CN1607204B - 环磷酰胺季铵盐衍生物及其合成和应用 - Google Patents
环磷酰胺季铵盐衍生物及其合成和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式I的化合物，及其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、q、Z和X如在说明书中所定义。本发明还涉及该类化合物的制备方法及在肿瘤治疗中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及环磷酰胺及衍生物的季铵盐类化合物，它们的合成方法和在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
Sladek N.E.等人于1972年报道，环磷酰胺本身没有抗肿瘤活性，而是经过在体内氧化代谢成不稳定的中间体(I)后进入细胞发挥作用。(Cancer Res.1972，32，1848)
Brock，N.等人于1979年发现，环磷酰胺经体内代谢产生的丙烯醛组分，具有强的肾、膀胱毒性，因而限制了在临床的应用。(Arzneim-Forsch.Drug Res.1979，29，659-661)
为降低环磷酰胺的毒性，人们在环磷酰胺的结构改造方面做了许多工作。如：
Ajit k.Ghosh和David Farquhar设计合成了下列化合物(Tetrahedron Lett.1997，38，8795-8798)。
这种化合物在中性水环境下稳定，在Carboxylate酯酶作用下可释放出 
通过与DNA交联而发挥治疗肿瘤的作用。
Richard F.Borch等报道了下列化合物(J.Med.Chem.2000，43，2258-2265；2001，44，74-77)。
此类化合物在固体瘤细胞中进行还原代谢产生出磷酰胺氮芥 从而产生杀死肿瘤细胞的作用。特别是R2＝H时，同其他烷化剂相比，没有细胞毒作用。
Richard F.Borch等报道了作用于DT-心肌黄酶的醌磷二酰胺前药(J.Med.Chem.2000，43，3157-3167)
DT-心肌黄酶广泛存在与人固体瘤中，此类化合物经该酶代谢产生
Richard F.Borch等公开了作用于DT-心肌黄酶的吲哚喹诺酮磷酰胺前药(J.Med.Chem.2002，45，3540-3548)。
此类化合物经该酶代谢产生 
从而发挥杀死肿瘤细胞的作用。
另外，有关文献还报道，在抗肿瘤药物中引入季铵盐结构可增强药物的靶向性。如苯丁酸氮芥(I)和右旋苯丙氨酸氮芥(II)的季铵盐衍生物，作为抗肿瘤前药用于治疗软骨肉瘤(J.Med.Chem.2002，45，2116-2119)。
发明内容
本发明的目的是提供通式I的化合物，及其立体异构体、互变异构体、衍生物、前药或药学可接受的盐：
其中R1和R2为彼此独立的H，烷基，环烷基，芳烷基，烯基，芳基或杂环基，这些基团是未取代，或是取代的，例如被羟基、卤素、NO2、SO2、NH2、SH、酰氨基、酸基、酯基等取代，并且其碳链任选可以插入选自O、N和S中的一个或多个杂原子；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成环基或取代环基，尤其4、5、6、7员环；
R3为氢、烷基、芳基、杂环基、烯基、烷氧基、烷硫基、酰基、卤素、氨基、硝基、巯基、氧、硫、羧酸酯或盐基、磺酸酯或盐基、硫酸酯或盐基，任选取代的烃基，任选取代的烷基、芳基、杂环基、烯基、烷氧基、烷硫基、酰基，任选取代的单烷基氨基，二烷基氨基，任选取代的烷基羰基，任选取代的烷氧羰基，烷基羰氧基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳酰基，任选取代的芳基羰基，任选取代的芳氧基羰基，任选取代的芳基羰基氧基，芳烷基氧基，任选取代的杂芳基羰基，任选取代的芳硫基，氨基甲酰基，单烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，任选取代的有机基亚硫酰基，任选取代的有机磺酰基，芳氧基，任选卤化烷基磺酰基氨基，任选卤化芳基磺酰基氨基，任选取代的氨基甲酸酯基，磺酰胺基，磺酰基或酰胺基；
其中R4和R5为彼此独立的H、烷基、环烷基、芳烷基、烯基、酰基，芳基或杂环基，这些基团是未取代或被羟基、卤素、NO2、SO2、NH2、SH、酰氨基、酸基、酯基等取代，并且其碳链任选可以插入选自O、N和S中的一个或多个杂原子；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成无取代或取代的环，尤其是4-7员环；
R6为烷基、烯基、环烷基、芳烷基、酰基、芳基或杂环基，这些基团是未取代或被羟基、卤素、NO2、SO2、NH2、SH、酰氨基、酸基、酯基等取代，并且其碳链任选可以插入选自O、N和S中的一个或多个杂原子；
或者R6和R4或R5与它们所连接的P、O和N一起形成环状结构，尤其5、6、7员环；
m，n，q＝0，1或2；
Z为氧或硫；
X-为可被接受的无机或有机负离子。
优选的是，R1，R2为H、低级烷基、取代和未取代的苄基或杂环苄基、芳基或杂环芳基，或者R1和R2可环合成环状结构；
R3为氢、甲基、羧基、酯基、氧、氨基或卤素；
m，n，q＝0，1或2；
Z为氧或硫；
R4，R5，R6为H、低级烷基、带有芳香环的烃基，或者R6和R4或R5与它们所连接的P、O和N一起形成环状结构；
