UA124270C2 - 7-заміщені сульфонімідоїлпуринони для лікування і профілактики вірусної інфекції - Google Patents
7-заміщені сульфонімідоїлпуринони для лікування і профілактики вірусної інфекції Download PDFInfo
- Publication number
- UA124270C2 UA124270C2 UAA201903059A UAA201903059A UA124270C2 UA 124270 C2 UA124270 C2 UA 124270C2 UA A201903059 A UAA201903059 A UA A201903059A UA A201903059 A UAA201903059 A UA A201903059A UA 124270 C2 UA124270 C2 UA 124270C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- compound
- oxo
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 50
- -1 7-substituted sulfonimidoylpurinone compounds Chemical class 0.000 title claims description 159
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 908
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 133
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 96
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 51
- WNOQDUGFAXKMOI-UHFFFAOYSA-N purine-7-carboxamide Chemical compound C1=NC=C2N(C(=O)N)C=NC2=N1 WNOQDUGFAXKMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WGTHNNRORWFTFA-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCCC1 WGTHNNRORWFTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- BOUNFBOFBGBYBT-UHFFFAOYSA-N purin-8-one Chemical compound C1=NC=NC2=NC(=O)N=C21 BOUNFBOFBGBYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 2
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101500020117 Aedes aegypti Sialokinin Proteins 0.000 claims 1
- 101100167365 Caenorhabditis elegans cha-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 1
- QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N N-arachidonoyl vanillylamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 QVLMCRFQGHWOPM-ZKWNWVNESA-N 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 36
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 36
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 96
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 81
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 21
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 18
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 10
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminopyrimidine Chemical compound NC1=CN=CN=C1N PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMYNXPLOCPEGOY-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-6-chloro-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C2=NC(=NC(=C2NC1=O)Cl)SCCC CMYNXPLOCPEGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- KFZPMSMKKYNZTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)ethyl carbonate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)OCCNC KFZPMSMKKYNZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-piperidin-4-yloxy-1-benzothiophen-2-yl)-5-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1CC1=NN=C(C2=C(C3=CC=CC=C3S2)OC2CCNCC2)O1 XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCCNKYDFLRPYAH-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)ethyl pyrrolidine-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCOC(=O)N1CCCC1 MCCNKYDFLRPYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 380814_sial Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=P(=O)OP(=O)=O JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFRQJCXMZAJFNM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[(4-methylphenyl)methyl]-2-oxo-1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)NC(C#N)=C1N VFRQJCXMZAJFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJNLGGQLCGZEIB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-benzyl-2-oxo-1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 JJNLGGQLCGZEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 3
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 3
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- LJPIQCGBOGKQOK-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCC1 LJPIQCGBOGKQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QFMOPRNLDIPINY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)propanoate Chemical compound CNCCC(=O)OC(C)(C)C QFMOPRNLDIPINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- KFDGFNQIYSAVAY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O KFDGFNQIYSAVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJDJUSNQOPMENS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-7-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-2-(propylsulfonimidoyl)purin-8-one Chemical compound NC1=C2N(C(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O)C(=O)N1CCN(CC1)C BJDJUSNQOPMENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000905957 Channa melasoma Species 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC BTKSUULMJNNXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007866 imination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCC1 XACWJIQLDLUFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- RILPIWOPNGRASR-CRCLSJGQSA-N (2R,3S)-2-hydroxy-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](O)C(O)=O RILPIWOPNGRASR-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYDWDHLGFMGCO-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 KNYDWDHLGFMGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- IXWMDGLNJQNMIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound BrC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 IXWMDGLNJQNMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAXSVEFCBLZGCA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound ClC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 OAXSVEFCBLZGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSIWJYERNCLKQ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 HHSIWJYERNCLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MEUWQVWJLLBVQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanedinitrile;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound N#CC([NH3+])C#N.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 MEUWQVWJLLBVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYDFIQVJLYKFLL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-[(4-methylphenyl)methyl]-1H-imidazol-2-one Chemical compound NC=1N(C(NC=1)=O)CC1=CC=C(C=C1)C XYDFIQVJLYKFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRSQFEYCEJEYCJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(ethylsulfonimidoyl)-9-[(4-methylphenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O BRSQFEYCEJEYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHRSFBRLPAJSMK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethylsulfanyl-9-[(4-methylphenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O LHRSFBRLPAJSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXERKOMQMNLWAX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethylsulfinyl-9-[(4-methylphenyl)methyl]-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O IXERKOMQMNLWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHIUHCRPFFEGY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-(azetidine-1-carbonyl)-9-benzyl-2-(propylsulfonimidoyl)purin-8-one Chemical compound NC1=C2N(C(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O)C(=O)N1CCC1 ZHHIUHCRPFFEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLCQIRGYTGETLL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-bromophenyl)methyl]-2-ethylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCC)CC1=CC=C(C=C1)Br)=O YLCQIRGYTGETLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPEWQAFIGIOXBH-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-bromophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1,7-dihydropurin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S)CC1=CC=C(C=C1)Br)=O JPEWQAFIGIOXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAOGLXMHMAGPSB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-ethylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CC)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O JAOGLXMHMAGPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNENYEMLFACNFU-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1,7-dihydropurin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S)CC1=CC=C(C=C1)Cl)=O XNENYEMLFACNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFJJQUVGAPZKB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylphenyl)methyl]-2-(propylsulfonimidoyl)-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O YXFJJQUVGAPZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPVXJMYJMODOPW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfanyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)SCCC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O PPVXJMYJMODOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATSPKACVVCXGN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylphenyl)methyl]-2-propylsulfinyl-7H-purin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S(=O)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O FATSPKACVVCXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPGKBGNSQAKOR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-[(4-methylphenyl)methyl]-2-sulfanylidene-1,7-dihydropurin-8-one Chemical compound NC1=C2NC(N(C2=NC(=N1)S)CC1=CC=C(C=C1)C)=O WFPGKBGNSQAKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCBGAVARLDFVPY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-propylsulfanyl-7h-purin-8-one Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(N)=C2N=C(O)N1CC1=CC=CC=C1 MCBGAVARLDFVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIMAYUYXNURSS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-N-butyl-N-ethyl-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)purine-7-carboxamide Chemical compound NC1=C2N(C(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O)C(=O)N(CC)CCCC WXIMAYUYXNURSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYDDBBRIQKYINX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-N-ethyl-8-oxo-N-propyl-2-(propylsulfonimidoyl)purine-7-carboxamide Chemical compound NC1=C2N(C(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=CC=C1)=O)C(=O)N(CCC)CC NYDDBBRIQKYINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUNLSXZCIVQAO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-butyl-N-methyl-9-[(4-methylphenyl)methyl]-8-oxo-2-(propylsulfonimidoyl)purine-7-carboxamide Chemical compound NC1=C2N(C(N(C2=NC(=N1)S(=O)(=N)CCC)CC1=CC=C(C=C1)C)=O)C(=O)N(C)CCCC MWUNLSXZCIVQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCHPONKCXVTORK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-N-[(4-methylphenyl)methyl]-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CCCSC1=NC(NCC2=CC=C(C)C=C2)=C(C(Cl)=N1)[N+]([O-])=O NCHPONKCXVTORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022142 Achaete-scute homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710165190 Achaete-scute homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBZWWNWSUAQKN-UHFFFAOYSA-N C(CC)S(=O)C1=NC=C2NC(NC2=N1)=O Chemical compound C(CC)S(=O)C1=NC=C2NC(NC2=N1)=O IPBZWWNWSUAQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMDWPDQBSBTDCL-UHFFFAOYSA-N CCCSC(N=C1N2)=NC=C1N(CC1=CC=CC=C1)C2=O Chemical compound CCCSC(N=C1N2)=NC=C1N(CC1=CC=CC=C1)C2=O NMDWPDQBSBTDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100291267 Drosophila melanogaster Miga gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000007576 Interferon Regulatory Factor-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010032036 Interferon Regulatory Factor-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDNZHXBKWCZDG-RWQHKGFASA-N Isolimonic acid Chemical compound C=1([C@H](O)[C@@]2(CCC3[C@@]([C@@]22[C@H](O2)C(O)=O)(C)C(=O)CC2[C@@]3(C(O)CC(O)=O)COC2(C)C)C)C=COC=1 JSDNZHXBKWCZDG-RWQHKGFASA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100491259 Oryza sativa subsp. japonica AP2-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000566145 Otus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 240000005481 Salvia hispanica Species 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OHGJZKDJUOSKEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[carbonochloridoyl(methyl)amino]acetate Chemical compound C(=O)(OCC)CN(C(=O)Cl)C OHGJZKDJUOSKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000001758 mesenteric vein Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HDHHURXVFYLGJF-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)carbamoyl chloride Chemical compound COCCNC(Cl)=O HDHHURXVFYLGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N n-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-6-[2-[[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl]tetrazol-5-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N=C(C)N=C(C=2)C2=NN(C[C@@H]3OC[C@@H](CO)OC3)N=N2)=C1 SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDKDXERLOZVYAK-UHFFFAOYSA-N n-propylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCNC(Cl)=O HDKDXERLOZVYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CNCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(І) Даний винахід належить до сполук формули (І), де R1, R2 і R3 є такими, як описано в даній заявці, та їх проліків або до їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомерів або діастереомерів, і до композицій, що містять дані сполуки, і до способів застосування цих сполук як агоністів Toll-подібного рецептора 7 (TLR7) для лікування вірусних інфекцій.
Description
Даний винахід відноситься до нових похідних сульфонімідоїлпуринонів, що володіють агоністичною активністю іп мімо відносно ТоіІ- подібних рецепторів, а також до їх одержання, до фармацевтичних композицій, що містять їх, та їх можливого застосування як лікарських засобів.
Область винаходу
Даний винахід відноситься до сполук формули (І),
ЕК -й -ко м сени
В М | і р
ЕВ ше «Тв ем ; М
А й ій о де Н'-ВЗ є такими, як визначено нижче, або до їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомера або діастереомера.
ТоіІ-подібні рецептори розпізнають (ТІ РЕ) широкий ряд консервативних патоген-асоційованих молекулярних патернів (РАМР). Вони відіграють важливу роль у виявленні інвазивних патогенів та подальшому ініцюванню вроджених імунних відповідей. У людей відомі 10 представників
ТІ А сімейства, які є трансмембранними білками І! типу, характерною рисою яких вважається наявність позаклітинного збагаченого залишками лейцину домену та цитоплазматичного "хвоста", що містить консервативний домен ТоїЇІ-подібного рецептора/рецептора інтерлейкіну (1)-1 (ТІВ). Такі члени цього сімейства, як ТАЗ, ТІ Н7, ТІ Ав і ТІ ЯЗ, розташовуються в ендосомах. ТІ!А7 може активуватися за допомогою зв'язування зі специфічним низькомолекулярних лігандом (наприклад, агоністом ТІН7) або його нативним лігандом (наприклад, одноланцюговою РНК, олЛРНК). Вважається, що після того, як оЛлРНК зв'язується з
ТВ, рецептор, що знаходиться в своїй димеризованій формі, піддається структурній зміні, що приводить до подальшого рекрутменту адаптерних білків до його цитоплазматичного домену, включаючи білок 88 мієлоїдного диференціювання первинної генної відповіді (МуУ088). Після ініціації сигнального каскаду за участю рецепторів Мурв8в-опосередкованого шляху цитоплазматичні транскрипційні фактори, такі як регуляторний фактор 7 інтерферонів (ІВЕ-7) і ядерний фактор каппа В (МЕ-кВ), активуються. Потім ці транскрипційні фактори транслокуються в ядро та ініціюють транскрипцію різних генів, наприклад, генів інтерферону-альфа (ІЕМ-о) та інших противірусних цитокінів. У більшості випадків ТІ 87 експресується на плазмоцитоїдних клітинах і також на В-клітинах. Зміна сприйнятливості імунних клітин може сприяти ослабленню
Зо вроджених імунних відповідей при хронічних вірусних інфекціях. Тому агоніст-індукована активація ТІ А7 може представляти новий підхід до лікування хронічних вірусних інфекцій (0...
Соппоїу апа Г. АУ О'Меїї, Ситепі Оріпіоп іп Рнаптасоіоду, 2012, 12: 510-518, Р.А. Воейів еї аї.,
У. Мед. Спет., 2013, 56, 7324-7333).
Сучасна терапія хронічної інфекції вірусом гепатиту В (НВУ) грунтується на застосуванні двох різних типів лікарських засобів: на традиційних противірусних нуклеоз(т)идних аналогах і розробленому за останні роки ПЕГілованому ІЕМ-ох (поліетиленгліколь (ПЕГ)-ІЕМ-о). Дія пероральних нуклеоз(т)идних аналогів полягає в пригніченні реплікації НВУ. Це відноситься до курсу лікування, що довічно приймається, в ході якого часто має місце лікарська стійкість. Як альтернативний варіант для лікування деяких пацієнтів з хронічною НВУ-інфекцією в рамках певної за тривалістю терапії був використаний ПЕГілований ІЄМ-о (ПЕГ-ІЕМ-о). Незважаючи на досягнення сероконверсії по антигену "е" НВМ (НВеАд) щонайменше у невеликої відсоткової частки пацієнтів з НВМ-інфекцією, несприятливі ефекти роблять його погано стерпним.
Примітно, що в обох випадках застосування існуючої в даний час терапії функціональне лікування, яке визначається як сероконверсія за поверхневим антигеном НВМ (НВзАд), спостерігається дуже рідко. Тому розробка терапевтичного препарату нового покоління для лікування пацієнтів з НВМ-інфекцією з метою функціонального лікування є гострою потребою.
Лікування пероральним агоністом ТІ Н7 є перспективним рішенням для забезпечення більш значної ефективності з кращою переносимістю. В даний час для лікування хронічної НВУ- інфекції використовується ПЕГілований ІЕМ-о (ПЕГ-ІЕМ-о), що являє собою альтернативний варіант можливо довічно одержуваного лікування противірусними нуклеоз(т)идними аналогами.
У підгрупі пацієнтів з хронічною НВМ-інфекцією терапія з використанням ПЕГ-ІЕМ-х може викликати стійкий імунологічний контроль вірусу після певної за тривалістю терапії. Однак, процентна частка пацієнтів з НВУ-інфекцією, які досягають сероконверсії в разі терапії інтерферонами, низька (до 27 906 включно для НВедАд-позитивних пацієнтів), і таке лікування зазвичай є погано стерпним. Крім того, функціональне лікування (яке визначається як втрата
НВзАЯ і сероконверсія за ним) також дуже нечасто спостерігається при лікуванні як ПЕГ-ІЕМ-ох, так і нуклеоз(т)идами. Беручи до уваги ці обмеження, можна сказати, що є незадоволена потреба в поліпшених терапевтичних варіантах лікування і в досягненні функціонального лікування хронічної НВУ-інфекції. Лікування пероральним низькомолекулярним агоністом ТІ НА є перспективним підходом 3 можливістю забезпечення більш значної ефективності і переносимості (Т. Аззеїан еї аї., Сііп. І імег Оів., 2007, 11, 839-849).
Насправді, розгляд деяких ідентифікованих агоністів ГІ! АН7 на предмет терапевтичних застосувань проведено. До теперішнього часу іміквімод (АГОАНВАТМ) являє собою лікарський засіб, що є агоністом ТІ 87, схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів (ЕСА) США для місцевого застосування з метою лікування уражень шкіри, що викликаються папіломавірусом людини. Проведено оцінку агоніста ТІ НА7/8 подвійної дії резиквімоду (В8-848) і агоніста ТІ 87 852А відносно лікування у людини генітального герпесу і метастазуючої меланоми, що погано піддається хіміотерапевтичному лікуванню, відповідно.
АМА773 являє собою пероральні проліки агоніста ТІ 87, розроблені для лікування пацієнтів з хронічною інфекцією вірусом гепатиту С (НСХУ) і хронічною інфекцією вірусом гепатиту В. 15- 9620 являє собою агоніст ТІ А7 для перорального прийому. На фазі ІБ випробування було продемонстровано, що лікування препаратом (25-9620 виявилося безпечним, добре стерпним і призводило до дозозалежного індукування мРНК ІЗа15 (інтерферон-стимульований ген 15) у пацієнтів з хронічним гепатитом В (Е.). Сапе еї аіЇ., Аппи. Меєї. Ат. Аввзос. Бішау Іімег бів. (Мометрег 1-5, ММавзпіпаїоп, 0С) 2013, Арвії. 946). Таким чином, є величезна незадоволена клінічна потреба в розробці сильнодіючих і безпечних агоністів ТІ В7 як нових засобів для лікування НВУ-інфекції з метою надання додаткових терапевтичних засобів або заміни існуючої частково ефективної схеми лікування.
Суть винаходу
Згідно даному винаходу запропоновано ряд нових сполук б-аміно-2-сульфонімідоїл-9-
Зо заміщених-7-заміщених-пурин-8-онів, що мають агоністичну активність у відношенні ТоїЇ- подібних рецепторів, та їх проліків. Згідно винаходу також забезпечується біологічна активність таких сполук з метою індукування підвищення рівня ЗЕАР (секретована ембріональна лужна фосфатаза) за допомогою активації ТоіІ-подібних рецепторів, таких як рецептор ТІВ, метаболічне перетворення проліків у вихідні сполуки в присутності гепатоцитів людини і терапевтичне або профілактичне застосування таких сполук і фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки та їх проліки, для лікування або попередження інфекційного захворювання типу інфекції НВМ або НОМУ. Згідно з даним винаходом також запропоновано сполуки з дуже високою активністю. Крім цього, сполуки формули (І) також демонструють хороші профілі розчинності і фармакокінетичні (ФК) профілі.
Даний винахід відноситься до нових сполук формули (1), о З
Мн. АК ше
НМ і і Ж ща Ко оно ух в а М у й () де
А! являє собой С.-валкіл;
В2 являє собою бензил, при цьому зазначений бензил незаміщений або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену і С:-валкілу;
ВЗ являє собою -МА" В», де
В" являє собою Сі-валкіл або С:-валкоксисС:-валкіл;
БО В? являє собою (С.-валкіл)"МСООС: валкіл, С: валкоксисС: валкіл,
С:-валкоксикарбоніл(С:-валкіл)уаміноСі-валкіл, Сі-вєалкоксикарбоніл(феніл) Ствалкіл, С- валкоксикарбонілС:-валкіл, Сі-валкоксикарбонтоксиС:і-валкіл, Сі-валкіл, Сі-валкілкарбоніл(С:- валкіл)аміносС -валкіл або піролідинілкарбамоїлоксис -валкіл; або
В" ї В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; або до їх фармацевтично прийнятним солі, енантіомера або діастереомера; за умови, що виключені б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7-(піролідин-1-карбоніл)пурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(піперидин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(морфолін-4-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(3,3-диметилпіролідин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; етил-1-Іб-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|піролідин-2- карбоксилат; б-аміно-7-(2-азаспіро|3.З)гептан-2-карбоніл)-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)/пурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(2-окса-6-азаспіроІ3.З)гептан-6-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин- 8-он; б-аміно-9-бензил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(3-фтор-З-метил-піролідин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-8- он; та їх енантіомери або діастереомери.
Даний винахід також відноситься до їх одержання, лікарських засобів на основі поєднання даного винаходу та їх приготування, а також до застосування таких сполук формули (І) як агоніста ТІ 87. Відповідно, сполуки формули (І) є корисними для лікування або профілактики
НВУ- та/або НСУ-інфекції шляхом агонізма відносно ТоіІ- подібних рецепторів.
Докладний опис винаходу
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, використані в даному описі, мають точно таке ж значення, яке зазвичай розуміється фахівцем середньої кваліфікації в області техніки, до якої належить даний винахід. Крім того, наступні далі визначення наведені для ілюстрації і визначення значення і об'єму різних термінів, використаних для опису даного винаходу.
Зо Визначення
Термін "С:-валкіл" означає алкільну групу з насиченим лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-6, зокрема, 1-4 атоми вуглецю, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н- бутил, ізобутил, трет-бутил і тому подібне. Особливими " С:і-валкільними" групами є метил, етил і н-пропіл.
Термін "С:і-валкокси" означає групу формули Сіі.валкіл-О-. Приклади С:-валкоксигрупи включають, але не обмежуються цим, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і трет-бутокси. Особливими групами "С:-валкокси" є метокси, етокси та ізопропокси.
Більш конкретною Сі-валкоксигрупою є етокси.
Терміни "галоген" і "атом галогену" використовуються в даному описі взаємозамінно і означають фтор, хлор, бром або йод.
Термін "гетероцикліл" відноситься до одновалентної насиченої або частково ненасиченої моно- або біциклічної кільцевої системи з 3-10 атомів в кільці, що містить 1-5 гетероатомів в кільці, вибраних з М, О і 5, причому інші атоми в кільці являють собою атоми вуглецю. У конкретних втіленнях гетероцикліл являє собою одновалентну насичену моноциклічну кільцеву систему з 4-7 атомів в кільці, що містить 1, 2 або З гетероатома в кільці, вибранихз М, ОС їі 5, причому інші атоми в кільці являють собою атоми вуглецю. Прикладами моноциклічного насиченого гетероциклілу є азиридиніл, оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, диметилпіролідиніл, етоксикарбонілпіролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-тієніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолідиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, діоксотіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, гомопіперазиніл або оксазепаніл. Моноциклічний насичений гетероцикліл може бути додатково заміщений одним-трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, Ствалкілу і Ствалкоксикарбонілу. Прикладами заміщеного моноциклічного насиченого гетероциклілу є 4-метилпіперазиніл, диметилпіролідиніл, етоксикарбонілпіролідиніл, дифторпіролідиніл, фтор(метил)піролідиніл. Прикладами біциклічного насиченого гетероциклілу Є азабіцикло!|3.2.1|октил, хінуклідиніл, оксаазабіцикло!Ї3.2. Цоктил, азабіцикло/3.3.1|ноніл, оксаазабіцикло/3.3.1|ноніл, тіаазабіцикло|3.3.1|ноніл, азаспіро|3.З)гептаніл і оксаазаспіроЇ3.3З)гептаніл. Прикладами частково ненасиченого гетероциклілу є дигідрофурил, імідазолініл, дигідрооксазоліл, тетрагідропіридиніл 60 і дигідропіраніл.
Термін "карбоніл" окремо або в комбінації відноситься до групи -С(О)-.
Термін "Сі-валкілкарбоніл" відноситься до групи Сі-валкіл-С(О)-, де "Сі-валкіл" є таким, як визначено вище. Особливою "С:-валкілкарбонільною" групою є ацетил.
Термін "енантіомер" означає два стереоізомери сполуки, які не співпадають з дзеркальними відображеннями один одного.
Термін "діастереомер" означає стереоізомери з двома або декількома центрами хіральності, та їх молекули не є дзеркальними відображеннями один одного. Діастереомери мають інші фізичні властивості, наприклад, точки плавлення, точки кипіння, спектральні властивості та реакційні здатності.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які не є біологічно або іншим чином небажаними. Фармацевтично прийнятні солі включають як кислотно-адитивні солі, так і основно-адитивні солі.
Термін "фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" означає такі фармацевтично прийнятні солі, які утворюються з неорганічних кислот, таких як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота, і органічних кислот, вибраних з кислот класів аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота і саліцилова кислота.
Термін "рармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль" означає такі фармацевтично прийнятні солі, які утворюються з органічної або неорганічної основи. Приклади прийнятних неорганічних основ включають солі натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію. Солі, що утворюються з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни їі основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2- діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин і поліамінні смоли.
Сполуки загальної формули (І) та їх проліки, які містять один або кілька хіральних центрів, можуть бути представлені у вигляді або рацематів, або діастереомерних сумішей, або оптично активних індивідуальних ізомерів. Рацемати можуть бути розділені на енантіомери відповідно до відомих методів. Зокрема, солі діастереомерів, які можуть бути розділені шляхом кристалізації, утворюються з рацемічних сумішей в результаті взаємодії з оптично активною кислотою, такою як, наприклад, О- або І -винна кислота, мигдальна кислота, яблучна кислота, молочна кислота або камфорсульфонова кислота.
Термін "проліки" означає форму або похідну сполуки, яка метаболізується іп мімо, наприклад, під дією біологічних рідин або ферментів суб'єкта після введення, в фармакологічно активну форму сполуки з метою надання бажаного фармакологічного ефекту. Проліки описані, наприклад, в "Пе Огдапіс Спетівігу ої Огид Оеєвзідп апа Огид Асійоп", під редакцією Віснага В.
Зімегтап, Асадетіс Ргезв, Зап Оієдо, 2004, Спарієг 8. Ргодгид5 апа Огид Оевїїмегу Зузієтв, рр. 497-558.
Мається на увазі, що термін "фармацевтично активний метаболіт" означає фармакологічно активний продукт, що утворюється в організмі в ході метаболізму конкретної сполуки або її солі.
Після потрапляння в організм велика частина лікарських засобів стає субстратами для хімічних реакцій, які можуть змінити їх фізичні властивості і біологічні ефекти. Такі метаболічні перетворення, зазвичай зачіпають полярність сполук за винаходом, змінюють шлях, згідно з яким лікарські засоби розподіляються в організмі і виводяться з нього. Однак, в деяких випадках необхідною умовою для прояву терапевтичного ефекту є метаболізм лікарського засобу.
Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або молекули даного винаходу, яка, при введенні суб'єкту, (1) лікує або запобігає конкретному захворюванню, стану або розладу, (2) послаблює, зменшує інтенсивність симптомів або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу або (3) запобігає або затримує початок появи одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в бо даній заявці. Терапевтично ефективна кількість буде варіювати в залежності від сполуки, що підлягає лікуванню хворобливого стану, тяжкості захворювання, що піддається лікуванню, віку і відносного стану здоров'я суб'єкта шляху і форми введення, компетентності лікаря або ветеринара та інших факторів.
Термін "фармацевтична композиція" означає суміш або розчин, що містить терапевтично ефективну кількість активного фармацевтичного інгредієнта разом з фармацевтично прийнятними ексципієнтами, що підлягає введенню ссавцю, наприклад, людині, яка потребує цього.
Агоніст ІІг7 і проліки
Даний винахід відноситься до сполуки формули (І),
Но. Бе
Мн. А
Ку і
М т М ня і | | ж й УодХ, ке с
США "
Я уз і В
Ек. () де
В' являє собою С -валкіл;
В? являє собою бензил, при цьому зазначений бензил незаміщений або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену і С:-валкілу;
ВЗ являє собою -МА" В», де
В" являє собою Сі-валкіл або С:-валкокси Сі-валкіл;
АВ? являє собою (Сі-валкіл)л"МСООС.-валкіл, С:-валкоксиС:-валкіл, С:-валкоксикарбоніл(С:- валкіл)аміноС:-валкіл, Сі-валкоксикарбоніл(феніл)С:-валкіл, Сі-валкоксикарбонілСі-валкіл, Сі- валкоксикарбонілоксис: -валкіл, С.і.-валкіл, С.:-валкілкарбоніл(С: -валкіл)аміносС: -валкіл або піролідинілкарбамоїлоксис: -валкіл; або
В" ї В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; або до її фармацевтично прийнятним солі, енантіомера або діастереомера; за умови, що виключені б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7-(піролідин-1-карбоніл)пурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(піперидин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(морфолін-4-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(3,3-диметилпіролідин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он;
Зо етил-1-Іб-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|піролідин-2- карбоксилат; б-аміно-7-(2-азаспіро|3.З)гептан-2-карбоніл)-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)/пурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(2-окса-6-азаспіроІ3.З)гептан-6-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин- 8-он; б-аміно-9-бензил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(3-фтор-З-метил-піролідин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-8- он; та їх енантіомери або діастереомери.
Наступним втіленням винаходу є (2) сполука формули (І), де В' являє собою Сз.валкіл;
В2 являє собою бензил, при цьому вказаний бензил незаміщений або заміщений галогеном і
Сі-валкілом;
ВЗ являє собою азетидиніл; піперазиніл, заміщений Сі -валкілом; піперидиніл, заміщений піперидинілом; піролідиніл; або -МА"НВХ», де
В" являє собою Сз-валкіл або С.:-валкоксис-валкіл;
АВ? являє собою (С:.валкілл"«МСООсС.валкіл, С:-валкоксиС:-валкіл, С:-валкоксикарбоніл(С:-
БО валкіл)амінос -валкіл,
С:-валкоксикарбоніл(феніл) С: -валкіл, С.:-валкоксикарбоніле -валкіл, С- валкоксикарбонілоксис: -валкіл, С.і.-валкіл, С.:-валкілкарбоніл(С: -валкіл)аміносС: -валкіл або піролідинілкарбамоїлоксиС:-валкіл; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
Наступним втіленням даного винаходу є (3) сполука формули (І), де
В' являє собою етил або пропіл;
В? являє собою бензил, бромбензил, хлорбензил, фторбензил або метилбензил;
ВЗ являє собою азетидиніл; 4-метилпіперазиніл; піперидинілпіперидиніл; піролідиніл; або -МА"В», де
В" являє собою метил, етил, пропіл або метоксіетил;
АВ? являє собою ацетил(метил)аміноетил, бутил, бутил (метил)карбамоїлоксіетил, діетилкарбамоїлоксієтил, етоксикарбоніл(метил)аміноетил, етоксикарбонілетил, етоксикарбонілізобутил, етоксикарбонілізопентил, етоксикарбонілметил, етоксикарбонілоксіетил, етоксикарбоніл(феніл)етил, етил, ізобутил, ізопропоксикарбонілізопентил, ізопропоксикарбоніл(феніл)етил, ізопропіл, метоксикарбоніл(метил)аміноетил, метоксіетил, метоксипропіл, пропіл, пропіл(метил)карбамоїлоксіетил, піролідинілкарбамоїлоксіеєтил, трет- бутоксикарбоніл(метил)аміноетил, трет-бутоксикарбонілетил, трет-бутоксикарбонілізопентил або трет-бутоксикарбоніл(феніл)етил; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
Наступним втіленням даного винаходу є (3-1) сполука формули (І), де
В' являє собою етил або пропіл;
В2 являє собою бензил, хлорбензил, фторбензил або метилбензил;
ВЗ являє собою азетидиніл; 4-метилпіперазиніл; піперидинілпіперидиніл; піролідиніл; або -МА"НВХ», де
Ко) В" являє собою метил, етил, пропіл або метоксіетил;
В? являє собою ацетил(метил)аміноетил, бутил, бутил(метил)карбамоїлоксіетил, діетилкарбамоїлоксієтил, етоксикарбоніл(метил)аміноетил, етоксикарбонілетил, етоксикарбонілізобутил, етоксикарбонілізопентил, етоксикарбонілметил, етоксикарбонілоксіетил, етоксикарбоніл(феніл)етил, етил, ізобутил, ізопропоксикарбонілізопентил, ізопропоксикарбоніл(феніл)етил, ізопропіл, метоксикарбоніл(метил)аміноетил, метоксіетил, метоксипропіл, пропіл, пропіл(метил)карбамоїлоксіетил, піролідинілкарбамоїлоксіеєтил, трет- бутоксикарбоніл(метил)аміноетил, трет-бутоксикарбонілетил, трет-бутоксикарбонілізопентил або трет-бутоксикарбоніл(феніл)етил; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
Наступним втіленням даного винаходу є (4) сполука формули (І), де ВЗ являє собою азетидиніл, 4-метилпіперазиніл, піперидинілпіперидиніл, піролідиніл, ацетил(метил)аміноетил(метил)аміно, біс(метоксіетил)аміно, бутил(етил)аміно, бутил(метил)аміно, бутил(метил)карбамоїлоксіетил(метил)аміно, діетилкарбамоїлоксіетил(метил)аміно, етоксикарбоніл(метил)аміноетил(метил)аміно, етоксикарбонілетил(метил)аміно, етоксикарбонілізобутил(метил)аміно, етоксикарбонілізопентил(метил)аміно, етоксикарбонілметил(метил)аміно, етоксикарбонілоксіетил(метил)аміно, етоксикарбоніл(феніл)етил(метил)аміно, етил(метил)аміно, ізобутил(метил)аміно, ізопропоксикарбонілізопентил(метил)аміно, ізопропоксикарбоніл(феніл)етил(метил)аміно, ізопропіл(метил)аміно, метоксикарбоніл(метил)аміноетил(метил)аміно, метоксіетил(етил)аміно, метоксіетил(метил)аміно, метоксіетил(пропіл)аміно, метоксипропіл(метил)аміно, пропіл(етил)аміно, пропіл(метил)аміно, пропіл(метил)карбамоїлоксіетил(метил)аміно, піролідинілкарбамоїлоксіетил(метил)аміно, трет- бутоксикарбоніл(метил)аміноетил(метил)аміно, трет-бутоксикарбонілетил(метил)аміно, трет- бутоксикарбонілізопентил(метил)аміно або трет-бутоксикарбоніл(феніл)етил(метил)аміно; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
Наступним втіленням даного винаходу є (5) сполука формули (І), де В' являє собою етил.
