Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnych pochodnych 1,3,2-oksaza¬ fosforinanu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza grupe alkoksylowa lub aryloksylowa, aminowa NR1!*2, w której R1 i R* sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa, ary- loalkilowa lub acylowa, a zwlaszcza grupe 2-chlo- roetylowa. Z oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa, lub grupe alkilowa podstawiona chlorem, ary- loalkilowa, zwlaszcza grupe 2-chloroetylowa lub acylowa.Wytwarzane wedlug wynalazku enancjomerycz- ne pochodne 1,3,2-oksazafosforinanu, oprócz 2-bis /2-chloroetylo/amino-2-okso-l,3,2-oksazafosforinanu (Cyklofosfamidu i Izofosfamidu) sa zwiazkami no¬ wymi. Cykliczny uklad 1,3,2-oksazafosforinanu jest z farmakologicznego punktu widzenia istotnym elementem budowy grupy cytotoksycznych leków alkilujacych takich jak 2-[bisV2-chloroetylo/ami- no]-2-okso-l,3,2-oksazafosforinanu (Cyklofosfamid), 2-y2-chloroetyloamino/-2-okso-3-/2-chloroetylo/-l,3, 2-oksazafosforinan (Izofosfamid), 2-[bis/2-chloroety- lo/amino]-2-okso-3-l/,2-chloroetylo/-l,3,2-oksazafos- forinan (Trofosfamid). Szereg nowych polaczen wprowadzonych do lecznictwa, badz znajdujacych sie w stadium badan klinicznych jak np. 2-/2- roetanosulfonoksyetyloamino/-2-okso-3-/2-chloroety- lo/-l,3,2-oksazafosforinan (Sulfosfamid) równiez charakteryzuje sie obecnoscia ukladu 1,3,2-oksa- 10 15 25 30 2 zafosforinanowego. Znane sa przyklady leków, których enancjomery wykazuja zróznicowana ak¬ tywnosc farmakologiczna. Stosowany w terapii nowotworów lek L-3-p-bis/2-chloroetylo/-amino- fenyloalanina wykazuje wysoki stopien aktywnos¬ ci podczas gdy odmiana prawoskretna nie Jest czynna.Wstepne badania enancjomerów cyklofosfamidu prowadzone na przeszczepialnych nowotworach wykazaly wieksza aktywnosc cytotoksyczna jedne¬ go z enancjomerów tego leku. Znane sa z opi¬ sów patentowych Nr 100390. 109108 metody wytwa- rzania enancjomerycznych zwiazków pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu polegajace na syntezie dia- stereoizomerycznych pochodnych 1,3,2-oksazafosfo¬ rinanu zawierajacych chiralny podstawnik przy egzo- lub endocyklicznym atomie azotu, który jest usuwany po rozdzieleniu diastereoizomerycznych zwiazków. Diastereoizomeryczne poctyodne X»3»2- -oksazafosforinanu wytwarza sie w tym przypadku w reakcjach dwuchlorobezwodników kwasu fos¬ forowego z N-podstawionymi 3-aminopropanolami.W kazdej z tych reakcji otrzymuje sie po roz¬ dzieleniu równe ilosci diastereoizomerów, z których jeden jest niepozadanym produktem ubocznym, poniewaz wytworzony z niego enancjomer posiada nizsza wartosc farmakologiczna.Celem wynalazku jest opracowanie nowej bar¬ dziej efektywnej metody syntezy enancjomerycz¬ nych zwiazków zawierajacych uklad 1,3,2-oksaza- 119 971119 971 fosforinanu, która pozwala uniknac strat zwiaza¬ nych z synteza niepozadanego enancjomeru.Stwierdzono, ze wedlug wynalazku otrzymuje sie enancjomery o ogólnym wzorze 1, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie poprzez 5 reakcje zwiazku o wzorze 2, gdzie Rx oznacza grupe chiralna ulegajaca wodorolizie np.: 1-/2- -naftylo/etylowa, l-/l-naftylo/etylowa, najkorzyst¬ niej grupe metylobenzylowa z POCI3 lub PSCI3 wobec zasady wiazacej chlorowodór, po czym na 10 tak otrzymany zwiazek o wzorze 3, gdzie X i Rx maja wyzej podane znaczenia dziala sie alkoho¬ lem o wzorze YH i lub alkoholanem o wzorze YMe, w których to Y oznacza grupe alkoksylowa lub grupe aryloksylowa a Me oznacza atom me- 15 talu lub amina o wzorze YH, w których Y ozna¬ cza grupe —NRXR2, w której R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie celem zmiany chlorowca na pod¬ stawnik Y.W wyniku wyzej podanych reakcji otrzymuje 2° sie nierównomolowa mieszanine diastereoizomerów i w zaleznosci od potrzeb izoluje sie znanymi me¬ todami diastereoizomer wystepujacy w przewadze.Po ewentualnym wyizolowaniu diastereoizomeru wystepujacego w przewadze, prowadzi sie katali- 25 tyczna redukcje wodorem w wyniku czego otrzy¬ muje sie optycznie czynne pochodne o wzorze 1 gdzie X i Y maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom wodoru. 30 Wedlug wynalazku pochodne o wzorze 1, w któ¬ rym X i Y maja wyzej wymienione znaczenie a Z oznacza atom wodoru, poddaje sie alkilowaniu przy endocyklicznym atomie azotu otrzymujac zwiazek o wzorze 1 gdzie X i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie a Z oznacza grupe alkilowa lub aryloalkilowa.Pochodne otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku o wzorze 1, w którym X i Y maja wyzej wymienione znaczenie a Z oznacza atom wodoru ^ acyluje sie chlorkiem lub bezwodnikiem kwaso¬ wym przy endocyklicznym atomie azotu otrzymu¬ jac pochodne o wzorze 1, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe acylo¬ wi 45 Wedlug wynalazku pochodne o wzorze 1 gdzie X i Y maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe alkilowa lub grupe alkilowa podstawiona chlorem zwlaszcza grupa 2-chloroetylowa otrzy¬ muje sie przez dzialanie na zwiazek o wzorze 2 00 gdzie Rx oznacza grupe chiralna ulegajaca wodo¬ rolizie np. grupe metylobenzylowa z POCI3 lub PSCI3 wobec zasady wiazacej chlorowodór. Na tak otrzymany zwiazek o wzorze 3, gdzie X i Rx maja wyzej podane znaczenie dziala sie alkoholem o 55 wzorze YH i/lub alkoholanem o wzorze YMe, w których to Y oznacza grupe alkoksylowa lub gru¬ pe aryloksylowa a Me oznacza atom metalu lub amina o wzorze YH, w którym Y oznacza grupe —NR*R2, w której R1 i R2 maja wyzej podane 60 znaczenie, celem zmiany chlorowca na podstaw¬ nik Y.Po ewentualnym wyizolowaniu diastereoizome¬ ru wystepujacego w przewadze prowadzi sie ka¬ talityczna reakcje wodorem w celu otrzymania w 35 pochodnych o wzorze 1, gdzie X i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru.Tak otrzymane pochodne acyluje sie chlorkiem lub bezwodnikiem kwasowym otrzymujac zwiazek o wzorze 4, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie a R oznacza grupe alkilowa niepodsta- wiona lub podstawiona chlorem. Pochodne acy- lowe poddaje sie redukcji diboranem oraz kata¬ litycznej redukcji wodorem.Sposobem wedlug wynalazku optycznie czynne pochodne 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogólnym 1, w którym X ma wyzej podane znaczenie, Y .0- znacza grupe aminowa o wzorze —NR*R2, w któ¬ rym R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa lub acylowa, zwlaszcza 2-chloroetylowa, a Z oznacza atom wo¬ doru, otrzymuje sie przez dzialanie na zwiazek o wzorze 2 gdzie Rx oznacza grupe chiralna np. gru¬ pe metylobenzylowa z POCI3 lub PSCI3 wobec za¬ sady wiazacej chlorowodór. Na tak otrzymany zwiazek o wzorze 3, gdzie X i R maja wyzej po¬ dane znaczenie dziala sie amina o wzorze ogól¬ nym H2NR1, gdzie R1 ma wyzej podane znaczenie.Po ewentualnym wyizolowaniu diastereoizomeru wystepujacego w przewadze otrzymany zwiazek acyluje sie chlorkiem lub bezwodnikiem kwaso¬ wym i poddaje redukcji diboranem iiAub katali¬ tycznej redukcji