X-为氯负离子，溴负离子、硫酸根、硫酸氢根或其他各类有机负离子。
本发明优选的化合物是R6与R4或R5环合成环磷酰胺的那些。
本发明优选的化合物是Z为氧，R3，R4，R5，R6为氢；X-为氯负离子的那些。
本发明优选的化合物是其中R1，R2环合成环状结构，包括5-7员环等的那些。
本发明的另一个目的是提供制备上述通式I的化合物的方法，在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：
A、将仲胺醇(II)与卤化剂反应，得中间体(III)，其中m，n，q和R3如以上所定义：
B、二卤代物(III)与POCl3反应，得中间体(IV)：
C、中间体(IV)与醇胺化合物(V)反应得中间体(VI)，其中R7是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、取代或未取代的芳烷基或杂芳烷基，R是取代或未取代的亚烷基、亚烯基，其碳链任选插入选自O、N或S中的一个或多个杂原子，获得下式化合物：
D、中间体(VI)与仲胺HNR1R2反应，获得本发明的化合物(Ia)，其中R1和R2如以上所定义：
在另一个实施方案中，本发明的化合物的制备方法包括以下步骤，
A、中间体(IV)与R6OH反应，得中间体(VII)，其中，R6如以上所定义；
B、中间体(VII)与NHR4R5(VIII)反应，得中间体(IX)，R4和R5如上定义；
C、中间体(IX)与NHR1R2反应，得本发明的化合物(Ib)：
在又一个实施方案中，本发明的制备方法包括以下步骤：
环磷酰胺(X)在缚酸剂存在下与NHR1R2反应，得本发明的化合物(Ic)其中，R1、R2的定义如上所述：
本发明的再一个目的，是提供上述化合物制备成药物用于治疗各种疾病，尤其是在抗肿瘤方面的用途。
本发明的另一个目的是提供含有药学有效量的上述通式I化合物与药物学上可接受的赋形剂或载体或任选的添加剂如香味剂、甜味剂等组成的药物组合物。其中通式I的化合物在药物组合物中的含量例如可以为1-100％。
本发明的药物组合物还可按常规技术制成胶囊、片剂、口服液、注射或 输液剂型，并根据需要制成控释或缓释系统给药。
本发明的通式I的化合物可以独自使用或以组合物的形式使用。
本发明的通式I的化合物的剂量根据病人年龄、体重、病程、疾病的轻重等因素来决定。例如，作为参考，在口服剂型的情况下，本发明的化合物的用量可以是0.1-10mg/kg/d，在注射剂型的情况下，本发明的化合物用量可以为0.1-5mg/kg/d。
以下根据实施例来进一步举例说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅作为说明，决不构成对本发明范围的任意限制。
具体实施方式
实施例1
氯化3-苄基-9-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷(1)的制备
环磷酰胺0.56g(2mmol)和相同摩尔的1-苄基哌嗪混合于10ml无水乙醇中，加入1.5g NaHCO3粉末为缚酸剂，后搅拌回流6小时。冷却后过滤除去固体，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯洗涤除去未反应的原料即得粗品0.6g，收率为75.0％，乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色针状结晶。Mp 223-226℃， 1H-NMR(D2O，300Hz)：7.25-7.30(5H，m)，4.14-4.26(2H，m)，3.57(2H，s)，3.37-3.41(12H，m)，3.04-3.18(2H，m)，2.76(4H，s)，1.71(2H，m)。
实施例2
氯化3-甲基-9-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷(2)的制备
方法同实施例1，收率63.4％，乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色针状结晶。 Mp 177-179℃，1H-NMR(D2O，300Hz)：4.15-4.27(2H，m)，3.39-3.43(12H，m)，3.05-3.19(2H，m)，2.72(4H，m)，2.23(3H，s)，1.72-1.73(2H，m)。
实施例3
氯化3-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷(3)的制备
方法同实施例1，收率86.7％。乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色结晶。Mp.218-222℃，1H-NMR(D2O，300Hz)：4.16-4.27(2H，m)，3.34-3.36(12H，m)，3.06-3.22(2H，m)，1.71-1.75(6H，m)，1.54-1.59(2H，q)。
实施例4
氯化9-甲基-3-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷(4)的制备
方法同实施例1，收率为68.7％。乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色结晶。mp 226-229℃，1H-NMR(D2O，300Hz)：4.13-4.31(2H，m)，3.61-3.65(2H，d)，3.27-3.41(8H，m)，3.01-3.23(4H，m)，1.43-1.74(7H，m)，0.86-0.88(3H，d)。