Наступним втіленням даного винаходу є (б) сполука формули (І), де В? являє собою бензил, бо заміщений галогеном або С.:-валкілом.
Наступним втіленням даного винаходу є (7) сполука формули (І), де В2 являє собою бромбензил, хлорбензил, фторбензил або метилбензил.
Наступним втіленням даного винаходу є (7-1) сполука формули (І), де В? являє собою хлорбензил, фторбензил або метилбензил.
Наступним втіленням даного винаходу є (8) сполука формули (І), де В? являє собою бромбензил, хлорбензил або фторбензил.
Наступним втіленням даного винаходу є (8-1) сполука формули (І), де В? являє собою хлорбензил або фторбензил.
Наступним втіленням даного винаходу є (9) сполука формули (І), де ВУ являє собою -МАУВ», де В" являє собою С:-валкіл, Во являє собою С:-валкіл.
Наступним втіленням даного винаходу є (10) сполука формули (І), де ВЗ являє собою пропіл(метил)аміно або етил(метил)аміно.
Наступним втіленням даного винаходу є (11) сполука формули (І), де
В' являє собою С -валкіл;
В? являє собою бензил, при цьому зазначений бензил заміщений галогеном або С: -валкілом;
ВЗ являє собою -МА-" Р», де В" являє собою С.-валкіл, В? являє собою С -валкіл; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
Наступним втіленням даного винаходу є (12) сполука формули (І), де
В' являє собою етил;
В: являє собою метилбензил, бромбензил, хлорбензил або фторбензил;
ВЗ являє собою пропіл(метил)аміно або етил(метил)аміно; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
Наступним втіленням даного винаходу є (12-1) сполука формули (І), де
А! являє собою етил;
В? являє собою метилбензил, хлорбензил або фторбензил;
ВЗ являє собою пропіл(метил)аміно або етил(метил)аміно; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу полягає в тому, що (13) конкретними сполуками формули (І) є наступні:
Зо б-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксамід; б-аміно-9-бензил-М-(2-метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-9-бензил-М-етил-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)упурин-7-карбоксамід; б-аміно-9-бензил-7-(4-(1-піперидил)піперидин-1-карбоніл|-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-8- он; б-аміно-9-бензил-М-етил-М-(2-метоксіетил)-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-9-бензил-М-бутил-М-етил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід; б-аміно-9-бензил-М-(2-метоксіетил)-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-9-бензил-М,М-біс(2-метоксіетил)-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-7-(азетидин-1-карбоніл)-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-8-он; б-аміно-9-бензил-М-ізопропіл-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід; б-аміно-9-бензил-7-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-М-(З-метоксипропіл)-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-9-бензил-М-ізобутил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід; етил-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно)ацетат; етил-3-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно|пропаноат; трет-бутил-3-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно|пропаноат; етил-(25)-2-І((6-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|пропаноат; трет-бутил-(25)-2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|- метил-аміно|-4-метил-пентаноат; ізопропіл-(25)-2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)/пурин-7-карбоніл|-метил- 60 аміно|-4-метил-пентаноат;
етил-(25)-2-І((6-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-З-метил-бутаноат; етил-(25)-2-І((6-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-4-метил-пентаноат; етил-(25)-2-І((6-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-3-феніл-пропаноат; ізопропіл-(25)-2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)/пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-3-феніл-пропаноат; трет-бутил-(25)-2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|- метил-аміно|-3-феніл-пропаноат;
М-(2-(ацетил(метил)аміно|етил|-6-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід; метил-М-(2-(6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|етил|-М-метил-карбамат; трет-бутил-М-(2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно|етил|-М-метил-карбамат; етил-М-(2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|етил|-М-метил-карбамат; 2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|єтил-М- бутил-М-метил-карбамат; 2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил- піролідин-1-карбоксилат; 2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|єтил-М- метил-М-пропіл-карбамат; 2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил-
М,М-діетилкарбамат; 2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил- етил карбонат; б-аміно-М-бутил-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл|пурин-
Ко) 7-карбоксамід; б-аміно-М-бутил-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл|пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-ІБ(5)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-ІБ(5)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)-7-(піролідин-1-карбоніл)пурин-8-он; б-аміно-2-ІЗ(В)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)-7-(піролідин-1-карбоніл)/пурин-8-он; б-аміно-М-(2-метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п- толілметил)пурин-7-карбоксамід; б-аміно-М-(2-метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-ІЗ(В)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п- толілметил)пурин-7-карбоксамід; б-аміно-М-етил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-М-бутил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-
БО 7-карбоксамід; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-(5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-пурин- 7- карбоксамід; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-І(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7- 60 карбоксамід;
б-аміно-М-етил-2-ІБ(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-М-етил-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-9-К4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл- пурин-7-карбоксамід; б-аміно-М-етил-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід; б-аміно-М-етил-2-І5(5)-(етилсульфонімідоїл)|І-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-М-етил-2-ІЗ(В)-(етилсульфонімідоїл)|-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил)|-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7- карбоксамід; б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-9-К4-бромфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-9-К(4-бромфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-І5(5)-(етилсульфонімідоїл)|-М-метил-8-оксо-пурин- 7-карбоксамід; і б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-І5(В)-(етилсульфонімідоїл)|-М-метил-8-оксо-пурин- 7-карбоксамід; або їх фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
Інше втілення даного винаходу полягає в тому, що (14) більш конкретними сполуками формули (І) є наступні:
Зо б-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксамід; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-(5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-пурин- 7- карбоксамід; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-І(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-М-етил-2-ІБ(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-М-етил-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід; б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил/|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7 - карбоксамід; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-
БО 7-карбоксамід; б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїлІ|-9-К4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл- пурин-7-карбоксамід; б-аміно-М-етил-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід; б-аміно-М-етил-2-І5(5)-(етилсульфонімідоїл)|І-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-М-етил-2-ІЗ(В)-(етилсульфонімідоїл)|-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил)|-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7- 60 карбоксамід;
б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-9-К4-бромфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-9-К(4-бромфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-І5(5)-(етилсульфонімідоїл)|-М-метил-8-оксо-пурин- 7-карбоксамід; і б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-І5(В)-(етилсульфонімідоїл)|-М-метил-8-оксо-пурин- 7-карбоксамід; або їх фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
У деяких втіленнях тестували сполуки за даним винаходом і порівнювали з наведеними нижче референсними сполуками. Як і більшість успішних біофармацевтичних компаній, що спеціалізуються на відкритті і розробці агоністи ТІ 87 для лікування захворювань печінки, Ссіїєай має асортиментом найпередовіші агоністи ТІ 87, серед яких є такі провідні сполуки, як 5-9620, для якого розпочато фазу ІЇ випробувань. Запропонована Сіїєай сполука 15-9620, розкрита в
И520100143301, як сполука прикладу 49, сполука 5-2 і сполука 5-3, розкриті в /Р1999193282, всі були вибрані в даній заявці як референсні сполуки:
КЕ" В МН, п Е н г. ср н са Й ! Бе нь ех оз - АК | і. мух пе бе хе М
С шк Мой х мм де Гу
Гн
МЕ КЕ пі Но же хх ра МД ці Не вай М
С -а хх рожа
Й ша шо
Синтез
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані будь-яким традиційним способом.
Відповідні методи синтезу даних сполук, а також вихідні речовини для їх одержання наведені нижче на схемах і в прикладах. Всі замісники, зокрема, від А" до В", є такими, як визначено вище, якщо не вказано інше. Крім того і якщо прямо не зазначено інше, всі реакції, реакційні умови, скорочення і символи мають значення, добре відомі фахівцеві середньої кваліфікації в органічній хімії.
Зо Схема 1 ще .
ХХ кл й ; хх . ци
М В че ше ху Ж Б не де В а й ку ду и Тї х й
Бу «в ! пек по ні чн БО - і: М М, Не Кретх, м век ми я чн,
КІ МН, | ге дк 4 - оо
М Днях не у ей,
М к мин, з І | де й | Б КК КАХАУАААААААААААМ АК ККУ ! і ж г ннкжекккккукк кт ооєтєти Те бе шк Бе -кх с «
Н Н й й М ЖЖ М Ж Е сад ви ОЙ ХЕ де те і Ух наб Тк Б х В ще
БУ Й МЕ га Щ
В ге В
У Ід ІН що З чн, МН; охей р і ЩІ ща су р. ВЕ р М. й ш 3 Кк
В 7
ЕЕ і
Сполуку формули МІ одержують шляхом циклізації ізоці«анату МІ з використанням аміномалононітрил-п--олуолсульфонату. Потім синтезують біцикл М, проводячи взаємодію сполуку формули МІ з бензоїлізотіоціанатом в присутності неорганічної основи, такої як МАаОН або КОН. Після алкілування біциклу М алкілгалогенідом в присутності основи, такої як К»СОз,
Ман або С520Оз, одержують сполуку формули ІМ. Сполуку формули Ш одержують шляхом окислення сполуки формули ІМ, використовуючи окислювач, такий як мета- хлорпероксибензойна кислота, аддукт перекису водню з сечовиною і НІОх. Сполуку формули ЇЇ одержують шляхом імінування сполуки формули ПІ з використанням імінуючого реагенту, такого як азид натрію в кислоті, причому зазначеною кислотою є, наприклад, реагент Ігона або РРА (поліфосфорна кислота). Сполуку формули І одержують шляхом взаємодії сполуки формули ЇЇ з карбамоїлхлоридом в присутності суміші основ, таких як піридин і триетиламін, піридин і ОІРЕА (М.М-діїзопропілетиламін), ОМАР (4-диметиламінопіридин) і триетиламін або ОМАР і ПІРЕА.
Схема 2 й й ЖЕ їі го ї с за ЕС і й. щ щ. ї З і й. пече ще 7 її зежнкикеикеитеикк ТК. Н і х пн: ЩО А, ВЕ х к Н Н їх Фр в щі й НН дит Кі цик ха ЕКЗ т
Роди ри т и в С рез Її. І Га : Ше і: н щі хі х и
ЗАЯВ не м не д ще Ей Іо са | н їв сЕшОоСН т в РМВН. крб он
Пиши Я З М М І х ій Щ ня
ВЕУ а ко Й ще Ср ТЯ й І и нь і В Зх «фу ій Я Мох во Мф шк й ре щі й ях х І Як НЯ і ц й І нн Кз - Ея У К шко Б Ії г 7 ду
Не її ще з як вне Мн,
Ен Гн мох - М ная - в нн М т : - і ї В пеосчкоіечснчксся ТВ й | Ц ех
Ха ех щ М Може Бе М М
В й
Крім того, сполуку формули ІІ може бути одержано так, як на схемі 2.
Сполуку формули Х одержують шляхом взаємодії сполуки формули ХІ з Р2МН». Після 5 відновлення сполуки Х з використанням відновлюючого реагенту, такого як порошок цинку або заліза в АсСОН, одержують сполуку формули ІХ. Після циклізації сполуки формули ІХ з використанням реагентів, що циклізуються, таких як фосген, карбонілдіїмідазол, діетилкарбонат і трифосген, одержують сполуку формули МІ. Сполуку формули Ма одержують шляхом обробки сполуки формули МІІї пара-метоксибензиламіном (РМВМН»г). Сполуку формули ПІ одержують шляхом видалення захисної групи з сполуки формули Ма, використовуючи кислоту, таку як СЕЗСООН, з подальшим окисленням із застосуванням окислювача, такого як мета- хлорпероксибензойна кислота, аддукт перекису водню з сечовиною і НІОх. Сполуку формули ЇЇ одержують шляхом імінування сполуки формули ІІ з використанням імінуючого реагенту, такого як азид натрію в кислоті, причому зазначеною кислотою є, наприклад, реагент Ітона або РРА.
Даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки формули (І), що включає приведення у взаємодію: сполуки формули (І)
Мне ше: соя м -
Ген бор г
Мн ! ! ж їх || ки Хе й ше 5 се ГУ а В В Ко Н т й (1) з карбамоїлхлоридом в присутності суміші основ; де В! і В? визначені вище.
На вищевказаній стадії сумішшю основ може бути, наприклад, піридин і триетиламін, піридин і ОІРЕА, ОМАР і триетиламін або ОМАР і ПБІРЕА.
Сполука формули (І), одержана згідно зі згаданим вище способом, також становить предмет даного винаходу.
Фармацевтичні композиції і введення
В іншому втіленні запропоновані фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуки за даним винаходом і терапевтично інертний носій, розчинник або ексципієнт, а також способи застосування сполук даного винаходу для приготування таких композицій і лікарських засобів. В одному з прикладів на основі сполук формули (І) можуть бути приготовані композиції шляхом змішування їх при температурі навколишнього середовища, відповідному значенні рн і бажаному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які є нетоксичними для реципієнтів, в дозуваннях і концентраціях, що застосовуються в формі галенового препарату для введення. Значення рН композиції залежить головним чином від конкретного застосування і концентрації сполуки, але переважно всюди змінюється в діапазоні від приблизно З до приблизно 8. В одному з прикладів на основі сполуки формули (І) готують композицію в ацетатному буфері, при рН 5. В іншому втіленні сполуки формули (Ї) є стерильними. Сполуку можна зберігати, наприклад, у вигляді твердої або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованої композиції або у вигляді водного розчину.
Дані композиції готують, дозують і вводять способом, відповідним належній медичній практиці. Фактори, що розглядаються в цьому контексті, включають конкретний розлад, що піддається лікуванню, конкретного ссавця, що піддається лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину розладу, місце доставлення агента, спосіб введення, схему введення та інші фактори, відомі лікарям. "Ефективна кількість" сполуки, що підлягає введенню, буде обумовлена такого роду міркуваннями і складати мінімальну кількість, необхідну для активації рецептора ТІ В7 і викликане продукування ІМЕ-с; та інших цитокінів, які можуть бути використані, без обмеження, для лікування пацієнтів з інфекцією вірусом гепатиту В та/або С або попередження у них даної інфекції.
В одному з прикладів фармацевтично ефективна кількість введеної парентерально сполуки даного винаходу з розрахунку на одну дозу буде перебувати в діапазоні приблизно 0,1-50 мг/кг, альтернативно приблизно від 0,1-30 мг/кг маси тіла пацієнта на добу, причому типовий початковий діапазон для використовуваної сполуки становить 0,3-15 мг/кг/доба. В іншому втіленні пероральні стандартні лікарські форми, такі як таблетки і капсули, переважно містять від приблизно 20 до приблизно 1000 мг сполуки за винаходом.
Сполуки за винаходом можна вводити будь-яким відповідним способом, включаючи
Зо пероральне, місцеве (в тому числі трансбукальне і сублінгвальне), ректальне, вагінальне, трансдермальне, парентеральне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньолегеневе, інтрадермальне, інтратекальне, епідуральне та інтраназальне введення, і, якщо необхідно для місцевого лікування, введення в осередок ураження. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, інтраартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне введення.
Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-якій формі, зручній для введення, наприклад, в таблетках, порошках, капсулах, розчинах, дисперсіях, суспензіях, сиропах, спреях, супозиторіях, гелях, емульсіях, пластирах і так далі. Такі композиції можуть містити компоненти, які традиційно використовуються в фармацевтичних препаратах, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рН, підсолоджувані, об'ємоутворюючі агенти та інші активні агенти.
Типову композицію готують шляхом змішування сполуки за даним винаходом і носія або ексципієнта. Відповідні носії і наповнювачі добре відомі фахівцям в даній області техніки і описані докладно, наприклад, в Апзеї, Ноучага С, еї аї., Апзе!5 Рпаптасеціїса! бозаде Еоптзв апа
Огид Овїїмегу бузієтв5. Рпйаадеї!рніа: І іІрріпсоїї, М/ПШіатв в УМіЇКіп5, 2004; Сеппаго, АМопзо В., єї аї.,
Ветіпдіоп: Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу. РАйааеї!рпіа: Іірріпсой, УМіШатве й УМіЇКіпв, 2000; і Воже, Ваутопа С. Напабсок ої Рнаптасешісаї! Ехсірієпів. Спісадо, Рнаптасецшісаї Ргезв, 2005. Композиції також можуть включати одне або більше ніж одне з наступного: буфери, стабілізуючі агенти, поверхнево-активні речовини, зволожуючі агенти, змащувальні речовини, емульгатори, суспендуючі агенти, консерванти, антиоксиданти, агенти, які надають непрозорість, гліданти, технологічні добавки, барвники, підсолоджувачі, аромати, коригенти, розчинники та інші відомі допоміжні речовини для забезпечення найкращої презентації лікарського засобу (тобто сполуки даного винаходу або фармацевтичної композиції на її основі) або сприяння виробництву лікарського препарату (тобто лікарського засобу).
Прикладом відповідної пероральної лікарської форми є таблетка, яка містить приблизно від 20 до 1000 мг сполуки за даним винаходом в суміші з приблизно 30-90 мг безводної лактози, приблизно 5-40 мг натрієвої солі кроскармелози, приблизно 5-30 мг полівінілпіролідону (РМР)
КЗО ї приблизно 1-10 мг стеарату магнію. Подрібнені інгредієнти спочатку змішують разом і потім перемішують з розчином РМР. Одержану композицію можна сушити, піддавати гранулюванню, змішувати з стеаратом магнію і піддавати пресуванню в форму таблетки, бо використовуючи традиційне обладнання. Типова аерозольна композиція може бути приготовлена шляхом розчинення сполуки даного винаходу, наприклад 20-1000 мг, в потрібному буферном розчині, наприклад фосфатному буфері, додавання регулюючої тонічність речовини, наприклад, солі, такої як хлорид натрію, якщо це бажано. Можна виконати фільтрування розчину, наприклад, використовуючи фільтр (0,2 мікрона), щоб видалити домішки і забруднюючі речовини.
Таким чином, одне з втілень включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі або їх енантіомери або діастереомери.
Наступне втілення включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі або їх енантіомери або діастереомери разом з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом.
Інше втілення включає фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі або їх енантіомери або діастереомери для застосування в лікуванні інфекції вірусом гепатиту В.
Показання і способи лікування
Згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування або попередження інфекції вірусом гепатиту В та/або інфекції вірусом гепатиту С у пацієнта, що потребує цього.
Згідно з даним винаходом додатково запропоновані способи введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або інших сполук за винаходом в кровотік пацієнта для лікування та/або попередження інфекції вірусом гепатиту В та/або С.
Способи за даним винаходом особливо добре підходять для пацієнтів, що є людьми.
Зокрема, способи і дози за даним винаходом можуть бути корисні для НВУ- та/або НСУ- інфікованих пацієнтів, але ними не обмежуються. Способи та дози даного винаходу також корисні для пацієнтів, що проходять лікування іншими противірусними препаратами. Способи попередження згідно з даним винаходом особливо корисні для пацієнтів з ризиком вірусної інфекції. Ці пацієнти включають, але не обмежуються цим, працівників охорони здоров'я, наприклад, лікарів, медсестер, осіб, які забезпечують догляд в хоспісах; військовослужбовців; вчителів; працівників по догляду за дітьми; пацієнтів, які подорожують закордонними країнами або проживають в них, зокрема, в країнах третього світу, включаючи працівників соціальних служб, місіонерів та іноземних дипломатів. І нарешті, дані способи і композиції відносяться до
Зо лікування пацієнтів, які погано піддаються лікуванню, або пацієнтів, які не реагують на лікування, наприклад, зі стійкістю до інгібіторів зворотної транскриптази, інгібіторів протеаз і так далі.
Інше втілення включає спосіб лікування або попередження інфекції вірусом гепатиту В та/або інфекції вірусом гепатиту С у ссавця, що потребує такого лікування, при цьому спосіб включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або його енантіомерів, діастереомерів, проліків або їх фармацевтично прийнятних солей.
Стислий опис фігур
Фіг. 1. Дифракція рентгенівських променів на монокристалі сполуки з прикладу 41-В.
Фіг. 2. Дифракція рентгенівських променів на монокристалі сполуки з прикладу 42-А.
Фіг. 3. Дифракція рентгенівських променів на монокристалі сполуки з прикладу 43-В.
На Фіг. 4 показаний рівень ДНК НВУ, рівень НВзАа і рівень анти-НВз5-антитіл у інфікованих аденоасоційованим вірусом (ААМ)-НВМ мишей, оброблених розчинником, сполукою з прикладу 43-А в дозі 10 мг/кг один раз на дві доби (000) і один раз на тиждень (ОМ) протягом 42 діб.
Результати представлені у вигляді середнього значення ж 5ЕМ (стандартна помилка середнього). 1 00): нижня межа кількісного визначення.
На Фіг. 5 показано рівні ДНК НВУ, рівні НВзАд і рівні анти-НВв-антитіл у ААМ-НВУ- інфікованих мишей, оброблених розчинником, сполукою з прикладу 41-А в дозі 1, 3, 10 мг/кг
ОО і в дозі 10 мг/кг ОМУ протягом 42 діб. Результати представлені у вигляді середнього значення х ЕМ. 1 00: нижня межа кількісного визначення.
На Фіг. 6 показано рівні ДНК НВУ, рівні НВзАд і рівні анти-НВв-антитіл у ААМ-НВУ- інфікованих мишей, оброблених розчинником, сполукою з прикладу 42-А в дозі 1, З і 10 мг/кг
ОО протягом 42 діб. Результати представлені у вигляді середнього значення - ЗЕМ. 1 00: нижня межа кількісного визначення.
На Фіг. 7 показано рівні ДНК НВУ, рівні НВзАд і рівні анти-НВв-антитіл у ААМ-НВУ- інфікованих мишей, оброблених розчинником, сполукою з прикладу 41-В в дозі 1, З і 10 мг/кг
ОО протягом 42 дібк. Результати представлені у вигляді середнього значення ж 5ЕМ. 1 00: нижня межа кількісного визначення.
Приклади
Винахід буде більш повно обгрунтовано з посиланням на наступні далі приклади. Однак їх 60 не слід тлумачити як обмеження об'єму даного винаходу.
Скорочення водн. : ВОДНИЙ,
ВЗА : М, О-біс(триметилсиліл)ацетамід,
СО : М,М'-карбоніл діїмідазол,
ПОІЕРА : М,.М-діетилпропіламін, рви :1,8-діазабіциклоундец-7-ен,
ОРРА : дифенілфосфорилазид,
ЕСво : молярна концентрація агоніста, яка забезпечує 50 95 максимально можливої відповіді на цей агоніст,
ЕОС :М1-(етиліміно)метилен)-МЗ,МЗ-диметилпропан-1,З-діамін,
ЕОАсабоЕА (: етилацетат,
НАТО 11 -(біс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,З-триазолої4,5-
БІпіридиний-3-оксиду гексафторфосфат,
Г : годинаци),
НРІС : високоефективна рідинна хроматографія,
НОВЕ М-гідроксибензотриазол,
М5 (ЕБІ) : мас-спектроскопія (електророзпилювальна іонізація), т-СРВА : З-хлорпербензойна кислота,
МТВЕ : метил-ппрет-бутиловий ефір,
ММ : М-метилпіролідон, вияв. : виявлено,
РЕ : петролейний ефір,
РМВ : п-метоксибензил,
РРА : поліфосфорна кислота, (Фів) : один раз на дві доби,
ОМ : один раз на тиждень,
КТ або кт : кімнатна температура, насич. : насичений,
ТЕА : трифтороцтова кислота,
ТЕА : триетиламін, об./об. об'ємне співвідношення.
Загальні експериментальні умови
Проміжні сполуки і кінцеві сполуки очищали флеш-хроматографією, використовуючи один з наступних приладів: 1) 5Р1-систему і модуль картриджів Оцай 12/25 від Віоїаде; 2) прилад для комбі-флеш-хроматографії від ІЗСО. Марка і розмір пор силікагелю: 1) КР-БІЇ 60 А, розмір часток: 40-60 мкм; 2) реєстраційний Мо в СА5 (Хімічна реферативна служба): силікагель: 63231- 67-4, розмір часток силикагеля: 47-60 мікрон; 3) 2СХ від Оіпддао Наїуапд Спетіса! Со., |; розмір пор: 200-300 або 300-400.
Проміжні сполуки і кінцеві сполуки очищали препаративною НРІ С на колонці для обернено- фазової хроматографії, використовуючи препаративну С:ів-колонку ХВгідде "М (5 мкм, ОВО мМ 30 х 100 мм) або препаративну С:ів-колонку 5ипРіге м (5 мкм, ОВО М 30 х 100 мм).
І С/М5-спектри одержували, використовуючи одноквадрупольний детектор (500) мас для надефективної рідинної хроматографії (РІС) від УМаїєт5. Застосовували наведені нижче стандартні умови І С/М5 (тривалість випробування З хвилини).
Кислотні умови: А: 0,1 96 мурашиної кислоти і 1 95 ацетонітрилу в НгО; В: 0,1 96 мурашиної кислоти в ацетонітрилі; основні умови: А: 0,05 95 МНзНгО в Нео; В: ацетонітрил.
Мас-спектри (М5): зазвичай наводяться значення тільки для іонів, відповідних вихідній масі, і, якщо не вказано інше, приведена маса іона являє собою масу позитивно зарядженого іона (МАН).
Спектри ядерного магнітного резонанса (ЯМР) одержували, використовуючи прилад Амапсе 400 МГц від ВгикКег".
Всі реакції з участю чутливих до повітря реагентів проводили в атмосфері аргону. Реагенти використовували після одержання від комерційних постачальників без додаткового очищення, якщо не вказано інше.
Підготовчі приклади
Одержання проміжних сполук
Зо Проміжна сполука АА
М-Метил-М-пропіл-карбамоїлхлорид і і
Аа
До суміші М-метилпропан-1-аміну (5 г; 68,4 ммоль) і гідрокарбонату натрію (11,5 г; 137 ммоль) в дихлорметані (ОСМ) (70 мл) при 0 "С по краплях додавали біс(трихлорметил)карбонат (8,11 г; 27,3 ммоль) в ОСМ (30 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г і фільтрували. Фільтрат концентрували в вакуумі Одержаний /М-метил-М-пропіл- карбамоїлхлорид (7,2 г; проміжну сполуку АА) використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АВ
М-(2-Метоксіетил)-М-метил-карбамоїлхлорид
НО
Х ше а в т Че сли схе
АВ
Проміжну сполуку АВ одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи 2-метокси-М-метилетанамін замість М-метилпропан-1-аміну. Одержували М-(2-метоксіетил)-М- метил-карбамоїлхлорид (8 г; проміжну сполуку АВ) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АС
М-Етил-М-пропіл-карбамоїлхлорид вч М мк. в аЄ
Проміжну сполуку АС одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи
М-етилпропан-1-амін замість М-метилпропан-1-аміну. М-Етил-М-пропіл-карбамоїлхлорид (12,6 г; проміжну сполуку АС) одержували у вигляді жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АЮ
Зо М-Етил-М-(2-метоксіетил)укарбамоїлхлорид о ден
Проміжну сполуку АО одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи
М-етил-2-метоксіетанамін замість /М-метилпропан-1-аміну. Неочищений М-етил-М-(2- метоксіетил/укарбамоїлхлорид (2,5 г; проміжну сполуку АЮ) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АЕ
М-Бутил-М-етил-карбамоїлхлорид яко ке с Хе а
Проміжну сполуку АЕ одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи
М-етилбутан-і-амін (5 г) замість М-метилпропан-1-аміну. Неочищений М-бутил-М-етил- карбамоїлхлорид (6,3 г; проміжну сполуку АЕ) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АЕ
М-(2-Метоксіетил)-М-пропіл-карбамоїлхлорид ген як К кї Я х
АК
Проміжну сполуку АЕ одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи
М-(2-метоксіетил)пропан-1-амін (2 г; 17,1 ммоль) замість М-метилпропан-1-аміну. Неочищений
М-(2-метоксіетил)-М-пропіл-карбамоїлхлорид (2,5 г; проміжну сполуку АЕ) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АС
М,М-Біс(2-метоксіетил)/укарбамоїлхлорид
К х м
Го. о 5 к. Ка г ре
Б
Дукння
АЄ
Проміжну сполуку АСї одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи біс(2-метоксіетил)амін (2 г; 15 ммоль) замість М-метилпропан-1-аміну. Неочищений продукт
Зо М,М-біс(2-метоксіетил)укарбамоїлхлорид (2,6 г; проміжну сполуку АС.) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АН
Азетидин-1-карбонілхлорид
ЕЕ ка:
Й С
Проміжну сполуку АН одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи азетидину гідрохлорид (10,7 г; 107 ммоль) і бікарбонат натрію (З екв.) замість М-метилпропан-1- аміну і бікарбонату натрію (2 екв.). Неочищений азетидин-1-карбонілхлорид (1,5 г; проміжну сполуку АН) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АЇ
М-Ізопропіл-М-метил-карбамоїлхлорид го: Ко хх й нм ї х ( і: ді
Проміжну сполуку А! одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи
М-метилпропан-2-амін (5 г; 19,4 ммоль) замість М-метилпропан-1-аміну. Неочищений М- ізопропіл-М-метил-карбамоїлхлорид (8,6 г; проміжну сполуку АЇ) одержували у вигляді жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АЇ.
М-Ізобутил-М-метил-карбамоїлхлорид м с х ду.
Проміжну сполуку АЇ одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи
М-2-диметилпропан-1-амін (4,8 г) замість М-метилпропан-1-аміну. Неочищений М-ізобутил-М- метил-карбамоїлхлорид (8,1 г; проміжну сполуку АЇ) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АР
Етил-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|ацетат її Я що зр
Коо)
До розчину трифосгену (728 мг; 2,45 ммоль) в ОСМ (5 мл) по краплях при 0 "С додавали розчин етил-2-(метиламіно)ацетату гідрохлориду (1,3 г; 8,46 ммоль) і піридину (1 мл) в ОСМ (5 мл). Реакційна суміш ставала помаранчевою і з'являвся жовтий осад, потім суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Після перемішування протягом 1 г до реакційної суміші додавали водний розчин НСІ (0,1 н.; 25 мл), органічний шар відокремлювали, двічі промивали 0,1 н. розчином НОСІ (10 мл), розсолом (10 мл), висушували над Маг5О»:4 і концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений етил-2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно|ацетат (2,0 г; проміжну сполуку АР) у вигляді світло-жовтого масла, і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АН трет-Бутил-3-(хлоркарбоніл(метил)аміно|пропаноат кА вч чи
Що
АВ
Стадія 1. Одержання трет-бутил-3-(метиламіно)пропаноату (сполуки АВ-1) х Кй
Б що
У дней ня х
Аа
До розчину трет-бутилакрилату (3 г) в диметилформаміді (ОМЕ) (40 мл) при -45"7С додавали метиламіну гідрохлорид (4,74 г; 70 ммоль) і ОВО (21,4 г; 140 ммоль). Потім температуру реакційної суміші підвищували до -10 "С. Реакційну суміш перемішували при такій самій температурі протягом 2,5 г. Додавали ЕБО (200 мл) і одержану суміш чотири рази промивали розсолом (50 мл). Відділений органічний шар висушували над Ма»бО»х і концентрували в вакуумі, одержуючи трет-бутил-3-(метиламіно)пропаноат (3,5 г; сполуку АВ- 1) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2. Одержання трет-бутил-3-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-пропаноату (проміжної сполуки АВ) г хм
Ей ев
І дней м
Фо
Ех
Б АВ
Проміжну сполуку АВ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи трет-бутил-3-(метиламіно)пропаноат (3,4 г; сполуку АВ-1) замість етил-2-(метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували неочищений трет-бутил-3-(хлоркарбоніл(метил)аміно|Іпропаноат
Зо (3,5 г; проміжну сполуку АР) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука А5
Етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|пропаноат х сен
К т, Ще
Фо
Стадія 1. Одержання етил-(25)-2-(метиламіно)пропаноату гідрохлориду (сполуки А5-1) ха бе шк З ес мя че не
БІ
До розчину (25)-2-(метиламіно)упропанової кислоти (1 г; 9,70 ммоль) в ЕЮН (10 мл) по краплях при 0 С протягом 0,5 г додавали 5ОСІ2 (1,50 г; 12,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 15,5 г, потім розбавляли ЕА (20 мл), промивали НО (5 мл) і розсолом (5 мл). Органічний шар висушували над Ма»25О4 і концентрували в вакуумі.
