (3S,5R,6S)-3-Α1Ϊ1-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-(((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metilpiperidin-2-ona:
[00204] Dihidrato de propano-2-sulfinato de cálcio (2943616) (2,7 Kg, 9.36 mol) e tolueno (22 L) foram adicionados a um recipiente de 60 L. A mistura de reação foi aquecia a 110 °C e destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 50 Kg acrescentando simultaneamente tolueno (43 L). A mistura de reação foi esfriada para 40 °C e (3S, 5S, 6R, 8S)-8-A1Í1-6-(3clorofenil)-5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil2,3,5,6,7,8-hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io naftaleno99/115
1- sulfonato, hemi tolueno solvato (3,6 Kg, mol 5,2) e tolueno (9,0 L) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecia a 110 □□ e destilada sob pressão atmosférica para produzir uma massa de destilado de 15.8 Kg acrescentando simultaneamente dimetilacetamida (10.9 L) . A mistura foi agitada em aproximadamente 120 °C para 14 h e resfriada a 40 °C. t-Butilmetil éter (9,1 L) e água (14,5 L) foram adicionados à mistura e a mistura bifásica foi agitada até nenhum sólido ser visivel. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (2 x 7,3 L) , uma vez com bicarbonato de sódio saturado aquoso (7,1 L) e uma vez com um cloreto de sódio aquoso (12% em peso, L 7,1) . A fase orgânica foi resfriada a 20 °C, filtrada e destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 15 Kg ao adicionar simultaneamente acetonitrila (21,3 L). Água (2L) foi adicionada. Água (2L) foi adicionada e a solução foi semeada com (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-
2- il) -3-metilpiperidin-2-ona (160 g, 0,29 mol) a 25 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 25 minutos e resfriada a 20 °C por aproximadamente 45 minutos (o material semente foi preparado através do mesmo processo em um experimento realizado anteriormente de escala menor). Uma mistura de acetonitrila (3,0 L) e água (7,0 L) foi adicionada à mistura de reação mais de 1,5 h. A mistura resultante foi agitada por lh e filtrada. O produto foi lavado com uma mistura de acetonitril (3,6 L) e água (2,4 L) . O produto foi seco sob nitrogênio para suportar (3S,5R,6S)-3-alil-5(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-
100/115 (isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2ona (2,8 Kg) com 83% de rendimento.
Preparação de Etanolato de composto A:
[00205] A solução de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-
3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona (1,6 Kg, mol 2.9) em uma mistura de água (2,4 L) e acetonitrila (21,6 L) foi autorizada a fluir através do recipiente de ozônio reator de tanque agitado continuo (recipiente de 1 L) em uma taxa de fluxo de 60 mL/min em 20 °C (Alternativamente a ozonólise foi realizada em um recipiente de reação usando uma aspersão de ozônio). A mistura de reação foi adicionada a uma solução de clorito de sódio (80% em peso, 1,0 Kg, 11,6 mol) em água (5,6 L) ao longo de 6 h (como alternativa, a solução aquosa de clorito de sódio foi adicionada a mistura de reacção). A mistura de reação foi agitada por 16 h e uma solução de bissulfito de sódio (1,2 Kg, 11,6 mol) em água (5,6 L) foi adicionada ao longo de 2 h. A mistura foi agitada por 1 h e as fases foram separadas. Às fases orgânicas foram adicionados acetato isopropílico (8 L) e água (8 L). A mistura foi agitada por 30 minutos e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada uma vez com o cloreto de sódio aquoso (6% em peso, 8L), três vezes com fosfato de sódio aquoso IM (pH 6, 8L) e uma vez com cloreto de sódio aquoso (6% em peso, 8L) . A fase orgânica foi filtrada. A mistura foi filtrada e destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 35 Kg ao adicionar simultaneamente acetato isopropílico (32 L). A mistura foi filtrada e destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 36
101/115
Kg ao adicionar simultaneamente etanol (32 L). Heptano foi adicionado (9,6 L) e a mistura foi destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 5 Kg. A mistura foi inoculada com etanolato de composto A (80 g, 0.13 mol) (o material semente foi preparado através do mesmo processo em um experimento realizado anteriormente de escala menor). Heptano (6,4 L) foi adicionado ao longo de 1 h, a mistura foi agitada por 12h, refrigerada a 15 °C e filtrada. O produto foi lavado com uma mistura de etanol (90 mL) e heptano (4,8 L). O produto foi seco sob nitrogênio para suportar etanolato de composto A (1,33 Kg) com 81% de rendimento.