wodorem.Redukcje diboranem i katalityczna redukcje wo¬ dorem mozna w zaleznosci od potrzeb prowadzic przemiennie otrzymujac zwiazki o wzorze 1 gdzie X i R1 maja wyzej podane znaczenia, Ra oznacza grupe acylowa a zwlaszcza 2-chloroetylowa a Z atom wodoru.Sposób wedlug wynalazku charakteryzuje sie wystepowaniem zjawiska indukcji asymetrycznej.W wyniku reakcji otrzymuje sie mieszanine dia¬ stereoizomerów, z których jeden wystepuje w prze¬ wadze co prowadzi do otrzymania zwiekszonej ilosci pozadanego enancjomeru w porównaniu do opisanych metod.W sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie al¬ kilowanie lub acylowanie zwiazków na endo- i/lub egzocyklicznym atomie azotu i ewentualnie re¬ dukcje grup karbonylowych w pochodnych acy- lowych co umozliwia wytworzenie szeregu zwiaz¬ ków charakteryzujacych sie wysoka aktywnoscia cytotoksyczna lub immunosupresyjna miedzy in¬ nymi takich jak cyklofosfamid, izofosfamid i tro- fosfamid.Nizej podane przyklady ilustruja sposób we¬ dlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. N-[li/R/-fenyloetylo]-3-aminopro- panol-1 17.9 g, [ia]g = +41,5° (c5.9 benzen) i trój- etyloamine (20,2 g) rozpuszczono w chlorku mety¬ lenu (200 ml) i wkroplono utrzymujac temperatu¬ re —20 do —30°C tlenochlorek fosforu (15.3 g) rozpuszczony w chlorku metylenu (60 ml). Wy¬ dzielony chlorowodorek trój etyloaminy odsaczono a otrzymany roztwór produktu 2-chloro-2-okso- -3-[l/R/-fenyloetylo]-1,3,2-oksazafosforinanu w chlorku metylenu (260 ml) [diastereoizomery w sto¬ sunku 7 : 1 = a : b, Jlp =6.4 ppm (CH2CI2), bJlp = 7.1 ppm (CH2CI2)] uzywano do dalszych reakcji.119! 5 Widmo masowe m/e 244 (100%), 259 (55%, jon molekularny.Przyklad II. Stosujac jak w przykladzie I N-[l/S/-fenyloetylo]-3-amino-propanol-l \[a]^ = = —41.5° (c 4.7 benzen) otrzymano roztwór 2-chlo- 6 ro-2-okso-3-[l/S/-fenyloetylo]-1,3,2-oksazafosforina- nu w chlorku metylenu (260 ml) [stosunek diaste- reoizomerów a:b, przesuniecia chemiczne i wid¬ mo masowe jak w przykladzie I]. 10 Przyklad III. N-[l/S/-fenyloetylo]-3-amino- propanol-1 17.9 g, <[ia]£5 =—41.5° (c 6.2 benzen) i trójetyloamine (20.2 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (200 ml) i wkroplono utrzymujac tem¬ perature —20 do —30°C tionochlorek fosforu (16.8 15 g) rozpuszczony w chlorku metylenu (60 ml). Wy¬ dzielony chlorowodorek trójetyloaminy odsaczono a otrzymany roztwór produktu reakcji 2-chloro-2- -tio-3-[l/S/-fenyloetylo]-1,3,2-oksazafosforinanu [diastereoizomery w stosunku a:b=5.5:4.5, a* = 20 =67.9 ppm (CH2C12), b38lp =68.5 ppm (CILC1*)] uzywano do dalszych reakcji.Przyklad IV. Do otrzymanego wedlug przyk¬ ladu I roztworu 2-chloro-2-okso-3-[l/R/-fenyloety- M lo]-l,3-2-oksazafosforinanu w chlorku metylenu (260 ml) wkroplono mieszanine etylenoiminy (4.3 g) i trójetyloaminy (19.1 g) w chlorku metylenu (50 ml), odsaczono wydzielony chlorowodorek trójety¬ loaminy i oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozo- 30 stalosci dodano benzen (50 ml), odsaczono ponow¬ nie chlorowodorek trójetyloaminy i oddestylowa¬ no rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny czterochlorek wegla -n-heksan. Otrzy¬ mano krystaliczny produkt 2-Etylenoimino-2-okso- -3-[l/R/-fenyloetylo]-l,3,2-oksazafosforinanu 18.0 g, 70%, t.t. 121—123°C, i[a]g = +30.0° (c 3.7 meta¬ nol), 3Jp =18.1 ppm (metanol). Widmo masowe: m/e 251 (100%), 266 (20%, jon molekularny).Przyklad V. Stosujac roztwór 2-chloro-2-okso- 40 13-[l/S/-fenyloetylo]-l,3,2-oksazafosforinanu w chlor¬ ku metylenu (260 ml), przyklad II, otrzymano w sposób przedstawiony wyzej 2-etylenoimino-2-okso- -3-[l/S-/fenyloetylo] -1,3,2-oksazafosforinanu 18.2 g, 71%, Iialo =—30.0° (c 3.5 metanol), pozostale *5 wartosci jak wyzej.Przyklad VI. Do otrzymanego wg przykladu I roztworu 2-chloro-2-okso-3-[l/R/-fenyloetylo] - -1,3,2-oksazafosforinanu w chlorku metylenu (260 ml) dodano chlorowodorek 2-chloroetyloaminy (11.5 g) i wkroplono trójetyloamine (20.2 g). Mie¬ szanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, odsaczono wydzielony chlorowo¬ dorek trójetyloaminy oddestylowano rozpuszczal- _ nik, dodano benzen (50 ml) i odsaczono ponownie chlorowodorek trójetyloaminy. Pozostalosc oczysz¬ czono na kolumnie chromatograficznej [(silica gel, 500 g, (benzen-chloroform-aceton 4:3:1)]. Frakcje zawierajace szybciej migrujacy diastereoizomer w chromatografia cienkowarstwowa Rf=0.41 (chloro- form-aceton 3:1) zatezono otrzymujac krystaliczny bezbarwny zwiazek 2-[i/2-chloroetylo/amino]-2-ok- so-3*[l/IV-fenyloetylo]-l,3,2-oksazafosforinanu 24.0 g, 80%, t.t. 114^116°C, Md5 = +72.5° (c 3.2 me- es 6 tanol), 3Jp = —9.9 ppm (benzen). Widmo maso¬ we •' m/e 287 (100%), 302 (10% jon molekularny).Przyklad VII. Do roztworu 2-chloro-2-okso- -3n[l/Si/-fenyloetylo]-1,3,2-oksazafosforinanu w chlor¬ ku metylenu (260 ml), przyklad II, wkroplono roz¬ twór etyloaminy (9.0 g) w chlorku metylenu (50 ml). Odsaczono chlorowodorek etyloaminy i od¬ destylowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci doda¬ no benzen (50 ml), ponownie odsaczono chlorowo¬ dorek etyloaminy i oddestylowano rozpuszczalnik.Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny aceton- -n-heksan i otrzymano krystaliczny produkt 2- -Etyloamino-2-okso-3-[l/S/-fenyloetylo]-l,3,2-oksa- za fosforinanu 21.4 g, 82%, [«x] £5 = 64.5° (c 3.5 meta¬ nol), 3Jp =12.1 ppm (metanol). Widmo masowe: m/e 253 (100%), 268 (31%, jon molekularny).Przyklad VIII. Otrzymany jak w przykla¬ dzie I roztwór 2-chloro-2-okso-3-([l/R/-fenyloetylo]- -1,3,2-oksazafosforinanu w chlorku metylenu (260 ml) zatezono, dodano benzen (200 ml), odsaczono chlorowodorek trójetyloaminy i do przesaczu w trakcie mieszania dodawano mieszanine metanola¬ mi sodu i metanolu (2.5 g sodu w 100 ml meta¬ nolu). Wydzielony osad chlorku sodu odwirowano i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano pro¬ dukt 2-Metoksy-2-okso-3^[l/R/-fenyloetylo]-l,3,2- -oksazafosforinanu w postaci gestej cieczy 20 g, 78%, [a] g = +48.0° (c 4.6 MeOH), diastereozo- mery w stosunku a:b=7:l, a38lp =4.59 (benzen) bsip =3-54 (benzen) Widmo masowe: m/e 240 (100%), 255 (16%, jon molekularny).Przyklad IX. N-[l-/l-naftylo/etylo]-3-amino- propanol-1 [2.3 g, t.t. 91°C, [a] g = —39.7° (c 3.7 metanol)] rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml) dodano trójetyloamine (2.02 g) a nastepnie w trakcie mieszania wkroplono tlenochlorek fosfo¬ ru (1.5 g) rozpuszczony w chlorku metylenu (20 ml). Po zakonczeniu wkraplania roztwór miesza¬ no 1 godzine, dodano trójetyloamine (1.5 g) i roz¬ twór bis-/2-chloroetylo/aminy (2.0 g) w chlorku metylenu (10 ml). Mieszanie kontynuowano 2 &Q~ dziny, mieszanine reakcyjna przesaczono i prze¬ sacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszczono w benzenie (20 ml) odsa¬ czono chlorowodorek aminy i oddestylowano roz¬ puszczalnik. Surowy produkt oczyszczono na ko¬ lumnie chromatograficznej (silica gel, 100 g, ben- zen-aceton-chloroform 60:14:5) otrzymujac krysta¬ liczny produkt 2-[bis/2-chloroetylo/amino]-2-okso- -3-[l-/l-naftylo/etylo]-l,3,2-oksazafosforinanu szyb¬ ciej migrujacy diastereoizomer, 2.4 g, 61%, t.t. 89°C; [ia]a£J = —2.0° (c 3.3 benzen) 3Jp =9.5 ppm (benzen).Przyklad X. 2-Etyloamino-2-okso-3-[l/S/-fe- nyloetylo] -1,3,2-oksazafosforinanu 2.68 g, [a] JJ — —65.4 (c 3.5 metanol) rozpuszczono w etanolu (20 ml) i wkroplono do mieszanej w atmosferze wo¬ doru zawiesiny katalizatora (0.4 g, 10% pallad na weglu aktywnym) w etanolu (50 ml). Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze 50—60°C, kontrolujac postep reakcji za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu reakcji119 971 odsaczono katalizator, przesacz zatezono. Otrzy¬ mano krystaliczny produkt 2-Etyloamino-2-okso- -1,3,2-oksazafosforinanu 1.4 g (85%), [ (c 3.2 metanol). Widmo masowe: m/e 44 (100%), 164 (21°/o, jon molekularny).Przyklad XI. 2-/2-chloroetyloamino/-2-okso- -3-{l/R/-fenyloetylo]-l,3,2-oksazafosforinanu 3.02 g, M S = +72.5° (c 3.2 metanol) poddano wodoro- lizie jak w przykladzie X. Otrzymano krystalicz¬ ny produkt 2-/2-chloroetyloamino/-2-okso-l,3,2- -oksazafosforinan 1.78 g (90%), t.t. 110°C, [«xj £5 = =15.1° (c 3.0 metanol), 3ip=12.2 ppm (metanol).Widmo masowe: m/e 149 (100%), 198 (4%, jon molekularny).Przyklad XII. 2-[bis/2-chloroetyla'amino]-2- -okso-3-[l/-l-naftylo/etylo]-l,3,2-oksazafosforinan 3.64 g, [a] JJ =62.0° (c 4.0 benzen) poddano wo- dorolizie jak w przykladzie X. Otrzymano kry¬ staliczny produkt /+i/-2-bis/2-chloroetylo/amino-2- -okso-l,3,2-oksazafosforinan (Cyklofosfamid) 2.1 g (80%), t.t. 65°C, [a] £5 = +2.2° (c 7.2 metanol), 35p =13.2 ppm (metanol). Widmo masowe: m/e 211 (100%), 260 (0.5%, jon molekularny).Przyklad XIII. 2n[bis/2-chloroetyla/amino]-2- -okso-3-i[l/-l-naftylo/etylo]-l,3,2-oksazafosforinan 4.14 g, [a] g — —2.0° (c 3.3 benzen) poddano wo- dorolizie jak w przykladzie X. Otrzymano kry¬ staliczny produkt 2-[bis/2-chloroetylo/amino]-2-ok- so-l,3,2-oksazafosforinan (Cyklofosfamid) 2.3 g (88%) pozostale wartosci jak w przykladzie XIII.Przyklad XIV. 2-Metoksy-2-okso-3H[l/R/-feny- loetylo]-l,3,2-oksazafosforinan 2.5 g, [a] *J = = +48.0° (c 4.6 metanol) rozpuszczono w meta¬ nolu (25 ml), poddano wodorolizie (w metanolu) jak w przykladzie X. Otrzymano produkt 2-Me- toksy-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan w postaci ole¬ ju 1.2 g (80%), [ia] *? = +14.6° (c 4.6 metanol).Przyklad XV. 2-Etylenoimino-2-okso-l,3,2- -oksazafosforinan 1.62 g, [«] ™ = +13.2° (c 4.1 metanol) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydro- furanie (25 ml), dodano chlorek benzylu (2.0 g) a nastepnie wodorek sodu (0.24 g). Po zaprzestaniu wydzielania sie wodoru odwirowano chlorek sodu i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano pro¬ dukt 2-Etylenoimino-2-okso-3-benzylo-l,3,2-oksaza- fosforinan w postaci oleju 2.4 g (96%). Widmo masowe: m/e 91 (100%) 252 (5%, jon molekularny).Przyklad XVI. 2-[bis/2-chloroetylo/amino]-2- 8 25 _ -okso-l,3,2-oksazafosforinan 2.6 g, [kx] ™ = —2.3° (c 3.1 metanol) rozpuszczono w dioksanie (20 ml) i wkroplono roztwór bezwodnika kwasu chloro¬ octowego (2 g) w dioksanie (10 ml). Mieszanine reakcyjna ogrzewano pod chlodnica zwrotna 2 go¬ dziny, oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie (50 ml) i przemywa¬ no kilkakrotnie wodnym roztworem weglanu so¬ du, a nastepnie woda po czym roztwór chlorofor¬ mowy suszono bezwodnym siarczanem magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano produkt 2-[bis/2-chloroetylo/amino]-2-okso-3-chloroacetoksy- -1,3,2-oksazafosforinan w postaci bezbarwnego ole¬ ju 2.8 g (84%), [ia] £f = +19.4° (c 4.9 metanol), 31p =3.62 ppm (metanol). Widmo masowe: m/e 287 (100%), jon molekularny nie wystepuje. 5 Przyklad XVII. 2-/2-chloroetyloamino/-2-ok- so-l,3,2-oksazafosforinan 1.98 g, [a] JJ = +15.1° (c 3.0 metanol) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml) i wkroplono roztwór chlorku kwasu chloro¬ octowego (1.3 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) i po- 10 zostawiono w temperaturze pokojowej na 1 godzi¬ ne a nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc rozpuszczono w chloroformie (50 ml) i przemywano kilkakrotnie wodnym roztworem weg¬ lanu sodu i woda, po czym suszono bezwodnym w siarczanem magnezu i oddestylowano rozpuszczal¬ nik. Otrzymano krystaliczny produkt 2-/2-chloro- etyloamino/-2-okso-3-chloroacetylo-l,3,2-oksazafos- forinan 2.4 g (88%), t.t. 87—88°C, [kx] £ = +45.4° 20 (c 4.2 metanol), z*p =3.4 ppm (metanol). Widmo masowe: m/e 150 (100%), jon molekularny nie wy¬ stepuje.Przyklad XVIII. Chlorek kwasu chloroocto¬ wego (6 ml) umieszczono w kolbie i w trakcie 25 mieszania dodawano 2-/2-chloroetyloamino/-2-ok- so-3-[l/R/-fenyloetylo]-l,3,2-oksazafosforinan 3.Ó2 g, [a] p = +72.5° (c 3.2 metanol). Mieszanine reak¬ cyjna rozcienczono chloroformem (50 ml) i prze¬ mywano kilkakrotnie wodnym roztworem wegla- 30 nu sodu a nastepnie woda, po czym suszono bez¬ wodnym siarczanem magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik. Otrzymano produkt 2-/N-chloroace- tylo-N-2-chloroetylo/amino-2-okso-3- l/R/-fenylo- etylo-l,3,2-oksazafosforinan w postaci bezbarwne- 35 go oleju 3.1 g (82%), [u] g = +64.0° (c 2.2 me¬ tanol).Przyklad XIX. 2-[bis/2-chloroetylo/amino]-2- -okso-3-chloroacetylo-l,3,2-oksazafosforinanu 3,36 40 S» "M d = —19-4° (c 4-9 metanol) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml i wkroplono nasycony roztwór dwuboranu w tetrahydrofuranie (15 ml).Po zaprzestaniu wydzielania sie wodoru nadmiar dwuboranu rozlozono woda i oddestylowano roz- 45 puszczalnik. Pozostalosc rozpuszczono w chloro¬ formie (50 ml) i przemywano wodnym roztworem Na2C03, a nastepnie woda i roztwór suszono bez¬ wodnym siarczanem magnezu. Oddestylowano roz¬ puszczalnik i pozostalosc oczyszczono na kolum- 50 nie chromatograficznej (silica gel, chloroform-ace- ton 1:1) otrzymano produkt 2-[bis/2-chloroetylo/ /amino]-2-okso-3^-chloroetylo/-l,3,2-oksazafosfori- nan (Trofosfamid) w postaci bezbarwnego oleju 1.6 g (50%), [«] g = —28.8° (c 3.7 metanol), 31flp = W 13.1 ppm (chloroform), widmo masowe* m/e 273 (100%), jon molekularny nie wystepuje.Przyklad XX. 2n/2-chloroetyloamino/-2-okso- -3-chloroacetylo-l,3,2-oksazafosforinan 2.74 g, {tot] M g =45.4° (c 4.15 metanol) redukowano dwubo- ranem jak w przykladzie XIX. Otrzymano kry¬ staliczny produkt 2H/2-chloroetyloamino/-2-okso-3- -/2-chloroetylo/-l,3,2-oksazafosforinan (Izofosfamid) 1.7 g (66%), t.t. 62—63*, [kx] Jf = +39.0° (c 4.4 65 metanol), 5°p =11.9 ppm (chloroform). Widmo119 971 10 masowe: m/e 211 (100%), 260 (1%, jon moleku¬ larny).Przyklad XXI. 2-[/N-chloroacetylo-N-2-chlo- roetylo/amino]-2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (2.74 g) redukowano dwuboranem jak w przykladzie XIX. 5 Otrzymano krystaliczny produkt /—1/-2-[bis/2-chlo- roetylo/amino] -2-okso-l,3,2-oksazafosforinan (Cyk- lofosfamid) 0.78 g (30%), [la] g = —2.3° (c 6.2 me¬ tanol), 3Jp =13.2 ppm (metanol). Widmo masowe: m/e 211 (100%), 260 (0.5%, jon molekularny). 