Одержували етил-(25)-2-(метиламіно)пропаноату гідрохлорид (1,8 г; сполуку А5-1) у вигляді жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2. Одержання етил-(25)-2-(метиламіно)пропаноату (сполуки А5-2) ю
НА
У
Значення рН розчину етил-(25)-2-(метиламіно)пропаноату гідрохлориду (1,8 г; сполука АБ-1) в ЕА (10 мл) подводили до 8, використовуючи 10 мас. 95-ий водний розчин МанНСоОз. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Органічний шар промивали розсолом (5 мл), висушували над Маг5О» і концентрували в вакуумі. Одержували етил-(25)-2- (метиламіно)пропаноат (620 мг; сполуку А5-2) у вигляді жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3. Одержання етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-пропаноату (проміжної сполуки
АБ) і в ре --к ре во х а
Проміжну сполуку А5 одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи етил-(25)-2-(метиламіно)пропаноат (260 мг; сполуку АБ5-2) замість етил-2-(метиламіно)ацетату
Зо гідрохлориду. Неочищений єтил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|Іпропаноат (200 мг; проміжну сполуку А5) одержували у вигляді жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АТ трет-Бутил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метил-пентаноат х ши х КЕ;
Я рн
КА що Кая х
АК
Стадія 1. Одержання трет-бутил-(25)-4-метил-2-(метиламіно)пентаноату (сполуки АТ-1)
Кк ня х
ЕЕ х 2-Метилпропен (25 г; 446 ммоль) барботували через ОСМ (50 мл) при -78 "С. Потім до розчину (5)-4-метил-2-(метиламіно)пентанової кислоти гідрохлориду (500 мг; 2,75 ммоль) і
На5ОХ (3,68 г; 2 мл; 37,5 ммоль) в діоксані (20 мл) при 0 "С додавали розчин 2-метилпропену.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г в герметично закритій пробірці. Реакційний розчин виливали в охолоджений у льоді водний розчин КОН (8,4 г у воді (30 мл)) і одержану суміш двічі екстрагували ЮОСМ (50 мл). Об'єднаний органічний шар двічі промивали розсолом (30 мл), висушували над Маг505х і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, трет-бутил-(25)-4-метил-2-(метиламіно)пентаноат (сполуку АТ-1), у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2. Одержання трелі-бутил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метил-пентаноату (проміжної сполуки АТ)
Я як КУй і ек вон х КЗ БУ
Я З
А
Проміжну сполуку АТ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи трет-бутил-(25)-4-метил-2-(метиламіно)пентаноат (300 мг; сполука АТ-1) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Неочищений трет-бутил-(25)-2-|(хлоркарбоніл(метил)аміно|- 4-метил-пентаноат (350 мг; проміжну сполуку АТ) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АО
Ізопропіл-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метил-пентаноат х я їх й с реж ж- В -
БВ
Стадія 1. Одержання ізопропіл-(25)-4-метил-2-(метиламіно)пентаноату гідрохлориду (сполуки АО-1) со 4-х
У. й х
М КН
БУК!
До розчину (5)-4-метил-2-(метиламіно)пентанової кислоти гідрохлориду (0,5 г) в І-РІОН (7,8 г; 10 мл) по краплях при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (655 мг; 402 мкл).
Одержану суміш перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 г і потім концентрували в вакуумі. Залишок підлуговували насиченим водним розчином МанНсоз (30 мл) і екстрагували ЮОСМ (50 мл). Органічний шар промивали розсолом, висушували над Ма»бОх і концентрували в вакуумі. Залишок переводили в форму солі, використовуючи НСІ/ЕІЮОАс (10 мл; 1 ммоль/мл), і концентрували, одержуючи ізопропіл-(25)-4-метил-2-(метиламіно)пентаноату гідрохлорид (510 мг; сполуку А0О-1) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2. Одержання ізопропіл-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метил-пентаноату (проміжної сполуки А) х ; ці з -
З ко х
КО я Я ем а ог хх
ВО
Проміжну сполуку АО одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи ізопропіл-(25)-4-метил-2-(метиламіно)пентаноату гідрохлорид (500 мг; сполука АШ-1) замість етил-2-(метиламіно)ацетату гідрохлориду. Неочищений ізопропіл-(25)-2-
Іхлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метил-пентаноат (650 мг; проміжну сполуку АЮ) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АУ
Етил-(25)-2-І(хлоркарбоніл(метил)аміно|-З-метил-бутаноат г х. Ж
Я рин р Мов у х г і:
КУ
Стадія 1. Одержання етил-(25)-3-метил-2-(метиламіно)бутаноату гідрохлориду (сполуки АМ- пожннм Я пен
Ки их і си хх А
Я г: НЕЇ х ук
До розчину (25)-3-метил-2-(метиламіно)бутанової кислоти (1,0 г; 7,6 ммоль) в ЕН (10 мл) по краплях при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (2,45 г; 21 ммоль). Одержану суміш перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 16 г і потім концентрували у вакуумі. Залишок підлуговували насиченим водним розчином МанНсСоОз (30 мл) і двічі екстрагували ОСМ (50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали розсолом, висушували над Маг25О: і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в НСІ/ЕІЮАс (10 мл; 1 М) і концентрували, одержуючи етил-(25)-3-метил-2-(метиламіно)бутаноату гідрохлорид (1,9 г, сполука АУ-1) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2. Одержання етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3-метил-бутаноату (проміжної сполуки АМ) хв г ШИ:
КУ
Проміжну сполуку АМ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи етил-(25)-3-метил-2-(метиламіно)бутаноату гідрохлорид (500 мг; сполука АМ-1) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Неочищений етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3- метил-бутаноат (600 мг; проміжну сполуку АМ) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АМУ/
Етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метил-пентаноат х де р;
ДУ
Зо Стадія 1. Одержання етил-(25)-4-метил-2-(метиламіно)пентаноату гідрохлориду (сполуки
АМУ/-1)
Ж
Ж м-н »
К з денній, и чия т люту
До розчину (25)-4-метил-2-(метиламіно)пентанової кислоти (1 г; 6,9 ммоль) в ЕН (10 мл) по краплях при кімнатній температурі додавали тіонілхлорид (1,07 г; 8,3 ммоль). Одержану суміш перемішували при температурі дефлегмації протягом 16 г і потім концентрували у вакуумі. Залишок підлуговували насиченим водним розчином МансСоз (30 мл) і екстрагували
ОСМ (50 мл). Органічний шар промивали розсолом, висушували над Ма25Ох і концентрували в вакуумі. Залишок переводили у форму солі, використовуючи НСІ/ЕІЮАс (10 мл; 1 ммоль/мл), і концентрували, одержуючи етил-(25)-4-метил-2-(метиламіно)пентаноату гідрохлорид (1,8 г; сполука АМУ-1) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2. Одержання етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метил-пентаноату (проміжної сполуки АМУ) х ї д--й
У Ка КУ ох ау
Проміжну сполуку АМУ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи етил-(25)-4-метил-2-(метиламіно)упентаноату гідрохлорид (610 мг; АМУ-1) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Неочищений етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4- метил-пентаноат (280 мг; проміжну сполуку АМУ) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука АХ
Етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3-феніл-пропаноат хвальна зей - ц Дранй ше Гй хх р Ше -щ х ще пк
Проміжну сполуку АХ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи (5)-етил-2-(метиламіно)-3-феніллпропаноат замість етил-2-(метиламіно)ацетату гідрохлориду.
Неочищений етил-(25)-2-|(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3-феніл-пропаноат (200 мг; проміжну сполуку АХ) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії
Ко) без додаткового очищення.
Проміжна сполука АУ
Ізопропіл-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3-феніл-пропаноат й, 2 К і Я ж -
У Кен 4 х що У ду
Проміжну сполуку АЖ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи ізопропіл-(25)-2-(метиламіно)-3-феніл-пропаноат (190 мг) замість етил-2-(метиламіно)ацетату гідрохлориду. Неочищений ізопропіл-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3-феніл-пропаноат (220 мг; проміжну сполуку АУ) одержували у вигляді світло-коричневого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука А (5)-трет-Бутил-2-((хлоркарбоніл)(метил)аміно)-3-фенілпропаноат
У х еоова Є у м й ких
Б х
А
Стадія 1. Одержання трет-бутил-(25)-2-(метиламіно)-3-феніл-пропаноату (сполуки А2-1) р
ЯК г з
Я й ес МИ й ше х Кох ях х 2-Метилпропен (25 г; 446 ммоль) барботували через ОСМ (50 мл) при -78 "С. Потім до розчину (5)-2-(метиламіно)-3-фенілпропанової кислоти (500 мг) ї НО (3,68 г; 2 мл) в діоксані (20 мл) при 0 "С додавали розчин 2-метилпропену. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г в герметично закритій пробірці. Реакційну суміш виливали в охолоджений в льоді водний розчин КОН (8,4 г у воді (30 мл)) і одержану суміш двічі екстрагували ОСМ (50 мл). Органічний шар 2 рази промивали розсолом (30 мл), висушували над Ма?»5О. і концентрували в вакуумі, одержуючи птрет-бутил-(25)-2-(метиламіно)-3- фенілпропаноат (710 мг; сполуку А2-1) у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2. Одержання (5)-трет-бутил-2-((хлоркарбоніл)у(метил)аміно)-3-фенілпропаноату (проміжної сполуки Аг)
як х
М Й р
УКХ й й вч
З ел ре у в ог х
Ай
Проміжну сполуку А одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи трет-бутил-(25)-2-(метиламіно)-3-феніл-пропаноат (сполуку А7-1) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Неочищений трет-бутил-(25)-2-
Іхлоркарбоніл(метил)аміно|-3-феніл-пропаноат (360 мг; проміжну сполуку А7) одержували у вигляді світло-жовтого масла і використовували на наступній стадії без додаткового очищення
Проміжна сполука ВА
М-(2-(Ацетил(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамоїлхлорид
Ве тв го дення
Ко х
Ге х ща
Стадія 1. Одержання трет-бутил-М-(2-(ацетил (метил) аміно|етил|-М-метил-карбамату (сполуки ВА-1)
Оле
Б | Раш х р-н
БУ К Кт
А
До розчину трет-бутил-метил(2-(метиламіно)етил)карбамату (1,13 г; 6 ммоль) в піридині (10 мл) по краплях при 0 "С додавали оцтовий ангідрид (3,06 г; 30 ммоль). Потім розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 г. Розчинник видаляли в вакуумі і залишок розподіляли між ЕТОАс (50 мл) і насиченим водним розчином МаНСОз (25 мл).
Органічний шар відділялли, промивали розсолом (20 мл), висушували над Ма»бОх і концентрували в вакуумі, одержуючи трет-бутил-М-(2-(ацетил(іметил)аміно|етил|-М-метил- карбамат (1,28 г; сполуку ВА-1) у вигляді жовтого масла.
Стадія 2. Одержання М-метил-М-(2-(метиламіно)етил)ацетаміду гідрохлориду (сполуки ВА-2)
бе
Н М не х
ВАЗ
Суміш трет-бутил-М-(2-(ацетил(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамату (1,1 г; сполуки ВА-1) в
НСУКОАс (10 мл; 1 н. НСІ в ЕІОАс) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г, потім суміш фільтрували. Зібрану тверду речовину три рази промивали ЕАс (5 мл) і висушували в вакуумі, одержуючи неочищений М-метил-М-(2-(метиламіно)етил)ацетаміду гідрохлорид (460 мг; сполуку ВА-2) у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 3. Одержання М-(2-(ацетил(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки ВА)
Сесії
У Х с х на
Проміжну сполуку ВА одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи
М-метил-М-(2-(метиламіно)етил)ацетаміду гідрохлорид (200 мг; сполука ВА-2) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували неочищений М-(2-(ацетил(метил)аміно|етил|-М- метил-карбамоїлхлорид (300 мг; проміжну сполуку ВА) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука ВВ
Метил-М-(2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамат з що я М поля М ї ще і що в
Стадія 1. Одержання метил-М-метил-М-(2-(метиламіно)етилІкарбамату (сполуки ВВ-1)
І І м М й щ м С Її ява
До розчину М,М'-диметилетан-1,2-діаміну (10 г) в ТНЕ (40 мл) по краплях при -70"7С протягом 1 г додавали метилхлорформіат (1,92 г). Суміш перемішували при 25 "С протягом 15 г, потім фільтрували і промивали водою і розсолом. Органічний шар висушували і концентрували, одержуючи жовтий залишок, який очищали хроматографією, одержуючи метил-
М-метил-М-(2-(метиламіно)етилікарбамат (2 г; сполуку ВВ-1) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Одержання метил-М-(2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|Іетил|-М-метил-карбамату (проміжної сполуки ВВ) з. і в ї ее ж М оди м ! Ка ни
Проміжну сполуку ВВ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи метил-М-метил-М-(2-(метиламіно)етилікарбамат (2,0 г; сполука ВВ-1) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували неочищений метил-М-(2-
Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамат (2,2 г; проміжну сполуку ВВ) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука ВС трет-бутил-М-(2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|єетил|-М-метил-карбамат х Й х йо х і х ща х ве
Стадія 1. Одержання трет-бутил-М-метил-М-(2-(метиламіно)етилікарбамату (сполуки ВС-1) чі - де у
ЩО
До розчину М,М'-диметилетан-1,2-діаміну (40,4 г) в ЮСМ (300 мл) по краплях при 0" протягом 1 г додавали розчин ВосгО (10 г; 10,6 мл; 45,8 ммоль) в ОСМ (100 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 г. Органічний шар промивали насиченим водним розчином МаНСОз (50 мл), розсолом (50 мл), висушували над Маг50Ох і концентрували в вакуумі. Залишок очищали колоночною хроматографією, одержуючи трет- бутил-М-метил-М-(2-(метиламіно)етиліІкарбамат (6,8 г; сполуку ВС-1) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6 млн.": 3.34 (бБг. 5., 2Н), 2.89 (5, ЗН), 2.74 (І, 9-6,7 Гц, 2Н), 2.46 (5, ЗН), 1.47 (в, 9Н).
Зо Стадія 2. Одержання трет-бутил-М-(2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-етил|-М-метил-карбамату (проміжної сполуки ВС)
КІ пек,
М с, їй й х фееня о й ве Я
Фо не
Проміжну сполуку ВС одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи трет-бутил-М-метил-М-(2-(метиламіно)етил|карбамат (1,15 г; сполуку ВС-1) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували неочищений трет-бутил-М-(2-
Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамат (1,3 г; проміжну сполуку ВС) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука ВО
Етил-М-(2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамат ще
В ; З
ЯК отчий Мох ен і я і на
Стадія 1. Одержання етил-М-метил-М-(2-(метиламіно)етилікарбамату (сполука ВО-1) , З ке ках Щ- 3 су Шя ЗЕ ! Ке па
До розчину М,М'-диметилетан-1,2-діаміну (10 г) в ОСМ (40 мл) по краплях при -707С протягом 1 г додавали етилхлорформіат (2,58 г). Реакційну суміш перемішували при 257 протягом 15 г, потім фільтрували і промивали водою і розсолом. Органічний шар висушували і концентрували в вакуумі. Жовтий залишок очищали колоночною хроматографією, одержуючи етил-М-метил-М-(2-(метиламіно)етилікарбамат (2 г; сполуку ВО-1) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Одержання /етил-М-(2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|Іетил|-М-метил-карбамату (проміжної сполуки ВО) о
Я ше М шо щи о М ! і ЕЕ ї Я
Ї і
Проміжну сполуку ВО одержували за аналогією з проміжною сполукою АА, використовуючи етил-М-метил-М-(2-(метиламіно)етилікарбамат (сполуку во-1) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували неочищений етил-М-(2-
Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамат (2,2 г; проміжну сполуку ВО) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука ВЕ 2-(Хлоркарбоніл(метил)аміно|етил-М-бутил-М-метил-карбамат
В І! Й й М гу дж мл я я і
Стадія 1. Одержання трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (сполуки ВЕ-1)
ЕН й в зв шу
Еш
До розчину 2-(метиламіно)етанолу (10 г; 133,14 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали Восго (34,87 г; 159,77 ммоль) при 25"С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 г і потім концентрували. Залишок очищали колоночною хроматографією, одержуючи трет-бутил-М-(2- гідроксіетил)-М-метил-карбамат (20 г; сполуку ВЕ-1) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Одержання /2-(Ітрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|етил-М-бутил-М-метил- карбамату (сполука ВЕ-2)
Ме й ї ї о я оч М ве хе «
ЕХ
До розчину трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (880 мг; сполуки ВЕ-1) і ЕВМ (1 г; 10,08 ммоль) в ОСМ (10 мл) по краплях при -10 "С протягом 1 г додавали М-бутил-М-метил- карбамоїлхлорид (903 мг; 7,04 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 15 г, потім фільтрували і промивали водою і розсолом. Органічний шар висушували і концентрували, одержуючи 2-(Ітрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|Іетил-М-бутил-М-метил-карбамат (2 г; сполуку
ВЕ-2) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 3. Одержання 2-(метиламіно)етил-М-бутил-М-метил-карбамату гідрохлориду (сполуки
ВЕ-3)
З н ї кни я я Мч зн є
І ! КЕ зо ВЕ
До розчину 2-Ігрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|Іетил-М-бутил-М-метил-карбамату (1 г; сполуки ВЕ-2) додавали НСІ/ЕА (40 мл; 1 М). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом
Зо
0,5 г, нагрівали до 25 "С і перемішували протягом ще 15,5 г. Реакційну суміш концентрували, одержуючи 2-(метиламіно)етил-М-бутил-М-метил-карбамату гідрохлорид (400 мг; сполуку ВЕ-3) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 4. Одержання 2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил-М-бутил-М-метил-карбамату (проміжної сполуки ВЕ)
ІЙ | яке я і не
Проміжну сполуку ВЕ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи 2-(метиламіно)етил-М-бутил-М-метил-карбамату гідрохлорид (374 мг; сполуку ВЕ-3) замість етил-2-(метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували неочищений 2-
Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил-М-бутил-М-метил-карбамат (330 мг; проміжну сполуку ВЕ) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука ВЕ 2--(Хлоркарбоніл(метил)аміно|етил-піролідин-1-карбоксилат гос й а
Ук В чк ща їз й о М я те є ї Я
У
Стадія 1. Одержання трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (сполуки ВЕ-1)
ОВ ше я -
Ве
До розчину 2-(метиламіно)етанолу (10 г; 133,14 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали Восго (34,87 г; 159,77 ммоль) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 г. Реакційну суміш концентрували з одержанням залишку, який очищали хроматографією, одержуючи трет- бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамат (20 г; сполуку ВЕ-1) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Одержання трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|етил-піролідин-1-карбоксилату (сполука ВЕ-2) зх хх щ о -щ г і з М. дае 23 а ще я зо вв
До розчину трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (300 мг; 1,71 ммоль; сполуки
ВЕ-1) ї ЕвМ (578 мг; 5,71 ммоль) в ОСМ (5 мл) по краплях при 0 "С протягом 0,5 г додавали піролідин-1-карбонілхлорид (458 мг; 3,4 ммоль) і потім перемішували при 25 "С протягом 15,5 г.
Після фільтрування фільтрат промивали водою і розсолом. Органічний шар висушували і концентрували, одержуючи 2-(Ітрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|етил-піролідин-1-карбоксилат (335 мг; сполуку ВЕ-2) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 3. Одержання 2-(метиламіно)етил-піролідин-1-карбоксилату гідрохлориду (сполуки
ВЕ-3) о м НЕ
М шко айви
Ко
М
У я 2-(грет-Бутоксикарбоніл(метил)аміно|етил-піролідин-1-карбоксилат (3935 мг; сполука ВЕ-2) додавали до розчину НСІ в ЕА (12,3 мл; 1 М), суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 г і потім при 25"С протягом ще 15,5 г. Реакційну суміш концентрували, одержуючи 2- (метиламіно)етил-піролідин-і-карбоксилату гідрохлорид (300 мг; сполуку ВЕ-3) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 4. Одержання 2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|етил-піролідин-1-карбоксилату (проміжної сполуки ВЕ)
М ї й На Мт
ПЕ
Проміжну сполуку ВЕ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи 2-(метиламіно)етил-піролідин-1-карбоксилату гідрохлорид (299 мг; сполука ВЕ-3) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували неочищений 2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил- піролідин-1-карбоксилат (230 мг; проміжну сполуку ВЕ) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука ВА 2-(Хлоркарбоніл(метил)аміно|етил-М-метил-М-пропіл-карбамат
С ТВ ї- З з о з жу ж ГІ є пк 5
Зо Стадія 1. Одержання трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (сполуки Ва-1) а М й шт і
Віз
До розчину 2-(метиламіно)етанолу (10 г; 133,14 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали Восго (34,87 г; 159,77 ммоль) при 25 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 г, потім концентрували з одержанням залишку, який очищали колоночною хроматографією, одержуючи трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамат (20 г; сполуку ВО-1) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Одержання трет-бутил-М-метил-М-(2-(метил(пропіл)/укарбамоїл|оксіетилІікарбамату (сполуки Ва-2) пише ще. о шу КИ і і - ще і й М хо дя а де м У ве ж Яка Б і
До розчину трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (265 мг; сполуки Ва-1) і ЕВМ (1 мл; 5,71 ммоль) в ОСМ (5 мл) по краплях при 0 "С протягом 0,5 г додавали М-метил-М-пропіл- карбамоїлхлорид (410 мг; 1,83 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 15,5 г, потім фільтрували і фільтрат промивали водою і розсолом. Органічний шар висушували і концентрували, одержуючи трет-бутил-М-метил-М-(2-
Іметил(пропіл)укарбамоїл|оксіетилікарбамат (380 мг; сполуку ВО-2) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 3. Одержання 2-(метиламіно)детил-М-метил-М-пропіл-карбамату гідрохлориду (сполуки Ва-3)
Мо І вс трет-бутил-М-метил-М-(2-І(метил(пропіл)укарбамоїл|оксіетилікарбамат (380 мг; сполуку Ва-2) додавали до розчину НСІ в ЕА (13,7 мл; 1 М). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 г.
Потім суміш перемішували при 25 "С протягом ще 15,5 г і концентрували, одержуючи 2- (метиламіно)етил-М-метил-М-пропіл-карбамату гідрохлорид (300 мг; сполуку ВО-3) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 4. Одержання 2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил-М-метил-М-пропіл-карбамату (проміжної сполуки ВО)
С о
КЕ Ж я
Мод 5 с , К
Н я
Проміжну сполуку Вс одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи 2-(метиламіно)етил-М-метил-М-пропіл-карбамату гідрохлорид (330 мг; сполука ВО-3) замість етил-2-(метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували 2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил-М- метил-М-пропіл-карбамат (300 мг; проміжну сполуку ВО) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука ВН 2-(Хлоркарбоніл(метил)аміно|єетил-М,М-діетилкарбамат
КА зер ІЗ З пофанн не
ДН
Стадія 1. Одержання трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (сполуки ВН-1)
АН
Ну г шко, ще
До розчину 2-(метиламіно)етанолу (10 г; 133,14 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали Восго (34,87 г; 159,77 ммоль) при 25"С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 г і потім концентрували, залишок очищали колоночною хроматографією, одержуючи трет-бутил-М-(2- гідроксіетил)-М-метил-карбамат (20 г; сполуку ВН-1) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Одержання 2-(|Ітрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|Іетил-М,М-діетилкарбамату (сполуки ВН-2) ши в
КТ Бк
І й Ко. рез щ у Я ж же А - ї пн
До розчину трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (200 мг; 1,14 ммоль; сполуки
ВН-1) ї ЕВБМ (578 мг; 5,71 ммоль) в ОСМ (5 мл) по краплях при 0 "С протягом 0,5 г додавали М,М- діетилкарбамоїлхлорид (248 мг; 1,83 ммоль) і перемішували при 25 "С протягом 15,5 г. Після фільтрування фільтрат промивали водою і розсолом. Органічний шар висушували і концентрували, одержуючи 2-(І(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|етил-М,М-діетилкарбамат (313 мг; сполуку ВН-2) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 3. Одержання 2-(метиламіно)етил-М,М-діетилкарбамату гідрохлориду (сполуки ВН-3) в) й поет я її ра
МІ у
ВНЗ
2-(трет-Бутоксикарбоніл(метил)аміно|етил-М,М-діетилкарбамат (436 мг; 1,77 ммоль; сполука ВН-2) додавали до розчину НСІ в ЕА (17 мл; 1 М). Суміш перемішували при 0"С протягом 0,5 г. Потім суміш перемішували при 25"С протягом ще 15,5 г і концентрували, одержуючи 2-(метиламіно)етил-М,М-діетилкарбамату гідрохлорид (230 мг; сполуку ВН-3) у вигляді безбарвного масла.
Зо Стадія 4. Одержання 2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил-М,М-діетилкарбамату(проміжної сполуки ВН)
Ше й З і Ї ні
Мн
Проміжну сполуку ВН одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи 2-(метиламіно)етил-М,М-діетилкарбамату гідрохлорид (274 мг; сполуку ВН-3) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували неочищений 2-|хлоркарбоніл(метил)аміно|етил-
М,М-діетилкарбамат (250 мг; проміжну сполуку ВН) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Проміжна сполука ВІ 2-(Хлоркарбоніл(метил)аміно|етил-етилкарбонат
М. ку Кі сне я шт З з На - Ж Ган хе о щі
Стадія 1. Одержання трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (сполуки ВІ-1)
Ши о 7 й я ТЕН ща
До розчину 2-(метиламіно)етанолу (1 г; 13,31 ммоль) в ОСМ (10 мл) додавали ВосгО (3,49 г; 15,98 ммоль) при 25"С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 г, потім концентрували, одержуючи неочищений продукт, який очищали колоночною хроматографією, одержуючи трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамат (1,6 г; сполуку ВІ-1) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2. Одержання 2-(|Ітрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|етил-метилкарбонату (сполуки
ВІ-2)
Шк ее: о в ! т М Мк я г Ме г я не
До розчину трет-бутил-М-(2-гідроксіетил)-М-метил-карбамату (1 г; сполуки ВІ-1), ОМАР (0,1 г) і піридину (1,15 г; 11,41 ммоль) в ЕА (20 мл) по краплях при -10 "С додавали метилхлорформіат (1,21 г; 11,15 ммоль). Суміш перемішували при -10"С протягом 1 г. Реакційну суміш
Зо фільтрували і фільтрат промивали 5 95-им розчином лимонної кислоти і розсолом. Органічний шар висушували і концентрували, одержуючи 2-|Ітрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|етил- метилкарбонат (1,22 г; сполуку ВІ-2) у вигляді безбарвного масла.
Стадія 3. Одержання етил-2-(метиламіно)етилкарбонату гідрохлориду (сполуки ВІ-3)
н і. - В де З ет
НІ
ВЗ
2-(гтрет-бутил-М-Бутоксикарбоніл(метил)аміно|єтил-метилкарбонат (1,22 г; 4,94 ммоль; сполука ВІ-2) додавали до розчину НСІ в ЕА (10 мл; 40 ммоль) і суміш перемішували при 0"С протягом 0,5 г і при 25 "С протягом ще 15,5 г. Реакційну суміш концентрували, одержуючи етил- 2-(метиламіно)етилкарбонату гідрохлорид (1,06 г; сполуку ВІ-3).
Стадія 4. Одержання 2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил-етилкарбонату (проміжної сполуки 5/)) бор З бли га о й
В
Проміжну сполуку ВІ одержували за аналогією з проміжною сполукою АР, використовуючи етил-2-(метиламіно)етилкарбонату гідрохлорид (150 мг; проміжна сполука ВІ-3) замість етил-2- (метиламіно)ацетату гідрохлориду. Одержували неочищений 2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил- етилкарбонат (145 мг; проміжну сполуку ВІ) і використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Підготовчі приклади
Приклад 1 6-Аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7- карбоксамід
ММ. хе х Я я рей М х КУ шо й ше о Ше хх ібн чн за х я вся і
Спосіб А
Стадія 1. Одержання 4-аміно-3-бензил-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполуки Та)
М У
В те М. Що і КО ен
Ме і ід
До розчину аміномалононітрил-п-толуолсульфонату (25 г; 98,5 ммоль; ТСІ, номер за каталогом: А1119-2505) в безводному ТНЕ (100 мл) додавали бензилізоціанат (13,2 г; 98,5 ммоль) і ТЕА (10,2 г; 79,0 ммоль) при КТ. Після перемішування при КТ протягом 24 г реакційну суміш концентрували в вакуумі і залишок розподіляли між ЕТОАс (500 мл) і водою (250 мл).
Відділений органічний шар двічі промивали розсолом (50 мл) і двічі екстрагували розчином гідроксиду натрію (50 мл; 1 н.). Об'єднаний шар в розчині гідроксиду натрію нейтралізували 10 мас. у5-им розчином гідросульфату натрію і екстрагували ЕЮАс. Відділений органічний шар промивали розсолом, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували в вакуумі. Залишок розтирали в 2-ізопропоксипропані і потім суспензію фільтрували, одержуючи 4-аміно-3-бензил- 2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрил (15 г; сполуку Та) у вигляді жовтої твердої речовини. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Ме: виявлено (ЕБІУ (МАН): 215.
Стадія 2. Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 16)
Мн. ши ак що. їв
До розчину 4-аміно-3-бензил-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (15,0 г; 70,0 ммоль; сполуки 1а) в ТНЕ (700 мл) по краплях додавали бензоїлізотіоціанат (28,6 г; 175,1 ммоль; ТСІ, номер за каталогом: А11596-1002). Після перемішування при КТ протягом 12 г реакційну суміш концентрували в вакуумі. Залишок розтирали в діетиловому ефірі (100 мл) і одержаний осад збирали фільтруванням.
До розчину одержаного осаду в ТНЕ (700 мл) додавали розчин гідроксиду натрію (70 мл; 2 н.)о. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 50 г ії потім підкисляли до рнН 3, використовуючи 10 мас. 95-ий водний розчин гідросульфату натрію. Одержаний осад збирали фільтруванням, одержуючи неочищений б-аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (8,1 г; сполука 15) у вигляді жовтої твердої речовини. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Мо: виявлено (ЕБІ") (МН): 274.
Стадія 3. Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-(2-пропілсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1с)
ЩЕ ще ш- й ме корт М шк Ше у ї еще і МКУ, р зо і:
До розчину б-аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (5,46 г; 20,0 ммоль; сполуки 15) в
ОМЕ додавали карбонат калію (2,76 г; 20,0 ммоль). І потім до попереднього розчину повільно додавали 1-бромпропан (2,44 г; 20,0 ммоль; ТСІ, номер за каталогом: 80638-5002) в ОМЕ (5,0 мл). Після перемішування при КТ протягом 12 г реакційну суміш виливали в воду (200 мл), потім підкисляли, використовуючи 10 мас.95-ий водний розчин гідросульфату натрію, і двічі екстрагували ЕІОАс (100 мл). Органічний шар промивали розсолом, висушували над Маг50» і концентрували в вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали флеш- хроматографією на силікагелі, одержуючи б-аміно-9-бензил-2-(2-пропілсульфаніл)-7Н-пурин-8- он (4,8 г; сполуку 1с) у вигляді білої твердої речовини. М5: виявлено (ЕБІ") (М--НУ І: 316.
Стадія 4. Одержання б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполуки Та) чн»
В я ще М й: і | ЖЕ НВ
МОЯ ій
До суспензії сполуки б-аміно-9-бензил-2-(2-пропілсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону (2,7 г; 8,7 ммоль; сполука 1с) в ОСМ/Меон (500 мл; об./об. - 1:11) додавали З-хлорпербензойну кислоту (215 г 8,7 ммоль; чистота 7095, АїЇдісн, номер за каталогом: 273031-1002). Після перемішування реакційної суміші протягом 2 г об'єм реакційної суміші зменшували в вакуумі приблизно до 50 мл. Одержаний осад збирали фільтруванням, промивали метанолом і сушили, одержуючи б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (1,0 г; сполуку 142) у вигляді білої твердої речовини. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: виявлено (ЕБІ") (МАН): 332.
Стадія 5. Одержання б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1є) нн;
Н
Ще шк Й га | І о й щу У
Е ке й ів й
До розчину 6б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (1,52 г; 4,6 ммоль; сполуки 14) в реагенті Ітона (40 мл; п'ятиокис фосфору; 7,5 мас. у6-ий в метансульфоновій кислоті;
Аагісі, номер за каталогом: 380814-100МІ) додавали азид натрію (360 мг; 5,5 ммоль) при 50 "С. Після перемішування при цій температурі протягом 30 хвилин реакційну суміш охолоджували до КТ і виливали в насич. водний розчин бікарбонату натрію. Реакційну суміш двічі екстрагували н-ВиИОН (100 мл) і органічну фазу концентрували в вакуумі. Залишок піддавали очищенню препаративною НРІС, одержуючи б-аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (1,2 г; сполуку Те) у вигляді білої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид (0ОМ50О)-4дв) 6 млн.": 10.65 (рг. 5., 1Н), 7.26-7.37 (т, 5Н), 6.98 (г. 5., 2Н), 4.97 (5, 2Н), 4.02 (5, 1Н), 3.33 (І, У-7,53 Гц, 2Н), 1.55-1.74 (т, 2Н), 0.92 (І, 9У-7,53 Гу,
ЗН). Мо: виявлено (ЕБІ") (МУН)Я: 347.
