UA121301C2 - Спосіб одержання та кристалічні форми інгібітора mdm2 - Google Patents

Спосіб одержання та кристалічні форми інгібітора mdm2 Download PDF

Info

Publication number
UA121301C2
UA121301C2 UAA201600159A UAA201600159A UA121301C2 UA 121301 C2 UA121301 C2 UA 121301C2 UA A201600159 A UAA201600159 A UA A201600159A UA A201600159 A UAA201600159 A UA A201600159A UA 121301 C2 UA121301 C2 UA 121301C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
compound
chlorophenyl
added
mixture
Prior art date
Application number
UAA201600159A
Other languages
English (en)
Inventor
Меттью Байо
Мэттью Байо
Себастьєн Кейлл
Себастьен Кэйлл
Брайан Кочран
Юаньцін Фан
Юаньцин Фан
Брайан М. ФОКС
Брайан С. Лукас
Лоренс Р. Макгі
Лорэнс Р. МакГи
Філісаті Ваунетсос
Филисати Ваунетсос
Шон Відеманн
Шон Видеманн
Сара Вортман
Original Assignee
Емджен Інк.
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51063849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA121301(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Емджен Інк., Эмджен Инк. filed Critical Емджен Інк.
Publication of UA121301C2 publication Critical patent/UA121301C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/25—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
    • C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
    • C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Даний винахід пропонує спосіб одержання 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((S)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтової кислоти, також як і проміжні сполуки, та спосіб одержання проміжних сполук. Також пропонуються кристалічні форми сполуки та проміжних сполук.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід пропонує спосіб одержання 2-(З3А, 58, 65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)- 1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-З-іл)оцтової кислоти (в даному документі "Сполука А"), так само як і проміжні сполуки і спосіб одержання проміжних сполук. Також пропонуються кристалічні форми сполуки і проміжних сполук.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ роЗ являє собою супресор пухлини і фактор транскрипції, який реагує на клітинний стрес шляхом активації транскрипції ряду генів, залучених в призупинення клітинного циклу, апоптоз, старіння і репарацію ДНК. На відміну від звичайних клітин, які мають мало причин для активації роЗ3, пухлинні клітини знаходяться в постійному клітинному стресі з різними ушкодженнями, включаючи гіпоксію і активацію проапотичного онкогена. Таким чином, існує сильна селективна перевага для інактивації шляху р5З3 в пухлині і було запропоновано, що усунення функції роЗ може бути необхідною умовою для виживання пухлини. На підтримку цієї ідеї, три групи дослідників використовували мишачі моделі, щоб продемонструвати, що відсутність функції роЗ3 є необхідною вимогою для підтримки розвитку пухлин. Коли дослідники відновили функцію роз пухлин з інактивованого стану р53, пухлини зазнавали регресії. роз інактивується мутацією і/або втратою в 50 95 солідних пухлин і 10 95 рідких пухлин. Інші ключові члени шляху р5З3 також генетично або епігенетично змінені при раку. МОМ2, онкобілок інгібує функцію р5Б3, і він активується шляхом ампліфікації гена з коефіцієнтом захворюваності, який, як повідомлялося, становить вище 1095. МОМ2, у свою чергу, інгібується іншим пухлинним супресором, рі4АКЕ. Було висловлено припущення, що знижуюча регуляція роз може бути причиною, щонайменше, часткової інактивації шляху р53 в пухлинах ром (ро5з3 м/Пагуре). На підтримку цієї концепції, виявляються деякі пухлини ро5Зт, що проявляють знижену здатність до апоптозу, хоча їх здатність зазнавати призупинення клітинного циклу залишається незмінною. Одна зі стратегій лікування раку включає використання низькомолекулярних сполук, які зв'язують МОМ2 і нейтралізують його взаємодію з р53. МОМ інгібує активність р5З3 за допомогою трьох механізмів: 1) діючи в якості убіквітинлігази ЕЗ, що сприяє деградації р53; 2) зв'язування та блокування домену активації транскрипції р53; і 3) експорту р53 з ядра в
Зо цитоплазму. Всі три з цих механізмів будуть блоковані шляхом нейтралізації взаємодії МОМ2- ро3. Зокрема, ця терапевтична стратегія може бути застосована до пухлин, які є р5ЗМУт, ї дослідження з низькомолекулярними інгібіторами МОМ2 дали багатообіцяюче зниження росту пухлини як іп мійго, так і іп мімо. Крім того, у пацієнтів з р5З-інактивованими пухлинами, стабілізація р53 дикого типу в нормальних тканинах шляхом інгібування МОМ2 може дозволити селективний захист нормальних тканин від мітотичних отрут.
Даний винахід відноситься до сполуки, здатної інгібувати взаємодію між р53 і МОМ2 і забезпечувати знижувальну активацію р53 ефекторних генів. Таким чином, сполука цього винаходу буде корисною при лікуванні раку, бактеріальних інфекцій, вірусних інфекцій, виразок і запалення. Зокрема, сполука цього винаходу є корисною для лікування солідних пухлин, таких які пухлини молочної залози, товстої кишки, легенів і простати; і рідких пухлин, таких як лімфома і лейкемія. Як використовується в даному документі, МОМ2 означає білок людини
МОМ2 і р53 означає білок людини р53. Слід зазначити, що людський МОМ2 може також згадуватися як НОМ2 або ПІМОМ2.
Сполука, 2-(З3В8, 58, 65)-5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтова кислота, має хімічну структуру показану нижче: нас и
О:8:0 неї о СНз "в
СІ , розкрита в опублікованій заявці РСТ з номером УМО 2011/153509 (Приклад Мо 362). Ця сполука, інгібітор МОМ2, проходить клінічні дослідження на людях для лікування різних видів раку. Даний винахід пропонує способи одержання сполуки, а також проміжні сполуки та способи одержання проміжних сполук. Також пропонуються кристалічні форми сполуки та проміжних сполук.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У варіанті реалізації даного винаходу 1, даний винахід пропонує кристалічну нас. Из
О:5:0 (в) неї СНз
Мч тен є
СІ .
У варіанті реалізації даного винаходу 2, даний винахід пропонує кристалічну безводну нас. Из
О:80 неї о СНз
Ми теФНн ох
СІ І
У варіанті реалізації даного винаходу 3, даний винахід пропонує кристалічну безводну нас Из
О:8:0 в) ще В СНз
Ми теФНн є
СІ , що характеризується порошковою рентгенограмою, яка містить піки з кутами дифракції 2 тета градусів при приблизно 11,6, 12,4, 18,6, 19,0, 21,6 та 23,6.
У варіанті реалізації даного винаходу 4, даний винахід пропонує кристалічну безводну нас
Оо:85:0 неї о СНз
МО Н ох
СІ за п. 3, що має рентгенограму, по суті, показану на Фіг. 1.
У варіанті реалізації даного винаходу 5, даний винахід пропонує фармацевтичні композиції, що містять: кристалічну нас. Из
О:85:0 (є, неї СНз ми тоб Нн сх
СІ за будь-яким одним з варіантів реалізації даного винаходу 1-4; та фармацевтично прийнятний наповнювач.
У варіанті реалізації даного винаходу б, даний винахід пропонує способи лікування раку сечового міхура, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку прямої кишки, раку нирки, раку печінки, дрібноклітинного раку легені, недрібноклітинного раку легені, раку стравоходу, раку жовчного міхура, раку яєчників, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку шийки матки, раку щитовидної залози, раку передміхурової залози, плоскоклітинного раку, меланоми, гострого лімфоцитарного лейкозу, хронічного мієлолейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, В- клітинної лімфоми, Т-клітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, лімфоми "волохатих" клітин, лімфоми Буркетта, гострого мієлобластного лейкозу, хронічного мієлолейкозу, раку ендометрію, раку голови та шиї, гліобластоми, остеосаркоми або рабдоміосаркоми, де спосіб включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично прийнятної кількості фармацевтичної композиції, що містить кристалічну нас. Из
О:80 (е, неї СНз
Ми теФНн сх
СІ за будь-яким одним з варіантів реалізації даного винаходу 1-4.
У варіанті реалізації даного винаходу 7, даний винахід пропонує сполуку (е) сит є (Ф І
У варіанті реалізації даного винаходу 8, даний винахід пропонує сполуку о жит
СІ
Ме ».
У варіанті реалізації даного винаходу 9, даний винахід пропонує кристалічну о - рогах ЗО
СІ
Ме "(С » .
У варіанті реалізації даного винаходу 10, даний винахід пропонує кристалічну (е) рогах Оз я
Ме "(С - що характеризується порошковою рентгенограмою, яка містить піки з кутами дифракції 2 тета градусів при приблизно 8,7, 18,5, 22,6 та 26,6.
У варіанті реалізації даного винаходу 11, даний винахід пропонує кристалічну (в)
Ат рогах ЗО (о)
Ме "(С -х за п. 10, що має рентгенограму, по суті, показану на Фіг. 3.
У варіанті реалізації даного винаходу 12, даний винахід пропонує сполуку (6)
СНз
Са? 9о--ощ5 2 Но ч о в /, 10 .
У варіанті реалізації даного винаходу 13, даний винахід пропонує спосіб одержання (в) дж у сі С
СІ , де спосіб включає: приведення в контакт но о -
М Е - : 5ОоЗн ох
СІ за дегідратуючих умов з з утворенням о - дж рого ЗО сі С
СІ І
У варіанті реалізації даного винаходу 14, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 13, в якому дегідратуючі умови являють собою азеотропну перегонку з толуолом.
У варіанті реалізації даного винаходу 15, даний винахід пропонує спосіб одержання 6) літ рози ЗО сі Фе
СІ , де спосіб включає: приведення в контакт о - : х 5О5Ма ох
СІ з К! утворенням іо іт роз ЗО5 сі С
СІ ,
Ї
- 0-2 в якій Х представляє собою СЕзбОз або (в) .
У варіанті реалізації даного винаходу 16, даний винахід пропонує спосіб одержання о 5 / 805 а 12 де спосіб включає:
Ге) Я / ОЗ
У
О- приведення в контакт сі З толуслом З утворенням о 5 / оз 45
СУ | С
СІ Ма
У варіанті реалізації даного винаходу 17, даний винахід пропонує спосіб одержання о 5 / / (9) о - ню-(/-Но - (в)
О- сі ,де спосіб включає: приведення в контакт щі) о -
М Е -
Н
Он:
СІ о о «330
СІ (з лутидином та о 0 з утворенням о 5 / / (9)
Я «о - (в) б сі І
У варіанті реалізації даного винаходу 18, даний винахід пропонує спосіб одержання нас Из
О:8:0 в)
Нзо / СН
М її Сон нс 2 сх
СІ ; де спосіб включає приведення в контакт о 5 / ЗО (0) (Фін!
З ше
Я Са? -о 5 2 Но сі Ме
Ос Ї о» сі 12 3 2 з утворенням
Ме у Ме Ма ке Ме ) ке С
Ме о Ме че я Ма
І - я І -
НЕ СОН ме Ме шк - втанопяту | ш-- -
СІ не ся хе. мя
СІ ; яку ОКИСЛЮЮТЬ ДО С , ЯКИЙ потім перетворюють на
Нас. Аз же ) б сн. я І
М СОН
Не т звізводну | ее : шо с
С
У варіанті реалізації даного винаходу 19, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 18, в якому проводять окислення, використовуючи озон.
У варіанті реалізації даного винаходу 20, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 18, в якому проводять окислення, використовуючи озон, з наступним окисленням Пінніка.
У варіанті реалізації даного винаходу 21, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 18, в якому проводять перетворення шк а не хо 0-8 Озвхо кж- Й НВ кож (Ф)
Ме - Ме не / СН. - І ; - ні ; мо и стеоеНн ! 7 Сон ме ше не й етанопяту | - - бБезнадну | ш- : с с сей ХУ : рах на р , використовуючи метанол та воду.
У варіанті реалізації даного винаходу 22, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 18, в якому проводять окислення, використовуючи озон, з наступним окисленням Пінніка, та проводять перетворення
Ме. Ме не хо
Т Оз,
Се З вк 7 Її а: г)
Ме о Ме НЕ САУ зу ит чран талии сон
Ме (| пе НЕ Й етанопету | щ- - безводну | шщ- : сей ох - г на М , використовуючи метанол та воду.
У варіанті реалізації даного винаходу 23, даний винахід пропонує спосіб одержання нас Из
О:8:0 в)
Нзо / СН
М її Сон нс 2 с вд
СІ ; де спосіб включає приведення в контакт
Шк и 05 (в) о 5 505 М Е дл 5 іх
С Х-вон а 2 з Ме з утворенням С,
Ме ме Ма ке Ме 055 їз -
Ме, і о с Ме що ме дО тя І пт
ТЗ СН ме ме з о ятанопету | - У шо! о сш з окислення СІ з утворенням а , який потім перетворюють в нас ші
Осо з ї не / сна
М т Сон
Не щ безводну | У : з
Не
У варіанті реалізації даного винаходу 24, даний винахід пропонує спосіб за варіантом 5 реалізації даного винаходу 23, в якому о 5 / оз -45
Фі Х-возн в 12 та Ме реагують в присутності основи.
У варіанті реалізації даного винаходу 25, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 24, в якому основа являє собою трет-бутоксид натрію.
У варіанті реалізації даного винаходу 26, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 23, в якому проводять окислення, використовуючи Кисіз та МаЇОа.
У варіанті реалізації даного винаходу 27, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 23, в якому проводять перетворення
Ме чи Ме не шй з щові о їМе не ; М! СН. й І А о р
Р тен 1 Сон ме У нс - етанопяту | Шо у безводну | - : синя С. сб-я Фі рей ся. с і
Ек на хе ; використовуючи метанол та воду.
У варіанті реалізації даного винаходу 28, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 23, в якому о 5 / 805 - а 12 та Ме реагують в присутності основи; проводять окислення, використовуючи Кисіз та МаЇОх; та проводять перетворення І
Ме Ме не 5 щу Осдяо й х до їх цк нн о Ме не / СН го. М т СОН ме М СОН не х етанопяту | ее - безводну | - : синя С ря Фі ек ! ех гі на го , 5 використовуючи метанол та воду.
У варіанті реалізації даного винаходу 29, даний винахід пропонує сполуку нас из
Ох:4д720 но о СНз
МИ тобоНн ой ; ох етанолят С .
У варіанті реалізації даного винаходу 30, даний винахід пропонує кристалічний нас. Из
О:5:0 ) ще В СНз
МО н є етанолят СІ .
У варіанті реалізації даного винаходу 31, даний винахід пропонує кристалічний же В
О:85:0 () не. СНз
Ми тон є етанолят СІ ,
що характеризується порошковою рентгенограмою, яка містить піки з кутами дифракції 2 тета градусів при приблизно 10,5, 18,2, 20,3, 21, 21,9 та 242.
У варіанті реалізації даного винаходу 32, даний винахід пропонує кристалічний нас. Из
О:8:0 (6) неї СНЗ
М і сон нс ? шо етанолят СІ за варіантом реалізації даного винаходу 31, що має рентгенограму, по суті, показану на Фіг. б.
У варіанті реалізації даного винаходу 33, даний винахід пропонує сполуку ше «и 055 і (в)
Ме Ме (Те Н їх т -М-
М (9:о)
Ме ? Ул
Н не
І ІРАС в
СІ 2
У варіанті реалізації даного винаходу 34, даний винахід пропонує кристалічну ше «и оо і ()
Ме Ме (Те Н їх т -М-
М (о:о)
Ме 2 Ул
Н не
І ІРАС в
СІ 2
У варіанті реалізації даного винаходу 35, даний винахід пропонує кристалічну мех
ОЗ
2 т -МУ / М (е:о)
Ме Ул
Н Ки
Е ІРАС сх
СІ 2 що характеризується порошковою рентгенограмою, яка містить піки з кутами дифракції 2 тета градусів при приблизно 11,5, 14,3, 15,8, 17,7, 19,5 та 20,7.
У варіанті реалізації даного винаходу 36, даний винахід пропонує кристалічну ше «и оо
Ме о Ме о Н їх т -М- м ши УА
Н не
І ІРАС в
СІ 2 за варіантом реалізації даного винаходу 35, що має рентгенограму, по суті, показану на
Фіг. 12.
У варіанті реалізації даного винаходу 37, даний винахід пропонує спосіб одержання нас. Из
О:80 неї о СНз
Ми теФНн ох
СІ ,де спосіб включає приведення в контакт
Мету 055 -4 : дДд
М :
Гроза ох
Сі з окислюючим агентом та САВСО з утворенням мех
ОЗ ї- т -МУ / М со
Ме Ул
Н ня
Е ІРАС сх
СІ 2 та приведення в контакт мех 055
Ме ) о Ме (ї ян ме 7 со | ДІ
Н ня
Е ІРАС по
СІ 2 з кислотою з утворенням мех 055
Ме / о Ме "о
СІ І
У варіанті реалізації даного винаходу 38, даний винахід пропонує спосіб за варіантом реалізації даного винаходу 37, в якому окислюючий агент представляє собою озон та кислота представляє собою хлорводневу кислоту.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Фіг. 1. Порошкова рентгенограма кристалічної безводної Сполуки А
Фіг. 2. Порошкова рентгенограма аморфної Сполуки А
Фіг. 3. Порошкова рентгенограма кристалічного гемітолуольного сольвату (35, 55, 68, 85)-8- аліл-6-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7 ,8-гексагідрооксазоло!ї3,2- а|Іпіридин-4-ія нафталін-1-сульфонату
Фіг. 4. Порошкова рентгенограма кристалічної форми 1 Сполуки А
Фіг. 5. Порошкова рентгенограма кристалічної форми 2 Сполуки А
Фіг. 6. Порошкова рентгенограма етаноляту Сполуки А (етанольний сольват)
Фіг. 7. Порошкова рентгенограма пропанольного сольвату Сполуки А
Фіг. 8. Крива ДСК кристалічної безводної Сполуки А
Фіг. 9. Крива ДСК аморфної Сполуки А
Фіг. 10. Крива ДСК кристалічного гемітолуольного сольвату (35, 55, 6ЕВ, 85)-8-аліл-6-(3- хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло
ІЗ,2-аІпіридин-4-ія нафталін-1-сульфонату
Фіг. 11. Крива ДСК етаноляту Сполуки А
Фіг. 12. Порошкова рентгенограма САВСО солі Сполуки А
Фіг. 13. Крива ДСК САВСО солі Сполуки А.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід пропонує спосіб одержання 2-(З3А, 58, 65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)- 1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-З-іл)оцтової кислоти (в даному документі "Сполука А"), також як і проміжні сполуки та спосіб одержання проміжних сполук. Також пропонуються кристалічні форми сполуки та проміжних сполук.
Термін "містить" означає нічим не обмежений, включаючи зазначений компонент, але не виключаючи інші елементи.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або комбінації терапевтично активних сполук, яка покращує, послаблює або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання або стану або запобігає або затримує прояв одного або більше симптомів конкретного захворювання або стану.
Терміни "пацієнт" та "суб'єкт" можуть бути використані поперемінно та означають тварин, таких як собаки, кішки, корови, коні, вівці та люди. Конкретними пацієнтами є ссавці. Термін пацієнт включає самців та самок.
Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що згадана речовина, така як сполука винаходу, або сіль сполуки, або композиція, містить сполуку або конкретний наповнювач придатний для введення пацієнтові.
Терміни "лікування" або "терапія" і таке інше включає попередження (наприклад, профілактику) та паліативне лікування.
Термін "наповнювач" означає будь-яку фармацевтично прийнятну добавку, носій, розріджувач або ад'ювант, або інший інгредієнт, відмінний від активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), який, як правило, включений в композицію і/або призначається пацієнту.
Сполуку винаходу можна вводити пацієнту в терапевтично ефективній кількості. Сполуку можна вводити окремо або як частину фармацевтично прийнятної композиції або рецептури.
Крім того, сполуку або композиції можна вводити усю відразу, як, наприклад, за допомогою ін'єкції ударної дози, кілька разів, наприклад, з допомогою ряду таблеток, або вивільнювати, по суті, рівномірно протягом періоду часу, як, наприклад, за допомогою трансдермальної доставки.
Слід також зазначити, що доза сполуки може змінюватись з часом.
Сполуку винаходу або її фармацевтично прийнятні солі також можна вводити в комбінації з однією або декількома додатковими фармацевтично активними сполуками/агентами. Слід зазначити, що додаткові фармацевтично активні сполуки/агенти можуть бути традиційними низькомолекулярними органічними хімічними сполуками або ж можуть бути макромолекулами, такими як білки, антитіла, пептитіла, ДНК, РНК або фрагменти таких макромолекул.
Коли пацієнт повинен отримувати або отримує безліч фармацевтично активних сполук, сполуки можуть бути введені одночасно або послідовно. Наприклад, у разі таблеток, активні сполуки можуть перебувати в одній таблетці або в окремих таблетках, які можуть бути введені одночасно або послідовно в будь-якому порядку. Крім того, слід визнати, що композиції можуть мати різні форми. Наприклад, одна або більше сполук можуть бути доставлені з допомогою таблетки, в той час як інші вводяться шляхом ін'єкції або перорально у формі сиропу.
Розглядаються всі комбінації, способи доставки та послідовності введення.
Термін "рак" означає фізіологічний стан у ссавців, що характеризується неконтрольованим ростом клітин. Загальні класи раку включають карциному, лімфому, саркому та бластому.
Сполуку винаходу можна використовувати для лікування раку. Спосіб лікування раку
Зо включає введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
Сполуку винаходу можна використовувати для лікування пухлин. Способи лікування пухлин включають введення пацієнту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі.
Винахід також стосується застосування сполуки цього винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування стану, такого як рак.
Види раку, які можна лікувати сполуками винаходу, включають, але обмежуються ними, карциному, таку як рак сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, прямої кишки, нирок, печінки, легенів (дрібноклітинний рак легенів та недрібноклітинний рак легенів), стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози, передміхурової залози та шкіри (включаючи плоскоклітинний рак); гемопоетичні пухлини лімфоїдного походження (включаючи лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, лімфому
Ходжкіна, неходжкінську лімфому, лімфому "волохатих" клітин та лімфому Буркетта); гемопоетичні пухлини мієлоїдного походження (включаючи гострий та хронічний мієлолейкоз, мієлодиспластичний синдром та промієлоцитарний лейкоз); пухлини мезенхімального походження (включаючи фібросаркому та рабдоміосаркому та інші саркоми, наприклад, м'якої тканини та кістки); пухлини центральної та периферичної нервової системи (включаючи астроцитому, нейробластому, гліому та шваному); та інші пухлини (включаючи меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, пігментну ксенодерому, кератоктантому, фолікулярний рак щитовидної залози та саркому Капоші). Інші види раку, які можна лікувати за допомогою сполуки цього винаходу включають рак ендометрія, рак голови та шиї, гліобластому, злоякісний асцит та гематопоетичні види раку.