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych po- *5 chodnych 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki, Y oznacza grupe alkoksylowa, aryloksylowa, aminowa — NR*R2, w której R1 i R2 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe 20 alkilowa, arylowa, aryloalkilowa lub acylowa, a zwlaszcza 2-chloroetylowa. Z oznacza atom wodo¬ ru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, gdzie Rx oznacza grupe chiralna ulegajaca wodorolizie najkorzystniej grupe metylobenzylowa, poddaje sie 25 reakcji z POCl3 lub PSC13 wobec zasady wiazacej chlorowodór, po czym na tak otrzymany zwia¬ zek o wzorze 3, gdzie X i R maja wyzej podane znaczenie dziala sie alkoholem o wzorze YH lub alkoholanem o wzorze Y Me w których to Y 30 oznacza grupe alkoksylowa lub grupe aryloksylo¬ wa a Me oznacza atom metalu lub amine o wzo¬ rze YH, w którym Y oznacza grupe —^NR1R2, w której R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie po ewentualnym wyizolowaniu diaste- 35 reoizomeru wystepujacego w przewadze, prowadzi sie katalityczna redukcje wodorem w wyniku cze¬ go otrzymuje sie optycznie czynne pochodne o wzorze 1 gdzie X i Y i Z maja wyzej podane zna¬ czenie. / 40 2. Sposób wytwarzania optycznie czynnych po¬ chodnych 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogól¬ nym V, w którym X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki, Y oznacza grupe alkoksylowa lub aryloksy¬ lowa, aminowa —NRW, w której R1 i R2 sa jed- *5 nakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa lub acylowa, a zwlaszcza 2-chloroetylowa, Z oznacza grupe alkilo¬ wa lub aryloalkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, gdzie Rx oznacza grupe chiralna ule- 50 gajaca wodorolizie najkorzystniej grupe metyloben¬ zylowa, podaje sie reakcji z POCl3 lub PSCI3 wobec zasady wiazacej chlorowodór, po czym na tak o- trzymany zwiazek o wzorze 3, gdzie X i R maja wyzej podane znaczenie dziala sie alkoholem o 55 wzorze YH lub alkoholanem o wzorze Y Me, w których to wzorach Y oznacza grupe alkoksylo¬ wa lub grupe aryloksylowa a Me oznacza atom metalu lub amine o wzorze YH, w którym Y oznacza grupe —NRJR2, w której R1 i R2 maja «o wyzej podane znaczenie, a nastepnie po ewentu¬ alnym wyizolowaniu diastereoizomeru wystepuja¬ cego w przewadze prowadzi sie katalityczna re¬ dukcje wodorem w wyniku czego otrzymuje sie optycznie czynne pochodne o wzorze 1, w którym w Y i X maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom wodoru, po czym tak otrzymany produkt alkiluje sie w znany sposób. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze pochodne o wzorze 1, w którym X, Y i Z maja takie znaczenie jak w zastrz. 2 przeprowadza sie w sole z metalami alkalicznymi i nastepnie al¬ kiluje. 4. Sposób wytwarzania optycznie czynnych po¬ chodnych 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza grupe alkoksylowa, aryloksylo¬ wa, aminowa —NRXR2, w której R1 i R2 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa lub acylowa, a zwlaszcza 2-chloroetylowa, Z oznacza grupe acy¬ lowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, gdzie Rx oznacza grupe chiralna ulegajaca wodorolizie najkorzystniej grupe metylobenzylowa, poddaje sie reakcji z POCI3 lub PSCI3 wobec zasady wiazacej chlorowodór, po czym na tak otrzymany zwiazek o wzorze 3, gdzie X i R maja podane znaczenie dziala sie alkoholem o wzorze YH lub alkoho¬ lanem o wzorze Y Me, w których to wzorach Y oznacza grupe alkoksylowa lub grupe aryloksy¬ lowa, a Me oznacza atom metalu Jub amine o wzorze YH, w którym Y oznacza grupe —NRXR2, w której R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, a nastepnie po ewentualnym wyizolowaniu diaste¬ reoizomeru wystepujacego w przewadze prowadzi sie katalityczna redukcje wodorem w wyniku cze¬ go otrzymuje sie optycznie czynne pochodne o wzorze 1, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru, po czym otrzymany produkt acyluje sie w znany sposób. 5. Sposób wedlug zastrz. 4 znamienny tym, ze pochodne o wzorze 1, w którym X, Y i Z maja takie znaczenie jak w zastrz. 4, acyluje sie chlor¬ kiem lub bezwodnikiem kwasowym. 6. Sposób wytwarzania optycznie czynnych po¬ chodnych 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza grupe alkoksylowa, aryloksylowa, aminowa —NRXR2, w której R1 i R2 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, ary¬ lowa, aryloalkilowa lub acylowa, a zwlaszcza 2- -chloroetylowa, Z oznacza grupe alkilowa lub gru¬ pe alkilowa podstawiona chlorem zwlaszcza grupe 2-chloroetylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, gdzie Rx oznacza grupe chiralna ule¬ gajaca wodorolizie najkorzystniej grupe metylo¬ benzylowa, poddaje sie reakcji z POCI3 lub PSCI3 wobec zasady wiazacej chlorowodór, po czym tak otrzymany zwiazek o wzorze 3, gdze X i R maja wyzej podane znaczenie dziala sie alkoholem o wzorze YH lub alkoholanem o wzorze Y Me, w których to wzorach Y oznacza grupe alkoksylo¬ wa lub grupe aryloksylowa, a Me oznacza atom metalu lub amine o wzorze YH, w którym Y oznacza grupe —NRW, w której R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie po ewen¬ tualnym wyizolowaniu diastereoizomeru wystepu¬ jacego w przewadze prowadzi sie katalityczna re^ dukcje wodorem w wyniku czego otrzymuje sie optyczne czynne pochodne o wzorze 1, gdzie X119 971 11 i Y maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom wodoru, które acyluje sie chlorkiem bez¬ wodnikiem kwasowym a otrzymane pochodne acy- lowe o wzorze 4, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R oznacza grupe alkilowa nie- podstawiona lub podstawiona chlorem, redukuje sie za pomoca B* Hs. 7. Sposób wytwarzania optycznie czynnych po¬ chodnych 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki, Y oznacza grupe aminowa o wzorze —NRlR2, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 ozna¬ cza grupe alkilowa, arylowa, aryloalkilowa lub acylowa, zwlaszcza 2-chloroetylowa, a Z oznacza 10 12 atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, gdzie Rx oznacza grupe chiralna ulegaja¬ ca wodorolizie najkorzystniej grupe metylobenzy- lowa poddaje sie reakcji i z POCl3 lub PSCl* wo¬ bec zasady wiazacej chlorowodór, po czym na tak otrzymany zwiazek o wzorze 3, gdzie X i R maja wyzej podane znaczenie, dziala sie amina o wzo¬ rze ogólnym H2NR1 gdzie R1 ma wyzej podane znaczenie a nastepnie po ewentualnym wyizolo¬ waniu diastereoizomeru wystepujacego w przewa¬ dze, otrzymany zwiazek acyluje sie, za pomoca chlorku lub bezwodnika kwasowego, a nastepnie poddaje redukcji diboranem i/lub katalitycznej re¬ dukcji wodorem.Z WZDR1 HOCH,CH2CH2NH-R* WZÓR 2 R" WZÓR 3 WZÓR 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 105/83 Cena 100 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of optically active 1,3,2-oxazazhosphate derivatives of the general formula I, in which X is oxygen or sulfur, Y is alkoxy or aryloxy, amine NR1! * 