JP2001515910A - オキサアザホスホリン−2−アミンの製造方法 - Google Patents

オキサアザホスホリン−2−アミンの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式中のR1はH、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−ヒドロキシエチル、2−メシルオキシエチルもしくは1−フェニルエチルであってよく、R2がHもしくは2−クロロエチルであってよく、R3がH、2−ブロモエチル、2−クロロエチルもしくは1−フェニルエチルであってよく、かつR4がHであってよい一般式(I)のオキサアザホスホリン−2−アミンの製造方法に関する。R1およびR2ならびにR3およびR4は結合しているN−原子と一緒に環式アジリジン化合物を形成してよいが、但しR1、R2およびR3は同時にHを表すことはできず、かつR1およびR3は同時に1−フェニルエチルを表すことはできない。Yは塩化水素もしくは臭化水素を表すか、またはなにも表さない。新規方法を使用して得られる化合物は、細胞増殖抑制剤もしくは免疫抑制剤として使用されるシクロホスファミドおよびイホスファミドのような公知の薬剤である。出発化合物として使用されるアミン(2)および(3)は1槽反応の間に塩化ホスホリルならびに酸結合剤として使用される付加的な塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンもしくはアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属炭酸塩と反応する。該反応は、水の影響を最小化し、中間化合物を単離することなしに不活性溶剤の存在下に実施される。 【化1】

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 本発明は、一般式1
【0002】
【化3】
【0003】 〔式中、R1は、H、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−ヒドロキシエ チル、2−メシルオキシエチルおよび1−フェニルエチル、R2は、Hおよび2 −クロロエチル、かつR3は、H、2−ブロモエチル、2−クロロエチルおよび 1−フェニルエチルを表すことができ、またはR1およびR2は結合しているN−
原子と一緒になってアジリジン環を形成する〕のラセミ体およびジアステレオマ
ーのオキサアザホスホリン−2−アミン(N−置換テトラヒドロ−2H−σ4λ5 −1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド)の製造方法
に関する。この新規の方法により製造される化合物は、それ自体が細胞増殖抑制
剤もしくは免疫抑制剤または細胞増殖抑制性もしくは免疫抑制性作用を有するラ
セミ体および純エナンチオマーのオキサアザホスホリン−2−アミン製造のため
の出発化合物である。
【0004】 式1の化合物には、公知の薬剤であるシクロホスファミド(R1=R2=2−ク
ロロエチル、R3=H)、イホスファミド(R1=R3=2−クロロエチル、R2
H)およびトロホスファミド(R1=R3=R2=2−クロロエチル)が属する。 これらは、1958年ならびに1970年代以来、ガン治療に使用されている〔
N.ブロック(N. Brock, Cancer Res. 49, 1-7(1989)〕。その合成法は、ドイツ
特許(DE)第1057119号、英国特許(GB)第1235022号および
ドイツ特許(DE)第1645921号の各明細書に記載されている。さらに、
式1の化合物に、自己免疫患者の免疫抑制剤として開発された〔ドイツ特許(D
E)第2107936号明細書、ドイツ特許出願公開(DOS)第220167
5号明細書〕スホスファミド(R1=2−メシルオキシエチル、R2=H、R3= 2−クロロエチル)、ならびにラセミ体およびエナンチオマーの形の上記のオキ
サアザホスホリン−2−アミンの製造のために適する化合物〔K.パンキーヴィ
ッツら〔K. Pankiewicz et al., J. Amer. Chem. Soc. 101, 7712-7718 (1979)
〕およびK.ミシウラら〔K. Misiura et al., J. Med. Chem., 26, 674-679 (1
983)〕が属する。
【0005】 文献から公知の合成法は共通して、リン含有出発化合物として、2−クロロ−
テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−オキシド、ビス
(2−クロロエチル)−リン酸アミド−ジクロリドまたは2−クロロ−3−(2
−クロロエチル)−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−
2−アミノ−2−オキシドを一段の合成工程でオキサアザホスホリン−2−アミ
ンに変換する。3種のリン含有出発化合物は、それ自体は塩化ホスホリルから製
造される〔R.H.イワモトら(R.H. Iwamoto et al., J. Org. Chem. 26, 4743
-4745 (1961)、O.M.フリードマンら(O.M. Friedman et al., J. Amer. Chem
. Soc. 76, 655-658 (1954) ならびにJ.M.S.ファンマーネンら(J.M.S. va
n Maanen et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. 18, 385-390 (1981)〕。
