CN100540526C - 合成gaba类似物的酰氧基烃基衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了从GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯合成1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯。还描述了新颖的GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯。

Description

合成GABA类似物的酰氧基烃基衍生物的方法
技术领域
提供了合成1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯的方法。更确切地，描述了从GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯合成前体药物(即GABA类似物的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯)。还描述了新颖的GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯。
背景技术
在药物开发中，药物递送和/或生物利用度问题的一种解决方案是将已知药物转化为前体药物。通常，在前体药物中，极性官能团(例如羧酸、氨基、羟基等)被前体部分屏蔽，后者在生理条件下是不稳定的。因此，前体药物通常被转运穿过疏水性生物屏障，例如膜，通常具备比母体药物更优越的物理化学性质。
药理学上有效的前体药物是无毒性的，优选地选择性裂解在药物作用部位。理想情况下，迅速而定量地发生前体部分的裂解，伴有无毒性副产物的生成(也就是水解的前体部分)。
酰氧基烃氧基羰基官能度是可以用于调控药物物理化学性质的前体部分的一个实例(Alexander，美国专利No.4,916,230；Alexander，美国专利No.5,733,907；Alexander et al.，美国专利No.4,426,391)。通常，在与母体药物比较时，药物的1-(酰氧基)-烃基衍生物具备优越的生物利用度，更少地刺激局部与胃粘膜，通常更易穿透这类膜。
不过，尽管醇的1-(酰氧基)-烃基酯衍生物和胺的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯衍生物已经频繁用于屏蔽药物中的这些极性官能团，不过制备这些可取衍生物的现有合成方法是不充分的。本领域所公开的合成酰氧基烃基酯和氨基甲酸酯的方法通常是多步途径，采用不稳定的中间体和/或毒性化合物或盐，因此难以大规模进行(Alexander，美国专利No.4,760,057；Lund，美国专利No.5,401,868；Alexander，美国专利No.4,760,057；Saari et al.，欧洲专利0416689B1)。
因此，需要新的合成1-(酰氧基)-烃基衍生物的方法，迅速而高效，适合于规模化和利用易获得的合成前体进行。
概要
本文提供从酰氧基衍生物合成1-(酰氧基)-烃基衍生物的方法，该方法通常收率高，不必需要使用重金属，容易适合于规模化。
在第一方面，提供合成式(I)化合物的方法，该方法包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一当量金属盐接触，
Figure C0381858800111
其中：
X是F、Cl、B r或I；
n是0或1；
R1是酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基，杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者可选地，R2和R3与它们所键合的原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R4是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
R5是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者可选地，R4和R5与它们所连接的原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R6和R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组；
R7和R8独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者可选地，R7和R8与它们所连接的碳原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环；
R10是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、芳基二烃基甲硅烷基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或三烃基甲硅烷基。
在第二方面，提供合成式(I)化合物的方法，该方法包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一当量有机碱接触，
Figure C0381858800131
其中X、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是如上所定义的。
在第三方面，提供式(II)化合物，
Figure C0381858800132
其中：
X是F、Cl、Br或I；
n是0或1；
R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者可选地，R2和R3与它们所键合的原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R4是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
R5是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者可选地，R4和R5与它们所连接的原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R6和R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组；
R7和R8独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者可选地，R7和R8与它们所连接的碳原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环；
R10是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、芳基二烃基甲硅烷基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或三烃基甲硅烷基。
详细说明
定义
“化合物”表示由本文公开的结构式(I)-(VIII)所涵盖的化合物，包括在这些结构式内结构为本文所公开的任意具体化合物。化合物可以借助它们的化学结构和/或化学名称加以区分。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构是化合物身份的决定因素。本文所述化合物可能含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可能存在立体异构体，例如双键异构体(即几何异构体)、对映体或非对映体。因此，本文所描绘的化学结构涵盖所述化合物所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构体纯的形式(例如几何异构体纯的、对映体纯的或非对映体纯的)和对映体与立体异构体混合物。利用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，可以将对映体和立体异构体混合物拆分为它们的组成性对映体或立体异构体。化合物也可能存在若干互变异构形式，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文所描绘的化学结构涵盖所述化合物所有可能的互变异构形式。所述化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子质量不同于自然界常见的原子质量。可以结合在本发明化合物中的同位素实例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可能存在未溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式，和N-氧化物。一般而言，化合物可能是水合的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可能存在多种结晶性或无定形形式。一般而言，所有物理形式在本文所关注的用途上都是等价的，都属于本发明的范围。进而应当理解，当阐述化合物的部分结构时，括号指示该部分结构与分子其余部分的连接点。
“1-酰氧基-烃基氨基甲酸酯”表示为本文公开的结构式(I)、(V)和(VI)所涵盖的伯胺或仲胺的N-1-酰氧基-烃氧基羰基衍生物。
“烃基”本身或者作为另一取代基的一部分表示饱和或不饱和的、支链、直链或环状一价烃原子团，从母体烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子上除去一个氢原子衍生而来。典型的烃基包括但不限于甲基；乙基类，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
术语“烃基(alkyl)”具体打算包括具有任意饱和度或水平的基团，也就是仅具有碳-碳单键的基团、具有一条或多条碳-碳双键的基团、具有一条或多条碳-碳叁键的基团和具有碳-碳单键、双键与叁键混合的基团。若有具体的饱和水平，则使用措辞“烷基”、“烯基”和“炔基”。优选地，烃基包含1至20个碳原子，更优选1至10个碳原子，最优选1至6个碳原子。
“烷基(alkanyl)”本身或者作为另一取代基的一部分表示饱和的支链、直链或环状烃基原子团，从母体烷烃的单一碳原子上除去一个氢原子衍生而来。典型的烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基类，例如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基类，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔丁基)、环丁烷-1-基等；等等。
“链烯基”本身或者作为另一取代基的一部分表示不饱和的支链、直链或环状烃基原子团，具有至少一条碳-碳双键，从母体烯烃的单一碳原子上除去一个氢原子衍生而来。该基团可以是顺式或反式构型，关于双键而言。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基类，例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基类，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等等。
“炔基”本身或者作为另一取代基的一部分表示不饱和的支链、直链或环状烃基原子团，具有至少一条碳-碳叁键，从母体炔烃的单一碳原子上除去一个氢原子衍生而来。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基类，例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基类，例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“酰基”本身或者作为另一取代基的一部分表示原子团-C(O)R30，其中R30是氢、烃基、环烃基、环杂烃基、芳基、芳基烃基、杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基，都是如本文所定义的。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“烃氧基”本身或者作为另一取代基的一部分表示原子团-OR31，其中R31代表如本文所定义的烃基或环烃基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“烃氧基羰基”本身或者作为另一取代基的一部分表示原子团-OR32，其中R32代表如本文所定义的烃基或环烃基。代表性实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、环己氧羰基等。
“芳基”本身或者作为另一取代基的一部分表示一价芳族烃原子团，从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生而来。典型的芳基包括但不限于从醋蒽烯、苊、亚醋菲(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、
Figure C0381858800171
、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、as-indacene、s-indacene、二氢化茚、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、phenalene、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等衍生的基团。优选地，芳基包含6至20个碳原子，更优选6至12个碳原子。
“芳基烃基”本身或者作为另一取代基的一部分表示非环烃基原子团，其中键合于碳原子、通常为末端或sp3碳原子的一个氢原子被芳基代替。典型的芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。若有具体的烃基部分，则使用芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基的命名。优选地，芳基烃基是(C6-C30)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)，芳基部分是(C6-C20)，更优选地，芳基烃基是(C6-C20)芳基烃基，例如芳基烃基的烷基、链烯基或炔基部分是(C1-C8)，芳基部分是(C6-C12)。
“芳基二烃基甲硅烷基”本身或者作为另一取代基的一部分表示原子团-SiR33R34R35，其中R33、R34或R35之一是如本文所定义的芳基，R33、R34或R35的其他两个是如本文所定义的烃基。
“桥连环烃基”本身或者作为另一取代基的一部分表示选自下组的原子团
其中：
A是(CR38R39)b；
R38和R39独立地选自由氢和甲基组成的组；
R36和R37独立地选自由氢和甲基组成的组；
b是整数1至4；并且
c是整数0至2。
“氨甲酰基”本身或者作为另一取代基的一部分表示原子团-C(O)NR40R41，其中R40和R41独立地是氢、烃基、环烃基或芳基，都是如本文所定义的。
“环烃基”本身或者作为另一取代基的一部分表示饱和或不饱和的环状烃基原子团。若有具体的饱和水平，则使用“环烷基”或“环烯基”的命名。典型的环烃基包括但不限于从环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。优选地，环烃基是(C3-C10)环烃基，更优选(C3-C7)环烃基。
“环杂烃基”本身或者作为另一取代基的一部分表示饱和或不饱和的环状烃基原子团，其中一个或多个碳原子(和任意有关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子代替。代替碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。若有具体的饱和水平，则使用“环杂烷基”或“环杂烯基”的命名。典型的环杂烃基包括但不限于从环氧化物、氮丙啶(azirines)、硫杂丙环类、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等衍生的基团。
“GABA类似物”表示这样一种化合物，除非另有指定，具有下列结构：
其中：
R6和R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组；
R7和R8独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者可选地，R7和R8与它们所连接的碳原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环。
“1-卤代烃基氨基甲酸酯”表示由本文公开的结构式(II)、(VII)和(VIII)所涵盖的伯胺或仲胺的N-1-卤代烷氧基羰基衍生物。
“杂烃基、杂烷基、杂链烯基和杂炔基”本身或者作为另一取代基的一部分分别表示烃基、烷基、链烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(和任意有关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团代替。可以包括在这些基团中的典型杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR42R43、-＝N-N＝-、-N＝N-、-N＝N-NR44R45、-pR46-、-P(O)2-、-POR47-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR48R49-等，其中R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48和R49独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。
“杂芳基”本身或者作为另一取代基的一部分表示一价杂芳族原子团，从母体杂芳族环系的单一原子上除去一个氢原子衍生而来。典型的杂芳基包括但不限于从下列环系衍生的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、
Figure C0381858800201
啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。优选地，杂芳基是5-20元杂芳基，更优选5-10元杂芳基。优选的杂芳基是从噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的那些。
“杂芳基烃基”本身或者作为另一取代基的一部分表示非环烃基原子团，其中键合于碳原子、通常为末端或sp3碳原子的一个氢原子被杂芳基代替。若有具体的烃基部分，则使用杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基的命名。在优选的实施方式中，杂芳基烃基是6-30元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元，杂芳基部分是5-20元杂芳基，更优选6-20元杂芳基烃基，例如杂芳基烃基的烷基、链烯基或炔基是1-8元，杂芳基部分是5-12元杂芳基。
“母体芳族环系”表示不饱和的环状或多环环系，具有共轭的π电子系统。具体包括在“母体芳族环系”定义内的是稠合的环系，其中一个或多个环是芳族的，一个或多个环是饱和或不饱和的，例如芴、二氢化茚、茚、phena l ene等。典型的母体芳族环系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、亚醋菲、蒽、薁、苯、
Figure C0381858800211
、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、as-indacene、s-indacene、二氢化茚、茚、萘、octacene、octaphene、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、phenalene、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。
“母体杂芳族环系”表示母体芳族环系，其中一个或多个碳原子(和任意有关的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子代替。代替碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。具体包括在“母体杂芳族环系”定义内的是稠合的环系，其中一个或多个环是芳族的，一个或多个环是饱和或不饱和的，例如砷杂茚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳族环系包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、
Figure C0381858800212
啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“药学上可接受的盐”表示化合物的盐，它具备母体化合物的所需药理活性。这类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸生成，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸生成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替时所生成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或者当存在于母体化合物中的酸性质子与有机碱配位化合时所生成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。
“前体药物”表示药物分子的衍生物，它需要在体内转化释放活性药物。前体药物经常——尽管不是必然——是无药理活性的，直至转化为母体药物。含有羟基的药物例如可以转化为磺酸盐、酯或碳酸盐前体药物，它们可以在体内水解提供羟基化合物。含有氨基的药物例如可以转化为氨基甲酸酯、酰胺、烯胺、亚胺、N-膦酰基、N-磷酰基或N-亚磺酰基前体药物，它们可以在体内水解提供氨基化合物。羧酸药物可以转化为酯(包括甲硅烷基酯和硫代酸酯)、酰胺或酰肼前体药物，它们在体内水解提供羧酸化合物。具有不同于上面列举的官能团的药物前体药物是技术人员所熟知的。
“前体部分”表示保护基团的形式，当用于屏蔽药物分子内的官能团时，将药物转化为前体药物。通常，前体部分将经由体内被酶或非酶手段裂解的键连接于药物。
“保护基团”表示原子的基团，当连接于分子中的反应性官能团时，屏蔽、减少或防止官能团的反应性。保护基团的实例可以参见Green et al.，″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，2nd ed.1991)和Harrison et al.，″Compendium of SyntheticOrganic Methods ″，Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性氨基保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基乙磺酰基(SES)、三苯甲基与取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜芦氧羰基(NVOC)等。代表性羟基保护基团包括但不限于其中羟基被酰化或烃基化的那些，例如苄基，和三苯甲基醚以及烃基醚、四氢吡喃基醚、三烃基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“取代的”表示这样一种基团，其中一个或多个氢原子独立地被相同或不同的取代基代替。典型的取代基包括但不限于-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M独立地是卤素；R60、R61、R62和R63独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或者可选地R60和R61与它们所键合的氮原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环；R64和R65独立地是氢、烃基、取代的烃基、芳基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或者可选地R64和R65与它们所键合的氮原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环。优选地，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O2)O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61，更优选-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-，最优选-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62是如上所定义的。