Конкретні види раку, що можна лікувати за допомогою сполуки цього винаходу включають саркому м'яких тканин, рак кістки, такий як остеосаркома, пухлини молочної залози, рак сечового міхура, синдром Лі-Фраумені, пухлини головного мозку, рабдоміосаркому, карциному кори надниркових залоз, рак прямої кишки, недрібноклітинний рак легенів та гострий мієлолейкоз (ОМЛ).
У конкретному варіанті реалізації цього винаходу, що відноситься до лікування ракових бо захворювань, рак ідентифікований як роЗму/йауре (р53М7). В іншому конкретному варіанті реалізації цього винаходу, рак ідентифікований як р5З"т та мутант СОКМ2А. В іншому аспекті, цей винахід пропонує діагностику для визначення, яким пацієнтам повинна бути введена сполука цього винаходу. Наприклад, може бути відібраний та проаналізований зразок ракових клітин пацієнта для визначення стану ракових клітин по відношенню до р5о53 і/або СОКМ2А. В одному з аспектів, пацієнт, який має рак, яким є р53МТ, буде вибраний для лікування пацієнтів, що мають рак, який є мутованим по відношенню до розі. В іншому аспекті, пацієнт, який має рак, що є одночасно р53МУ та має мутантний білок СОМК2А, вибраний серед пацієнта, який не має цих характеристик. Відбір ракових клітин для аналізу добре відомий фахівцям у даній галузі.
Термін "р53Мт" означає білок, який кодується послідовністю геномної ДНК Ме МС 000017 версія 9 (7512445...7531642) (СепВапК); білок, який кодується послідовністю кКДНК Мо ММ 000546 (СепВапК); або білок, що має послідовність у СепВапк Мо МР 000537.3. Термін "мутант
СОМК2А" означає білок СОМК2А, який не є диким типом. Термін "СОКМ2А дикого типу" означає білок, який кодується послідовністю геномної ДНК Мо 9: 21957751-21984490 (Епзетрьі ІБ); білок, який кодується послідовністю КДНК Мо ММ 000077 (СепВапк) або ММ 058195 (СепВапкК) або; або білок, що має послідовність у зепВапк Мо МР 000068 або МР. 478102.
В іншому аспекті, цей винахід стосується застосування сполуки цього винаходу в комбінації з одним або більше фармацевтичних агентів, що є інгібітором білка в шляху фосфатидилінозитол 3-кінази (РІЗК). Комбінації сполук цього винаходу разом з інгібіторами білків в шляху РІЗК показали синергізм в дослідженнях росту ракових клітин, включаючи підвищений апоптоз та знищення клітин. Приклади білків в шляху РІЗК включають РІЗК, ток та РКВ (також відомий як АКО. Білок РІЗК існує в декількох ізоформах, включаючи а, ВД, б або у.
Передбачається, що РІЗК інгібітор, що може бути використаний в комбінації з сполукою винаходу, може бути селективним до однієї або більше ізоформ. Під селективністю розуміють, що сполуки інгібують одну або більше ізоформ більше, ніж інші ізоформи. Селективність є концепцією добре відомою в даній області техніки та може бути виміряна за допомогою добре відомої активності в іп міго або в клітинних аналізах. Переважна селективність включає більше, ніж у 2 кратну, переважно 10-кратну або більш переважно 100-кратну вищу селективність по відношенню до однієї або більше ізоформ порівняно з іншими ізоформами. В одному з аспектів, інгібітори РІЗК, що можуть бути використані в комбінації з сполуками винаходу, представляють
Зо собою селективний інгібітор РІЗК а. В іншому аспекті, сполука є селективним інгібітором РІЗК б.
Приклади інгібіторів РІЗК, які можуть бути використані в комбінації з однією декількома сполуками винаходу, включають ті, що розкриті в наступних документах: опублікованій заявці
РСТ Мо М/О2010/151791; опублікованій заявці РСТ Мо М/О2010/151737; опублікованій заявці РСТ
Мо М/О2010/151735; опублікованій заявці РСТ Мо МУМО2010151740; опублікованій заявці РСТ Мо
УМО2008/118455; опублікованій заявці РСТ Мо УМО2008/118454; опублікованій заявці РСТ Мо
УО2008/118468; опублікованій заявці США Мо ОШ5Б20100331293; опублікованій заявці США Мо
О520100331306; опублікованій заявці США Мо ОШ5Б20090023761; опублікованій заявці США Мо 0520090030002; опублікованій заявці США Мо ОШ5Б20090137581; опублікованій заявці США Мо 052009/0054405; опублікованій заявці США Мо Ш52009/0163489; опублікованій заявці США Мо 052010/0273764; опублікованій заявці США Мо О52011/0092504; або опублікованій заявці РСТ
Мо ММО2010/108074.
Відомі сполуки, що інгібують та РІЗК та ттокК (подвійні інгібітори). У ще одному іншому аспекті, представлений винахід пропонує застосування подвійних РІЗК та ттТоР інгібіторів для використання в комбінації з сполукою цього винаходу.
тТОК представляє собою білок в шляху РІЗК. Іншим аспектом цього винаходу є застосування інгібітору ттТОК в комбінації з сполукою цього винаходу. Інгібітори ттТОоК, які можуть бути використані в комбінації з сполукою винаходу включають сполуки, що розкриті в наступних документах: опублікованій заявці РСТ Мо М/О2010/132598 або опублікованій заявці
РСТ Мо ММО2010/096314.
РКВ (АКО) так само представляє собою білок в шляху РІЗК. Іншим аспектом цього винаходу є застосування інгібітору ттТОм в комбінації із сполукою цього винаходу. Інгібітори РКВ, що можуть бути використані в комбінації із сполукою винаходу включають сполуки, що розкриті в наступних документах: патенті США Мо 7354944; патенті США Мо 7700636; патенті США Мо 7919514; патенті США Мо 7514566; публікації заявці на патент США 2009/0270445 А; патенті
США Мо 7919504; патенті США Мо 7897619; або опублікованій заявці РСТ Мо УМО 2010/083246
А1.
Комбінації цього винаходу також можуть бути використані в комбінації з променевою терапією, гормональної терапією, хірургічним втручанням та імунотерапією, де терапії добре відомі фахівцям у даній галузі.
Оскілки один з аспектів даного винаходу передбачає лікування захворювання/стану за допомогою комбінації фармацевтично активних сполук, які можна вводити окремо, винахід також стосується комбінованих окремих фармацевтичних композицій, що утворюють набір.
Набір містить дві окремі фармацевтичні композиції: сполуку даного винаходу та другу фармацевтичну сполуку. Набір містить контейнер для розміщення в ньому окремих композицій, таких як розділена пляшечка або розділений пакет з фольги. Додаткові приклади включають шприци, коробки та мішечки. Як правило, набір містить інструкції щодо застосування окремих компонентів. Форма набору особливо вигідна, коли окремі компоненти переважно вводять в різних лікарських формах (наприклад, перорально та парентерально), вводять з різними інтервалами введення, або коли бажано титрування лікарем або ветеринаром окремих компонентів комбінації.
Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блістерні упаковки добре відомі в пакувальній промисловості та широко використовуються для упаковки фармацевтичних одиничних дозованих форм (таблетки, капсули, тощо). Блістерні упаковки зазвичай складаються з листа відносно жорсткого матеріалу, покритого фольгою з переважно прозорого пластикового матеріалу. У процесі пакування в пластиковій фользі виконуються виїмки. Виїмки мають розмір та форму таблеток або капсул, що будуть запаковані. Далі, таблетки або капсули поміщають в заглиблення та накладають лист відносно жорсткого матеріалу на пластикову фольгу з боку фольги, яка протилежна напрямку, в якому формувалися заглиблення. Як результат, таблетки або капсули запечатуються в заглибинах між пластиковою фольгою та листом. Переважно, щоб міцність листа була такою, що б таблетки або капсули могли бути видалені з блістерної упаковки вручну, прикладаючи тиск на заглиблення, в результаті чого утворюється отвір в листі в місці заглиблення. Пігулка або капсула може потім бути видалена через вказаний отвір.
Може бути бажано оснастити набір пам'яткою, наприклад, у формі чисел поруч з таблетками або капсулами, де числа відповідають дням режиму, в які слід приймати зазначені таким чином таблетки або капсули. Іншим прикладом такої пам'ятки є календар, надрукований на картці, наприклад, наступним чином: "Перший Тиждень, Понеділок, Вівторок, . ... та т. і. Другий
Тиждень, Понеділок, Вівторок, ..." та т. і. Інші варіанти пам'яток будуть очевидні. "Добовою дозою" може бути одна таблетка або капсула або кілька пігулок або капсул, які необхідно прийняти в даний день. Крім того, добова доза сполуки цього винаходу може складатися з однієї таблетки або капсули, в той час як добова доза другої сполуки може складатися з декількох таблеток або капсул та навпаки. Пам'ятка повинна відобразити це та допомогти в правильному прийомі активних агентів.
В іншому конкретному варіанті реалізації цього винаходу, пропонується дозатор, призначений для видачі добових доз за один раз в порядку їх передбачуваного використання.
Переважно, дозатор забезпечений пам'яткою, з тим, щоб додатково полегшити дотримання режиму. Прикладом такої пам'ятки є механічний лічильник, який вказує кількість добових доз, які були видані. Іншим прикладом такої пам'ятки є пам'ятка мікро-чіп, що живиться від батарейки, в комбінації з рідкокристалічним зчитувальним пристроєм або звуковим сигналом нагадуванням, який, наприклад, зчитує дату останньої прийнятої добової дози та/або нагадує, коли слід прийняти наступну дозу.
Сполука винаходу та інші фармацевтичні активні сполуки, при бажанні, можуть бути введені пацієнтові або орально, ректально, парентерально (наприклад, внутрішньовенно, бо внутрішньом'язово або підшкірно), внутріцістернально, інтравагінально, внутрішньочеревенно,
всередину сечового міхура, місцево (наприклад, порошки, мазі або краплі), або у вигляді букального або назального спрею. Розглядаються всі способи, які використовуються фахівцями в даній області техніки для введення фармацевтично активного агента.
Композиції, придатні для парентерального введення, можуть містити фізіологічно прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для відновлення в стерильні розчини або дисперсії для ін'єкції. Приклади підходящих водних та неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або наповнювачів включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і т. і.), їх підходящі суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія) та органічні естери, що ін'єктуються, такі як етилолеат.
Належну плинність можна підтримувати, наприклад, шляхом використання покриття, такого як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у разі дисперсій та шляхом використання поверхнево-активних речовин.
Ці композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульгатори та диспергуючі агенти. Забрудненню мікроорганізмами можна перешкодити шляхом додаванням різних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і т. і. Також може бути бажано включення ізотонічних агентів, наприклад, цукрів, хлориду натрію і т. і. Пролонгована абсорбція ін'єкційних фармацевтичних композицій може бути викликана використанням агентів, що затримують абсорбцію, наприклад, моностеарату алюмінію та желатину.
Тверді дозовані форми для перорального введення включають капсули, таблетки, порошки та гранули. У таких твердих дозованих формах активна сполука змішане з, принаймні, одним звичайним інертним наповнювачем (або носієм), таким як цитрат натрію або дикальцію фосфат, або (а) наповнювачами або розбавниками, як, наприклад, крохмалі, лактоза, цукроза, маніт та кремнієва кислота; (Б) зв'язувальними агентами, як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, цукроза та гуміарабік; (с) зволожувачами, як, наприклад, гліцерин; (4) дезінтеграторами, як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі комплексні силікати та карбонат натрію; (а) сповільнювачами розчинення, як, наприклад, парафін; () прискорювачами абсороції, як, наприклад, четвертинні амонієві сполуки; (ду) змочувальними агентами, як, наприклад,
Зо цетиловий спирт та моностеарат гліцерину; (п) адсорбентами, як, наприклад, каолін та бентоніт; та () лубрикантами, як, наприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліеєтиленгліколі, лаурилсульфат натрію або їх суміші. У разі капсул та таблеток, дозовані форми можуть також містити буферні агенти. Тверді композиції подібного типу можуть також бути використані в якості наповнювачів в м'яких та твердих желатинових капсулах, використовуючи такі наповнювачі як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т. і.
Тверді дозовані форми, такі як таблетки, драже, капсули, пігулки та гранули можуть бути отримані з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші, добре відомі в даній галузі. Вони також можуть містити агенти, що надають непрозорість, а також можуть бути такого складу, що вони вивільняють активну сполуку або сполуки в певній частині кишкового тракту уповільненим чином. Приклади введених композицій, які можуть бути використані, є полімерні речовини та воски. Активна сполука може бути також у формі мікрокапсул, якщо це доцільно, з одним або більше з вищезазначених наповнювачів.
Рідкі дозовані форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активних сполук, рідка дозована форма може містити інертні розріджувачі, зазвичай використовувані в даній області техніки, такі як вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти та емульгатори, як, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії, зокрема, бавовняна олія, арахісова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія, рицинова олія та кунжутна олія, гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі та естери жирних кислот та сорбітану, або суміші цих речовин і т. і.
Окрім таких інертних розріджувачів, композиції можуть також включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгатори та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові та ароматизуючі агенти. Суспензії, на додаток до активної сполуки, можуть містити суспендувальні агенти, як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, поліоксиетиленсорбіт та естери сорбіту, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар та трагакант або суміші цих речовин і т. і.
Композиції для ректального введення являються собою переважно супозиторії, які можуть 60 бути отримані шляхом змішування сполук цього винаходу з придатними не подразнюючими наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторіїв, які є твердими при звичайній кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла і тому плавляться в прямій кишці або вагінальній порожнині та вивільняють активний компонент.
Дозовані форми для місцевого введення сполуки цього винаходу включають мазі, порошки, аерозолі та інгалятори. Активну сполуку або сполуки змішують в стерильних умовах з фізіологічно прийнятним носієм та будь-якими консервантами, буферами або пропелантами, які можуть знадобитися. Офтальмологічні рецептури, очні мазі, порошки та розчини також розглядаються як такі, що знаходяться в рамках цього винаходу.
Сполуку даного винаходу можна ввести пацієнту з рівнями доз в інтервалі від близько 0,1 до близько 3000 мг на день. Для нормальної дорослої людини, що має масу тіла приблизно 70 кг, як правило, достатня доза в діапазоні від близько 0,01 до близько 100 мг на кілограм маси тіла.
Конкретна доза та діапазон доз, які можуть бути використані залежить від ряду факторів, у тому числі потреб пацієнта, тяжкості стану або захворювання, що підлягає лікуванню, та фармакологічної активності сполуки, що вводиться. Визначення діапазонів доз та оптимальних доз для конкретного пацієнта знаходиться в рамках кваліфікації середнього фахівця в даній галузі техніки.
Сполуку даного винаходу можна вводити у вигляді фармацевтично прийнятних солей, естерів, амідів або пролікарських форм. Термін "солі" відноситься до неорганічних та органічних солей сполук цього винаходу. Солі можуть бути отримані на місці під час кінцевого виділення та очищення сполуки або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки у формі вільної основи або кислотній формі з відповідною органічною або неорганічною основою або кислотою та виділення отриманої таким чином солі. Типові солі включають гідробромідну, гідрохлоридну, сульфатну, бісульфатну, нітратну, ацетатну, оксалатну, пальмітатну, стеаратну, лауратну, боратну, бензоатну, лактатну, фосфатну, тозилатну, цитратну, малеатну, фумаратну, сукцинатну, тартратну, нафтилатну, мезилатну, глюкогептонатну, лактобіонатну та лаурилсульфонутну солі і т. ї. Солі можуть включати катіони на основі лужних та лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній і т. і., а також нетоксичні амонієві, четвертинні амонієві та амінні катіони, включаючи, але не обмежуючись ними, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін і т. і. Див., наприклад, 5. М. Вегоде, еї аї., "Рпагтасешііса! Зав, " У Ріагт зсі, 66: 1-19 (1977).
Приклади фармацевтично прийнятних естерів сполуки цього винаходу включають С1-Св алкілові естери. Придатні естери також включають С5-С7 циклоалкілові естери, також як арилалкілові естери, такі як бензил. Зазвичай використовуються С1-Са алкілові естери. Естери сполук цього винаходу можна отримати згідно зі способами, які добре відомі в даній галузі техніки.
Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполуки цього винаходу включають аміди, похідні аміаку, первинні Сі-Св алкіламіни та вторинні Сі-Св діалкіламіни. У випадку вторинних амінів, амін також може бути у формі 5 або 6 членної гетероціклоалкільної групи, що містить, щонайменше, один атом нітрогену. Зазвичай використовуються аміди, похідні аміаку, первинні
С1-Сз алкіламіни та вторинні С1-С2 діалкіламіни. Аміди сполук цього винаходу можна отримати згідно зі способами, які добре відомі в даній галузі техніки.
Термін "пролікарська форма" означає сполуки, що перетворюються іп мімо з утвореннями сполуки цього винаходу. Перетворення може відбуватися завдяки різним механізмам, наприклад, завдяки гідролізу в крові. Обговорення використання проліків наводиться в Т.
Нідисні апа Му. єіеПа, "Ргодгидб5 аз Моме! ОєїЇїмегу Зувієтв, " Мої. 14 ої Те А.0С.5. бБутрозійт зегіев5, і в Віогемегзіріє Сагієег5 іп Огид ЮОезідп, ей. Еджага В. Коспе, Атегісап Рпаптасешісаї!
Авзосіайоп апа Регдатоп Ргезв, 1987.
Для ілюстрації, оскільки сполука винаходу містить карбоксильну функціональну групу, пролікарська форма може включати естер, утворений шляхом заміни атома гідрогену карбоксильної групи такою групою, як (Сі-Св алкіл, (С2-Сіг) алканоїлоксиметил, 1- (алканоїлокси)етил, що має від 4 до 9 атомів карбону, 1-метил-1-(алканоїлокси)етил, що має від 5 до 10 атомів карбону, алкоксикарбонілоксиметил, що має від З до б атомів карбону, 1- (алкоксикарбонілокси)етил, що має від 4 до 7 атомів карбону, 1-метил-1- (алкоксикарбонілокси)етил, що має від 5 до 8 атомів карбону, М-(алкоксикарбоніл)амінометил, що має від З до 9 атомів карбону, 1-(М-(алкоксикарбоніл)амінометил, що має від 4 до 10 атомів карбону, 3-фталідил, 4-кротонолактоніл, гама-бутиролактон-4-іл, ди-М, М-(С1-Сг)алкіламіно(С2-
Сз)алкіл (такий як ВД-диметиламіноетил), карбамоїл-(С1-Сг)алкіл, М, М-ди(С1-Сг)алкілкарбамоїл- (510) (С1-Сг)алкіл та піперидино-, піролідино- або морфоліно(Сг-з)алкіл.
Сполука даного винаходу може містити асиметричні або хіральні центри і тому існує в різних стереоїзомерних формах. Передбачається, що всі стереоіїзомерні форми сполуки, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, складають частину цього винаходу. Крім того, даний винахід розглядає всі геометричні та позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука містить подвійний зв'язок, розглядаються і цис, і транс форми (позначаються як 7 та Е, відповідно), а також суміші.
Суміші стереоізомерів, такі як діастереомерні суміші, можуть бути розділені на їх індивідуальні стереохімічні компоненти на основі їх фізико-хімічних відмінностей за допомогою відомих способів, таких як хроматографія і/або фракційна кристалізація. Енантіомери також можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші на діастереомерну суміш шляхом реакції з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), розділення діастереомерів та перетворення (наприклад, гідролізом) індивідуальних діастереомерів на відповідні чисті енантіомери. Крім того, деякі сполуки можуть бути атропоізомерами (наприклад, заміщені біарили).
Сполука даного винаходи може існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода (гідрат), етанол і т.і.
Даний винахід передбачає та включає в себе як сольватовані, так і несольватовані форми, розкриті в цьому документі.
Також можливо, що сполука винаходу може існувати в різних таутомерних формах.
Розглядаються всі таутомери сполуки цього винаходу. Наприклад, всі таутомерні форми тетразольного фрагменту включені в даний винахід. Крім того, наприклад, всі кето-енольні або іміно-енамінові форми сполук включені в даний винахід.
Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що назви та структури сполук, що містяться в даному документі, можуть базуватися на конкретному таутомері сполуки. У той час як може бути використано назву або структуру лише певного таутомеру, передбачається, що всі таутомери охоплюються цим винаходом, якщо не вказано інше.
Також передбачається, що даний винахід охоплює сполуки, які синтезуються в пробірці з допомогою лабораторних методів, таких як ті, що добре відомі хімікам синтетикам; або синтезовані з використанням іп мімо методів, наприклад, шляхом метаболізму, бродіння,
Зо травлення і т. і. Також передбачається, що сполуки цього винаходу можуть бути синтезовані з використанням комбінації іп міго та іп мімо методів.
Даний винахід також включає мічені ізотопами сполуки, які ідентичні тим сполукам, що згадуються в цьому документі, але за винятком того, що один або більше атомів замінені атомами, що мають атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, яке зазвичай зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки винаходи, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, 79С, 190, 15М, 160, 170, 180, зр, 32р, 355, 18Е та 3601. В одному з аспектів, представлений винахід стосується сполук, в яких один або більше атомів гідрогену замінені атомами дейтерію (2Н).
Сполука даного винаходу, яка містить вищезгадані ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, знаходиться в межах рамок цього винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки цього винаходу, наприклад, ті, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як УН та "С, корисні в якості лікарського засобу та/або дослідженнях розподілу субстрату в тканині. Ізотопи тритію, тобто, ЗН, та карбону- 14, тобто, 177С, є особливо переважними завдяки простоті їх одержання та виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, гН, може дати певні терапевтичні переваги, обумовлені більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшенням іп мімо часу напіврозпаду або зниженням необхідної дози, а, отже, може бути кращим за деяких обставин. Мічені ізотопами сполуки цього винаходу, як правило, можуть бути отримані шляхом заміни легкодоступним реагентом, що мічений ізотопом, реагенту неміченого ізотопом.