【0006】 これらの合成法は、欠点を有する。塩化ホスホリルに関するオキサアザホスホ
リン−2−アミンの全収率は、実質的に50%未満であり、従って2段階合成法
としては比較的低い。さらに中間生成物、すなわち3種の上記のリン含有出発化
合物の単離が不利であり、それというのもこれらは熱および加水分解に対して不
安定であり、製造、貯蔵の間または使用の直前に副反応の誘因となる可能性があ
るからである。その上、2段階1槽反応の利益を生かしていない。
【0007】 従って、公知の従来技術に対して下記の長所: 1.より高い全収率 2.中間生成物単離の回避 3.低い装置費用 4.短い所要時間 5.低い原料消費量 6.クロマトグラフィーまたはその他の追加的な精製工程の回避、および 7.少ない細胞増殖抑制性廃棄物ならびに化学薬品廃棄物およびこれに伴う低い
環境負荷 を有する方法を実現するという課題があった。
【0008】 本発明によるこの問題の解決は、ここで、ハロゲン化ホスホリルおよび2種の
アミンを水およびアルコールの影響を最小限にし、ならびに中間化合物を単離す
ることなく、一般式1の化合物に不活性有機溶剤中、かつ補助塩基を用いて変換
させることにある。通常、この方法は、反応関与物質を順次反応槽内に加える2
段階1槽法として実施される。
【0009】 新規方法の好結果の実施のために、水の影響を殊に塩化ホスホリルに対して抑
制することが重要である。本発明者の広範な研究に基づいて、反応混合物の水分
が増加すると、副生成物の数および量が増加し、かつ目標化合物の収率が著しく
低下することが実証された。次いで最終生成物の結晶化は、追加的な精製工程、
例えばクロマトグラフィーを用いないかまたはその後で可能である。合成結果に
対する水のこの意外な影響は、これまで文献中にはまだ考慮されていなかった。
その代わりに、塩化ホスホリルから出発する2工程1槽法の問題点は関係しなか
った。上記の3種のリン含有出発化合物の1種を用いて見掛けが有利な1工程合
成法のみが選択されていた。
【0010】 水の他にも、アルコールが存在しないことにも注意しなければならない。すな
わち、溶剤中の痕跡量のメタノールおよびエチルアルコールが、副反応および収
率低下を招くことがあることが実証できた。
【0011】 ハロゲン化ホスホリルは一般式2、また2種のアミンは一般式3および4を有
する:
【0012】
【化4】
【0013】 〔式中、R1、R2およびR3は式1と同じものを表し、R4はHを表すことができ
、またはR3およびR4は結合しているN−原子と一緒になってアジリジン環を形
成し、Xは塩素および臭素を表し、その際、R1またはR3が2−ブロモエチルを
表す場合にはXは臭素のみであり、かつYはなにも表さないかまたは塩化水素お
よび臭化水素を表すことができる〕。式1の2種のジアステレオマー化合物の製
造のために使用される光学活性アミンは、ここで、(R)−(+)−1−フェニ
ルエチルアミンもしくは(S)−(−)−1−フェニルエチルアミンまたは(+
)−1−フェニルエチルアミンもしくは(−)−1−フェニルエチルアミンのN
−3−ヒドロキシプロピル誘導体である。
【0014】 反応は、不活性有機溶剤または溶剤混合物中で実施され、その際、例えばジク
ロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、アセトニト
リル、テトラヒドロフランおよびトルエンが該当する。
【0015】 補助塩基としてならびに酸結合剤として、例えばトリエチルアミン、ピリジン
および炭酸ナトリウムが好適である。
【0016】 反応混合物の濃度、すなわち式2,3もしくは4の化合物と溶剤体積との割合
は、0.1〜6モル/リットルの間で変化することができる。
【0017】 一般式3および4のアミンは、通常、式2の化合物に対して等モルで使用し、
その際、5%までの不足または20%の過剰は可能である。
【0018】 補助塩基は、通常、アミンに対して等モル量を使用し、すなわち、式3の化合
物の縮合に対して、塩として存在する場合には補助塩基2当量が必要であり、遊
離塩基として使用する場合には1当量の補助塩基が必要である。式4の化合物に
対して、同様に3ならびに2当量が必要である。補助塩基の30%までの過剰も
可能である。
【0019】 ハロゲン化ホスホリルとアミンとの縮合反応は、発熱して進行する。反応温度
の調節のために、縮合を開始する反応成分をゆっくりと冷却しながら加える。従
って、例えば塩化ホスホリルをゆっくりと遊離塩基として存在するアミンに滴下
して加えるか、または補助塩基をゆっくりと塩化ホスホリルと塩として存在する
アミンとの混合物に加える。反応温度は、初期において通常、冷却により−40
℃〜20℃、殊には−20〜+10℃の温度範囲内に保持する。これは、反応が
半分まで進行した後に、100℃までならびに溶剤の沸点までに、場合により加
熱して、上昇することができる。
【0020】 式2〜4の化合物および補助塩基は、所定時点で一緒に加える。下記の標準方
法はその変法と共にこれを明らかにするものである。
【0021】 式3のアミンおよび当量の補助塩基を溶剤中に装入し、式2の化合物をゆっく
りと滴下ならびに注下して加える(第一工程)。引き続き、式4の化合物を加え
、次いで補助塩基をゆっくりと配合する(第二工程)。
【0022】 この標準方法は、第一工程において、式2の化合物を装入し、次いで式3のア
ミンを補助塩基と一緒にゆっくりと加えるように変形できる。さらに、式3のア