Після розділення сполуки Те хіральною НРІ С одержували сполуку 1е6-А (що елюює більш
Зо повільно; 500 мг) і сполуку 1е-В (що елюює бистріше 490 мг) у вигляді білої твердої речовини (умови розділення: 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 діетиламіну (ОЕА)УСО:» на колонці СпігаІРак
А5-3).
Сполука 1е-А: "Н-ЯМР (О0М50-ав, 400 МГу) 6 млн.": 10.56 (в, 1Н), 7.21-7.46 (т, 5Н), 7.03 (5, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.04 (5, 1Н), 3.25-3.33 (т, 2Н), 1.59-1.67 (т, 2Н), 0.92 (ї, У-7,4 Гу, ЗН).
Сполука 1е-В: "Н-ЯМР (О0М50-ав, 400 МГу) 6 млн.": 10.57 (в, 1Н), 7.23-7.39 (т, 5Н), 6.97 (5, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.31-3.30 (т, 2Н), 1.49-1.74 (т, 2Н), 0.91 (Її, 9У-7,4 Гу, ЗН).
Стадія б. Одержання б-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксаміду (сполуки з прикладу 1)
я
Мн, що їд щи в І сх М Й і ! Хе У --к ТИ, х кох ве й їх і
До розчину б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (300 мг; сполуки Те), піридину (329 мг; 4,2 ммоль) і ОІРЕА (538 мг; 4,2 ммоль) в ММР (5 мл) додавали М-метил-М- пропіл-карбамоїлхлорид (564 мг; 4,2 ммоль; проміжної сполуки АА) при КТ. Суміш перемішували при КТ протягом 10 г. Реакційну суміш концентрували і залишок очищали препаративною НРІС, одержуючи б-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2- (пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксамід (108 мг; сполуку з прикладу 1) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 7.45-7.24 (т, 5Н), 6.89 (5, 2Н), 5.01 (в, 2Н), 4.17 (5, 1Н), 3.44-3.34 (т, 2Н), 3.36-3.34 (т, 2Н), 3.10-3.00 (т, ЗН), 1.74-1.52 (т, 4Н), 1.01- 0.72 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІ") (М--Н)У: 446.
Після розділення сполуки з прикладу 1 хіральною НРІ С одержували сполуку з прикладу 1-А (що елюює більш повільно; 50 мг) і сполуку з прикладу 1-В (що елюює бистріше; 40 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 ізопропанолу з (0,05 95 ОЕАУСО» на колонці
СпігаІРак АО-3.
Сполука з прикладу 1-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн": 7.44-7.24 (т, 5Н), 6.89 (5, 2Н), 5.01 (5, 2Н), 4.17 (5, 1Н), 3.44-3.37 (т, 2Н), 3.37-3.35 (т, 2Н), 3.10-3.00 (т, ЗН), 1.74-1.52 (т, 4Н), 1.00-0.72 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІУ) (М--НУ: 446.
Сполука з прикладу 1-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн": 7.45-7.26 (т, 5Н), 6.88 (5, 2Н), 5.01 (5, 2Н), 4.15 (5, 1Н), 3.44-3.36 (т, 2Н), 3.34 (5, 2Н), 3.10-3.01 (т, ЗН), 1.77-1.52 (т, 4Н), 1.02- 0.67 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІУ) (М--НУ: 446.
Спосіб В. Альтернативний спосіб одержання б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н- пурин-8-ону (сполуки 1е) чн.
М -й ч я вч ще З й | і "ех й ще С М й і ХУ яти їв
Стадія 1. Одержання М-бензил-6б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполуки 15)
Н ще
М нон з дк і хз
Си В Ак М ХК ко с, ше щк я я
Зо н
До розчину 4,6б-дихлор-5-нітро-2-пропілсульфанілпіримідину (150,0 г; 559,5 ммоль) і ОІРЕА (108,5 г; 839,2 ммоль) в ТНЕ (1,5 л) повільно при -78 "С додавали фенілметанамін (60,0 г; 559,5 ммоль) в ТНЕ (200 мл). Після закінчення додавання суміш нагрівали до 25 "С і перемішували при цій температурі протягом 16 г. Одержану суміш розбавляли ЕА (1 л), три рази промивали водою (400 мл) і розсолом (500 мл). Відділену органічну фазу висушували над Ма»5Оа, фільтрували і концентрували в вакуумі, одержуючи М-бензил-б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл- піримідин-4-амін (180,0 г; сполуку 17) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: виявлено (ЕБІУ) (М--НУ: 339,1.
Стадія 2. Одержання М4-бензил-б-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5-діаміну (сполуки 19)
Сі «Ко. оМН, ще її к. дит в окх М т М я
До розчину М-бензил-б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (180 г; сполуки 1) і НОАс (319 г; 5,91 моль) в ТНЕ (3,0 л) повільно при 25 "С додавали 7п (174 г; 2,66 моль). Після закінчення додавання суміш перемішували при 25"С протягом 16 г. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат підлуговували насиченим водним розчином МансСоз (800 мл), три рази екстрагували ЕА (400 мл), висушували над Ма5Ох і концентрували в вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, одержуючи М4-бензил-б-хлор-2-пропілсульфаніл-піримідин-4,5- діамін (125 г; сполуку 19) у вигляді коричневої твердої речовини. Ме: виявлено (ЕБ5І») (МН): 309,1.
Стадія 3. Одержання 9-бензил-6-хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1пП)
С і М й | же бум. 5 в х Зм кт с Ві х ЕХ
Хек, Я щу Х їв
Розчин М-бензил-б-хлор-2-(пропілсульфаніл)піримідин-4,5-діаміну (72,0 г; 233,1 ммоль; сполуки Ід) і СОІ (75,2 г; 233,1 ммоль) в ТНЕ (800 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 г.
Одержану суміш розбавляли ЕА (400 мл), двічі промивали водою (200 мл) і розсолом (200 мл).
Відділений органічний шар висушували над Ма»5О.4, концентрували в вакуумі. Залишок
Зо промивали МТВЕ (200 мл), одержуючи 9-бензил-6-хлор-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-он (58,0 г; сполуку 1!) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Мо: виявлено (ЕБІ") (М--Н)У: 395,1.
Стадія 4. Одержання 9-бензил-6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7 Н- пурин-8-ону (сполуки 11)
Не МВ
М ох йо не Х
Здуи х дет я ще ЗМ ши,
Я КЕ і:
Розчин 9-бензил-6-хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (58,0 г; сполуки 11) і РМВМН» (54,7 г; 398,42 ммоль) в н-ВиОН (600 мл) перемішували при 120 "С протягом 20 г. Реакційну суміш концентрували і залишок промивали МТВЕ (400 мл), одержуючи 9-бензил-6-|(4- метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (75 г; сполуку 1ї) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: виявлено (ЕБІ") (МАН): 436,2.
Стадія 5. Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1с) шн.
СН вия щея М й дих ря «Ж я ее М
К. й ту іє 9-Бензил-6-((4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (87,0 г; сполука 1) в ТЕА (200 мл) перемішували при 80 С протягом 16 г. Одержану реакційну суміш концентрували, підлуговували насиченим водним розчином МансСо:з (600 мл). Одержаний осад збирали фільтруванням і промивали (РЕ/ОСМ-2:1, 400 мл), одержуючи б-аміно-9-бензил-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (38,0 г; сполука 1с) у вигляді білої твердої речовини. М5: виявлено (ЕБІ") (МАН): 316,1.
Стадія 6. Одержання 6б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 14)
Ср -М м ду г еще й з о й їй
Розчин т-СРВА (22,98 г; 113,2 ммоль) в ТНЕ (50 мл) по краплях додавали до суспензії 6- аміно-9-бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (35,0 г; сполуки 1с) в ТНЕ (200 мл) при 0 "с.
Після закінчення додавання реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 г. Суміш фільтрували і промивали МесСмМ (400 мл), МТВЕ (500 мл), одержуючи б-аміно-9-бензил-2- пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (35,1 г; сполуку 714) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: виявлено (ЕБІ") (МаНУ: 332,1.
Зо Стадія 7. Одержання б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1є)
й І Її й: Бе:
НЕ ме 7 я се ! хо их іє
До розчину б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (34,0 г; сполуки 14) в реагенті Ітона (170,0 мл; 7,5 мас. У5-ого п'ятиокису фосфору в метансульфоновій кислоті) повільно додавали МамМіз (15,34 г; 253,97 ммоль) при 60 "С. Потім суміш перемішували при 60 С протягом 30 хв. Одержану реакційну суміш охолоджували до 25 "С, виливали в охолодженій у льоді МНзНеО (500 мл; 1 моль/л), чотири рази екстрагували н-ВиОнН (100 мл) і концентрували в вакуумі Залишок очищали препаративною НРІС, одержуючи б-аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (10 г; сполуку Те). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 млн": 10.65 (бБг. 5., 1Н), 7.26-7.37 (т, 5Н), 6.98 (ру. 5., 2Н), 4.97 (в, 2Н), 4.02 (5, 1Н), 3.33 (Її, 9-7,53 Гц, 10. 2Н), 1.55-1.74 (т, 2Н), 0.92 (І, У-7,53 Гц, ЗН). Ме: виявлено (ЕБ5І) (МН: 347.
Приклад 2 6-Аміно-9-бензил-М-(2-метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксамід вет з у. х нт М ї сей Її М р-н Х їй
З
7
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи М-(2-метоксіетил)-М-метил-карбамоїлхлорид (проміжну сполуку АВ) замість
М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-М-(2- метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксамід (120 мг; сполуку з прикладу 2) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) 5 млн.": 7.27-7.39 (т, 5Н), 6.89 (Бг. в., 1Н), 6.78 (Бг. в., 1Н), 5.00 (5, 2Н), 4.16 (рг. 6, 9-4 Гц, 1Н), 3.62 (Біг. да, 9-4; 12 Гц, 2Н), 3.28-3.42 (т, 6Н), 3.12 (0, У-12 Гц, ЗН), 3.05 (5, 1Н), 1.58-1.72 (т, 2Н), 0.93 (ї, у-8 Гц, ЗН). Ме: виявлено (ЕБІ") (М.--Н)Я: 462.
Після розділення сполуки з прикладу 2 хіральною НРІ С одержували сполуку з прикладу 2-А (що елюює бистріше; 33 мг) і сполуку з прикладу 2-В (що елюює більш повільно; 46 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ОЕАУСО» на колонці
Спіга!Рак 0-3.
Сполука з прикладу 2-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 млн.!: 7.27-7.39 (т, 5Н), 6.89 (Б. 5.,
Зо 1Н), 6.78 (Брг. 5., 1Н), 5.00 (5, 2Н), 4.16 (ру. а, 9-4 Гц, 1Н), 3.62 (рг. ад, 9у-4; 12 Гц, 2Н), 3.28-3.42 (т, 6Н), 3.12 (0, 9-12 Гц, ЗН), 3.05 (5, 1Н), 1.58-1.72 (т, 2Н), 0.93 (Її, У-8 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІУ (М-ААНУТ: 462.
Сполука з прикладу 2-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 млн.!: 7.27-7.39 (т, 5Н), 6.89 (Б. 5., 1Н), 6.78 (Брг. 5., 1Н), 5.00 (5, 2Н), 4.16 (ру. а, 9-4 Гц, 1Н), 3.62 (рг. ад, 9-4; 12 Гц, 2Н), 3.28-3.42 (т, 6Н), 3.12 (0, 9-12 Гц, ЗН), 3.05 (5, 1Н), 1.58-1.72 (т, 2Н), 0.93 (І, У-8 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІУ (М-ААНУТ: 462.
Приклад З 6-Аміно-9-бензил-М-етил-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід
МН; й б М, пр ня М не шй ди код й х як у
Б а Шк і.
З
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи М-етил-М-пропіл-карбамоїлхлорид (проміжну сполуку АС) замість М-метил-М- пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-М-етил-8-оксо-М-пропіл-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід (51 мг; сполуку з прикладу 3) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 млн.": 7.27-7.39 (т, 5Н), 6.85 (Бг. 5., 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.20 (рг. а, 9У-8,0 Гу, 1Н), 3.13-3.54 (т, 4Н), 1.46-1.72 (т, 4Н), 1.30-1.39 (т, 1Н), 1.00- 1.26 (т, 6Н), 0.81-0.95 (т, 5Н), 0.73 (І, 9-8 Гц, 1Н). М5: виявлено (ЕБІУ) (М-А-НУ: 474.
Приклад 4 6-Аміно-9-бензил-7-І(4-(1-піперидил)піперидин-1-карбоніл|-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-8- он
Чия ко У
М сне г і Ні жк ЕВ: ша чн кое ЩЕ й
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи (1,4-біпіперидин)-1-карбонілхлорид замість М-метил-М-пропіл- карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). б6-Аміно-9-бензил-7-(4-(1-піперидил)піперидин- 1- карбоніл|-2-(пропілсульфонімідоїл)упурин-8-он (55 мг; сполуку з прикладу 4) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн.": 7.39-7.27 (т, 5Н), 6.97 (бБг. 5., 2Н), 4.99 (в, 2Н), 4.20 (ріг. 5., 2Н), 3.85 (й, 9-12,5 Гу, 1Н), 3.43-3.15 (т, ЗН), 2.96 (І, У-12,3 Гц, 2Н), 2.56 (т, 4Н), 1.83 (т, 1Н), 1.79-1.54 (т, 4Н), 1.50 (бБг. 5., 4Н), 1.45-1.33 (т, ЗН), 0.93 (ї, 9У-7,4 Гц, ЗН).
М5: виявлено (ЕБІ) (МАН): 541,2.
Приклад 5 6-Аміно-9-бензил-М-етил-М-(2-метоксіетил)-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксамід щяяи го дя ге я Б м х «у
Щ Ба;
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи М-етил-М-(2-метоксіетилукарбамоїлхлорид (проміжну сполуку АЮ) замість М- метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-М-етил-М-(2- метоксіетил)-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)упурин-7-карбоксамід (34 мг; сполуку з прикладу 5) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн.": 7.39-7.28 (т, 5Н), 6.89 (Бг. 5., 1Н), 6.74 (ру. 5., 1Н), 4.99 (5, 2Н), 4.17 (а, 9-8,1 Гу, 1Н), 3.67 (Буг. 5., 2Н), 3.63-3.51 (т, 2Н), 3.50-3.34 (т, 4Н), 3.29 (5, 1Н), 3.11 (5, 2Н), 1.73-1.59 (т, 2Н), 1.23-1.07 (т, ЗН), 0.93 (ї, 9У-7,5
Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ») (МАН: 476,3.
Приклад 6 6-Аміно-9-бензил-М-бутил-М-етил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)упурин-7-карбоксамід ай
Мн. с -В иа «М
ВЕ ху
ОО тЬн іще Ше
З е
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи М-бутил-М-етил-карбамоїлхлорид (проміжну сполуку АЕ) замість М-метил-М- пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-М-бутил-М-етил-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід (51 мг; сполуку з прикладу 6) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 млн.": 7.27-7.39 (т, 5Н), 6.85 (Бг. 5., 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.20 (рг. а, 9-8,0 Гу, 1Н), 3.13-3.54 (т, 4Н), 1.46-1.72 (т, 4Н), 1.30-1.39 (т, 1Н), 1.00- 1.26 (т, 6Н), 0.81-0.95 (т, 5Н), 0.73 (І, 9-8 Гц, 1Н). М5: виявлено (ЕБІУ) (МАН: 474.
Приклад 7 6-Аміно-9-бензил-М-(2-метоксіетил)-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксамід зн т чн. й ве М.
Н у нн чин: на ур У і Ти КУ шу ї ше - і що
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією в способу А з прикладу 1, використовуючи М-етил-М-(2-метоксіетил)укарбамоїлхлорид (проміжну сполуку АК) замість М- метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-М-(2-метоксіетил)- 8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксамід (35 мг; сполуку з прикладу 7) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-йв) 6 млн.": 7.40-7.28 (т, 5Н), 6.89 (Брг. 5., 1Н), 6.75 (Бг. 5., 1Н), 5.00 (а, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4.24-4.16 (т, 1Н), 3.77 (рг. 5., 1Н), 3.67 (бБг. 5., 1Н), 3.62-3.53 (т, 1Н), 3.42-3.27 (т, 5Н), 3.23-3.02 (т, ЗН), 1.66-1.38 (т, 4Н), 0.96-0.70 (т, 6Н).
М5: виявлено (ЕБІ") (М.Н): 490,5.
Приклад 8 6-Аміно-9-бензил-М,М-біс(2-метоксіетил)-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин- 7- карбоксамід
Ще вн чу
Ей йо ; ща: пня дик Кз . М у й 5 Ме хх
Х
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи біс(2-метоксіетилукарбамоїлхлорид (проміжну сполуку АС) замість М-метил-
М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-М,М-біс(2-метоксіетил)-8- оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід (35 мг; сполуку з прикладу 8) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн": 7.40-7.28 (т, 5Н), 6.83 (бБг. 5., 2Н), 4.99 (в, 2Н), 3.71 (Брі. 5., ЗН), 3.52-3.27 (т, 11Н), 3.09 (5, ЗН), 1.73-1.59 (т, 2Н), 0.93 (ї, 9-7,5 Гц,
ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (М--Н)УА: 506.
Приклад 9 6-Аміно-7-(азетидин-1-карбоніл)-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)упурин-8-он . а й ях,
ІЙ ї с М Б ре лине в й те ше х ня ку ГЕЙ я и х Бл
Кк.
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи азетидин-1-карбонілхлорид (проміжну сполуку АН) замість М-метил-М-
Зо пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-7-(азетидин-1-карбоніл)-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-8-он (120 мг; сполуку з прикладу 9) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 млн.": 7.02-7.43 (т, 7Н), 4.99 (5, 2Н), 4.91 (і, 9-7,65 Гу, 2Н), 4.08-4.23 (т, ЗН), 3.34-3.41 (т, 2Н), 2.28 (т, 2Н), 1.56-1.73 (т, 2Н), 0.93 (І, 9-7,40 Гц, ЗН).
М5: виявлено (ЕБІ») (МАН): 430.
Приклад 10 6-Аміно-9-бензил-М-ізопропіл-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід ше ї
М -йх Ще ех М й я | Я К ях щі ка со В і: ЕХ нн сен М
У і
Ме ів
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи М-ізопропіл-М-метил-карбамоїлхлорид (проміжну сполуку АЇ) замість М- метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-М-ізопропіл-М- метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксамід (97 мг; сполуку з прикладу 10) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 млн.": 7.27-7.39 (т,
БН), 6.87 (Бг. 5., 2Н), 4.99 (в, 2Н), 4.38-4.45 (т, 1Н), 4.09-4.21 (т, 1Н), 3.29-3.43 (т, 2Н), 2.89-2.95 (т, ЗН), 1.58-1.73 (т, 2Н), 1.21 (рег а, 9-8 Гц, 6Н), 0.93 (Ії, 9-8 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБ5І")
МАН): 446.
Приклад 11 6-Аміно-9-бензил-7-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-8-он
В Но брех М. і м яв, ше М Й їз ; ! же
Хо ср х м їй кое М х
ТО іш шк ее ії
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи 4-метилпіперазин-1-карбонілхлорид замість М-метил-М-пропіл- карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-7-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-8-он (59,5 мг; сполуку з прикладу 11) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 млн.!: 7.39-7.31 (т, 5Н), 6.99 (в, 2Н), 4.98 (5, 2Н), 4.18 (5, 1Н), 3.58-3.49 (т, 6Н), 2.42 (т, 4Н), 2.22 (5, ЗН), 1.66-1.61 (т, 2Н), 0.95-0.91 (І, 9-72
Гц, ЗН). Мо: виявлено (ЕБІ") (МАН): 473.
Приклад 12 6-Аміно-9-бензил-М-(З-метоксипропіл)-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин- 7- карбоксамід й о г ї чу ще х.
НЕ ен Я Й к Ж ще м шт М 7 я ХО ийеня іх Що
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи М-(З-метоксипропіл)-М-метил-карбамоїлхлорид замість М-метил-М-пропіл- карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-М-(З-метоксипропіл)-М-метил-8- оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід (92,2 мг; сполуку з прикладу 12) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн": 7.23-7.45 (т, 5Н), 6.94 (5., 2Н), 4.93-5.08 (т, 2Н), 4.19 (5, 1Н), 3.30-3.62 (т, 6Н), 3.25 (5, ЗН), 3.02-3.10 (т, ЗН), 1.74-1.90 (т, 2Н), 1.55-1.77 (т, 2Н), 0.98-0.82 (т, ЗН). М5: виявлено (ЕБІУ) (МАН) У: 476,3.
Приклад 13 6-Аміно-9-бензил-М-ізобутил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксамід
ВИ я М не о щи в Хар сх М. де 3
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи М-ізобутил-М-метил-карбамоїлхлорид (проміжну сполуку АЇ) замість М- метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-бензил-М-ізобутил-М- метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксамід (64 мг; сполуку з прикладу 13) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-де) 5 млн": 7.27-7.40 (т,
БН), 6.89 (бБг. 5., 2Н), 5.00 (в, 2Н), 4.16 (Брі. 5., 1Н), 3.25-3.44 (т, 4Н), 3.07 (5, 2Н), 3.03 (5, 1Н), 1.87- 2.09 (т, 1Н), 1.57-1.74 (т, 2Н), 0.75-0.99 (т, 9Н). Ме: виявлено (ЕБІ») (МАН): 460.
Приклад 14
Етил-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|ацетат з Ка
М щи М. її Її. ЕЕ ее
Ка пох "М н - В 14
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи етил-2-((хлоркарбоніл)(метил)аміно)ацетат (проміжну сполуку АР) замість М- метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). Етил-2-|(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|ацетат (38 мг; сполуку з прикладу 14) одержували у вигляді світло-жовтого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн.": 7.41-7.27 (т, 5Н), 6.82 (Бг. 5., 1Н), 5.04-4.95 (т, 2Н), 4.35 (рг. 5., 1Н), 4.28 (ру. 5., 1Н), 4.23-4.16 (т, 2Н), 4.08 (а, у-7,2 Гц, 1Н), 3.43-3.28 (т, ЗН), 3.15 (5, 2Н), 3.08 (в, 1Н), 1.71-1.58 (т, 2Н), 1.24 (І, 9У-7,0 Гу, 2Н), 1.12 (ї, 9-7,0 Гу, 1Н), 0.93 (І, У-7,4 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ) (МАН): 490.
Прикладів
Етил-3-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно|Іпропаноат
"йб
Її» Ху, фаду Ж І ве ад! й ня й М
Зх
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи етил-3-(хлоркарбоніл)(метил)аміно)упропаноат замість М-метил-М-пропіл- 5 карбамоїлхпориду (проміжної сполуки АА). Етил-3-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|Іпропаноат (35 мг; сполуку з прикладу 16) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн.": 7.43-7.26 (т, 5Н), 6.93 (бБг. 5., 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.16 (5, 1Н), 4.08 (д, 9-7,1 Гц, 1Н), 3.99 (й, 927,0 Гу, 1Н), 3.67 (Б. 5., 2Н), 3.40-3.29 (т, 2Н), 3.08 (5, 2Н), 2.99 (5, 1Н), 2.71 (І, 9-6,4 Гц, 2Н), 1.74-1.56 (т, 2Н), 1.27-1.05 (т, ЗН), 0.93 (І, 9-7,5 Гц, ЗН). Ме: виявлено (ЕБІ") (МАН): 504.
Приклад 16 трет-Бутил-3-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно|Іпропаноат ще се К. Й
Мн. Пори ши ще о, в Що оо
І й й щі В ш- іс і5 16
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи трет-бутил-3-(хлоркарбоніл(метил)аміно|пропаноат (проміжну сполуку АВ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). трет-Бутил-3-(б-аміно-9- бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил-аміно|пропаноат (60 МГ; сполуку з прикладу 16) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 млн": 7.41-7.27 (т, 5Н), 6.93 (рг. в5., 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.15 (в, 1Н), 3.64 (Брг. 8., 2Н), 3.51-3.33 (т, 2Н), 3.08 (5, 2Н), 2.98 (в, 1Н), 2.62 (І, 9-6,9 Гц, 2Н), 1.71-1.57 (т, 2Н), 1.41 (в, 6Н), 1.34 (5, ЗН), 0.93 (ї, У-7,4 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (М.Н): 532.
Приклад 17
Етил-(25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|пропаноат о
Ем Щ їЗ
МНЕ ОН, ве» я ще М й С хх З Кран
Но
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(іметил)аміно|пропаноат (проміжну сполуку АБ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). Етил-(25)-2-(б-аміно-9- бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил-аміно|пропаноат (341 МГ; сполуку з прикладу 17) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГЦ,
РМ50-дв) 6 млн.": 7.22-7.49 (т, 5Н), 6.78 (бг. 5., 2Н), 4.93-5.08 (т, 2Н), 4.75 (бБг. 5., 1Н), 3.96-4.29 (т, ЗН), 3.30-3.46 (т, 2Н), 3.09 (в, 2Н), 2.93 (Бг. 5., 1Н), 1.55-1.77 (т, 2Н), 1.48 (а, У-7,16 Гц, ЗН), 1.09-1.29 (т, ЗН), 0.94 (ї, У-7,44 Гц, ЗН). Ме: виявлено (ЕБІ") (МАН): 504.2.
Приклад 18 трет-Бутил-(25)-2-((б-аійіно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|- метиламіно|-4-метилпентаноат пн. З в То чи. пох ее Я ши х то дея М ге і ! і дх З р ту ие м дих з Щ й й "Ми Кк Є х
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи трет-бутил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метилпентаноат (проміжну сполуку АТ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). трет-Бутил- (25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|-4- метилпентаноат (22 мг; сполуку з прикладу 18) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-йв) 6 млн.": 7.42-7.27 (т, 5Н), 6.78 (брг. 5., 2Н), 5.05-4.96 (т, 2Н), 4.78 (ру. 5., 1Н), 4.33 (рг. 5., 1Н), 3.51-3.37 (т, 2Н), 3.01 (5, ЗН), 1.75-1.54 (т, 4Н), 1.44 (5, 8Н), 1.33-1.11 (т, 2Н), 0.99-0.82 (т, 9Н). Мо: виявлено (ЕБІ") (МАН): 574,3.
Приклад 19
Ізопропіл-(25)-2-І((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-4-метилпентаноат ще в 8
Мн. - -х п й її Хр їх
Я їх і ом що жаху З н . Ку М ту за Що
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи ізопропіл-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метилпентаноат (проміжну сполуку А))) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА).
Ізопропіл-(25)-2-І((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-4-метилпентаноат (43 мг; сполуку з прикладу 19) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн: 7.43-7.27 (т, 5Н), 6.75 (Брг. 5., 2Н), 5.05-4.94 (т, ЗН), 4.88 (Бг. 5., 1Н), 4.19 (г. в5., 1Н), 3.43-3.34 (т, 2Н), 3.01 (в, ЗН), 1.91 (рг. 5., 1Н), 1.77-1.56 (т, 4Н), 1.25- 1.16 (т, 6Н), 0.99-0.83 (т, 9Н). М5: виявлено (ЕБІ») (М--Н): 560,3.
Приклад 20
Етил-(25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-3-метилбутаноат і ср га о вну зум,
В ту г Н ет св вв чи ЕК х я: дня за
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3-метилбутаноат (проміжна сполука
АМ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). Етил-(25)-2-І(6б-аміно- 9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил-аміно|-3-метилбутаноат (51,5 мг; сполуку з прикладу 20) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн: 7.23-7.51 (т, 5Н), 6.76 (Брг. в5., 2Н), 5.01 (ру. в., 2Н), 4.42 (ру. в., 1Н), 3.97-4.26 (т, ЗН), 3.34- 3.45 (т, 2Н), 3.12 (г. 5., ЗН), 2.24 (рг. 5., 1Н), 1.65 (Бг. 5., 2Н), 1.13-1.29 (т, ЗН), 0.88-1.10 (т, 9Н).
М5: виявлено (ЕБ5І) (М-АНЯ: 532,2.
Приклад 21
Етил-(25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-4-метилпентаноат
Хр и і йде .чИ ня мн. х З ід у Кк
Щи о | ї -х й
І Те юр В. пов сан М ; Кн
Й "Мн се у хи ії
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-4-метилпентаноат (проміжна сполука
АМУ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА).
Етил-(25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-4-метилпентаноат (17,3 мг; сполуку з прикладу 21) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 млн": 7.26-7.45 (т, 5Н), 6.73 (брг. 5., 2Н), 4.91-5.09 (т, ЗН), 4.06- 4.25 (т, ЗН), 3.34-3.45 (т, 2Н), 3.04 (ру. 5., ЗН), 1.93 (ре. 5., 1Н), 1.54-1.78 (т, 4Н), 1.22 (І, 9-7,09
Гц, ЗН), 0.77-1.01 (т, 9Н). Мо: виявлено (ЕБІ") (МАН): 546,3.
Приклад 22
Етил-(25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил- аміно|-3-фенілпропаноат лан
І пит у і пий
ВО з НУ 9
Ї я ій к кни 5 о
Ки св ач и и я ото вн кі ка, ее
Ка 7-
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи етил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3-фенілпропаноат (проміжну сполуку
АХ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). Етил-(25)-2-((б-аміно- 9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил-аміно|-3-фенілпропаноат (30 мг; сполуку з прикладу 22) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн": 7.42-7.16 (гл, 1ОН), 4.97 (в, ЗН), 4.19 (д, 9-71 Гц, 2Н), 3.35-3.15 (т, 6Н), 3.10-2.90 (т, ЗН), 1.71-1.46 (т, 2Н), 1.28-1.18 (т, 4Н), 0.97-0.85 (т, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (М--НУ: 580.
Приклад 23
Ізопропіл-(25)-2-І((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-пурин-7-карбоніл|- метил-аміно|-3-фенілпропаноат пет,
А
Га -Е ше
Мн М ; і ! ж--й и роике ви а М
І Ми ке х
Мой
Ка
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи ізопропіл-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3-фенілпропаноат (проміжну сполуку АУ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). Ізопропіл- (25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|-3- фенілпропаноат (22 мг; сполуку з прикладу 23) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 млн: 7.35-7.01 (т, 1ОН), 5.02-4.89 (т, ЗН), 3.37-3.17 (т, ЗН), 3.02-3.09 (т,
ЗН), 3.10-2.90 (т, ЗН), 1.66-1.62 (т, 2Н), 1.22-1.11 (т, 8Н), 0.92 (ї, 9-74 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІУ (М-ААНУТ: 594.
Приклад 24 трет-Бутил-(25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-пурин-7-карбоніл|- метил-аміно|-3-фенілпропаноат
ЕЙ Н й я с ше ьо Н -- мн. З а вч М о | й ре и нн ри В м ха
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи трет-бутил-(25)-2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|-3-фенілпропаноат (проміжна сполука А7) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). трет-Бутил- (25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|-3- фенілпропаноат (34 мг; сполуку з прикладу 24) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 млн: 7.42-7.16 (т, 1ОН), 5.03-4.90 (т, ЗН), 3.68-3.24 (т, 5Н), 3.24-3.09 (т, 2Н), 3.01 (5, ЗН), 1.68-1.57 (т, 2Н), 1.43 (в, 9Н), 0.99-0.85 (т, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (МАН: 608,3.
Приклад 25
М-(2-(Ацетил(метил)аміно|етил|-6-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід тв
Н ге о п
ВН. ше, ші: юр дк 3 Ї її Ж-о пи й ай - В З жк
ОО твн М у це й
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи М-(2-(ацетил(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамоїлхлорид (проміжну сполуку
ВА) замість /М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки /АА). М-(2-
ІАцетил(метил)аміно|етил|-6-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл) пурин-7- карбоксамід (26,1 мг; сполуку з прикладу 25) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 7.43-7.27 (т, 5Н), 7.02 (рг, 2Н), 5.04-4.97 (т, 2Н), 4.19-4.13 (т, 1Н), 3.57 (9, 9-5,5 Гц, 2Н), 3.49-3.34 (т, 2Н), 3.14 (в, 1Н), 3.12-3.02 (т, 4Н), 2.86 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 2.69-2.64 (т, 1Н), 2.05 (в, 1Н), 1.99 (в, 1Н), 1.91-1.83 (т, 1Н), 1.70-1.59 (т, 2Н), 0.97-0.90 (т, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (МАН): 503,2.