Сполука даного винаходу може існувати в різних твердих формах, включаючи кристалічні форми, та в аморфній формі. Різні кристалічні форми, що також називаються поліморфами, та аморфні форми сполук цього винаходу розглядаються як частина цього винаходу, як викладено в цьому документі далі.
При синтезі сполуки цього винаходу, може бути бажано використовувати певні групи, що відходять. Термін "групи, що відходять" ("І 3"), як правило, відноситься до груп, які заміщаються нуклеофілом. Такі групи, що відходять, відомі в даній області. Приклади груп, що відходять, включають, але не обмежуються ними, галогени (наприклад, !/, Вг, РЕ, СІ), сульфонати (наприклад, мезилат, тозилат), сульфіди (наприклад, 5СНз), М-гідроксисукцинімід, /М- 60 гідроксибензотриазол і т. і. Приклади нуклеофілів, включають, але не обмежуються ними, аміни,
меркаптани, спирти, реагенти Гріньяра, аніонні частинки (наприклад, алкоголяти, аміди, карбаніони) і т. і.
Всі патенти, опубліковані патентні заявки та інші публікації, наведені в даному документі, включені в даний документ за допомогою посилання.
Конкретні експериментальні приклади, представлені в даній заявці, ілюструють конкретні варіанти реалізації цього винаходу. Ці приклади покликані бути репрезентативними та не призначені для обмеження рамок формули винаходу будь-яким чином. "Н-ЯМР спектри, як правило, знімали на спектрометрі системи ВгиКег Амапсе І 500 (ВгикКег,
ВіМегіса, МА), що працює на "Н частоті 500,13 МГц, оснащеному 5 мм зондом ВгиКкег РАВВІ з градієнтом 7-осі; або на спектрометрі ВгиКег Амапсе ІЇ або Амапсе ПШ 400, що працює на "Н частоті 400,23 МГц, оснащеному 5 мм зондом ВгиКег РАВВО з градієнтом 72-осі. Зразки, як правило, розчиняли в 500 мкл або ЮОМ5О-дє або СОзОЮ для аналізу ЯМР. "Н хімічні зсуви приведені відносно сигналів залишкового розчинника ОМ5О-ав при б 2,50 та СОзО0 при б 3,30.
Важливі піки наведені в таблиці і, як правило, включають: число протонів, мультиплетність (с, синглет; д, дублет; дд, дублет дублетів; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; ш с, широкий синглет) та константу(и) розщеплення в Герцах. Мас-спектри з іонізацією електронним ударом (ЕЇ), як правило, знімали на квадрупольному РХ/МС мас-спектрометрі Адіїепі ТесппоЇодіє5 6140 (Адіїеп!і ТесппоЇодіе5, Епдіежшоод4, СО). Результати мас-спектрометрії представлені як відношення маси до заряду, іноді з подальшим відносним вмістом кожного іона (у дужках).
Вихідні матеріали в наведених нижче прикладами, як правило, отримували або з комерційних джерел, таких як Зідта-Аїагіси, 51. І оці5, МО, або за допомогою літературних методик.
Дані порошкової рентгенівської дифрактометрії (ХКРО) отримували на дифрактометрі
РАМаїуїса! ХРеп РКО (РАМаїуїіса!, АІтею, Те МеШегіапаз), оснащеному детектором для широкодіапазонного вимірювання в режимі реального часу (КТМ5). Використаним випромінюванням було СиКа(1,54 А) та напруга та струм були встановлені на 45 кВт та 40 мА, відповідно. Дані знімали при кімнатній температурі від 5 до 45 градусів 2-тета з розміром кроку 0,0334 градусів. Зразки поміщали на низькофоновий утримувач для зразків та розміщали на платформі для зразка, що оберталася з часом одного обертання 2 секунди.
Альтернативно, данні ХКРО отримували на дифрактометрі РАМаїуйсаі ХРей РКО
Зо (РАМаїуїіса!, АїЇптею, Тпе МеїШепапаз), оснащеному детектором КТМ5. Використаним випромінюванням було СиКа(1,54 А) та напруга та струм були встановлені на 45 кВт та 40 мА, відповідно. Дані знімали при кімнатній температурі від 5 до 40 градусів 2-тета з розміром кроку 0,0334 градусів. Зразки поміщали на низькофоновий утримувач для зразків та розміщали на платформі для зразка, що оберталася з часом одного обертання 2 секунди.
Альтернативно, данні ХКРО отримували на дифрактометрі РАМаїуйсаі ХРей РКО (РАМаїуїйсаї!ї, АїЇтею, Те Меїпегіапаб5), оснащеному детектором КТМ5. Використаним випромінюванням було СиКка(1,54 А) та напруга та струм були встановлені на 45 кВт та 40 мА, відповідно. Дані знімали при кімнатній температурі від 5 до 40 градусів 2-тета з розміром кроку 0,0167 градусів. Зразки поміщали на низькофоновий утримувач для зразків та розміщали на платформі для зразка, що оберталася з часом одного обертання 2 секунди.
Альтернативно, данні ХКРО отримували на дифрактометрі РАМаїуйса! Х'Реп Рго (РАМаїуїйсаї!ї, АїЇтею, Те Меїпегіапа5), оснащеному детектором КТМ5. Використаним випромінюванням було СикКа(1,54 А) та напруга та струм були встановлені на 45 кВт та 40 мА, відповідно. Дані знімали при кімнатній температурі от З до 40 градусів 2-тета з розміром кроку 0,008 градусів. Зразки поміщали на низькофоновий утримувач для зразків та розміщали на платформі для зразка, що оберталася з часом одного обертання 2 секунди.
Альтернативно, данні ХКРО отримували на рентгенівській дифракційній системі ВгиКег О8 різсомег (ВгиКег, ВіПегіса, МА), оснащеною системою моторизованого переміщення зразка ху; та Дифракційною системою з загальним площинним детектором (СЗА0БОБ5) Сепега! Агеа
Оеїесіог Оійгасіїоп Зузіет). Використаним випромінюванням було СиКа(1,54 А) та напруга та струм були встановлені на 45 кВт та 40 мА, відповідно. Тверді зразки розташовували на пласкій скляній пластині та для кожного зразка сканували площу 1 мм? в коливальному режимі протягом
З хвилин від 5 до 48 градусів 2-тета.
Знімали данні Диференційної Скануючої Калориметрії (ДСК) використовуючи стандартний режим ДСК (050 0200, ТА Іпзігитепів, Мем Сазіе, ОЕ). Використовували швидкість нагрівання 10 "С/хв. в температурному діапазоні від 40 "С до 300 "С. Аналізи проводили під азотом та зразки поміщали в стандартні герметичні закриті алюмінієві лотки. Індій використовували як калібрувальний стандарт.
Альтернативно, знімали данні ДСК, використовуючи температурно-модельований режим бо ДСК (050 0200, ТА Іпзігитепі5, Мемж/ Сазіе, ОЕ). Після врівноваження зразка при 207 протягом п'яти хвилин, використовували швидкість нагрівання З" С/хв. з модуляцією ж/- 0,75 С/хв. в температурному діапазоні від 20 "С до 200 С. Аналіз проводили під азотом та зразки поміщали в стандартні герметичні закриті алюмінієві лотки. Індій використовували як калібрувальний стандарт.
В даному документі можуть бути використані наступні скорочення. т приблизно тме або поз. іон позитивний іон
А нагрівання
Ас ацетил
АСМ ацетонітрил
Асго оцтовий ангідрид вод. водний сон оцтова кислота
Вп бензил
Вос трет-бутоксикарбоніл
ВЗА бичачий сироватковий альбумін
Ви бутил
В: бензоїл
Розр. розраховано
Са(н)» гідроксид кальцію
СснОК метоксид калію
СНзОМа метоксид натрію
Конц. концентрований д день(дні) рАВСО 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан
ОСЕ дихлоретан ром дихлорметан
ОЕА діетиламін
Мартіна; реагент Десса- щ 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-3-(1 Н)-
Мартіна
ОІЕА або СІРЕА дізопропілетиламін
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ОМЕ 1,2-диметоксиетан
ОМЕ М, М-диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид
ОРРА дифенілфосфорилазид дс або ДС діастереомерне співвідношення дек диференційна скануюча калориметрія т дитіотреїтол рув дивінілбензол
ЕОС М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід еє або е.6. енантіомерний надлишок екв. еквівалент
ЕСІ або ЕС електроспрей іонізація
КЕ етил
ЕБО діетиловий етер
ЕВМ триетиламін
ЕОАс етилацетат
ЕЮН етиловий спирт
Г грамс(и) год. година(и)
НАТу О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат нвту О-бензотриазол-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат
Нех гексани
НМРА гексаметилфосфорамід
НОАЇ 1-гідрокси-7-азабензотриазол
НОВІ гідроксибензотриазол
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
ІРАс або ІРАС ізопропілацетат
ІРА або іІРГОН ізопропіловий спирт іРг ізопропіл реагент Джонса розчин оксиду хрому (ІМ) та сірчаної кислоти у воді кКНМО5 гексаметилдисилазид калію
КОАс ацетат калію
РХМС, РХ-МС або РХ/МС рідинна хроматографія масспектрометрія
ІСА дізопропіламід літію
ІЇНМО5 або ГІНМО5 гексаметилдисилазид літію
Ї-беїІесігіде? три-втор-бутилборогідрид літію (Зідта-Айатсн, 51. І оців)
М молярність (моль л") тСРВА м-хлорпероксибензойна кислота
МДдоеК модульована диференційна скануюча калориметрія
Ме метил месм ацетонітрил
Ме! йодметан
МЕК метилетилкетон меон метиловий спирт
МГ міліграм(и)
ХВ. хвилинаси) мл мілілітр(и)
М мольси)
Мо мас-спектрометрія
М5СЇ метансульфонілхлорид
МТВЕ або МІВЕ метил-трет-бутиловий етер т/: співвідношення маса-до-заряду манмо5 гексаметилдисилазид натрію
МаоїВи трет-бутоксид натрію
Мво М-бромсукцинімід пВи і н-бутиллітій
МмМО М-метилморфолін-М-оксид
ММ 1-метил-2-піролідинон
ЯМР ядерний магнітний резонанс
М-Феївсігіде? і три-втор-бутилборогідрид натрію (Зідта-Аїагісн, 51. оців)
РВ5 салін забуферений фосфатом
РМВ параметоксибензил
РП феніл
Рг пропіл млн. час. частин на мільйон
РТЕЕ політетрафторетилен п-тол пара-толуоліл рац рацемічний
ОФ-ВЕРХ або ОФВЕРХ Ф високоефективна рідинна хроматографія із зворотною азою
КТ або кт або к.т. кімнатна температура нас. насичений віщо) надкритична рідинна хроматографія
ТВАБГ фторид тетрабутиламонію твомМ5 трет-бутилдиметилсиліл тТвОМ5-СІ трет-бутилдиметилсилілхлорид
ТВОРБ5 трет-бутилдифенілсиліл
ТЕМРО (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)оксиданіл трет або т третинний
ТЕА трифтороцтова кислота
ТГА термогравіметричний аналіз
ТНЕ тетрагідрофуран
ТІРБ тріїззопропілсиліл тох тонкошарова хроматографія тМ5 триметилсиліл або триметилсилан
ТРАР тетрапропіламонію перрутенат їв час утримання
ТВІБ5 2-аміно-2-гідроксиметил-пропан-1,3-діол тон трифтороцтова кислота тОо- трифторацетат
НК) ангідрид трифтороцтової кислоти
Т5ОН або РТБА п-толуолсульфонова кислота
Т8О- п-толуолсульфонат
Тв20 ангідрид п--олуолсульфонової кислоти
ІВиОН трет-бутиловий спирт хво рентгенограма
ХЕАРО або РХКО порошкова рентгенограма об./об. об'єм на об'єм
Методики одержання деяких проміжних сполук та вихідних матеріалів
Спосіб одержання з о / но о /
Яр
М в й М тя у о их Н у пио чад не!
С, СІ та С.
Стадія А. 2-(3-Хлорфеніл)-1-(4-хлорфеніл)етанон
Ге)
МО
(і
Біс(триметилсиліл)амід натрію (1 М в тетрагідрофурані, 117 мл) повільно додавали до - 7870 розчину 2-(3З-хлорфеніл)оцтової кислоти (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагідрофурані (58 мл) протягом 1 години. Після перемішування при -78 "С протягом 40 хвилин, додавали розчин метил-4-хлорбензоату (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагідрофурані (35 мл) протягом 10 хвилин.
Реакцію перемішували при -78 "С протягом З годин і потім залишали нагріватись до 25 "С. Після двох годин при 25 "С, реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію та більшу частину тетрагідрофурану видаляли при пониженому тиску. Залишок екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та фільтрат концентрували. Продукт перекристалізували з ефір/лентан з одержанням вказаної в заголовку сполуки як твердої речовини білого кольору.
Альтернативна методика
До суміші хлорбензолу (170 л, 1684 моль), З-хлорфенілоцтової кислоти (50 кг, 293 моль) та диметилформаміду (0,7 л, 9 моль) при 0 "С додавали тіонілхлорид (39,1 кг, 329 моль) протягом 30 хв. Суміш нагрівали до 15 "С та перемішували протягом 6 год. Суміш охолоджували до 0 та додавали хлорид алюмінію (43 кг, 322 моль) протягом 1,5 год. Суміш нагрівали до 20 ес та перемішували протягом 15 год. До суміші додавали воду (200 л) та етанол (200 л) та біфазну суміш перемішували протягом 2 год. Фази розділяли та органічну фазу двічі промивали водним розчином тетранатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (З мас. 9Уо, 200 л) та один раз водою (200 л). До органічних фаз протягом 15 хвилин додавали гептан (1600 л). Суспензію перемішували протягом 30 хвилин, охолоджували до -5 "С та фільтрували. Фільтрований матеріал сушили при 40 "С протягом 20 год. 2-(3-Хлорфеніл)-1-(4-хлорфеніл)етанон виділяли з виходом 83,6 95 (67,4 кг).
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-адв, б млн. час.): 8,05 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,33 (м, ЗН), 7,21 (шд,
У, Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н). МС (ЕСІ) - 265.1 |МАНІ.
Стадія В: Метил-4-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-2-метил-5-оксопентаноат (в) (в)
Ф ОМе
СІ Ф Ме
Метилметакрилат (12,65 мл, 119 ммоль) додавали до розчину 2-(З-хлорфеніл)-1-(4- хлорфеніл)етанону (30 г, 113 ммоль) в тетрагідрофурані (283 мл). Потім додавали трет- бутоксид калію (1,27 г, 11,3 ммоль) та реакцію перемішували при кімнатній температурі 2 дні.
Розчинник видаляли у вакуумі та замінювали 300 мл етилацетату. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію (50 мл), водою (З х 50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням метил-4-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-2-метил-5-оксопентаноату у вигляді приблизно 1:1 суміші діастереомерів.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС», б млн. час.): 7,87 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,27-7,14 (ряд м, 4Н), 4,61 (м, 1Н), 3,69 (с, 1,5Н), 3,60 (с, 1,5 Н), 2,45 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,10 (ддд, 9У-13,9, 9,4, 5,5 Гц, 0,5Н), 1,96 (ддд, 9У-13,7, 9,0, 4,3 Гу, 0,5Н), 1,22 (д, 9-7,0 Гц, 1,5Н), 1,16 (д, У-7,0, 1,5 Н). МС (ЕСІ) - 387,0 |ІМ--231|7.
Стадія С: (35, 5А8, 68)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он та (ЗА, 5, 6Н)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-З-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он (6) (6) (У бу ФІ рив по и (в (в
Метил-4-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-2-метил-5-оксопентаноат (40 г, 104,0 ммоль) розчиняли в 200 мл безводного толуолу та концентрували у вакуумі. Залишок поміщали під високий вакуум на 2 години перед використанням. Сполуку розділяли на 2 х 20 г порції та обробляли наступним чином: метил-4-(3З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-2-метил-5-оксопентаноат (20 г, 52,0 ммоль) в безводному 2-пропанолі (104 мл) обробляли трет-бутоксидом калію (2,33 г, 20,8 ммоль) в 250 мл скляній посудині для гідрування. Додавали КисСі»(5-ксилбінап)х/«5-ОАІРЕМ) (0,191 г, 0,156 ммоль, 5ігет СПептісаї!5, Іпс., Мем/бигурогі, МА) в 3,8 мл толуолу. Через 1,5 години, в посудині створювали тиск до 50 фунтів на квадратний дюйм (344,7 кПа) та промивали воднем п'ять разів та залишали перемішуватися при кімнатній температурі. В реакцію, при необхідності, додавали ще гідроген. Через З дні, реакції об'єднували та розділяли між 50 95 насиченим розчином хлориду амонію та етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт (переважно, (48, 5НА)-ізопропіл 4-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-5- гідрокси-2-метилпентаноат) розчиняли в тетрагідрофурані (450 мл) та метанолі (150 мл).
Додавали гідроксид літію (1,4 М, 149 мл, 208 ммоль) та розчин перемішували при кімнатній температурі 24 години. Суміш концентрували у вакуумі та залишок повторно розчиняли в етилацетаті. До водного шару, що мав рН близько 1, при перемішуванні додавали водну 1М хлорводневу кислоту. Шари розділяли та органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Матеріал розчиняли в 200 мл безводного толуолу та обробляли піридиній п-толуолсульфонатом (РРТ5, 0,784 г, 3,12 ммоль). Реакцію нагрівали із зворотним холодильником з насадкою Діна-Старка до
Зо використання секо-кислоти (близько 2 годин). Реакцію охолоджували до кімнатної температури та промивали насиченим бікарбонатом натрію (50 мл) та насиченим розчином хлориду натрію (50 мл). Розчин сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал очищали флеш хроматографією на силікагелі (120 г колонка; елюювали 100 95 дихлорметаном). Вказані в заголовку сполуки отримували як тверду речовину білого кольору з приблизним енантіомерним співвідношенням 94:6 та як 7:3 суміш метильних діастереомерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОС», б млн. час.): 7,22-6,98 (ряд м, 5Н), 6,91 (дт, 9У-7,4, 1,2 Гц, 0,ЗН), 6,81 (м, 2Н), 6,73 (дт, У-7,6, 1,4 Гу, 0,7Н), 5,76 (д, 9-41 Гц, 0,3 Н), 5,69 (д, 9У-4,7 Гц, 0,7Н), 3,67 (дт, У-6,6, 4,3 Гц, 0,ЗН), 3,55 (тд, У-7,8, 4,7 Гц, 0,7 Н), 2,96 (д квінтетів, 9У-13,5, 6,7 Гц, 0,7 Н), 2,81 (м, 0,3 Н), 2,56 (дт, У-14,3, 8,0 Гу, 0,7 Н), 2,32 (дт, 9У-13,69, 7,0 Гц, 0,3 Н), 2,06 (ддд, 9У-13,7, 8,4, 4,1, 0,3 Н), 1,85 (ддд, 9У-141, 12,5, 7,4, 0,7 Н), 1,42 (д, 9-7,0 Гц, 0,9 Н), 1,41 (д, У-6,7 Гц, 2,1Н).
МС (ЕСІ) - 357,0 (М231. (Фо (22 "С, с-1,0, СНеоСі») - -31,97; Тпл. 98-99 26.
Стадія 0. (35, 58, 68)-3-аліл-5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2- он о о
Іа (і
Розчин (35, 5А, 6Н8)-5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-З-метилтетрагідро-2Н-піран-2-ону та (ЗА, 55, 65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-ону (4,5 г, 13,4 ммоль) та алілброміду (3,48 мл, 40,3 ммоль) в тетрагідрофурані (22 мл) при -35 "С (баня ацетонітрил/сухий лід) обробляли розчином біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані (1,0 М, 17,45 мл, 17,45 ммоль). Реакцію залишали нагріватись до -5 "С протягом 1 години і потім гасили 50 96 насиченим хлоридом амонію. Реакцію розводили 100 мл етилацетату та шари розділяли. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки як твердої речовини білого кольору при витримуванні у вакуумі. Хіральну ЗЕС (92 95
СО», 8 95 метанол (20 мМ аміак), 5 мл/хв., колонка Рпепотепех І их-2 (Рпепотепех, Тоітапсе,
СА), 100 бар (10000 кПа), 40 "С, 5 хвилинний спосіб) використовували для визначення, що сполука мала енантіомерне співвідношення 96:4. (Основний енантіомер: вказану в заголовку сполуку, час утримання - 2,45 хвилин, 96 95; неосновний енантіомер (структура не показана, час утримання - 2,12 хв., 4 95). Вказану в заголовку сполука перекристалізували додаючи гептан (4,7 г суспендували в 40 мл) при кип'ятінні із зворотним холодильником та по краплі додавали 1,5 мл толуолу до розчинення. Розчин охолоджували до 0 "С. Білу тверду речовину фільтрували та промивали 20 мл холодних гептанів з одержанням білого порошку. Хіральна
ЗЕС (9295 СО», 8 95 метанол, колонка Рпепотепех І их-2, такий же спосіб як описано вище) показала енантіомерне співвідношення 99,2:0,8. (основний енантіомер, 2,45 хв., 99,2 95; неосновний енантіомер: 2,12 хв., 0,8 Убв). "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ», б млн. час.): 7,24 (ддд, у-8,0, 2,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,20-7,15 (ряд м, ЗН), 6,91 (т, 9У-2,0 Гу, 1Н), 6,78 (ш д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 5,84 (ддт, 9У-17,6, 10,2, 7,4 Гу, 1Н), 5,70 (д, 925,3 Гц, 1Н), 5,21-5,13 (ряд м, 2Н), 3,82 (дт, 9-11,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,62 (АВХ Одв-13,7 Гц,
Удх-:7,6 Гц, 1Н), 2,53 (АВХ, Оддв-13,9 Гц, Увх-:7,2 Гу, 1Н). 1,99 (дд, 9У-14,1, 11,9 Гц, 1Н), 1,92 (ддд, 9У-13,9, 3,9, 1,2 Гц, 1Н). ЗС ЯМР (СОСІ», 100 МГЦ, б млн. час.): 175,9, 140,2, 134,5, 134,3, 134,0, 132,2, 129,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 126,4, 119,9, 83,9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,68, 26,1. МС (ЕСІ) - 375,2 (МАНІ. ИК - 1730 см". (Фо (24 "С, с-1,0, СНесСіг) - -1917. Тпл. 111-114. 76.