实施例5
氯化3，4-二甲基-9-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(5)的制备
方法同实施例1，收率69.1％，乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色针状结晶。Mp 208-210℃，1H-NMR(D2O，300Hz)4.11-4.35(4H，m)，3.56-3.70(4H，m)，3.38-3.43(6H，m)，3.10-3.23(2H，m)，2.91-2.99(2H，t)，1.72-1.77(2H，q)，1.11-1.18(6H，d)。
实施例6
氯化1，6-二[9-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]己烷(6)的制备
方法同实施例1，收率为42.8％，乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色针状结晶。mp 210-214℃，1H-NMR(D2O，300Hz)：4.15-4.26(2H，m)，3.38-3.54(12H，m)，3.04-3.22(2H，m)，2.74(4H，s)2.34-2.39(2H，t)，1.69-1.77(2H，f)，1.36(2H，s)，1.17(2H，s)。
实施例7
氯化3-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷(7)的制备
方法同实施例1，收率82.0％，乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色结晶。Mp221-224℃，1H-NMR(D2O，300Hz)：4.13-4.24(2H，m)，3.28-3.41(12H，m)，3.02-3.16(2H，m)，1.68-1.73(6H，m)，1.52(4H，s)
实施例8
氯化3-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6-二氮杂螺[5.6]苯并[9，10]十一烷(8)的制备
方法同实施例1，收率79.6％，乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色块状结晶。Mp 223-226℃，1H-NMR(D2O，300Hz)：7.07-7.28(4H，m)4.57(2H，s)，4.16-4.27(2H，m)，3.71-3.77(2H，t)，3.40-3.44(8H，m)，3.04-3.20(4H，m)，1.69-1.74(2H，q)
实施例9：
氯化(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷(9)的制备
方法同实施例1，收率80.9％，乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色块状结晶。Mp 226-230℃，1H-NMR(D2O，300Hz)：4.13-4.24(2H，m)，3.87-3.90(4H，t)，3.48-3.51(8H，t)，3.38-3.41(4H，m)，2.98-3.20(2H，m)，1.69-1.73(2H，q)。
实施例10：
氯化8-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷(10)的制备
方法同实施例1，收率71.7％。乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色块状结晶。mp 211-213℃，1H-NMR(D2O，300Hz)：4.16-4.29(2H，m)，3.46-3.51(4H，t)，3.23-3.37(8H，m)，3.05-3.23(2H，m)，2.03(4H，s)，1.72(2H，q)。
实施例11：
氯化4-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-1，1-二乙基哌嗪(11)的制备
方法同实施例1，收率80.2％，乙酸乙酯-乙醇重结晶得到白色块状结晶。Mp 199-202℃，1H-NMR(D2O，300Hz)：4.16-4.29(2H，m)，3.46-3.51(4H，t)，3.23-3.37(8H，m)，3.05-3.23(2H，m)，1.5(6H，t)，1.72(2H，q)。
实施例12：
氯化9-[(3-硝基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(12)的制备
在-40℃，氮气保护下，将三氯氧磷(0.3ml，3.2mmol)慢慢滴加到N-氯乙基-N-氯丙基胺(3.2mmol)的二氯甲烷溶液(22ml)中，加入1.20ml(8.6mmol)三乙胺，0℃下剧烈搅拌4小时，反应液倾入饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得0.76g白色固体产物12-A，收率68％。