2, in which R1 and R * are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl, aryl, arylalkyl or acyl group, in particular a 2-chloroethyl group. Z represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkyl group substituted with chlorine, an arylalkyl group, especially a 2-chloroethyl or an acyl group. The enantiomeric 1,3,2-oxazaphosphate derivatives prepared according to the invention, in addition to Chloroethyl amino-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinate (Cyclophosphamide and Isophosphamide) are new compounds. The cyclic system of 1,3,2-oxazaphosphorinate is, from a pharmacological point of view, an important element in the structure of the group of cytotoxic alkylating drugs such as 2- [bisV2-chloroethyl / amino] -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinate (Cyclophosphamide), 2-y2-chloroethylamino (-2-oxo-3- (2-chloroethyl) -1,3,2-oxazaphosphorinate (Isophosphamide), 2- [bis (2-chloroethyl) amino] -2-oxo-3- 1,2-chloroethyl) -1,3,2-oxazaphosphorinate (Trophosphamide). A number of new combinations introduced into medicine or at the stage of clinical trials, e.g. 2- (2-romethanesulfonoxyethylamino) -2-oxo-3- (2-chloroethyl) -1, 3,2-oxazaphosphate (Sulfosphamide) also characterized by the presence of the 1,3,2-oxa-phosphate system. There are examples of drugs, the enantiomers of which display various pharmacological activities. The drug L-3-p-bis (2-chloroethyl) -amino-phenylalanine, used in cancer therapy, shows a high degree of activity, while the dextrose is inactive. Initial studies of cyclophosphamide enantiomers on transplanted tumors showed a greater cytotoxic activity in one of the enantiomers of this drug. They are known from the patent descriptions No. 100,390. 109,108 methods for the preparation of enantiomeric compounds of 1,3,2-oxazaphosphate derivatives consisting in the synthesis of diastereoisomeric 1,3,2-oxazaphosphorethan derivatives containing a chiral substituent on the exo- or endocyclic atom. nitrogen that is removed after separation of the diastereoisomeric compounds. The diastereoisomeric forms of the X-3-2-oxazaphosphorinate are in this case prepared by reactions of phosphoric acid dihydrochlorides with N-substituted 3-aminopropanols. In each of these reactions, equal amounts of diastereoisomers are obtained after separation, one of which is undesirable. a byproduct, because the enantiomer prepared from it has a lower pharmacological value. The aim of the invention is to develop a new, more efficient method of synthesizing enantiomeric compounds containing the 1,3,2-oxase-phosphate system, which avoids losses associated with from the synthesis of the undesirable enantiomer. It has been found that according to the invention, the enantiomers of the general formula 1 are obtained, in which X, Y and Z have the meaning given above by reacting the compound of formula 2, where R x is a hydrogenolysable chiral group, e.g. 2-naphthyl / ethyl, 1- (1-naphthyl) ethyl, most preferably a methylbenzyl group with POCl3 or PSCl3 in the presence of a hydrogen chloride binding base, and the compound of formula III thus obtained, where X and Rx are as defined above, is treated with an alcohol of formula YH and or an alkoxide of formula YMe, in which Y is an alkoxy group or an aryloxy group and Me is a methylene atom 15 thallium or amine of formula YH, in which Y represents the group —NRXR2, in which R1 and R2 are as defined above in order to change the halogen to Y. As a result of the above-mentioned reactions, a 2 ° non-equimolar mixture of diastereoisomers is obtained, depending on the needs the predominantly diastereoisomer is isolated by known methods. After the possible isolation of the predominantly diastereoisomer, a catalytic reduction with hydrogen is carried out, which gives the optically active derivatives of formula I, where X and Y have the meaning given above and Z is hydrogen. According to the invention, the derivatives of formula I, in which X and Y are as defined above and Z is hydrogen, are alkylated at the endocyclic nitrogen atom to give the compound of formula I where X and Y are as defined above and Z is an alkyl or aralkyl group. The derivatives obtained according to the invention of formula I, in which X and Y are as defined above and Z denotes a hydrogen atom, are acylated with chloride or acid anhydride at the endocyclic nitrogen atom to give the derivatives of formula I in which X and Y are as defined above and Z is an acyl group. According to the invention the derivatives of formula I where X and Y are as defined above and Z is an alkyl group or a chlorine substituted alkyl group, in particular the 2-chloroethyl group by treating a compound of formula 2 00 where R x is a chiral group that undergoes hydro lysis, for example a methylbenzyl group with POCl3 or PSCl3 in the presence of a hydrogen chloride binding base. The compound of formula III thus obtained, where X and Rx are as defined above, is treated with an alcohol of formula YH and / or an alkoxide of formula YMe, in which Y is an alkoxy group or an aryloxy group and Me is a metal atom or an amine of the formula YH, in which Y represents the group —NR * R2, in which R1 and R2 are as defined above, in order to change the halogen to the substituent Y. After isolation of the predominantly present diastereoisomer, catalytic hydrogenation is carried out to obtain the derivatives of formula I, where X and Y are as defined above and Z is hydrogen. The derivatives thus obtained are acylated with an acid chloride or anhydride to give the compound of formula IV wherein X and Y have the above-mentioned and R is an alkyl group unsubstituted or substituted by chlorine. The acyl derivatives are subjected to reduction with diborane and catalytic reduction with hydrogen. According to the invention, the optically active 1,3,2-oxazaphosphinate derivatives of the general formula I, in which X has the meaning given above, Y .0- represents the amino group of the formula —NR * R2, in which R2 is a hydrogen atom and R1 is an alkyl, aryl, aralkyl or acyl group, especially 2-chloroethyl, and Z is a hydrogen atom, is obtained by treating a compound of formula II wherein Rx represents a chiral group, for example a methylbenzyl group with POCl3 or PSCl3 in the presence of a hydrogen chloride binding base. The amine of the general formula H 2 NR 1, where R 1 has the meaning given above, acts on the compound of formula III obtained in this way, where X and R are as defined above. After the possible isolation of the predominantly present diastereoisomer, the obtained compound is acylated with chloride or acid anhydride. And is subjected to reduction with diborane and or catalytic reduction with hydrogen. Reduction with diborane and catalytic reduction with hydrogen can be carried out alternately, depending on the needs, to obtain compounds of formula I where X and R1 have the above meanings, Ra is