Альтернативний шлях одержання (35, 5В, 6НВ)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-3- метилтетрагідро-2Н-піран-2-ону 6) Ме
СА
7
СІ
Стадія 1: ізопропіл 4-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-2-метил-5-оксопентаноат о); о)
Фі ОЇРг сі Ф Ме
СІ
Розчин 2-(З-хлорфеніл)-1-(4-хлорфеніл)етанону (Стадія А) (67,4 кг, 255 моль) в ТНЕ (325 л) азеотропно сушили до одержання вмісту води по Карлу-Фішеру 0,05 мас. 95. До розчину додавали метилметакрилат (25,8 кг, 257 моль) та суміш нагрівали до 45 С. Протягом 30 хвилин додавали розчин трет-бутоксиду калію (20 мас.95 в ТНЕ, 14,3 кг, 25 моль) та суміш перемішували протягом б год. Суміш охолоджували до 10 "С та менше ніж за 5 хвилин додавали водний розчин моногідрату лимонної кислоти (20 мас.95, 35 л). Додавали ізопропілацетат (400 л) та водний розчин хлориду натрію (20 мас.95, 300 л). Суміш перемішували протягом 15 хвилин та фази розділяли. Органічну фазу переганяли при пониженому тиску, одержуючи дистилят в об'ємі 560 л, до якого одночасно додавали ізопропанол (350 л) та одержували розчин метил-4-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-2-метил-5- оксопентаноату в ізопропанолі (54 мас. 956, загальна маса розчину 140 кг). Розчин мав вміст води 0,01 мас. 96 по Карлу-Фішеру. До розчину додавали ще ізопропанол (420 л) та сірчану кислоту (53 кг, 535 моль). Суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником та перемішували протягом 12 год., в цей час відганяли 200 л розчинника та до суміші додавали 200 л свіжого ізопропанолу. Суміш охолоджували до 20 "С та додавали воду (180 л) протягом
30 хвилин. Додавали ізопропілацетат (270 л) та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Фази розділяли та водну фазу екстрагували ізопропілацетатом (100 л). Об'єднані органічні фази промивали водою (200 л) чотири рази. Органічну фазу переганяли при пониженому тиску, одержуючи дистилят об'ємом 500 л, до якого одночасно додавали ізопропанол (50 л) та одержували розчин ізопропіл-4-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-2-метил-5-оксопентаноату в ізопропанолі (60 мас. 95, загальна маса розчину 134 кг). Розчин мав вміст води 0,02 мас. 95 по
Карлу-Фішеру. Вказаний в заголовку матеріал одержували із загальним виходом 81 95 як приблизно 1:1 суміш діастереомерів.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС», б млн. час.): 7,70-7,80 (м, 2Н), 7,22-7,28 (м, 2Н), 7,00-7,18 (ряд м,
АН), 4,78-4,96 (м, 1Н), 4,42-4,50 (м, 1Н), 2,02-2,30 (м, 2Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 0,99-1,19 (м, 15Н).
Стадія 2. (35, 58, 68)-3-аліл-5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2- он в) Ме
Фк ші
СІ
До дегазованого розчину ізопропіл-4-(3-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-2-метил-5- оксопентаноату в ізопропанолі (60 мас. 9о, загальна маса розчину 252 кг, 151 кг ізопропілового естеру вихідного матеріалу, 385 моль) додавали дегазований ізопропанол (900 л) та трет- бутоксид калію (13 кг, 116 моль). Окремо одержували дегазований розчин (5)-ВОСМУ-ХУу!ВІМАР (також відомий як КисіІ((5)-діапена|(5)-ксилбінап| (230 г, 0,2 моль, каталізатор, ТаКказадо
Іптегпайопа! Согрогайоп, КосКіеїдн, МУ) в ізопропанолі (25 л). Суміш промивали чотири рази воднем при 5 бар (500 кПа) та перемішували при 20 "С протягом 5,5 год. Тиск гідрогену прибирали та суміш дегазували азотом. До суміші додавали тетрагідрофуран (460 л). Розчин гідроксиду літію (24 кг, 576 моль) у воді (305 л) додавали до реакційної суміші протягом 40 хвилин та отриману суміш перемішували при 20 "С протягом 24 год. До суміші протягом 2 год. додавали розчин концентрованої хлорводневої кислоти (79,3 кг, 11,4 М, 740 моль) у воді (690 л). Додавали толуол (580 л), суміш перемішували протягом 30 хвилин та фази розділяли. Водну фазу екстрагували толуолом (700 л). Об'єднані органічні шари промивали водним розчином хлориду натрію (25 мас. 95, 700 кг). Органічну фазу переганяли при атмосферному тиску та 100 ес до одержання об'єму дистиляту 2700 л, до якого одночасно додавали толуол (800 л). Менше ніж 0,05 мас. 95 ізопропанолу або води (по Карлу-Фішеру) залишалось в суміші після цієї заміни
Зо розчинника. До толуольного розчину протягом 2 год. додавали карбонілдіімідазол (59 кг, 365 моль) та суміш перемішували при 20 "С протягом ще двох годин. Суміш охолоджували до 10 20 та протягом 1 год. додавали розчин ортофосфорної кислоти (72 кг, 545 моль) у воді (400 л), підтримуючи в цей час температуру суміші нижче 20 "С. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, фази розділяли та органічний шар промивали водним розчином хлориду натрію (25 мас. Фо, 484 кг). Толуол (400 л) відганяли при атмосферному тиску та 110 С. Після охолодження розчину до 20 "С, додавали тетрагідрофуран (500 л) та виміряний вміст води по Карлу-Фішеру був 0,03 мас. 95. Розчин продукту охолоджували до -10 С та додавали розчин алілброміду (66,8 кг, 552 моль) в тетрагідрофурані (50 л). Протягом 6 год. додавали розчин гексаметилдисилазиду літію в толуолі (255 кг, 26 мас. 90, 492 моль) та суміш перемішували при -10 С протягом 1 год.
Суміш нагрівали до 0 "С та додавали водний розчин ортофосфорної кислоти (40 мас. Фо, 400 моль) протягом З год. Суміш нагрівали до 20 "С. Додавали воду (200 л) та дихлорметан (400 л).
Суміш перемішували протягом 15 хвилин та фази розділяли. Розчин переганяли при атмосферному тиску та 100 С до одержання об'єму дистиляту 1350 л та вмісту залишкового толуолу в суміші 9,8 мас. 95. Суміш охолоджували до 70 С. Додавали діїзопропіловий етер (85 л), воду (26 л) та ізопропанол (65 л). Суміш охолоджували до 35 "С, перемішували протягом 9 год., охолоджували до 30 "С та фільтрували. Фільтрований матеріал промивали три рази гептаном (80 л). Тверді речовини сушили при 55 "С протягом 48 годин з одержанням 90,1 кг (35,
БА, 6Н)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-ону із загальним виходом 63 95. Хіральна ВЕРХ показала енантіомерне співвідношення 99,95:0,05.
Стадія БЕ. (5)-2-(28, 3Н8)-2-(3-Хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-3-гідроксипропіл)-М-((5)-1- гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-метилпент-4-енамід но.
Я ка
М То н й бнЕ
СІ
(35, 58, 68)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он (113 г, 300,0 ммоль) об'єднували з (5)-2-аміно-3-метилбутан-1-олом (93 г, 900,0 ммоль) та суспензію нагрівали при 100"С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом (1000 мл) та промивали 1М хлорводневою кислотою (2Х), водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над сульфатом магнію та концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки як білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія Б. (35, 55, 68, 85)-8-аліл-6-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8-метил- 2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло!|З3,2-а|піридин-4-ія трифторметансульфонат т" О (в) /
Мт чу й сх
СІ
Ангідрид трифторметансульфонової кислоти (57 мл, 339 ммоль) додавали по краплі протягом 60 хвилин через воронку до розчину (5)-2-(2В, 38)-2-(3З-хлорфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-3- гідроксипропіл)-М-((5)-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-2-метилпент-4-енаміду (73,7 г, 154 ммоль) та 2,6-диметилпіридину (78 мл, 678 ммоль) в дихлорметані (700 мл) при -50 "С. Реакційну суміш перемішували при -50 "С протягом ще однієї години та концентрували у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку як червонувату тверду речовину, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 0. (35, 5, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілтіо)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он 5 9 л/
М ту й й сх
СІ
(35, 55, 68, 85)-8-аліл-6-(3-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8- гексагідрооксазоло!їЇ3,2-а|піридин-4-ія трифторметансульфонат (736 мг, 1,242 ммоль) зважували у висушеній в печі 50 мл колбі грушовидної форми та розчиняли в 20 мл сухого толуолу. Толуол видаляли у вакуумі для видалення слідових кількостей води в твердій речовині. Процес двічі повторювали та одержаний залишок сушили у високому вакуумі.
Одержували розчин ізопропілсульфіду натрію шляхом додавання 2-метилпропан-2-олату калію (3,0 мл, 3,00 ммоль, 1 М розчин в тетрагідрофурані) до розчину пропан-2-тіолу (331 мг, 4,35 ммоль) в 8 мл диметилформаміді, який був одержаний під азотом та охолоджений до 0 "с.
Зо Розчин сульфіду залишали перемішуватися при кімнатній температурі на п'ять хвилин та охолоджували до 0"С. Сухий (35, 55, б6В, 85)-8-аліл-6-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-
ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло|З3,2-а|піридин-4-ія трифторметансульфонат (736 мг, 1,242 ммоль) розчиняли в диметилформаміді (загальний об'єм 8 мл) та переносили (3 порціями) за допомогою шприца до розчину сульфіду протягом 5 хвилин. Через 5 хвилин, льодяну баню видаляли та блідо-оранжевий розчин залишали нагріватись до кімнатної температури.
Після перемішування протягом ночі, суміш розділяли між етилацетатом та насиченим розчином хлориду амонію. Водну фазу насичували хлоридом натрію та піддавали зворотній екстракції три рази. Об'єднані органічні фази двічі промивали насиченим бікарбонатом натрію, двічі насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням залишку, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (80 г колонка, градієнт елюювання від 0 95 до 50 95 етилацетату в гексанах).
Спосіб одержання 0-5 п щи,
М т у сх
С.
Стадія А. (35, БА, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-гідрокси-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он но 9 /
М т
Кл сх
СІ
Гідрат гідроксиду літію (64,6 г, 1540 ммоль) додавали порціями протягом 5 хвилин до розчину (35, 55, А, 85)-8-аліл-6-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8- гексагідрооксазоло!їЇЗ,2-а|піридин-4-ія трифторметансульфонату (Стадія Е, вище), розчиненого в тетрагідрофурані (500 мл) та воді (300 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1 годину та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті (приб. 1,3 л) та шари розділяли. Органічний шар промивали 1М хлорводневою кислотою (охолодженою льодом, з кількістю хлорводневої кислоти достатньої для протонування та видалення будь- якого 2,6-диметилпіридину (300 мл х 2), що залишився), водою та насиченим розчином хлориду натрію. Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням залишку, який очищали колонковою хроматографією на силікагелі (1500 г колонка, градієнт елюювання від 0 95 до 50 95 етилацетату в гексанах. Продукт також кристалізували з циклогексану.
Стадія В. (35, 55, 6, 85)-8-аліл-6-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8-метил- 2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло!|3,2-а|Іпіридин-4-ія 4-метилбензолсульфонат зу 5-о о / м с сх зо СІ
(35, 5А, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-3- метилпіперидин-2-он (49,77 г, 98 ммоль) переносили в 1000 мл колбу, що містить гідрат 4- метилбензолсульфонової кислоти (19,27 г, 101 ммоль) та мішалку. Реагенти суспендували в толуолі (230 мл). Колбу оснащали насадкою Діна-Старка та зворотним холодильником та перемішувану суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником на попередньо нагрітій бані. Через 1 год., розчинник обережно видаляли у вакуумі та одержаний залишок додатково сушили у високому вакуумі. Вказану в заголовку сполуку переносили на наступну стадію без очистки.
Стадія С. (35, 5А, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-
З-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он 0-5 п щи,
М ту й ох
СІ
(35, 55, 68, 85)-8-аліл-6-(3-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8- гексагідрооксазоло!|3,2-а|піридин-4-ія 4-метилбензолсульфонат, сухий порошок карбонату калію (26,9 г, 195 ммоль) та пропан-2-тіолу (14 мл, 150 ммоль) додавали одночасно з 200 мл свіжопромитого диметилформаміду. Суміш нагрівали під аргоном при 50 "С. Через приблизно 21 год., розчин мета-хлорпербензойної кислоти (68,2 г, масова чистота 7795, в 100 мл диметилформаміду) переносили в крапельну воронку та швидко додавали до перемішуваної суміші, в той час як колба була занурена в баню з льодом. Через 5 хвилин, одержаний жовтий розчин залишали нагріватись до кімнатної температури. Через 10 хвилин, додавали ще мета- хлорпербензойну кислоту (12 г, 77 95 мас. 95) як тверду речовину та суміш перемішували при кімнатній температурі. Після завершення, суміш виливали в етилацетат та промивали 1 М гідроксидом натрію (500 мл) і потім виливали на лід. Водну фазу піддавали зворотній екстракції три рази та промивали ще 1 М Маон (500 мл, також виливали на лід). Водний шар промивали один раз етилацетатом та органічні шари об'єднували. Тіосульфат натрію (1 М у воді, 250 мл) додавали до органічних шарів у великій колбі Ерленмеєра та суміш перемішували двадцять хвилин. Органічну фазу знову промивали тіосульфатом натрію (1 М у воді, 250 мл) та суміш залишали стояти на вихідні. Органічні розчини концентрували до приб. 500 мл, потім послідовно промивали 10 95 водною лимонною кислотою, 1 М гідроксидом натрію та насиченим розчином хлориду натрію. Органічні розчини сушили над сульфатом натрію, фільтрували та
Зо концентрували з одержанням неочищеного продукту. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (1,5 кг колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 0 95 до 50 95 етилацетату в гексанах) з одержанням вказаної в заголовку сполуки як твердої речовини білого кольору.
Синтез Сполуки А (Синтез А) 2-(З3В8, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-З-метилбутан- 2-іл)у-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтова кислота (в) - () / 6) Ге)
Й
5 ФО - т ши ОН
М о М - » 5
О- О-
СІ СІ
Тригідрат хлориду рутенію (ІІ) (22 мг, 0,084 ммоль) та перйодат натрію (1,12 г, 5,24 ммоль) додавали до суміші (35, 5А, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілтіо)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (390 мг, 0,752 ммоль) в ацетонітрилі (4,0 мл), тетрахлориді карбону (4,0 мл) та воді (6,0 мл). Отриману темно-коричневу суміш інтенсивно
Зо перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Суміш фільтрували через шар діатомової землі, промивали етилацетатом. Фільтрат розділяли між 2 М НСЇІ та етилацетатом. Водну фазу двічі піддавали зворотній екстракції етилацетатом та об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі до залишку, який очищали флеш хроматографією (40 г колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 0 95 до 15 95 ізопропанолу в гексанах). Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували, видаляли розчинник, розчиняли в мінімальній кількості АСМ/вода, заморожували та ліофілізували з одержанням білого порошку.
Потім, суміш (35, 5В, 65)-3-аліл-5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілтіо)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (388 мг, 0,748 ммоль), тригідрату хлориду рутенію (ПІ) (19,56 мг, 0,075 ммоль) та перйодату натрію (1,15 г, 5,38 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл), тетрахлориді карбону (4,00 мл) та воді (4,00 мл) інтенсивно перемішували при температурі оточуючого середовища. Через чотири години, суміш фільтрували через шар діатомової землі та фільтрат розділяли між етилацетатом та 2 М НС. Водну фазу двічі піддавали зворотній екстракції етилацетатом та об'єднані органічні розчини промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі до залишку. Залишок очищали флеш хроматографією (40 г колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 095 до 15595 ізопропанолу в гексанах). Фракції, що містять продукт, концентрували та об'єднували з твердою речовиною, одержаною в попередньому експерименті.
Об'єднаний матеріал розчиняли в мінімальній кількості ацетонітрил/вода, заморожували та ліофілізували протягом ночі з одержанням білої твердої речовини.
Одержана порошкова рентгенограма узгоджувалась з аморфною формою (Фіг. 2).
Синтез Сполуки А (Синтез В) 2-(З3В8, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-З-метилбутан- 2-іл)у-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтова кислота
Й (в) "9 о -ї ФТІ -ї те 0 ОН "и Й
Ге) ух Ге! М
О- О-
СІ СІ
Перйодат натрію (2,85 г, 13,32 ммоль) та тригідрат хлориду рутенію (І) (0,049 г, 0,189 ммоль) додавали до суміші (35, 5В, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (1,73 г, 3,14 ммоль) в
Зо ацетонітрилі (18 мл), тетрахлориді карбону (18 мл) та воді (27 мл). Суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 25 годин. Суміш розводили 2М НОСІ та фільтрували через шар діатомової землі та промивали етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Матеріал двічі очищали флеш хроматографією (120 г силікагелю, градієнт елюювання від 0 9о до 20 95 ізопропанолу в гексанах; 120 г колонка, градієнт елюювання від 0 95 до 15 95 ізопропанолу в гексанах). Його очищали ще раз флеш хроматографією (220 г силікагелю; градієнт елюювання від 0 95 до 20 95 ізопропанолу в гексанах, 45 хвилин) використовуючи спосіб, в якому найчистіші фракції концентрували та залишали, а змішані фракції об'єднували та повторно піддавали хроматографії.
Потім суміш (35, 58, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (4,1 г, 7,45 ммоль), тригідрату хлориду рутенію (ІІ) (0,120 г, 0,459 ммоль) та перйодату натрію (6,73 г, 31,5 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл), тетрахлориді карбону (40 мл) та воді (60 мл) інтенсивно перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 23 годин. Реакцію розводили додаючи 2 М водну
НСІ та фільтрували через шар діатомової землі, гарно промивали етилацетатом. Більшу частину органічний речовин видаляли у вакуумі. Неочищений продукт екстрагували в етилацетат, промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до залишку, який очищали двічі флеш хроматографією (330 г колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 0 95 до 20 95 ізопропанолу в гексанах; 330 г колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 095 до 2095 ізопропанолу в гексанах) з одержанням майже білої піни. Матеріал очищали флеш хроматографією ще три рази (220 г колонка з силікагелем; градієнт елюювання від 0 95 до 20 95 ізопропанолу в гексанах, 45 хвилин) використовуючи спосіб, в якому найчистіші фракції концентрували та залишали, а змішані фракції об'єднували та повторно піддавали хроматографії.
Змішані фракції з двох експериментів об'єднували та очищали ще двічі флеш хроматографією (220 г колонка з силікагелем; градієнт елюювання від 0 9о до 20 95 ізопропанолу в гексанах, 45 хвилин) та знову чисті фракції залишали.
Усі чисті фракції об'єднували, концентрували у вакуумі, розчиняли в мінімальній кількості ацетонітрил/вода та ліофілізували.
Порошкова рентгенограма узгоджувалась з аморфною формою (Фіг. 2).
Синтез Сполуки А (Синтез С) 2-(З3В8, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-З-метилбутан- 2-іл)у-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтова кислота / (в) "9 9 о
І-ї в -ї ти ОН
ЩІ ТІ
(Ф) М Ге! М
О- О-
СІ СІ
(35, 58, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он (5,05 г, 9,17 ммоль) зважували в 500 мл круглодонній колбі, що містить велику мішалку та 2,04 г перйодату натрію (2,04 г). Суміш розводили тетрахлоридом карбону (52 мл), ацетонітрилом (52 мл) та водою (78 мл). Колбу занурювали в баню з водою кімнатної температури та внутрішню температуру контролювали цифровою термопарою.
Однією порцією додавали гідрат хлориду рутенію (приблизно 50 мг). Внутрішня температура піднімалась до 22 "С, потім в баню додавали лід для охолодження суміші. Через З хвилини додавали ще гідрат хлориду рутенію (25 мг). Після перемішування загалом протягом 30 хвилин, повільно з 15 хвилинними інтервалами додавали три порції перйодату натрію (2,08 г, 2,07 г та 2,08 г). Температуру підтримували нижче 19 "С та швидко додавали лід до бані, якщо внутрішня температура починала підніматись. Суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Суміш фільтрували через шар діатомової землі та залишок на фільтрі гарно промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі та розділяли між 2 М
НСІ (100 мл) та етилацетатом (200 мл).
Два раунди колонкової флеш хроматографії (330 г силікагелю, потім 220 г силікагелю,
Зо градієнт елюювання від 095 до 2095 ізопропанолу в гексанах) забезпечували вказану в заголовку сполуку. Порцію цього матеріалу ліофілізували з ацетонітрилом та водою. Менш чисті фракції повторно очищали за допомогою двох додаткових раундів колонкової флеш хроматографії (220 г, потім 330 г колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 0 95 до 20 95 ізопропанолу в гексанах). Більш чисті фракції з двох процесів об'єднували, концентрували у вакуумі та ліофілізували з ацетонітрилом та водою з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Порошкова рентгенограма узгоджувалась з аморфною формою (Фіг. 2).
Три синтези описані вище дають аморфну сполуку А. Кристалічна форма не утворюється.
Спроби кристалізувати аморфну сполуку в описаній вище методиці (Синтез С) зведені в
Таблиці 1А, нижче.
Таблиця 1А
Маса Об'єм Склад розчинника Умови Спостереження
Сполуки А розчинника (мг) (мл) 7,5 1,0 Вода/етанол (90/10 | Суспензія при | Аморфна згідно об./об.)) кімнатній ХАРО після 2 температурі місяців 1,0 Вода/диметилформамід Суспензія при | Аморфна згідно (90/10 (об./об.)) кімнатній ХАРО після 2 температурі місяців 8,7 1,0 Гептан/толуол (98/2 | Суспензія при | Аморфна згідно (об./06.)) кімнатній ХАРО після 2 температурі місяців 8,7 1,0 Гептан/метил-т-бутиловий | Суспензія при | Аморфна згідно етер (98/2 (об./об.)) кімнатній ХАКРО після 2 температурі місяців 9,5 1,0 Циклогексан/толуол (98/2 | Суспензія при | Аморфна згідно (об./06.)) кімнатній ХЕАРО після 27 температурі днів 10,5 1,0 Циклогексан/метил-т- Суспензія при | Аморфна згідно бутиловий етер (98/2 | кімнатній ХРО після 27 (об./06. температурі днів
Аморфну сполуку, одержану за допомогою описаної вище методики (Синтез С), використовували в досліджені поліморфу з високою пропускною здатністю (ВП3). Вихідний матеріал був аморфним згідно з ХКРО. У формі експеримента-скринінга, з 192 досліджених умов спостерігався тільки 1 кристалічний зразок, що являє собою одну форму показану на Фіг. 5 (кристалічна Форма 2 сполуки А). Форма, ідентифікована за допомогою скринінгу ВПЗ, не узгоджувалась з кристалічною безводною сполукою А.