在-78℃，无水、无氧条件下，将LiN(TMS)2(6.05ml，6.05mmol)加入到间硝基苄醇(5.50mmol)的THF溶液中，搅拌5分钟后加入12-A(6.60mmol)，在此条件下搅拌1小时，温度升至-20℃，加入二甲胺溶液(10ml)，继续反应1小时，加入盐酸溶液调至弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，蒸 去溶剂得1.2克白色固体产物12-B，收率43％。
等当量摩的12-B和六氢哌啶在乙醇中反应得最终产品12。
用制备化合物12的相同方法，通过适当地改变原料制得下列化合物：
实施例13：
氯化9-[(3-甲氧基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(13)的制备
用间甲氧基苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物13。
实施例14：
氯化9-[(4-甲氧基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(14)的制备
用对甲氧基苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物14。
实施例15：
氯化9-[(4-甲基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(15)的制备
用对甲基苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物15。
实施例16：
氯化9-[(2-氯)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(16)的制备
用2-氯苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物16。
实施例17：
氯化9-[(3-氯)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(17)的制备
用3-氯苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物17。
实施例18：
氯化9-[(4-氯)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷 (18)的制备
用4-氯苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物18。
实施例19：
氯化9-[(4-氟)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(19)的制备
用4-氟苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物19。
实施例20：
氯化9-[(4-三氟甲基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(20)的制备
用4-三氟甲基苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物20。
实施例21：
氯化9-[(3-羟基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(21)的制备
用3-羟基苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物21。
实施例22：
氯化9-[(4-羟基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(22)的制备
用4-羟基苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物22。
实施例23：
氯化9-[(2-硝基-4-甲氧基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(23)的制备
用2-硝基-4-甲氧基苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物23。
实施例24：
氯化9-[(3，4，5-三甲氧基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6] 十二烷(24)的制备
用3，4，5-三甲氧基苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物24。
实施例25：
氯化9-[(3-甲氧基-4-羟基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(25)的制备
用3-甲氧基-4-羟基苄醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物25。
实施例26：
氯化9-[(4-甲氧基)苯乙基氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(26)的制备
用4-甲氧基苯乙醇代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物26。
实施例27：