Приклад 26
Метил-М-(2-(6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|етил|-М-метилкарбамат
Ще
СУ і нь
Її З
Ще
Ммну у. хі ша
Ще Ве шк з 100 ко бите но т М - що и Ук. х КА
Мн Як КУ їв
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи метил-М-(2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|етил|-М-метилкарбамат (проміжну сполуку ВВ) замість М-метил-М-пропіл-ксарбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). Метил-М-(2- ((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил|-М- метилкарбамат (65 мг; сполуку з прикладу 26) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б млн": 7.29-7.49 (т, 5Н), 5.63-5.92 (т, 2Н), 5.03-5.17 (т, 2Н), 3.43- 3.69 (т, 8Н), 3.13-3.27 (т, ЗН), 2.96-3.05 (т, 2Н), 2.72 (рг. 5., 1Н), 1.05 (І, У-7,40 Гу, ЗН), 1.87 (аа, 4-14,12; 6,96 Гц, 2Н). М5: виявлено (ЕБ5І") (МАН): 519,2.
Приклад 27 трет-Бутил-М-(2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-пурин-7-карбоніл|- метил-аміно|етил|-М-метилкарбамат а "н-К / о ц ох с на Шк рих мати, бо хх й . дане Я ре я 5 М 3 сек
Кан
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи трет-бутил-М-(2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|етил|-М-метил-карбамат (проміжну сполуку ВС) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). трет-Бутил-М-(2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|етил|-М-метил-карбамат (32 мг; сполуку з прикладу 27) одержували у вигляді білого порошку. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 млн: 7.43-7.26 (т, 5Н), 6.89 (Бг. 5., 2Н), 4.99 (а, У-5,0
Гц, 2Н), 4.16 (5, 1Н), 3.55 (ру. 5., 2Н), 3.48-3.34 (т, 2Н), 3.10 (в, 2Н), 3.07 (в, 1Н), 2.86 (й, 9-12,8
Гу, 2Н), 2.74 (0, 9-9,5 Гц, 1Н), 2.70-2.60 (т, 1Н), 1.72-1.54 (т, 2Н), 1.39 (5, 6Н), 1.23 (5, 2Н), 1.13 (5, 2Н), 0.93 (І, У-7,4 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІУ) (МАН): 562.
Приклад 28
Етил-М-(2-(6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил- аміно|етил|-М-метилкарбамат /
Уне-й,
Н о я ---
Ми. й а ш ши щи: ве Я
У ін в ших й х, р щи ній Ж
М
В
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи етил-М-(2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|етил|-М-метилкарбамат (проміжну сполуку ВО) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА) Етил-М-(2-І(6- аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил|-М- метилкарбамат (87 мг; сполуку з прикладу 28) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б млн: 7.29-7.53 (т, 5Н), 5.65-5.90 (т, 2Н), 5.02-5.14 (т, 2Н), 3.38- 4.21 (т, 9Н), 3.14-3.26 (т, ЗН), 3.00 (ру. 5., 2Н), 2.73 (5, 1Н), 1.76-1.99 (т, 2Н) 1.22-1.31 (т, ЗН), 1.05 (5, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") ((М--Н)У: 533,2.
Приклад 29 2-І(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил-М- бутил-М-метилкарбамат
! джен ж і щ- 7 а - о с і
МН ам ша рова ЩІ
Ще ди і ЇЇ. к-т а я сх ших і ра ре
Мн ї-ї щ кни 2
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи 2-|Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил-М-бутил-М-метилкарбамат (проміжну 5 сполуку ВЕ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 2-(6-Аміно-9- бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил-М-бутил-М- метилкарбамат (19 мг; сполуку з прикладу 29) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-йв) 5 млн": 7.25-7.48 (т, 5Н), 6.96 (р. 5., 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.06-4.36 (т,
ЗН), 3.59-3.83 (т, 1Н), 3.33-3.49 (т, ЗН), 3.07-3.21 (т, АН), 2.79 (5, 2Н), 1.65 (Брі. 5., 2Н), 1.05-1.47 (т, 6Н), 0.93 (ї, 9-7,40 Гц, ЗН), 0.70-0.87 (т, ЗН). М: виявлено (ЕБІУ) (МАН): 561,2.
Приклад 30 2-І(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил- піролідин-1-карбоксилат
А
«і в вн / о чн о ЩІ мМ, б о ше б зЗщ "М -7 я мн - Ки ше
КИ
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи 2-(хлоркарбоніл(метил)аміно|Іетил-піролідин-і-карбоксилат (проміжну сполуку ВЕ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 2-((6-Аміно-9- бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил-піролідин- 1- карбоксилат (10,0 мг; сполуку з прикладу 30) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4ав) 6 млн: 7.26-7.41 (т, 5Н), 6.96 (рг.5., 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.01-4.35 (т,
АН), 3.29-3.47 (т, ЗН), 3.23 (рг. 5., ЗН), 3.03-3.17 (т, 4Н), 1.52-1.84 (т, 6Н), 0.90-0.96 (т, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (МАН): 545,2.
Приклад 31 2-І(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил-М- метил-М-пропілкарбамат
ГО
Тв ї а й ще мн; чек ї р р в па А ря Ак х же ф Й оо Ти х н іч са в
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи 2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно| етил-М-метил-М-пропілкарбамат (проміжну сполуку ВС) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 2-((6-Аміно-9- бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил-М-метил-М-пропіл- карбамат (3,7 мг; сполуку з прикладу 31) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6 млн: 7.22-7.4А48 (т, 5Н), 5.09-5.22 (т, 4Н), 4.55 (5, 2Н) 3.38-3.57 (т,
АН), 3.13 (5, ЗН), 1.61-1.85 (т, 4Н), 1.22-1.41 (т, ЗН), 0.88-1.13 (т, 6Н). М5 виявлено (ЕБІ")
МКМАН): 547 2.
Приклад 32 2-І(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил-
М,М-діетилкарбамат
Н ; з / о т-
ЕК !
ЧНУ у- пи
ЩО дае 5 і Ї у
У ему и зеді сво ВН я
Ії М - М щу;
В
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи 2-Іхлоркарбоніл(метил)аміно|етил-М,М-діетилкарбамат (проміжну сполуку
ВН) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 2-((6-Аміно-9-бензил- 8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил-М,М-діетилкарбамат (21,7 мг; сполуку з прикладу 32) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 6 млин: 7.25-7.41 (т, 5Н), 6.96 (ру. в5., 2Н), 4.99 (в, 2Н), 4.08-4.36 (т, ЗН), 3.70 (бі, 1Н), 3.33-3.46 (т, ЗН), 3.01-3.24 (т, 7Н), 1.55-1.74 (т, 2Н), 0.86-1.05 (т, 9Н). М5: виявлено (ЕБІ")
КМАН)У: 547 2.
Приклад 33 2-І(6-Аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|етил- етил карбонат
/ тую и о-єх
Н о а
М В рих ро вк ЦО й я ВИ СТИ ТМ шт ди тд . іч Кн чн що в; Ше
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи 2-(хлоркарбоніл(іметил)аміно|їетил-етилкарбонат (проміжну сполуку ВІ) замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 2-(6-Аміно-9-бензил-8- оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метил-аміно|еєтил-етилкарбонат (46 мг; сполуку з прикладу 33) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 0.82-0.99 (т, ЗН), 1.02-1.28 (т, ЗН), 1.56-1.76 (т, 2Н), 3.05-3.18 (т, ЗН), 3.35-3.48 (т, ЗН), 3.73 (І, 95,08 Гц, 2Н), 4.08-4.27 (т, ЗН), 4.37 (рг. 5., 1Н), 5.00 (5, 2Н), 6.76-7.11 (т, 2Н), 7.22-7.45 (т, 5Н). М5: виявлено (Е5ІУ) (МАНІ: 520.
Приклад 34-А і приклад 34-В 6-Аміно-М-бутил-9-((4-хлорфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-2-(5(5)- пропілсульфонімідоїл|пурин-7-карбоксамід і б-аміно-М-бутил-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-метил-8- оксо-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл|пурин-7-карбоксамід
Рей г ном -Щ.
МН: зи І" ри Я я х М ру і ще Ту . Щ щ- пит У фо ни ефе: кни на; І рн ! не у К. ка г о У ее у х ; 5 , й х у я
Є щи Ї ща х інно х шоу
Стадія 1. Одержання 4-аміно-3-(4-хлорфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполуки З4а)
Ма Н о М
ХО ря "
Нам и іч ДУ У пекли й шк
Заз
Сполуку 34а одержували за аналогією із стадією 1 способу А з прикладу 1, використовуючи 4-хлорбензилізоціанат замість бензилізоціанату. 4-Аміно-3-(4-хлорфеніл)метил|-2-оксо-1Н- імідазол-5-карбонітрил (8,0 г; сполуку З4а) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МО: виявлено (ЕБІ") (МАН): 249.
Стадія 2. Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки
Мн. ше душе пес о ! ди о ан ев 1; М ШИ
Ох і- же (Я
За
Сполуку 346 одержували за аналогією із стадією 2 способу А з прикладу 1, використовуючи 4-аміно-3-К4-хлорфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрил (сполука З4а) замість 4-аміно-
З-фенілметил-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполуки Та). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метилі|- 2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (6,4 г; сполуку 34р) одержували у вигляді жовтої твердої речовини і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МО: виявлено (ЕІ) (МаНУ: 308.
Стадія 3. Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-она (сполуки З34с)
МН і нн ще Шен М
І | ре иа 5 ней М рання М
І урше я 4:
Сполуку 34с одержували за аналогією із стадією З способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (сполуку 34р) замість б-аміно-9- фенілметил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 16). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2- пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-он (800 мг; сполуку 34с) одержували у вигляді білої твердої речовини. МО: виявлено (ЕБІ") (МАН): 350.
Стадія 4. Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 344)
Мн.
Гн
В беидянн М і. / дО тях «7 вч Вк тм
НЕ си і У га
Ед що М щи що
Сполуку 344 одержували за аналогією із стадією 4 способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфаніл- 7Н-пурин-8-он (сполуку 34с) замість б-аміно- 9-бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполука 1с). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|)-2-
пропілсульфініл-7Н-пурин-8-он (150 мг; сполуку 344) одержували у вигляді білої твердої речовини. МО: виявлено (ЕБІ") (М--Н)У: 366.
Стадія 5. Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону (сполуки З4е), б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метилі-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону і б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил)|-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 34е-А і сполуки З4е-В)
МЕ
М мет ї - нд Пор
ХК ях на 7
ЕВ ОТ М шо й -ї х
Ху рано зав й чне тн» в і М їх пк - сля ше М й я" ще Й то оо чн-о ж КН Манн о ше: Хо лик й хх Кк Хе ярі їн -7 Мт М нМмев' См / ХО ї Кит і -й и Ше й У ї р ше І ее що т 4е-А МеВ
Сполуку З4е одержували за аналогією із стадією 5 способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил|-2-пропілсульфініл- 7Н-пурин-8-он (сполуку 344) замість 6б-аміно- 9-бензил-2-(2-пропілсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 14). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|)-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (250 мг; сполуку 34єе) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 млн": 10.60 (Брг. в, 1Н), 7.32-7.42 (т, АН), 6.98 (бБг. в, 15. Ю2Н), 4.96 (в, 2Н), 4.03 (в, 1Н), 3.25-3.41 (т, 2Н), 1.56-1.68 (т, 2Н), 0.91 (1, 9-8 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (МН): 381.
Після розділення хіральною НРІ С суміші, що являє собою сполуку 34е, одержували сполуку
З4е-А (що елюює бистріше, 110 мг) і сполуку 34е-В (що елюює більш повільно, 100 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ОЕАУСО» на колонці
СпПігаіРак 0-3.
Сполука З4е-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) 5 млн": 10.63 (Бг. в, 1Н), 7.33-7.42 (т, 4Н), 6.99 (Бг. 5, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.05 (бБг. 5, 1Н), 3.26-3.39 (т, 2Н), 1.53-1.69 (т, 2Н), 0.91 (ї, У -7.4 Гц, ЗН).
МО: виявлено (ЕБІУ) (М--НУ: 381.
Сполука 34е-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 10.63 (г. 5, 1Н), 7.33-7.42 (т, 4Н), 6.99 (Бг. 5, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.05 (бБг. 5, 1Н), 3.26-3.40 (т, 2Н), 1.54-1.69 (т, 2Н), 0.91 (ї, 9 -7.5 Гц, ЗН).
М5: виявлено (ЕБІ») (МАН): 381.
Стадія б. 6-Аміно-М-бутил-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-2-І5(5)- пропілсульфонімідоїл|пурин-7-карбоксамід і б-аміно-М-бутил-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-метил-8- оксо-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл|пурин-7-карбоксамід (сполука з прикладу 34-А і сполука з
Зо прикладу 34-В)
й Г й т ; 1 М, чну Зни
Й щи щч | у ке дея дяк ід | Мет М
І не Ока ку ие зв « зви М щ ме м , рам пк Ж ЩІ я Синя т ); - х / сосні У. х хи та х Ми а х Мк х
Сполуку з прикладу 34-А одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 34е-А і М-бутил-М-метил-карбамоїлхлорид замість б-аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки Те) їі М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА).
Сполука з прикладу 34-А (160 мг): "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4в6) б млн: 7.37-7.45 (т, 4Н), 6.91 (рг. 5., 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.17 (5, 1Н), 3.28-3.40 (т, АН), 3.05 (в, 2Н), 3.02 (5, 1Н), 1.49-1.70 (т,
АН), 1.15-1.37 (т, 2Н), 0.89-0.94 (т, 5Н), 0.76 (І, 9-8 Гц, 1Н). М5: виявлено (ЕБІ) (МАН): 494.
Сполуку з прикладу 34-В (167 мг) одержували за аналогією з сполукою з прикладу 34-А, використовуючи сполуку З34е-В замість сполуки З4е-А.
Сполука з прикладу 34-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн: 7.36-7.45 (т, АН), 6.91 (Б. 5., 2Н), 4.99 (в, 2Н), 4.17 (в, 1Н), 3.28-3.41 (т, 4Н), 3.05 (5, 2Н), 3.02 (5, 1Н), 1.50-1.71 (т, 4Н), 1.15- 1.37 (т, 2Н), 0.89-0.94 (т, 5Н), 0.76 (І, 9-7,4 Гц, 1Н). М5: виявлено (ЕБІ") (МАН): 494.
Приклад 35 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-М-етил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин- 7- карбоксамід а ! їй зу М ва ти М, а 00 уо
М с ці ши х оч 35
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (сполуку З4еє) і М-етил-М-метил-карбамоїлхлорид замість б-аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки Те) їі М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-М-етил-М-метил-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксамід (60 мг; сполуку з прикладу 35) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-адв) 6 млн": 7.40 (в, АН), 6.91 (ріг 5, 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.16 (5, 1Н), 3.34-3.44 (т, 4Н), 3.05 (5, 2Н), 3.01 (в, 1Н), 1.58-1.67 (т, 2Н), 1.18 (ї, 9-80 Гц,
ЗН), 0.92 (І, 9У-8,0 Гц, ЗН). Ме: виявлено (ЕБІ») (МАН): 466.
Зо Приклад З36-А і приклад 36-В 6-Аміно-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід і б-аміно-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-(З(В)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п- толілметил)пурин-7-карбоксамід бо що і ЕВ) !
МН, мне да сн: м ня |і Ї ко "Щ ко вони зби тм оту у ну ке у; х ге ; п х хни К т ї глин. я Дня
А се х сну
Стадія 1. Одержання б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-М-(п-толілгиетил)піримідин-4-аміну (сполуки Зба)
С бр нд що зва
Сполуку Зба одержували за аналогією із стадією 1 способу В з прикладу 1, використовуючи п-толілметиламін замість фенілметанаміну. 6-Хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-М-(п- толілметил)піримідин-4-амін (3,9 г; сполуку Зба) одержували у вигляді білої твердої речовини.
М5: виявлено (ЕБІ») (МАН): 353.
Стадія 2. Одержання б-хлор-2-пропілсульфаніл-М4-(п-толілметил)піримідин-4,5-діаміну (сполуки З36бБ)
Га ке п | У бий ах що "мА ве
ЩО
З збв
Сполуку 365 одержували за аналогією із стадією 2 способу В з прикладу 1, використовуючи б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-М-(п-толілметил)піримідин-4-амін (сполука Зба) замість М- бензил-б-хлор-5-нітро-2-пропілсульфаніл-піримідин-4-аміну (сполуки 19. б-Хлор-2- пропілсульфаніл-М4-(п-толілметил)піримідин-4,5-діамін, (2,2 г; сполуку 36Б) одержували у вигляді білої твердої речовини. Мо: виявлено (ЕБІ") (МАНІ: 323.
Стадія 3. Одержання б-хлор-2-пропілсульфаніл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполуки
Збс)
ше цех М
АД ше кий о
З
Сполуку 3бс одержували за аналогією із стадією З способу В з прикладу 1, використовуючи б-хлор-2-пропілсульфаніл-М-4-(п-толілметил)піримідин-4,5-діамін (сполуку 360) замість М- бензил-б-хлор-2-(пропілсульфаніл)піримідин-4,5-діаміну (сполука 19). б-Хлор-2- пропілсульфаніл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-он (2,2 г; сполука Збс) одержували у вигляді білої твердої речовини. Мо: виявлено (ЕБІ") (М--Н)Я: 349.
Стадія 4. Одержання 6-(4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-9-(п-толілметилу)- 7Н-пурин-8-ону (сполуки З6а)
Нема н з М у уко ет ді: вх ев ре і яз - У хо Ка пекжею,
А
Зо
Сполуку 36а одержували за аналогією із стадією 4 способу В з прикладу 1, використовуючи б-хлор-2-пропілсульфаніл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-он (сполуку 3бс) замість 9-бензил-6- хлор-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1йп). 6-(4-Метоксифеніл)метиламіно|-2- пропілсульфаніл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-он (2,0 г; сполуку 36а) одержували у вигляді білої твердої речовини. Мо: виявлено (ЕБІ") (М--Н)Я: 450.
Стадія 5. Одержання б-аміно-2-пропілсульфаніл-9-( п-толілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполуки
Збе)
Ж
Н май
Об жо ет ЗИ х. й дей
Збе
Сполуку Збе одержували за аналогією із стадією 5 способу В з прикладу 1, використовуючи 6-К4-метоксифеніл)метиламіно|-2-пропілсульфаніл-9-( п-толілметил)-7/Н-пурин-8-он (сполуку
Зба) замість б-аміно-9-бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1). 6-Аміно-2- пропілсульфаніл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-он (1,0 г; сполуку Збе) одержували у вигляді білої твердої речовини. Мо: виявлено (ЕБІ") (М--Н)Я: 330.
Стадія 6. Одержання б-аміно-2-пропілсульфініл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполуки
Зб)
Коо)
Де в й крон
Зм аизиМ й еще шк 9 нар
Б:
Сполуку З36Її одержували за аналогією із стадією б способу В з прикладу 1, використовуючи б-аміно-2-пропілсульфаніл-9-( п-толілметил)-7Н-пурин-8-он (сполуку Збе) замість б6-аміно-9- бензил-2-(2-пропілсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1с). 6-Аміно-2-пропілсульфініл-9-(п- толілметил)-7Н-пурин-8-он (220 мг; сполука 36ї) одержували у вигляді білої твердої речовини.
М5: виявлено (ЕБІУ) (МН): 345.
Стадія 7. Одержання б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 369)
МН.
В ма - М. о | ЇЇ ре, ши: 2
Нм см ТМ
Кит
А - це й 369
Сполуку 369 одержували за аналогією із стадією 7 способу В з прикладу 1, використовуючи б-аміно-2-пропілсульфініл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-он (сполуку 36ї) замість б-аміно-9- бензил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 14). 6-Аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п- толілметил)-7Н-пурин-8-он (127 мг; сполуку Зба) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 10.67 (Бг. 5., 1Н), 7.23 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7.13 (а, У-8,0 Гу, 2Н), 6.98 (ру. 5., 2Н), 4.91 (5, 2Н), 4.05 (в, 1Н), 3.34-3.27 (т, 2Н), 2.26 (в, ЗН), 1.67-1.62 (т, 2Н), 0.92 (І, У-8,0 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ) (МАН): 361.
Після розділення сполуки Зба хіральною НРІС одержували сполуку 36д-А (що елюює бистріше; 50 мг) і сполуку Збд-В (що елюює більш повільно; 49 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 30 95-ний ізопропанол з (0,05 95 СЕАУСО: на колонці СпігаІРак АО-3.
Сполука 66д-А: "Н-ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-адв) 6 млн: 10.51 (в, 1Н), 7.22 (а, 2-8,0 Гц, 2Н), 7.12 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7.00 (в, 2 Н), 4.91 (5, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.35-3.31 (т, 2Н), 2.26 (5, ЗН), 1.70-1.58 (т, 2Н), 0.93 (ї, 9-7,40 Гц, ЗН). Мо: виявлено (ЕБ5І") (М-А-НУ: 361.
Сполука 36д-В: "Н-ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн: 10.54 (в, 1Н), 7.23 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7.13 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6.97 (в, 2Н), 4.91 (5, 2Н), 4.04 (5, 1Н), 3.34-3.30 (т, 2Н), 2.26 (5, ЗН), 1.72-1.57 (т, 2Н), 0.93 (1. 9-7,40 Гу, ЗН). М5: виявлено (Е5І) (Ман): 361.М-пропіл-2-(5(5)- пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)пурин-7-карбоксаміду і б-аміно-М-метил-8-оксо-М-пропіл-
Зо 2-ІЗ(В)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил) пурин-7-карбоксаміду (сполуки з прикладу З36-А і сполуки з прикладу 36-В)
нки мно ; г й й и 7 сл: ши ми, Кий нг ї ри а й Її шк ше Нр М КУ ке АХ це Що а чи М и ши у зош З ни у іа х х ки і ген х х
Сполуку з прикладу 36-А одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 36д-А замість 6б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону (сполуку Те). Сполуку з прикладу 36-А (108 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 млн": 7.27 (й, У-8 Гц, 2Н), 7.14 (а, 9-8 Гц, 2Н), 6.87 (рі. 5., 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.15 (5, 1Н), 3.33-3.57 (т, 4Н), 3.05 (в, 2Н), 3.02 (5, 1Н), 2.26 (5, ЗН), 1.52-1.73 (т, 4Н), 0.75-0.97 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІ") (МАН): 460.
Сполуку з прикладу 36-В одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 369-В замість 6б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону (сполуки Те). Сполука з прикладу 36-В (125 мг): "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О- ав) 5 млн": 7.27 (а, 9-8 Гу, 2Н), 7.14 (а, 2-8 Гу, 2Н), 6.87 (Брі. 5., 2Н), 4.95 (в, 2Н), 4.15 (5, 1Н), 3.33-3.57 (т, 4Н), 3.05 (в, 2Н), 3.02 (5, 1Н), 2.26 (в, ЗН), 1.52-1.73 (т, 4Н), 0.75-0.97 (т, 5Н). М5: виявлено (ЕБІ")
МАН): 460.
Приклад 37-А і приклад 37-В 6-Аміно-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)-7-(піролідин-1-карбоніл) пурин-8-он і б-аміно-2-ІЗ(В)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)-7-(піролідин-1-карбоніл)упурин-8-он
ГУ ши
Не ною що р
ВЕД нн, вх т
НК і. їй реко с І Ї ре та хр зе ко му м а ШК жк му ле , шо, -3 і соня й х Кк ше
Сполуку з прикладу 37-А одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку Зба-А і піролідин-1-карбонілхлорид замість б-аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки Те) їі М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА).
Сполуку з прикладу 37-А (390 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400
МГц, ОМ50-ав) 6 млн": 7.31-7.11 (т, 4Н), 7.04 (5, 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.15 (5, 1Н), 3.65-3.47 (т, 4Н), 3.37 (т, 2Н), 2.27 (5, ЗН), 1.97-1.81 (т, 4Н), 1.71-1.59 (т, 2Н), 0.94 (ї, 2-74 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІУ (М-ААНУТ: 458,2.
Сполуку з прикладу 37-В (125 мг) одержували за аналогією з сполукою з прикладу 37-А, використовуючи сполуку 369-В замість сполуки 36д-А. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 млн": 7.28- 7.14 (т, 4Н), 7.04 (в, 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.15 (5, 1Н), 3.65-3.47 (т, 4Н), 3.37 (т, 2Н), 2.27 (5, ЗН), 1.93-1.84 (т, 4Н), 1.65-1.60 (т, 2Н), 0.95 (ї, 2-74 Гц, ЗН). Ме: виявлено (Е5І") (МАН): 458,3.
Приклад 38-А і приклад 38-В 6-Аміно-М-(2-метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-ІЗ(5)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п- толілметил)пурин-7-карбоксамід і б-аміно-М-(2-метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-І5(В)/)- пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)пурин-7-карбоксамід об о
Я і вай шк ій : у М чн зу М а не це и ник. і. ЇЇ й о І. І екв ши а Б шив оту че У. яеу іч ак с 4 хш А печеня « хи и у
Сполуку з прикладу 38-А одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 364-А і М-(2-метоксіетил)-М-метил-карбамоїлхлорид (проміжну сполуку
АВ) замість б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1е) і М-метил-
М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА).
Сполуку з прикладу 38-А (57,8 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) 5 млн": 7.26 (й, 9-7,6 Гц, 2Н), 7.14 (а, 9-7,6 Гц, 2Н), 6.89-6.78 (т, 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.18 (5, 1Н), 3.62-3.58 (т, 2Н), 3.43-3.37 (т, 2Н), 3.30-3.10 (т, ЗН), 3.09-3.08 (т, ЗН), 3.08- 3.05 (т, 2Н), 2.27 (8, ЗН), 1.77-1.54 (т, 2Н), 0.95 (ї, У-7,4 Гц, ЗН). Мо: виявлено (ЕБ5І) (МАН): 476,3.
Сполуку з прикладу 38-В (46,6 мг) одержували за аналогією із сполукою з прикладу 38-А, використовуючи сполуку Зба-В замість сполуки Збд-А. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 млн": 7.26 (а, 9-7,6 Гц, 2Н), 7.14 (а, 2-76 Гц, 2Н), 6.89-6.78 (т, 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.18 (в, 1Н), 3.62-3.58 (т, 15. 2Н), 3.43-3.37 (т, 2Н), 3.30-3.10 (т, ЗН), 3.09-3.08 (т, ЗН), 3.08-3.05 (т, 2Н), 2.27 (5, ЗН), 1.77- 1.54 (т, 2Н), 0.95 (ї, У-7,4 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІУ) (М--НУ: 476,3.
Приклад 39 6-Аміно-М-етил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід
Ву й ЩІ
ЯН. ке кохянк ша ке ве о Ї |. хо о АЖ обу - й 5 - - В -- М . що й У К КА чи що я 39
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією б способу А прикладу 1, використовуючи М-етил-М-метил-карбамоїлхлорид і б-аміно-2(пропілсульфонімідоїл)-9-(п- толілметил)-7Н-пурин-8-он (сполуку 369 замість М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА) і б-аміно-9-бензил-2(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н-пурин-8-ону (сполуки Те) 6-Аміно-М-етил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)-пурин-7- карбоксамід (141,8 мг; сполуку з прикладу 39) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 7.26 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7.15 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 6.89
Зо (5, 2К 4.95 (5, 2Н), 4.24-4.07 (т, 1Н), 3.52-3.35 (гл, 4Н), 3.10-2.95 (т, ЗН), 2.26 (5, ЗН), 1.77-1.55 (т, 2Н 1.24-1.10 (т, ЗН), 0.95 (І, 9-7,4 Гц, ЗН). Ме: виявлено (ЕБ5І») (МАН): 446,1.
Приклад 40 6-Аміно-М-бутил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід г і я пень во маш и м ЗИ і Ак чн а що 7
ЕІ
Зазначену в заголовку сполуку одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-он (сполуку 369) і М-бутил-М-метил-карбамоїлхлорид замість б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н- пурин-8-ону (сполуки 1е) і М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-М-бутил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)-пурин-7- карбоксамід (32 мг; приклад 40) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ50-дв) 5 млн": 7.28-7.14 (т, 4Н), 6.88 (5, 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.16 (5, 1Н), 3.41-3.36 (т, 2Н), 3.10- 102.99 (т, ЗН), 2.53-2.51 (т, 2Н), 2.27 (5, ЗН), 1.71-1.63 (т, 2Н), 1.62-1.51 (т, 2Н), 1.42-1.26 (т, 2Н), 0.97-0.74 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІ») (М.Н): 474,3.
Приклад 41-А і приклад 41-В 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил)і-2-ІЗ(А)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід (сполука з прикладу 41-А) і б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-І5(5)- етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксамід (сполука з прикладу 41-В) ен Кі я ХУ -К
Її" щи що ни; щи их я М Н си У о, і. | | Бе НЕ й ЇЇ. кю пес я Що і ще шк ме НИ
З х ук: є. ЩІ се
Стадія 1. Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 41а)
Мн, І ри -У,
Ма
Сполуку 41а одержували за аналогією із стадією З способу А з прикладу 1, використовуючи йодетан і б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (сполуку 34Б) замість бромпропану і б-аміно-9-фенілметил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 16). 6-Аміно-9-|(4- хлорфеніл)метил|-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-он (2,5 г; сполуку 41а) одержували у вигляді білої твердої речовини. М5: виявлено (ЕБІ") (М--Н): 336.
Стадія 2. Одержання б-аміно-9-(4-хлорбензил)-2-етилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполуки
Ар)
Н ше М мі р кни й
Фе уко при м "М ше вх ад
Я1Ь
Сполуку 416 одержували за аналогією із стадією 4 способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-етилсульфаніл-7Н-пурин-8-он (сполуку 41а) замість 6б-аміно-9- бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1с). 6-Аміно-9-(4-хлорбензил)-2- етилсульфініл-7Н-пурин-8-он (1,94 г; сполука 415) одержували у вигляді білої твердої речовини.
М5: виявлено (ЕБІ») (МАН): 352.
Стадія 3. Одержання б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метилі|-2-(«етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 41с) чн. й
Щи тех же 5 А і цит й
З І М х - и і ес
Яе
Сполуку 41с одержували за аналогією із стадією 4 способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-(4-хлорбензил)-2-етилсульфініл-7Н-пурин-8-он (сполуку 410) замість б-аміно-9- бензил-2-(2-метилсульфініл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 14). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2- (етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (217 мг; сполуку з прикладу 41с) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн: 10.61 (в, 1Н), 7.42-7.35 (т, 4Н), 6.98 (5, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.42-3.37 (т, 2Н), 1.16 (1, 9-7,4 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ")
МАН): 367,0.
Після розділення хіральною НРІ С суміші, що являє собою сполуку 41с, одержували сполуку 41с-А (що елюює бистріше; 31,8 мг) і сполуку 41с-В (що елюює більш повільно; 10 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ОЕАУСО» на колонці
СпігаІРак ІС-3. мн.
Не м би вн 1 кг й « ж жк ак ЧИ х Р де
Й межи НИ Я 4еА
Зо Сполука 41с-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 6 млн": 10.76 (в, 1Н), 7.45-7.33 (т, 4Н), 7.01 (5, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.40-3.34 (т, 2Н), 1.17 (1, 9-7,4 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ")
КМН): 367,0.
Мне
Н вот» де нгЗ ше уд а Щи а
Я й рей м
Я1с-В
Сполука 41с-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 млн": 10.70 (в, 1Н), 7.46-7.28 (т, 4Н), 7.01 (в, 2Н), 4.96 (5, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.44-3.36 (т, 2Н), 1.17 (1, 9-7,4 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ")
КМН): 367,0.
Стадія 4. 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-І(5(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М- пропіл-пурин-7-карбоксамід (сполука з прикладу 41-А) і б-аміно-9-((4-хлорфеніл)метил|-2-І5(5)- етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксамід (сполука з прикладу 41-В) ! г г нні ху М ру в лайт иа ти Ще НИ . 801001 ко но мдшкннь Шо че тв ше тн ГИ
Щ- Гея : в
НМ улик оту ик ); - КМ Сі , х ря Го
Шейк є ен й
МА ч-В
Сполуку з прикладу 41-А одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 41с-В замість б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону (сполуки Те). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-
М-пропіл-пурин-7-карбоксамід (сполуку з прикладу 41-А, 78 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 млн": 7.43-7.41 (т, 4Н), 6.90 (в, 2Н), 5.00 (в, 2Н), 4.19 (5, 1Н), 3.46-3.39 (т, 2Н), 3.39-3.38 (т, 2Н), 3.09-2.99 (т, ЗН), 1.69-1.52 (т, 2Н), 1.19 (ї, уУ-7,28 Гц, ЗН), 0.95-0.66 (т, ЗН). Ме: виявлено (ЕБІ") (МАН): 466,1.
Сполуку з прикладу 41-В8 (125 мг) одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 41с-А замість б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7Н-пурин-8-ону (сполуки Ле). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-І(8(5)-етилсульфонімідоїл|-М- метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксамід (сполуку з прикладу 41-88, 38 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дйв) 6 млн": 7.43-7.41 (т, 4Н), 6.90 (5, 2Н), 5.00 (5, 2Н), 4.20 (5, 1Н), 3.46-3.41 (т, 2Н), 3.40-3.39 (т, 2Н), 3.10-3.00 (т, ЗН), 1.69-1.50 (т, 25. 2Н), 1.24-1.12 (т, ЗН), 0.93-0.73 (т, ЗН). (Ме: виявлено (ЕБІ") (МАН): 466,2.