Preparação de anidro cristalino de composto A:
[00206] Etanolato de composto A (1,0 Kg, 1,62 mol) foi dissolvido em metanol (8,5 L) e a solução resultante foi filtrada. A solução foi aquecida a 35 °C e água (2,5 L) foi adicionada. A solução foi inoculada com anidro cristalino de composto A (50 g, mol 0,074) e refrigerada a 20 °C ao longo de 4 h (o material semente foi preparado através do mesmo processo em um experimento realizado anteriormente de escala menor). Água (2L) foi adicionada ao longo de 30 min. A mistura foi agitada por 30 min e filtrada. O produto foi seco sob nitrogênio para suportar anidro cristalino de composto A (0.86 Kg) com 93% de rendimento.
[00207] 4H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.37 (s, 1H) ,
7.36 (bs, 4H), 7.23 (t, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.16 (ddd, 1H, J =
7.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 1.9 Hz) , 6.98 (bd, 1H,
J = 7.9 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 3.84 (dd, 1H, J =
13.4 , 10.2 Hz), 3. 58 (ddd, 1H, J = 13 .5, 11.3, 3.0 Hz) ,
102/115
Me. ^Me
Me. ^Me
O2S ? O
Figure BR112015031004A2_D0091
8.6 Hz), 2.95 (
Cl (d, 1H
E IH
i. Og/Acetonitrile/Water ii. NaCIOg/NaHSOg ill. DABCO j i^Heptage Hz) , 3.1
2.13 (bt
Figure BR112015031004A2_D0092
(boh/ 1H> 3T='Cft.4
Cl
1H
Figure BR112015031004A2_D0093
2.11
H
2.51
Cl (spt, 1H, J= 6.8 Hz), 2.04 (dd, 1H, J= 13.5,3.0 Hz),
Compound A DABCO Salt
6.8 Hz), 1.24 (s, 3H) , 0.56 (d, 3H, J1.30 (2x d, 6H
6.8
Hz), 0.38 (d, 3H, W^,q· ahqs$gttea ii. Aq. NaCI
68.16^c,0H/XWída M/Z [M+l] f
do anidro cr^taí^no de composto
[C28H36 C12NO5S] + :
calculada
568.1686. Um padrão XRPD representante
A é mostrado na Figura 1.
[00208] Uma rota cristalino composto etanolato, conforme mostrado no esqu
Esquema processo de sal 3-DABCO alternativa tornar um D
Figure BR112015031004A2_D0094
Cl
Compound A Crystalline Anhydrous i anidro co2h n vez do /Acetonitrila/água
Preparaçao de sal DABCO
[0020 9] ^zdri‘Heptano entregue à solução agitada de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin2-ona (4,0 Kg, 7.27 mol) numa mistura de água (L-6) e acetonitrila (54 usando um
Sal DABCO de Composto A subsuperficial em
C ao longo dc Uma solução
Fosfato de sodio v aquosa de clorito de s°d/água mol) em água (14L) foi adicionada ao longo de 1 h, mantendo a temperatura da mistura abaixo 40 °C.
A mistura de reação foi agitada por 12h e uma solução de bissulfito de sódio (3,0 Kg, 29 mol) em água (14L) foi adicionada ao longo de 2 h, mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo 40 mistura foi agitada por lh e as fases foram separadas. Às fases orgânicas f Anidro Cristalino de Composto A isopropilico (IPAC) (20 L) e IM de fosfato de sódio aquoso
103/115 pH 6 (8 L). A mistura foi agitada por 30 minutos e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 1M de fosfato de sódio aquoso pH 6 (20 L) e com 1M de cloreto de sódio aquoso (20 L). A mistura foi filtrada e destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 75 Kg ao adicionar simultaneamente acetato isopropilico (80 L). O conteúdo de água da solução por Karl Fisher foi menos de 1%. A fase orgânica foi filtrada. A solução foi adicionalmente destilada para um volume de aproximadamente 16 L. A solução foi aquecida a 55 °C e 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO, 424 g, mol 3,65) foi adicionado. (Sementes de sal 3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4clorofenil)-1-((S)-1-(isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2il)-3-metilpiperidin-2-ona 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) (136 g, 0.18 mol) foram adicionadas como uma suspensão em acetato isopropilico e heptano (1/1, 800 mL) . A mistura foi agitada em 55 °C por 20 minutos e resfriada a 20 °C ao longo de 2 h. Heptano (16,8 L) foi adicionado ao longo de 1 h, a mistura foi agitada a 20 °C por 12h. O produto foi filtrado e a torta de filtro foi lavada uma vez com uma mistura de acetato isopropilico e heptano (2/3, 21 L) e uma vez com uma mistura de acetato isopropilico e heptano (1/4, 21 L). O produto foi seco sob nitrogênio para suportar sal DABCO de composto A (4,64 Kg) com 87% de rendimento (cromatografia liquida de 100% área % (LCAP), 78,9% em peso composto A). O sal DABCO de composto A é um solvente de acetato isopropilico (IPAC) em conformidade com o esquema 3. O sal DABCO de composto A é melhor executando o ponto de controle de purificação para melhorar a pureza da substância de droga (composto A) . Normalmente, a pureza
104/115 de misturas de reação brutas de 97 a 99 cromatografia liquida área percentual de pureza pode ser melhorada a 100 cromatografia liquida área de percentual de pureza (nenhuma impureza no maior nivel de 0,05% de área de cromatografia liquida) usando a cristalização do sal DABCO. Para comparação, reforço da pureza da substância de droga (composto A) usando etanolato de composto A como um ponto de controle permite misturas de reação brutas de 97 a 99 de pureza porcento de área de cromatografia liquida para ser melhorada para 99,5 a 99.6 de pureza de porcentagem de área de cromatografia liquida (e várias impurezas estão presentes no material filtrado em maiores niveis do que 0,05% de área de cromatografia liquida).