氯化9-(3-吲哚乙基氧基-N，N-二甲氨基)磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷(27)的制备
用3-羟乙基吲哚代替制备化合物12中的间硝基苄醇得化合物27。
实施例28：
氯化9-[(3-硝基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-3，6-二氮杂-螺[5.5]十一烷(28)的制备
用 代替制备化合物12中的 
得化合物28。
实施例29：
氯化9-[(3-甲氧基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-3，6-二氮杂-螺[5.5]十一烷(29)的制备
用3-甲氧基苄醇代替制备化合物28中的间硝基苄醇得化合物29。
实施例30：
氯化9-[(4-氟)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-3，6-二氮杂-螺[5.5]十一烷(30)的制备
用4-氟苄醇代替制备化合物28中的间硝基苄醇得化合物30。
实施例31：
氯化9-[(2-硝基-4-甲氧基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-3，6-二氮杂-螺[5.5]十一烷(31)的制备
用2-硝基-4-甲氧基苄醇代替制备化合物28中的间硝基苄醇得化合物31。
实施例32
将本发明的上述化合物20mg，加入注射用生理盐水2ml，经过滤灭菌灌装制成注射剂。
实施例33
将本发明的上述化合物50mg与乳糖180mg，淀粉260mg，和硬脂酸镁10mg混和均匀后，按常规工艺制成片剂。
本发明中典型的化合物的抗肿瘤活性试验及结果
一、材料与方法
1、动物：ICR种小鼠，雌雄各半(18-22克)，由北京大学医学部动物房提供。
2、肿瘤细胞株：小鼠肉瘤180(S180)和肝癌22(H22)由北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室药理组细胞库提供。
3、药品：环磷酰胺(阳性对照)由上海华联制药有限公司提供。
4、方法：取S180或H22肿瘤细胞，经处理后将细胞稀释为5×106/ml。在无菌条件下，按0.2ml/只，接种于小鼠左前肢腋下。接种24小时后，分组给药，每天口服或腹腔注射给药一次，连续10天。第12天剥瘤称重，计算每组体重标准偏差、抑制率及P值。
二、结果
1、对小鼠肉瘤180(S180)的抑制作用
| 化合物编号 | 浓度 | 体重标准差±SD | 抑制率 | P值 |
| 3 | 15mg/kg | 11.6±2.5 | 14.0％ | |
| 3 | 30mg/kg | 11.1±2.9 | 60.5％ | ＜0.01 |
| 生理盐水 | 10.4±2.3 | |||
| 环磷酰胺 | 20mg/kg | 8.7±1.5 | 72.0％ | ＜0.001 |
| 样品名称 | 浓度 | 体重标准差±SD | 抑制率 | P值 |
| 7 | 15mg/kg | 11.0±2.8 | 40.2％ | ＜0.05 |
| 7 | 30mg/kg | 9.9±3.9 | 36.0％ | ＜0.01 |
| 生理盐水 | 11.2±2.3 | |||
| 环磷酰胺 | 20mg/kg | 3.9±1.0 | 72.0％ | ＜0.001 |
| 样品名称 | 浓度 | 体重标准差±SD | 抑制率 | P值 |
| 10 | 15mg/kg | 11.7±2.2 | 3.7％ | ＜0.01 |
| 10 | 30mg/kg | 10.1±3.5 | 26.7％ | ＜0.01 |
| 生理盐水 | 11.4±3.2 | |||
| 环磷酰胺 | 20mg/kg | 3.9±1.0 | 72.0％ | ＜0.001 |
2、对肝癌22(H22)的抑制作用
| 样品名称 | 浓度 | 体重标准差±SD | 抑制率 | P值 |
| 3 | 15mg/kg | 10.7±3.4 | 23.2％ | ＜0.01 |
| 3 | 30mg/kg | 9.6±3.3 | 54.8％ | ＜0.001 |
| 生理盐水 | 9.4±2.7 | |||
| 环磷酰胺 | 20mg/kg | 6.0±1.6 | 72.0％ | ＜0.001 |
| 样品名称 | 浓度 | 体重标准差±SD | 抑制率 | P值 |
| 4 | 15mg/kg | 10.3±1.9 | 45.1％ | ＜0.001 |
| 4 | 30mg/kg | 11.2±3.7 | 32.3％ | ＜0.001 |
| 生理盐水 | 11.7±1.9 | |||
| 环磷酰胺 | 20mg/kg | 9.7±1.8 | 72.0％ | ＜0.001 |
| 样品名称 | 浓度 | 体重标准差±SD | 抑制率 | P值 |
| 7 | 15mg/kg | 9.1±2.6 | 6.0％ | |
| 7 | 30mg/kg | 8.8±2.2 | 58.9％ | ＜0.01 |
| 生理盐水 | 9.4±2.7 | |||
| 环磷酰胺 | 20mg/kg | 6.0±1.6 | 72.0％ | ＜0.001 |
| 样品名称 | 浓度 | 体重标准差±SD | 抑制率 | P值 |
| 9 | 15mg/kg | 11.1±5.4 | 26.6％ | |
| 9 | 30mg/kg | 8.4±3.8 | 32.5％ | ＜0.05 |