Завантажена кількість сполуки була приблизно 8 мг/лунку. Аморфну сполуку А (Синтез С) вносили в кожну лунку 9б-луночних скляних пляшечок штативу. Тверді зразки в пляшечках потім переносили в 96-луночний кристалізаційний вихідний планшет.
Виходячи з конструкції бібліотеки, кристалізаційні розчинники вносили в вихідний планшет (960 мкл/пляшечку) (Таблиця 1 та Таблиця 2). Після додавання розчинника, вихідний планшет обробляли ультразвуком протягом 30 хвилин, потім нагрівали при 55 "С при перемішуванні протягом 30 хвилин та витримували при 25 "С без перемішування протягом 30 хвилин.
Підтримуючи температуру на 25 "С, розчинники у вихідному планшеті відсмоктували та фільтрували в фільтрувальний планшет. Фільтрат потім відсмоктували та розподіляли в три кристалізаційні планшети (упарювання, осадження, охолодження). Після завершення 96- луночного фільтрування, вихідний планшет перемішували при 25 "С протягом 8 годин. Планшет для упарювання (200 мкл/лунку фільтрату) залишали відкритим при температурі оточуючого середовища на 24 години. Закритий планшет для осадження (150 мкл/лунку фільтрату вводили в попередньо введенні 150 мкл антирозчинника; або води, або гептану (Таблиця 1) охолоджували лінійно від 25 "С до 5 "С протягом 8 годин та витримували при 5 "С протягом 8 годин. Роботу з закритим планшетом для охолодження (300 мкл/лунку фільтрату) починали при 25 "С, охолоджували до 5 "С протягом 8 годин та витримували при 5 "С протягом ще 8 годин. В кінці кристалізації, планшети для осадження та охолодження центрифугували при 5 "С протягом 10 хв. при 1500 об./хв., та надосадкову рідину кожної лунки обох планшетів відсмоктували та відкидали. Перед розбиранням кожного з 4 планшетів для збору зразків кристалів в їх 96- луночних скляних планшетах, фітильний папір опускали на дно кожної лунки, для висушування зразка.
Таблиця 1
Таблиця введених розчинників для скринінгу ВП3. Все суміші розчинників є (об./о6.) 117777 8 1 9 ЇЇ 0 Її 1 12 розчинник
ОСЕ/ ОСЕ/ Толуол/ МТВЕ/ ТНЕ/гептан (20/80) | ТНЕ.гептан
Гептан гептан гептан гептан (40/60) 5/95 10/80 5/95 5/95
ТНЕ/ ТНЕ/ Толуол/ МТВЕ ОМЕ/гептан (20/80) | ОМЕ/
Гептан гептан гептан (10/90) гептан 5/95 10/90 10/90 40/60
ІРАс/ ІРАс/ Оцтова МЕК/ Ацетон/ Ацетон/
Гептан гептан кислота гептан гептан (20/80) гептан 5/95 10/90 5/95 40/60
ІРА/ ІРА/ Гептан МЕК/ Ацетонітрил/гептан | Ацетоніт-
Гептан гептан гептан (20/80) рил/гептан 5/95 10/90 10/90 40/60
ОСЕ/ ОСЕ/цик- | Толуол/ МТВЕ/цик- | Етанол/ Етанол/ цикло- логексан | циклогексан | логексан циклогексан циклогек- гексан (10/90) (5/95) (5/95) (20/80) сан (40/60) 5/95
ТНЕ/цик- | ТНЕ/цик- | Толуол/ МТВЕ/цик- | ІРА/цикло-гексан ІРА/цикло- логексан | логексан | циклогексан | логексан (20/80) гексан 5/95 10/80 10/90 10/90 40/60
ІРАс/цик- | ІРАс/цик- | Оцтова МЕК/цик- ММР/цикло-гексан ММР/цик- логексан | логексан | кислота логексан (20/80) логексан 5/95 10/90 5/95 40/60
ІРА/цик- ІРА/цик- циклогексан | МЕК/цик- вода 0,01М логексан | логексан логексан маон у 5/95 10/90 10/90 воді
Одержували зображення подвійного променезаломлення для кожної лунки з чотирьох 96- луночних планшетів з використанням кросполяризованої світлооптичної мікроскопії. Порошкові рентгенограми знімали на рентгенівській дифракційній системі ВгиКкег О8 бізсомег оснащеній системою моторизованого переміщення зразка ху; та дифракційною системою із загальним площинним детектором (ЗАБОБ). Тверді зразки розташовували на пласкій скляній пластині та для кожного зразка сканували площу 1 мм? в коливальному режимі протягом З хвилин від 52 до 482 28 використовуючи випромінювання СикКа (40 кВ, 40 мА) через графітовий монохроматор та коліматор з отвором 0,5 мм. Крім того, досліджувані пластини вихідного матеріалу, були також проаналізовані за допомогою цього пристрою та способу.
Крім того, були проведені експерименти кристалізації ВІПЗ з використанням основ в якості добавок. Додавали стехіометричні кількості СНЗОК, СНзОМа, Ттгі5 та гідроксиду амонію як МЕОН розчини, Сас(он)», лізин, діеєтаноламін та діетиламін додавали як водні розчини та розчинники упарювали в сильному струмені азоту перед введенням розчинника.
Виходячи з конструкції бібліотеки, кристалізаційні розчинники вносили в вихідний планшет (960 мкл/лунку). Після додавання розчинника, вихідний планшет обробляли ультразвуком протягом 30 хвилин, потім нагрівали при 55 "С при перемішуванні протягом 30 хвилин та витримували при 25 "С без перемішування протягом 30 хвилин. Підтримуючи температуру на 25 с, розчинники у вихідному планшеті відсмоктували та фільтрували в фільтрувальний планшет.
Фільтрат потім відсмоктували та розподіляли в три кристалізаційні планшети (упарювання, осадження, охолодження). Після завершення 9б-луночного фільтрування, вихідний планшет перемішували при 25 "С протягом 8 годин. Планшет для упарювання (200 мкл/лунку фільтрату) залишали відкритим при температурі оточуючого середовища на 24 години. Закритий планшет для осадження (150 мкл/лунку фільтрату вводили в попередньо введені 150 мкл антирозчинника) охолоджували лінійно від 25 "С до 5 "С протягом 8 годин та витримували при 5 ос протягом 8 годин. Роботу з закритим планшетом для охолодження (300 мкл/лунку фільтрату) починали при 25 "С, охолоджували до 5 "С протягом 8 годин та витримували при 5 "С протягом ще 8 годин. В конці кристалізації, планшети для осадження та охолодження центрифугували при 5 "С протягом 10 хв. при 1500 об./хв. та надосадкову рідину кожної лунки обох планшетів відсмоктували та відкидали. Перед розбиранням кожного з 4 планшетів для збору зразків кристалів в їх 96-луночних скляних планшетах, фітильний папір опускали на дно кожної лунки, для висушування зразка.
Жоден з цих експериментів не забезпечив одержання будь-яких кристалічних солей. Сім (7) зразків давали кристалічну форму, що узгоджується з порошковою рентгенограмою на Фіг. 4 (кристалічна форма 1 сполуки А). Все кристалічні зразки, що утворювались в цій частині дослідження обробляли шляхом упарювання. Зразки упарювали з ІРА з СНЗОК, з Мескм з Ттгів, з
ТНЕ/НгО (90/10) з лізином, з ІРА з лізином, з ТНЕ/вода (90/10) з діетаноламіном, з МесМ з діетаноламіном, та з толуол/мМмеон (50/50) з діетаноламіном, одержуючи кристалічні зразки, що узгоджувались з кристалічною Формою 1 Сполуки А згідно з порошковою рентгенограмою.
Таблиця 2
Таблиця введених розчинників для скринінгу ВПЗ. Всі суміші розчинників є (об./о6.) 11111111 12 13 | 4151 6
Протиіотантирозчинник Гептан | Гептан | Гептан )|Гептан|Гептан| Гептан 90/10 50/50
Бо ів ВИ НН Бад НН сіні 90/10 50/50 90/10 50/50 еВ ее рк є одуяно (0,5 екв.) 90/10 50/50 90/10 50/50 90/10 90/10 90/10 90/10 50/50 90/10 50/50
Дослідження кристалізації
Експеримент 1 2-(З3В8, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-З-метилбутан- 2-іл)-З3-метил-2-оксопіперидин-З-іл)уоцтову кислоту (100 мг) поміщали в 13 мм пробірку для тестування та додавали 1 мл 40 95 етанолу у воді при кімнатній температурі. Матеріал не розчинявся навіть після нагрівання із зворотним холодильником. Додавали ще 2 мл 40 95 етанолу у воді та матеріал все ще повністю не розчинявся після нагрівання із зворотним холодильником. По краплі додавали етанол до повного переходу матеріалу в розчин. Розчин повільно охолоджували. Матеріал випадав в осад у вигляді олії при досягненні кімнатної температури.
Експеримент 2 2-(З3В8, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-З-метилбутан- 2-іл)-З3-метил-2-оксопіперидин-З-іл)уоцтову кислоту (100 мг) поміщали в 13 мм пробірку для тестування та розчиняли в 1 мл етанолу та нагрівали із зворотним холодильником. По краплі додавали воду до помутніння, що виникало при додаванні, та зникало через декілька секунд (додавали загалом 1 мл води). Розчин повільно охолоджували. Матеріал випадав в осад у вигляді олії при досягненні кімнатної температури. Додавали ще етанол (0,2 мл) та суміш нагрівали із зворотним холодильником. Матеріал випадав в осад у вигляді олії при повільному охолодженні до кімнатної температури. Додавали ще етанол (0,2 мл) та суміш нагрівали із зворотним холодильником. Суміш не перетворювалась на олію після охолодження до кімнатної температури, але кристали не утворювались. Після 1,5 годин при кімнатній температурі розчин поміщали в холодильник та матеріал випадав в осад у вигляді олії.
Експеримент З
2-(З3В8, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-З-метилбутан- 2-іл)-З3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтову кислоту (100 мг, біла піна) поміщали в 13 мм пробірку для тестування та додавали 1 мл 60 95 етанолу у воді при кімнатній температурі. Піна або повністю розчинялась, або більша частина розчинялась і потім випадала в осад як тверда речовина білого кольору. Тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією. Аналіз показав, що тверда речовина була більш чистою ніж вихідний матеріал. 2-(ЗА, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4- хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3- іл)уоцтову кислоту (100 мг, біла піна) поміщали в 13 мм пробірку для тестування та додавали 1 мл 60 95 етанолу у воді. Суміш перемішували при кімнатній температурі під час додавання та матеріал швидко розчинявся і потім випадав в осад як тверда речовина білого кольору. Суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником до розчинення матеріалу та повільно охолоджували до кімнатної температури. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, кристали не утворювались. В розчин вносили затравку, отриману в попередньому експерименті, та швидко утворювалась тверда речовина. Кристали збирали вакуумною фільтрацією та промивали холодним розчином 6095 етанолу у воді з одержанням білої кристалічної речовини. Аналіз показав додаткове покращення чистоти та рентгенівська дифракція показала, що матеріал був кристалічним. Порошкова рентгенограма узгоджувалась з етанолятом Сполуки А (Фіг. 6).
Експеримент 4 2-(З3В8, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-З-метилбутан- 2-іл)-З3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)/оцтову кислоту (100 мг, біла піна) поміщали в 13 мм пробірку для тестування та додавали 0.75 мл 60 95 етанолу у воді. Суміш перемішували при кімнатній температурі під час додавання та через декілька хвилин піна перетворювалась в білу кристалічну речовину. Суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником, повільно охолоджували до кімнатної температури без перемішування. Через декілька днів утворювались великі кристали. Їх збирали вакуумною фільтрацією, одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвні голки. Одержували рентгенівську структуру одного кристалу і вона узгоджувалась з етанолятом сполуки А (Фіг. 6).
Синтез етаноляту Сполуки А
Зо 2-(З3В8, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-З-метилбутан- 2-іл)у-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтова кислота (в) 79 / 9 о -ї ФІ -ї чи ОН "и " (о) М Ге) М
О- О-
СІ СІ
(35, 58, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он (86,8 г, 158 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (300 мл) та етилацетаті (300 мл) та переносили в 2 л 3-горлу колбу Мортона. Додавали воду (450 мл).
Колбу оснащали термопарою та магнітною мішалкою і потім занурювали в баню з водою.
Додавали гідрат хлориду рутенію (ІІІ) (0,782 г, 3,47 ммоль) після чого додавали перйодат натрію (33,75 г). Температура підвищувалась з 17 "С до 22"С. Через 35 хвилин, додавали другу аліквоту перйодату натрію (33,75 г) та температура підвищувалась з 21 "С до 25 "С. Через 38 хвилин, додавали третю аліквоту перйодату натрію (33,75 г) та температура підвищувалась з 22С до 28 С за 12 хвилин. В водяну баню додавали лід та суміш охолоджували один раз (приблизно 8 хвилин), додавали третю аліквоту перйодату натрію (35 г). Температура підвищувалась з 21 "С до 25 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, додавали перйодат натрію (20 г) та через 4 години додавали другу аліквоту перйодату натрію (20 г). Через одну годину, суміш перемішували при кімнатній температурі за допомогою верхньої мішалки. Потім реакційну суміш фільтрували через воронку Бюхнера та залишок на фільтрі промивали етилацетатом. Залишок сушили протягом ночі в апараті вакуумної фільтрації.
Матеріал додавали в більшу розділювальну воронку з водою (1 л) та етилацетатом (500 мл). Додавали насичений розчин хлориду натрію (50 мл). Через 5 годин, фази розділяли та органічну фазу промивали 10 95 розчином бісульфату натрію. Після стояння протягом ночі, фази розділяли та органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію (1 л). Через
30 хвилин органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (1,5 кг колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 0 95 до 50 95 ізопропанолу в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу піну.
Отриману 2-(З3В8, 5А, 65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-З-іл)оцтову кислоту розчиняли в етанолі та переносили в 500 мл грушовидну колбу. Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням білої твердої речовини. Додавали розчин 60 95 етанолу у воді (360 мл) та суміш нагрівали до 90 "С з розчиненням всього матеріалу. Розчин повільно охолоджували та вносили затравку при 50 "С, 45"С та 40 "С використовуючи приблизно 5 мг кристалічного продукту, але матеріал розчинявся. В розчин вносили затравку при 37 "С використовуючи приблизно 5 мг кристалічного продукту і матеріал не розчинявся. Матеріал повільно охолоджували до кімнатної температури та поміщали в холодильник на ніч. Кристали збирали вакуумною фільтрацією через воронку
Бюхнера та промивали холодним 60 95 етанолом у воді (приблизно 100 мл). Матеріал сушили продуваючи повітря через шар на фільтрі протягом 4 годин з одержанням білої твердої речовини (80,6 г). Матеріал поміщали в вакуум при кімнатній температурі на два дні. Потім, матеріал поміщали в роторний випаровувач при 50 "С при 15 Торр (2 кПа) на 4 години. Його потім поміщали в вакуум при 50 "С на ніч. ЯМР аналіз показав присутність у зразку 6 мас. Фо етанолу.
Маленьку порцію (100 мг) суспендували у воді (0,5 мл) протягом ночі. Тверду речовину збирали за допомогою вакуумної фільтрації та промивали водою з одержанням білої твердої речовини. ЯМР аналіз показав присутність у зразку 2,9 мас. 96 етанолу. Матеріал повторно суспендували у воді (0,5 мл) протягом ночі та збирали за допомогою вакуумної фільтрації з одержанням білої твердої речовини. ЯМР аналіз показав присутність у зразку 0,5 мас. 95 етанолу. Рентгенівська дифракція показала, що матеріал став аморфним.
Матеріал, що залишився, нагрівали при 55 "С у вакуумі протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури, його суспендували у воді (250 мл) та механічно перемішували.
Періодично відбирали аліквоти та вимірювали вміст етанолу в твердій речовині. Через 40 годин, додавали ще воду (100 мл) та матеріал перемішували при кімнатній температурі протягом ще
Зо 4,5 днів. Матеріал збирали за допомогою вакуумної фільтрації з одержанням білої гранульованої твердої речовини, яку ресуспендували у воді (350 мл) та механічно перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 8 годин. Матеріал збирали за допомогою вакуумної фільтрації через воронку Бюхнера з одержанням білої твердої речовини.
Матеріал сушили, продуваючи повітря через шар на фільтрі протягом 6 годин, і потім залишали відкритим на повітрі у витяжній шафі на ніч з одержанням білої твердої речовини, яка містила 3,5 мас. 95 етанолу.
Ручне дослідження поліморфу
Зразки одержували у відповідності з наступною загальною методикою. Зважували приблизно 20 мг етаноляту Сполуки А та вносили в пляшечку розміром 1 драм. В пляшечку додавали 1 мл розчинника. Зразки суспендували. Досліджуваними розчинниками були вода/етанол (80/20, об./об6.), вода/етанол (70/30, об./06.), вода/етанол (60/40, об./0б.), вода/1- пропанол (90/10, об./06.), вода/1-пропанол (80/20, об./06.), вода/1-пропанол (70/30, об./об.), вода/ацетонітрил (95/5, об./06.), вода/ацетонітрил (90/10, об./06.), вода/ацетон (95/5, об./об.), вода/ацетон (90/10, об./06.), гептан, гептан/ізопропілацетат (99/1, об./06.), циклогексан, циклогексан/ізопропілацетат (99/1, об./06.). Спостереження записували на початку
Експерименту та на 3, 7, 10, 13 та 19 день. Зразки аналізували за допомогою ХКРО на 7 та 10, 13 або 19 день. Результати приведені в Таблиці 3. ХКРО узгоджувалась з етанолятом Сполуки
А (Фіг. 6), пропанольним сольватом Сполуки А (Фіг. 7), кристалічною безводною Сполукою А (Фіг. 1) або аморфною Сполукою А (Фіг. 2).
Таблиця З 6 |вода/-пропанол(70/30,0б/06. |Так |Пропанольнийсольват 8 |вода/ацетонітрил(90/10,06.06.) |Так |Кристалічнабезводна: 9 |вода/ацетон(95/5,06/06.). |Так |Кристалічнабезводна. об./об. об./об.
Синтез етаноляту Сполуки А 2-(З3В8, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-З-метилбутан- 2-іл)у-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)оцтова кислота
Й (в) по 9 о -ї ФІ -ї те ОН "и Й о) ух о М
О- О-
СІ СІ
Обробляли послідовно ряд партій та об'єднували для кінцевої очистки.
Партія 1: (35, 58, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он (80,6 г, 146 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (280 мл) та етилацетаті (280 мл) та переносили в 2 л 3-горлу колбу Мортона. Додавали воду (418 мл).
Колбу оснащали термопарою та занурювали в баню з водою. Додавали гідрат хлориду рутенію (ПО) (0,726 г, 3,22 ммоль) після чого додавали перйодат натрію (31,25 г). Температура підвищувалась від 17 "С до 24 "С і в баню з водою додавали лід для контролю температури.
Через 15 хвилин, додавали другу аліквоту перйодату натрію (31,25 г) та температура підвищувалась з 18 "С до 20 "С. Через 15 хвилин, додавали третю аліквоту перйодату натрію (31,25 г) та температура підвищувалась з 18 "С до 25,6 "С. В баню з водою додавали ще воду.
Через 10 хвилин, додавали четверту аліквоту перйодату натрію (31,25 г). Після перемішування протягом двох годин додавали перйодат натрію (15 г) та через 90 хвилин знову додавали перйодат натрію (6 г). Через одну годину, рідину декантували в більшу розділювальну воронку.
Твердий матеріал промивали етилацетатом (1,5 л), додавали в розділювальну воронку та промивали 10 95 бісульфатом натрію (1 л). Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію та фази залишали розділятись протягом ночі. Твердий матеріал повторно суспендували в етилацетаті (300 мл) та фільтрували. Фільтрат промивали 10 95 бісульфатом натрію та насиченим розчином хлориду натрію. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (1,5 кг колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 0 95 до 50 95 ізопропанолу в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку.
Партія 2:
(35, 58, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он (90,4 г, 162 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (308 мл) та етилацетаті (308 мл) та переносили в 2 л 3-горлу колбу Мортона. Додавали воду (463 мл).
Колбу оснащали термопарою та механічною мішалкою. Додавали гідрат хлориду рутенію (ІП) (0,803 г, 3,56 ммоль) та реакційну посудину занурювали в баню з холодною водою. Порціями додавали перйодат натрію (перша порція: 34,0 г) та контролювали температуру, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 25 "С. Періодично додавали лід до бані з льодом для допомоги в контролі температури.
Після перемішування протягом 12 хвилин, додавали другу порцію (39,7 г), та через 28 хвилин третю порцію (36,6 г), та через 13 хвилин четверту порцію (35,6 г). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та додавали п'яту порцію (15 г), та через 25 хвилин додавали шосту порцію (16,5 г). Через приблизно 15 хвилин, реакційну суміш декантували в розділювальну воронку, а тверду речовину, що залишилась, промивали етилацетатом (2 х 1 л).
Органічні розчини збирали та промивали 10 95 бісульфатом натрію (1 л). Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію (1 л) та сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (1,5 кг колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 0 95 до 20 95 ізопропанолу в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку.
Партія З: (35, 58, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он (131,8 г, 239 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (402 мл) та етилацетаті (402 мл) та переносили в 2 л 3-горлу колбу Мортона. Додавали воду (603 мл).
Колбу оснащали термопарою та механічною мішалкою. Додавали гідрат хлориду рутенію (ІП) (1,079 г, 4,79 ммоль) та реакційну посудину занурювали в баню з холодною водою. Порціями додавали перйодат натрію (перша порція: 59 г), та контролювали температуру, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 25 "С. Періодично додавали лід до бані з льодом для допомоги в контролі температури.