“三烃基甲硅烷基”本身或者作为另一取代的一部分表示原子团-SiR50R51R52，其中R50、R51和R52是如本文所定义的烃基。
现在将详细涉及优选的发明实施方式。尽管将结合优选实施方式描述发明，不过将被理解的是这不打算限制发明至那些优选实施方式。相反，这打算涵盖可以包括在由权利要求书定义的发明精神与范围内的替代选择、修改和等价方式。
1-(酰氧基)-烃基GABA类似物的合成方法
公开了从GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯合成GABA类似物的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯的方法。优选地，GABA类似物的1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯是这样合成的，在金属盐或有机碱的存在下，使GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯与羧酸反应。在一种实施方式中，羧酸也充当反应溶剂。
在第一方面，合成式(I)化合物的方法包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一当量金属盐接触，
Figure C0381858800241
其中：
X是F、Cl、Br或I；
n是0或1；
R1是酰基、取代的酰基、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基，杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者可选地，R2和R3与它们所键合的原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R4是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
R5是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者可选地，R4和R5与它们所连接的原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R6和R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组；
R7和R8独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者可选地，R7和R8与它们所连接的碳原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环；
R10是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、芳基二烃基甲硅烷基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或三烃基甲硅烷基。
在第二方面，合成式(I)化合物的方法包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一当量有机碱接触，其中X、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是如上所定义的。
本领域技术人员将领会到，下述很多实施方式是上述两个方面的实施方式。
在另一方面，合成式(I)化合物的方法包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一当量金属盐或有机碱或其组合与有机溶剂或水接触。
在一种实施方式中，R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基。在另一种实施方式中，R2和R3独立地是氢、烃基、烃氧基羰基、芳基、芳基烃基、氨甲酰基、环烃基或杂芳基。在另一种实施方式中，R2和R3独立地是氢、烷基或取代的烷基。在另一种实施方式中，R2和R3独立地是氢或烷基。
在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基或取代的杂芳基。在另一种实施方式中，R1是烃基或取代的烃基。在另一种实施方式中，R1是烷基或取代的烷基。
在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基或取代的杂芳基，R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基或杂芳基，R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。在另一种实施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。
在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基或取代的环烃基，R2和R3独立地是氢、烃基、烃氧基羰基、芳基、芳基烃基、氨甲酰基、环烃基或杂芳基。在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基或取代的环烃基，R2和R3独立地是氢、烷基或取代的烷基。在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基或取代的环烃基，R2和R3独立地是烷基。
在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，R2和R3独立地是氢、烃基、烃氧基羰基、芳基、芳基烃基、氨甲酰基、环烃基或杂芳基。在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，R2和R3独立地是氢、烷基或取代的烷基。在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，R2和R3独立地是烷基。在另一种实施方式中，R1是烃基、取代的烃基、芳基、芳基烃基、环烃基或杂芳基，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在另一种实施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3独立地是氢、烃基、烃氧基羰基、芳基、芳基烃基、氨甲酰基、环烃基或杂芳基。在另一种实施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3独立地是氢、烷基或取代的烷基。在另一种实施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3独立地是烷基。在另一种实施方式中，R1是烷基或取代的烷基，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。
在另一种实施方式中，R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。
在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环丁基、环戊基或环己基环。
在另一种实施方式中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或苯基，R3是氢。在另一种实施方式中，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或环己氧羰基，R3是甲基。
在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基或1，1-二乙氧基乙基。在另一种实施方式中，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基或1，1-二乙氧基乙基，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氢。
在另一种实施方式中，R10是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、芳基二烃基甲硅烷基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或三烃基甲硅烷基。在另一种实施方式中，R10是氢。在另一种实施方式中，R10是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、芳基二烃基甲硅烷基或三烃基甲硅烷基。在另一种实施方式中，R10是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、
Figure C0381858800291
其中V是-O-或-CH2-。
在一种实施方式中，n是0。在另一种实施方式中，n是1。
在一种实施方式中，R5选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由氢、烷基和环烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基和环己基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由取代的烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基和杂芳基烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚甲基组成的组。
在另一种实施方式中，R4和R5与它们所连接的原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环。在另一种实施方式中，R4和R5与它们所连接的原子一起构成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。
在一种实施方式中，R6和R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、环烃基和取代的环烃基组成的组。在另一种实施方式中，R6和R9独立地选自由氢和烷基组成的组。在另一种实施方式中，R6和R9都是氢。
在一种实施方式中，R7和R8独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基和取代的环杂烃基组成的组。在另一种实施方式中，R7和R8独立地选自由氢、烷基和取代的烷基组成的组。在另一种实施方式中，R7是氢，R8选自由C1-6烷基组成的组。
在另一种实施方式中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起是环烷基或取代的环烷基。在另一种实施方式中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起选自由环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基和取代的环己基组成的组。
在另一种实施方式中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起是环杂烃基或取代的环杂烃基。在另一种实施方式中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起是桥连的环烃基。
在一种实施方式中，X是氯、溴或碘。在另一种实施方式中，X是氯，R2和R3独立地是氢或烷基。在另一种实施方式中，X是氯，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环烷基环。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环丁基、环戊基或环己基环。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或苯基，R3是氢。
在一种实施方式中，式(I)或(II)化合物是从式(IV)GABA类似物衍生的：
Figure C0381858800311
其中该式(IV)GABA类似物选自下组：
1-氨甲基-1-环己烷乙酸(即加巴喷丁)；
1-氨甲基-1-(3-甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-异丙基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-叔丁基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(3，3-二甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-环戊烷乙酸；
1-氨甲基-1-(3-甲基环戊烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(3，4-二甲基环戊烷)乙酸；
7-氨甲基-双环[2.2.1]庚-7-基乙酸；
9-氨甲基-双环[3.3.1]壬-9-基乙酸；
4-氨甲基-4-(四氢吡喃-4-基)乙酸；
3-氨甲基-3-(四氢吡喃-3-基)乙酸；
4-氨甲基-4-(四氢噻喃-4-基)乙酸；
3-氨甲基-3-(四氢噻喃-3-基)乙酸；
(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即普加巴林(pregabalin))；
3-氨甲基-5-甲基-庚酸；
3-氨甲基-5-甲基-辛酸；
3-氨甲基-5-甲基-壬酸；
3-氨甲基-5-甲基-癸酸；
3-氨甲基-5-环丙基-己酸；
3-氨甲基-5-环丁基-己酸；
3-氨甲基-5-环戊基-己酸；
3-氨甲基-5-环己基-己酸；
3-氨甲基-5-苯基-己酸；
3-氨甲基-5-苯基-戊酸；
3-氨甲基-4-环丁基-丁酸；
3-氨甲基-4-环戊基-丁酸；
3-氨甲基-4-环己基-丁酸；
3-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；
3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；和
3-氨甲基-5-苄硫基-戊酸。
在另一种实施方式中，式(I)化合物是式(V)或(VI)化合物：
Figure C0381858800321
技术人员将领会到，下述实施方式涉及式(V)和(VI)化合物。
在一种实施方式中，n是0。在另一种实施方式中，n是1。
在一种实施方式中，R5选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由组成的组氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚甲基。
在另一种实施方式中，R4和R5与它们所连接的原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环。在另一种实施方式中，R4和R5与它们所连接的原子一起构成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。
在一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是氢，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是甲基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是乙基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是丙基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是异丙基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、I，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是丁基和R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是异丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是仲丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是叔丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是环己基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是苯基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是甲基，R3是甲基。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是甲氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是乙氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是异丙氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2是环己氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环己基环。
在一种实施方式中，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或环己氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，R2是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氢。
在一种实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基或环己基，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基。
在一种实施方式中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基或环己基，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是乙基或异丙基，R10是烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或异丙基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是异丙基，R10是苄基，R2是甲基，R3是氢。在另一种实施方式中，R1是异丙基，R10是烯丙基，R2是甲基，R3是氢。
在一种实施方式中，R1是乙基或异丙基，R10是烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或异丙基，R3是氢，X是氯。在另一种实施方式中，R1是异丙基，R10是苄基，R2是甲基，R3是氢，X是氯。在另一种实施方式中，R1是异丙基，R10是烯丙基，R2是甲基，R3是氢，X是氯。
在一种实施方式中，X是溴或氯。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是氢，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是乙基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是丙基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是异丙基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是异丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是仲丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是叔丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是环己基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是苯基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是乙氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是异丙氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是环己氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环己基环。在另一种实施方式中，X是氯，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或异丙基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯，R10是烯丙基，R2是甲基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯，R10是苄基，R2是甲基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯，R10是三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是氢。
本领域技术人员将领会到，下述实施方式涉及式(I)、(II)和(III)化合物。在一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比在约1∶1与1∶20之间。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比在约1∶1与1∶5之间。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比为约1∶1。
在一种实施方式中，式(II)与(III)化合物和金属盐是与一种溶剂接触的。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比在约1∶1与1∶20之间。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比在约1∶1与1∶5之间。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比为约1∶1。在一种实施方式中，该溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水、六甲基磷酰胺或其组合。在另一种实施方式中，该金属是Ag、Hg、Na、K、Li、Cs、Ca、Mg或Zn。
在一种实施方式中，式(II)与(III)化合物和有机碱是与一种溶剂接触的。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比在约1∶1与1∶20之间。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比在约1∶15与1∶20之间。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比为约1∶10。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比在约1∶1与1∶5之间。在另一种实施方式中，式(II)化合物与式(III)化合物之比为约1∶1。在一种实施方式中，该溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水、六甲基磷酰胺或其组合。在另一种实施方式中，该有机碱是三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯或其组合。