| 生理盐水 | 11.7±1.9 | |||
| 环磷酰胺 | 20mg/kg | 9.7±1.8 | 72.0％ | ＜0.001 |
三、结论
所试验的化合物对小鼠移植肉瘤S180和肝癌H22的生长均显示明显的抑制作用，尤其是化合物3和7，其抑制作用与环磷酰胺相当。
观察其给药前后小鼠的体重变化，与空白组和环磷酰胺组相比，毒性明显低于环磷酰胺。
Claims (10)
1.通式I的化合物及其药学可接受的盐：
其中R1和R2为彼此独立的H；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-7员环；
R3为氢或甲基；
其中R4和R5为彼此独立的H；
R6为硝基取代的芳烷基；或者R6和R4或R5与它们所连接的P、O和N一起形成5、6、7员环；
m，n，q＝0，1或2；
Z为氧或硫；
X-为可被接受的无机或有机负离子。
2.根据权利要求1的化合物，其中X-为氯负离子、溴负离子、硫酸根或硫酸氢根或其他各类有机负离子。
3.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是其中R6与R4或R5环合成环磷酰胺的那些。
4.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是其中Z为氧，R3，R4或R5为氢；X-为氯负离子的那些。
5.如下化合物及其药学可接受的盐：
氯化3-苄基-9-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷；
氯化3-甲基-9-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷；
氯化3-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷；
氯化9-甲基-3-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6-二氮杂螺[5.5]十一烷；
氯化3，4-二甲基-9-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3-氧杂-6，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
氯化1，6-二[9-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6，9-三氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]己烷；
氯化3-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6-二氮杂螺[5.6]十二烷；
氯化3-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3，6-二氮杂螺[5.6]苯并[9，10]十一烷；
氯化(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-3-氧杂-6，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷；
氯化8-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-5，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷；
氯化4-(2-氧-2λ5-[1，3，2]氧氮磷杂-2-磷环己基)-1，1-二乙基哌嗪；
氯化9-[(3-硝基)苄氧基-N，N-二甲氨基]磷酰基-6，9-二氮杂-螺[5.6]十二烷。
6.根据权利要求1的通式为I的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、将仲胺醇(II)与卤化剂反应，得中间体(III)，其中m，n，q和R3如权利要求1所定义，X为卤族元素：
B、二卤代物(III)与POCl3反应，得中间体(IV)：
C、中间体(IV)与醇胺化合物(V)反应得中间体(VI)，其中R7是H，R是未取代的亚烷基，获得下式化合物：
D、中间体(VI)与仲胺HNR1R2反应，获得本发明的化合物(Ia)，其中R1和R2如权利要求1所定义：
7.根据权利要求1的通式为I的化合物的制备方法，包括以下步骤，
A、中间体(IV)与R6OH反应，得中间体(VII)，其中m、n、q、R3、R6如权利要求1所定义；X为氯：
B、中间体(VII)与NHR4R5(VIII)反应，得中间体(IX)，R4和R5如权利要求1定义；
C、中间体(IX)与NHR1R2反应，得本发明的化合物(Ib)，其中R1、R2的定义如权利要求1所示：
8.根据权利要求1的通式I的化合物的制备方法，包括以下步骤：
环磷酰胺(X)在缚酸剂存在下与NHR1R2反应，得本发明的化合物(Ic)，其中R1、R2的定义如权利要求1所示：
9.权利要求1所述通式为I的化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
10.含有药学有效量的根据权利要求1的通式为I的化合物的药物组合物。
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