[00210] ’'H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ ppm 0.49 ( d, J =
6.8 Hz, 6H), 0 . 64 (d, J = 6.4 Hz, 6H), : 1.23 (d, J = 6.0 Hz,
12H), 1.41 (s, 6H) , 1.43 (d, J = 7.6 Hz, 12H) , 2.02 (s,
6H) , 2.05-2. 00 (m, 2H) , 2.30 -2.15 (m, 4H) , 2.71 (d, J =
13.2, 2H), 2 .84 (dd, J = 2.0, 13.6, 2H) , 2.90 (d, J = 13.6
Hz, 2H) , 2.96 (s, 12H), 3.11 (pent, J = 6.8 Hz, 2H), 3.673.22 (m, 2H) , 3.55-3.48 (m, 2H) , 4.07 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 2H), 4.99 (sept, J= 6.4 Hz, 2H), 5.13 (d, J= 11.2 Hz, 2H) , 7.10-6.98 (m, 8H) , 7.35-7.10 (m, 8H) , 13.2 (br, 2H) . 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ ppm 15.3, 15.7, 20.3, 21.0, 21.4, 21.8, 25.6, 32.6, 39.6, 41.5, 44.5, 44.6, 44.8, 47.0, 54.8, 58.4, 67.6, 69.2, 76.7, 77.0, 77.4, 125.7, 126.9, 128.2, 128.5, 129.8, 133.9, 134.0, 137.5, 143.8, 170.7, 174.6, 176.3. m.p. 103 0 C.
Preparação de Anidro Cristalino de composto A
[00211] Um sal de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-1-(isopropil sulfonil)
105/115
3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-2-ona 1,4diazabiciclo[2.2.2]octane (DABCO) (8,28 Kg, mol 5,79) foram adicionados acetato isopropilico (41,4 L) e água (41,4 L) . À mistura foi adicionado 4M de ácido clorídrico aquoso (3L, 12,1 mol) e a mistura bifásica foi agitada por 30 minutos. As fases foram separadas e as fases orgânicas foram lavadas duas vezes com 1M de fosfato de sódio aquoso pH 6 (25 L) e uma vez com cloreto de sódio aquoso (7 % em peso 33 L) . A mistura foi filtrada e destilada sob pressão reduzida para produzir uma massa de destilado de 56 Kg ao adicionar simultaneamente acetato isopropilico (42 L). O conteúdo de acetato isopropilico e o conteúdo de água por Karl Fisher foram medidos para serem menos de 1% na solução. A fase orgânica foi filtrada. A fase orgânica foi destilada sob pressão reduzida para gerar uma massa de destilado de 20kg, enquanto simultaneamente adicionando ácido acético (45 L) . A solução foi aquecida a 60 °C e água desionizada (29 L) foi adicionada ao longo de 30 minutos. Sementes de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-
1- (isopropilsulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-
2- ona 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (320 g, 0.56 mol) foram adicionadas como uma pasta em ácido acético e água deionizada (3/2, 1 mL). A mistura foi agitada em 60 °C por 3 h e resfriada a 20 °C ao longo de 6 h. A mistura foi agitada em 20 °C por 12h. Água desionizada (7 mL) foi adicionada ao longo de 1 h e a mistura foi agitada por uma hora adicional. O produto foi filtrado e a torta de filtro foi lavada uma vez com uma mistura de ácido acético e água desionizada (1/1, 13 L) e três vezes com água desionizada (3 x 65 L). O produto foi seco sob nitrogênio para suportar
106/115 (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)1-(isopropil sulfonil)-3-metilbutan-2-il)-3-metilpiperidin-
2-ona (6,3 Kg) com 92% de rendimento (100% LCAP, 100,3% em
peso, 320 ppm de ácido acético, < água 100 ppm) .