在一种实施方式中，式(III)化合物在所述接触条件下是液体，式(III)化合物进一步充当与式(II)化合物反应的溶剂。在另一种实施方式中，式(III)化合物是乙酸、甲氧基乙酸、乙氧基乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-甲基丁酸、环丁烷羧酸、环戊烷羧酸或环己烷羧酸。在另一种实施方式中，式(III)化合物是异丁酸。
在一种实施方式中，式(II)化合物、式(III)化合物和金属盐是在约-25℃与约120℃之间的温度下接触的。在另一种实施方式中，该温度在约0℃与约25℃之间。
在一种实施方式中，式(II)化合物、式(III)化合物和有机碱是在约-25℃与约120℃之间的温度下接触的。在另一种实施方式中，该温度在约0℃与约25℃之间。
在一种实施方式中，式(II)化合物、式(III)化合物和有机碱是与催化量的一种碘化物盐接触的。在另一种实施方式中，该碘化物盐是碘化钠、碘化钾、碘化四甲铵、碘化四乙铵或碘化四丁铵。
GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯
本文也公开了式(II)GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯：
Figure C0381858800391
其中：
X是卤素；
n是0或1；
R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者可选地，R2和R3与它们所键合的原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R4是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
R5是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基、酰基、取代的酰基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基，或者可选地，R4和R5与它们所连接的原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环；
R6和R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组；
R7和R8独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、芳基烃基、取代的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烃基组成的组，或者可选地，R7和R8与它们所连接的碳原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基或桥连的环烃基环；
R10是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、芳基二烃基甲硅烷基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或三烃基甲硅烷基。
本领域技术人员将领会到，下述实施方式涉及式(II)化合物。在一种实施方式中，R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基或取代的杂芳基。在另一种实施方式中，R2和R3独立地是氢、烃基、烃氧基羰基、芳基、芳基烃基、氨甲酰基、环烃基或杂芳基。在另一种实施方式中，R2和R3独立地是氢、烷基或取代的烷基。在另一种实施方式中，R2和R3独立地是氢或烷基。在另一种实施方式中，R2和R3与它们所键合的原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。在另一种实施方式中，R2和R3与它们所键合的原子一起构成环烷基环。
在一种实施方式中，X是氯、溴或碘。在另一种实施方式中，X是氯。
在一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。在另一种实施方式中，X是氯，R2和R3独立地是氢、烃基、取代的烃基、烃氧基羰基、取代的烃氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、氨甲酰基、环烃基、取代的环烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。
在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3独立地是氢、烃基、烃氧基羰基、芳基、芳基烃基、氨甲酰基、环烃基或杂芳基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，并且R2和R3独立地是氢、烷基或取代的烷基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，并且R2和R3独立地是烷基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环烃基、取代的环烃基、环杂烃基或取代的环杂烃基环。
在另一种实施方式中，X是氯，R2和R3独立地是氢、烃基、烃氧基羰基、芳基、芳基烃基、氨甲酰基、环烃基或杂芳基。在另一种实施方式中，X是氯，R2和R3独立地是氢、烷基或取代的烷基。在另一种实施方式中，X是氯，R2和R3独立地是烷基。在另一种实施方式中，X是氯，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环烷基环。
在一种实施方式中，R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。
在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环丁基、环戊基或环己基环。
在一种实施方式中，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或苯基，R3是氢。在另一种实施方式中，R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或环己氧羰基，R3是甲基。
在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或苯基，R3是氢。
在一种实施方式中，R10是氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、芳基二烃基甲硅烷基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或三烃基甲硅烷基。在另一种实施方式中，R10是氢。在另一种实施方式中，R10是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、芳基二烃基甲硅烷基或三烃基甲硅烷基。在另一种实施方式中，R10是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2、
Figure C0381858800421
其中V是-O-或-CH2-。在另一种实施方式中，R10是烯丙基。在另一种实施方式中，R10是苄基。在另一种实施方式中，R10是三甲代甲硅烷基。
在一种实施方式中，n是0。在另一种实施方式中，n是1。
在一种实施方式中，R4是氢。在另一种实施方式中，R5选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由氢、烷基和环烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基和环己基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由取代的烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2和-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基和杂芳基烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚甲基组成的组。
在另一种实施方式中，R4和R5与它们所连接的原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环。在另一种实施方式中，R4和R5与它们所连接的原子一起构成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。
在一种实施方式中，R6和R9独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、环烃基和取代的环烃基组成的组。在另一种实施方式中，R6和R9独立地选自由氢和烷基组成的组。在另一种实施方式中，R6和R9都是氢。
在一种实施方式中，R7和R8独立地选自由氢、烃基、取代的烃基、环烃基、取代的环烃基、环杂烃基和取代的环杂烃基组成的组。在另一种实施方式中，R7和R8独立地选自由氢、烷基和取代的烷基组成的组。在另一种实施方式中，R7是氢，R8选自由C1-6烷基组成的组。
在另一种实施方式中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起是环烷基或取代的环烷基。在另一种实施方式中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起选自由环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基和取代的环己基组成的组。在另一种实施方式中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起是环杂烃基或取代的环杂烃基。在另一种实施方式中，R7和R8与它们所连接的碳原子一起是桥连的环烃基。
在一种实施方式中，式(II)化合物是从式(IV)GABA类似物衍生的：
Figure C0381858800431
其中该式(IV)GABA类似物选自下组：
1-氨甲基-1-环己烷乙酸(即加巴喷丁)；
1-氨甲基-1-(3-甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-异丙基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(4-叔丁基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(3，3-二甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(3，3，5，5-四甲基环己烷)乙酸；
1-氨甲基-1-环戊烷乙酸；
1-氨甲基-1-(3-甲基环戊烷)乙酸；
1-氨甲基-1-(3，4-二甲基环戊烷)乙酸；
7-氨甲基-双环[2.2.1]庚-7-基乙酸；
9-氨甲基-双环[3.3.1]壬-9-基乙酸；
4-氨甲基-4-(四氢吡喃-4-基)乙酸；
3-氨甲基-3-(四氢吡喃-3-基)乙酸；
4-氨甲基-4-(四氢噻喃-4-基)乙酸；
3-氨甲基-3-(四氢噻喃-3-基)乙酸；
(S)-3-氨甲基-5-甲基-己酸(即普加巴林)；
3-氨甲基-5-甲基-庚酸；
3-氨甲基-5-甲基-辛酸；
3-氨甲基-5-甲基-壬酸；
3-氨甲基-5-甲基-癸酸；
3-氨甲基-5-环丙基-己酸；
3-氨甲基-5-环丁基-己酸；
3-氨甲基-5-环戊基-己酸；
3-氨甲基-5-环己基-己酸；
3-氨甲基-5-苯基-己酸；
3-氨甲基-5-苯基-戊酸；
3-氨甲基-4-环丁基-丁酸；
3-氨甲基-4-环戊基-丁酸；
3-氨甲基-4-环己基-丁酸；
3-氨甲基-4-苯氧基-丁酸；
3-氨甲基-5-苯氧基-己酸；和
3-氨甲基-5-苄硫基-戊酸。
在一种实施方式中，式(II)化合物是式(VII)或(VIII)化合物：
本领域技术人员将领会到，下述实施方式涉及式(VII)和(VIII)化合物。
在一种实施方式中，n是0。在另一种实施方式中，n是1。
在一种实施方式中，R4是氢。在另一种实施方式中，R5选自由氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、杂芳基烃基和取代的杂芳基烷基组成的组。在另一种实施方式中，R5选自由氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2、-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、苯基、苄基、4-羟基苄基、4-溴苄基、4-咪唑基甲基和3-吲哚甲基组成的组。
在另一种实施方式中，R4和R5与它们所连接的原子一起构成环杂烃基或取代的环杂烃基环。在另一种实施方式中，R4和R5与它们所连接的原子一起构成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。
在一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是氢，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是乙基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是丙基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是异丙基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是异丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是仲丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是叔丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是环己基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是苯基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是乙氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是异丙氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是环己氧羰基，R3是甲基。在另一种实施方式中，X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环己基环。
在一种实施方式中，X是氯，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或异丙基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯，R10是烯丙基，R2是甲基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯，R10是苄基，R2是甲基，R3是氢。在另一种实施方式中，X是氯，R10是三甲代甲硅烷基，R2是甲基，R3是氢。
1-卤代烃基氨基甲酸酯的合成和向1-酰氧基烃基氨基甲酸酯的转化
按照流程1-5所述合成方法，可以得到和/或实施本发明的化合物和方法。本领域已经描述有大量方法用于GABA类似物的合成(也就是其中n＝0的下述式(I)化合物；例如参见Satzinger et al.，美国专利No.4,024,175；Silverman et al，美国专利No.5,563,175；Horwell et al.，美国专利No.6,020,370；Silverman et al.，美国专利No.6,028,214；Horwell et al.，美国专利No.6,103,932；Silverman et al.，美国专利No.6,117,906；Silverman，国际专利公报No.WO 92/09560；Silverman et al.，国际专利公报No.WO93/23383；Horwell et al.，国际专利公报No.WO 97/29101；Horwellet al.，国际专利公报No.WO 97/33858；Horwell et al.，国际专利公报No.WO 97/33859；Bryans et al.，国际专利公报No.WO98/17627；Guglietta et al.，国际专利公报No.WO 99/08671；Bryans et al.，国际专利公报No.WO 99/21824；Bryans et al.，国际专利公报No.WO 99/31057；Belliotti et al.，国际专利公报No.WO 99/31074；Bryans et al.，国际专利公报No.WO 99/31075；Bryanset al.，国际专利公报No.WO 99/61424；Bryans et al.，国际专利公报No.WO 00/15611；Bryans，国际专利公报No.WO 00/31020；和Bryans et al.，国际专利公报No.WO 00/50027)。本领域已知还有其他方法用于合成GABA类似物，它们是容易为技术人员使用的。合成GABA类似物的氨基酸衍生物(也就是其中n＝1的下述式(I)化合物)的方法公开在Gallop et al.，国际专利公报No.WO 02/100347中。
因此，可用于制备化合物及其中间体和/或实施本发明方法的原料是商业上可得到的，或者可以借助熟知的合成方法制备。其他合成本文所述前体药物的方法都有文献描述，或者鉴于上面提供的参考文献将为技术人员所显而易见，可以用于合成本发明化合物。因此，本文流程中所列举的方法是说明性的而非广泛性的方法。
按照流程1所述反应，可以生成可用于制备式(II)1-卤代烃基氨基甲酸酯的中间体(4)。
流程1
Figure C0381858800481
在标准条件下将(1)(当n＝0时的GABA类似物或者当n＝1时的GABA类似物的氨基酰基衍生物)的氨基用保护基团(Pg)保护起来，得到化合物(2)。使(2)中的羧酸部分酯化，得到化合物(3)，所述酯化(i)经由R10-Y的烃基化，其中Y是卤化物、O3SR’(R’是烃基、取代的烃基、芳基或取代的芳基)或其他适合的离去基团，或者(ii)经由在标准酰化条件下与醇R10-OH缩合(例如在偶联剂的存在下，例如碳化二亚胺，经由酰卤、酸酐或其他活化酯中间体)。在标准去保护条件下从(3)中除去保护基团，得到化合物(4)。优选地，当n＝0时，保护基团Pg是可在酸性条件下除去的，分离到化合物(4)的盐，相当于游离碱形式而言对内酰胺生成是稳定的。叔丁氧羰基(即Boc)是一种优选的保护基团，可以用HCl除去，得到(4)的盐酸盐。
在优选的实施方式中，若n是0，(4)的盐酸盐是直接从(1)制备的：用过量亚硫酰氯或氯化氢气体和醇R10-OH处理(流程2)。(1)与亚硫酰氯的典型比例可以在1∶1与1∶20之间，(1)与醇的比例可以在1∶1与1∶20之间。反应可以在-20℃与25℃之间的温度下进行。在醇R10-OH是液体的条件下，该醇可以用作反应溶剂。作为替代选择，反应可以在适合的溶剂的存在下进行，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或吡啶。该反应所优选的醇R10-OH是芳基烃基、取代的芳基烃基与烯丙基醇。烯丙醇和苄醇是特别优选的。
流程2
Figure C0381858800491
在一种实施方式中，式(II)化合物是借助(4)与化合物(5)的酰化作用制备的(参见流程3)，其中X是卤化物，Z是离去基团(例如卤化物、对-硝基苯酚盐、咪唑基等)。优选地，X是Cl或Br，Z是Cl。更优选地，X和Z都是Cl。酰化反应可以在碱的存在下进行，包括无机和有机碱(例如叔胺碱，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯等)。适合于该酰化作用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、吡啶、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚或其组合。作为替代选择，可以采用两相溶剂混合物，包含水和二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种。进行该反应的典型温度在-20℃与50℃之间，更优选在-20℃与25℃之间。
流程3
Figure C0381858800501
在另一种实施方式中，若R10是三烃基甲硅烷基或芳基二烃基甲硅烷基，式(II)化合物可以直接从化合物(1)制备：先进行甲硅烷基化(例如使用甲硅烷基卤化物或甲硅烷基氨化物试剂)，再将所得中间体用化合物(5)酰化(参见流程4)。适合于进行该反应的溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、吡啶和乙腈。适合于进行该反应的碱包括但不限于三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯。进行该反应的典型温度在-78℃与50℃之间，更优选在-20℃与25℃之间。
流程4
Figure C0381858800502
R10＝三烃基甲硅烷基、芳基二烃基甲硅烷基
式(I)1-酰氧基烃基氨基甲酸酯是这样制备的，在有机或无机碱或者其他金属盐的存在下，将式(II)化合物用式(III)羧酸处理，如流程5所述。优选的溶剂、碱和其他反应条件在前文中已有详细描述(见上4.2节)。
流程5
在一种实施方式中，R10是羧酸保护基团，它能够在温和条件下被除去，得到其中R10是氢的式(I)化合物。优选的羧酸保护基团是可经由温和的酸性水解、氟化物离子-促进的水解、催化性氢解、转移氢解或其他过渡金属-介导的去保护反应除去的。在一种实施方式中，R10是三甲代甲硅烷基、烯丙基或苄基。
实施例
参照下列实施例进一步限定本发明，它们详细描述GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯的制备，阐述从GABA类似物的1-卤代烃基氨基甲酸酯合成GABA类似物1-(酰氧基)-烃基氨基甲酸酯的方法。对本领域技术人员而言将显而易见的是，材料和方法都可以实现很多变化，而不背离发明的范围。
在下列实施例中，下列缩写具有下列含义。如果缩写没有被定义，那么它具有公认的含义。
Atm    ＝大气
Boc    ＝叔丁氧羰基
Cbz    ＝苄酯基
DCC    ＝二环己基碳化二亚胺
DMAP   ＝4-N，N-二甲氨基吡啶
DMF    ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    ＝二甲基亚砜
Fmoc    ＝9-芴基甲氧羰基
g       ＝克
h       ＝小时
HPLC    ＝高效液相色谱
L       ＝升
LC/MS   ＝液相色谱/质谱
M       ＝摩尔
min     ＝分钟
mL      ＝毫升
mmol    ＝毫摩尔
NHS     ＝N-羟基琥珀酰亚胺
THF     ＝四氢呋喃
TFA     ＝三氟乙酸
TLC     ＝薄层色谱
TMS     ＝三甲代甲硅烷基
μL     ＝微升
μM     ＝微摩尔
v/v     ＝体积比体积
实施例1：1-氨甲基-1-环己烷乙酸苄酯盐酸盐(6)
向干燥的500mL三颈圆底烧瓶安装磁搅拌棒和60mL压力-均衡加液漏斗，用氮气冲洗。向烧瓶装入加巴喷丁(17.1g，0.1mol)和苄醇(128mL，1.18mol)，将混合物用冰水浴冷却至0℃。将亚硫酰氯(51.8mL，77.25g，0.65mol)历经1h滴加到搅拌着的溶液中。用LC/MS监测反应，观察到产物和未反应的盐酸加巴喷丁。在室温下搅拌3.5天后，反应混合物含有残留的盐酸加巴喷丁(LC/MS)。在0℃下加入另外的亚硫酰氯(20mL，30g，0.25mol)，将反应混合物在室温下搅拌另外12h(LC/MS显示残留有痕量的盐酸加巴喷丁)。在0℃下加入最后一部分亚硫酰氯(10mL，15g，0.12mol)，将反应混合物在室温下搅拌4h(LC/MS显示没有剩余的盐酸加巴喷丁)。然后将反应混合物用乙醚(200mL)稀释，冷却至0℃，同时搅拌。有白色结晶性固体生成，过滤收集之。使粗化合物从乙醇与乙醚的混合物(50mL∶50mL)中重结晶。最后，将白色晶体用250mL乙酸乙酯洗涤，得到产物(6)，为白色固体(27g，91％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.43-1.52(m，10H)，2.64(s，2H)，3.08(d，2H)，6.04(br.s，1H)，7.25-7.33(m，5H)，8.44(b r.s，3H).MS(ESI)m/z 262.26(M+H+).