Після перемішування протягом 45 хвилин, додавали другу порцію (50 г), через 30 хвилин третю порцію (22 г), через 20 хвилин четверту порцію (30 г) та через 20 хвилин п'яту порцію (50
Зо г). Після перемішування протягом двох годин додавали шосту порцію (20 г), через 20 хвилин сьому порцію (10 г) та через 20 хвилин восьму порцію (10 г). Через 15 хвилин, реакційну суміш декантували в розділювальну воронку, а тверду речовину, що залишилась, промивали етилацетатом (2 х 1 л). Органічні розчини збирали та промивали 10 95 бісульфатом натрію (1 л).
Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію (1 л) та сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Для видалення часток, матеріал розчиняли в дихлорметані, фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал розділяли на дві порції та кожну очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (1,5 кг колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 0 95 до 20 95 ізопропанолу в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку.
Партія 4: (35, 58, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-он (87,3 г, 159 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (302 мл) та етилацетаті (302 мл) та переносили в 2 л 3-горлу колбу Мортона. Додавали воду (453 мл).
Колбу оснащали термопарою та механічною мішалкою. Додавали гідрат хлориду рутенію (ІП) (0,786 г, 3,49 ммоль) та реакційну посудину занурювали в баню з холодною водою. Порціями додавали перйодат натрію (перша порція: 34,5 г) та контролювали температуру, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 25 "С. Періодично додавали лід до бані з льодом для допомоги в контролі температури.
Після перемішування протягом 1 години, додавали другу порцію (34,4 г), через 30 хвилин третю порцію (34,5 г) та через 30 хвилин четверту порцію (34,5 г). Максимальна температура була 27 "С. Після перемішування протягом 3,5 годин, додавали п'яту порцію (20 г), через 1 годину шосту порцію (5 г). Через 15 хвилин, реакційну суміш декантували в розділювальну воронку, а тверду речовину, що залишилась, промивали етилацетатом (2 х 1 л). Органічні розчини збирали та промивали 10 95 бісульфатом натрію (1 л). Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію (0,5 л) та сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (картридж Віоїаде 5МАР, 1,5 кг колонка з силікагелем, градієнт елюювання від 0 95 до 50 95 ізопропанолу в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку. Забруднені фракції повторно очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії (1,5 кг колонка з силікагелем, градієнт бо елюювання від 0 95 до 20 905 ізопропанолу в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку.
Партія 5:
Забруднені фракції з Партій 1-4 повторно очищали за допомогою декількох повторів колонкової флеш хроматографії (кількість силікагелю змінювалась від 330 г до 1,5 кг, градієнт елюювання від 0 95 до 20 95 ізопропанолу в гексанах), одержуючи вказану в заголовку сполуку.
Кінцева очистка:
Матеріал з Партій 1-5 об'єднували з порцією матеріалу з другого синтезу, 18 г. 2-(ЗВ, 58, 65)-5-(3-Хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил- 2-оксопіперидин-3-іл)уоцтову кислоту (400 г) розчиняли в етанолі та концентрували у вакуумі з одержанням білої кристалічної речовини. Додавали розчин 60 95 етанолу у воді (1900 мл) та суміш нагрівали до 80 "С обертаючи в цей час на роторному випаровувачі при атмосферному тиску. Після розчинення матеріалу, розчин повільно охолоджували при одночасному механічному перемішуванні в колбі. Через З години, температуру знижували до 50 С та до матеріалу додавали кристалічну затравку 2-(З3А, 5А, 65)-5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1- ((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-З-іл)оцтової кислоти.
Тверда речовина повністю розчинялась. Через 30 хвилин, в розчин повторно вносили затравку (45"С) та матеріал починав повільно кристалізуватись. Суміш охолоджували до кімнатної температури та її поміщали в холодильник на ніч. Кристали збирали за допомогою вакуумної фільтрації через воронку Бюхнера. Залишок на фільтрі промивали охолодженим льодом 60 95 етанолом у воді та сушили у вакуумі на воронці Бюхнера з одержанням білої твердої речовини.
ЯМР аналіз показав присутність 7,8 мас. 96 етанолу (1 молярний еквівалент). До твердої речовини додавали воду (деіонізована та фільтрована (система фільтрації Мій-О, ЕМО
МіПіроге, ВШегіса, МА)) та суміш механічно перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Періодично відбирали аліквоти для вимірювання вмісту етанолу в твердій речовині. Через три дні, матеріал фільтрували через воронку Бюхнера використовуючи вакуум, промивали водою (деіонізована та фільтрована як описано вище) та сушили прикладаючи вакуум до залишку на фільтрі протягом З годин. Залишок на фільтрі сушили на повітрі протягом двох днів в воронці, потім її переносили в 2 л колбу як тверду речовину білого кольору та сушили у вакуумі протягом ночі. ЯМР аналіз показав присутність 6,2 мас. 95 етанолу.
Порошкова рентгенограма узгоджувалась з етанолятом Сполуки А (Фіг. б).
Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав6, 6 млн. час.): 12,43 (ш с, 1Н), 7,72 (ш, 1Н), 7,37 (ш, 2Н), 7,23 (т, 9У7,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,02 (т, 9У-1,9, 1,9 Гц, 1Н), 6,99 (ш, 1Н), 6,98 (дт, уУ-7,7, 1,4, 1,4 Гц, 1Н), 5,01 (д, 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 9У-14,0, 10,1 Гц, 1Н), 3,59 (ддд, уУ-13,7, 11,3, 2,9 Гу, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,18 (дд, У-13,9, 1,3 Гц, 1Н), 3,06 (ддд, уУ-10,6, 8,1, 1,6 Гц, 1Н), 2,95 (д, 9У-13,7
Гу, 1Н), 2,50 (д, У-13,8 Гу, 1Н), 2,12 (т, 913,5 Гу, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,03 (дд, У-13,3, 3,0 Гц, 1Н), 1,29 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,29 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 0,55 (д, У-6,6 Гц, ЗН), 0,37 (д, 9У-6,9 Гц,
ЗН); МС (ЕСІ) - 568,2 |МАНЕІ.
Методики синтезу для одержання 2-((ЗА, 58, 65)-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метил-2-оксопіперидин-3-іл)уоцтової кислоти (Сполука
А)
Схема 1-Методика 1
Шо масі
Ме я БСОСУТНЕ
НЕНСІ
- ле Ме ме
Ме Но дя Оз Ме :; т і Ме ван З. я ж ж - з о
М 7 Ме й о
Ме | Ме "ме
Без : дО зерня : --- Ме і синя Фі Ме Масиви и - | : й шк Б ся се
Бог. Ма.
Ме Ки Ме Ма З Ме т ! Меспнн Е щі її Ме Й Й ні о Ме
І - І їх з й ! М і, Сен ме" соя З 2 Я - - -я - ме :
ІТ ГТ в С ня С с ре т я ре С
Кристапічна безводна Сполука А Етановпят Сполукн А
Одержання пропан-2-сульфінової кислоти:
Тетрагідрофуран (20 л) додавали в реакційну посудину та посудину охолоджували до - 50 "С. Діоксид сірки (3,5 кг, 54,6 моль) конденсували в реакційній посудині при -50 70. До розчину додавали ізопропілмагнійбромід (2М в тетрагідрофурані, 21 л, 42 моль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при -10 "С та додавали водну 2,5 М хлорводневу кислоту (18,5 л, 46,2 моль). Реакційну суміш нагрівали до 20 "С та додавали т-бутилметиловий етер (10 л). Фази розділяли та водну фазу екстрагували двічі т-бутилметиловим етером (10 л). Об'єднані органічні екстракти промивали водним хлоридом натрію (12 мас. 95, 20 мл) та концентрували при пониженому тиску з одержанням бажаної сульфінової кислоти з виходом 82 95 (3,7 кг).
Одержання (35, БЕ, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону:
До розчину пропан-2-сульфінової кислоти (912 г, 8,4 моль) в толуолі (7,5 л) додавали тетрагідрофуран (3,6 л). Додавали т-бутоксид натрію (2М в тетрагідрофурані, 3,6 л, 7,2 моль), підтримуючи температуру суміші нижче 20 С. Виміряний рН суміші був приблизно 6. Суміш переганяли при атмосферному тиску з одержанням дистиляту масою 6,6 кг. Додавали гемітолуольний сольват (35, 55, 6К, 85)-8-аліл-6-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8- метил-2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазолої3,2-а|піридин-4-їія нафталін-1-сульфонату (також згадується в даному документі як "гемітолуольний сольват оксоїімінієвої солі") (3,62 кг, 5,2 моль) та толуол (7,8 л) підтримуючи температуру суміші нижче 30 С. Суміш переганяли при атмосферному тиску з одержанням дистиляту масою 7,2 кг, до якого одночасно додавали диметилацетамід (10,9 л). Суміш перемішували при приблизно 120 С протягом 14 год. та охолоджували до 25 "С. До суміші додавали т-бутилметиловий етер (9,1 л) та воду (14,5 л) та біразну суміш перемішували до тих пір доки тверді речовини не зникали. Фази розділяли.
Органічну фазу промивали водою (7,3 л) та водним насиченим бікарбонатом натрію (7,1 л).
Органічну фазу фільтрували та переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 15 кг, до якого одночасно додавали ацетонітрил (21,3 л). Додавали воду (2 л) та до розчину додавали затравку (35, 5К, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (160 г, 0,29 моль) при 25 0 (Затравку одержували таким же самим попередньо проведеним способом, але в меншому масштабі). Суміш перемішували при 25 "С протягом 25 хв. та охолоджували до 20 "С протягом приблизно 45 хв. До реакційної суміші протягом 1,5 год. додавали суміш ацетонітрилу (3,0 л) та води (7,0 л). Отриману суміш перемішували протягом 1 год. та фільтрували. Продукт промивали сумішшю ацетонітрилу (3,6 л) та води (2,4 л). Продукт сушили під азотом з одержанням (35, 5, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-
З-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (2,9 кг) з виходом 86 95.
Одержання етаноляту Сполуки А:
До розчину (35, БЕ, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (2,4 кг, 4,4 моль) в етилацетаті (8,4 л), ацетонітрилі (8,6 л) та воді (6,5 л) додавали гідрат хлориду рутенію (20,5 г, 0,09 моль).
Додавали перйодат натрію (5,0 кг, 23,2 моль) 4 еквівалентними порціями протягом 1,5 год., підтримуючи температуру суміші нижче 20 "С та 287С. Суміш перемішували протягом 2,5 год. та фільтрували через шар діатомової землі (3,33 кг). Одержаний залишок діатомової землі промивали ізопропілацетатом (10,4 л) та водою (3 л). Фільтрат піддавали розділенню фаз.
Органічну фазу двічі промивали водним розчином хлориду натрію (25 мас. 95, 5,5 л), двічі промивали водним хлоридом натрію та розчином бісульфату натрію (25 мас. 95 хлориду натрію та 20 мас. 95 бісульфату натрію, 7,8 л) та один раз водним розчином хлориду натрію (25 мас. 95, 6,5 л). Органічну фазу переганяли при пониженому тиску та одночасно додавали ізопропілацетат (12,4 л). Партію фільтрували. Додавали активоване вугілля (680 г) та суміш перемішували протягом 13 год. Суміш фільтрували через шар діатомової землі (1,5 кг) та залишок діатомової землі промивали ізопропілацетатом (8 л). Розчин переганяли при
Зо пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 24,5 кг, до якого одночасно додавали етанол (16 л). Додавали гептан (8,5 л) та до розчину додавали затравку етаноляту Сполуки А (Затравку одержували таким же самим попередньо проведеним способом, але в меншому масштабі) (95 г). Суміш перемішували при 20 "С протягом 40 хв. та переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 10,9 кг, до якого одночасно додавали гептан (8,8 л). Суміш перемішували протягом 12 год. та фільтрували. Продукт промивали сумішшю етанолу (0,4 л) та гептану (1,6 л). Продукт сушили під азотом з одержанням етаноляту Сполуки А (1,99 кг) з виходом 70 95.
Одержання кристалічної безводної Сполуки А:
Етанолят Сполуки А (1,0 кг, 1,62 моль) розчиняли в метанолі (8,5 л) та одержаний розчин фільтрували. Розчин нагрівали до 35 "С та додавали воду (2,5 л). До розчину додавали затравку кристалічної безводної Сполуки А (50 г, 0,074 моль) та охолоджували до 20 б протягом 4 год. (Затравку одержували таким же самим попередньо проведеним способом, але в меншому масштабі). Додавали воду (2 л) протягом 30 хв. Суміш перемішували протягом 30 хв. та фільтрували. Продукт сушили під азотом з одержанням кристалічної безводної Сполуки А (0,86 кг) з виходом 93 95. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 12,37 (с, 1Н), 7,36 (ш, 4Н), 7,23 (т, 1Н, 9У-7,9 Гц), 7,16 (ддд, 1Н, 97,9, 1,9, 1,0 Гу), 7,02 (т, 1Н, 9У-1,9 Гу), 6,98 (шд, 1Н, 9У-7,9 Гу), 5,02 (д, 1Н, 9У-7,9 Гц), 3,84 (дд, 1Н, 9У-13,4, 10,2 Гц), 3,58 (ддд, 1Н, 9У-13,5, 11,3, 3,0 Гц), 3,39 (спт, 1Н, 9У-6,8 Гц), 3,17 (шд, 1Н, 9у13,4 Гу), 3,07 (шт, 1Н, 9У-8,6 Гу), 2,95 (д, 1Н, 9У-13,9 Гу), 2,51 (д, 1Н, У-13,9 Гу), 2,13 (шт, 1Н, уУж13,5 Гу), 2,11 (спт, 1Н, У-6,8 Гц), 2,04 (дд, 1Н, 9У-13,5,3,0 Гц), 1,30 (2х д, 6Н, 9У-6,8 Гу), 1,24 (с,
ЗН), 0,56 (д, ЗН, 9У-6,8 Гц), 0,38 (д, ЗН, 9У-6,8 Гц); Точна маса |СгвНзє СІ"МО55І": розрахована - 568,1691, виміряна М/2 (Ма-1) - 568,1686.
Слід зазначити, що, коли затравочні кристали використовують в методиках розкритих в цій заявці, затравочні кристали можуть бути одержані за допомогою методик, розкритих в даному документі, як правило, в меншому масштабі, для того щоб одержати затравочні кристали для великотоннажних синтезів.
Схема 2- Методика 2
Ме о-Мос!
МЕ п 8О.ТНЕ
НС
Са АсьЬвОН ! 0,
Ме Ме : км - ЦО п Ме. Ме
Ме ще ЗО | я уса, иях АТ й- й шко Її шт щ- ме І - Ме Сл , що | ах НІ що о ще : -33НННН68НШУН6Їу уСШТлЬ СУ" пГООоО ЛЗ -О щі Ме ня С Ме и 1 --- сі
І.О. поМасю»
Ме не Ме Ме ве Ме
Оу меонінго ОМ, я
Ме Я: ме Ме 4 Ме
Лози тсовн о. Св читсов
Ме щ Ме
ІТ ІТ ак чо
Кристапічна безводна Стюлука А Етанопят Сполуке А
Одержання дигідрату пропан-2-сульфінату кальцію:
Тетрагідрофуран (20 л) додавали в реакційну посудину та посудину охолоджували до - 50 "С. Діоксид сірки (3,5 кг, 54,6 моль) конденсували в реакційній посудині при -50 70. До розчину додавали ізопропілмагнійбромід (2М в тетрагідрофурані, 21 л, 42 моль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при -10 "С та додавали водну 2,5 М хлорводневу кислоту (18,5 л, 46,2 моль). Реакційну суміш нагрівали до 20 "С та додавали т-бутилметиловий етер (10 л). Фази розділяли та водну фазу екстрагували двічі т-бутилметиловим етером (10 л). Об'єднані органічні екстракти промивали водним хлоридом натрію (12 мас. 95, 20 мл) та концентрували при пониженому тиску з одержанням бажаної пропан-2-сульфінової кислоти з виходом 82 95 (3,7 кг). Пропан-2-сульфінову кислоту розчиняли в етанолі (37 л) та додавали розчин моногідрату ацетату кальцію (3,0 кг, 17,1 моль) у воді (7,2 л). Отриману суміш перемішували протягом 1 год. та фільтрували. Продукт промивали сумішшю етанолу (10,8 л) та води (1,1 л). Продукт сушили під азотом з одержанням дигідрату пропан-2-сульфінату кальцію з виходом 86 95 (4,26 кг). "Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 6 3,37 (с, 4Н), 1,88 (спт, 2Н, 9У-7,0 Гц), 0,92 (д, 12Н, 9-7,0 Гц).
Одержання (35, БЕ, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону:
Дигідрат пропан-2-сульфінату кальцію (2943616) (2,7 кг, 9,36 моль) та толуол (22 л) додавали в 60 л посудину. Реакційну суміш нагрівали до 110 С та переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 50 кг, до якого одночасно додавали толуол (43 л).
Реакційну суміш охолоджували до 40 г С та додавали гемітолуольний сольват (35, 55, 6К, 85)- 8-аліл-6-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазоло!|3,2- а|піридин-4-ія нафталін-1-сульфонату (3,6 кг, 5,2 моль) та толуол (9,0 л). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С та переганяли при атмосферному тиску з одержанням дистиляту масою 15,8 кг, до якого одночасно додавали диметилацетамід (10,9 л). Суміш перемішували при приблизно 120 С протягом 14 год. та охолоджували до 40 С. До суміші додавали т- бутилметиловий етер (9,1 л) та воду (14,5 л) та біфазну суміш перемішували до тих пір доки тверді речовини не зникали. Фази розділяли. Органічну фазу двічі промивали водою (2 х 7,3 л), один раз водним насиченим бікарбонатом натрію (7,1 л) та один раз водним хлоридом натрію (12 мас. 95, 7,1 л). Органічну фазу охолоджували до 20 "С, фільтрували та переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 15 кг, до якого одночасно додавали ацетонітрил (21,3 л). Додавали воду (2 л). До розчину додавали затравку (35, 5К, 65)-3-аліл-5- (З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3- метилпіперидин-2-ону (160 г, 0,29 моль) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 25 хв. та охолоджували до 20"С протягом 45 хв. (Затравку одержували таким же самим попередньо проведеним способом, але в меншому масштабі). Суміш ацетонітрилу (3,0 л) та води (7,0 л) додавали до реакційної суміші протягом 1,5 год. Отриману суміш перемішували протягом 1 год. та фільтрували. Продукт промивали сумішшю ацетонітрилу (3,6 л) та води (2,4 л). Продукт сушили під азотом з одержанням (35, 5К, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4- хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (2,8 кг) з виходом 83 95.
Одержання етаноляту Сполуки А:
Розчин (35, 5А, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (1,6 кг, 2,9 моль) в суміші води (2,4 л) та ацетонітрилу (21,6 л) пропускали через безперервно перемішуваний озоновий танковий реактор (об'єм 1 л) із швидкістю потоку 60 мл/хв. при 20 "С (Альтернативно, озоноліз проводили в реакційній посудині використовуючи озоновий розбризкувач). Реакційну суміш додавали до розчину хлориту натрію (80 мас. 95, 1,0 кг, 11,6 моль) у воді (5,6 л) протягом 6 год. (Альтернативно, водний розчин хлориту натрію додавали до реакційної суміші). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. та протягом 2 год. додавали розчин бісульфату натрію (1,2 кг, 11,6 моль) у воді (5,6 л). Суміш перемішували протягом 1 год. та фази розділяли. До органічних фаз додавали ізопропілацетат (8 л) та воду (8 л). Суміш перемішували протягом 30 хв. та фази розділяли. Органічну фазу
Зо промивали один раз водним хлоридом натрію (6 мас. 95, 8 л), три рази водним 1М фосфатом натрію (рН б, 8 л) та один раз водним хлоридом натрію (б мас. 95, 8 л). Органічну фазу фільтрували. Суміш переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 35 кг, до якого одночасно додавали ізопропілацетат (32 л). Суміш переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 36 кг, до якого одночасно додавали етанол (32 л). Додавали гептан (9,6 л) та суміш переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 5 кг.
До суміші додавали затравку етаноляту Сполуки А (80 г, 0,13 моль) (Затравку одержували таким же самим попередньо проведеним способом, але в меншому масштабі). Протягом 1 год. додавали гептан (6,4 л), суміш перемішували протягом 12 год., охолоджували до 15 еС та фільтрували. Продукт промивали сумішшю етанолу (90 мл) та гептану (4,8 л). Продукт сушили під азотом з одержанням етаноляту Сполуки А (1,33 кг) з виходом 81 95.
Одержання кристалічної безводної Сполуки А:
Етанолят Сполуки А (1,0 кг, 1,62 моль) розчиняли в метанолі (8,5 л) та одержаний розчин фільтрували. Розчин нагрівали до 35 "С та додавали воду (2,5 л). До розчину додавали затравку кристалічної безводної Сполуки А (50 г, 0,074 моль) та охолоджували до 20 б протягом 4 год. (Затравку одержували таким же самим попередньо проведеним способом, але в меншому масштабі). Додавали воду (2 л) протягом 30 хв. Суміш перемішували протягом 30 хв. та фільтрували. Продукт сушили під азотом з одержанням кристалічної безводної Сполуки А (0,86 кг) з виходом 93 95.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 12,37 (с, 1Н), 7,36 (ш, 4Н), 7,23 (т, 1Н, 9У-7,9 Гц), 7,16 (ддд, 1Н, 97,9, 1,9, 1,0 Гу), 7,02 (т, 1Н, 9У-1,9 Гу), 6,98 (шд, 1Н, 9У-7,9 Гу), 5,02 (д, 1Н, 9У-7,9 Гц), 3,84 (дд, 1Н, 9У-13,4, 10,2 Гц), 3,58 (ддд, 1Н, 9У-13,5, 11,3, 3,0 Гц), 3,39 (спт, 1Н, 9У-6,8 Гц), 3,17 (шд, 1Н, у13,4 Гу), 3,07 (шт, 1Н, 9У-8,6 Гу), 2,95 (д, 1Н, 9У-13,9 Гу), 2,51 (д, 1Н, У-13,9 Гу), 2,13 (шт, 1Н, уУж13,5 Гу), 2,11 (спт, 1Н, У-6,8 Гц), 2,04 (дд, 1Н, 9У-13,5,3,0 Гц), 1,30 (2х д, 6Н, 9У-6,8 Гу), 1,24 (с,
ЗН), 0,56 (д, ЗН, 9У-6,8 Гц), 0,38 (д, ЗН, 9У-6,8 Гц); Точна маса |СгвНзє СІ"МО551": розрахована - 568,1691, виміряна М/2 (М-1| - 568,1686. Порошкова рентгенограма, що відповідає кристалічній безводній сполуці А показана на Фіг. 1.