[00212] A sintese de composto A é mostrada no
esquema A. Um intermediário importante na sintese é o
composto (3S, 5S, 6R, 8S) -8-A1Í1-6- (3-clorofenil) -5- (4clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io naftaleno-l-sulfonato (também chamado de sal oxoiminio ou sal oxazolinio neste documento). Devido a dificuldades de cristalizar os sais TfO ou TfO de (3S, 5S,6R, 8S)-8-A1Í1-6-(3-clorofenil)5-(4-clorofenil)-3-isopropil-8-metil-2,3,5,6,7,8hexahidrooxazolo[3,2-a]piridin-4-io naftaleno-l-sulfonato, eles não foram isolados. Cristalização é útil porque pode ser usada para remover as impurezas geradas no processo ou encontradas nas matérias-primas. Portanto, a hidrólise de uma lactama cristalina, seguida por uma re-formação do sal oxoiminio pode ser usada.
Esquema A
107/115
Figure BR112015031004A2_D0095
Figure BR112015031004A2_D0096
Figure BR112015031004A2_D0097
Cristalização de ciclohexano
LiOH, RT
Figure BR112015031004A2_D0098
Figure BR112015031004A2_D0099
Composto A amorfo
Etanolato de Composto A
[00213] A presente invenção descreve um processo para fazer um sal de naftalenossulfonato de oxoiminio e particularmente um sal de oxoiminio naftalenossulfonato, solvato de hemi tolueno, que é cristalino. Usando o sal de naftalenossulfonato de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno provê um método melhorado de fazer composto A (ver esquema B abaixo).
Esquema B
108/115
Figure BR112015031004A2_D0100
Sulfonate de oximinio
Figure BR112015031004A2_D0101
Figure BR112015031004A2_D0102
Alii sulfona
RuCI3NalO4,
EtOAc, CH3CN, H2O
-------►
Cristalização de EtOH/heptano
Figure BR112015031004A2_D0103
Etanolato de composto A
Figure BR112015031004A2_D0104
Composto A anidro Cristalino
99,6% de pureza
[00214] O sal de oxoimínio, hidrato de hemi-tolueno foi feito por aquecimento de (3S,5R,6S)-3-alil-5-(3clorofenil)-6-(4-clorofenil)-1-((S)-l-hidroxi-3-metilbutan2-il)-3-metilpiperidin-2-ona e ácido 1-naftaleno sulfônico em tolueno sob condições desidratantes. 0 material cristalino é caracterizado como um solvato de hemi-tolueno por NMR, DSC e XRPD. Esta forma cristalina é uma substância de prateleira estável, a qual é, portanto, adequada como um reagente para fazer composto A. Uma maneira de fazer o sal de oxoimínio é por troca iônica usando 1-naftalenosulfonato, seguido por cristalização a partir de tolueno. Verificou-se que as vantagens de usar sulfonato de 1naftaleno sobre outros contra-íons incluíram cinética de cristalização rápida, hábito cristalino previsível e tamanho, solubilidade em baixa temperatura em tolueno (< 10mg/ml) , alto ponto de fusão (207-209 °C), e o mais importante, capacidade de purgação de impureza elevada. Todas as impurezas do processo, incluindo estereoisómeros foram purgadas rotineiramente para menos de 0,5 de área de
109/115 porcentagem de cromatografia líquida (LCAP) com uma única cristalização. (Ver esquema C abaixo)
Esquema C
Figure BR112015031004A2_D0105
Figure BR112015031004A2_D0106
desidratação
Figure BR112015031004A2_D0107
Solvato de hemi-tolueno 1naftilsulfonato oxazolínio
[00215] Formação do sal oxoimínium conforme mostrado no esquema D abaixo podería ser realizado pela dupla ciclização desidratante usando Tf2O sob condições criogênicas (condições a) ou usando o Ts2O a elevadas temperaturas (condições b).