Стереохімічну конформацію для сполуки з прикладу 41-В8 виЗНачали з використанням дифракції рентгенівських променів на монокристалі, як показано на Фіг. 1.
Приклад 42-А і приклад 42-В 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-І(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-пурин-7-
Зо карбоксамід (сполука з прикладу 42-А) і б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-(5(В)- етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-пурин-7-карбоксамід (сполука з прикладу 42-В)
щі т ною М | І 1 ух й п ан зсайе в ЧИ и М ня : С хо ще 7 ч-о а ав й КК че ог М х вн Ше их Зв тн М
Й ши у, Ще у. х осно х сю НЯ нео
Сполуку з прикладу 42-А одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 41с-А і М-етил-М-метил-карбамоїлхлорид замість б-аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки Те) їі М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-І(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід (сполуку з прикладу 42-А, 40 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 млн": 7.43-7.41 (т, 4Н), 6.90 (в, 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.18 (5, 1Н), 3.48- 3.40 (т, 2Н), 3.39 (5, 2Н), 3.05-3.01 (т, ЗН), 1.20-1.14 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІУ МАННУ: 452.2.
Сполуку з прикладу 42-В одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 41с-В і М-етил-М-метил-карбамоїлхлорид замість б-аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки Те) їі М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід (сполуку з прикладу 42-В, 38 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 7.43-7.41 (т, 4Н), 6.91 (в, 2Н), 4.98 (5, 2Н), 4.19 (5, 1Н), 3.48- 3.40 (т, 2Н), 3.39 (5, 2Н), 3.09-2.97 (т, ЗН), 1.23-1.11 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІ») (МАННУ: 452,2.
Стереохімічну конформацію для сполуки з прикладу 42-А виЗНачали з використанням дифракції рентгеновських променів на монокристалі, як показано на Фіг. 2.
Приклад 43-А і приклад 43-В 6-Аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід (сполука з прикладу 43-А) і б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М- пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7-карбоксамід (сполука з прикладу 43-В) р й ви
МН а он
Км щи і каш шк: док нин М 0 ! ї. дк т Ії -й
Каси нн 0, н ме? М Кк ри ре Бе атм у; ре х п іч іч а
Й інра Те я ТАК Му ее
ЯМА щ-в
Стадія 1. Одержання 4-аміно-2-оксо-3-(п-толілметил)-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполуки 4За)
Н
Ме»
АЙ ру ем хо нм х хи іа
Сполуку 43а одержували за аналогією із стадією 1 способу А з прикладу 1, використовуючи 4-метилбензилізоціанат замість бензилізоціанату. 4-Аміно-2-оксо-3-(п-толілметил)-1Н-імідазол-
Б-карбонітрил (26,6 г; сполуку 4За) одержували у вигляді сірої твердої речовини і використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. Ме: виявлено (ЕБІУ КМАНУТ: 229,2.
Стадія 2. Одержання 6б-аміно-9-(п-толілметил)-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 430)
МН»
Око чи аь
Сполуку 436 одержували за аналогією із стадією 2 способу А з прикладу 1, використовуючи 4-аміно-2-оксо-3-(п-толілметил)-1Н-імідазол-5-карбонітрил (сполука 43За) замість 4-аміно-3- бензил-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполуки Та). 6-Аміно-9-(п-толілметил)-2-сульфаніл- 7Н-пурин-8-он (20,0 г; сполуку 435) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Мо: виявлено (ЕБІ") (МАН): 288.
Стадія 3. Одержання б-аміно-2-етилсульфаніл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 43с) ї
МЕ те щ і. | го яти м іх е
Сполуку 43с одержували за аналогією із стадією З способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-(п-толілметил)-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (сполука 43Б) і йодетан замість 6б-аміно-9- бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 15) і бромпропану. 6-Аміно-2-етилсульфаніл-9-(п- толілметил)-7Н-пурин-8-он (13 г; сполуку 43с) одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
М5: виявлено (ЕБІУ) (МН): 316.
Стадія 4. Одержання б-аміно-2-етилсульфініл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 434)
чн. с -М
Ши под яв 7 М пок
М, д--
Я
Сполуку 434 одержували за аналогією із стадією 4 способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-2-етилсульфаніл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-он (сполуку 43с) замість б-аміно-9- бензил-2-метилсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1с). 6-Аміно-2-етилсульфініл-9-(п- толілметил)-7Н-пурин-8-он (3,5 г; сполуку 430) одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
М5: виявлено (ЕБІ») (МАН): 392.
Стадія 5. Одержання б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 43Зе) мн; н о, А ї же ; ек М
Ше ха ло ми -К р 4зе
Сполуку 43е одержували за аналогією із стадією 4 способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-2-етилсульфініл-9-(п-толілметил)-7Н-пурин-8-он (сполуку 434) замість б-аміно-9-бензил- 2-метилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 19). 6-Аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(п- толілметил)-7Н-пурин-8-он (530 мг; сполуку 43є) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 млн: 10.53 (в, 1Н), 7.24 (а, 9-8,03 Гц, 2Н), 7.13 (0, 9-8,03 Гц, 2Н), 6.94 (рг. 5., 2Н), 4.91 (в, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.36-3.41 (т, 2Н), 2.26 (5, ЗН), 1.18 (І, 2-7,28 Гц, ЗН).
М5: виявлено (ЕБІУ) (МН): 347.
Після розділення хіральною НРІ С суміші, що являє собою сполуку 43е, одержували сполуку 43е-А (що елюює бистріше; 56,8 мг) і сполуку 436-В (що елюює більш повільно; 56,7 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ЮЕА)УСО» на колонці Спіга!Рак АО-3.
Мн.
Н ит МК щУ А о. . (щі о сатин
НМУ х ес : ше"
Сполука 43Зе-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 10.52 (рг. 5., 1Н), 7.23 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7.13 (а, 9-7,9 Гу, 2Н), 6.94 (ру. 5., 2Н), 4.90 (5, 2Н), 4.03 (5, 1Н), 3.42-3.33 (т, 2Н), 2.25 (в, ЗН), 1.17 (5, 92-7,3 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (МАН): 347.
Коо)
чн, нм ї Г хо й 5 т т оту сту / я ен а3е- В
Сполука 4Зе-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн: 10.56 (рг. в5., 1Н), 7.23 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7.13 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6.95 (ру. 5., 2Н), 4.90 (5, 2Н) 4.03 (5, 1Н), 3.44-3.29 (т, 2Н), 2.25 (5, ЗН), 1.17 (0 9У-7,3 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (М--Н)У: 347.
Стадія 6. Одержання б-аміно-2-(ІЗ(А)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п- толілметил)пурин-7-карбоксаміду (сполуки З прикладу 43-А) і б-аміно-2-І5(5)- етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7-карбоксаміду (сполуки з прикладу 43-В)
Ї С о
МН лих Зри ! дя М мя не М нх ни Тй о вд і ЇЇ. дО і не син й гу ятки М К З ї х и я ї ра Й шій 77 ее
А. 4.в
Сполуку з прикладу 43-А одержували за аналогією із стадією 6 способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 43е-А замість 6б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону (сполуки 1є). 6-Аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п- толілметил)пурин-7-карбоксамід (сполуку з прикладу 43-А; 58,1 мг; що елюює бистріше; ізопропанол від 595 до 4095 з (000595 ЮЕАУСО»: на колонці СпігаїРак АО-3) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн": 7.28 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7.15 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 6.88 (Брі. 5., 2Н), 5.03-4.87 (т, 2Н), 4.19 (5, 1Н), 3.61-3.36 (т, 4Н), 3.11-2.96 (т,
ЗН), 2.26 (5, ЗН), 1.72-1.45 (т, 2Н), 1.20 (її, 9У-7,2 Гц, ЗН), 0.97-0.65 (т, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ")
МАН): 446.
Сполуку з прикладу 43-В одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 43е-В замість 6б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону (сполуки 1є). 6-Аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п- толілметил)пурин-7-карбоксамід (сполуку з прикладу 43-В; 40,1 мг; що елюює більш повільно, ізопропанол від 595 до 4095 з (000595 ЮЕАУСО»: на колонці СпігаїРак АО-3) одержували у вигляді білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 млн": 7.28 (й, 9-7,5 Гц, 2Н), 7.15 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 6.89 (Брі. в5., 2Н), 5.03-4.86 (т, 2Н), 4.19 (в, 1Н), 3.49-3.37 (т, 4Н), 3.08-3.00 (т,
ЗН), 2.27 (5, ЗН), 1.70-1.48 (т, 2Н), 1.20 (її, У-7,2 Гц, ЗН), 0.95-0.71 (т, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ")
Коо) КМ--Н)У: 446,3.
Стереохімічну конформацію для сполуки з прикладу 43-В виЗНачали з використанням дифракції рентгенівських променів на монокристалі, як показано на Фіг. 3.
Приклад 44-А і приклад 44-В 6-Аміно-М-етил-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксамід (сполука з прикладу 44-А) і б-аміно-М-етил-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8- оксо-9-(п-толілметил)пурин-7-карбоксамід (сполука з прикладу 44-В)
й г й г ! і ри ди са ЦК
ЕІ де йи у, ке с дних нн Око о 10 о а ше и: МИ р з м ШИ ах ак НК з Ок » У і; а я я У, Ж Мак кни ря 4А зав
Сполуку з прикладу 44-А одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 43е-В і М-етил-М-метил-карбамоїлхлорид замість б-аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки Те) їі М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-М-етил-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п- толілметил)-пурин-7-карбоксамід (сполуку з прикладу 44-А; 73,1 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 7.28 (й, 9-7,8 Гц, 2Н), 7.15 (а, 9 -7.8 Гц, 2Н), 6.90 (рг. 5., 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.19 (ру. 5., 1Н), 3.48-3.39 (т, 4Н), 3.06-3.00 (т, ЗН), 2.27 (5,
ЗН), 1.29-1.04 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІУ) (МАНІ: 432.
Сполуку з прикладу 44-В одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи сполуку 43е-А і М-етил-М-метил-карбамоїлхлорид замість б-аміно-9-бензил-2- (пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки Те) їі М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АХА). 6-Аміно-М-етил-2-ІЗ(А)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п- толілметил)-пурин-7-карбоксамід (сполуку з прикладу 44-В; 46,7 мг) одержували у вигляді білої твердої речовини: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 5 млн": 7.28 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7.15 (а, 9 -7.9 Гц, 2Н), 6.90 (рг. 5., 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.19 (ру. 5., 1Н), 3.50-3.39 (т, 4Н), 3.10-2.96 (т, ЗН), 2.27 (5,
ЗН), 1.27-1.10 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІУ) (М--НУ: 432.
Приклад 45-А і приклад 45-В 6-Аміно-2-І(З(АЕ)етилсульфонімідоїл|-9-К4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід і б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М- пропіл-пурин-7-карбоксамід ! я Й г ц нн; Зує М МНЕ у оо я «В : ди ще М
Др я ще зе й Н о | й ЗО нм і. Ії кто
Б м дя щ Ук Ух й кан ен не: : жк М, І набу х гу ву ще т
ЇУ Ше сі х р; те х ; ї у. - Й Е й Ши Е
Стадія 1. Одержання 4-аміно-3-(4-фторфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполуки 45а) : в
Ма» Кк я о. жи ха
Коо)
Сполуку 45а одержували за аналогією із стадією 1 способу А з прикладу 1, використовуючи 4-фторбензилізоціанат замість бензилізоціанату. 4-Аміно-3-(4-фторфеніл)метил|-2-оксо-1 Н- імідазол-5-карбонітрил (48 г; сполуку 45а) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини і використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. М5: виявлено (ЕБІУ (МАНУТ: 233.
Стадія 2. Одержання б-аміно-9-(4-фторфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 4565)
Ми. 7 н
МО их оо наб хи
Шк ож
ИЙ ве
Сполуку 4565 одержували за аналогією із стадією 2 способу А з прикладу 1, використовуючи 4-аміно-3-К4-фторфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрил (сполуку 45а) замість 4-аміно-
З-фенілметил-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполуки Та). 6-Аміно-9-(4-фторфеніл)метилі- 2-сульфаніл-7/-/-пурин-8-он (32,0 г; сполуку 450) одержували у вигляді жовтої твердої речовини.
М5: виявлено (ЕБІ») (МН): 292.
Стадія 3. Одержання б-аміно-2-етилсульфаніл-9-((4-фторфеніл)метил|-7/Н-пурин-8-ону (сполуки 45с)
Ми, ще щих й
А І Же шир ри М че
Сполуку 45с одержували за аналогією із стадією З способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-К4-фторфеніл)метил|-2-сульфаніл- 7Н-пурин-8-он (сполуку 45р) і йодетан замість 6- аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7Н-пурин-8д-ону (сполуки 15) і бромпропану. 6-Аміно-2- етилсульфаніл-9-(4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (5,6 г; сполуку 45с) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МО: виявлено (ЕБІ") (М.Н): 320.
Стадія 5. Одержання б-аміно-2-етилсульфініл-9-((4-фторфеніл)метил|-7/Н-пурин-8-ону (сполуки 450) мн; ! н др дит -Е ще М
Мине яка
Сполуку 454 одержували за аналогією із стадією 4 способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-2-етилсульфаніл-9-((4-фторфеніл)метилі|-7Н-пурин-8-он (сполуку 45с) замість 6б-аміно-9-
Зо бензил-2-пропілсульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1с). 6-Аміно-2-етилсульфініл-9-((4- фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (4,8 г; сполуку 4540) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МО: виявлено (ЕБІ") (МАН): 332.
Стадія 6. Одержання б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-((4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8- ону (сполуки 45е)
чне
К ще чук Я а жо о м: и х кох
Мн - пу ще ее 45е
Сполуку 45е одержували за аналогією із стадією 4 способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-2-етилсульфініл-9-(4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (сполуку 45а) замість 6б-аміно-9- бензил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 14). 6-Аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-((4- фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (2,9 г; сполуку 45е) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О- дв) 6 млн: 10.57 (рт. 5., 1Н), 7.40 (аа, 9-8,5; 5,5 Гц, 2Н), 7.16 (І, 98,9 Гу, 2Н), 6.97 (Бу. 5., 2Н), 4.94 (в, 2Н), 4.07 (5, 1Н), 3.43-3.36 (т, 2Н), 1.17 (1. 9-74 Гу,
ЗН). Мо: виявлено (ЕБ5І") (М-АНУ: 351.
Після розділення хіральною НРІ С суміші, що являє собою сполуку 45е, одержували сполуку 45е-А (що елюює бистріше; 85,4 мг) і сполуку 45е-В (що елюює більш повільно; 36,4 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ЮЕА)УСО» на колонці Спіга!Рак АО-3.
Сполука 45е-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 млн": 10.53 (бг. 5., 1Н), 7.41 (аа, 9-8,5; 5,5 Гу, 15. 2Н), 7.17 (ї, У-8,9 Гц, 2Н), 6.98 (Бг. 5., 2Н), 4.95 (в, 2Н), 4.07 (в, 1Н), 3.45-3.36 (т, 2Н), 1.17 (ї, 9У-7,3 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ") (М--НУ: 351.
Сполука 45е-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 млн: 10.53 (бБг. 5., 1Н), 7.41 (аа, У-8,5; 5,5 Гу, 2Н), 7.17 (І, 9У-8,9 Гц, 2Н), 6.98 (Бу. 5., 2Н), 4.95 (5, 2Н), 4.07 (5, 1Н), 3.44-3.37 (т, 2Н) 1.17 (1, 9-73
Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ») (МАН): 351.
Стадія 7. Одержання б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8- оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксаміду (сполуки З прикладу 45), б-аміно-2-
ІБ(Р)етилсульфонімідоїл|-9-К4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7- карбоксаміду і б-аміно-2-(5(5)-етилсульфонімідоїл|-9-((4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М- пропіл-пурин-7-карбоксаміду (сполуки з прикладу 45-А і сполуки з прикладу 45-В)
Н
4 г
В Н Ходи М в
Ам ще нн, "Іще ще
Хе її ще В І і сен
Я Хе ее (Сполука з прикладу 45) :
А 4 і і чи о З М ми кис М не дек М щи як М. а нини шва ще ше х : не ши: ме ШИ
Ел ВН конк СЕ хи иа ; н- й - ХМ і ре СК Й й ее (Сполука з прикпаду 45.А і спопука 3 прикляду 45-8
Сполуку з прикладу 45 одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-7/Н-пурин-8-он(сполуку 45е) замість 6-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки Те). 6-Аміно-2- (етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксамід (162,4 мг; сполуку з прикладу 45) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Після розділення хіральною НРІС суміші, що являє собою сполуку з прикладу 45, одержували сполуку з прикладу 45-А (що елюює бистріше; 85,3 мг) і сполуку з прикладу 45-8 (що елюює більш повільно; 52 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ОЕА)/СО» на колонці СпігаІРак АО-3.
Сполука з прикладу 45-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 млн: 7.53-7.38 (т, 2Н), 7.18 (ї, у9-8,9 Гц, 2Н), 6.90 (бр. 5., 2Н), 4.99 (5, 2Н), 4.21 (5, 1Н), 3.48-3.37 (т, 4Н), 3.10-3.01 (т, ЗН), 1.69- 1.49 (т, 2Н), 1.25-1.14 (т, ЗН), 0.94-0.72 (т, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ») (МН): 450.
Сполука з прикладу 45-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 млн: 7.54-7.38 (т, 2Н), 7.18 (ї, 9уш8,9 Гц, 2Н), 7.01-6.72 (т, 2Н), 4.99 (в, 2Н), 4.21 (5, 1Н), 3.46-3.38 (т, 4Н), 3.10-3.01 (т, ЗН), 1.76-1.50 (т, 2Н), 1.25-1.16 (т, ЗН), 0.99-0.69 (т, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ») (М--НУ: 450.
Приклад 46-А і приклад 46-В 6-Аміно-М-етил-2-(етилсульфонімідоїл)-9-((4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід (сполука з прикладу 46), б-аміно-М-етил-2-І5(5)-(етилсульфонімідоїл)|-9-((4- фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-пурин-7-карбоксамід і б-аміно-М-етил-2-І5(Н)- (етилсульфонімідоїл)|І-9-(4-фторфеніл)метил/|-М-метил-8-оксо-пурин-7-карбоксамід (сполука з прикладу 46-А і сполука з прикладу 46-В)
С і
Мн вн,
Мей К е ДК ико
Не я - М но У й ша
Й пох й (Сполука з прикладу 58) шк !
Мне МН и я ЩІ ця Ж т ' Ко х нм і Й бо о ше:
Хо ро Кз уже де ще
НЕ шо с днк ц чех Х х рр о ); щи Я у з ; - х х Ми Ше ска й Е (Сполука з прикладу 46-А і сполука з прикладу 4828)
Сполуку з прикладу 46 одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи 6-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-((4-фторфеніл)метил|-7Н-пурин-8-он (сполуку
Зо 45е) і М-етил-М-метил-карбамоїлхлорид замість б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н- пурин-8-ону (сполуки 1е) і М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно-
М-етил-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-пурин-7-карбоксамід (51 мг; сполуку з прикладу 46) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
РМ50О- ав) 5 млн": 7.46-7.43 (т, 2Н), 7.20-7.15 (т, 2Н), 6.90 (брг. 5., 2Н), 4.98 (5, 2Н), 4.18 (5, 1Н), 3.47-3.32 (т, 4Н), 3.05-3.01 (т, ЗН), 1.21-1.14 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІ") (М--НУ: 436.
Після розділення хіральною НРІС суміші, що являє собою сполуку з прикладу 46, одержували сполуку з прикладу 46-А (що елюює бистріше; 72 мг) і сполуку з прикладу 46-В (що елюює більш повільно; 45 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ОЕА)/СО» на колонці СпігаІРак АО-3.
Сполука з прикладу 46-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дйв) 5 млин"!: 7.46-7.43 (т, 2Н), 7.20-7.16 (т, 2Н), 6.90 (бу. 5., 2Н), 4.98 (5, 2Н), 4.18 (5, 1Н), 3.47-3.32 (т, 4Н), 3.05-3.01 (т, ЗН), 1.21-1.14 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІ») (МАН): 436.
Сполука з прикладу 46-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дйв) 5 млнин"!: 7.46-7.43 (т, 2Н), 7.20-7.14 (т, 2Н), 6.92 (Біг. 5., 2Н), 4.98 (5, 2Н), 4.20 (рі. 5., 1Н), 3.47-3.32 (т, 4Н), 3.05-3.01 (т, ЗН), 1.23- 1.19 (т, 6Н). Мо: виявлено (ЕБ5ІУ) (МАН): 436.
Приклад 47-А і приклад 47-В 6-Аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7- карбоксамід (сполука З прикладу АТ), б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-9-К(4- бромфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксамід і б-аміно-2-І5(5)- етилсульфонімідоїл|-9-(4-бромфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксамід й г чно В щи роз ще ще 1 г кб "в ваше цк В нм" С ле я -- Х й Ха- к 7е щ (Сполука з прикладу 47) ! ! й ЩЕ
Г Г о. 0.
Мне ви ї- три М р М доли
Вк а ай ЧИ
З й ! а НЕ й й я У вин води
А х дня три . І ї ро ); т у. - І ); - У я ше ме (Спопука з прикпаду 47-А і ополука з прикладу 47.8
Стадія 1. Одержання 4-аміно-3-(4-бромфеніл)метил)|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполуки 47а)
М.Н
Шу и; М. Щ 7 ше Я хш-й Щ Ве 47а
Сполуку 47а одержували за аналогією із стадією 1 способу А з прикладу 1, використовуючи 4-бромбензилізоціанат замість бензилізоціанату. 4-Аміно-3-(4-бромфеніл)метил|-2-оксо-1Н- імідазол-5-карбонітрил (500 мг; сполуку 47а) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини і використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 млн": 9.94 (5, 1Н), 7.55-7.53 (й, у -8,0 Гц, 2Н), 7.20-7.18 (а, У-8,0 Гц, 2Н), 6.52 (Бг. 5., 2Н), 4.74 (5, 2Н). М5: виявлено (ЕБІ) (МАННУ: 293.
Стадія 2. Одержання б6б-аміно-9-((4-бромфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-ону (сполуки
МН»
Ж М щ- ша й о ун но М М Кене
М у у х
І-ше "ВЕ 47В
Сполуку 476 одержували за аналогією із стадією 2 способу А з прикладу 1, використовуючи 4-аміно-3-К4-бромфеніл)метил|-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрил (сполуку 47а) замість 4-аміно-
З-фенілметил-2-оксо-1Н-імідазол-5-карбонітрилу (сполуки Та). 6-Аміно-9-(4-бромфеніл)метилі- 2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (300 мг; сполуку 470) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Ме: виявлено (ЕБІ") (МАН): 352.
Стадія 3. Одержання б-аміно-2-етилсульфаніл-9-(4-бромфеніл)метил|-7Н-пурин-8-ону (сполуки 47с)
МН» ще ще -М, й г ж-х 0 в ЧЕ М я і и У
Я Х У
47с
Сполуку 47с одержували за аналогією із стадією З способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-сульфаніл-7Н-пурин-8-он (сполуку 455) і йодетан замість 6- аміно-9-бензил-2-сульфаніл-7/-/-пурин-8-ону (сполуки 15) і бромпропану. 6-Аміно-2- етилсульфаніл-9-(4-бромфеніл)метилі|-7Н-пурин-8-он (5,6 г; сполуку 47с) одержували у вигляді жовтої твердої речовини. МО: виявлено (ЕБІ") (М.Н): 380.
Стадія 4. Одержання б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-етилсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 474)
Ми; ц
ЩЕ сло Я й
Ого яз З М й | ще о У сей ТВ зга
Сполуку 474 одержували за аналогією із стадією 6 способу В з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-етилсульфаніл-7 Н-пурин-8-он (сполуку 47с) замість б-аміно-9- бензил-2-(2-пропілсульфаніл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки 1с). 6-Аміно-9-(4-бромфеніл)метил|)-2- етилсульфініл-7Н-пурин-8-он (3,2 г; сполуку 474) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Коо) М5: виявлено (ЕБІ"У) (МАН): 396.
Стадія 5. Одержання б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил)|-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8- ону (сполуки 47е)
МН,
Сн
МУ,
НА ат ! х і Ме: 7 Кк я ц. шонеє ВЕ 47е
Сполуку 47е одержували за аналогією із стадією 7 способу В з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-етилсульфініл-7 Н-пурин-8-он (сполуку 474) замість б-аміно-9- бензил-2-пропілсульфініл-7Н-пурин-8-ону (сполуки 14). 6-Аміно-9-(4-бромфеніл)метил|)-2- (етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (4,0 г; сполуку 47є) одержували у вигляді білої твердої речовини. М5: виявлено (ЕБІ") (МАН): 411. мн, Мн;
І. н І М
Др тя ри тн чу, й Мдсне 0 І. Ї ре ня І Г ха возив ово ну іч ак 7 У іч м
Й Киев 7 щит В
Ме В іш М
Сполука 47е-А і сполука 476-8
Після розділення хіральною НРІ С суміші, що являє собою сполуку 47е, одержували сполуку 47е-А (що елюює бистріше; 112 мг) і сполуку 47е-В (що елюює більш повільно; 99 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ОЕАУСО» на колонці
СпігаІРак АО-3.
Сполука 47е-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 млн": 10.58 (бг. 5., 1Н), 7.52-7.54 (а, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7.31-7.29 (ї, 9-8,0 Гц, 2Н), 6.54 (ру. 5., 2Н), 4.93 (5, 2Н), 4.05 (в, 1Н), 3.42-3.91 (т, 2Н), 1.15 (ї, уУ-7,3 Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕБІ») (МАН): 411.
Сполука 476-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 млн": 10.58 (бБг. 5., 1Н), 7.54-7.52 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7.31-7.29 (ї, 9-8,0 Гц, 2Н), 6.98 (Бу. 5., 2Н), 4.93 (5, 2Н), 4.06 (в, 1Н), 3.40-3.37 (т, 2Н), 1.15 (ї, ует,З Гц, ЗН). М5: виявлено (ЕІ) (МАН): 411.
Стадія б. Одержання б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил)|-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8- оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксаміду (сполуки з прикладу 47), 6-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-2-
ІБ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксаміду і б-аміно-9-((4- бромфеніл)метилі-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин-7-карбоксаміду (сполуки з прикладу 47-А і сполуки з прикладу 47-В) й г ши М ше ОМ
МО т од Її. Г реа н о ШИ
І мч ШК А й, у хи (Сполука з прикпаду 47)
й н бу в " Ве зя М : Кк оса ШИ оо ЧИ ще ня МК оте ге ЇЇ Ж-о нм г ех та ше - те хр нм Хе гос ЧИ -к жи деле й Май ВЕ " ши ВЕ (Сполука з прикладу 47УА і сполука з прикладу 47-83)
Сполуку з прикладу 47 одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи 6б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил)|-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он (сполуку 47е) замість 6-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-ону (сполуки Те). 6-Аміно-9-
К4-бромфеніл)метил|-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід (570 мг; сполуку з прикладу 47) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 5 млн": 7.56-7.53 (т, 2Н), 7.36-7.34 (т, 2Н), 6.92 (Б. в5., 2Н), 4.97 (в, 2Н), 4.18 (5, 1Н), 3.45-3.38 (т, 4Н), 3.05-3.02 (т, ЗН), 1.65-1.56 (т, 2Н), 1.19 (ї, У-8,0 Гц, ЗН), 0.93-0.75 (т, ЗН).
М5: виявлено (ЕБІУ) (МН): 510.
Після розділення хіральною НРІС суміші, що являє собою сполуку з прикладу 47, одержували сполуку з прикладу 47-А (що елюює бистріше; 260 мг) і сполуку з прикладу 47-В (що елюює більш повільно; 266 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ОЕА)/СО» на колонці СпігаІРак АО-3.
Сполука з прикладу 47-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 млн": 7.56-7.54 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 7.36-7.33 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 6.90 (рг. 5., 2Н), 4.97 (5, 2Н), 4.21 (5, 1Н), 3.46-3.41 (т, 4Н), 3.05-3.02 (т, ЗН),1.65-1.54 (т, 2Н), 1.24-1.16 (т, ЗН), 0.93-0.75 (т, ЗН). М: виявлено (ЕБІ") (МАН): 510.
Сполука з прикладу 47-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 млн": 7.54-7.53 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7.36-7.33 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 6.90 (рг. 5., 2Н), 4.97 (5, 2Н), 4.21 (5, 1Н), 3.46-3.41 (т, 4Н), 3.06-3.02 (т, ЗН), 1.65-1.54 (т, 2Н), 1.20-1.16 (т, ЗН), 0.93-0.75 (т, ЗН). Ме: виявлено (ЕБІ") (МАН): 510.
Приклад 48-А і приклад 48-В 6-Аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксо-пурин-7- карбоксамід (сполука з прикладу 48), б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-І5(5)- (етилсульфонімідоїл)|-М-метил-8-оксо-пурин-7-карбоксамід і б-аміно-9-К4-бромфеніл)метил|-М- етил-2-ІЗ(Н)-(етилсульфонімідоїл)|-М-метил-8-оксо-пурин-7-карбоксамід (сполука з прикладу 48-
А і сполука з прикладу 48-В) щи у і Й
ЩО они тм, НЕ дХ Ще тонам М як що М ІЗ х н
КЕ и
З й ; і й ЦІ (Спопука з прикладу 48)
мн н мне є ще дк
МУ ва Й М сн н
МН І хо (8. и де
СО. ік се я НК «р в я"
Кк 5 5 їни М а 5 м ЧЕ в! що ' нак ( ни х г дня ВЕ х М ов, шина ання (Сполука з прикладу 48-А і сполука з прикладу 48-В)
Сполуку з прикладу 48 одержували за аналогією із стадією б способу А з прикладу 1, використовуючи б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил)|-2-(етилсульфонімідоїл)-7Н-пурин-8-он(сполуку 47е) і М-етил-М-метил-карбамоїлхлорид замість б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)- 7 Н- пурин-8-ону (сполуки 1е) і М-метил-М-пропіл-карбамоїлхлориду (проміжної сполуки АА). 6-Аміно- 9-К(4-бромфеніл)метил|-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксо-М-пропіл-пурин- 7-карбоксамід (469 мг; сполуку з прикладу 48) одержували у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50О- дв) 6 млн": 7.56-7.54 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 7.36-7.34 (й, 9-8,0 Гц, 2Н), 6.98 (брг. 5., 2Н), 4.97 (5, 10. 2Н), 3.53-3.46 (т, 4Н), 3.05-3.01 (т, ЗН), 1.22-1.16 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІ") (М--Н)-|: 496.
Після розділення хіральною НРІС суміші, що являє собою сполуку з прикладу 48, одержували сполуку з прикладу 48-А (що елюює бистріше; 198 мг) і сполуку з прикладу 48-В (що елюює більш повільно; 202 мг) у вигляді білої твердої речовини, використовуючи 5 95--40 95 метанолу з (0,05 95 ОЕА)/СО» на колонці СпігаІРак АО-3.
Сполука з прикладу 48-А: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4ав) 6 млн": 7.56-7.54 (й, У-8,0 Гц, 2Н), 7.36-7.34 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6.92 (рг. 5., 2Н), 4.97 (в, 2Н), 4.19-4.18 (т, 1Н), 3.46-3.41 (т, 4Н), 3.05- 3.01 (т, ЗН), 1.20-1.14 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІ») (М--Н): 496.
Сполука з прикладу 48-В: "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5 млн": 7.56-7.54 (й, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7.36-7.34 (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 6.92 (Брі. в5., 2Н), 4.97 (в, 2Н), 4.24 (рі. 5., 1Н), 3.58-3.41 (т, 4Н), 3.05- 203.01 (т, ЗН), 1.26-1.01 (т, 6Н). М5: виявлено (ЕБІ») (М--Н) І: 496.