Альтернативний шлях одержання кристалічної безводної Сполуки А передбачає одержання рАВСО солі замість етаноляту, як показано на Схемі 3.
Схема 3-Спосіб одержання САВСО солі
Ме Ме Ме Ме ще ї ОуАцетонил она Вода ще ша н. Масібаманвої за ме. о ме н.бАВСО Ме, / Ме Тен юне дщто їз. Гептан хе кое мі "п
Ме й Ме щ й М-и рт ІТ й : я - І Кк ок га зе з С
ПАВСО сіпь Спопуки Д і РАс/Над., НСУВОд. фосфат нат рю ни. Вод. Ма деОнНлюда
Меср
Ме, / о ме
Мои тен
Ме щ
ІТ по
С
Констапічна безводна попука А
Одержання САВСО солі Сполуки А:
Озоном насичували перемішуваний розчин (35, 5К, 65)-3-аліл-5-(3-хлорфеніл)-6-(4- хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (4,0 кг, 7,27 моль) в суміші води (6 л) та ацетонітрилу (54 л), використовуючи занурений розбризкувач
Сб22 Назіейоу при 20 "С протягом десяти годин. Протягом 1 год. додавали водний розчин хлориту натрію (80 мас. 905, 2,5 кг, 29 моль) у воді (14 л), підтримуючи температуру суміші нижче 40 "б. Реакційну суміш перемішували протягом 12 год. та протягом 2 год. додавали розчин бісульфату натрію (3,0 кг, 29 моль) у воді (14 л), підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 40 "Сб. Суміш перемішували протягом 1 год. та фази розділяли. До органічних фаз додавали ізопропілацетат (РАС) (20 л) та 1М водний фосфат натрію рН 6 (8 л). Суміш перемішували протягом 30 хв. та фази розділяли. Органічну фазу промивали 1М водним фосфатом натрію рН 6 (20 л) та 1М водним хлоридом натрію (20 л). Суміш переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 75 кг, до якого одночасно додавали ізопропілацетат (80 л). Вміст води в розчині по Карлу-Фішеру був менше ніж один відсоток.
Органічну фазу фільтрували. Розчин ще переганяли до об'єму приблизно 16 л. Розчин нагрівали до 55 "С та додавали 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октан (ЮАВСО, 424 г, 3,65 моль).
Додавали затравку солі (35, 5К, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону та 1,4- діазабіцикло|2.2.2)октану (БАВСО) (136 г, 0,18 моль) у формі суспензії в ізопропілацетаті та гептані (1/1, 800 мл). Суміш перемішували при 55 "С протягом 20 хвилин та охолоджували до 20
С протягом 2 год. Гептан додавали (16,8 л) протягом 1 год. та суміш перемішували при 20 20 протягом 12 год. Продукт фільтрували та залишок на фільтрі промивали один раз сумішшю ізопропілацетату та гептану (2/3, 21 л) та один раз сумішшю ізопропілацетату та гептану (1/4, 21 л). Продукт сушили під азотом з одержанням САВСО солі Сполуки А (4,64 кг) з виходом 87 95 (100 95 відсотків площі в рідинній хроматографії (САР), 78,9 мас. 96 Сполуки А). ОАВСО сіль сполуки А є сольватом з ізопропілацетатом (ІРАС) у відповідності із Схемою 3. ОАВСО сіль
Сполуки А краще піддається очистці в контрольній точці, що підвищує чистоту лікарського засобу (Сполука А). Як правило, чистота неочищеної реакційної суміші від 97 до 99 відсотків чистоти площі в рідинній хроматографії може бути покращена до 100 відсотків чистоти площі в рідинній хроматографії (розмір домішок не більше ніж 0,05 відсотків площі в рідинній хроматографії) з використанням кристалізації солі ОАВСО. Для порівняння, підвищення чистоти лікарського засобу (Сполука А), використовуючи етанолят Сполуки А як контрольну точку, дозволяє покращити чистоту неочищених реакційних сумішей від 97 до 99 відсотків площі в рідинній хроматографії до від 99,5 до 99,6 відсотків площі в рідинній хроматографії (і багато домішок присутні у фільтрованому матеріалі з більш високим рівнем, ніж 0,05 відсотків площі в рідинній хроматографії).
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б млн. час. 0,49 (д, 9-6,8 Гц, 6Н), 0,64 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,23 (д, 96,0 Гу, 12Н), 1,41 (с, 6Н), 1,43 (д, 9У-7,6 Гц, 12Н), 2,02 (с, 6Н), 2,05-2,00 (м, 2Н), 2,30-2,15 (м,
АН), 2,71 (д, 9У-13,2, 2Н), 2,84 (дд, 9У-2,0, 13,6, 2Н), 2,90 (д, У-13,6 Гц, 2Н), 2,96 (с, 12Н), 3,11 (пент, У-6,8 Гц, 2Н), 3,67-3,22 (м, 2Н), 3,55-3,48 (м, 2Н), 4,07 (дд, 9У-10,4, 13,2 Гц, 2Н), 4,99 (септ 9-64 Гц, 2Н), 5,13 (д, 9-11,2 Гц, 2Н), 7,10-6,98 (м, 8Н), 7,35-7,10 (м, 8Н), 13,2 (ш, 2Н). ЗС ЯМР (101 МГу, СОСІ») б млн. час. 15,3, 15,7, 20,3, 21,0, 21,4, 21,8, 25,6, 32,6, 39,6, 41,5, 44,5, 44,6, 44,8, 47,0, 54,8, 58,4, 67,6, 69,2, 76,7, 77,0, 77,4, 125,7, 126,9, 128,2, 128,5, 129,8, 133,9, 134,0, 137,5, 143,8, 170,7, 174,6, 176,3. Тпл. 103 70.
Одержання кристалічної безводної Сполуки А
До солі (35, 5, 65)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону та 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октану (БАВСО) (8,28 кг, 5,79 моль) додавали ізопропілацетат (41,4 л) та воду (41,4 л). До суміші додавали 4М водну хлорводневу кислоту (З л, 12,1 моль) та біфазну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Фази розділяли та органічні фази двічі промивали 1М водним фосфатом натрію рн 6 (25 л) та один раз водним хлоридом натрію (7 мас. 95, 33 л). Суміш переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 56 кг, до якого одночасно додавали ізопропілацетат (42 л).
Виміряний вміст ізопропілацетату та вміст води по Карлу-Фішеру в розчині був менше ніж один відсоток. Органічну фазу фільтрували. Органічну фазу переганяли при пониженому тиску з одержанням дистиляту масою 20 кг, до якого одночасно додавали оцтову кислоту (45 л). Розчин нагрівали до 60 "С та додавали деіїонізовану воду (29 л) протягом 30 хвилин. Додавали
Зо затравку (35, 5, 65)-3-аліл-5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-(ізопропілсульфоніл)-3- метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (320 г, 0,56 моль) як суспензію в оцтовій кислоті та деіонізованій воді (3/2, 1 л). Суміш перемішували при 60 "С протягом З з та охолоджували до 20 б протягом 6 год. Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Протягом 1 години додавали деіїонізовану воду (7 мл) та суміш перемішували протягом ще однієї години. Продукт фільтрували та залишок на фільтрі промивали один раз сумішшю оцтової кислоти та деіонізованій води (1/1, 13 л) та три рази деіонізованою водою (З х 65 л). Продукт сушили під азотом з одержанням (35, 5К, 65)-3-аліл-5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1- (ізопропілсульфоніл)-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону (6,3 кг) з виходом 92 95 (100 95
І САР, 100,3 мас. 95, 320 млн. час. оцтової кислоти, «100 млн. час. води).
Синтез Сполуки А показаний на Схемі А. Важливою проміжною сполукою в синтезі є (35, 55, ба, 85)-8-аліл-6-(З-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3-ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8- гексагідрооксазолоїЇЗ3,2-а|піридин-4-ія нафталін-1і-сульфонат (також згадується в даному документі як "оксоїмінієва сіль" або "оксазолінієва сіль"). Внаслідок складностей з кристалізацією ТО або Т50- солей (35, 55, 68, 85)-8-аліл-6-(3-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-3- ізопропіл-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагідрооксазолоїЇЗ,2-а|піридин-4-ія нафталін-1-сульфонату, вони можуть бути виділені. Кристалізація корисна, оскільки вона може бути використана для видалення домішок, що утворюються в процесі або присутні у вихідних матеріалах. Відповідно, може бути використаний гідроліз в кристалічний лактам з наступним повторним формуванням оксоїімінієвої солі.
СхемаА
2 на ій : З : що : - Кри щщ І а -- і-ватнял, ПОС В зве путидня та
ШЕ Шк ШЕ -щЕо | : щі С гі я жо ЩІ | напчкцшена с т й нах мо я - ЖЕ пдтия що кдмспачна що вербові а ЗТ ЛЕМ ІММ КИ висской ве ве во шене пиклюгевковнон кристалівація іюноку би не и ння я з ще ШЕ
ПЕР БаСВ Й ІОН ввСн. М з ---- Я п Пан - ШЕо- гітсввА - яд пет пНнНя | й ї декловаксхм піна | | ці Фі ц он : ї піна У Що
Апіпсульсон хе п - Щі маг. вик Двютам сНасцжюАоНІо кристай
М що я т-6 б поп мес ОВ й Ге: на а : дн : он 7 вігев ЕЮВІНІЮ " а й оп і се я 0-- и Н- й т ЛЯ | з - пра аз др ЕЮВ о | - нен | ЕВ вворефна Сполука А А з й Й етІанопя сЯюЮпуК А
Даний винахід описує спосіб одержання оксоімінієвої нафталінсульфонатної солі і, зокрема, гемітолуольного сольвату оксоімінієвої нафталінсульфонатної солі, яка є кристалічною.
Застосування гемітолуольного сольвату оксоїмінієвої нафталінсульфонатної солі пропонує покращений спосіб одержання Сполуки А (Див., Схему В нижче).
Схема В - й Ше - виз Маха,
Ма | 7 Набі-во В й Ес, СсНСМ Но -й 5 Вима ПАС - й коцстапівація Є НННітаЕптах
Її У в 7 У в й
Ми и й - соксоащенн сульфонало алісульфом пе ех Тіпепрекриствпіхація г тю и с. о йо ЕІДНн гептвн Мт | - ОН й ван го: М
ТУ МИ ж ер гінвов-ною і па дя
А сі Щі єтянапят спол д Кристалічна безводна Сполука й чистота я,
Гемітолуольний гідрат оксоімінієвої солі одержували шляхом нагрівання (35, 5К, 65)-3-аліл- 5-(3З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-1-((5)-1-гідрокси-3-метилбутан-2-іл)-3-метилпіперидин-2-ону та 1-нафталінсульфонової кислоти в толуолі при дегідратуючих умовах. Кристалічний матеріал характеризували як гемітолуольний сольват за допомогою ЯМР, ДСК та ХКРО. Ця кристалічна форма є стійкою при зберіганні речовиною, яка, відповідно, добре підходить в якості реагенту для одержання Сполуки А. Один з шляхів одержання оксоїімінієвої солі полягає в іонному обміні з використанням 1-нафталін-сульфонату, з наступною кристалізацією з толуолу. Було встановлено, що переваги від використання 1-нафталінсульфонату, порівняно з іншими протиїонами, включають швидку кінетику кристалізації, передбачуваний хабітус та розмір кристалу, низьку кімнатну температуру розчинення в толуолі («10 мг/мл), високу точку плавлення (207-209 "С) та, саме головне, високу здатність до видалення домішок. Усі домішки способів одержання, включаючи стереоізомери, були прибрані звичайним чином з відсотком площі в рідинній хроматографії менше 0,5 (І САР) після однієї кристалізації. (Див. Схему С нижче)
Схема С
ГТ щі о -4 но вон що талу дегідратація сема З кох й : ще до і -е Ди ная ян зай о ; вод ; : х ----я- піввці В т Їх позування шо з ще кристатевція пі я | до
У е - Уа ме да: Ат МВ сі «7 З Фарма й ях
ЕТ т Розчин тезкослусльний сольват оксовоп ія і-нафтипосульфехнах
Утворення оксоїімінієвої солі, як показано на Схемі О нижче, може бути досягнуто подвійною дегідратуючою циклізацією, використовуючи ТТ2О при криогенних умовах (умови а) або використовуючи 1520 при підвищених температурах (умови б).
Схема О
ТІ Е А Щ ї З
Ей он Е у В фа чн що Я мввид У Ж й те н УМмеви а ноу Тра екв. ори бо УМОВИ 5 се я - Е ---373- | вн: --- т -- | ї х- в С дрон т др я зо то Зо вапіцноповийадикт о :
Фі егівбо ЗО0се аж кору ах жіег іа я ев» За їй пог «че щ к-т хаеви я 2, 2 б-путидин СО - ЩО хан іх ТО, 2 б-путТИдиН, АБО У іо во сема : Щи "Ц д с: : е - ,- -5; 2 Ж я - -- '65- д Ме ке до ча теміталуюєтьний сольнат оксазолінія т напснлаг еВ у, Я ва ВІ СА
Переваги Умов а полягають у тому, що реакцію можна проводити в одну стадію. Тим не менше, ці умови можуть мати побічні реакції (наприклад, небажане елімінування призводить до побічних продуктів стільбенового типу) та небажану кріогенну обробку. Останнім (умови б) є поетапний процес, з добре охарактеризованим утворенням проміжних продуктів на шляху до оксоїмінієвої нафталінсульфонатної солі. Оскільки Т520 є більш м'яким реагентом, небажані подвійні циклізації значно знижуються та можуть бути забезпечені більш високі виходи (» 75 95 у порівнянні з виходом «60 95). Крім того, процес є більш бажаним для масштабів, що передбачають нагрівання.
Схема Е по о. то то -9 оте мочити зд екв тео ) и ) ме а я утри
Н 4 акв. путидину ,
ОН: ром(вой ОН: о: І пон оно ниви о є сх ит, ки ето, сі амід Що пдроксисксазопін тозипокевастлІн Щ оксімініяв тозилат
Постадійне перетворення валінолового адукту (помічений "амід" на Схемі Е) в оксоімінієву нафталінсульфонатну сіль в присутності Т520 показано на Схемі Е.
Нижче приводиться опис способу, який забезпечує одержання декількох кілограмів оксоїмінієвої солі. Перша Стадія способу передбачає приведення в контакт (35, 5Е, 6К)-3-аліл- 5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-ону З Ї-валінолом при підвищеній температурі. Прийнятною є низька оптична чистота (80 95 еє) та загальна чистота (85 Фо) вихідних лактонів. Валіноловий адукт утворюється у вигляді діастереомерної суміші, яку переносили на наступну стадію синтезу.
У присутності 2,6-лутидину, реакція валінолового адукту (амід на Схемі Е) з тозиловим ангідридом протікає, по суті, миттєво при 15-25 "С, з утворенням гідроксіоксазоліну як стабільної проміжної сполуки. У присутності додаткової кількості тозиловогу ангідріду та 2,6-лутидину, утворюється другий проміжний продукт реакції, що спостерігається, тозилоксазолін. Зрештою, після тривалого нагрівання реакційної суміші при температурі її кипіння (55 "С протягом 1 дня), реакція завершувалася з утвореннями оксоїімінія тозилату.
Реакційну суміш гасили сірчаною кислотою та промивали декілька разів розчином 1- нафтилсульфонату натрію для полегшення обміну протиіону. Після стадії перегонки, на якій розчинник реакції міняли з дихлорметану на толуол, оксоімінієву сіль кристалізували як стрижнеподібний гемітолуольний сольват.
Зо В цілому, кристалічна оксоімінієва сіль це стабільний проміжний продукт, що виділяється, який добре звільняється від різних домішок, таких як діастереомери та стільбен, за допомогою кристалізації. Як матеріал для одержання сполуки А, гемітолуольній сольват оксоїімінієвої солі має корисні функції, у тому числі виділюваність з високою хімічною та стереоізомерною чистотою, властивості насипного матеріалу придатні для стандартних виробничих технологій, та стабільність при зберіганні.
Схема ЕЕ о но Щ
Е се м гВ: Е дк М. Я
С дО ід сі с пра ето «и с
ВО лове
Т853О, я б-путиди ій: Й ЗО ОЕМВ п іш со со я : у тя Н д" пнях Ше е Шо с су й | - Фі Тв. пи Ма, с їх Бе
Одержання гемітолуольного сольвату оксоїімінієвої солі:
У відповідності із Схемою КЕ, І-Валінол (2,6 кг, 25,2 моль) розплавляли при 50 С та додавали (35, ЗК, 6К)-3-аліл-5-(З-хлорфеніл)-6-(4-хлорфеніл)-3-метилтетрагідро-2Н-піран-2-он (3,6 кг, 84,0 мас. 95, 80,8 95 ее, 7,9 моль). Суміш нагрівали до 110 С та перемішували при цій температурі протягом 5 год. Суміш охолоджували до 20 "С та додавали дихлорметан (17,9 л).
Додавали водну 1М хлорводневу кислоту (18,5 л) та біфазну суміш перемішували протягом 10 хв. Фази розділяли та органічну фазу промивали водним розчином хлориду натрію (20 мас. Об, 7 л). Органічну фазу переганяли при атмосферному тиску з одержанням дистиляту масою 13,7 кг, до якого одночасно додавали дихлорметан (3,3 л). Органічну фазу додавали протягом 10 хв. до розчину ангідриду п-толуолсульфонової кислоти (5,9 кг, 18 моль) в дихлорметані (23,0 л).
Протягом 1 год. додавали 2,6-лутидин (3,56 кг, 33,2 моль), підтримуючи температуру суміші нижче 25 "С. Суміш перемішували при 20 С протягом 40 хв. Суміш переганяли при атмосферному тиску та при 40 "С з одержанням дистиляту масою 13,0 кг. Суміш додавали до водної 2М сірчаної кислоти (19,5 кг) протягом 15 хв., підтримуючи температуру нижче 20 20.
Суміш перемішували протягом 15 хв. та фази розділяли. Органічну фазу двічі промивали водним розчином 1-нафтилсульфонату натрію (10 мас. 95, 19,4 кг) та один раз водним розчином бікарбонату натрію (5 мас. 95, 19,5 кг). Додавали дигідрат 1-нафтилсульфонової кислоти (64 г, 0,26 моль).
Органічну фазу переганяли при пониженому тиску та підтримуючи температуру на 50 С з одержанням дистиляту масою 39,9 кг, до якого одночасно додавали толуол (27,0 л). В суміш додавали затравку гемітолуольного сольвату оксоїімінієвої солі (40 г, 0,06 моль) та перемішували протягом 20 хв. (Затравку одержували таким же самим попередньо проведеним способом, але в меншому масштабі). Суміш охолоджували до 20 "С та перемішували протягом 20 год. Суміш фільтрували. Продукт промивали толуолом (7,9 л) та сушили під азотом з одержанням гемітолуольного сольвату оксоїімінієвої солі (3,7 кг, 63,6 мас. 95, 99,7 9о ее, 99/1 ДС) з виходом 76 95.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) а 8,03-8,00 (м, 1Н), 7,93-7,90 (м, ЗН), 7,56-7,42 (м, 6,5 Н), 7,33 (с, 1Н), 7,27-7,13 (м, 6Н), 5,85 (м, 1Н), 5,35 (м, ЗН), 5,02 (м, 1Н), 4,93 (т, 1Н, 9У-9,98 Гц), 4,3 (м, 5О0
1Н), 4,09 (м, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,39 (т, 1ТН, 9У-13,3 Гу), 2,3 (с, 1,5 Н), 2,01 (дд, 1Н, 9У-13,69, 3,13
Гу), 1,34 (с, ЗН), 0,61 (д, ЗН, У-6,46 Гц), 0,53 (д, ЗН, У-6,85 Гц), 0,41 (м, 1Н)
Безводна оксоїімінієва сіль
Гемітолуольний сольват оксоімінієвої солі (1 г) розчиняли в хлороформі (10 мл) та розчин концентрували при пониженому тиску. До одержаного залишку додавали хлороформ (10 мл) та розчин знову концентрували при пониженому тиску. В конці кінців, до одержаного залишку додавали хлороформ (10 мл) та розчин концентрували при пониженому тиску.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСіз) а 9,13 (д, 1Н, 9У-8,61 Гц), 8,35 (д, 1Н, 9У-7,24 Гц), 7,86 (т, 2Н, 9-9,0
Гу), 7,57 (м, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,28 (м, 5Н), 7,09 (м, ЗН), 6,11 (д, 1Н, 9У-11,15 Гц), 5,81 (м, 1Н), 5,54 (м, 1Н), 5,32 (м, 2Н), 4,79 (м, 1Н), 4,64 (дд, 1Н, 9У-9,00, 4,89 Гц), 3,56 (м, 1Н), 2,89 (т, 1Н, У-13,69
Гу), 2,65 (м, 2Н), 1,97 (дд, 1Н, 9У-14,08, 3,33 Гц), 1,54 (с, ЗН), 0,66 (с, ЗН), 0,36 (м, 1Н), 0,59 (с,
ЗН).

Claims (23)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Кристалічна безводна сполука формули Ох:5-0 о) неї СНз МИ тео нс ? СІ яка характеризується порошковою рентгенограмою, що включає щонайменше три піки з кутами дифракції градусів 269, вибрані з групи, що включає піки при близько 11,6, 12,4, 18,6,19,0,21,6 1 23,6.
2. Сполука за п. 1, яка характеризується рентгенограмою, показаною на Фіг. 1.
3. Сполука за п. 1, де рентгенограму отримують з використанням випромінювання СикКа.
4. Сполука за п. 1, де рентгенограму отримують при кімнатній температурі.
5. Сполука за п. 1, яка має температуру плавлення приблизно 161 "С.
6. Сполука за п. 1, яка характеризується кривою диференціальної скануючої калориметрії, показаною на Фіг. 8.
7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний наповнювач. Зо
8. Фармацевтична композиція за п. 7, де композиція знаходиться у твердій дозованій формі.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, де тверда дозована форма являє собою капсулу, таблетку, порошок або гранулу.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, де тверда дозована форма являє собою таблетку.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-10, де тверда дозована форма призначена З5 для перорального введення.