Esquema D
110/115
Figure BR112015031004A2_D0108
Figure BR112015031004A2_D0109
Condições· TfoO, 2,6-lutidine,-40 to-50 C
Condições: Ts2O, 2,6-lutidine, 40-50 °C
Figure BR112015031004A2_D0110
Solvato de hemi-tolueno 1-napsilato oxazolínio >99:1 dr, >99% ee, 99.5 LCAP
[00216] As vantagens das condições a é que a reação pode ser realizada em uma única etapa. No entanto, estas condições podem ter reações colaterais (tais como a eliminação indesejável levando a derivados do do tipo estilbeno) e processamento criogênico indesejável. O último (condições b) é um processo etapa a etapa, com formação bem caracterizada de intermediários na rota para o sal de oxoiminio naftalenossulfonato. Uma vez que Ts2O é um reagente mais suave, ciclizações duplas indesejáveis são significativamente reduzidas e maior rendimento (> 75% vs < 60% de rendimento) podem ser obtidos. Além disso, o processo é mais desejável para aumentar sob condições de aquecimento.
Esquema E
111/115
Figure BR112015031004A2_D0111
2.2 equiv Ts^O
4equi\|utidina
DCM(6Vol)
2055 °C, 1 q
Figure BR112015031004A2_D0112
Figure BR112015031004A2_D0113
Oximinio tosilato
[00217] Conversão etapa a etapa de aduto de valinol (rotulada de amida em esquema E) para sal de oxoiminio naftalenossulfonato sob condições TS2O é mostrado no esquema E.
[00218] Abaixo é a uma descrição do processo que permitiu várias entregas de quilograma do sal de oxoiminio. A primeira etapa do processo está reagindo (3S,5R,6R)-3alil-5-(3-clorofenyl)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro2H-piran-2-ona com L-valinol a uma temperatura elevada. A baixa pureza ótica (80% ee) e pureza geral (85%) das lactonas iniciais é aceitável. 0 aduto de valinol é formado como uma mistura de diastereoméricos, a qual é encurtada em etapas subsequentes sintéticas.
[00219] Na presença de 2,6-lutidina, a reação do aduto de valinol (Amida em esquema E) com anidrido tósico é essencialmente instantâneo em 15 a 25 0 C, proporcionando hidroxi oxazolina como um intermediário estável. Na presença de adicionais anidridos tósicos e 2,6-lutidina adicionais, um segundo Intermediário de reação observável, forma Tosil oxazolina. Finalmente, depois de um aquecimento prolongado da mistura de reação a sua temperatura de refluxo (55 °C para 1 dia), a reação procede à conclusão para prover tosilato de oxoiminio.
[00220] A mistura de reação é extinta com ácido sulfúrico e lavada várias vezes com uma solução de 1naftilsulfonato de sódio para facilitar a troca de contra
112/115 ions. Após uma etapa de destilação na qual o solvente da reação é alternado a partir de diclorometano para tolueno, sal de oxoiminio cristaliza-se como um solvato do tipo haste hemi-tolueno.
[00221] Em resumo, sal de oxoiminio cristalino é um intermediário estável isolável, isso é bom para a purgar impurezas tais como diastereômeros e estilbenos usando a cristalização. Como um material para fazer composto A, o sal de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno tem características desejáveis, incluindo isolabilidade em alta pureza química e estereoisoméricas, propriedades de volume adequadas para técnicas de fabricação padrão e estabilidade de armazenamento.
Esquema F
Figure BR112015031004A2_D0114
80%ee
TS2O, 2,6-lutidina J
Figure BR112015031004A2_D0115
Figure BR112015031004A2_D0116
Preparação de sal de oxoiminio, solvato de hemi tolueno :
113/115
[00222] Em conformidade com o esquema F, L-Valinol (2,6 Kg, 25,2 mol) foi fundido em 50 °C e (3S, 5R, 6R) -3alil-5-(3-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-3-metiltetrahidro2H-piran-2-ona (3,6 Kg, 84,0% em peso, 80,8% ee, mol 7,9) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 110 °C e agitada a essa temperatura por 5h. A mistura foi resfriada a 20 °C e diclorometano (17,9 L) foi adicionadas. IN de Ácido clorídrico aquoso (18,5 L) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitada por 10 min. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio (20% em peso, 7 L) . A fase orgânica foi filtrada e destilada sob pressão atmosférica reduzida para produzir uma massa de destilado de 13.7 Kg ao adicionar simultaneamente acetonitrila (3,3 L) . A fase orgânica foi adicionada ao longo de 10 min para uma solução de anidro ptolueno sulfônico (5,9 Kg, 18 mol) em diclorometano (23,0 L) . 2,6-Lutidina (3,56 Kg, 33,2 mol) foi adicionada ao longo de 1 h, mantendo a temperatura da mistura abaixo de 25 °C. A mistura foi agitada em 20 °C por 40 min. A mistura foi destilada sob pressão atmosférica e a 40 °C, para produzir uma massa de destilado de 13,0 Kg. A mistura foi adicionada 2N de ácido sulfúrico aquosa (19,5 Kg) ao longo de 15 min, mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. A mistura foi agitada por 15 min e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com uma solução de 1naftíIsulfonato de sódio aquoso (10% em peso, 19,4 Kg) e uma vez com uma solução aquosa de bicarbonate de sódio (5% em peso, 19,5 Kg). dihidrato de ácido 1-naftilsulfônico (64 g, 0,26 mol) foi adicionado.