Приклад 49
Активність сполук і сполук з прикладів в аналізі з використанням несучих ТІ 8-7 людини клітин нирки людського ембріона (НЕК293-НТІ В-7) Аналіз з використанням клітин НЕК293-Війе-
ТІ В-7 25 Стабільну клітинну лінію НЕК293-ВіІне-НТІ 8-7 отримували у Іплімосеп (Мо за каталогом: НКр- пІг7; Сан-Дієго, Каліфорнія, США). Ці клітини призначені для вивчення стимуляції ТІ. Н7 людини шляхом моніторингу активації МЕ-кВ. Репортерний ген 5ЕАР (секретованої ембріональної лужної фосфатази) поміщали під контроль мінімального промотору ІЄМ-Д, злитого з п'ятьма сайтами зв'язування з МЕ-кВ і АР-1 (Активаторний білок 1). БЕАР індукували активацією МЕ-кВ і 30 АР-1 за допомогою стимуляції клітин НЕК-ВІне-НТІ 87 лігандами до ТІ В7. Зважаючи на це експресія репортера регулювалася промотором МЕ-КкВ після стимуляції Т.В7 людини портягом г. Активність репортера 5ЕАР в супернатанті клітинної культури визначали, використовуючи набір ОШАМТІВІсетм (Мо за каталогом: гер-др1; Іпмімодеп, Сан-Дієго, Каліфорнія, США) на довжині хвилі 640 нм, що містить середовище для виявлення, яке ставало пурпуровим чи синім в присутності лужної фосфатази.
Клітини НЕК293-Віне-пТІ А7 інкубували протягом 24 г при щільності 250000-450000 клітин/мл в об'ємі 180 мкл в 9б-лунковому планшеті в модифікованому Дульбекко середовищі
Ігла (ОМЕМ), що містить глюкозу (4,5 г/л), пеніцилін (50 ед./мл), стрептоміцин (50 мг/мл), нормоцин (100 мг/мл), 2 мМ І-глутамін, 10 95 (об./06.) інактивованої нагріванням фетальної телячої сироватки. Потім клітини НЕК293-ВіІне-НТІ В-7 інкубували з додаванням 20 мкл розчину тестованої сполуки, взятої в серійному розведенні в присутності ОМ5О в кінцевій концентрації 195, ії здійснювали інкубування при 37 "С в СОбг-інкубаторі протягом 20 г. Потім по 20 мкл супернатанта з кожної лунки інкубували з 180 мкл розчину субстрату Оцапіїйріше при 37 С протягом 2 г та виміряли поглинання при 620-655 нм, використовуючи спектрофотометр. Шлях передавання сигналу, при якому активація ТІ Н7 призводить до наступної активації МЕ-кВ, є загальновизнаним, і тому для оцінки агоніста ТІ А7 також широко використовували аналогічний аналіз репортерного гена (Твипеуази Каїбнпо апа ТакКазпі ТапакКа, Тгепаз іп Іттипоіоду, моїйте 29, іввие 7, Ушу 2008, радез З329.5сі; НітоаКі Нетті еїа)!., Маїиге Іттипоіоду, З, 196-200 (2002)).
Сполуки і сполуки з прикладів за даним винаходом тестували в аналізі з використанням клітин НЕК293-ПТІ 8-7 на предмет їх агоністичної активності відносно ТІ 87, як викладено в даному описі, і результати наведені в Таблиці 1. Було виявлено, що проліки з прикладів мають
ЕСвхо від приблизно 2,1 мкМ до приблизно 1000 мкМ, що активні форми сполук мають ЕСв5о менше 0,2 мкМ. Розраховані співвідношення ЕсСзо(проліки)/Е С 50(акливна форма) НаХОДИЛИСЯ В діапазоні від 32 до приблизно 7600.
Таблиця 1
Активність сполук з прикладів і сполук за даним винаходом в аналізі з використанням НЕК293-
ТІ В-7 . ЕСовбо у разі а.
ЕсСбо у разі : . Співвідношення
Проліки |НЕК293-ПТІ В-7 пон (активна форма, (ЕСзво(пролікиу Есво(активна (проліки, мкм) МКМ) форма))
Приклад28 | 69 |Сполукате | 0065 | л0б2
Приклад34-А | 60 |Сполуказ4еА | 0014 | -( 4286
. ЕсСово у разі о.
ЕсСбо у разі : . Й Й Співвідношення
Проліки /НЕК293-НТІВ-7| Відповідна активна / НЕК2ОЗТТНОЯЙ | ес осот Есво активна й форма (активна форма, (проліки, мкм) МКМ) форма))
Приклад 44-А Сполука 43е-В 0,035 1868,6
Приклад 44-В Сполука 43е-А 879
Сполука 45е-В або
Приклад 45-А сполука 456-А 0,26 або 0,39 588 або 392
Сполука 45е-В або
Приклад 45-В 21000 сполука 456-А 0,26 або 0,39 »3846 або »2564
Сполука 45е-А або
Приклад 46-А сполука 456-В 0,26 або 0,39 175 або 116,7
Сполука 45е-В або
Приклад 46-В сполука 456-А 0,26 або 0,39 175,7 або 117,2
Сполука 476-А або
Приклад 47-А 0021або0,025| 519,0 або 436
Приклад 47-В 134 Сполука 47е-А або 3021аб00,025| 623,8 або 524 сполука 47е-В
Сполука 476-А або
Приклад 48-А сполука 476-В 0,021 або 0,025 871,4 або 732
Сполука 476-А або
Приклад 48-В сполука 476-В 0,021 або 0,025 990,5 або 832
Приклад 50 Метаболізм проліків сполуки формули (І)
Проводили дослідження для оцінки метаболічного перетворення проліків сполуки формули (І) в їх відповідну активну форму. Сполуки формули (І), за умови їх функціонування як проліків, можуть метаболізуватися в організмі до активної сполуки або інших сполук за винаходом. Для оцінки ступеня метаболічного перетворення проліків в організмі тварини або людини часто використовують мікросоми печінки людини.
Матеріали
Систему кофактора МАОРН (відновлена форма МАР), що включає в себе р- нікотинамідаденін-динуклеотидфосфат (МАОР), ізолимонну кислоту та ізоцитратдегідрогеназу, отримували у бідта-Аїагсн Со. (Сент-Луїс, Міссурі, США). Мікросоми печінки людини (Мо за каталогом 452117, партія Мо 38290) отримували від Согпіпду (Уоберн, Массачусетс, США).
Мікросоми печінки миші (Ме за каталогом М1000, партія Мо 1310028) отримували від Хепоїесп.
Робочий розчин сполук та інший розчин
Сполуки розчиняли в ОМ5О, готуючи концентровані 10 мМ розчини. 10 мкл концентрованого розчину розбавляли ацетонітрилом (990 мкл), одержуючи 100 мкМ робочий розчин.
Інкубування
Попередньо мікросоми інкубували з тестованою сполукою протягом 10 хв при 37 "С в 100
ММ калійфосфатному буфері з рН 7,4. Реакції ініціювали додаванням МАОРН-регенеруючої системи, одержуючи кінцевий об'єм інкубованої суміші 200 мкл, і суміші струшували у водяній бані при 37 "С. Інкубовані суміші містили мікросоми печінки (0,5 мг мікросомального білка/мл), субстрати (1,0 мкм) і МАОР (1 мМ), ізоцитратдегідрогеназу (1 одиниця/мл), ізолимонну кислоту (б мМ).
Приготування зразків для аналізу
Через 30 хв реакцію гасили, додаючи 600 мкл холодного ацетонітрилу (що містить толбутамід (100 нг/мл) і лабеталол (100 нг/мл) як внутрішній стандарт). Зразки центрифугували при 4000 об./хв протягом 20 хвилин і отримані супернатанти піддавали І С-М5/М5-аналізу.
Зразки для калібрувальної кривої готували наступним чином. У 96-лунковий планшет слід внести мікросоми печінки (100 мкл/лунка) і розчин МАОРН-регенеруючої системи (98 мкл/лунка).
Спочатку додати по 600 мкл розчину для гасіння, а потім по 2 мл розчину для побудови стандартної кривої і робочого ОС-розчину (робочого розчину для контролю якості).
Біологічний аналіз
Кількісне визначення сполук виконували на приладі АРІ4000 для І С-М5/М5 з ЕБІ в режимі позитивних іонів із застосуванням моніторингу множинних реакцій (МАМ).
Проводили дослідження для оцінки метаболічного перетворення проліків (1 мкМ), а саме, сполук з прикладу 1, прикладу 1-А, прикладу 1-В, прикладу 2, прикладу 2-А, прикладу 2-В, прикладу 3, прикладу 4, прикладу 5, прикладу 6, прикладу 7, прикладу 8, прикладу 9, прикладу 10, прикладу 11, прикладу 12, прикладу 13, прикладу 14, прикладу 15, прикладу 16, прикладу
17, прикладу 21, прикладу 22, прикладу 23, прикладу 25, прикладу 26, прикладу 27, прикладу 28, прикладу 29, прикладу 30, прикладу 31, прикладу 32, прикладу 33, прикладу 34-А, прикладу 34-В, прикладу 36-А, прикладу 36-В прикладу 37-А, прикладу 37-В, прикладу 38-А, прикладу 38-
В, прикладу 39, прикладу 40, прикладу 41, прикладу 41-А, прикладу 41-В, прикладу 42, прикладу 42-А, прикладу 42-В прикладу 43, прикладу 43-А, прикладу 43-В прикладу 44, прикладу 44-А, прикладу 44-В і прикладу 45-А, прикладу 46-А, прикладу 46-В, прикладу 47-А, прикладу 47-В, прикладу 48-А, прикладу 48-В, у відповідні активні форми, а саме, сполуку Те, сполуку 1е-А, сполуку 1е-В, сполуку 34е-А сполуку 34е-В, сполуку 36д-А, сполуку 36а2-В, сполуку 3ба, сполуку 41с, сполуку 410-В, сполуку 41с-А, сполуку 43е, сполуку 43е-А, сполуку 43е-В, сполуку 45е-А, сполуку 45е-В, сполуку 47е-А і сполуку 47е6-В, в присутності мікросом печінки людини.
Результати підсумовані і наведені в Таблиці 2.
Таблиця 2
Метаболічне перетворення проліків в мікросомах печінки людини
Відповідн Конц-я бопі І Конц-я метаболіз. ві . метаболіз.
Ме метаболівз. продукту в ідповідн. продукту в продукт . . Мо прикладу |метаболіз. продукт ! прикладу мікросомах печінки мікросомах (активна (активна форма) й людини (МКМ) печінки людини форма) (мкм) 0,0214 Приклад 31 0,005 дриклад 14 сполука 16-А 0,018 Приклад 32 0,013 дриклад 2- Сполука 16-В 0,036 приклад ЗА сполука З4е-В 0,088 приклад 27 Сполука 1е-А 0,029 дриклад 361 сполука 369-А 0,002 Приклад 40 | Сполука Зб 0,032 приклад 0,026 дриклад 437 Сполука 43е6-А 0,014 приклад 0,002 приклад 437 сполука 436-В 0,016 приклад 0,024 дриклад 447 сполука 436-В 0,002
Відповідн . Конція щі Конц-я метаболіз. . . метаболіз.
Ме метаболіз. П Відповідн. - продуктув. о боліз. продукт продукту в прикладу продукт мікросомах печінки Ме прикладу мета роду мікросомах (активна (активна форма) й форма) людини (МКМ) печінки людини (МКМ) дення |сюлюатє | 05010001
Приклад 51
Противірусна ефективність іп мімо сполуки з прикладу 43-А в ААМ-НВМ мишиної моделі
Тваринна модель
Безпатогенних самців мишей С57ВІ /6 у віці 4-6 тижнів отримували у Шанхайського центру лабораторних тварин Китайської академії наук (5 АС) і розміщували в приміщенні для догляду за тваринами в окремо вентильованих клітках в умовах регульованих температури та освітлення, виконуючи вказівки Комітету по утриманню та догляду за тваринами. Вірус ААУ-
НВМ одержували з Пекінського інституту молекулярної медицини РімеРійи5 (Вейіпд РімеРійв5
Моїесшаг Меадісіпе Іпвійше) (Пекін, Китай). Рекомбінантний вірус несе 1,3 копії геному НВУ, упаковані в капсиди ААУ, серотипу 8 (ААМ8). Мишам С57ВІ /6 в хвостову вену вводили по 200 мкл препарату рекомбінантного вірусу, розведеного в забуференому фізіологічному розчині. На 14-ту добу у мишей відбирали кров для вимірювання поверхневого антигену НВМ (НВзАОЯ) і геномної ДНК НВМУ в сироватці крові і потім тварин рандомізували по групах відповідно до цих біомаркерів НВУ.
Вимірювання біомаркерів НВМ
Рівні НВ5зАд і НВеАд в сироватці крові вимірювали, використовуючі набори для хемілюмінесцентного імунохімічного аналізу (СПА) (Ашобіо Оіадповіїс5 Со., Ца., Чженчжоу,
Китай) відповідно до інструкцій виробника. Нижня межа виявлення для НВ5ЗАд становила 0,05 міжнародних одиниць (МО)/мл. Для отримання значень в межах лінійного діапазону стандартної кривої використовували розведення сироватки крові в 500 разів.
ДНК НВМ з сироватки крові екстрагували, використовуючи набір для визначення ДНК і вірусних нуклеїнових кислот (МА) на приладі МаЯМмА Риге 96 в пробах малого об'єму (МадМА
Рите 96 ОМА апа Міга! МА бтаї! Моїште Кі) (Боснє), слідуючи інструкціям виробника. Аналіз зразків ДНК проводили з використанням кількісної ПЛР (кКПЛР) в режимі реального часу, застосовуючи набір НВМ-специфічних праймерів і зонда для специфічної ампліфікації і детекції ділянки геному НВМ довжиною 128 пар основ (п.0о.), починаючи від нуклеотиду 2969 до 3096. послідовності праймерів і зонда:
Зо прямий праймер: ААААДАААССССасстатАА; зворотній праймер: ССТаТттСоТаАСТАСТОССТСТОС;
НВУ-ЗОНІГ:БУТАМАА-ССТаАТатаАТатСсТоСАТаТттСАсаОо-вВнНОг-3.
Антитіла до НВ5ЗАд в сироватці крові тестували, використовуючи набори для визначення антитіл до НВзАд за допомогою СПА (апііНВ5 СПА) (Ашобіо Оіадповіїсв5 Со., | 4., Чженчжоу,
Китай) і мишине антитіло до імуноглобуліну С (ІДС), кон'югованих з біотином (0,5 мг/мл), з набору для визначення методом імуноферментних плям (Еїїзрої) Мабіеспі В. Кон'югат (антитіло до Ідс1)-біотин розбавляли в РВ5О (забуферений фосфатом фізіологічний розчин) до кінцевої концентрації 1 мкг/мл. За 25 мкл розчину мишиного антитіла до ІдСї змішували зі зразками сироватки крові в лунках планшета з набору апіНВе СПА для проведення 1-годинної інкубації.
Потім слід промити планшет і додати стрептавідин-НАР (пероксидаза хрону) для проведення 1-годинної інкубації при кімнатній температурі. Після повторення стадії промивання змішати субстрат А і В з набору СПА і додати по 50 мкл цієї суміші в кожну лунку. Через 5 хвилин інкубування при кімнатній температурі планшет зчитували на планшетному рідері
Епмівіоп (РекіпЕЇІтег) для вимірювання люмінесценції.
План дослідження і результати
Мишину модель з високим рівнем експресії як ДНК НВМУ, так і НВ5Ад створювали за допомогою введення мишам С57ВІ/6 рекомбінантного аденоасоційованого вірусу (ААМ), що несе реплікований геном НВМ (ААМ-НВУ). У разі тривалої віремії НВМ і повністю компетентної імунної системи ААМ-НВМ мишину модель використовували для оцінки противірусної ефективності агоністів ТІ 87, дотримуючись плану дослідження, показаному в Таблиці 3.
Таблиця З
Тестування іп мімо ефективності сполуки з прикладу 43-А в ААМ-НВМ мишиної моделі - Доза . . 11111 |Розріджвач,//// | 0 (ПО (000 | 42доби/: 11712 |Сполуказ.///// | 710 (по (000 | 42доби/:
ПО означає перорально
Конкретно, групам 2 і З перорально вводили сполуку з прикладу 43-А в дозі 10 мг/кг один раз за дві доби (9200) і один раз на тиждень (ОМУ), відповідно, а контрольна група 1 одержувала тільки розріджувач. При об'ємі, що вводиться, 10 мл/кг зразок на основі сполуки з прикладу 43-А (1 мг/мл) готували у вигляді аддукту, що містить 2 95 Кійсе! марки ГЕ, 0,5 95 ТРОаБ (токоферил- поліетилен-гліколь-1000-сукцинат), 0,09 95 метилпарабенів, 0,01 95 пропілпарабенів у воді.
Протягом усього дослідження тварини одержувалі лікування в цілому протягом 42 діб і у них два рази на тиждень відбирали кров з піднижньощелепної вени для отримання сироватки. Зразки сироватки крові піддавали аналізу на предмет біомаркерів НВУ.
Як показано на фіг. 4, лікування сполукою з прикладу 43-А в дозі 10 мг/кг 000 приводило до різкого зниження рівнів ДНК НВМ (» З Ід) ії НВ5зЗАЯ (» 2,8 09). До закінчення лікування, що тривало 42 доби, рівні цих вірусних маркерів не детектувалися і ставали менше нижньої межі кількісного визначення (11003). Навіть при менш частому дозуванні в режимі ОМ/ введення сполуки з прикладу 43-А значно знижувало рівні як ДНК НВМУ (» 2 од), так ії НВзАа (» 2,8 109).
Крім того, лікування сполукою з прикладу 43-А в дозі 10 мг/кг, незалежно від введення в режимі
ОО ї ОМУ, індукувало вироблення антитіл до НВзАЯ до значного рівня. На закінчення відзначимо, що сполука з прикладу 43-А демонструвала хорошу анти-пНВУ-активність іп мімо, знижуючи рівень вірусних маркерів НВМУ і стимулюючи вироблення НВМ-специфічних антитіл.
Приклад 52 Противірусна ефективність іп мімо сполуки з прикладу 41-А в ААМ-НВМ мишиної моделі
Противірусну ефективність сполуки з прикладу 41-А оцінювали в тій же самій ААУ-НВУ моделі, дотримуючись плану дослідження, наведеному в Таблиці 4, з тими ж методами вимірювання рівня біомаркерів НВУ, які описані в прикладі 51.
Таблиця 4
Тестування іп мімо ефективності сполуки з прикладу 41-А в ААМ-НВМ мишиної моделі 111011 |Розріджувач.//// | 0 2 (|пПОо 000 | 42доби/: 771 Щ0по (000 | 4одоби,7/ 11173 |Сполука з прикладу З |(ПО 000 | 42доби/: 41-А ло по (000 | -4одоби,7/
Конкретно, групам 2, З і 4 перорально вводили сполуку з прикладу 41-А в дозах 1, З і 10 мг/кг
ОО, відповідно. Група 5 отримувала лікування в дозі 10 мг/кг СОМУ, в той час як група 1 отримувала тільки розчинник. При об'ємі, що вводиться, 10 мл/кг зразок на основі сполуки з прикладу 41-А (0,1; 0,3 та 1 мг/мл) готували у вигляді аддукту, що містить 2 95 Кіисе! марки ГЕ, 0,595 ТРОБ, 0,09 95 метилпарабенів, 0,01 95 пропілпарабенів у воді. Протягом усього дослідження тварини одержували лікування в цілому протягом 42 діб і у них два рази на тиждень відбирали кров з піднижньощелепної вени для отримання сироватки. Зразки сироватки крові піддавали аналізу на предмет біомаркерів НВУ.
Як показано на Фіг. 5, лікування сполукою з прикладу 41-А в дозах 1, З і 10 мг/кг 000 дозозалежним чином знижувало рівні ДНК НВУ і НВ5Аа. До закінчення лікування, що тривало 42 доби, при застосуванні всіх трьох доз вдалося знизити вміст цих вірусних маркерів до більш низьких або близьких до ГО) рівнів. Навіть при менш частому дозуванні в режимі ОМУ/ введення сполуки з прикладу 41-А в дозі 10 мг/кг також знижувало вміст ДНК НВМ і НВзАд до недетектованих рівнів до закінчення лікування. Крім того, лікування сполукою з прикладу 41-А індукувало вироблення антитіл до НВ5зАЯд до значно більш високих рівнів, ніж обробка розчинником. На закінчення відзначимо, що сполука з прикладу 41-А демонструвала хорошу антиНВУ-активність іп мімо, знижуючи рівень вірусних маркерів НВМ і стимулюючи вироблення
НВУ-специфічних антитіл.
Приклад 53
Противірусна ефективність іп мімо сполуки з прикладу 42-А в ААМ-НВМ мишиної моделі
Противірусну ефективність сполуки з прикладу 42-А оцінювали в тій же самій ААУ-НВУ моделі, дотримуючись плану дослідження, наведеному в Таблиці 5, з тими ж методами вимірювання рівня біомаркерів НВУ, які описані в прикладі 51.
Таблиця 5
Тестування іп мімо ефективності сполуки з прикладу 42-А в ААМ-НВМ мишиної моделі г - Доза . . 11111 |Розріджвач,//// | 0 2 |(пПо (000 | 42доби/: 2 сполука з приладу. 7 1010. 1000... й2доби. 40-А 3 |по 000 | - 42доби.///:
І ло по 000 | 42доби.7//З
Конкретно, групам 2, З і 4 перорально вводили сполуку з прикладу 42-А в дозах 1, З і 10 мг/кг
ОСОБ, відповідно, в той час як група 1 отримувала тільки розчинник. При об'ємі, що вводиться, 10 мл/кг зразок на основі сполуки з прикладу 42-А (0,1; 0,3 та 1 мг/мл) готували у вигляді
Ко) аддукту, що містить 2 95 КіпсєЇІ марки І, 0,595 ТРОБ, 0, 0995 метилпарабенів, 0,01 95 пропілпарабенів у воді. Протягом усього дослідження тварини одержували лікування в цілому протягом 42 діб і у них два рази на тиждень відбирали кров з піднижньощелепної вени для отримання сироватки. Зразки сироватки крові піддавали аналізу на предмет біомаркерів НВУ.
Як показано на фіг. 6, лікування сполукою з прикладу 42-А в дозах 1, З і 10 мг/кг 000 у всіх випадках виявилося ефективним відносно зниження рівнів ДНК НВМ і НВ5зАд. Незважаючи на те, що більш високі дози сприяли швидшому виведенню ДНК НВМ і НВзАЯ, до закінчення лікування, що тривало 42 доби, при застосуванні всіх трьох доз вдалося знизити вміст цих вірусних маркерів до більш низьких або близьких до ІІ 00 рівнів. У всіх групах, які отримували лікування сполукою з прикладу 42-А, спостерігали значно високі рівні антитіл до НВ5ЗАд. На закінчення відзначимо, що сполука з прикладу 42-А демонструвала хорошу антиНВмМ-активність іп мімо, знижуючи рівень вірусних маркерів НВМ і стимулюючи вироблення НВМУ-специфічних антитіл.
Приклад 54
Противірусна ефективність іп мімо сполуки з прикладу 41-В в ААМ-НВМ мишиної моделі
Противірусну ефективність сполуки з прикладу 41-В оцінювали в тій же самій ААМ-НВМ моделі, дотримуючись плану дослідження, наведеному в Таблиці б, з тими ж методами вимірювання рівня біомаркерів НВУ, які описані в прикладі 51.
Таблиця 6
Тестування іп мімо ефективності сполуки з прикладу 41-В в ААМ-НВМ мишиної моделі 11101 |Розріджувач.ї//////-/-:-:/ | 0 |пПО 000 | 42доби/: 112 |Сполуказприкладу4!-В | 1 |ПО 000 | 42доби/: 81111113 по (000 | 4одоби/: 7471 111111111111111111ло по 000 | д4одоби.7//:
Конкретно, групам 2, З і 4 перорально вводили сполуку з прикладу 41-В в дозах 1, З і 10 мг/кг
ОСОБ, відповідно, в той час як група 1 отримувала тільки розчинник. При об'ємі, що вводиться, мл/кг зразок на основі сполуки з прикладу 42-А (0,1; 0,3 та 1 мг/мл) готували у вигляді аддукту, що містить 2 95 КіпсєЇІ марки І, 0,595 ТРОБ, 0, 0995 метилпарабенів, 0,01 95 пропілпарабенів у воді. Протягом усього дослідження тварини одержувані лікування в цілому протягом 42 діб і у них два рази на тиждень відбирали кров з піднижньощелепної вени для отримання сироватки. Зразки сироватки крові піддавали аналізу на предмет біомаркерів НВУ. 10 Як показано на Фіг. 7, обробка сполукою з прикладу 41-В в дозах 1, З і 10 мг/кг 000 у всіх випадках виявилася ефективною відносно зниження рівнів ДНК НВМ ї НВ5Ад. До закінчення лікування, що тривало 42 доби, при застосуванні всіх трьох доз вдалося знизити вміст цих вірусних маркерів до рівнів нижче 00). У всіх групах, які отримували лікування сполукою з прикладу 41-В, спостерігали високі рівні антитіл до НВ5Ад в порівнянні з групою, що одержувала розчинник. На закінчення відзначимо, що сполука з прикладу 41-В демонструвала анти НВУ- активність іп мімо, знижуючи рівень вірусних маркерів НВМ і стимулюючи вироблення НВУ- специфічних антитіл.
Приклад 55 ФК дослідження разової дози на самцях щурів М/ібте!-Нап
Для оцінки фармакокінетичних властивостей тестованих сполук на самцях щурів У/ізіеї-Нап проводили ФК дослідження разової дози. Двом групам тварин через шлунковий зонд (РОЕ) вводили відповідну сполуку. Зразки крові (приблизно по 20 мкл) відбирали через яремну вену або з альтернативного місця через 15 хв, 30 хв, 1 г, 2 г, 4 г, 7 г і 24 години після введення дози групам. Зразки крові поміщали в пробірки, що містять антикоагулянт ЕОТА (етилендіамінтетраоцтова кислота)-К2, і центрифугували при 5000 об./хв протягом 6 хв при 4 "С для отримання плазми крові із зразків. Після центрифугування отриману плазму переносили в чисті пробірки для проведення біоаналізу як проліків, так і активної форми за допомогою
І С/М5/М5. У групах, яким вводили проліки, концентрація проліків в зразках плазми крові була нижче межі виявлення "Тестована сполука" в Таблиці 8 використовували як внутрішній стандарт для дослідження іп мімо метаболіту (активної форми) "сполуки що вводиться". Фармакокінетичні
Зо параметри розраховували, використовуючи модуль для некомпартментного аналізу з програмного забезпечення УУіпМопіїпФ РгоїтеззіопаІ 6,2. Максимальну концентрацію (Стах) реєстрували безпосередньо з експериментальних спостережень. Площу під кривою залежності концентрації в плазмі крові від часу (АОСог) розраховували, використовуючи лінійне правило трапеції до останньої детектованої концентрації включно.
Стах і АОСо-ан (АОС в інтервалі від нуля до останньої часової точки) є двома важливими ФК параметрами, пов'язаними з ефективністю іп мімо тестованої сполуки. Сполуки з більш високими значеннями Стах ії АШСо-заи будуть володіти більш гарною ефективністю іп мімо. Результати, отримані для ФК параметрів після перорального введення активних форм і сполук-конкурентів, наведені в Таблиці 7. ФК параметри для проліків зведені в Таблицю 8.
Після перорального введення проліків в плазмі крові спостерігали присутність активних форм і тому проводили їх тестування. Наведені як приклад проліки даного винаходу (сполуки з прикладів 41-В, 42-А, 42-В, 43-А, 45-А і 45-В) несподіваним чином продемонстрували у багато разів вищі значення Стах (збільшення в 5-175 разів) і АОСо-ає (збільшення в 2,5-56 разів) в порівнянні з референсними сполуками (2059620, 5-2 і 5-3) і сполуками, згаданими в даному винаході (сполуками 41с-А, 41с-В і 43Е-А), всі вони являють собою активні форми. Ці результати чітко демонстрували несподівану перевагу проліків над активними формами за ФК параметрами, що призводило до кращої ефективності іп мімо.
Таблиця 7
Середня концентрація в плазмі крові і ФК параметри для активних форм після пероральної дози мг/кг вводиться 05 ...777717171717177171717117932 1777 16674 | -.-.Бб99 | 2748 вводиться 241111111111117111111111мМо | мо 17777771786 1157. ЮщЩ "7 г для сполуки 41с-А, сполуки 41с-В і сполуки 43е-А.
МО означає "не визначено".
Таблиця 8
ФК параметри для проліків після перорального введення в дозі 5 мг/кг
Приклад 56 Дослідження розчинності із застосуванням І УА 5 Дослідження із застосуванням ІУ5БА (аналіз розчинності ліофілізованих препаратів) використовують для визначення розчинності у воді тестованих сполук. Зразки готували в двох повторах, виходячи з 10 мМ концентрованого розчину в ОМ5О. Після випарювання ОМ5О з використанням центрифугового вакуумного випарника сполуки розчиняли в 0,05 М фосфатному буфері (рН 6,5), перемішували протягом однієї години і струшували протягом двох годин. Після однієї ночі розчини фільтрувалі, використовуючи мікротитраційний фільтрувальний планшет.
Потім фільтрат їі фільтрат в розведенні 1/10 аналізували із застосуванням НРІ С з детекцією в ультрафіолеті (НРІ С-ОМ). Крім цього з 10 мМ концентрованих розчинів готували розведення для отримання калібрувальної кривої по чотирьох точках і використовували для визначення розчинності сполук. Результати виражали в мкг/мл. У тому випадку, коли величина процентного вмісту зразка, виміряного в розчині після випарювання, поділеного на розраховану максимальну кількість зразка, перевищувала 80 95, вказували, що розчинність перевищує це значення.
Результати І МБА показані в Таблиці 9. Було ясно, що розчинність активних форм несподіваним чином підвищувалася в число разів від 10 до більше 200 в разі перетворення їх в різні проліки.
Таблиця 9
Дані по розчинності конкретних сполук (мкг/мл) форми (мкг/мл) (Сполуказприкладу36-А | 168 |СполуавЗбдА./-:/ | 6
Сполука 45е6-А або
Сполука 45е6-В або
Сполука 45е6-А або
Сполука 45е6-В або
(мкг/мл) форми (мкг/мл)
Сполука 476-А або
Сполука 47е6-В або
Приклад 57 Дослідження з використанням ворітної вени
Мета цього дослідження полягала в тому, щоб зрозуміти, чи залишаються проліки незмінними при всмоктуванні через кишечник в ворітну систему кровообігу і продемонструвати первинне місце, де відбувається перетворення.
Хірургічна процедура канюлювання ворітної вени (РУС) і канюлювання сонної артерії (САС)
Операцію проводили під анестезією пентобарбіталом/зофлураном. Коротко, після дезінфекції області очеревини бетадином і 70 95-им ізопропіловим спиртом робили невеликий розріз по середній лінії живота. Витягали сліпу кишку, ідентифікували мезентеріальну вену і відособляли приблизно 5 мм судини. Вільну лігатуру розташовували проксимально і дистальний кінець вени лігували. Слід зробити невеликий розріз (рівно такий, щоб виконати введення катетера) в відокремленій вені і ввести поліуретановий (РО) катетер в напрямку печінки на відповідну довжину. Катетер закріплювали на місці шляхом обв'язування вільної лігатури навколо канюльованої судини. Сліпу кишку поміщали назад в черевну порожнину. У правій стінці черевної порожнини робили отвір, щоб вільно проходив кінець катетера. Катетер прикріплювали шовним матеріалом до стінки черевної порожнини. Розріз в черевній м'язі зашивали, використовуючи шовний матеріал. В області лопатки робили невеликий розріз, що служить місцем виходу катетера. Катетер тунелювали під шкіру і виводили через розріз в області лопатки. В області лопатки накладали фіксуючий шов. Перевіряли прохідність катетера і потім його виводили з підшкірного простору в дорсальну область шиї. Після обережного протирання поверхні черевну порожнину зашивали. Потім канюлювали ліву сонну артерію, вводячи поліетиленовий катетер марки РЕБ5О. Обидва тимчасово виведених на поверхню тіла катетера міцно закріплювали в дорсальній області шиї і фіксували. Потім тварин залишали в своїх клітинах для відновлення і використовували для дослідження протягом щонайменше 3-х діб після операції. Для підтримки прохідності всі катетери промівалі один раз на добу сильним струменем, використовуючи гепаринізований фізіологічний розчин.
ФК дослідження в разі перорального введення на щурах з подвійним РУС/САС канюлюванням
Зо Тваринам не давали корм протягом ночі (п - 3) ії потім перорально через шлунковий зонд вводили сполуки (10 мг/кг, 10 мл/кг). Зразки крові (по 60 мкл) відбирали одночасно з катетерів ворітної вени і сонної артерії в моменти часу 0,083; 0,25; 0,5; 1, 2, 4, 7, 24 г. Всі зразки крові повинні бути перенесені в мікроцентрифужні пробірки, що містять 2 мкл Ко-ЕОТА (0,5 М) як антикоагулянт, і поміщені на натуральний лід. Потім зразки крові для отримання плазми повинні бути оброблені центрифугуванням при температурі приблизно 4 "С, 3000 ду в межах півгодини.
Зразки плазми крові повинні зберігатися в поліпропіленових пробірках в швидко замороженому на сухому льоді стані і при 70-10 "С до проведення І С/М5/М5 аналізу.