an acyl group, and especially 2- Chloroethyl and Z hydrogen atom. The method according to the invention is characterized by the phenomenon of asymmetric induction. The reaction produces a mixture of diastereoisomers, one of which is predominantly present, which leads to an increased amount of the desired enantiomer compared to the methods described. According to the invention, the compounds are either alkylated or acylated on the endo- and / or exo cyclic nitrogen atom and possibly the reduction of carbonyl groups in acyl derivatives, which enables the preparation of a number of compounds characterized by high cytotoxic or immunosuppressive activity, among others, such as cyclophosphamide, isophosphamide and trophosphamide. The following examples illustrate the method of the length of the invention without limiting its scope. Example I. N- [li (R) -phenylethyl] -3-aminopropanol-1 17.9 g, [ia] g = + 41.5 ° (c5.9 benzene) and tri- ethylamine (20.2 g) was dissolved in methylene chloride (200 ml) and phosphorus oxychloride (15.3 g) dissolved in methylene chloride (60 ml) was added dropwise while maintaining the temperature at -20 to -30 ° C. The separated triethylamine hydrochloride was filtered off and the resulting solution of the product 2-chloro-2-oxo -3- [1 / R) -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphorinate in methylene chloride (260 ml) [diastereoisomers in ratio 7: 1 = a: b, Jlp = 6.4 ppm (CH2Cl2), bJlp = 7.1 ppm (CH2Cl2)] was used for further reactions. 119! 5 Mass spectrum m / e 244 (100%), 259 (55%, molecular ion. Example II. Using as in example I N- [1 / S / -phenylethyl] -3-amino-propanol-1 [a] ^ = = —41.5 ° (c 4.7 benzene), a solution of 2-chloro-2-oxo-3- [1 / N -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphinone in methylene chloride was obtained (260 ml ) [ratio of diastereoisomers a: b, chemical shifts and mass spectra as in Example 1.] Example III N- [1 (S) -phenylethyl] -3-amino-propanol-1 17.9 g, <[ ia] ≤ 5 = —41.5 ° (c 6.2 benzene) and triethylamine (20.2 g) dissolved in methylene chloride (200 ml) and added dropwise maintaining the temperature at -20 to -30 ° C phosphorus thionochloride (16.8 g) dissolved in chloride methylene (60 ml) The separated triethylamine hydrochloride was filtered off, and the resulting solution of the reaction product 2-chloro-2-thio-3- [l (N-phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphorinate [diastereoisomers in the ratio a: b = 5.5: 4.5, a * = 20 = 67.9 ppm (CH2 Cl2), b38lp = 68.5 ppm (CILC1 *)] was used for further reactions. Example IV. For the solution prepared according to example I to 2-chloro-2-oxo-3- [1 (R) -phenylethyl] -1,32-oxazaphosphinate in methylene chloride (260 ml), a mixture of ethyleneimine (4.3 g) and triethylamine (19.1 g) was added dropwise in methylene chloride (50 ml), the separated triethylamine hydrochloride was filtered off and the solvent was distilled off. Benzene (50 ml) was added to the residue, triethylamine hydrochloride was filtered off again, and the solvent was distilled off. The residue was crystallized from a mixture of carbon tetrachloride -n-hexane. The crystalline product of 2-ethylenimino-2-oxo -3- [1 (R) -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphate 18.0 g, 70%, m.p. 121 ° -123 ° C., and [α] g = + 30.0 ° (c 3.7 methanol), 3 Jp = 18.1 ppm (methanol). Mass spectrum: m / e 251 (100%), 266 (20%, molecular ion). Example 5 Using a solution of 2-chloro-2-oxo-40 13- [1 / S / -phenylethyl] -1,3, 2-oxazaphosphinate in methylene chloride (260 ml), Example 2, was prepared as shown above 2-ethyleneimino-2-oxo-3- [1 (S-) phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphinate 18.2 g , 71%, Iialo = -30.0 ° (c 3.5 methanol), other * 5 values as above. Example VI. 2-Chloroethylamine hydrochloride (11.5 g) was added to the solution of 2-chloro-2-oxo-3- [1 (R) -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphate in methylene chloride (260 ml) prepared in Example 1, and Triethylamine (20.2 g) was added dropwise. Stirring was continued at room temperature for 3 hours, the separated triethylamine chloride was filtered off, the solvent was distilled off, benzene (50 ml) was added and the triethylamine hydrochloride was again filtered off. The residue was purified by column chromatography [(silica gel, 500 g, (benzene-chloroform-acetone 4: 3: 1)]. Fractions containing the faster migrating diastereoisomer in thin layer chromatography Rf = 0.41 (chloroform-acetone 3: 1) was concentrated to give a crystalline colorless compound 2- [i (2-chloroethyl) amino] -2-oxo-3 * [l / IV-phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphorinate 24.0 g, 80%, mp 114 ^ 116 ° C, Md5 = + 72.5 ° (c 3.2 metes 6-tanol), 3Jp = -9.9 ppm (benzene) Mass spectrum m / e 287 (100%), 302 (10% molecular ion). EXAMPLE 7 To a solution of 2-chloro-2-oxo-3n [1 (Si) -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphate in methylene chloride (260 ml), Example 2, a solution of ethylamine ( 9.0 g) in methylene chloride (50 ml). Ethylamine hydrochloride was filtered off and the solvent was distilled. Benzene (50 ml) was added to the residue, ethylamine hydrochloride was filtered off again and the solvent was distilled off. The remainder was crystallized from acetone-n-mixture. hexane to give a crystalline product 2- - Ethylamino-2-oxo-3- [1 (S) -phenylethyl] -1,3,2-oxase phosphate 21.4 g, 82%, [x] 5 = 64.5 ° (c 3.5 methanol). 3Jp = 12.1 ppm (methanol). Mass spectrum: m / e 253 (100%), 268 (31%, molecular ion). Example VIII. The solution of 2-chloro-2-oxo-3 - ([1 (R) -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphorinate in methylene chloride (260 ml) obtained as in Example I was concentrated, and benzene (200 ml ), triethylamine hydrochloride was filtered off and a mixture of sodium methanol and methanol (2.5 g of sodium in 100 ml of methanol) was added to the filtrate while stirring. The separated sodium chloride precipitate was centrifuged and the solvent was distilled off. The product 2-methoxy-2-2 was obtained. oxo-3N [1 / R) -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphate in the form of a solid liquid 20 g, 78%, [a] g = + 48.0 ° (c 4.6 MeOH), diastereosomers in the ratio a: b = 7: l, a38lp = 4.59 (benzene) bsip = 3-54 (benzene) Mass spectrum: m / e 240 (100%), 255 (16%, molecular ion). Example IX. N- [l - (1-naphthyl / ethyl] -3-amino-propanol-1 [2.3 g, mp 91 ° C, [a] g = -39.7 ° (c 3.7 methanol)] was dissolved in methylene chloride (25 ml) triethylamine ( 2.02 g) and then phosphorus oxychloride (1.5 g) dissolved in methylene chloride (20 ml) was added dropwise with stirring. The mixture was stirred for 1 hour, triethylamine (1.5 g) and a solution of bis (2-chloroethyl) amine (2.0 g) in methylene chloride (10 ml) were added. Stirring was continued for 2 hours, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in benzene (20 ml), the hydrochloride of the amine was