114/115
[00223] A fase orgânica foi filtrada e destilada sob pressão reduzida e manter uma temperatura de 50 °C para produzir uma massa de destilado de 39.9 Kg ao adicionar simultaneamente tolueno (27,0 L) . A mistura foi inoculada com sal de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno (40g, 0,06 mol) e agitada por 20 min (o material semente foi preparado através do mesmo processo em um experimento realizado anteriormente de escala menor). A mistura foi resfriada a 20 °C e agitada por 20 h. A mistura foi resfriada e filtrada. A torta de produto foi lavada com tolueno (7,9 L) e seca sob nitrogênio para suportar sal de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno (3,7 Kg, 63,6% em peso, 99,7% ee, DR 99/1), com 76% de rendimento.
[00224] 4H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.03-8.00 (m,
IH), 7.93-7.90 (m, 3H), 7.56-7.42 (m, 6.5 H), 7.33 (s, IH), 7.27-7.13 (m, 6H) , 5.85 (m, IH) , 5.35 (m, 3H) , 5.02 (m,
IH) , 4.93 (t, IH, J= 9.98 Hz), 4.3 (m, IH), 4.09 (m, IH), 2.79 (m, 2H) , 2.39 (t, IH, J = 13.3 Hz), 2.3 (s, 1.5 H) , 2.01 (dd, IH, J= 13.69, 3.13 Hz) , 1.34 (s, 3H) , 0.61 (d, 3H, J= 6.46 Hz), 0.53 (d, 3H, J= 6.85 Hz), 0.41 (m, IH) Sal de Oxoiminio anidro
[00225] O sal de oxoiminio, solvato de hemi-tolueno (lg) foi dissolvido no clorofórmio (10 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Para o residue obtido foi adicionado clorofórmio (10 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida novamente. Finalmente, ao residue obtido foi adicionado clorofórmio (10 mL) e a soluçãofoi concentrada sob pressão reduzida.
[00226] 4H NMR (400 MHz, CDC13) d 9.13 (d, IH,J =
8.61 Hz), 8.35 (d, IH, J= 7.24 Hz), 7.86 (t, 2H, J=9.0
115/115
Hz) , 7.57 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.28 (m, 5H) , 7.09 (m,
3H) , 6.11 (d, 1H, J = 11.15 Hz), 5.81 (m, 1H) , 5.54 (m,
1H) , 5.32 (m, 2H) , 4.79 (m, 1H) , 4.64 (dd, 1H, J = 9.00,
4.89 Hz), 3.56 (m, 1H), 2.89 (t, 1H, J = 13.69 Hz), 2.65
(m, 2H) , 1.97 (dd, 1H, J = 14.08, 3.33 Hz), 1.54 (s, 3H) ,
0.66 (s, 3H), 0.36 (m, 1H), 0.59 (s, 3H)
1/17

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser cristalino
    Figure BR112015031004A2_C0001
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser cristalino anidro
    Figure BR112015031004A2_C0002
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação composto caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó compreendendo pelo menos três picos em ângulo de difração de 2 graus teta selecionado do grupo consistindo em picos em aproximadamente 11,6, 12,4, 18,6, 19,0, 21,6 e
    23, 6.
    Composto de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios x é obtido usando radiação
    CuKa.
    5. Composto de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raio
    X é obtido a temperatura ambiente.
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 4/22
    2/17
    6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, o composto caracterizado pelo fato de possuir um ponto de fusão de aproximadamente 161 °C.
    7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser cristalino h3c^h3
    Figure BR112015031004A2_C0003
    de forma 1 em que o padrão de difração de raio x compreende pelo menos três picos em ângulo de difração de 2 graus teta selecionado do grupo consistindo em picos em aproximadamente 10,7, 11,2, 19,0, 21,5 e 23,0.
    8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raio x é obtido usando uma radiação CuKa.
    9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raio
    X é obtido a temperatura ambiente.