实施例2：1-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-1-环己烷乙酸(7)
将加巴喷丁(700g，4.09mol)悬浮在含有碳酸钾(1.2kg，8.58mol)的水(2.7L)中，在氮气氛下机械搅拌。将二碳酸二叔丁酯(875g，4.00mol)溶于二噁烷(4L)，以大的等分试样加入，同时维持pH在8-10，如果必要的话用另外的碳酸钾调节pH。用1H-NMR监测反应，注意二碳酸二叔丁酯的1.22ppm单峰共振的消失。在环境温度下搅拌过夜后，在真空中除去二噁烷，用10％硫酸调节水相的pH在3与4之间。将水性混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到化合物(7)，为白色粉末(893g，80％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.24-1.50(m，10H)，2.30(s，2H)，3.15(d，2H)，5.02(t，1H).MS(ESI)m/z 294.18(M+Na+).熔点：125-130℃.
实施例3：1-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-1-环己烷乙酸苄酯(8)
在带有底阀、机械搅拌器和氮过滤层的12L多颈圆底烧瓶中，在室温下将(7)(1098g，4.05mol)和碳酸钾(838g，6.075mol)加入到N-甲基吡咯烷酮(2L)中。历经1小时加入苄基溴(457mL，3.84mol)。在40℃以下维持强烈放热的反应，搅拌所得白色悬液，直至用NMR判断完全，大约2小时。小心地加入冰水(6L)，以猝灭反应。加入二氯甲烷(3L)，分离有机相，进一步用水(2x2L)、10％碳酸钾(2x2L)、盐水(2L)萃取，然后经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。粗产物(8)(～1380g，94％收率)直接进行下一反应无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.33-1.53(m，10H)，2.32(s，2H)，3.11(d，2H)，5.01(br.t，1H)，5.09(s，2H)，7.31-7.35(m，5H).MS(ESI)m/z  442.39(M+Na+).
实施例4：1-氨甲基-1-环己烷乙酸苄酯盐酸盐(6)
历经约一个小时，将来自实施例3的化合物(8)缓慢加入到含有4N HCl的二噁烷溶液(2.5L)的5L 3颈圆底烧瓶中，同时搅拌和冷却，使反应混合物维持在30与35℃之间，以防产物沉淀。将澄清的溶液分为四等份，向每份加入甲基叔丁基醚(500mL)，以引发产物的结晶。每批在10min内完全固化。将固体过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，然后在35℃真空烘箱中干燥16h，得到产物(6)，为白色固体(936g，79％收率，从(7)计)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.43-1.52(m，10H)，2.64(s，2H)，3.08(d，2H)，6.04(br.s，1H)，7.25-7.33(m，5H)，8.44(br.s，3H).MS(ES I)m/z 262.26(M+H+).
实施例5：1-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸苄酯(9)
在5升3颈圆底烧瓶中，在机械搅拌和氮下，加入二氯甲烷(1.5L)、化合物(6)(1.85mol)和1-氯乙基氯甲酸酯(258g，1.81mol)。将所得溶液冷却至15℃，历经一个小时缓慢加入N-甲基吗啉(396mL，3.60mol)，同时冷却。将所得浑浊溶液搅拌30min，然后1H-NMR分析显示反应是完全的。将反应混合物用水(2x2L)和盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物(9)，为橙色的油(670g，98％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.33-1.53(m，10H)，1.75(d，3H)，2.33(s，2H)，3.18(d，2H)，5.09(s，2H)，5.58(t，1H)，6.53(q，1H)，7.29-7.33(m，5H).
实施例6：1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}环己烷乙酸苄酯(10)
在氮气氛下，向配有机械搅拌器、冷却夹套的10L反应釜中经由加液漏斗加入异丁酸(1.35L，14.6mol)，继之以N-甲基吗啉(1.6L，14.6mol)。将所得溶液冷却至16℃，缓慢加入化合物(9)(1237g粗品，2.93mol)的异丁酸(1.35L，14.6mol)溶液，同时搅拌。加入完全后，将所得浑浊溶液搅拌总计33h，然后1H-NMR表明剩余原料(9)少于2％。将粗反应混合物分为两等份，将每份用二乙醚(6L)稀释，在离心萃取器中用水洗涤(6x2L)，以除去过量异丁酸，继之以用10％碳酸氢钾(4x2L)和盐水(2x2L)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。合并有机萃取液，浓缩，得到暗橙色油(916g)。将粗油(400g)装上800g Biotage硅胶色谱柱，用含5％乙酸乙酯的己烷(6L)洗脱，然后用含7％乙酸乙酯的己烷(12L)洗脱。所需产物洗脱在7％部分中。对剩余粗产物重复色谱纯化，得到化合物(10)，为浓稠的无色油(822g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.5(d，6H)，1.24-1.53(m，13H)，1.45(d，3H)，2.33(s，2H)，2.48-2.55(m，1H)，3.16(d，2H)，5.09(s，2H)，5.35(t，1H)，6.77(q，1H)，7.29-7.36(m，5H).MS(ESI)m/z 442.48(M+Na+).
实施例7：1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(11)
将化合物(10)(113g)溶于乙酸乙酯(700mL)，加入10g 10％Pd-C。在Parr反应釜中，使反应混合物受到50psi氢气处理40min。通过熔融玻璃漏斗和疏水性滤膜药筒(Millipore Opticap)过滤，以除去催化剂。浓缩上清液，得到产物(11)，为白色结晶性固体(78g，定量收率)。放置在冰箱内、然后在室温下数天，生成晶体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(d，6H)，1.40-1.55(m，10H)，1.45(d，3H)，2.32(s，2H)，2.49-2.56(m，1H)，3.23(d，2H)，5.41(t，1H)，6.75(q，1H).MS(ESI)m/z 330.29(M+H+).
在60℃下将一部分产物(25g)溶于1∶10乙酸乙酯∶庚烷(125mL)，然后缓慢冷却至4℃，进行重结晶。过滤分离白色结晶性产物(21g)。熔点：63-64℃。示差扫描量热吸热线：63℃。
实施例8：1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}环己烷乙酸钠(12)
在配有高架搅拌器、pH计和加液漏斗的4L烧杯中，将化合物(11)(540g，1.64mol)溶于丙酮(850mL)和水(500mL)。每50mL缓慢加入碳酸钠水溶液(1.0M)。加入0.49eq.碱后(803mL碳酸钠溶液)，pH为7.3。在25℃真空中除去丙酮，重新检查pH为～6.5。将剩余水溶液分在三只3L烧瓶中，密封冷冻，冻干两天。从烧瓶上刮取所得钠盐(12)，为吸湿性固体，快速转移至瓶子中，立即密封，转移至干燥室内，相对湿度(RH)为14％。将烧瓶中的剩余油性产物溶于乙醚，在25℃真空中浓缩，然后在高真空下干燥，直至生成干燥泡沫。
实施例9：1-氨甲基-1-环己烷乙酸烯丙酯盐酸盐(13)
向干燥的500mL三颈圆底烧瓶安装磁搅拌棒和100mL压力均衡加液漏斗，用氮气冲洗。向烧瓶装入加巴喷丁(17.1g，0.1mol)和烯丙醇(100mL，1.46mol)，将全部混合物在冰水浴中冷却至0℃。将亚硫酰氯(22.5mL，36g，0.3mol)历经30min滴加到搅拌着的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物用二乙醚(200mL)稀释，冷却至0℃，同时搅拌。几分钟后生成白色晶体，过滤收集之。使粗化合物从乙醇与乙醚的混合物(50mL∶150mL)中重结晶，得到产物(13)，为白色固体(22g，88％收率)，m.p.：138-142℃。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.36-1.54(m，10H)，2.57(s，2H)，3.05(s，2H)，4.61(d，2H)，5.22(dd，1H)，5.33(dd，1H)，5.90-6.00(m，1H).MS(ESI)m/z212.0(M+H+).
实施例10：1-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸烯丙酯(14)
向化合物(13)(30g，0.121mol)的二氯甲烷(100mL)溶液缓慢加入1-氯乙基氯甲酸酯(13mL，16.9g，0.119mol)。将反应混合物冷却至0℃，历经1h缓慢加入N-甲基吗啉(26.39mL，24.28g，0.24mol)，同时维持温度低于10℃。将所得浑浊溶液搅拌30min，然后将反应混合物用二乙醚(250mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到所需产物(14)，为浅黄色粘性液体(38g，99％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.35-1.58(m，10H)，1.78(d，3H)，2.32(s，2H)，3.22(d，2H)，4.57(d，2H)，5.25(dd，1H)，5.32(dd，1H)，5.52(br.s，1H)，5.90-5.94(m，1H)，6.54(q，1H).
实施例11：1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸烯丙酯(15)
在0℃下，历经30min将化合物(14)(38g，0.12mol)的异丁酸(55mL，52.5g，0.6mol)溶液加入到异丁酸(55mL，52.5g，0.6mol)在N-甲基吗啉(65mL，60g，0.59mol)中的混合物中。将所得浑浊溶液在室温下搅拌16h。将反应混合物用乙醚(500mL)稀释，用水(3x200mL)、继之以10％碳酸氢钾(4x200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粘性液体。该粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用7.5％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到所需化合物(15)，为澄清的粘性液体(37g，84％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.15(d，6H)，1.35-1.58(m，10H)，2.31(s，2H)，2.51(m，1H)，3.19(d，2H)，4.56(d，2H)，5.24(dd，1H)，5.32(dd，1H)，5.35(br.s，1H)，5.84-5.94(m，1H)，6.78(q，1H).MS(ESI)m/z  392.24(M+H).
实施例12：1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(11)
方法A：在氮气氛下，向搅拌着的甲酸铵(3.4g，54mmol)的乙醇(34mL)悬液加入化合物(15)(10g，27mmol)以及10％Pd/C(1g)。一小时后，将反应混合物过滤，用乙醇洗涤催化剂(2x10mL)。合并滤液，蒸发。将粗产物溶于乙醚(150mL)，将有机相用2N HCl(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将醚层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粘性液体，放置后结晶。使产物从1∶10乙酸乙酯∶庚烷(100mL)中重结晶，得到产物(11)，为白色结晶性固体(7.9g，88％)，m.p.63-64℃。
方法B：在氮气氛下，向搅拌着的化合物(15)(1g，2.7mmol)的乙腈(10mL)溶液加入四(三苯膦)钯(0)(10mg，0.008mmol)，继之以吗啉(0.28mL，0.28g，3.2mmol)。一小时后，在真空中除去溶剂。将所得油溶于二乙醚(50mL)，将有机相用2N HCl(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将醚层经无水硫酸钠干燥，浓缩，得到油，经过硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱。分离所需产物(11)，为白色结晶性固体(0.75g，84％收率)，m.p.63-64℃。
方法C：在氮气氛下，向搅拌着的化合物(15)(1g，2.7mmol)的二噁烷(9mL)溶液加入甲酸铵(341mg，2.7mmol)和乙酸钯(II)(12mg)。将反应混合物加热至回流达一小时，然后在真空中浓缩。将所得油性残余物溶于乙醚(50mL)，用2N HCl(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，蒸发至干。粗化合物经过硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到所需产物(11)，为无色的油，进一步在室温下放置12h后固华(0.70g，78％收率)，m.p.62-64℃。
实施例13：1-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(16)，经由三甲代甲硅烷基1-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸酯(17)
在含有二氯甲烷(1.6L)的5升3颈圆底烧瓶中加入加巴喷丁(120.4g，0.704mol)，继之以三乙胺(294mL，2.11mol)。缓慢加入氯代三甲基硅烷(178mL，1.40mol)，同时维持反应温度低于15℃，将所得悬液搅拌30min。然后缓慢加入1-氯乙基氯甲酸酯(100g，0.704mol)，同时维持温度低于15℃。加入完全后，加入另外的三乙胺(88mL，0.63mol)，将所得悬液在室温下搅拌30min。将所得甲硅烷基酯(17)如下经由酸处理转化为对应的酸(16)：将反应混合物用水(2x1L)、继之以1N HCl(2x2L)然后盐水(2x500mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥和在真空中除去溶剂后，得到粗产物(190g)，为橙色的油，直接用在实施例14中无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.41-1.57(m，10H)，1.78(d，3H)，2.33(s，2H)，3.27(d，2H)，5.42(br.s，1H)，6.55(q，1H).