Визначали і аналізували фармакокінетичні параметри (середнє значення ж стандартне відхилення (50), п - 3) для проліків і активних форм в зразках з ворітної вени і сонної артерії після перорального введення проліків (10 мг/кг) щурам з канюльованою ворітною веною.
Результати тестування сполук з прикладів 1-В, 41-А, 41-В, 42-А і 43-А підсумовані нижче.
Таблиця 10
Фармакокінетичні параметри для сполуки з прикладу 41-А та її відповідної активної форми, сполуки 41с-В, в зразках з ворітної вени і сонної артерії після перорального введення сполуки з прикладу 41-А (10 мг/кг) щурам з канюльованою ворітною веною
Сполука з прикладу 41-А
Сполука 41с-В
ФК параметр Відбір зразка з ворітної вени Відбір зразка з сонної артерії
Ттах (9)
Стах (НМ) 9703 2223 2185
АЦШсСо-г (НМ.ч) 2188 2246 2108
АЙОСактивн/А С заг.
Таблиця 11
Фармакокінетичні параметри для сполуки з прикладу 43-А та її відповідної активної форми, сполуки 4ЗЕ-А, в зразках з ворітної вени і сонної артерії після перорального введення сполуки з прикладу 43-А (10 мг/кг) щурам з канюльованою ворітною веною
Сполука з прикладу 43-А
Сполука 43е-А
ФК параметр Відбір зразка з ворітної вени Відбір зразка з сонної артерії
Ттах (9)
Стах (НМ) 4110
АШСог (НМ-ч 2067
АЙОсСакивн/А ОС заг
Таблиця 12
Фармакокінетичні параметри для сполуки з прикладу 1-В та її відповідної активної форми, сполуки 1е-А, в зразках з ворітної вени і сонної артерії після перорального введення сполуки з прикладу 1-В (10 мг/кг) щурам з канюльованою ворітною веною
Сполука з прикладу 1-В
Сполука 1е-А
ФК параметр Відбір зразка з ворітної вени Відбір зразка з сонної артерії
Ттах (Ч) 0,083 0,083
Стах (НМ)
АШСог (НМ-ч)
АЙОСакивн/А ОС заг
Таблиця 13
Фармакокінетичні параметри для сполуки з прикладу 42-А та її відповідної активної форми, сполуки 41с-А, в зразках з ворітної вени і сонної артерії після перорального введення сполуки з прикладу 42-А (10 мг/кг) щурам з канюльованою ворітною веною
Сполука з прикладу 42-А
Відповідна активна форма Сполука 416-А
ФК параметр Відбір зразка з ворітної вени Відбір зразка з сонної артерії
Ттах (9)
Стах (НМ) 8917 3162 3326
АШсСо (НМ.ч) 3461 3199 3326
АЙОСакивн/А ОС заг
Таблиця 14
Фармакокінетичні параметри для сполуки з прикладу 41-В та її відповідної активної форми, сполуки 41с-А, в зразках з ворітної вени і сонної артерії після перорального введення сполуки з прикладу 41-В (10 мг/кг) щурам з канюльованою ворітною веною
Сполука з прикладу 41-В
Відповідна активна форма Сполука 41 с-А
ФК параметр Відбір зразка з ворітної вени Відбір зразка з сонної артерії
Ттах (9)
Стах (НМ) 7068 3315 3432
АШСо (нНМ.ч 1444 3211 3301
АЙОсСакивн/А ОС заг
На підставі наведених вище результатів був зроблений висновок, що первинним місцем, де відбувається перетворення проліків, скоріше була печінка, а не кишечник, оскільки значення співвідношення АШсСактивн/АШСза» було вище в зразках з сонної артерії в порівнянні з
АШМсактивн/А ОсС:аг. в зразках з ворітної вени.
ПЕБЕЛЕІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«310» Ф. ХОФеМАНН-ЛЯ РО ОАГ «120» те звуіщені супефонімідоїапуринени для лікування і профілактики втруснаї зваенції «ї505 83353 еі60»5 3 «ТУ0О5 басейтій уєгаіОМ 3.5 «Ці Її «Ії 20 «й1й5 дик «213» щі рус гепатиту «Ок У зацзвавзаєє ссосстоква 28 «Ох 2 «31» 55 «ЛЬ ДНК каії» вірує гепатиту й «Ой «стос твла статуєю тес 3 «а» З «ВАХ 8 «й» ДНК кові» вірує гепатиту й «ВММх 3 сподагоєза гот стссає чкЕсВос ?Е
Claims (23)
1. Сполука формули (1): го: Ще М НН р реє Кк Ї М Шия ТК с й В ше и у Ошаб см ТМ а в! Кк ! ; () де В' являє собою Січ-валкіл;
В: являє собою бензил, при цьому зазначений бензил незаміщений або заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену і Сі-валкілу; ВЗ являє собою -МА"ВУ, де В" являє собою Сз-валкіл або С:-валкоксісС:-валкіл; В? являє собою (Сі-валкіл)7"МСООСсС;: валкіл, С:-валкоксіС:-валкіл, С:-валкоксикарбоніл(С:- валкіл)аміноС:-валкіл, Сі-валкоксикарбоніл(феніл)С:-валкіл, Сі-валкоксикарбонілСі-валкіл, Сі- валкоксикарбонілоксісС: -валкіл, С:.-валкіл, Сі -валкілкарбоніл(С: -валкіл)аміносС: валкіл або піролідинілкарбамоїлоксісС -валкіл; або Ви ї А5 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер; за умови, що виключені б-аміно-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)-7-(піролідин-1-карбоніл)пурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(піперидин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(морфолін-4-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(3,3-диметилпіролідин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; етил-1-Іб-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|піролідин-2- карбоксилат; б-аміно-7-(2-азаспіро|3,З)гептан-2-карбоніл)-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)упурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(2-окса-6-азаспіроЇ3,З)гептан-6-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8- он; б-аміно-9-бензил-7-(3,3-дифторпіролідин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-8-он; б-аміно-9-бензил-7-(3-фтор-3З-метил-піролідин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-8-он та їх енантіомери або діастереомери.
2. Сполука зап. 1, де А! являє собою С.-валкіл; В? являє собою бензил, при цьому зазначений бензил незаміщений або заміщений галогеном або С. -валкілом; ВЗ являє собою азетидиніл; піперазиніл, заміщений Сі -валкілом; піперидиніл, заміщений піперидинілом; Ко) піролідиніл; або -МА"НВХ», де В" являє собою С.-валкіл або С:-валкоксісС:-валкіл; АВ? являє собою (Сі-валкілл7"МСООС:-валкіл, Сі-валкоксіС:--алкіл, С:-валкоксикарбоніл(С- валкіл)амінос -валкіл, Сівалкоксикарбоніл(феніл)С:-валкіл, Сі-єалкоксикарбонілс -валкіл, СівалкоксикарбонілоксіСі-єалкіл, Сі-валкіл, Сі-валкілкарбоніл(С:-валкіллуаміноСівалкіл або піролідиніл карбамоїлоксіс:-валкіл.
3. Сполука за п. 1 або 2, де В' являє собою етил або пропіл; В? являє собою бензил, бромбензил, хлорбензил, фторбензил або метилбензил; ВЗ являє собою азетидиніл; 4-метилпіперазиніл; піперидинілпіперидиніл; піролідиніл; або -МА"В», де В" являє собою метил, етил, пропіл або метоксіетил; А?» являє собою ацетил(метил)аміноетил, бутил, бутил(метил)карбамоїлоксіетил, діетилкарбамоїлоксієтил, етоксикарбоніл(метил)аміноетил, етоксикарбонілетил, етоксикарбонілізобутил, етоксикарбонілізопентил, етоксикарбонілметил, етоксикарбонілоксіетил, етоксикарбоніл(феніл)етил, етил, ізобутил, ізопропоксикарбонілізопентил, ізопропоксикарбоніл(феніл)етил, ізопропіл, метоксикарбоніл(метил)аміноетил, метоксіетил, метоксипропіл, пропіл, пропіл(метил)карбамоїлоксіетил, піролідинілкарбамоїлоксіеєтил, трет- бутоксикарбоніл(метил)аміноетил, трет-бутоксикарбонілетил, трет-бутоксикарбонілізопентил або трет-бутоксикарбоніл(феніл)етил.
4. Сполука за п. 3, де ВЗ являє собою азетидиніл, 4-метилпіперазиніл, піперидинілпіперидиніл, піролідиніл, ацетил(метил)аміноетил(метил)аміно, біс(метоксіетил)аміно, бутил(етил)аміно, бутил(метил)аміно, бутил(метил)карбамоїлоксіетил(метил)аміно, діетилкарбамоїлоксіетил(метил)аміно, бо етоксикарбоніл(метил)аміноетил(метил)аміно, етоксикарбонілетил(метил)аміно,
етоксикарбонілізобутил(метил)аміно, етоксикарбонілізопентил(метил)аміно, етоксикарбонілметил(метил)аміно, етоксикарбонілоксіетил(метил)аміно, етоксикарбоніл(феніл)етил(метил)аміно, етил(метил)аміно, ізобутил(метил)аміно, ізопропоксикарбонілізопентил(метил)аміно, ізопропоксикарбоніл(феніл)етил(метил)аміно, ізопропіл(метил)аміно, метоксикарбоніл(метил)аміноетил(метил)аміно, метоксіетил(етил)аміно, метоксіетил(метил)аміно, метоксіетил(пропіл)аміно, метоксипропіл(метил)аміно, пропіл(етил)аміно, пропіл(метил)аміно, пропіл(метил)карбамоїлоксіетил(метил)аміно, піролідинілкарбамоїлоксіетил(метил)аміно, трет-бутоксикарбоніл(метил)аміноетил(метил)аміно, трет-бутоксикарбонілетил(метил)аміно, трет-бутоксикарбонілізопентил(метил)аміно або трет- бутоксикарбоніл(феніл)етил(метил)аміно.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де В' являє собою етил.
6. Сполука за п. 1 або 2, де В2? являє собою бензил, заміщений галогеном або С:-валкілом.
7. Сполука за будь-яким з пп. 2-6, де В? являє собою бромбензил, хлорбензил, фторбензил або метилбензил.
8. Сполука за п. 7, де В? являє собою бромбензил, хлорбензил або фторбензил.
9. Сполука за п. 1 або 2, де ВЗ являє собою -МА"РЕ?, при цьому В" являє собою Сі-валкіл, В? являє собою С-валкіл.
10. Сполука за п. 9, де ВЗ являє собою пропіл(метил)аміно або етил(метил)аміно.
11. Сполука за будь-яким з пп.1, 2,619, де В' являє собою Січ-валкіл; В2 являє собою бензил, при цьому зазначений бензил заміщений галогеном або С.і-валкілом; ВЗ являє собою -МА" Р», де В? являє собою С:-валкіл, В? являє собою С--валкіл.
12. Сполука за пп. 11, де А! являє собою етил; В? являє собою метилбензил, бромбензил, хлорбензил або фторбензил; ВЗ являє собою пропіл(метил)аміно або етил(метил)аміно.
13. Сполука, вибрана з: б-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксаміду; б-аміно-9-бензил-М-(2-метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- Ко) карбоксаміду; б-аміно-9-бензил-М-етил-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)упурин-7-карбоксаміду; б-аміно-9-бензил-7-(4-(1-піперидил)піперидин-1-карбоніл|-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-М-етил-М-(2-метоксіетил)-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-9-бензил-М-бутил-М-етил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксаміду; б-аміно-9-бензил-М-(2-метоксіетил)-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-9-бензил-М,М-біс(2-метоксіетил)-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксаміду; б-аміно-7-(азетидин-1-карбоніл)-9-бензил-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-М-ізопропіл-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксаміду; б-аміно-9-бензил-7-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-2-(пропілсульфонімідоїл)упурин-8-ону; б-аміно-9-бензил-М-(З-метоксипропіл)-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-9-бензил-М-ізобутил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксаміду; етил-2-|((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|- метиламіно|ацетату; етил-3-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|- метиламіно|пропаносату; трет-бутил-3-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбонілі- метиламіно|пропаноату; етил-(25)-2-І((6-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|- метиламіно|пропаносату; трет-бутил-(25)-2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|- метиламіно|-4-метилпентаноату; ізопропіл-(25)-2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)/пурин-7-карбоніл|- метиламіно|-4-метил-пентаносату; етил-(25)-2-І((6-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метиламіно|-3- метилбутаноату; етил-(25)-2-І((6-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метиламіно|-4- Гс10) метилпентаноату;
етил-(25)-2-І((6-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метиламіно|-3- феніл-пропаносату; ізопропіл-(25)-2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)упурин-7-карбоніл|- метиламіно|-3-фенілпропаноату;
трет-бутил-(25)-2-((б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|- метиламіно|-3-феніл-пропаноату; М-(2-(ацетил(метил)аміно|етил|-6-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-2- (пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоксаміду; метил-М-(2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-
метиламіно|етил|-М-метилкарбамату; трет-бутил-М-(2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоніл|- метиламіно|етил|-М-метилкарбамату; етил-М-(2-(б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбонілі- метиламіно|етил|-М-метилкарбамату;
2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метиламіно|етил-М- бутил-М-метилкарбамату; 2-І(6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метиламіно|етил- піролідин-1-карбоксилату; 2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метиламіно|етил-М-
метил-М-пропілкарбамату; 2-І((6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метиламіно|етил-М, М- діетилкарбамату; 2-І(6б-аміно-9-бензил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-карбоніл|-метиламіно|етил- етилкарбонату;
б-аміно-М-бутил-9-(4-хлорфент)метил|-М-метил-8-оксо-2-ІЗ(В)-пропілсульфонімідоїл|пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-М-бутил-9-(4-хлорфент)метил|-М-метил-8-оксо-2-ІЗ(5)-пропілсульфонімідоїл|пурин- 7- карбоксаміду; б-аміно-9-К(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)пурин-7-
Ко) карбоксаміду; б-аміно-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-ІБ(5)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-ІЗ(В)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду;
б-аміно-2-І5(5)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)-7-(піролідин-1-карбоніл)пурин-8-ону; б-аміно-2-ІЗ(В-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)-7-(піролідин-1-карбоніл)пурин-8-ону; б-аміно-М-(2-метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-ІЗ(5-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)пурин- 7-карбоксаміду; б-аміно-М-(2-метоксіетил)-М-метил-8-оксо-2-ІЗ(В)-пропілсульфонімідоїл|-9-(п-толілметил)пурин-
7-карбоксаміду; б-аміно-М-етил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)пурин-7-карбоксаміду; б-аміно-М-бутил-М-метил-8-оксо-2-(пропілсульфонімідоїл)-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин-7-
карбоксаміду; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин-7- карбоксаміду; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксопурин-7- карбоксаміду;
б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксопурин-7- карбоксаміду; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7-
карбоксаміду; б-аміно-М-етил-2-ІБ(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-М-етил-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду;
б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин- 7 - карбоксаміду; б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-9-К4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин-7- карбоксаміду; б-аміно-М-етил-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксопурин-7- карбоксаміду; б-аміно-М-етил-2-І5(5)-(етилсульфонімідоїл)|І-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксопурин-7- карбоксаміду; б-аміно-М-етил-2-ІЗ(В)-(етилсульфонімідоїл)|-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксопурин-7- карбоксаміду; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил)|-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин-7- карбоксаміду; б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-9-К4-бромфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин-7- карбоксаміду; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-9-К(4-бромфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин-7- карбоксаміду; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-(етилсульфонімідоїл)-М-метил-8-оксопурин- 7 - карбоксаміду; б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-І5(5)-(етилсульфонімідоїл)|-М-метил-8-оксопурин-7- карбоксаміду; і б-аміно-9-(4-бромфеніл)метил|-М-етил-2-ІЗ(В)-(етилсульфонімідоїл)|-М-метил-8-оксопурин-7- карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
14. Сполука за п. 13, вибрана з: б-аміно-9-бензил-М-метил-8-оксо-М-пропіл-2-(пропілсульфонімідоїл)іпурин-7-карбоксаміду; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин-7- карбоксаміду; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-2-(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин-7- карбоксаміду; Зо б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-(5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксопурин-7- карбоксаміду; б-аміно-9-(4-хлорфеніл)метил|-М-етил-2-(З(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксопурин-7- карбоксаміду; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-М-пропіл-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-М-етил-2-ІБ(5)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-М-етил-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-М-метил-8-оксо-9-(п-толілметил)пурин-7- карбоксаміду; б-аміно-2-(етилсульфонімідоїл)-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин- 7- карбоксаміду; б-аміно-2-І5(5)-етилсульфонімідоїл|-9-(4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин- 7 - карбоксаміду; і б-аміно-2-ІЗ(В)-етилсульфонімідоїл|-9-К4-фторфеніл)метил|-М-метил-8-оксо-М-пропілпурин-7- карбоксаміду; або її фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер.
15. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-14, що включає наступну стадію, за якою: приводять у взаємодію сполуку формули (ІІ): Мне Тв М т нн то ш-: В і, в й (1) з карбамоїлхлоридом в присутності суміші основ;
де сумішшю основ є піридин і триетиламін, піридин і ОІРЕА (діїізопропілетиламін), ОМАР (4- диметиламінопіридин) і триетиламін або ОМАР і ПІРЕА; Е" і В: є такими, як визначено в будь- якому з пп. 1-14.
16. Сполука або фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер за будь-яким з пп. 1-14 для застосування як терапевтично активної речовини.
17. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-14 і терапевтично інертний носій.
18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В.
19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В.
20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 як агоніста ТоїІ-подібного рецептора 7 (ТІ 87).
21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для індукування утворення інтерферону-о.
22. Сполука або фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер за будь-яким з пп. 1-14 для лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В.
23. Сполука або фармацевтично прийнятні сіль, енантіомер або діастереомер за будь-яким з пп. 1-14, одержані відповідно до способу за п. 15.
23. Спосіб лікування або профілактики інфекції вірусом гепатиту В, за яким вводять терапевтично ефективну кількість сполуки, яку визначено в будь-якому з пп. 1-14. ї | | до і. З й й 5 ен дет с й о их і з ще ва ейне о бе і. . ЗБ В. ОБ 0 ої З 75 ай г їх щ КЕ я" шо Й ак Ка х сс С р: їх - зай и я Ж З КО Як Б: «й Ка В З Ж с. ие В око 5-3 ще
Фіг. 1
Б Же Ме а . Ж хви МК с. ше Са Ж хо: и ТУ е І Що ЕК: ко ВХ Кекс соня ВХ, У що - і Б Б ше ше ше: З ЯЗ п ТИ Я. я. Ж Б й НК КЕ Кай кВ Ж ее ще У ще не Ех Я Ж Я хх я -- Кз Ка я: КОКОН -й ЗК . Кк У Ко КО сей і АК чу жи ка Я й п, ОО Бех 0 ОБ а шо Ж КО С: ша Сея Ох КЗ Б ЗХ ЕЕ зе ж СОЯ С я Ка Зк КОЗИ з як жи С о АХ КЗВИННИ що З Ек Кс ву дет, Б "В ВХ "ЖЕ я З З «В. я си ЖІ. 5 За йо : Е їБЬ т Б й «Х. ж Сх о
5. я і ся Я Ех ва ко Я З ях ЩЕ Ок ? с чо, ях і р КОХ у ї З ЗЕ КО. Я З 55 ОН У й а Б Ще КЗ ко -
Фіг. 2
ЗАЙ де о Й ; -- 8 ЗНЗ КО З З КО ЯК о Й же -к С ; щей КО ги и їх и жк Якх АХ БЯ ЯМ ОК "З. Ск о ву ще 2 ДУ. де. ще ОВ -- КН х ех ще о « Е Па Св в. у І хз в УК КУ є ха ко йо ОЗ Ох УКВ ОКОМ рей ще. ШО м ЗО З р З КУ Я КК КК жк Б ее Ех ек Я с ОЙ Я іш ОЗ у Як Й іх дк, яке й чкх Б г е же КО ще. й же 5 й ко ке КЕ ОМ Кей те 5. 5 є К.
й. З ЗШ У З КО ОЙ ще се щі Ж ях Є 5 шк а Ка я с Й 5 йди ЕЕ КО АК. ік КК ок З ЕВ Я Ба а Ко "ж бе щ В Ко В сот гів 5 се Є Б, У іа ек Ь ж
Фіг. З
НАВА: т В й -- Розрійжувач - їх ї ій т о - Че Е соя КРУК ще й се - пет я св «вк Я А, 10 мг ке ор - ї хе те А3-А, 10 мк У Ф 5 Ки й ней Ек ч з Твен ненні ЦО о 7 14 3 28 За 42 Доба після першого введення х значення шокче ОО в ДНК нВУ в чан Розріджувач я й. Ка не ча - а АХА, 10 мук ОО не НН чи ль чн ЖЕ х я че АХА, ТО мок СОУ екеЗ що щої ' чі -е М ; Ф. кб се В ї ши |! М К. - 5 Ь у Ши: і 4 Денне еф пеенфечечнннв С СЮ о Т 14 і 28 35 32 Доба після першого введення йиатитіло до НВЯАв пе 800о й в Ф | - хо 5000. й зпізжу У | ше --н Розрійжунич : 40004 а -а- 43-А, 10 мік: ООЮ Б, | Ж тк 43-А, 10 мг/кг, ОХ ко 20004 Коня КЕ: | ран їн і Я в. Ї й г. юю о З 0 БО Доба після першого введення
Фіг. 4 в НЕхАВ ча Розріджувач ев Я 41-А, | мік СОЮОЮ Е мара чни и | р -- 41-А, З меко 00 и ше: ШИН ек 81-А, 10 міуко ОСЮ ща - і. . -- Я1-А, о м ОМ ЯаХяї ХХ т ча в Е
І. 7 14 21 «8 З 42 Доба нісзя першего введення 5 значення нижче МОЇ в. днк нвУ я ій Я Розріджувач
Ж. шо Воші М 41-А, І муку ООЮ З В АК є я т Ж «й 41-А, З мік ОЮЮ в Ж а че ще 41-А, 10 мік, ОС и чо ак А1-А, 10 мг/кр, ОЩУ 8 | м ще вв Макао я 5 а й нний фен МОЮ В 7 ча 1 В Б 42 Доба після першого введення Антитіло до НЕЗАє ра апа т т З : Я з9009 Ї ; «в Роцпнажувач В 20000 ь щі Я А1-А, | меко ОСО є 49009 ет тк 41-А, 3 міки О0ОЮ о нн 07 АУА, 1 мок, ОСЮ
5. 600- л й ра я -- Я15А, 10 мг, СОУ 5 аю і ще. х розі ШІ й шк - - й й Яких з еловелнннн ВАННІ Вер чн о 7 14 21 -8 з5 42 Доба після пеунного введення
Фіг. 5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2016097140 | 2016-08-29 | ||
CN2017092653 | 2017-07-12 | ||
PCT/EP2017/071514 WO2018041763A1 (en) | 2016-08-29 | 2017-08-28 | 7-substituted sulfonimidoylpurinone compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA124270C2 true UA124270C2 (uk) | 2021-08-18 |
Family
ID=59738346
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201903059A UA124270C2 (uk) | 2016-08-29 | 2017-08-28 | 7-заміщені сульфонімідоїлпуринони для лікування і профілактики вірусної інфекції |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10233184B2 (uk) |
EP (2) | EP3504210B1 (uk) |
JP (2) | JP7013467B2 (uk) |
KR (2) | KR20220147702A (uk) |
CN (1) | CN109641904B (uk) |
AU (3) | AU2017320742B2 (uk) |
BR (1) | BR112019003519A2 (uk) |
CA (1) | CA3034148A1 (uk) |
CL (1) | CL2019000512A1 (uk) |
CO (1) | CO2019000932A2 (uk) |
CR (1) | CR20190087A (uk) |
DK (1) | DK3504210T3 (uk) |
ES (1) | ES2867849T3 (uk) |
HR (1) | HRP20210621T1 (uk) |
HU (1) | HUE053944T2 (uk) |
IL (3) | IL293475B1 (uk) |
MA (1) | MA46038B1 (uk) |
MX (2) | MX2019002129A (uk) |
MY (1) | MY197408A (uk) |
NZ (1) | NZ750604A (uk) |
PE (1) | PE20190476A1 (uk) |
PH (1) | PH12019500432A1 (uk) |
PL (1) | PL3504210T3 (uk) |
PT (1) | PT3504210T (uk) |
RS (1) | RS61752B1 (uk) |
RU (1) | RU2751349C2 (uk) |
SG (2) | SG10202010520SA (uk) |
SI (1) | SI3504210T1 (uk) |
TW (1) | TWI671300B (uk) |
UA (1) | UA124270C2 (uk) |
WO (1) | WO2018041763A1 (uk) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY182353A (en) * | 2015-05-08 | 2021-01-20 | Hoffmann La Roche | Novel sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
IL293475B1 (en) * | 2016-08-29 | 2024-06-01 | Hoffmann La Roche | 7-substituted sulfonimidylpurinone compounds for the treatment and prevention of viral infection |
EP3512556B1 (en) * | 2016-09-13 | 2021-08-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor |
JP7328977B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-08-17 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体 |
AU2019228654A1 (en) * | 2018-02-28 | 2020-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 7-substituted sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of liver cancer |
CA3111784A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Silverback Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates |
JP7287708B2 (ja) | 2019-02-08 | 2023-06-06 | プロジェニア インコーポレイテッド | Toll-like受容体7または8アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途 |
AU2020358726A1 (en) | 2019-10-01 | 2022-04-07 | Silverback Therapeutics, Inc. | Combination therapy with immune stimulatory conjugates |
EP4106819A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
WO2021177679A1 (ko) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | 성균관대학교산학협력단 | 병원균 외벽 성분 기반 생병원체 모방 나노 입자 및 그 제조 방법 |
CA3183993A1 (en) | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Peter R. Baum | Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof |
EP4194006A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control |
JP2023536945A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 動力学的に作用するアジュバントアンサンブル |
EP4194010A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Conjugate of functional drug and toll-like receptor 7 or 8 agonist of which active site is temporarily inactivated and use thereof |
WO2022063278A1 (zh) * | 2020-09-27 | 2022-03-31 | 上海维申医药有限公司 | 大环tlr7激动剂、其制备方法、药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
AU698419B2 (en) | 1996-07-03 | 1998-10-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | A novel purine derivative |
AUPO912997A0 (en) * | 1997-09-11 | 1997-10-02 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
WO1999028321A1 (fr) * | 1997-11-28 | 1999-06-10 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux composes heterocycliques |
JPH11180981A (ja) * | 1997-12-19 | 1999-07-06 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 複素環誘導体 |
TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
JP4189048B2 (ja) | 1997-12-26 | 2008-12-03 | 大日本住友製薬株式会社 | 複素環化合物 |
DE60329375D1 (en) * | 2002-03-15 | 2009-11-05 | Univ Wayne State | Neue 2-amino-9-((2-hydroxymethyl)cyclopropylidenmethyl)-purine als antivirale mittel |
MXPA05003193A (es) * | 2002-09-27 | 2005-06-08 | Sumitomo Pharma | Compuesto de adenina novedoso y uso del mismo. |
CN101203519A (zh) | 2005-05-04 | 2008-06-18 | 辉瑞有限公司 | 用于治疗癌症和病毒感染如丙型肝炎的用作Toll样受体调节剂的2-酰氨基-6-氨基-8-氧代嘌呤衍生物 |
DE102006053049A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Daimler Ag | Staufach mit einer Abdeckeinrichtung |
CA2691444C (en) * | 2007-06-29 | 2016-06-14 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
CN101239980B (zh) | 2008-02-18 | 2011-06-22 | 靳广毅 | 免疫受体调节剂偶联体前体和偶联体及其应用 |
TWI432436B (zh) | 2008-12-09 | 2014-04-01 | Gilead Sciences Inc | 類鐸受體的調節劑 |
ES2644286T3 (es) * | 2009-10-22 | 2017-11-28 | Gilead Sciences, Inc. | Derivados de purina o deazapurina útiles para el tratamiento de (entre otros) infecciones víricas |
US20110150836A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating hbv and hcv infection |
US8501724B1 (en) * | 2012-01-31 | 2013-08-06 | Pharmacyclics, Inc. | Purinone compounds as kinase inhibitors |
CN112898308A (zh) | 2014-08-15 | 2021-06-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
MY182353A (en) * | 2015-05-08 | 2021-01-20 | Hoffmann La Roche | Novel sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
IL293475B1 (en) * | 2016-08-29 | 2024-06-01 | Hoffmann La Roche | 7-substituted sulfonimidylpurinone compounds for the treatment and prevention of viral infection |
-
2017
- 2017-08-28 IL IL293475A patent/IL293475B1/en unknown
- 2017-08-28 DK DK17758527.0T patent/DK3504210T3/da active
- 2017-08-28 IL IL284255A patent/IL284255B/en unknown
- 2017-08-28 CR CR20190087A patent/CR20190087A/es unknown
- 2017-08-28 MA MA46038A patent/MA46038B1/fr unknown
- 2017-08-28 NZ NZ750604A patent/NZ750604A/en unknown
- 2017-08-28 BR BR112019003519-2A patent/BR112019003519A2/pt active Search and Examination
- 2017-08-28 HU HUE17758527A patent/HUE053944T2/hu unknown
- 2017-08-28 PT PT177585270T patent/PT3504210T/pt unknown
- 2017-08-28 SG SG10202010520SA patent/SG10202010520SA/en unknown
- 2017-08-28 AU AU2017320742A patent/AU2017320742B2/en active Active
- 2017-08-28 EP EP17758527.0A patent/EP3504210B1/en active Active
- 2017-08-28 EP EP20207475.3A patent/EP3865482A1/en not_active Withdrawn
- 2017-08-28 WO PCT/EP2017/071514 patent/WO2018041763A1/en active Application Filing
- 2017-08-28 UA UAA201903059A patent/UA124270C2/uk unknown
- 2017-08-28 CN CN201780052692.6A patent/CN109641904B/zh active Active
- 2017-08-28 SI SI201730728T patent/SI3504210T1/sl unknown
- 2017-08-28 ES ES17758527T patent/ES2867849T3/es active Active
- 2017-08-28 PE PE2019000346A patent/PE20190476A1/es unknown
- 2017-08-28 MY MYPI2019001082A patent/MY197408A/en unknown
- 2017-08-28 JP JP2019532184A patent/JP7013467B2/ja active Active
- 2017-08-28 RU RU2019107957A patent/RU2751349C2/ru active
- 2017-08-28 RS RS20210489A patent/RS61752B1/sr unknown
- 2017-08-28 KR KR1020227036198A patent/KR20220147702A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-08-28 MX MX2019002129A patent/MX2019002129A/es unknown
- 2017-08-28 CA CA3034148A patent/CA3034148A1/en active Pending
- 2017-08-28 PL PL17758527T patent/PL3504210T3/pl unknown
- 2017-08-28 KR KR1020197008982A patent/KR102459155B1/ko active Application Filing
- 2017-08-28 SG SG11201901633WA patent/SG11201901633WA/en unknown
- 2017-08-28 TW TW106129087A patent/TWI671300B/zh active
- 2017-08-29 US US15/689,136 patent/US10233184B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-29 US US16/260,744 patent/US10752630B2/en active Active
- 2019-01-30 CO CONC2019/0000932A patent/CO2019000932A2/es unknown
- 2019-02-07 IL IL264710A patent/IL264710B/en unknown
- 2019-02-21 MX MX2021006902A patent/MX2021006902A/es unknown
- 2019-02-26 CL CL2019000512A patent/CL2019000512A1/es unknown
- 2019-02-27 PH PH12019500432A patent/PH12019500432A1/en unknown
-
2020
- 2020-08-24 US US17/001,572 patent/US20200385387A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-04-19 HR HRP20210621TT patent/HRP20210621T1/hr unknown
- 2021-06-24 AU AU2021204303A patent/AU2021204303B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-17 JP JP2022004832A patent/JP7214900B2/ja active Active
- 2022-06-30 AU AU2022204697A patent/AU2022204697A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA124270C2 (uk) | 7-заміщені сульфонімідоїлпуринони для лікування і профілактики вірусної інфекції | |
TWI507408B (zh) | 吡咯並[2,3-d]嘧啶衍生物 | |
JP5629324B2 (ja) | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 | |
ES2744636T3 (es) | Derivados de 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina sustituidos como inhibidores de caseína quinasa 1 D/E | |
KR20050087865A (ko) | HIV 인테그라제 억제제로서 유용한테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘 및 관련화합물 | |
EP3166608A1 (en) | Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors | |
BR112020001299A2 (pt) | derivados de piperazina heteroarila, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos em medicina | |
NZ791336A (en) | 7-substituted sulfonimidoylpurinone compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection | |
CN116669721A (zh) | 抗胆碱能药物 |