    10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser cristalino
    Figure BR112015031004A2_C0004
    H-X de forma 2
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 5/22
    3/17 em que o padrão de difração de raio x compreende pelo menos três picos em ângulo de difração de 2 graus teta em aproximadamente 12,9, 20,2 e 28,7.
    11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios x é obtido usando radiação CuKa.
    12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raio X é obtido a temperatura ambiente.
    13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definindo em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
    14 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma forma de do sagem sólida. 15 . Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é uma cápsula, comprimido, pó ou grânulo. 16. Composição farmacêutica de acordo com a
    reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido.
    17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é para administração oral.
    18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar câncer em um indivíduo com necessidade do referido tratamento.
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 6/22
  4. 4/17
    19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de:
    (a) carcinomas, que compreendem câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer de rim, câncer de figado, câncer de pulmão, câncer de esôfago,
    câncer de vesicula, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de estômago, câncer de cérvice, câncer de tireóide, câncer de próstata e câncer de pele;
    (b) tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, que compreendem leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, Linfoma não Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett;
    (c) tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, que compreendem leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, sindrome mielodisplásica e leucemia promielocitica;
    (d) tumores de origem mesenquimal, que compreendem fibrossarcoma e rabdomiossarcoma e outros sarcomas, que compreendem sarcomas de tecido mole e sarcomas de osso;
    (e) tumores do sistema nervoso central e periférico, que compreendem astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; ou (f) melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentosa, ceratoctantoma, câncer de tiróide folicular, sarcoma de Kaposi, câncer de endométrio, câncer de garganta e cabeça, glioblastoma, ascite maligna e cânceres hematopoiéticos.
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 7/22
  5. 5/17
    20. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer é identificado como p53 do tipo selvagem (p53WT)
    21. Uso de acordo caracterizado pelo fato de combinação com a terapia de
    22. Uso de acordo com a reivindicação 18, que o medicamento é usado em radiação.
    com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o medicamento é usado em combinação com a terapia de radiação.
    23. Composto, caracterizado pelo fato de ser
    Figure BR112015031004A2_C0005
    etanolato.
    24. Composto, caracterizado pelo fato de ser cristalino
    Figure BR112015031004A2_C0006
    Figure BR112015031004A2_C0007
    etanolato.
    25. Composto de acordo com a reivindicação 23 ou 24, o composto caracterizado por um padrão de difração de raios X
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 8/22
  6. 6/17 em pó compreendendo pelo menos três picos em ângulo de difração de 2 graus teta selecionado do grupo consistindo em picos em aproximadamente 10,5, 18,2, 20,3, 21, 21,9 e 24,2 .
    26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios x é obtido usando radiação CuKa.
    27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raio X é obtido a temperatura ambiente.
    28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizado pelo fato de possuir um ponto de fusão de aproximadamente 90°C.
    29. Composto, caracterizado pelo fato do composto ser
    Figure BR112015031004A2_C0008
    30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato do composto ser cristalino
    Figure BR112015031004A2_C0009
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 9/22
  7. 7/17
    31. Composto de acordo com a reivindicação 29 ou 30, ο composto caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó compreendendo pelo menos três picos em ângulo de difração de 2 graus theta selecionado do grupo consistindo em picos em aproximadamente 11,5, 14,3, 15,8, 17,7, 19,5 e 20,7 .
    32 . Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios x é obtido usando radiação CuKa. 33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raio X é obtido a temperatura ambiente. 34 . Composto de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 29 a 33, caracterizado pelo fato de possuir um ponto de fusão de aproximadamente 96°C.
    35. Composto, caracterizado pelo fato do composto ser
    Figure BR112015031004A2_C0010
    36. Composto de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato do composto ser cristalino
    Figure BR112015031004A2_C0011
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 10/22
  8. 8/17
    37. Composto de acordo com a reivindicação 35 ou 36, ο composto caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó compreendendo pelo menos três picos em ângulo de difração de 2 graus teta selecionado do grupo consistindo em picos em aproximadamente 8,7, 18,5, 22,6 e 26,6.
    38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios x é obtido usando radiação CuKa.
    39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raio X é obtido a temperatura ambiente.
    40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 39, caracterizado pelo fato de possuir um ponto de fusão de aproximadamente 208°C.
    41. Composto, caracterizado pelo fato do composto ser
    Figure BR112015031004A2_C0012
    propanol solvato.
    42. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato do composto ser cristalino
    Figure BR112015031004A2_C0013
    propanol solvato.