实施例14：1-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(11)
向3升3颈圆底烧瓶中加入异丁酸(254g，2.9mol)，继之以三乙胺(395mL，2.84mol)。将反应混合物冷却至室温，以受控制的方式加入来自上例的粗(16)(190g，0.69mol)的二氯甲烷(80mL)溶液，以维持温度低于30℃。将所得淡黄色溶液搅拌过夜。然后将反应混合物用一体积二氯甲烷稀释，用水(6x500mL)、碳酸氢钾水溶液(3x500mL)和盐水(2x500mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥后，在真空中除去溶剂，得到粗产物，为暗红色油(87g)。将一部分(35g)该产物装上800gBiotage正相硅胶快速柱，用含40％乙醚的己烷(6L)洗脱，在真空中除去溶剂后，得到产物(11)，为无色的油。重复该操作，从第二批35g粗产物得到另外13.5g(11)。在70℃下将产物样本(25g)溶于庚烷(325mL)，然后缓慢冷却至室温，进行重结晶。过滤分离白色结晶性产物(11)(23g)。熔点：63-64℃。
实施例15：1-{[(α-氯丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(18)，经由三甲代甲硅烷基1-{[(α-氯丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸酯(19)
在含有二氯甲烷(1.6L)的5升3颈圆底烧瓶中加入加巴喷丁(113.5g，0.66mol)，继之以二异丙基乙胺(193.5mL，1.1mol)。缓慢加入氯代三甲基硅烷(88.1mL，0.69mol)，同时维持反应温度低于15℃，将所得悬液搅拌30min。然后缓慢加入1-氯丁基氯甲酸酯(108g，0.63mol)，同时维持温度低于15℃，将所得悬液在室温下搅拌30min。将所得甲硅烷基酯(19)如下经由酸处理转化为对应的酸(18)：将反应混合物用水(2x1L)、继之以1N HCl(2x1L)然后盐水(2x500mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥和在真空中除去溶剂后，得到粗产物(116g，60％收率)，为灰白色固体，直接用在实施例16中无需进一步纯化。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ0.93(t，3H)，1.28-1.62(m，12H)，1.92-2.06(m，2H)，2.35(s，2H)，3.28(d，2H)，5.44(t，1H)，6.45(t，1H).
实施例16：1-{[(α-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(20)
向1L 3颈圆底烧瓶中加入丙酸(200g，2.68mol)，继之以三乙胺(50.7mL，0.36mol)。将反应混合物冷却至室温，以受控制的方式加入来自上述实施例的粗(18)(101g，0.33mol)的二氯甲烷(80mL)溶液，以维持温度低于30℃。将所得淡黄色溶液搅拌过夜。然后将反应混合物用一体积二氯甲烷稀释，用水(6x250mL)、碳酸氢钾水溶液(3x250mL)和盐水(2x250mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥后，在真空中除去溶剂，得到粗产物，为暗红色油(100g)。将一部分(40g)该产物装上800g Biotage正相硅胶快速柱，用含20％二乙醚的己烷(6L)洗脱，在真空中除去溶剂后，得到产物(20)，为无色的油(15g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.95(t，3H)，1.13(t，3H)，1.32-1.60(m，12H)，1.70-1.78(m，2H)，2.28-2.38(m，4H)，3.24(d，2H)，5.24(t，1H)，6.71(t，1H).MS(ESI)m/z  343.44(M+H+).
实施例17：1-{[(α-氯异丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(21)，经由三甲代甲硅烷基1-{[(α-氯异丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸酯(22)
向加巴喷丁(1.71g，10mmol)与三乙胺(3.06mL，22mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物加入氯代三甲基硅烷(1.4mL，11mmol)，将所得混合物搅拌直至澄清(约20min)。然后在0℃下加入1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(1.27mL，11mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，在室温下搅拌60min。将所得甲硅烷基酯(22)如下经由酸处理转化为对应的酸(21)：将反应混合物用10％柠檬酸(30mL)洗涤，分离有机层。水层进一步用乙醚萃取(3x20mL)，合并有机相，经MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)洗脱，得到标题化合物(2.37g，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.53(m，10H)，2.15(m，1H)，2.34(s，2H)，3.24(m，2H)，5.39(t，1H)，6.32(d，J＝5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z  306.34(M+H+).
实施例18：1-{[(α-烟酰氧基异丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(23)
将(21)(268mg，0.88mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(158μL，1.01mmol)与烟酸(637mg，5.2mmol)在丙酮中的混合物在室温下搅拌48h。过滤后，在真空中浓缩滤液，所得残余物经过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(23)(50mg，14％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ1.07(d，3H)，1.09(d，3H)，1.32-1.58(m，10H)，2.19(m，1H)，2.26(s，2H)，3.23(m，2H)，6.78(d，1H)，7.58(m，1H)，8.39(d，1H)，8.76(d，1H)，9.10(s，1H).MS(ESI)m/z393.42(M+H).
实施例19：1-{[(α-氯异丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸苄酯(24)
向(21)(1.02g，3.34mmol)的二氯甲烷溶液加入1，3-二环己基碳化二亚胺(758mg，3.67mmol)。在室温下搅拌30min后，加入苯甲醇(380μL，3.67mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(催化量)。将所得混合物在室温下搅拌16h。过滤后，将滤液用10％柠檬酸洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(24)(820mg，62％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.03(d，3H)，1.05(d，3H)，1.36-1.53(m，10H)，2.13(m，1H)，2.35(s，2H)，3.22(m，2H)，5.11(s，2H)，5.49(t，1H)，6.32(d，1H)，7.34(m，5H).MS(ESI)m/z 396.24(M+H+).
实施例20：2，2-二乙氧基丙酸铯(25)
在10℃下，向搅拌着的丙酮酸(14mL，0.2mol)与原甲酸三乙酯(80mL)的溶液加入浓硫酸(1mL)。将所得混合物在5-10℃下搅拌1h，然后用二氯甲烷(200mL)稀释。将有机溶液连续用水(3x80mL)和饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，然后浓缩，得到定量收率的2，2-二乙氧基丙酸，为油。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.30(t，6H)，1.61(s，3H)，3.57(q，4H)，8.62(s，1H).
将酸形式如下定量转化为其铯盐(25)：将酸溶于水(25mL)，继之以用等摩尔量的碳酸铯处理，然后冻干。1H NMR(D2O，400MHz)：δ0.98(t，6H)，1.28(s，3H)，3.22(q，2H)，3.47(q，2H).
实施例21：1-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基异丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸苄酯(26)
将(24)(200mg，0.51mmol)与碘化钠(114mg，0.76mmol)在丙酮中的混合物在室温下搅拌1h。加入2，2-二乙氧基丙酸铯(25)(300mg，1.02mmol)和DMF(20mL)，将所得混合物在40℃下搅拌18h。过滤后，将滤液浓缩，所得残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(26)(100mg，37％收率)。MS(ESI)m/z522.34(M+H+).
实施例22：1-{[(α-2，2-二乙氧基丙酰氧基异丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(27)
将(26)(200mg，0.38mmol)与5％Pd-C(催化量)的混合物在室温和氢气下搅拌16h。过滤后，浓缩滤液，所得残余物经过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(27)(98mg，60％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.97(d，J 6H)，1.19(t，3H)，1.21(t，3H)，1.32-1.58(m，10H)，1.51(s，3H)，2.06(m，1H)，2.30(s，2H)，3.23(m，2H)，3.46(m，2H)，3.56(m，2H)，5.30(t，1H)，6.59(d，1H).MS(ES I)m/z 432.24(M+H+).
实施例23：1-{[(α-(2-氨基-2-甲基丙酰基)氧基异丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸(28)
按照实施例20-22的工艺，用2-氨基-2-甲基丙酸代替2，2-二乙氧基丙酸，得到标题化合物(28)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.97(d，6H)，1.44(s，3H)，1.45(s  3H)，1.32-1.58(m，10H，)，2.05(m，1H)，2.30(s，2H)，3.23(m，2H)，5.50(t，1H)，6.58(d，1H).MS(ESI)m/z 373.48(M+H+).
实施例24：1-{[(α-氯异丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸甲酯(29)
将(21)(1.0g，3.3mmol)、苯(90mL)与甲醇(10mL)的混合物冷却至0℃。在0℃下缓慢加入三甲代甲硅烷基重氮甲烷，直至持续为黄色。将混合物在0℃下搅拌30min，直至反应完全(用TLC监测)。在减压下除去溶剂后，所得残余物经过硅胶色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(29)(760mg，72％)。MS(ES I)m/z320.24(M+H+).
实施例25：1-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨甲基}-1-环己烷乙酸甲酯(30)
将(29)(760mg，2.38mmol)、碳酸银(394mg，1.4mmol)与异丁酸(442μL，4.76mmol)在氯仿中的混合物在室温下搅拌24h。加入另一批碳酸银(394mg，1.4mmol)和异丁酸(442μL，4.76mmol)后，将所得混合物搅拌另外24h。过滤后，浓缩滤液，所得残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(30)(560mg，63％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.94(d，3H)，0.96(d，3H)，1.15(d，3H)，1.17(d，3H)，1.32-1.58(m，10H)，2.01(m，1H)，2.19(s，2H)，2.55(m，1H)，3.18(m，2H)，3.67(s，3H)，5.33(t，1H)，6.56(d，1H).MS(ESI)m/z 372.38(M+H+).
实施例26：3-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(31)，经由三甲代甲硅烷基3-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸酯(32)
在-20℃下，向搅拌着的普加巴林(270mg，1.38mmol)的二氯甲烷(5mL)悬液加入三乙胺(0.58mL，4.14mmol)和1M氯代三甲基硅烷的二氯甲烷溶液(2.76mL，2.76mmol)。使所得反应混合物温热至0℃，搅拌20min。然后将溶液再次冷却至-20℃，加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.151mL，1.38mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌另外30min。将所得甲硅烷基酯(32)如下经由酸处理转化为对应的酸(31)：将反应混合物用柠檬酸猝灭，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤和蒸发，得到标题化合物(31)(300mg)，直接用于下一实施例无需进一步纯化。
实施例27：3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(33)
在0℃下，将上述粗产物(31)(320mg)的二氯甲烷(2mL)溶液加入到异丁酸(1mL)与N-甲基吗啉(0.5mL)的混合物中。将所得混合物在环境温度下搅拌24h。然后将混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥。过滤和在真空中除去溶剂，粗产物经过反相制备型HPLC纯化，得到产物(33)(70mg，16％)，为两种非对映异构体的混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.89(m，6H)，1.16(m，8H)，1.46(d，3H)，1.66(m，1H)，2.11-2.36(m，3H)，2.52(m，1H)，3.11(m，1H)，3.27(m，1H)，5.08(t，1H)，6.77(m，1H).MS(ESI)m/z 316.20(M-H-).
实施例28：3-{[(α-氯异丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(34)，经由三甲代甲硅烷基3-{[(α-氯异丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸酯(35)
在-20℃下，向搅拌着的普加巴林(270mg，1.38mmol)的二氯甲烷(5mL)悬液加入三乙胺(0.58mL，4.14mmol)和1M氯代三甲基硅烷的二氯甲烷溶液(2.76mL，2.76mmol)。使所得反应混合物温热至0℃，搅拌20min。然后将溶液再次冷却至-20℃，加入1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(0.201mL，1.38mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌另外30min。将所得甲硅烷基酯(35)如下经由酸处理转化为对应的酸(34)：将反应混合物用柠檬酸猝灭，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤和蒸发，得到标题化合物(34)(300mg)，直接用于下一实施例无需进一步纯化。
实施例29：3-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(36)
在0℃下，将上述粗产物(34)(300mg)的二氯甲烷(2mL)溶液加入到异丁酸(1mL)与N-甲基吗啉(0.5mL)的混合物中。将所得混合物在环境温度下搅拌24h。然后将混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤两次，经无水Na2SO4干燥。过滤和在真空中除去溶剂，粗产物经过反相制备型HPLC纯化，得到产物(36)(27mg，6％)，为两种非对映异构体的混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.88(m，6H)，0.95(d，6H)，1.17(m，8H)，1.64(m，1H)，2.00-2.36(m，4H)，2.55(m，1H)，3.11(m，1H)，3.26(m，1H)，5.02(br.s，1H)，6.53(m，1H).MS(ES I)m/z  344.26(M-H-).
实施例30：3-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-甲基-己酸(37)
在室温下，向搅拌着的普加巴林(950mg，4.85mmol)与NaOH(452mg，11.32mmol)的水(20mL)悬液加入二碳酸二叔丁酯(8.49mmol)的二噁烷(20mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌30min。在真空中除去溶剂，将残余物用二乙醚洗涤，以除去过量二碳酸二叔丁酯，然后用柠檬酸酸化至pH 3。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机部分，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤和在真空中除去溶剂，得到标题化合物(37)(1.24g，98％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ0.89(2d，6H)，1.17(m，2H)，1.44(s，9H)，1.65(m，2H)，2.08(m，1H)，2.31(m，2H)，3.06(m，1H)，3.22(m，1H)，4.77(br.s，1H).MS(ESI)m/z  258.15(M-H-).
实施例31：3-[(叔丁氧羰基)氨甲基]-5-甲基-己酸苄酯(38)
向搅拌着的(37)(1.24g，4.78mmol)与Cs2CO3(1.56g，4.78mmol)的DMF(20mL)悬液加入苄基溴(0.56mL，4.68mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌，直至反应完全(～2h，用LC/MS监测)。将混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤和在真空中除去溶剂，得到标题化合物(38)(1.77g，100％)，无需进一步纯化即可用于下一实施例。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.86(2d，6H)，1.13(m，2H)，1.42(s，9H)，1.62(m，1H)，2.31(m，2H)，3.00(m，1H)，3.18(m，1H)，4.75(b r.s，1H)，5.10(s，2H)，7.33(m，5H).MS(ESI)m/z 372.30(M+Na+).
实施例32：3-氨甲基-5-甲基-己酸苄酯盐酸盐(39)
将(38)(1.77g，4.78mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在环境温度下搅拌30min。在真空中除去溶剂，得到标题化合物(39)，为白色结晶性固体(1.4g，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.85(d，6H)，1.17(m，1H)，1.30(m，1H)，1.58(m，1H)，2.32(m，1H)，2.57(m，2H)，3.03(m，2H)，5.09(s，2H)，7.30(m，5H)，8.39(b r.s，3H).MS(ESI)m/z 250.25(M+H+).
实施例33：3-{[(α-氯乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸苄酯(40)
在0℃下，向搅拌着的(39)(428mg，1.51mmol)的二氯甲烷溶液加入N-甲基吗啉(0.33mL，3.02mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(0.164mL，1.51mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌，直至反应完全(～30min，用TLC监测)，然后用二氯甲烷稀释，连续用冷1N HCl溶液、水和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤和在真空中除去溶剂，得到标题化合物(40)，为两种非对映体的混合物(530mg，100％)，无需进一步纯化即可用于下一实施例。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.87(m，6H)，1.13(m，2H)，1.63(m，1H)，1.76(m，3H)，2.15(m，1H)，2.34(m，2H)，3.10(m，1H)，3.27(m，1H)，5.11(br.s，3H)，6.53(q，1H)，7.33(m，5H).
实施例34：3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸苄酯(41)
在室温下，将(40)(0.53g，1.50mmol)的异丁酸(1mL)溶液加入到异丁酸(0.96mL，10.8mmol)与N-甲基吗啉(1.14mL，10.4mmol)的混合物中。将所得反应混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，连续用水、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤和在真空中除去溶剂，残余物经过硅胶快速色谱纯化，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(41)，为两种非对映体的混合物(400mg，66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.85(m，6H)，1.14(m，8H)，1.44(m，3H)，1.62(m，1H)，2.13(m，1H)，2.32(m，2H)，2.51(m，1H)，3.06(m，1H)，3.24(m，1H)4.95(m，1H)，5.10(s，2H)，6.76(q，1H).
实施例35：3-{[(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(33)
在50mL圆底烧瓶中，在氢气氛下(气囊)，将(41)(270mg，0.663mmol)的乙醇(20mL)溶液与10％披钯碳(11mg)搅拌。判断反应在30min内进行完全(用TLC和LC/MS监测)。使混合物通过C盐垫过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(33)，为两种非对映体的混合物(177mg，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.89(m，6H)，1.16(m，8H)，1.46(d，3H)，1.66(m，1H)，2.11-2.36(m，3H)，2.52(m，1H)，3.11(m，1H)，3.27(m，1H)，5.08(t，1H)，6.77(m，1H).MS(ESI)m/z 316.20(M-H-).
实施例36：3-{[(α-氯异丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸苄酯(42)
在0℃下，向搅拌着的(39)(594mg，2.38mmol)的二氯甲烷溶液加入N-甲基吗啉(0.523mL，4.77mmol)和1-氯-2-甲基丙基氯甲酸酯(0.347mL，2.38mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌，直至反应完全(～30min，用TLC监测)，然后用二氯甲烷稀释，连续用冷1N HCl溶液、水和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤和在真空中除去溶剂，得到标题化合物(42)，为两种非对映体的混合物(840mg，92％)，无需进一步纯化即可用于下一实施例。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.86(2d，6H)，1.02(2d，6H)，1.15(m，2H)，1.63(m，1H)，2.14(m，2H)，2.34(m，2H)，3.10(m，1H)，3.28(m，1H)，5.11(br.s，3H)，6.29(d，1H)，7.31(m，5H).
实施例37：3-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸苄酯(43)
在室温下，将(42)(840mg，2.19mmol)的异丁酸(1mL)溶液加入到异丁酸(1mL，10.95mmol)与N-甲基吗啉(1.2mL，10.95mmol)的混合物中。将所得反应混合物在室温下搅拌48h。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，连续用水、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤和在真空中除去溶剂，残余物经过硅胶快速色谱纯化，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到标题化合物(43)，为两种非对映体的混合物(430mg，45％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.85(2d，6H)，0.94(d，6H)，1.16(m.8H)，1.62(m，1H)，2.00(m，1H)，2.12(m，1H)，2.32(m，2H)，2.54(m，1H)，3.08(m，1H)，3.24(m，1H)，4.94(t，1H)，5.10(s，2H)，6.55(d，1H)，7.33(m，5H).
实施例38：3-{[(α-异丁酰氧基异丁氧基)羰基]氨甲基}-5-甲基-己酸(36)
在100mL圆底烧瓶中，在氢气氛下(气囊)，将(43)(430mg，0.987mmol)的乙醇(30mL)溶液与10％披钯碳(50mg)搅拌。判断反应在40min内进行完全(用TLC和LC/MS监测)。使混合物通过C盐垫过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(36)，为两种非对映体的混合物(340mg，100％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.88(m，6H)，0.95(d，6H)，1.17(m.8H)，1.64(m，1H)，2.00-2.36(m，4H)，2.55(m，1H)，3.11(m，1H)，3.26(m，1H)，5.02(br.s，1H)，6.53(m，1H).MS(ESI)：m/z 344.26(M-H-).
最后，应当注意，实现本发明有可供替代的方式。因此，这些实施方式被视为说明性的而非限制性的，本发明并不限于本文给出的细节，而是可以在权利要求书的范围和等价方式内进行变化。本文引用的所有出版物和专利都全文结合在此作为参考。

Claims (46)

1、合成式(V)或(VI)化合物的方法，包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一当量金属盐或有机碱或其组合接触，
其中：
X是F、Cl、Br或I；
n是0；
R1是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、苄基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基；
R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基；
或R2和R3与它们所连接的原子一起构成环己基环；
R6和R9为氢；并且
R7为异丁基并且R8为氢，或者，R7和R8与它们所连接的原子一起构成环己基环；和
R10为氢、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、-C(CH3)＝CH2，-CH2C(O)N(CH3)2，
其中V为-O-或-CH2-。
2、权利要求1的方法，其中R10为氢。
3、权利要求1的方法，其中R2是甲基并且R3是甲基。
4、权利要求1的方法，其中R2是甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或环己氧羰基，并且R3是甲基。
5、权利要求1的方法，其中R2和R3与它们所连接的原子一起构成环己基环。
6、权利要求1的方法，其中R2是甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或环己氧羰基，并且R3是甲基。
7、权利要求1的方法，其中R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基。
8、权利要求1的方法，其中R2是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，并且R3是氢。
9、权利要求1的方法，其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、环丁基、环戊基或环己基；
R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基；
R2是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；并且
R3是氢。
10、根据权利要求1的方法，其中R1是乙基或异丙基，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或异丙基，并且R3是氢。
11、权利要求1的方法，其中R1是异丙基，R10是苄基，R2是甲基，并且R3是氢。
12、权利要求1的方法，其中R1是乙基或异丙基，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或异丙基，R3是氢，并且X是氯。
13、权利要求1的方法，其中R1是异丙基，R10是苄基，R2是甲基，R3是氢，并且X是氯。
14、权利要求1的方法，其中式(II)化合物与式(III)化合物之比在1∶1与1∶20之间。
15、权利要求1的方法，进一步包含使式(II)化合物、式(III)化合物和至少一当量金属盐或有机碱或其组合与有机溶剂或水接触。
16、权利要求15的方法，其中该有机溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、吡啶、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、六甲基磷酰胺或其组合。
17、权利要求1的方法，其中该金属盐是Ag、Hg、Na、K、Li、Cs、Ca、Mg或Zn盐。
18、权利要求1的方法，其中该有机碱是三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二甲基异丙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]十一碳-7-烯或其组合。
19、权利要求1的方法，其中该式(III)化合物是液体。
20、权利要求19的方法，其中该式(III)化合物是乙酸、甲氧基乙酸、乙氧基乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、环丁烷羧酸、环戊烷羧酸或环己烷羧酸。
21、权利要求20的方法，其中该丁酸是异丁酸。
22、权利要求1的方法，进一步包含使式(II)化合物、式(III)化合物和该金属盐或有机碱或其组合在-25℃与120℃之间的温度下接触。
23、权利要求22的方法，其中该温度在0℃与25℃之间。
24、权利要求1的方法，进一步包含使式(II)化合物、式(III)化合物和该金属盐或有机碱或其组合与催化量的碘化物盐接触。
25、权利要求24的方法，其中该碘化物盐是碘化钠、碘化钾、碘化四甲铵、碘化四乙铵或碘化四丁铵。
26、权利要求1的方法，其中所述的丙基为异丙基；所述的丁基为异丁基、仲丁基或叔丁基；所述的戊基为异戊基、仲戊基或新戊基。
27、权利要求20的方法，其中所述的式(III)化合物为异丁酸、新戊酸、异戊酸或2-甲基丁酸。
28、权利要求1的方法，其中R1为异丙基，R10为烯丙基，R2为甲基，R3为氢且X为氯。
29、权利要求1的方法，其中X为氯，R10为烯丙基、R2为甲基，且R3为氢。
30、权利要求1的方法，其中X为氯、R10为苄基、R2为甲基，且R3为氢。
31、权利要求1的方法，其中X为氯，R10为三甲代甲硅烷基，R2为甲基，且R3为氢。
32、式(VII)或(VIII)化合物：
其中：
X是F、Cl、Br或I；
n是0；
R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环己氧羰基、苯基、苄基、苯乙基或3-吡啶基；
或R2和R3与它们所连接的原子一起构成环己基环；
R10为氢、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、-C(CH3)＝CH2，-CH2C(O)N(CH3)2，
Figure C038185880008C1
其中V为-O-或-CH2-。
33、权利要求32的化合物，其中R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基。
34、权利要求32的化合物，其中R10为氢。
35、权利要求32的化合物，其中X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基或苯基，并且R3是氢。
36、权利要求32的化合物，其中X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基，并且R3是甲基。
37、权利要求32的化合物，其中X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或环己氧羰基，并且R3是甲基。
38、权利要求32的化合物，其中X是氯、溴或碘，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2和R3与它们所连接的原子一起构成环己基环。
39、权利要求32的化合物，其中X是氯，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，并且R3是氢。
40、权利要求32的化合物，其中X是氯，R10是氢、烯丙基、苄基或三甲代甲硅烷基，R2是甲基、正丙基或异丙基，并且R3是氢。
41、权利要求32的化合物，其中X是氯，R10是氢，R2是甲基，并且R3是氢。
42、权利要求32的化合物，其中X是氯，R10是烯丙基，R2是甲基，并且R3是氢。
43、权利要求32的化合物，其中X是氯，R10是苄基，R2是甲基，并且R3是氢。
44、权利要求32的化合物，其中X是氯，R10是三甲代甲硅烷基，R2是甲基，并且R3是氢。
45、权利要求32的化合物，其中所述的丙基为异丙基；所述的丁基为异丁基、仲丁基或叔丁基。
46、权利要求32的化合物，其中X为氯、溴或碘，R10为氢，烯丙基，苄基或三甲代甲硅烷基，R2为甲基，且R3为氢。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040016882A (ko) * 2001-06-11 2004-02-25 제노포트 인코포레이티드 감소된 독성을 가진 ｇａｂａ 유사체 프로드러그의 구강투여용 투여 형태물
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) * 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003077902A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
AU2003297909A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
AU2004227995B2 (en) * 2003-03-31 2010-06-03 Xenoport, Inc. Treating or preventing hot flashes using prodrugs of GABA analogs
US20070010573A1 (en) 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
WO2005010011A2 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Xenoport, Inc. Methods of synthesis of acyloxyalkyl compounds
BRPI0413756A (pt) * 2003-08-20 2006-10-31 Xenoport Inc composto, métodos para tratar ou evitar espasticidade ou um sintoma de espasticidade, doença de refluxo gastro-esofágico, vìcio em droga, vìcio em ou abuso de álcool, ou vìcio em ou abuso de nicotina, e tosse ou êmese em um paciente, e, composição farmacêutica
EP2354120A1 (en) 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
WO2005025562A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-24 Xenoport, Inc. Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of gaba analogs
SG146643A1 (en) * 2003-09-17 2008-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
DK1677767T3 (da) * 2003-10-14 2011-10-24 Xenoport Inc Krystallinsk form af gamma-aminobutyrsyre-analog
EP1543831A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
CN101486668B (zh) * 2003-12-30 2014-07-02 什诺波特有限公司 酰氧基烃基氨基甲酸酯前药及其中间体的合成
EP1811986B1 (en) 2004-11-04 2014-03-26 XenoPort, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
CA2592320C (en) 2004-12-22 2015-11-24 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
ATE469880T1 (de) * 2005-06-20 2010-06-15 Xenoport Inc Acyloxyalkylcarbamat-prodrugs von tranexansäure und anwendung
EP1928450A2 (en) * 2005-08-26 2008-06-11 Xenoport, Inc. Treating premature ejaculation using gabapentin and pregabalin prodrugs
WO2007035964A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Northwestern University Vigabatrin bioisoteres and related methods of use
US8787344B2 (en) * 2006-08-30 2014-07-22 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for ACKCH with repetition in orthogonal systems
CA2666246C (en) * 2006-10-12 2013-12-31 Bellus Health (International) Limited Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid
EP2086530A1 (en) * 2006-11-14 2009-08-12 Xenoport, Inc. Use of gabapentin and pregabalin prodrugs for treating tinnitus
US7879906B2 (en) * 2006-11-24 2011-02-01 Anchen Laboratories, Inc. GABA analogs, compositions and methods for manufacturing thereof
KR20090100360A (ko) * 2006-11-30 2009-09-23 세넉스 바이오파마, 인크. 중추신경계 장애 치료제로서의 피바가빈의 디알킬아미노 알킬 에스테르
CA2672044A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs for treating diseases
ATE511392T1 (de) * 2007-01-11 2011-06-15 Xenoport Inc Verzögert freigesetzte orale dosierungsformen eines prodrugs von r-baclofen und behandlungsverfahren damit
WO2008157408A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
US20090118365A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Xenoport, Inc Use of Prodrugs of GABA B Agonists for Treating Neuropathic and Musculoskeletal Pain
WO2009094563A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use
WO2009094569A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Method for the enzymatic kinetic resolution of acyloxyalkyl thiocarbonates used for the synthesis of acyloxyalkyl carbamates
WO2009094577A2 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
US20100137442A2 (en) * 2008-02-01 2010-06-03 Xenoport, Inc. Sustained Release Particulate Oral Dosage Forms of (R)-Baclofen and Methods of Treatment
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
TW201014818A (en) * 2008-06-24 2010-04-16 Teva Pharma Processes for preparing prodrugs of gabapentin and intermediates thereof
EP2315742A2 (en) * 2008-07-02 2011-05-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Gabapentin enacarbil salts and processes for their preparation
US7989641B2 (en) 2008-08-07 2011-08-02 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing N-hydroxysuccinimidyl carbonates
US8299291B2 (en) * 2008-08-07 2012-10-30 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs
ES2589915T3 (es) 2008-10-08 2016-11-17 Xgene Pharmaceutical Inc Conjugados de GABA y métodos de utilización de los mismos
US8283487B2 (en) * 2008-11-26 2012-10-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of gabapentin enacarbil
WO2010075520A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin enacarbil intermediate
EP2400989B1 (en) 2009-02-24 2016-08-10 Nektar Therapeutics Gabapentin-peg conjugates
EP2403486A1 (en) * 2009-03-03 2012-01-11 XenoPort, Inc. Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug
AU2010221167B2 (en) 2009-03-06 2014-04-03 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a gabapentin prodrug
US8344028B2 (en) * 2009-04-17 2013-01-01 Xenoport, Inc. Gamma-amino-butyric acid derivatives as GABAB receptor ligands
WO2011028234A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2011091164A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug
US20110263701A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Sigal Blau Gabapentin enacarbil compositions
EP2383255A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2013023155A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Xenoport, Inc. Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (r)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use
WO2013126015A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 N. V. Nutricia Composition comprising non- digestible oligosaccharides
US20150158809A9 (en) 2013-02-26 2015-06-11 Xenoport, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
CN106132406B (zh) 2014-02-03 2020-03-27 夸德里加生物科学公司 作为化疗剂的β-取代的γ-氨基酸和类似物
CA2938571C (en) 2014-02-03 2020-12-22 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
TW201710241A (zh) 2015-06-26 2017-03-16 第一三共股份有限公司 １－（醯基氧基）烷基胺甲酸酯衍生物之新穎製造方法
TWI665178B (zh) 2015-08-03 2019-07-11 夸德里加生物科學公司 作為化療劑的β－取代的β－氨基酸和類似物及其應用
WO2017050259A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Xw Laboratories Inc. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
CN105777586A (zh) * 2016-04-14 2016-07-20 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 S（+）氨己烯酸酯衍生物及其制备方法和用途
WO2020074160A1 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Curovir Ab Condensed pyrimidine or pyridazine derivatives as antiviral agents
CN114306234A (zh) * 2021-12-23 2022-04-12 江苏百奥信康医药科技有限公司 一种含有加巴喷丁复合物的tpgs胶束口服液及其制备方法

Family Cites Families (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2002A (en) * 1841-03-12 Tor and planter for plowing
GB1364672A (en) 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins
JPS5515432B1 (zh) 1971-06-14 1980-04-23
US3906092A (en) * 1971-11-26 1975-09-16 Merck & Co Inc Stimulation of antibody response
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2611690A1 (de) 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
CA1085420A (en) 1977-03-24 1980-09-09 Johannes Hartenstein 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid
JPS5455562A (en) 1977-10-11 1979-05-02 Takeda Chem Ind Ltd Lactam compound
US4189571A (en) 1978-02-07 1980-02-19 Fisons Limited Esters of cromoglycates
US4328214A (en) 1979-07-04 1982-05-04 Ciba-Geigy Corporation Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture
FR2476087A1 (fr) 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5721400A (en) 1980-07-12 1982-02-04 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel fortimicin derivative
EP0185651A1 (en) 1981-07-08 1986-06-25 Hoechst Uk Limited Intermediates for the production of antibacterial penem derivates
DE3277696D1 (en) 1981-07-15 1987-12-23 Sumitomo Pharma Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
US4377590A (en) 1982-05-10 1983-03-22 Pfizer Inc. Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
JPS58222089A (ja) 1982-06-16 1983-12-23 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法
US4426391A (en) 1982-09-15 1984-01-17 Merck & Co., Inc. [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa
JPS59219268A (ja) 1983-05-30 1984-12-10 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk ウラシル誘導体
US4760057A (en) 1983-06-23 1988-07-26 Merck & Co., Inc. (Acyloxyalkoxy)carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US4611056A (en) 1983-10-05 1986-09-09 Merck Frosst Canada, Inc. Benzo[A]phenothiazines and hydro-derivatives
DE3479397D1 (en) 1983-10-05 1989-09-21 Merck Frosst Canada Inc Benzoûa¨phenothiazines and hydro-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0138481B1 (en) 1983-10-05 1991-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Leukotriene biosynthesis inhibitors
US4916230A (en) 1984-07-02 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing novel N-(acyloxy-alkoxy)carbonyl derivatives useful as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs
US5051448A (en) 1984-07-24 1991-09-24 The Mclean Hospital Corporation GABA esters and GABA analog esters
FR2570695A1 (fr) 1984-09-27 1986-03-28 Synthelabo Diphenylazomethines a chaine ramifiee ou cyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
IL78144A0 (en) 1985-04-04 1986-07-31 Draco Ab Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters
US5308626A (en) * 1985-06-28 1994-05-03 Toni N. Mariani Lymphokine activated effector cells for antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) treatment of cancer and other diseases
ES2032394T3 (es) 1986-02-20 1993-02-16 Hoechst Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos.
JPH01113391A (ja) 1987-10-24 1989-05-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
ES2058503T5 (es) 1988-03-29 1999-04-16 Univ Florida Formulaciones farmaceuticas para uso parenteral.
JPH01275565A (ja) 1988-04-28 1989-11-06 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換キノリン系化合物、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する除草剤
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
AT392967B (de) 1989-01-24 1991-07-25 Laevosan Gmbh & Co Kg Neue 1-(3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2- thienyl)-3-phenyl-1-propanone und verfahren zu deren herstellung
IE64155B1 (en) 1989-03-29 1995-07-12 Lepetit Spa New substituted alkylamide derivatives of teicoplanin
JP2919910B2 (ja) 1989-05-17 1999-07-19 第一製薬株式会社 光学活性キノロンカルボン酸誘導体
IL94872A (en) * 1989-06-30 1995-03-30 Oncogen Monoclonal or chimeric antibodies that react with human carcinoma, recombinant proteins that contain their anti-binding site, pharmaceutical preparations and kits that contain the
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
CA2023099A1 (en) 1989-09-04 1991-03-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
DE69023844T2 (de) 1989-09-06 1996-06-20 Merck & Co Inc Acyloxymethylester der Bisphonsäuren als Knochenresorptions-Inhibitoren.
US5264449A (en) 1989-11-13 1993-11-23 Allergan, Inc. N-substituted derivatives of 3R,4R-ethyl-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2-pyrrolidinone
US5786189A (en) * 1989-11-29 1998-07-28 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Vaccine
US5084479A (en) 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
GB9001405D0 (en) 1990-01-22 1990-03-21 Leo Pharm Prod Ltd New intermediates,their production and use
US5248670A (en) * 1990-02-26 1993-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides for inhibiting herpesviruses
US5580872A (en) 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
EP0458751A1 (en) 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US6197819B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
WO1992009560A1 (en) 1990-11-27 1992-06-11 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
WO1992019595A1 (en) 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
JPH05202059A (ja) 1991-08-06 1993-08-10 Nippon Soda Co Ltd 新規な３環性ヘテロ環化合物とその製造方法
GB9204918D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Nycomed As Chemical compounds
DE4213919A1 (de) 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SK283281B6 (sk) 1992-05-20 2003-05-02 Northwestern University Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky
AU4534593A (en) 1992-06-12 1994-01-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
US5622944A (en) 1992-06-12 1997-04-22 Affymax Technologies N.V. Testosterone prodrugs for improved drug delivery
JP3151054B2 (ja) * 1992-06-25 2001-04-03 協和醗酵工業株式会社 抗ｄｃｃ遺伝子産物モノクローナル抗体
DE4228717A1 (de) 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
SK94393A3 (en) 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
JPH06228149A (ja) 1993-02-04 1994-08-16 Nippon Soda Co Ltd 新規な５環性ヘテロ環化合物、製造中間体とそれらの製造方法
JPH06228103A (ja) 1993-02-05 1994-08-16 Nippon Soda Co Ltd 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法
HUT72307A (en) 1993-03-08 1996-04-29 Eisai Co Ltd Phosphonic acid derivatives
US5602118A (en) 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
US5417972A (en) * 1993-08-02 1995-05-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of killing B-cells in a complement independent and an ADCC independent manner using antibodies which specifically bind CDIM
US5849719A (en) * 1993-08-26 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Method for treating allergic lung disease
US5679647A (en) * 1993-08-26 1997-10-21 The Regents Of The University Of California Methods and devices for immunizing a host against tumor-associated antigens through administration of naked polynucleotides which encode tumor-associated antigenic peptides
CA2173459A1 (en) 1993-10-14 1995-04-20 Daniel T. Chu Quinolizinone type compounds
IL111584A0 (en) 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
EP0656348B1 (de) 1993-12-03 2000-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Essigsäurederivate als Arzneimittel
JPH0873455A (ja) 1994-03-15 1996-03-19 Upjohn Co:The オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
WO1995026204A1 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs
US5635527A (en) 1994-06-06 1997-06-03 The Green Cross Corporation Carboxylic acid compound having condensed ring, salt thereof and pharmaceutical use thereof
DE4424975A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K 2-Piperidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2267100T5 (es) * 1994-07-15 2011-04-08 The University Of Iowa Research Foundation Oligonucleótidos inmunomoduladores.
US6207646B1 (en) * 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) * 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6429199B1 (en) * 1994-07-15 2002-08-06 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells
US5466811A (en) 1994-07-18 1995-11-14 Merck & Co., Inc. Dioxolenylmethyl carbamates pro moieties for amine drugs
EP0782571A1 (en) 1994-09-23 1997-07-09 Arris Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for treating mast-cell inflammatory condition
US5789595A (en) 1994-11-01 1998-08-04 Terumo Kabushiki Kaisha Tetrahydroisoquinoline derivative and medical preparation containing the same
US5684018A (en) 1994-12-13 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Acyloxyisopropyl carbamates as prodrugs for amine drugs
JP3874438B2 (ja) 1994-12-28 2007-01-31 新日本製鐵株式会社 置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
DE19502912A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Hoechst Ag G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide
JPH08217787A (ja) 1995-02-15 1996-08-27 Meiji Seika Kaisha Ltd 脂溶性アントラサイクリン誘導体
US5672584A (en) 1995-04-25 1997-09-30 The University Of Kansas Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability
JPH0980709A (ja) 1995-04-27 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成方法
JP3759767B2 (ja) 1995-04-28 2006-03-29 テルモ株式会社 ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬製剤
WO1996036613A1 (fr) 1995-05-19 1996-11-21 Nippon Soda Co., Ltd. Derives d'acides benzoiques substitues, procede de production desdits derives et herbicides
WO1996038435A1 (en) 1995-05-30 1996-12-05 Abbott Laboratories Dopamine agonists
WO1996039407A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US6410690B1 (en) * 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
JPH0915799A (ja) 1995-06-26 1997-01-17 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成法
AR005245A1 (es) 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
US5760072A (en) 1995-12-29 1998-06-02 Pharmachemie B.V. Paclitaxel prodrugs, method for preparation as well as their use in selective chemotherapy
ATE218135T1 (de) 1996-02-07 2002-06-15 Warner Lambert Co Zyklischaminosäure als pharmazeutische mittel
DK0888285T3 (da) 1996-03-14 2002-04-08 Warner Lambert Co Nye broforbundne cycliske aminosyrer som farmaceutiske midler
ES2169848T3 (es) 1996-03-14 2002-07-16 Warner Lambert Co Nuevos aminoacidos ciclicos coronados como agentes farmaceuticos.
CN1151840C (zh) * 1996-05-09 2004-06-02 太平洋制药控股公司 干扰素在制备用于治疗哺乳动物肿瘤病的药剂中的应用
KR100491282B1 (ko) 1996-07-24 2005-05-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 통증 치료용 이소부틸가바 및 그의 유도체
KR20000029679A (ko) 1996-07-30 2000-05-25 헤이즈 더블유.그쉬웬드 다니엘 에이치.페트리 트립타아제활성관련질병을치료하기위한화합물및조성물
US5962473A (en) 1996-08-16 1999-10-05 Eli Lilly And Company Methods of treating or ameliorating the symptoms of common cold or allergic rhinitis with serotonin 5-HT1F
JP3190857B2 (ja) 1997-07-23 2001-07-23 松下電器産業株式会社 液晶表示素子
NZ333064A (en) 1996-09-04 2000-11-24 Warner Lambert Co Subsituted dibenzofurans as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO1998015560A1 (en) 1996-10-09 1998-04-16 Elizanor Biopharmaceuticals, Inc. Diphosphonate therapeutic compounds
DE69737719D1 (de) 1996-10-23 2007-06-21 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
ES2189003T3 (es) 1996-12-10 2003-07-01 Abbott Lab Enantiomeros 3-piridilo y su utilizacion como analgesicos.
CA2281838A1 (en) * 1997-02-28 1998-09-03 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated cpg dinucleotide in the treatment of lps-associated disorders
AU6120298A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Takeda Chemical Industries Ltd. 2-peperazinone-1-acetic acid derivatives and their use
US6406705B1 (en) * 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
JPH10287669A (ja) 1997-04-10 1998-10-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 置換アミノメチルピロリジン誘導体
US6339068B1 (en) * 1997-05-20 2002-01-15 University Of Iowa Research Foundation Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols
EP0986551B1 (en) 1997-05-30 2006-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivatives, their production and use
CA2294126A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Douglas Wade Beight Antithrombotic agents
JPH1129533A (ja) 1997-07-10 1999-02-02 Bunshi Bio Photonics Kenkyusho:Kk ケージドヒドロキシフェニルプロピオン酸及びその誘導体
US6265418B1 (en) 1997-07-31 2001-07-24 Ube Industries, Ltd. N-acylamino acid amide compounds and intermediates for preparation thereof
US6127418A (en) 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
WO1999008670A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
AU8875798A (en) 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd Meta-benzamidine derivatives as serin protease inhibitors
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
DE69834204T2 (de) 1997-10-27 2007-03-29 Warner-Lambert Co. Llc Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel
JP2002508362A (ja) 1997-12-16 2002-03-19 ワーナー−ランバート・カンパニー １−置換−１−アミノメチル−シクロアルカン誘導体（＝ガバペンチン類縁体）、その製造および神経学的疾患の治療におけるその使用
US6545022B1 (en) 1997-12-16 2003-04-08 Pfizer Inc. 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
ATE260904T1 (de) 1997-12-16 2004-03-15 Warner Lambert Co ((cyclo)alkyl substituierte)-.gamma.- aminobuttersäure derivate (=gaba analoga), deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung von neurologischen erkrankungen
CA2315117C (en) 1997-12-19 2011-03-15 Abbott Laboratories Heterocyclic ether and thioether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
JPH11199573A (ja) 1998-01-07 1999-07-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体
EP1047414A1 (en) 1998-01-23 2000-11-02 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
WO1999038829A1 (fr) 1998-01-28 1999-08-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau compose tricyclique
DE19804085A1 (de) 1998-02-03 1999-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO1999040072A1 (de) 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
US6403595B1 (en) 1998-02-05 2002-06-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, processes for producing the same and utilization thereof
CA2323929C (en) * 1998-04-03 2004-03-09 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines
WO1999052894A1 (fr) 1998-04-09 1999-10-21 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composes heterocycliques a base d'azote anti-agregation plaquettaire et leur utilisation medicale
EP1075472A1 (en) 1998-04-15 2001-02-14 Warner-Lambert Company Prodrugs of benzofuranylmethyl carbamate nk 1? antagonists
DE19816983A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BR9910098A (pt) 1998-05-01 2000-12-26 Kyoto Pharma Ind Derivados de carbapenem, utilização dos mesmos e compostos intermediários dos mesmos
EP1082306A1 (en) 1998-05-26 2001-03-14 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
TWI248435B (en) 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2000009480A1 (fr) 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives sulfonyle
US6245801B1 (en) 1998-09-14 2001-06-12 Warner-Lambert Company Branched alkyl pyrrolidine-3-carboxylic acids
FR2783521B1 (fr) 1998-09-18 2002-04-26 Synthelabo Derives de n-(arginyl) benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2279631T3 (es) 1998-10-16 2007-08-16 Warner-Lambert Company Llc Uso de analogos de gaba para la fabricaion de un medicamento para el tratamiento de mania y trastornos bipolares.
CO5210925A1 (es) 1998-11-17 2002-10-30 Novartis Ag Derivados de diamino nitroguanidina tetrasustituidos
US6573260B1 (en) 1998-11-24 2003-06-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cycloalkyl-substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
WO2000031020A1 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
EP1031350A1 (en) 1999-02-23 2000-08-30 Warner-Lambert Company Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain
AUPP999799A0 (en) 1999-04-27 1999-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US6446932B1 (en) 1999-05-03 2002-09-10 Springs Window Fashions Lp Hanger and pin assembly for displaying merchandise
TR200103391T2 (tr) 1999-05-27 2002-04-22 Pfizer Products Inc. Amlodipin ve atorvastatinin ön ilaçları.
JP2000344774A (ja) 1999-06-03 2000-12-12 Meiji Seika Kaisha Ltd カルバペネム類の製造法
GB9914306D0 (en) 1999-06-19 1999-08-18 Glaxo Group Ltd Chemical process
JP2003504329A (ja) 1999-07-08 2003-02-04 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 抗微生物アミジンの新規プロドラッグ
MXPA02000315A (es) 1999-07-15 2002-06-21 Lilly Co Eli Profarmacos de pseudomicina.
NZ516825A (en) 1999-07-16 2004-05-28 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1beta and TNF-alpha
WO2001005750A1 (fr) 1999-07-19 2001-01-25 Shionogi & Co., Ltd. COMPOSES DE p-TERPHENYLE A CHAINES LATERALES D'ACYLOXYMETHOXYCARBONYLE
KR20020063837A (ko) 1999-07-19 2002-08-05 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 아실옥시메톡시카르보닐 측쇄를 갖는 삼환 화합물
AU763976B2 (en) 1999-07-23 2003-08-07 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
EA004740B1 (ru) 1999-08-06 2004-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Интерлейкин-5 ингибирующие производные 6-азаурацила
HN2000000224A (es) 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
WO2001030780A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Cor Therapeutics, Inc. Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
HUP0203812A3 (en) 1999-12-08 2004-12-28 Warner Lambert Co Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids
OA11759A (en) 1999-12-08 2005-07-19 Penn State Res Found Branched chain amino acid-dependent aminotransferase inhibitors and their use in the treatment of diabetic retinopathy.
WO2001054481A2 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Rohm And Haas Company Enhanced propertied pharmaceuticals
AU2001232752A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Rohm And Haas Company Intermediates for biologically active compounds
US6376548B1 (en) 2000-01-28 2002-04-23 Rohm And Haas Company Enhanced propertied pesticides
AU2001243253A1 (en) 2000-02-24 2001-09-03 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
NZ521248A (en) 2000-03-17 2004-04-30 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
GB0011071D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
NZ522411A (en) 2000-05-25 2004-05-28 F Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
GB2362646A (en) 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
MXPA02010668A (es) 2000-06-26 2003-03-10 Warner Lambert Co Analogos de gabapentina para alteraciones del sueno.
GB2364049A (en) 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
EP1301516B1 (en) 2000-07-07 2006-03-22 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
AU2001268951A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Novo-Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
JP2002105041A (ja) 2000-07-18 2002-04-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ＦＸａ阻害化合物
GB0018528D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Photocure Asa Compounds
GB2365425A (en) 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
DE10040783A1 (de) 2000-08-21 2002-03-07 Merck Patent Gmbh AZA-Aminosäurederivate (Faktor X¶a¶-Inhibitoren 15)
DZ3415A1 (fr) 2000-08-31 2002-03-07 Chiron Corp Guanidinobenzamides comme mc4-r agonistes.
TWI303628B (en) 2000-10-04 2008-12-01 Kissei Pharmaceutical 5-amidino-2-hydroxybenienesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
AU2002230398A1 (en) 2000-10-06 2002-04-29 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
AU2002211863A1 (en) 2000-10-06 2002-04-15 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
WO2002044324A2 (en) 2000-10-06 2002-06-06 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
AU1339302A (en) 2000-10-20 2002-05-06 Biocryst Pharm Inc Biaryl compounds as serine protease inhibitors
US6683112B2 (en) 2000-10-24 2004-01-27 Andrx Corporation Gabapentin prodrugs and formulations
CA2426466A1 (en) 2000-10-25 2002-05-02 Pharmacia & Upjohn Company Phosgene-free process for preparing carbamates
WO2002042414A2 (en) 2000-11-17 2002-05-30 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
EP1226820A1 (en) 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
US7420002B2 (en) 2001-06-11 2008-09-02 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
KR20040016882A (ko) 2001-06-11 2004-02-25 제노포트 인코포레이티드 감소된 독성을 가진 ｇａｂａ 유사체 프로드러그의 구강투여용 투여 형태물
ITMI20022658A1 (it) * 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.

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Publication number Publication date
US20040006132A1 (en) 2004-01-08
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IL165687A0 (en) 2006-01-15
EP2275401A1 (en) 2011-01-19
EP1554237A4 (en) 2006-11-02
ES2416032T3 (es) 2013-07-30
CN101613307A (zh) 2009-12-30
WO2003104184A1 (en) 2003-12-18

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