filtered off, and the solvent was distilled off. The crude product was purified by column chromatography (silica gel, 100 g, benzene-acetone-chloroform 60: 14: 5) to give the crystalline product 2- [bis (2-chloroethyl) amino] -2-oxo 3- [1- (1-naphthyl) ethyl] -1,3,2-oxazaphosphorinate, faster migrating diastereoisomer, 2.4 g, 61%, m.p. 89 ° C; [ia] a £ J = —2.0 ° (c 3.3 benzene) 3Jp = 9.5 ppm (benzene). Example X. 2-Ethylamino-2-oxo-3- [1 / S / -phenylethyl] -1.3 , 2-oxazaphosphinate 2.68 g, [a] J - -65.4 (c 3.5 methanol) was dissolved in ethanol (20 ml) and added dropwise to the catalyst suspension (0.4 g, 10% palladium on activated carbon) in ethanol under a hydrogen atmosphere. (50 ml). The reaction mixture was kept at 50-60 ° C. and the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. After completion of the reaction, the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated. The crystalline product of 2-ethylamino-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphate, 1.4 g (85%), [(c 3.2 methanol) was obtained. Mass spectrum: m / e 44 (100%), 164 (21%, molecular ion). Example XI. 2- (2-chloroethylamino) -2-oxo-3- {1 (R) -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphinate 3.02 g, MS = + 72.5 ° (c 3.2 methanol) was hydrogenolysed as in Example X. A crystalline product of 2- (2-chloroethylamino) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphate 1.78 g (90%) was obtained, m.p. 110 ° C, [? Xj £ 5 = = 15.1 ° (c 3.0 methanol), 3ip = 12.2 ppm (methanol). Mass spectrum: m / e 149 (100%), 198 (4%, molecular ion). Example XII . 2- [bis (2-chloroethyl'amino] -2-oxo-3- [1,1-naphthyl) ethyl] -1,3,2-oxazaphosphorinate 3.64 g, [a] JJ = 62.0 ° (c 4.0 benzene) was subjected to hydrogenolysis as in Example X. The crystalline product (+ and (-2-bis) 2-chloroethyl) amino-2-oxo-1,2,2-oxazaphosphorinate (cyclophosphamide) was obtained. 2.1 g (80 %), mp 65 ° C, [α] 5 = + 2.2 ° (c 7.2 methanol), 35 [beta] = 13.2 ppm (methanol). Mass spectrum: m / e 211 (100%), 260 (0.5%, molecular ion). Example XIII. 2n [bis (2-chloroethyl) amino] -2-oxo-3-i [1 / -1-naphthyl / ethyl] -1,3,2-oxazaphosphorinate 4.14 g, [a] g - -2.0 ° (c 3.3 benzene) was subjected to hydrogenolysis as in Example X. The crystalline product 2- [bis (2-chloroethyl) amino] -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinate (Cyclophosphamide) 2.3 g (88% ) other values as in example XIII. Example XIV. 2-methoxy-2-oxo-3H [1 (R) -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphorinate 2.5 g, [a] * J = = + 48.0 ° (c 4.6 methanol) was dissolved in methanol (25 ml), hydrogenolyzed (in methanol) as in Example X. The product 2-methoxy-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphate was obtained as an oil 1.2 g (80%). *? = + 14.6 ° (c 4.6 methanol). Example XV. 2-Ethyleneimino-2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinate 1.62 g, [β] ™ = + 13.2 ° (c 4.1 methanol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (25 ml), benzyl chloride (2.0 g) was added followed by sodium hydride (0.24 g). After the evolution of hydrogen had ceased, the sodium chloride was centrifuged off and the solvent was distilled off. The product 2-ethylenimino-2-oxo-3-benzyl-1,3,2-oxazazophosphate was obtained as an oil 2.4 g (96%). Mass spectrum: m / e 91 (100%) 252 (5%, molecular ion). Example XVI. 2- [bis (2-chloroethyl) amino] -2-8,2-oxo-1,3,2-oxazaphosphate 2.6 g, [kx] ™ = —2.3 ° (c 3.1 methanol) was dissolved in dioxane (20 ml) and a solution of chloroacetic anhydride (2 g) in dioxane (10 ml) was added dropwise. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in chloroform (50 ml) and washed several times with an aqueous sodium carbonate solution, then with water, and the chloroform solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The product 2- [bis (2-chloroethyl) amino] -2-oxo-3-chloroacetoxy-1,3,2-oxazaphosphate was obtained in the form of a colorless oil 2.8 g (84%), [ia] F = + 19.4 ° (c 4.9 methanol), 31 [beta] = 3.62 ppm (methanol). Mass spectrum: m / e 287 (100%), no molecular ion present. 5 Example XVII. 2- (2-chloroethylamino) -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphorinate 1.98 g, [a] JJ = + 15.1 ° (c 3.0 methanol) was dissolved in tetrahydrofuran (25 ml) and chloro acid chloride solution was added dropwise. Acetic acid (1.3 g) in tetrahydrofuran (10 ml) and allowed to stand at room temperature for 1 hour and then the solvent was distilled off. The residue was dissolved in chloroform (50 ml) and washed several times with aqueous sodium carbonate solution and water, then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The crystalline product 2- (2-chloro-ethylamino) -2-oxo-3-chloroacetyl-1,3,2-oxazaphosphorinate 2.4 g (88%) was obtained, m.p. 87-88 ° C, [kx] N = + 45.4 ° 20 (c 4.2 methanol), with * p = 3.4 ppm (methanol). Mass spectrum: m / e 150 (100%), no molecular ion exuded. Example XVIII. Chloroacetic acid chloride (6 ml) was placed in the flask and 2- (2-chloroethylamino) -2-oxo-3- [1 (R) -phenylethyl] -1,3,2-oxazaphosphate 3 was added with stirring. . O2 g, [a] p = + 72.5 ° (c 3.2 methanol). The reaction mixture was diluted with chloroform (50 ml) and washed several times with aqueous sodium carbonate solution, then with water, dried with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The product 2- (N-chloroacetyl-N-2-chloroethyl / amino-2-oxo-3- 1 / R) -phenyl-ethyl-1,3,2-oxazaphosphate was obtained in the form of a colorless oil 3.1 g (82%), [u] g = + 64.0 ° (c 2.2 methanol). Example XIX. 2- [bis (2-chloroethyl) amino] -2-oxo-3-chloroacetyl-1,2,2-oxazaphosphorinate 3.36 40 S "" M d = -19-4 ° (c 4-9 methanol) Dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and a saturated solution of diborane in tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise. After the evolution of hydrogen had ceased, excess diborate was dissolved in water and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in chloroform (50 ml) and washed with aqueous Na 2 CO 3 solution. then water and the solution dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was purified by column chromatography (silica gel, chloroform-acetone 1: 1) to give the product 2- [bis (2-chloroethyl). amino] -2-oxo-3'-chloroethyl) -1,3,2-oxazaphosphonate (Trophosphamide) as a colorless oil 1.6 g (50%), [t] g = -28.8 ° (c 3.7 methanol), 31flp = W 13.1 ppm (chloroform), mass spectrum * m / e 273 (100%), no molecular ion. Example XX. 2n / 2-chloroethylamino / -2-oxo-3-chloroacetyl-1,3,2 -oxazaphosphate 2.74 g, [tot] M g = 4 5.4 ° (c 4.15 methanol) was reduced with diborane as in example XIX. The crystalline product 2H (2-chloroethylamino) -2-oxo-3- (2-chloroethyl) -1,3,2-oxazaphosphate (isophosphamide) 1.7 g (66%) was obtained, m.p. 62-63 *, [kx] Jf = + 39.0 ° (c 4.4 65 methanol), 5 ° p = 11.9 ppm (chloroform). Mass spectrum: m / e 211 (100%), 260 (1%, molecular ion). Example XXI. 2 - [(N-Chloroacetyl-N-2-chloroethyl) amino] -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphate (2.74 g) was reduced with diborate as in example XIX. 5 A crystalline product is obtained (-1 / -2- [bis (2-chloroethyl) amino] -2-oxo-1,3,2-oxazaphosphinate (Cyclophosphamide) 0.78 g (30%), [Ia] g = —2.3 ° (c 6.2 methanol), 3 Jp = 13.2 ppm (methanol). Mass spectrum: m / e 211 (100%), 260 (0.5%, molecular ion). Claims 1. Process for the preparation of optically active 1,3,2-oxazaphosphorinate derivatives of the general formula I, in which X is oxygen or sulfur, Y is alkoxy, aryloxy, amino - NR * R2, in which R1 and R2 are identical or different and represent a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl or acyl group, in particular 2-chloroethyl. Z represents a hydrogen atom, characterized in that a compound of formula II, where Rx is a chiral hydrogenolyzable group, most preferably a methylbenzyl group, is reacted with POCl3 or PSC13 in the presence of a hydrogen chloride binding base, and the compound of formula thus obtained 3, where X and R are as defined above, acting with an alcohol of formula YH or an alkoxide of formula Y Me wherein Y is an alkoxy group or an aryloxy group and Me is a metal atom or an amine of formula YH, in which Y represents the group - ^ NR1R2, in which R1 and R2 have the above meanings, and then, after optional isolation of the predominantly present diastereoisomer, catalytic reduction with hydrogen is obtained which gives the optically active derivatives of formula I where X and Y and Z have the meanings given above. (2) A method for the preparation of optically active 1,3,2-oxazaphosphorinane derivatives of the general formula V, wherein X is oxygen or sulfur, Y is alkoxy or aryloxy, amine, NRW, wherein R1 and R2 are identical or different and represent a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl or acyl group, especially 2-chloroethyl, Z is an alkyl or aralkyl group, characterized in that the compound of formula 2, where R x is a hydrogenolysable chiral group, most preferably a methylbenzyl group, is reacted with POCl3 or PSCl3 in the presence of a hydrogen chloride binding base, and then the compound of formula III thus obtained, where X and R have the meaning given above is treated with an alcohol of formula YH or an alkoxide of formula Y Me in which formulas Y is an alkoxy group or an aryloxy group and Me is a metal atom or an amine of formula YH, in which Y is a group -NRJR2, in which R1 and R2 have the meaning given above, and then, if appropriate, In order to isolate the predominantly diastereoisomer, catalytic reduction with hydrogen is carried out to give the optically active derivatives of formula I, in which Y and X have the above meanings and Z represents a hydrogen atom, and the product thus obtained is alkylated in a known way. 3. The method according to p. 2, characterized in that the derivatives of formula 1 in which X, Y and Z are as defined in claim 1 2 is salified with the alkali metals and then alkylated. 4. A method for the preparation of optically active 1,3,2-oxazaphosphinane derivatives of the general formula I, wherein X is oxygen or sulfur, Y is alkoxy, aryloxy, amino — NRXR2, wherein R1 and R2 are identical or different and represent a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl or acyl group, especially 2-chloroethyl, Z is an acyl group, characterized by the compound of formula II, where Rx is a chiral group subject to hydrogenolysis, most preferably a methylbenzyl group, is reacted with POCl3 or PSCl3 in the presence of a hydrogen chloride binding base, and the compound of formula III thus obtained, where X and R are as defined, by treatment with an alcohol of formula YH or an alcohol of formula Y Me, in in which Y represents an alkoxy group or an aryloxy group, and Me represents a metal atom or an amine of the formula YH, in which Y represents the group —NRXR2, in which R1 and R2 have the above meanings, followed by the optional isolation of the diastereomer appearing It is predominantly catalytic reduction with hydrogen to give the optically active derivatives of formula I, in which X and Y are as defined above and Z represents a hydrogen atom, and the resulting product is acylated in a known manner. 5. The method according to p. 4, characterized in that the derivatives of formula 1 in which X, Y and Z are as defined in claim 4 4, is acylated with an acid chloride or anhydride. 6. Process for the preparation of optically active 1,3,2-oxazaphosphorinate derivatives of the general formula I, in which X is oxygen or sulfur, Y is alkoxy, aryloxy, amine — NRXR2, in which R1 and R2 are the same or different And represent a hydrogen atom, an alkyl, aryl, aralkyl or acyl group, especially 2-chloroethyl, and Z represents a chlorine-substituted alkyl or alkyl group, especially a 2-chloroethyl group, characterized by the compound of formula II. where R x is a chiral group that is hydrogenolysable, most preferably a methyl benzyl group, is reacted with POCl 3 or PSCl 3 in the presence of a hydrogen chloride binding base, whereafter the compound of formula III thus obtained, where X and R have the meaning given above, acting with an alcohol of formula YH or an alkoxide of the formula Y Me, in which the formulas Y is an alkoxy group or an aryloxy group, and Me is a metal atom or an amine of the formula YH, in which Y is the group —NRW, in which R1 and R2 are as defined above and then, optionally, isolation of the predominantly diastereoisomer, catalytic reduction with hydrogen is carried out to obtain the optical active derivatives of formula I, where X119 971 11 and Y are as defined above and Z is hydrogen which is acylated with an acidic anhydride and the obtained acyl derivatives of formula IV, in which X and Y are as defined above, and R is an unsubstituted or chlorine-substituted alkyl group, are reduced with B * Hs. 7. A method for the preparation of optically active 1,3,2-oxazaphosphorinate derivatives of the general formula I, in which X is oxygen or sulfur, Y is an amino group of the formula —NRlR2, in which R2 is hydrogen. and R1 is an alkyl, aryl, arylalkyl or acyl group, especially 2-chloroethyl, and Z is a hydrogen atom, characterized in that the compound of formula 2, where Rx is a chiral hydrolyzable group, most preferably a methylbenzyl group. The compound is reacted with POCl3 or PSCl * against a base which binds hydrogen chloride, and the compound of formula III thus obtained, where X and R have the meaning given above, is treated with an amine of the general formula H2NR1, where R1 has the above-mentioned formula meaning and then, after optional isolation of the predominantly present diastereoisomer, the obtained compound is acylated with an acid chloride or anhydride, and then reduced by diborane and / or catalytic reduction with hydrogen. 2 R "PATTERN 3 MODEL 4 National Printing House, Plant No. 6, 105/83 Price PLN 100 PL