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 11/22
  9. 9/17
    43. Composto de acordo com a reivindicação 41 ou 42, ο composto caracterizado por um padrão de difração de raios X em pó compreendendo pelo menos três picos em ângulo de difração de 2 graus theta selecionado do grupo consistindo em picos em aproximadamente 9,0, 10,3, 12,7, 15,7, 17,9, 20,1 e 20,8.
    44. Composto de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raios x é obtido usando radiação CuKa.
    45. Composto de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o padrão de difração de raio X é obtido a temperatura ambiente.
    46. Composto, caracterizado pelo fato do composto ser r— 0
    Figure BR112015031004A2_C0014
    47. Composto, caracterizado pelo fato do composto ser
    Figure BR112015031004A2_C0015
    48. Processo de preparação de um composto como definido na reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o processo compreende reagir ácido propano-2-sulfinico
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 12/22
  10. 10/17 com sal de cálcio para formar o composto como definido na reivindicação 47.
    49. Processo de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o sal de cálcio é sulfato de cálcio.
    50. Processo para preparar
    Figure BR112015031004A2_C0016
    fato de que compreende:
    caracterizado pelo
    Figure BR112015031004A2_C0017
    com tolueno para formar
    Figure BR112015031004A2_C0018
    51. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reagir
    Figure BR112015031004A2_C0019
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 13/22
  11. 11/17
    Figure BR112015031004A2_C0020
    em que X é CF3SO3 ou
    Figure BR112015031004A2_C0021
    52. Processo de acordo com caracterizado pelo fato de que reivindicação 51 ____ O
    53. Processo de acordo com a reivindicação fato de que compreende ainda reagir caracterizado pelo
    Figure BR112015031004A2_C0022
    com
    L-valinol seguido de condições de desidratação, e subsequentemente com
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 14/22
  12. 12/17 para formar
    Figure BR112015031004A2_C0023
    54. Processo de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que as condições de desidratação compreendem reagir com anidrido trifilico ou anidro de ácido p-toluenossulfônico na presença de uma base.
    55 . Processo de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a base é 2,6-lutidina. 56. Processo de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 50 a 55, caracterizado pelo fato de que
    Figure BR112015031004A2_C0024
    é o composto como definido em qualquer uma reivindicações 36 a 40.
    57. Processo para preparar
    Figure BR112015031004A2_C0025
    Figure BR112015031004A2_C0026
    caracterizado pelo fato de que compreende reagir
    Figure BR112015031004A2_C0027
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 15/22
  13. 13/17
    Figure BR112015031004A2_C0028
    para formar
    Figure BR112015031004A2_C0029
    58. Processo de acordo com a reivindicação 57 caracterizado pelo fato de que o processo compreende ainda
    ÇH3 ,h7o dissolver em um solvente adequado.
    59. Processo de acordo com reivindicação 57 caracterizado pelo processo compreende ainda dissolver fato de que o
    Figure BR112015031004A2_C0030
    em um solvente adequado.
    60. Processo de acordo com a reivindicação 59 caracterizado pelo fato de que
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 16/22
  14. 14/17
    Figure BR112015031004A2_C0031
    é o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 36 a 40.
    61. Processo de reivindicações 58 a 60, acordo com qualquer uma das caracterizado pelo fato de que o solvente adequado é tolueno.
    62. Processo de preparação de
    Figure BR112015031004A2_C0032
    caracterizado pelo fato de que compreende reagir
    Figure BR112015031004A2_C0033
    com 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) para formar
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 17/22
  15. 15/17
    Figure BR112015031004A2_C0034
    63. Processo de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que compreende ainda reagir
    Figure BR112015031004A2_C0035
    sob condições oxidantes para formar
    Figure BR112015031004A2_C0036
    64. Processo de acordo com a reivindicação
    63, caracterizado pelo fato de que as condições oxidantes compreendem uma reação com ozônio seguida de uma oxidação de Pinnick.
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 18/22
  16. 16/17
    65. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 64, caracterizado pelo fato de que
    Figure BR112015031004A2_C0037
    é um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 30 a 34.
    66. Processo de preparação de
    M3C
    Figure BR112015031004A2_C0038
    , caracterizado pelo fato de que compreende reagir
    Figure BR112015031004A2_C0039
    com um ácido para formar
    Petição 870170039766, de 09/06/2017, pág. 19/22
  17. 17/17
    Me γ
    OsS.
    Figure BR112015031004A2_C0040
    67. Processo de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o ácido é ácido hidrocloridrico.
    68. Processo de acordo com a reivindicação 66 ou 67, caracterizado pelo fato de que
    Figure BR112015031004A2_C0041
    é o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
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