ミンは、その塩の形で溶剤中に装入し、式2の化合物を加え、次いで補助塩基を
ゆっくりと配合することもできる。さらに補助塩基および式2の化合物を別々に
同時にゆっくりと装入されている式3のアミンに加え、その際、両方の添加は、
補助塩基が式2の化合物に対して過剰に存在するように互いにずらさなければな
らなかった。
【0023】 第二工程において、式4の化合物も補助塩基と一緒にゆっくりと加えることが
できる。または式4の化合物および補助塩基を装入し、第一工程からの反応混合
物をゆっくりと加える。
【0024】 標準方法は、式4のアミンを第一工程で、また式3のアミンを第二工程で使用
するように変形できる。両方の工程のためのすべての補助塩基を第一工程で加え
ることもできる。また、両方のアミンを補助塩基と一緒にして、装入されている
塩化ホスホリル中に同時にゆっくりと加えることも可能である。
【0025】 また、4成分の添加のためにここに記載した時点とは異なるものも、この方法
に対して可能である。しかし、例えば塩化ホスホリルをトリエチルアミンと一緒
に装入するか、または2−クロロエチルアミンヒドロクロリドを補助塩基と一緒
に装入し、塩化ホスホリルを加えることは不利である。
【0026】 反応を2工程で実施する場合には、第一工程の後に通常30分またはそれ以上
(オーバーナイトが有利なことも多い)追加して攪拌する。これにより塩化ホス
ホリルは、一定の文献から公知の中間化合物に反応する。すなわち、3−アミノ
−1−プロパノールを用いて化合物2−クロロ−テトラヒドロ−2H−1,3,
2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドが、ビス(2−クロロエ
チル)アミンヒドロクロリドを用いて化合物ビス−N,N−(2−クロロエチル
)−リン酸アミド−ジクロリドが、N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシ
プロピルアミンヒドロクロリドならびに3−N−ヒドロキシプロピルアジリジン
を用いて化合物2−クロロ−3−(2−クロロエチル)−テトラヒドロ−2H−
1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドが、および2−
クロロエチルアミンヒドロクロリドを用いて化合物N−(2−クロロエチル)−
リン酸アミド−ジクロリドが生成する。
【0027】 反応媒体中の水分の低下のために、すべての使用物質および使用装置はできる
だけ無水として使用する。すなわち、例えば装置は残留水分除去のために十分加
熱し、あらかじめ乾燥した溶剤を使用し、式3および4の吸水性アミンは使用直
前に乾燥し、ハロゲン化ホスホリルは、乾燥条件下で新たに蒸留し、かつ補助塩
基はそれに応じたようにしてあらかじめ乾燥する。反応溶液は、反応開始前に、
含水量0.5%未満、有利には0.1%未満ならびに0.001%以下未満を有
していなければならなかった。
【0028】 副生成物の形成は、反応混合物を反応開始前に添加剤を用いて処理しても低減
できる。このような添加剤は、例えばモレキュラーシーブ、その種々の形の酸化
ルミニウム、塩化カルシウム(無水または水和形)、五酸化リンおよび塩化マグ
ネシウムであることができる。通常、添加剤は、使用する式2の化合物モルあた
りに5g〜150gを添加し、溶液ならびに懸濁液は、30分から3時間攪拌し
、次いで縮合反応を補助塩基ならびにハロゲン化ホスホリルの添加により開始さ
せる。その際、均一相内で操作すると有利である。例えば、ジクロロメタン60
ml中のN−2−クロロエチル−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド
3.9gは、トリエチルアミン3.2mlの添加の後に完全に溶解する(実施例
3参照)。
【0029】 ハロゲン化ホスホリルの第一または第二塩素原子も反応した後に、析出する塩
を分離するか、または反応混合物を洗浄し、その後反応をアミンおよび補助塩基
の添加による完全に進行させる可能性がある。
【0030】 反応終了時の反応混合物の処理は、塩の濾別、および/または種々のpH値の
水を用いる洗浄により行う。その際、オキサアザホスホリン−2−アミンの加水
分解性および水溶性を例えば酸との短い接触時間または内容物の冷却により考慮
しなければならない。また、反応混合物の無水処理または反応溶液のHClガス
によりpH4〜6への中和も有利である。さらに、弱酸、例えば酢酸およびシュ
ウ酸の使用が該当する。
【0031】 式3および4のアミンは、原則的に不純な形で使用することもできる。例えば
、N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリドは
、N−(2−クロロエチル)−3−クロロプロピルアミンヒドロクロリド15%
の存在下でも、式1の化合物の合成に使用できる(実施例2参照)。10%より
大の副反応により、式1の化合物の取得が困難または阻害さえもされることが予
想された。意外にも、最小の収率低下が起きただけであった。従って、著しくコ
ストがかかるN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロ
クロリドの精製は不要とすることができる。これは実質的な合成法の長所である
【0032】 本発明による化合物に、またシクロホスファミド、イホスファミド、トロホス
ファミドおよびスホスファミドへの変換に適するオキサアザホスホリン−2−ア
ミンも属する。すなわち、実施例5で製造されるジアステレオマーの両者は、記
載の方法で分離できる(K.ミシウラら参照)。引き続き、(1’R,2R)−
異性体を(R)−イホスファミドに水和する。さらに、スホスファミド、すなわ
ちN−(2−クロロエチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)−テトラヒドロ−
2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドの前駆物
質が得られ、直接さらにスホスファミドにメシル化できる(実施例8参照)。
【0033】 本発明による式1の化合物の収率は、著しく増加できた。これは、以下に、こ
れまで公開された両方の工程に対する収率(文献参照)から予想できる塩化ホス
ホリルに関する全収率と、実施例3,5,6ならびに8の収率との比較から示さ
れる。
【0034】 すなわち、塩化ホスホリルに関する2−クロロ−3−(2−クロロエチル)テ
トラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキ
シドの収率は49%(J.M.S.ファンマーネン、388ページ)である。2
−クロロ−3−(2−クロロエチル)−テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキ
サアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドに関するイホスファミドの収率は
71%であり〔ドイツ特許(DE)第1645921号明細書、実施例4、6欄
および7欄〕、イホスファミドの全収率35%を算出できる。従って、この新規
の方法による収率(実施例3、収率73%)は、二倍高い。
【0035】 塩化ホスホリルに関するビス(2−クロロエチル)−リン酸アミドジクロリド
の収率は16%である(O.M.フリードマン657ページ)。ビス(2−クロ
ロエチル)−リン酸アミドジクロリドに関するシクロホスファミド一水和物の収
率は65〜70%であり〔ドイツ特許(DE)第1057119号明細書、実施
例10、9欄〕、従って全収率11%と算出される。この新規の方法による収率
(実施例6、シクロホスファミド一水和物の収率72%)は、このように著しく
高い。
【0036】 2−クロロ−3−(2−クロロエチル)−テトラヒドロ−2H−1,3,2−
オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシドに関する一般式1〔式中、R 1 は1−フェニルエチル、R2はH、R3は2−クロロエチルを表す〕の化合物の 収率は68%であり(1:1ジアステレオマー混合物、K.ミシウラ、677ペ
ージ)、全収率34%となる。この新規の方法による収率は66%であり、この
ようにほとんど2倍高く(実施例5)、(R)−イホスファミドも新規法を用い
てほとんど2倍の収率が得られる。
【0037】 スホスファミドは、これまで2−クロロ−3−(2−クロロエチル)−テトラ
ヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド
から出発して収率30%で製造されており〔ドイツ特許(DE)第210793
6号明細書、実施例9、8欄および9欄〕、塩化ホスホリルに関する全収率15
%と算出される。この新規の方法によると、スホスファミドの収率は38%(実
施例8)であり、この場合も2倍より高い。
【0038】 収率改善の他に、その他の上記した目標とする利点も達成された。すなわち、
スホスファミドに対して、クロマトグラフィー精製が不要となる。イホスファミ
ドは、実施例1によると、第一工程において2−クロロエチルアミンヒドロクロ
リド、かつ第二工程においてN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピ
ルアミンヒドロクロリドを使用して製造できる。この方法は、これまで不可能で
あった。中間生成物の単離は、すべての実施例において回避され、これにより決
定的な簡略化ならびに工程改善が得られる。この新規の方法は、工業規模の合成
において、経済的また環境的観点からも、著しく有利な方法である。
【0039】 下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、これに制
限するものではない。
【0040】 実施例1 N,3−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサア
ザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(イホスファミド) 約0℃に冷却したジクロロメタン80ml中の塩化ホスホリル5.52gの溶
液中に、2−クロロエチルアミンヒドロクロリド4.18gを懸濁し、攪拌しな
がら0〜10℃において1時間以内でトリエチルアミン10mlを滴下する。引
き続き、反応混合物にN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミ
ンヒドロクロリド6.3gを加え、攪拌しながらトリエチルアミン15mlを滴
下して加える。6時間、室温で攪拌した後に、希塩酸(pH>2の洗浄水)10
mlで2回、希ソーダ溶液10mlでおよび水10mlで2回、十分に振とうす
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。引き続きジエチル
エーテル100ml中に取り込み、活性炭で濾過し、濃縮する。残留物をジエチ
ルエーテル30ml中に溶かし、結晶化するために−5℃に保持する。翌日、吸
引濾過し乾燥する。
【0041】 収量5.3g(理論値の56%)、融点48〜51℃ DC−既製プレート(Fertifplatte)、メルク社(Firma Merck) のシリカゲル60 F245 を用いる薄膜クロマトグラフィー(DC)。このDC法は、以下の実施例に
も使用した。RF値=0.58(CH2Cl2:CH3OH=90:10)、RF値 =0.30(CH2Cl2:CH3OH=95:5)
【0042】
【化5】
【0043】 実施例2 N,3−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサア
ザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(イホスファミド) ジクロロメタン300mlに攪拌しながら0℃〜10℃において、N−(2−
クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド(85%)20
.4gおよびトリエチルアミン42mlを加える。引き続き塩化ホスホリル15
.3gを攪拌しながら滴下して加える。1時間、室温放置の後、15℃に冷却し
て、2−クロロエチルアミンヒドロクロリド12.8gおよびトリエチルアミン
30.8gを加え、一晩、室温で攪拌する。その処理は実施例1と同様に行う。
結晶化は、t−ブチル−メチルエーテル中で行う。
【0044】 収量17g(理論値の65%)、融点47〜50℃ RF値およびNMRデータは実施例1のものと同等である。
【0045】 実施例3 N,3−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサア
ザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(イホスファミド) N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド(
90%)3.87g、塩化カルシウム0.2gおよびトリエチルアミン3.2m
lを水約0.1%を含むジクロロメタン60ml中で60分間、0℃において攪
拌する。引き続き同時にトリエチルアミン6.0mlを滴下速度1ml/分で、
また塩化ホスホリル3.07gを滴下速度0.3ml/分で、最高5℃において
滴下する。引き続きさらに2時間、0℃において攪拌し、2−クロロエチルアミ
ンヒドロクロリド2.5gと混合する。トリエチルアミン5.6mlを加えた後
、さらに10時間、室温で攪拌し、反応溶液をHClガスを導入してpH4〜6
とし、水12mlを用いて1回、ソーダ溶液2.5mlを用いて2回、十分に振
とうする。その後の処理は実施例1と同様に行う。
【0046】 収量3.9g(理論値の73%)、融点49〜51℃ RF値およびNMRデータは実施例1のものと同等である。
【0047】 実施例4 N,3−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサア
ザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(イホスファミド) ジクロロメタン200mlに攪拌しながら0℃において塩化ホスホリル15.
3gを加え、攪拌しながらトリエチルアミン14.6ml中のN−3−ヒドロキ
シプロピルアジリジン10gの溶液と0〜20℃において混合する。翌日、2−
クロロエチルアミンヒドロクロリド12gを加え、引き続きトリエチルアミン2
9gを滴下して加える。その処理は実施例1と同様に行う。
【0048】 収量18g(理論値の69%)、融点47〜50℃ RF値およびNMRデータは実施例1のものと同等である。
【0049】 実施例5 (1’R,2R)−3−(2−クロロエチル)−2−(1’−メチルベンジル)
テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オ
キシドおよび(1’R,2S)−3−(2−クロロエチル)−2−(1’−メチ
ルベンジル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−ア
ミノ−2−オキシド〔(1’R,2R)−異性体は、(R)−イホスファミドの
合成のための原料である〕 ジクロロメタン300mlに攪拌しながら0℃において、N−(2−クロロエ
チル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドリクロリド17.4gおよびトリエ
チルアミン42mlを加える。引き続き塩化ホスホリル15.3gを攪拌しなが
ら滴下して加える。1時間、室温放置の後、5〜10℃に冷却して(R)−(+
)−1−フェニルエチルアミン(〔αD 23〕=+38°、ニート)12.6gお よびトリエチルアミン14.7mlの混合物を加える。翌日、反応溶液を実施例
1と同様にして処理し、残留物をジエチルエーテル中で結晶化する。
【0050】 収量20g(理論値の66%) RF値=0.22および0.18(ヘキサン:クロロホルム:t−ブチルアルコ ール=4:2:1)。RF値=0.66(CH2Cl2:CH3OH=90:10)
、RF値=0.23(CH2Cl2:CH3OH=95:5) 〔αD 25〕=+39°(c=3、CH3OH)
【0051】
【化6】
【0052】 31 P−NMRスペクトル(202MHz、CDCl3)中に1:1ジアステレオ マー混合物が同じ強度のδ=11.2および10.9の2個のシグナルにより証
明された。
【0053】 実施例6 N,N−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサア
ザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド一水和物(シクロホスファミド一水和
物) ジクロロメタン200ml中のN,N−ビス(2−クロロエチル)アミンヒド
ロクロリド17.8gの懸濁液に、塩化ホスホリル15.3gを加え、引き続き
0〜10℃においてトリエチルアミン29mlを滴下して加える。3時間後に3
−アミノ−1−プロパノール7.6mlおよびトリエチルアミン28mlの混合
物を最高15℃において加える。翌日、氷水80mlを用いて洗浄し、水相をジ
クロロメタンを用いて抽出し、一緒にしたジクロロメタン相を濃縮し、ジエチル
エーテル中に取り込み、活性炭を用いて処理、濾過し、水を飽和させる。0℃に
おいて結晶化した後、吸引濾過および乾燥する。
【0054】 収量20g(理論値の72%)、融点50〜52℃ RF値=0.58(CH2Cl2:CH3OH=90:10)、RF値=0.24( CH2Cl2:CH3OH=95:5)
【0055】
【化7】
【0056】 実施例7 N,N−ビス(2−クロロエチル)テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサア
ザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド一水和物(シクロホスファミド一水和
物) ジクロロメタン200ml中の3−アミノ−1−プロパノール7.6gおよび
トリエチルアミン28mlの溶液に、塩化ホスホリル15.3gを攪拌しながら
2〜15℃において加える。1日、室温放置の後、N,N−ビス(2−クロロエ
チル)アミンヒドロクロリド17.8gを10〜20℃においてトリエチルアミ
ン29mlに滴下して加える。引き続き、溶液を数時間、還流しながら加熱する
。その後の処理は、実施例4と同様にして行い、残留物をエタノール/水(3:
5)から再結晶する。
【0057】 収量19g(理論値の68%)、融点49〜52℃ RF値およびNMRデータは、実施例6のものと同様である。
【0058】 実施例8 N−(2−クロロエチル)−2−(2−メシルオキシエチル)テトラヒドロ−2
H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(スホスフ
ァミド) N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド2
6.1gおよび塩化ホスホリル23.0gをジクロロメタン200ml中の中に
懸濁し、強く攪拌しながら0〜5℃においてトリエチルアミン64mlと混合す
る。引き続き、2時間、室温において攪拌し、沈殿物を濾過分離し、ジクロロメ
タンを用いて洗浄し、一緒にした有機相を氷水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、活性炭を用いて処理し、濾過する。これにトリエチルアミン21m
l中のエタノールアミン8.8gの溶液を攪拌しながら15〜20℃において加
え、3時間、室温でさらに攪拌する。引き続きトリエチルアミン20mlを加え
、室温においてメタンスルホン酸クロリド16.6gを滴下して加える。塩を濾
過分離し、ジクロロメタンを用いて洗浄する。一緒にした有機相を飽和食塩溶液
を用いて4回洗浄し、一緒にした水相をジクロロメタンを用いて抽出する。引き
続き、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、活性炭を用いて処理
し、濃縮する。残留物を少量のジクロロメタン中に取り込み、ジエチルエーテル
と混合し、結晶化のために冷蔵庫内に入れる。
【0059】 収量18g(理論値の38%)、融点77〜79℃ RF値=0.60(CH2Cl2:CH3OH=90:10)、RF値=0.18( CH2Cl2:CH3OH=95:5)
【0060】
【化8】
【0061】 N−(2−クロロエチル)−2−(2−ヒドロキシエチル)テトラヒドロ−2H
−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(スホスファ
ミドのメシル化のための前駆物質) RF値=0.45(CH2Cl2:CH3OH=90:10)
【0062】
【化9】
【0063】 実施例9 N−(2−クロロエチル)−2−(2−メシルオキシエチル)テトラヒドロ−2
H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(スホスフ
ァミド) N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロクロリド2
6.1gおよび塩化ホスホリル23.0gをジクロロメタン200mlの中に懸
濁し、強く攪拌しながら0〜5℃においてトリエチルアミン64mlと混合する
。引き続き、2時間、室温において攪拌する。これにトリエチルアミン21ml
中のエタノールアミン8.8gの溶液を攪拌しながら15〜20℃において加え
、3時間、室温でさらに攪拌する。メシル化および後処理は、実施例8と同様に
して行う。
【0064】 収量17g(理論値の36%)、融点77〜79℃ RF値およびNMRデータは、実施例8のものと同様である。
【0065】 実施例10 N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−(2−クロロエチル)テトラヒドロ−
2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(トロホ
スファミド) ジクロロメタン200ml中のN,N−ビス(2−クロロエチル)アミンヒド
ロクロリド17.8gの懸濁液に、塩化ホスホリル15.3gを加え、引き続き
0〜10℃においてトリエチルアミン28mlを滴下して加える。3時間後に攪
拌しながらN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルアミンヒドロク
ロリド17.4gおよびトリエチルアミン42mlを最高25℃において加える
。反応混合物を10時間、還流しながら加熱する。翌日、実施例1と同様にして
洗浄する。油状の残留物をジエチルエーテル中に取り込み、活性炭を用いて処理
し、濃縮し、少量のジエチルエーテル中に取り込み、−10〜0℃において結晶
化する。
【0066】 収量17g(理論値の54%)、融点50〜52℃ RF値=0.85(CH2Cl2:CH3OH=90:10)、RF値=0.42( CH2Cl2:CH3OH=95:5)
【0067】
【化10】
【0068】 実施例11 N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−(2−クロロエチル)テトラヒドロ−
2H−1,3,2−オキサアザホスホリン−2−アミノ−2−オキシド(トロホ
スファミド) ジクロロメタン400ml中のN−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプ
ロピルアミンヒドロクロリド17.4gの懸濁液に、塩化ホスホリル15.3g
を加え、引き続き5〜20℃においてトリエチルアミン46mlを滴下して加え
る。3時間後に攪拌しながらN,N−ビス(2−クロロエチル)アミンヒドロク
ロリド17.8gおよびトリエチルアミン29mlを加える。反応混合物を数時
間、還流しながら加熱する。引き続き室温に冷却し、ジクロロメタン相を数回、
水を用いて洗浄し、乾燥した有機相を濃縮する。油状の残留物を実施例10と同
様にして結晶化する。
【0069】 収量21g(理論値の64%)、融点50〜52℃ RF値およびNMRデータは、実施例10のものと同様である。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年3月3日(2000.3.3)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項1
【補正方法】変更
【補正内容】
【化1】 〔式中、R1は、H、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−ヒドロキシエ チル、2−メシルオキシエチル、2は、Hおよび2−クロロエチル、かつR3
、H、2−ブロモエチル、2−クロロエチルを表すことができ、またはR1およ びR2は結合しているN−原子と一緒になってアジリジン環を形成し、その際、 R1、R2およびR3は同時にはHでない〕のオキサアザホスホリン−2−アミン の製造方法において、 一般式2のハロゲン化ホスホリル、一般式3のアミンおよび一般式4のアミン
【化2】 〔式中、R1、R2およびR3は式1と同じものを表し、R4はHを表すことができ
、またはR3およびR4は結合しているN−原子と一緒になってアジリジン環を形
成し、Xは塩素および臭素を表し、その際、R1またはR3が2−ブロモエチルを
表す場合にはXは臭素のみであり、かつYはなにも表さないかまたは塩化水素お
よび臭化水素を表すことができる〕 と、酸結合剤としての補助塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、アルカリ
金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩とを、不活性溶剤または希釈剤または
混合物の存在下、その際、例えばハロゲン化および非ハロゲン化炭化水素、芳香
族および脂肪族炭化水素、例えば殊にはトルエン、クロロホルムおよびジクロロ
メタン、脂肪族および環状エーテル、例えば殊にはジエチルエーテルおよびt−
ブチル−メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランを使用し、水および
アルコールの影響を最小化し、中間化合物の単離を行わないで反応させることを
特徴とする方法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0009
【補正方法】変更
【補正内容】
【0009】 新規方法の好結果の実施のために、水の影響を殊に塩化ホスホリルに対して抑
制することが重要である。本発明者の広範な研究に基づいて、反応混合物の水分
が増加すると、副生成物の数および量が増加し、かつ目標化合物の収率が著しく
低下することが実証された。次いで最終生成物の結晶化は、追加的な精製工程、
例えばクロマトグラフィーを用いないかまたはその後で可能である。合成結果に
対する水のこの意外な影響は、これまで文献中にはまだ考慮されていなかった。
その代わりに、塩化ホスホリルから出発する2工程1槽法の問題点は関係しなか
った。上記の3種のリン含有出発化合物の1種を用いて見掛けが有利な1工程合
成法のみが選択されていた。 ケミカルアブストラクツ第100巻、第5号(Chemical Abstracts Vol. 100,
No.5、Columbus, Ohio, US) 中に、さらに光学活性オキサアザホスホリンの製造
方法が記載されている。この合成法は、3〜5段の合成工程を含み、最終的に光
学活性で細胞増殖抑制活性の作用物質に導く。中間工程は、第一工程を例外とし
て独立している。第一および第二工程中で製造される化合物は、光学活性フェニ
ルエチルアミン−オキサアザホスホリンならびにナフチルエチルアミン−オキサ
アザホスホリンであり、これらは本発明の対象ではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルンハルト クッチャー ドイツ連邦共和国 マインタール 1 シ ュトレーゼマンシュトラーセ 9 (72)発明者 イオン ネーダ ドイツ連邦共和国 ブラウンシュヴァイク レオナルトシュトラーセ 27 Fターム(参考) 4H050 AA02 BA02 BA06 BA32 BA51 BB11 BB12 BB15 BB25 BB71 BD10 BD21 BE54 WA15 WA23 WA27

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式1 【化1】 〔式中、R1は、H、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−ヒドロキシエ チル、2−メシルオキシエチルおよび1−フェニルエチル、R2は、Hおよび2 −クロロエチル、かつR3は、H、2−ブロモエチル、2−クロロエチルおよび 1−フェニルエチルを表すことができ、またはR1およびR2は結合しているN−
    原子と一緒になってアジリジン環を形成し、その際、R1、R2およびR3は同時 にはHではなく、かつR1およびR3は同時には1−フェニルエチルでない〕のラ
    セミ体およびジアステレオマーのオキサアザホスホリン−2−アミンの製造方法
    において、 一般式2のハロゲン化ホスホリル、一般式3のアミンおよび一般式4のアミン 【化2】 〔式中、R1、R2およびR3は式1と同じものを表し、R4はHを表すことができ
    、またはR3およびR4は結合しているN−原子と一緒になってアジリジン環を形
    成し、Xは塩素および臭素を表し、その際、R1またはR3が2−ブロモエチルを
    表す場合にはXは臭素のみであり、かつYはなにも表さないかまたは塩化水素ま
    たは臭化水素を表すことができる〕 と、酸結合剤としての補助塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、アルカリ
    金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩とを、不活性溶剤または希釈剤または
    混合物の存在下、その際、例えばハロゲン化および非ハロゲン化炭化水素、芳香
    族および脂肪族炭化水素、例えば殊にはトルエン、クロロホルムおよびジクロロ
    メタン、脂肪族および環状エーテル、例えば殊にはジエチルエーテルおよびt−
    ブチル−メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランを使用し、水および
    アルコールの影響を最小化し、中間化合物の単離を行わないで反応させることを
    特徴とする方法。
  2. 【請求項2】 第一工程において、式2および3の化合物それぞれ1種およ
    び第二工程において式4の化合物を使用し、その際、式3の化合物を第一工程に
    使用する場合には、R1は2−ヒドロキシエチルではない、請求項1記載の方法 。
  3. 【請求項3】 一般式3の化合物を塩として式2の化合物と一緒に装入し、
    かつ、補助塩基をゆっくりと冷却しながら加える、請求項1または2記載の方法
  4. 【請求項4】 式4の化合物を式3の化合物の代わりに、かつ式3の化合物
    を式4の化合物の代わりに使用する、請求項2または3記載の方法。
  5. 【請求項5】 式3および4の化合物を、式2の化合物と同時にまたは式2
    の化合物と互いにずらして縮合させる、請求項1記載の方法。
  6. 【請求項6】 N−(2−クロロエチル)−3−クロロプロピルアミンヒド
    ロクロリドを含む化合物N−(2−クロロエチル)−3−ヒドロキシプロピルア
    ミンヒドロクロリドを出発化合物として使用する、請求項1からまでのいずれか
    1項記載の方法。
  7. 【請求項7】 使用物質および使用装置を乾燥して使用し、かつ溶剤、使用
    する式2から4の化合物および補助塩基をあらかじめ乾燥または新たに蒸留して
    使用する、請求項1から6までのいずれか1項記載の方法。
  8. 【請求項8】 開始前に反応溶液の含水量が0.5%未満、より有利には0
    .1%または0.001%未満である、請求項1から7までのいずれか1項記載
    の方法。
  9. 【請求項9】 反応の前に、すでに式3または4の化合物および補助塩基の
    すべてまたは一部を含み、かつ含水量0.5%未満、より有利には0.2%また
    は0.05%未満である有機溶剤を、添加剤、例えば硫酸ナトリウム、塩化カル
    シウム(無水または水和形)、五酸化リン、モレキュラーシーブまたはその種々
    の形の酸化アルミニウムと一緒に処理する、請求項1から6までのいずれか1項
    記載の方法。
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