12. Застосування сполуки за п. 17 для отримання лікарського засобу для лікування раку у суб'єкта, якому потрібне таке лікування.
13. Застосування за п. 12, де рак вибирають з: (а) карциноми, що включає рак сечового міхура, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак нирки, рак печінки, рак легені, рак стравоходу, рак жовчного міхура, рак яєчників, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак шийки матки, рак щитовидної залози, рак передміхурової залози і рак шкіри; (р) гематопоетичної пухлини лімфатичної системи, що включає лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, неходжкінські лімфоми, лімфому "волохатих" клітин, лімфому
Беркетта; (с) гематопоетичної пухлини мієлоїдної системи, що включає гострий мієлобластний лейкоз і хронічний мієлолейкоз, мієлодиспластичний синдром і промієлоцитарний лейкоз; (4) раку мезенхімального походження, що включає фібросаркому, рабдобміосаркому, саркому м'яких тканин і саркому кістки; (е) раку центральної і периферичної нервової системи, що включає астроцитому, нейробластому, гліому і шваному; або () меланоми, семіноми, тератокарциноми, остеосаркоми, пігментної ксеродерми, кератоакантоми, фолікулярного раку щитовидної залози, саркоми Капоші, раку ендометрія, раку голови і шиї, гліобластоми, злоякісного асциту і гематопоетичного раку.
14. Застосування за п. 12, де рак являє собою гематопоетичну пухлину лімфатичної системи.
15. Застосування за п. 12, де рак являє собою саркому м'яких тканин.
16. Застосування за п. 12, де рак являє собою рак молочної залози.
17. Застосування за п. 12, де рак являє собою гліобластому.
18. Застосування за п. 12, де рак являє собою гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ).
19. Застосування за п. 12, де рак являє собою меланому.
20. Застосування за п. 12, рак являє собою мієлодиспластичний синдром.
21. Застосування за будь-яким з пп. 12-20, де рак ідентифікують як р53 дикого типу (рб5Зт).
22. Застосування за будь-яким з пп. 12-20, де лікарський засіб застосовують в комбінації з променевою терапією.
23. Застосування за п. 21, де лікарський засіб застосовують в комбінації з променевою терапією. : Кристалічна безводна Сполука А вин нн Е Н шк ї ї тек ї Н і
І. ше ще ! ї іш ше ! зе єї ше ще шк ни ЕН ни нище ши НН гі ; І : Н НУ НЕТЕ й Н і - ши ши ши п 41 рі ша НН . ще о; о МЕНЕ МЕ НЕ НЕ НИНІ и поп ГІ ант | м й ЩІ з НН ШЕ миші шш ши нн та ; нн ни с и І В ВЕ НК ВШЕ Оп й, ї зв. ЧІши ши ОНИ Іа вита ї м ни ЕН В ЕК Б РЕ 3 Х у НЕ ЗНННИК й НН В Ан инші нн ек БЕ я Ди Ше СЕЧА УК ДК ЕН КАН ИН НІ МІНИ зіюрюій п, В щі М ух і ї 5 УВІ УНІВ ПАЛ: пОжі: ж У бо ши ил ЕЕ ЕЕ ! умі Ух і і щі і в В о о о і Кк З 2 й х х тата»
Фіг. 1 й Аморфна Спопука А Я нин нн нн нн понині пн х НІМ ЕК ЗАНЕ. ШЕ ії А іу х їй ї
Н В. ШК ЧНУ Й і я ши і КІС: Н тя Ге вх В ИЙ, і а хе: Кк, : і Ш я і , і і 1 А опннетчнттрнтчкнттнтня устетннтннттнку вин п в і он нон пн зннннню мене они : Є з 5 х їй їй сти
Фіг. 2
Кристалічний гемітолуюлтьний сопьвау (35, 55, в, ВЦВ-аліл- б З-хлоріеній 5 4-хпорфеній)» завопропіл-б-метил-е.3.5,6,7 В-тексалирсоксазоло Газа нридин-Ячя нафтапін-1-сульфонату ї т . ! щу ЩО Ах у що пу А І чі она пи ни ин зни пи пи УМ нн тив й
Фіг. З
Кристалічна Форма 1 Сполуки А во во ВО0-Е ї ве о жи Не 3оо- А Е й ши зо 1. и ш 200 Мя а шу : С Ж Ме ЩА зов» 7 Ще Й НІ чно ше пе дл А
Б. і лад зфіллаала, вал. відн. ллл. га зв Зо 35 40 45 що
Фіг. 4
Кристалічна форма 2 Сполуки А г й - що: : !
19 . г їв . г пк . г І : тв ! ! 50 Е ! ! віях ме і ! : в х шу | Ми ! й Бе й жен я кк аа ТК тіл ля омивання В- ааладлалв мам ад а ра, їв 20 25 30 Ко ав 45 ей
Фіг. 5 й Єтанолят Сполуки А рення І вщ що | | а ! ШИ ие І, ї НЕ ! ї і
ШИН. | ї | ЦІ ше ще Он К, в жтттрнтнтрнтрнтрттртттртя
Фіг. 6 г Пропанольний сольват Сполуки А І ! | й ПИ, "ний! МИ | Що Мк ий сан МИ ЯМУ Ко нини й 7 й Он
Фіг. 7
ДСК кристалічної безводної Спопуки А дск фреон ото іжтетест нок нпенкі тю тння ттттттннтотттня е тт тт тання сет тенет етектетснснссеу в я іч чат І пн НН Й ШЕ ія і щ
Б. -3 і . зі звалечх ши м пи зжчниинншни нн зи Тамператури СІ
Фіг. 8
ДЕК аморфної Сполуки А БУ мн Я А й ваз ! : ї і і Е ям я : К Ше жна Шин, ИН повіт, Я «де А п ер пн пи по рн п М Пон п п пе я температура (0)
Фіг. 9 бо
ДЕК кристапічного гемітопусльного сольвату (35, 55, ВА, 85)-8-аліл-вч(3- клорфеніл/5-(4-хлорфенілузізопропіл-в-метип-2,4,5,6,7,8-гексагідрооксвзог ізе-ерпіридин-я-ія нафталін-1-супефонату І: тт ! І ще І 84
АК . нин а т ин ї і і і ; ше ше | ! КИ В нина а р п п пр п вв супе Тевкюратура о
Фіг. 10
ДСК етаноляту СПпОЛуки А Дуб прути нт т т те т тости тет ен якости тготеетоеттесе есе Е за: Мои нн НАЦІ Як І йо Пп т ддлок тт ую тт юж кт жлтт те УКА вл тю жене у !
М. їй М що -ї4 у ! вАо Ї -К гав п поплив по ноу оси пов св уро рів пов прав пами ня З и сли ЗІ и нин іо трів пис ниви ЗВ о ни о що щ 80 ню 120 180 150 180 2 темпеватува (ча
Фіг. 11
Рентптевногама ПАВСО сопі бпопуки А Ш | Ї шкі , я м м й М КИ ТюДдхх КЕ и з ше т ЛА. МА Кк, : Ше що Оле А дич ! і
Фіг. 12
ДСК рАВСО сопі Сполуки А Да пре е т онтт т т нтт Кон тест пт інтен роті еопнт ек ект погоня от яна еоптткттнкянту пн «(ХВО меш рт Ї Її - є й -а- Е ; х | ! ; її : ! за
З. еп ждуть інеті мучить жжттужвт пли учттт я валют т пжлуютаичжьня інпініна на првннь хвойні жи лина пс інно вв попав повів півссота пава ау о 300 186 зо Бо Темпаратува (0)
Фіг. 13
UAA201600159A 2013-06-10 2014-06-09 Спосіб одержання та кристалічні форми інгібітора mdm2 UA121301C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361833196P 2013-06-10 2013-06-10
PCT/US2014/041594 WO2014200937A1 (en) 2013-06-10 2014-06-09 Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA121301C2 true UA121301C2 (uk) 2020-05-12

Family

ID=51063849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201600159A UA121301C2 (uk) 2013-06-10 2014-06-09 Спосіб одержання та кристалічні форми інгібітора mdm2

Country Status (37)

Country Link
US (10) US9376386B2 (uk)
EP (2) EP3805232A1 (uk)
JP (4) JP6998655B2 (uk)
KR (3) KR20160018576A (uk)
CN (3) CN105358530A (uk)
AP (1) AP2015008891A0 (uk)
AR (2) AR096582A1 (uk)
AU (4) AU2014278428B2 (uk)
BR (2) BR122020003153B1 (uk)
CA (4) CA3200532A1 (uk)
CL (3) CL2015003589A1 (uk)
CR (2) CR20210290A (uk)
CY (1) CY1123661T1 (uk)
DK (1) DK3008039T3 (uk)
EA (3) EA202091612A1 (uk)
ES (1) ES2851023T3 (uk)
HR (1) HRP20202065T1 (uk)
HU (1) HUE053047T2 (uk)
IL (4) IL297860A (uk)
JO (2) JOP20200296A1 (uk)
LT (1) LT3008039T (uk)
MA (3) MA53572A1 (uk)
MX (2) MX2015016856A (uk)
MY (1) MY194848A (uk)
NZ (1) NZ714821A (uk)
PE (2) PE20160113A1 (uk)
PH (1) PH12015502705B1 (uk)
PL (1) PL3008039T3 (uk)
PT (1) PT3008039T (uk)
RS (1) RS61192B1 (uk)
SG (2) SG11201509896VA (uk)
SI (1) SI3008039T1 (uk)
TN (1) TN2015000521A1 (uk)
TW (3) TWI649306B (uk)
UA (1) UA121301C2 (uk)
UY (1) UY35605A (uk)
WO (1) WO2014200937A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
CA2850166C (en) 2011-09-27 2019-12-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2014151863A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
DK3068393T5 (da) 2013-11-11 2022-08-22 Amgen Inc Kombinationsterapi som inkluderer en mdm2-inhibitor og et eller flere yderligere farmaceutisk aktive midler til behandlingen af kræftformer
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
CA3098606A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Kartos Therapeutics, Inc. Methods of treating cancer
WO2019224803A2 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Kartos Therapeutics, Inc. Methods of treating myeloproliferative neoplasms
SG11202101886VA (en) * 2018-08-31 2021-03-30 Amgen Inc Processes for preparing a mdm2 inhibitor
CN110963958A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
US20230272001A1 (en) * 2020-05-22 2023-08-31 Merck Sharp & Dohme Llc Novel processes for preparing conjugates of the il-2 protein
EP4204812A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Biomarkers for cancer therapy using mdm2 antagonists
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
CA3227793A1 (en) * 2021-08-05 2023-02-09 Yong Moon Choi Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same
WO2023039161A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-16 Kartos Therapeutics Methods of treating cancer dependent on myc gene expresssion
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2483213A (en) * 1947-06-14 1949-09-27 American Cyanamid Co Alpha naphthalene sulfonic anhydride
GB1016828A (en) 1961-11-13 1966-01-12 Mcneilab Inc Substituted morpholines and process for preparing same
US3518236A (en) * 1967-07-20 1970-06-30 Uniroyal Inc Acceleration of sulfur-vulcanization of rubber with sulfinic acids and derivatives
DE3246148A1 (de) 1982-12-14 1984-06-14 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2604472B2 (ja) 1989-07-12 1997-04-30 株式会社クラレ 重合性組成物
WO1995023135A1 (en) 1991-03-07 1995-08-31 Fisons Corporation Diphenyl-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anti-convulsant and neuroprotective activity
US5334720A (en) 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
WO1996006095A1 (en) 1994-08-19 1996-02-29 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
NZ330818A (en) 1996-02-13 2000-05-26 Abbott Lab Benzo-1, 3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
EP1003740A2 (en) 1997-08-04 2000-05-31 Abbott Laboratories Pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives and their use as endothelin antagoists
AU1910299A (en) 1997-12-18 1999-07-05 Eli Lilly And Company Peptidomimetic template-based combinatorial libraries
US6770658B2 (en) 1998-09-09 2004-08-03 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto
US7214540B2 (en) * 1999-04-06 2007-05-08 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US6630006B2 (en) * 1999-06-18 2003-10-07 The Regents Of The University Of California Method for screening microcrystallizations for crystal formation
US7052545B2 (en) * 2001-04-06 2006-05-30 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US7195670B2 (en) * 2000-06-27 2007-03-27 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
WO2002017912A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US7229500B2 (en) * 2000-11-20 2007-06-12 Parallel Synthesis Technologies, Inc. Methods and devices for high throughput crystallization
CA2436774A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 R. Michael Lawrence Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
AU2002305450A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Yale University Proteomimetic compounds and methods
EP1395560A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
JP4477351B2 (ja) 2001-12-18 2010-06-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シス−２，４，５−トリフェニル−イミダゾリン類及び腫瘍の処理へのそれらの使用
US6860940B2 (en) * 2002-02-11 2005-03-01 The Regents Of The University Of California Automated macromolecular crystallization screening
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
ATE414693T1 (de) 2004-05-18 2008-12-15 Hoffmann La Roche Neuartige cis-imidazoline
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
JP2007297283A (ja) * 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
US7354944B2 (en) 2004-10-18 2008-04-08 Amgen Inc. Thiadiazole compounds and methods of use
EP2602259A3 (en) 2005-02-18 2014-09-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof
MX2007011151A (es) 2005-03-16 2007-10-17 Hoffmann La Roche Cis-2,4,5-triaril-imidazolinas y su uso como medicamentos anticancer.
RS51822B (en) 2005-04-04 2012-02-29 Eisai R. &D. Management Co. Ltd. DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES AND Dementia
MX2007015511A (es) * 2005-06-07 2008-03-06 Univ Ramot Sales novedosas de farmacos sicotropicos conjugados y procesos para prepararlas.
WO2007015929A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-08 University Of Toledo Epothilone analogues
EP2130822A1 (en) 2005-12-01 2009-12-09 F. Hoffmann-La Roche AG 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between p53 and mdm2 proteins for use as anticancer agents
CA2636077C (en) 2006-01-18 2012-01-03 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
CN101595107A (zh) 2006-06-30 2009-12-02 先灵公司 能提高p53活性的有取代哌啶及其用途
MX2009000661A (es) 2006-07-19 2009-03-27 Univ Georgia Res Found Piridinon-diceto-acidos: inhibidores de replicacion de vih en terapia de combinacion.
WO2008021338A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
WO2008021339A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Pyrrolidine and related derivatives useful as pr modulators
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
ES2446417T3 (es) 2007-03-23 2014-03-07 Amgen Inc. Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)
MX2009009968A (es) 2007-03-23 2009-10-08 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
WO2008118454A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. Derivatives of quinoline or benzopyrazine and their uses for the treatment of (inter alia) inflammatory diseases, autoimmune diseases or various kinds of cancer
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
BRPI0814688A2 (pt) 2007-07-09 2017-06-06 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, e para tratar doenças, e, composição farmacêutica
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
WO2009011871A2 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
TW200911798A (en) 2007-08-02 2009-03-16 Amgen Inc PI3 kinase modulators and methods of use
CN104710408A (zh) 2007-10-09 2015-06-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 手性顺式-咪唑啉类
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP5520831B2 (ja) 2007-12-19 2014-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
JP2011507799A (ja) 2007-12-26 2011-03-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 癲癇のためのａｍｐａ受容体アンタゴニストおよびゾニサミド
CA2718959A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Chlorion Pharma, Inc. Substituted pyrrolidine and piperidine compounds, derivatives thereof, and methods for treating pain
JP5599783B2 (ja) 2008-05-30 2014-10-01 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
WO2010030704A2 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
KR101380013B1 (ko) 2008-09-18 2014-04-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 치환 피롤리딘-2-카르복사미드
WO2010083246A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
AU2010216239B2 (en) 2009-02-18 2012-06-14 Amgen Inc. Indole/benzimidazole compounds as mTOR kinase inhibitors
WO2010108074A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
MX2011012037A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
EP2445902A2 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Amgen, Inc Heterocyclic compounds and their uses as inhibitors of pi3k activity
WO2010151740A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
BR112012000660A2 (pt) 2009-06-25 2016-11-16 Amgen Inc compostos heterociclos e seus usos
JP2012531435A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド ＰＩ３Ｋ阻害剤としての４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
US20120149661A1 (en) 2009-08-26 2012-06-14 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
CN102596981A (zh) * 2009-10-09 2012-07-18 尔察祯有限公司 抗菌氨基糖苷类类似物
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JP2013519980A (ja) * 2010-02-10 2013-05-30 モチイ，インコーポレイテッド（ディービーエー ヴォクサ） 収差補正暗視野電子顕微鏡
IT1399923B1 (it) * 2010-05-11 2013-05-09 Cbb Net S A Procedimento di preparazione di sali dell'acido (r) alfa-lipoico loro formulazione ed uso nelle composizioni farmaceutiche in forma di compresse che li contengono
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
CN103648499B (zh) * 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
CN102153557B (zh) 2011-01-21 2013-03-20 中国科学院上海有机化学研究所 具有乙二胺骨架的多手性中心氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途
TW201311938A (zh) * 2011-04-28 2013-03-16 Otsuka Chemical Co Ltd 偶氮二甲醯胺之新穎製造法
TW201309651A (zh) * 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
CA2850166C (en) 2011-09-27 2019-12-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
CN103373951B (zh) * 2012-04-28 2016-03-09 上海医药工业研究院 一种拉帕替尼中间体的制备方法
MX362896B (es) 2013-02-19 2019-02-22 Amgen Inc Cis-morfolinona y otros compuestos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
MX368703B (es) 2013-02-28 2019-10-11 Amgen Inc Un inhibidor de mdm2 derivado de acido benzoico para el tratamiento del cancer.
WO2014151863A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط

Also Published As

Publication number Publication date
US20160289178A1 (en) 2016-10-06
US9801867B2 (en) 2017-10-31
MA43288B1 (fr) 2020-10-28
CN105358530A (zh) 2016-02-24
PH12015502705A1 (en) 2016-03-14
JP2021130685A (ja) 2021-09-09
CA3115609A1 (en) 2014-12-18
CN110627708A (zh) 2019-12-31
CN110003092A (zh) 2019-07-12
JP2023089126A (ja) 2023-06-27
US20180092898A1 (en) 2018-04-05
IL242622A0 (en) 2016-02-01
TWI791153B (zh) 2023-02-01
AP2015008891A0 (en) 2015-11-30
AU2018260844B2 (en) 2020-08-13
EA202091612A1 (ru) 2020-10-05
CL2019000056A1 (es) 2019-05-03
AR119727A2 (es) 2022-01-05
CL2015003589A1 (es) 2016-06-17
AU2022271425A1 (en) 2022-12-22
US20140364455A1 (en) 2014-12-11
EP3008039B1 (en) 2020-11-11
US9623018B2 (en) 2017-04-18
IL266504B (en) 2021-04-29
AU2014278428B2 (en) 2018-11-15
EP3805232A1 (en) 2021-04-14
TWI698428B (zh) 2020-07-11
US20220280496A1 (en) 2022-09-08
US20230301974A1 (en) 2023-09-28
US9757367B2 (en) 2017-09-12
AU2014278428A1 (en) 2015-11-26
AR096582A1 (es) 2016-01-20
US9855259B2 (en) 2018-01-02
KR20230019216A (ko) 2023-02-07
PL3008039T3 (pl) 2021-04-19
PE20160113A1 (es) 2016-03-03
EA201891642A1 (ru) 2019-08-30
CA3201958A1 (en) 2014-12-18
MX2015016856A (es) 2016-04-07
SG11201509896VA (en) 2016-01-28
IL281807B2 (en) 2023-04-01
MA53572A1 (fr) 2021-10-29
BR112015031004B1 (pt) 2022-09-20
JO3768B1 (ar) 2021-01-31
JP6891322B2 (ja) 2021-06-18
ES2851023T3 (es) 2021-09-02
CA2914723C (en) 2021-06-15
HUE053047T2 (hu) 2021-06-28
KR20160018576A (ko) 2016-02-17
MA38714A1 (fr) 2017-10-31
US9376386B2 (en) 2016-06-28
BR122020003153B1 (pt) 2022-09-27
AU2020267169A1 (en) 2020-12-03
LT3008039T (lt) 2021-01-25
CA3200532A1 (en) 2014-12-18
PH12015502705B1 (en) 2016-03-14
SG10201801402XA (en) 2018-04-27
IL266504A (en) 2019-07-31
NZ714821A (en) 2020-10-30
MX2019012007A (es) 2019-11-11
CA2914723A1 (en) 2014-12-18
HRP20202065T1 (hr) 2021-02-19
UY35605A (es) 2015-01-30
DK3008039T3 (da) 2021-01-04
CR20210290A (es) 2021-07-23
CY1123661T1 (el) 2022-03-24
CA3115609C (en) 2023-08-08
TW201922705A (zh) 2019-06-16
PT3008039T (pt) 2021-01-13
EP3008039A1 (en) 2016-04-20
KR20210121270A (ko) 2021-10-07
WO2014200937A1 (en) 2014-12-18
PE20210153A1 (es) 2021-01-26
BR112015031004A2 (pt) 2020-05-12
NZ753956A (en) 2020-12-18
TW202035370A (zh) 2020-10-01
US20160289190A1 (en) 2016-10-06
US20160287570A1 (en) 2016-10-06
IL281807A (en) 2021-05-31
SI3008039T1 (sl) 2021-03-31
IL297860A (en) 2023-01-01
CR20160010A (es) 2016-02-04
CL2021000566A1 (es) 2021-09-03
AU2020267169B2 (en) 2022-08-25
RS61192B1 (sr) 2021-01-29
TW201536743A (zh) 2015-10-01
JP2020147573A (ja) 2020-09-17
TWI649306B (zh) 2019-02-01
MA43288A1 (fr) 2020-04-30
JP2016528179A (ja) 2016-09-15
AU2018260844A1 (en) 2018-11-22
EA031254B1 (ru) 2018-12-28
JP7263439B2 (ja) 2023-04-24
JOP20200296A1 (ar) 2017-06-16
US20160289243A1 (en) 2016-10-06
IL242622B (en) 2019-06-30
EA201592305A1 (ru) 2016-05-31
IL281807B (en) 2022-12-01
MY194848A (en) 2022-12-19
JP6998655B2 (ja) 2022-02-04
TN2015000521A1 (en) 2017-04-06
US20200281912A1 (en) 2020-09-10
US20160264526A1 (en) 2016-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230301974A1 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor
NZ753956B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor