JP7013467B2 - ウイルス感染の治療又は予防用の7位置換スルホンイミドイルプリノン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、Toll様受容体アゴニズム活性を有する一連の新規6-アミノ-2-スルホンイミドイル-9位置換-7位置換-プリン-8-オン化合物とそれらのプロドラッグを提供する。本発明はまた、TLR7受容体のようなToll様受容体を活性化することによってSEAPレベル増加を誘導するこのような化合物の生体活性、ヒト肝細胞の存在下でのプロドラッグの親化合物への代謝的変換、並びにそのような化合物と、これらの化合物とそれらのプロドラッグを含んでなるその医薬組成物の、HBV又はHCVのような感染性疾患を治療又は予防するための療法的又は予防的な使用を提供する。本発明はまた、優れた活性のある化合物を提供する。加えて、式(I)の化合物はまた、良好な溶解性とPKプロフィールを示す。
R1は、C1-6アルキルであり;
R2は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲンとC1-6アルキルより独立して選択される1、2又は3の置換基によって置換され;
R3は、-NR4R5であり、ここで:
R4は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、(C1-6アルキル)2NCOOC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(フェニル)C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシC1-6アルキルである;又は
R4とR5は、それらに付く窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成する
の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する;但し、
6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7-(ピロリジン-1-カルボニル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(ピペリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
1-[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]ピロリジン-2-カルボン酸エチル;
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6-アミノ-9-ベンジル-7-(3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
及びそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは、除外される。
「C1-6アルキル」という用語は、1~6個、特に1~4個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、等を意味する。特定の「C1-6アルキル」基は、メチル、エチル、及びn-プロピルである。
「ヘテロシクリル」という用語は、N、O、及びSより選択される1~5個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、3~10個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。特定の態様において、ヘテロシクリルは、N、O、及びSより選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、4~7個の環原子の一価で飽和した単環式の環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ジメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。単環式飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシカルボニルより独立して選択される1~3の置換基によってさらに置換され得る。置換された単環式飽和ヘテロシクリルの例は、4-メチルピペラジニル、ジメチルピロリジニル、エトキシカルボニルピロリジニル、ジフルオロピロリジニル、フルオロ(メチル)ピロリジニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、オキサアザビシクロ[3.3.1]ノニル、チアアザビシクロ[3.3.1]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、及びオキサアザスピロ[3.3]ヘプタニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、及びジヒドロピラニルである。
「C1-6アルキルカルボニル」という用語は、C1-6アルキル-C(O)-基を意味し、ここで「C1-6アルキル」は、上記に定義される通りである。特定の「C1-6アルキルカルボニル」基は、アセチルである。
「ジアステレオマー」という用語は、2個以上のキラル中心があって、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性(例、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性)を有する。
本発明は、式(I):
R1は、C1-6アルキルであり;
R2は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲンとC1-6アルキルより独立して選択される1、2又は3の置換基によって置換され;
R3は、-NR4R5であり、ここで:
R4は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、(C1-6アルキル)2NCOOC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(フェニル)C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシC1-6アルキルである;又は
R4とR5は、それらに付く窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成する;
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーに関する;但し、
6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7-(ピロリジン-1-カルボニル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(ピペリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
1-[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]ピロリジン-2-カルボン酸エチル;
6-アミノ-7-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
及びそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは、除外される。
R1がC1-6アルキルであり;
R2は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲン又はC1-6アルキルによって置換され;
R3は、アゼチジニル;
C1-6アルキルによって置換されたピペラジニル;
ピペリジニルによって置換されたピペリジニル;
ピロリジニル;又は
-NR4R5、ここで:
R4は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、(C1-6アルキル)2NCOOC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(フェニル)C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシC1-6アルキルである;
である、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R1がエチル又はプロピルであり;
R2は、ベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルであり;
R3は、アゼチジニル;
4-メチルピペラジニル;
ピペリジニルピペリジニル;
ピロリジニル;又は
-NR4R5、ここで:
R4は、メチル、エチル、プロピル、又はメトキシエチルであり;
R5は、アセチル(メチル)アミノエチル、ブチル、ブチル(メチル)カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル(メチル)アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル(フェニル)エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル(フェニル)エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル(メチル)アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル(メチル)カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノエチル、tert-ブトキシカルボニルエチル、tert-ブトキシカルボニルイソペンチル、又はtert-ブトキシカルボニル(フェニル)エチルである;
である、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R1がエチル又はプロピルであり;
R2は、ベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルであり;
R3は、アゼチジニル;
4-メチルピペラジニル;
ピペリジニルピペリジニル;
ピロリジニル;又は
-NR4R5、ここで:
R4は、メチル、エチル、プロピル、又はメトキシエチルであり;
R5は、アセチル(メチル)アミノエチル、ブチル、ブチル(メチル)カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル(メチル)アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル(フェニル)エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル(フェニル)エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル(メチル)アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル(メチル)カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノエチル、tert-ブトキシカルボニルエチル、tert-ブトキシカルボニルイソペンチル、又はtert-ブトキシカルボニル(フェニル)エチルである;
である、式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R3が、アゼチジニル、4-メチルピペラジニル、ピペリジニルピペリジニル、ピロリジニル、アセチル(メチル)アミノエチル(メチル)アミノ、ビス(メトキシエチル)アミノ、ブチル(エチル)アミノ、ブチル(メチル)アミノ、ブチル(メチル)カルバモイルオキシエチル(メチル)アミノ、ジエチルカルバモイルオキシエチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニル(メチル)アミノエチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルエチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルイソブチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルイソペンチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルメチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルオキシエチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニル(フェニル)エチル(メチル)アミノ、エチル(メチル)アミノ、イソブチル(メチル)アミノ、イソプロポキシカルボニルイソペンチル(メチル)アミノ、イソプロポキシカルボニル(フェニル)エチル(メチル)アミノ、イソプロピル(メチル)アミノ、メトキシカルボニル(メチル)アミノエチル(メチル)アミノ、メトキシエチル(エチル)アミノ、メトキシエチル(メチル)アミノ、メトキシエチル(プロピル)アミノ、メトキシプロピル(メチル)アミノ、プロピル(エチル)アミノ、プロピル(メチル)アミノ、プロピル(メチル)カルバモイルオキシエチル(メチル)アミノ、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル(メチル)アミノ、tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノエチル(メチル)アミノ、tert-ブトキシカルボニルエチル(メチル)アミノ、tert-ブトキシカルボニルイソペンチル(メチル)アミノ、又はtert-ブトキシカルボニル(フェニル)エチル(メチル)アミノである;
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、(vi)R2がハロゲン又はC1-6アルキルによって置換されたベンジルである、式(I)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、(vii-1)R2が、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルである、式(I)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、(viii-1)R2がクロロベンジル又はフルオロベンジルである、式(I)の化合物である。
本発明のさらなる態様は、(x)R3がプロピル(メチル)アミノ又はエチル(メチル)アミノである、式(I)の化合物である。
R1がC1-6アルキルであり;
R2は、ベンジルであり、該ベンジルは、ハロゲン又はC1-6アルキルによって置換され;
R3は、-NR4R5であり、ここでR4はC1-6アルキルであり、R5はC1-6アルキルである;
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R1がエチルであり;
R2は、メチルベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、又はフルオロベンジルであり;
R3は、プロピル(メチル)アミノ又はエチル(メチル)アミノである;
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
R1がエチルであり;
R2は、メチルベンジル、クロロベンジル、又はフルオロベンジルであり;
R3は、プロピル(メチル)アミノ又はエチル(メチル)アミノである;
式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
6-アミノ-9-ベンジル-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-エチル-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-7-[4-(1-ピペリジル)ピペリジン-1-カルボニル]-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-N-エチル-N-(2-メトキシエチル)-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-ブチル-N-エチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-7-(アゼチジン-1-カルボニル)-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-N-イソプロピル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-N-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-イソブチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]酢酸エチル;
3-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]プロパン酸エチル;
3-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]プロパン酸tert-ブチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]プロパン酸エチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸tert-ブチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸イソプロピル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-メチル-ブタン酸エチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸エチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロパン酸エチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロパン酸イソプロピル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロパン酸tert-ブチル;
N-[2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル]-6-アミノ-9-ベンジル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
N-[2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸メチル;
N-[2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸tert-ブチル;
N-[2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸エチル;
N-ブチル-N-メチル-カルバミン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
ピロリジン-1-カルボン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
N-メチル-N-プロピル-カルバミン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
N,N-ジエチルカルバミン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
エチル炭酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
6-アミノ-N-ブチル-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-ブチル-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)-7-(ピロリジン-1-カルボニル)プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)-7-(ピロリジン-1-カルボニル)プリン-8-オン;
6-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-8-オキソ-2-[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-ブチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-(エチルスルホンイミドイル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(S)-(エチルスルホンイミドイル)]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-(エチルスルホンイミドイル)]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-(エチルスルホンイミドイル)-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-(エチルスルホンイミドイル)-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(S)-(エチルスルホンイミドイル)]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;及び
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-(エチルスルホンイミドイル)]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
6-アミノ-9-ベンジル-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-(エチルスルホンイミドイル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-(エチルスルホンイミドイル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(S)-(エチルスルホンイミドイル)]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-(エチルスルホンイミドイル)]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-(エチルスルホンイミドイル)-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-(エチルスルホンイミドイル)-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(S)-(エチルスルホンイミドイル)]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;及び
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-(エチルスルホンイミドイル)]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーである。
本発明の化合物は、どの慣用の手段によっても製造することができる。下記のスキームと実施例では、上記の化合物並びにそれらの出発材料を合成するのに適した方法を提供する。すべての置換基、特にR1~R14は、他に断らなければ、上記に定義された通りである。さらに、そして他に明確に述べなければ、すべての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学の当業者によく知られた意味を有する。
式XIの化合物のR2NH2との反応によって、式Xの化合物を製造する。AcOH中の亜鉛粉又は鉄粉のような還元試薬での化合物Xの還元により、式IXの化合物を得る。ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジエチル、及びトリホスゲンのような環化試薬での式IXの化合物の環化により、式VIIIの化合物を得る。式VIIIの化合物をPMBNH2で処理することによって、式IVaの化合物を製造する。式IVaの化合物のCF3COOHのような酸での脱保護化に続く、メタ-クロロペルオキシ安息香酸、尿素-過酸化水素付加物、及びHIO4のような酸化剤での酸化によって、式IIIの化合物を製造する。酸中のアジ化ナトリウム(該酸は、例えば、イートン試薬又はPPAである)のようなイミノ化試薬での式IIIの化合物のイミノ化によって、式IIの化合物を入手する。
式(II):
上記の工程において、混合塩基は、例えば、ピリジンとトリエチルアミン、ピリジンとDIPEA、DMAPとトリエチルアミン、又はDMAPとDIPEAであり得る。
医薬組成物と投与
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに、本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。1つの例では、式(I)の化合物を、周囲温度で、適正なpHで、そして所望される度合いの純度で、生理学的に許容される担体(即ち、製剤投与形態へ利用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無害である担体)と混合することによって製剤化し得る。製剤のpHは、化合物の具体的な使用とその濃度に主に依存するが、好ましくは、約3~約8のあらゆる範囲に及ぶ。1つの例では、式(I)の化合物を酢酸塩緩衝液においてpH5で製剤化する。別の態様において、式(I)の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固形性又は非晶性の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存し得る。
さらなる態様には、式(I)の化合物、又はそのの医薬的に許容される塩、又はエナンチオマー又はジアステレオマーを医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
本発明は、その必要な患者において、B型肝炎ウイルス感染症及び/又はC型肝炎ウイルス感染症を治療するか又は予防するための方法を提供する。
略語:
aq.: 水性
BSA: N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド
CDI: N,N’-カルボニルジイミダゾール
DIEPA: N,N-ジエチルプロピルアミン
DBU: 1,8-ジアザビシクロウンデク-7-エン
DPPA: ジフェニルホスホリルアジド
EC50: アゴニストの最大可能反応の50%をもたらす、該アゴニストのモル濃度
EDC: N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン
EtOAc又はEA: 酢酸エチル
HATU: 3-オキシドヘキサフルオロリン酸1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム
hr(s): 時間(複数)
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
HOBt: N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
MS(ESI): 質量分析法(電子スプレーイオン化)
m-CPBA: 3-クロロ過安息香酸
MTEB: メチルtert-ブチルエーテル
NMP: N-メチルピロリドン
obsd.: 実測値
PE: 石油エーテル
PMB: p-メトキシベンジル
PPA: ポリリン酸
QOD: 隔日に
QW: 週1回
RT又はrt: 室温
sat.: 飽和
TFA: トリフルオロ酢酸
TEA: トリエチルアミン
V/V: 容量比
全般的な実験条件
中間体と最終化合物は、以下の機器の1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した:i)Biotage SP1 システム及び Quad 12/25 Cartridge モジュール、ii)ISCO combi-フラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランド及び孔径:i)KP-SIL 60Å、粒径:40~60μm;ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231-67-4,粒径:47~60ミクロンシリカゲル;iii)ZCX(Qingdao Haiyang Chemical 株式会社製)、空孔:200~300又は300~400。
酸性条件:A:H2O中0.1%ギ酸及び1%アセトニトリル;B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:H2O中0.05% NH3・H2O;B:アセトニトリル;
質量スペクトル(MS):全般的には、親質量を示すイオンだけを報告して、他に述べなければ、引用される質量イオンは、陽性の質量イオン(M+H)+である。
空気感受性の試薬が関わるすべての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。他に述べなければ、試薬は、市販の供給業者より受け取ったままで、さらに精製せずに使用した。
中間体の製造
中間体AA
N-メチル-N-プロピル-カルバモイルクロリド
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-カルバモイルクロリド
N-エチル-N-プロピル-カルバモイルクロリド
N-エチル-N-(2-メトキシエチル)カルバモイルクロリド
N-ブチル-N-エチル-カルバモイルクロリド
N-(2-メトキシエチル)-N-プロピル-カルバモイルクロリド
N,N-ビス(2-メトキシエチル)カルバモイルクロリド
アゼチジン-1-カルボニルクロリド
N-イソプロピル-N-メチル-カルバモイルクロリド
N-イソブチル-N-メチル-カルバモイルクロリド
2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]酢酸エチル
3-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸tert-ブチル
(2S)-2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
(2S)-2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸tert-ブチル
(2S)-2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸イソプロピル
(2S)-2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]-3-メチル-ブタン酸エチル
(2S)-2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸エチル
(2S)-2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]-3-フェニル-プロパン酸エチル
(2S)-2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]-3-フェニル-プロパン酸イソプロピル
2-((クロロカルボニル)(メチル)アミノ)-3-フェニルプロパン酸(S)-tert-ブチル
N-[2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル]-N-メチル-カルバモイルクロリド
N-[2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸メチル
N-[2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸tert-ブチル
N-[2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸エチル
N-ブチル-N-メチル-カルバミン酸2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]エチル
ピロリジン-1-カルボン酸2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]エチル
N-メチル-N-プロピル-カルバミン酸2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]エチル
N,N-ジエチルカルバミン酸2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]エチル
2-[クロロカルボニル(メチル)アミノ]エチル炭酸エチル
実施例1
6-アミノ-9-ベンジル-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
工程1:4-アミノ-3-ベンジル-2-オキソ-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル(化合物1a)の製造
工程2:6-アミノ-9-ベンジル-2-スルファニル-7H-プリン-8-オン(化合物1b)の製造
工程3:6-アミノ-9-ベンジル-2-(2-プロピルスルファニル)-7H-プリン-8-オン(化合物1c)の製造
工程4:6-アミノ-9-ベンジル-2-プロピルスルフィニル-7H-プリン-8-オン(化合物1d)の製造
工程5:6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物1e)の製造
化合物1eのキラルHPLCによる分離により、化合物1e-A(より遅い溶出、500mg)と化合物1e-B(より速い溶出、490mg)を白色の固形物として得た(分離条件:メタノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak AS-3 カラム)。
化合物1e-B: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 10.57 (s, 1H), 7.23-7.39 (m, 5H), 6.97 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.31-3.30 (m, 2H), 1.49-1.74 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
工程6:6-アミノ-9-ベンジル-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド(実施例1)の製造
イソプロパノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak AS-3 カラムでのキラルHPLCによる実施例1の化合物の分離により、実施例1-A(より遅い溶出、50mg)と実施例1-B(より速い溶出、40mg)を白色の固形物として得た。
実施例1-B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.45-7.26 (m, 5H), 6.88 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.10-3.01 (m, 3H), 1.77-1.52 (m, 4H), 1.02-0.67 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.
方法B:6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物1e)を製造するための代替法
工程2:N4-ベンジル-6-クロロ-2-プロピルスルファニル-ピリミジン-4,5-ジアミン(化合物1g)の製造
工程3:9-ベンジル-6-クロロ-2-プロピルスルファニル-7H-プリン-8-オン(化合物1h)の製造
工程4:9-ベンジル-6-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-2-プロピルスルファニル-7H-プリン-8-オン(化合物1i)の製造
工程5:6-アミノ-9-ベンジル-2-プロピルスルファニル-7H-プリン-8-オン(化合物1c)の製造
工程6:6-アミノ-9-ベンジル-2-プロピルスルフィニル-7H-プリン-8-オン(化合物1d)の製造
工程7:6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物1e)の製造
実施例2
6-アミノ-9-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
メタノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak OJ-3 カラムでのキラルHPLCによる実施例2の化合物の分離により、実施例2-A(より速い溶出、33mg)と実施例2-B(より遅い溶出、46mg)を白色の固形物として得た。
実施例2-B:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27-7.39 (m, 5H), 6.89 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 5.00 (s, 2H), 4.16 (br. d, J = 4 Hz, 1H), 3.62 (br. dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 6H), 3.12 (d, J = 12 Hz, 3H), 3.05 (s, 1H), 1.58-1.72 (m, 2H), 0.93 (t, J = 8Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 462.
実施例3
6-アミノ-9-ベンジル-N-エチル-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例4
6-アミノ-9-ベンジル-7-[4-(1-ピペリジル)ピペリジン-1-カルボニル]-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン
実施例5
6-アミノ-9-ベンジル-N-エチル-N-(2-メトキシエチル)-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例6
6-アミノ-9-ベンジル-N-ブチル-N-エチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例7
6-アミノ-9-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例8
6-アミノ-9-ベンジル-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例9
6-アミノ-7-(アゼチジン-1-カルボニル)-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン
実施例10
6-アミノ-9-ベンジル-N-イソプロピル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例11
6-アミノ-9-ベンジル-7-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン
実施例12
6-アミノ-9-ベンジル-N-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例13
6-アミノ-9-ベンジル-N-イソブチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例14
2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]酢酸エチル
実施例15
3-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]プロパン酸エチル
実施例16
3-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]プロパン酸tert-ブチル
実施例17
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]プロパン酸エチル
実施例18
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸tert-ブチル
実施例19
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸イソプロピル
実施例20
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-メチル-ブタン酸エチル
実施例21
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸エチル
実施例22
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロパン酸エチル
実施例23
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロパン酸イソプロピル
実施例24
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロパン酸tert-ブチル
実施例25
N-[2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル]-6-アミノ-9-ベンジル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例26
N-[2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸メチル
実施例27
N-[2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸tert-ブチル
実施例28
N-[2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸エチル
実施例29
N-ブチル-N-メチル-カルバミン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル
実施例30
ピロリジン-1-カルボン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル
実施例31
N-メチル-N-プロピル-カルバミン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル
実施例32
N,N-ジエチルカルバミン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル
実施例33
2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル炭酸エチル
実施例34-Aと実施例34-B
6-アミノ-N-ブチル-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-N-ブチル-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]プリン-7-カルボキサミド
工程2:6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-スルファニル-7H-プリン-8-オン(化合物34b)の製造
工程3:6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-プロピルスルファニル-7H-プリン-8-オン(化合物34c)の製造
工程4:6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-プロピルスルフィニル-7H-プリン-8-オン(化合物34d)の製造
工程5:6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物34e)、6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オンと6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物34e-Aと化合物34e-B)の製造
メタノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak OJ-3 カラムでのキラルHPLCによる化合物34eの化合物の分離により、化合物34e-A(より速い溶出、110mg)と化合物34e-B(より遅い溶出、100mg)を白色の固形物として得た。
化合物34e-B:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.63 (br. s, 1H), 7.33-7.42 (m, 4H), 6.99 (br. s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (br. s, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 381.
工程6:6-アミノ-N-ブチル-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-N-ブチル-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]プリン-7-カルボキサミド(実施例34-Aと実施例34-B)
実施例34-B(167mg)は、化合物34e-A代わりに化合物34e-Bを使用することによって、実施例34-Aと同様に製造した。
実施例35
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド
実施例36-Aと実施例36-B
6-アミノ-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド
工程2:6-クロロ-2-プロピルスルファニル-N4-(p-トリルメチル)ピリミジン-4,5-ジアミン(化合物36b)の製造
工程3:6-クロロ-2-プロピルスルファニル-9-(p-トリルメチル)-7H-プリン-8-オン(化合物36c)の製造
工程4:6-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-2-プロピルスルファニル-9-(p-トリルメチル)-7H-プリン-8-オン(化合物36d)の製造
工程5:6-アミノ-2-プロピルスルファニル-9-(p-トリルメチル)-7H-プリン-8-オン(化合物36e)の製造
工程6:6-アミノ-2-プロピルスルフィニル-9-(p-トリルメチル)-7H-プリン-8-オン(化合物36f)の製造
工程7:6-アミノ-2-(プロピルスルホンイミドイル)-9-(p-トリルメチル)-7H-プリン-8-オン(化合物36g)の製造
30% イソプロパノール(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルHPLCによる化合物36gの分離により、化合物36g-A(より速い溶出、50mg)と化合物36g-B(より遅い溶出、49mg)を白色の固形物として得た。
化合物36g-B:1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.54 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.40 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 361.
工程8:6-アミノ-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド(実施例36-Aと実施例36-B)の製造
実施例36-Bは、6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物1e)の代わりに化合物36g-Bを使用することによって、実施例1、方法A、工程6と同様に製造した。実施例36-B(125mg):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.87 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.33-3.57 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.52-1.73 (m, 4H), 0.75-0.97 (m, 5H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 460.
実施例37-Aと実施例37-B
6-アミノ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)-7-(ピロリジン-1-カルボニル)プリン-8-オンと6-アミノ-2-[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)-7-(ピロリジン-1-カルボニル)プリン-8-オン
実施例37-B(125mg)は、化合物36g-Aの代わりに化合物36g-Bを使用することによって、実施例37-Aと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 7.28-7.14 (m, 4H), 7.04 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.65-3.47 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 4H), 1.65-1.60 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 458.3.
実施例38-Aと実施例38-B
6-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-8-オキソ-2-[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド
実施例38-B(46.6mg)は、化合物36g-Aの代わりに化合物36g-Bを使用することによって、実施例38-Aと同様に製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.62 -3.58 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 3H), 3.09-3.08 (m, 3H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.77-1.54 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 476.3.
実施例39
6-アミノ-N-エチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド
実施例40
6-アミノ-N-ブチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド
実施例41-Aと実施例41-B
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例41-A)と6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例41-B)
工程2:6-アミノ-9-(4-クロロベンジル)-2-エチルスルフィニル-7H-プリン-8-オン(化合物41b)の製造
工程3:6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-(エチルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物41c)の製造
メタノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPakI C-3 カラムでのキラルHPLCによる化合物41の化合物の分離により、化合物41c-A(より速い溶出、31.8mg)と化合物41c-B(より遅い溶出、10mg)を白色の固形物として得た。
工程4:6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例41-A)と6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例41-B)
実施例41-B(125mg)は、6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物1e)の代わりに化合物41c-Aを使用することによって、実施例1、方法A、工程6と同様に製造した。6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例41-B,38mg)を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43-7.41 (m, 4H), 6.90 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.40-3.39 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 3H), 1.69-1.50 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 3H), 0.93-0.73 (m, 3H). (MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 466.2.
実施例41-Bの立体化学は、図面1に示す単結晶X線回折によって決定した。
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド(実施例42-A)と6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド(実施例42-B)
実施例42-Bは、6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物1e)とN-メチル-N-プロピル-カルバモイルクロリド(中間体AA)の代わりに化合物41c-BとN-エチル-N-メチル-カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例1、方法A、工程6と同様に製造した。6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド(実施例42-B,38mg)を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 7.43-7.41 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.09-2.97 (m, 3H), 1.23-1.11 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 452.2.
実施例42-Aの立体化学は、図面2に示す単結晶X線回折によって決定した。
6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド(実施例43-A)と6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド(実施例43-B)
工程2:6-アミノ-9-(p-トリルメチル)-2-スルファニル-7H-プリン-8-オン(化合物43b)の製造
工程3:6-アミノ-2-エチルスルファニル-9-(p-トリルメチル)-7H-プリン-8-オン(化合物43c)の製造
工程4:6-アミノ-2-エチルスルフィニル-9-(p-トリルメチル)-7H-プリン-8-オン(化合物43d)の製造
工程5:6-アミノ-2-(エチルスルホンイミドイル)-9-(p-トリルメチル)-7H-プリン-8-オン(化合物43e)の製造
メタノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルHPLCによる化合物43eの化合物の分離により、化合物43e-A(より速い溶出、56.8mg)と化合物43e-B(より遅い溶出、56.7mg)を白色の固形物として得た。
工程6:6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド(実施例43-A)と6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド(実施例43-B)の製造
実施例43-Bは、6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物1e)の代わりに化合物43e-Bを使用することによって、実施例1、方法A、工程6と同様に製造した。6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド(実施例43-B,40.1mg,より遅い溶出、イソプロパノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak AD-3 カラム)を白色の固形物として入手した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.89 (br. s., 2H), 5.03-4.86 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.49-3.37 (m, 4H), 3.08-3.00 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.70-1.48 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95-0.71 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 446.3.
実施例43-Bの立体化学は、図面3に示す単結晶X線回折によって決定した。
6-アミノ-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド(実施例44-A)と6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド(実施例44-B)
実施例44-Bは、6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物1e)とN-メチル-N-プロピル-カルバモイルクロリド(中間体AA)の代わりに化合物43e-AとN-エチル-N-メチル-カルバモイルクロリドを使用することによって、実施例1、方法A、工程6と同様に製造した。6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド(実施例44-B,46.7mg)を白色の固形物として入手した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 3.50-3.39 (m, 4H), 3.10 - 2.96 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.27-1.10 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 432.
実施例45-Aと実施例45-B
6-アミノ-2-[S(R)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-2-[S(S)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド
工程2:6-アミノ-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-2-スルファニル-7H-プリン-8-オン(化合物45b)の製造
工程3:6-アミノ-2-エチルスルファニル-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7H-プリン-8-オン(化合物45c)の製造
工程5:6-アミノ-2-エチルスルフィニル-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7H-プリン-8-オン(化合物45d)の製造
工程6:6-アミノ-2-(エチルスルホンイミドイル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7H-プリン-8-オン(化合物45e)の製造
メタノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルHPLCによる化合物45eの化合物の分離により、化合物45e-A(より速い溶出、85.4mg)と化合物45e-B(より遅い溶出、36.4mg)を白色の固形物として得た。
化合物45e-B:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (br. s., 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.95 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H) 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 351.
工程7:6-アミノ-2-(エチルスルホンイミドイル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例45)、6-アミノ-2-[S(R)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-2-[S(S)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例45-Aと実施例45-B)の製造
実施例45-B:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54-7.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01-6.72 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 3H), 1.76-1.50 (m, 2H), 1.25-1.16 (m, 3H), 0.99-0.69 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 450.
実施例46-Aと実施例46-B
6-アミノ-N-エチル-2-(エチルスルホンイミドイル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド(実施例46)、6-アミノ-N-エチル-2-[S(S)-(エチルスルホンイミドイル)]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-(エチルスルホンイミドイル)]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド(実施例46-Aと実施例46-B)
メタノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルHPLCによる実施例46の化合物の分離により、実施例46-A(より速い溶出、72mg)と実施例46-B(より遅い溶出、45mg)を白色の固形物として得た。
実施例46-B:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.43 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.98 (s, 2H), 4.20 (br. s., 1H), 3.47-3.32 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 3H), 1.23-1.19 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 436.
実施例47-Aと実施例47-B
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-(エチルスルホンイミドイル)-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例47)、6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド
工程2:6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-スルファニル-7H-プリン-8-オン(化合物47b)の製造
工程3:6-アミノ-2-エチルスルファニル-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-7H-プリン-8-オン(化合物47c)の製造
工程4:6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-エチルスルフィニル-7H-プリン-8-オン(化合物47d)の製造
工程5:6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-(エチルスルホンイミドイル)-7H-プリン-8-オン(化合物47e)の製造
化合物47e-B:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.58 (br. s., 1H), 7.54-7.52 (d, J = 8.0, 2H), 7.31-7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (br. s., 2H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 411.
工程6:6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-(エチルスルホンイミドイル)-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例47)、6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド(実施例47-Aと実施例47-B)の製造
メタノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルHPLCによる実施例47eの化合物の分離により、実施例47-A(より速い溶出、260mg)と実施例47-B(より遅い溶出、266mg)を白色の固形物として得た。
実施例47-B:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54-7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.90 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.46-3.41 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 3H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 3H), 0.93-0.75 (m, 3H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 510.
実施例48-Aと実施例48-B
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-(エチルスルホンイミドイル)-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド(実施例48)、6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(S)-(エチルスルホンイミドイル)]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミドと6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-(エチルスルホンイミドイル)]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド(実施例48-Aと実施例48-B)
メタノール:5%~40%(0.05% DEA)/CO2、ChiralPak AD-3 カラムでのキラルHPLCによる実施例48の化合物の分離により、実施例48-A(より速い溶出、198mg)と実施例48-B(より遅い溶出、202mg)を白色の固形物として得た。
実施例48-B:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56-7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36-7.34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6.92 (br. s., 2H), 4.97 (s, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 3.58-3.41 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 3H), 1.26-1.01 (m, 6H). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 496.
実施例49
HEK293-hTLR-7アッセイにおける、化合物及び実施例の活性
HEK293-Blue-hTLR-7細胞アッセイ:
InvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr7,カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ)より、安定したHEK293-Blue-hTLR-7細胞系を購入した。これらの細胞は、NF-κBの活性化をモニターすることによってヒトTLR7の刺激について検討するために設計された。5つのNF-κB及びAP-1結合部位へ融合したIFN-β最小プロモーターの制御下にSEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子を配置した。HEK-Blue hTLR7細胞をTLR7リガンドで刺激することを介してNF-κBとAP-1を活性化することによって、SEAPを誘導した。故に、そのレポーターの発現は、ヒトTLR7の刺激時のNF-κBプロモーターによって20時間調節された。アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色になる検出媒体である、QUANTI-BlueTMキット(カタログ番号:rep-qb1,Invivogen,カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ)を640nmの波長で使用して、細胞培養上清のSEAPレポーター活性を定量した。
式(I)の化合物のプロドラッグの代謝
ある試験を行って、プロドラッグである式(I)の化合物の、その対応する活性型への代謝変換について評価した。式(I)の化合物は、プロドラッグとして供される場合、身体中で本発明の活性化合物や他の化合物へ代謝され得る。動物又はヒトの身体中でのプロドラッグの代謝変換の度合いについて評価するには、ヒト肝臓ミクロソームがしばしば使用される。
β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP)、イソクエン酸、及びイソクエン酸デヒドロゲナーゼが含まれるNADPH補因子系をシグマ・アルドリッチ社(ミズーリ州セントルイス、アメリカ)より購入した。ヒト肝臓ミクロソーム(カタログ番号:452117,ロット番号:38290)を Corning(マサチューセッツ州ウーバン、アメリカ)より入手した。マウス肝臓ミクロソーム(カタログ番号:M1000,ロット番号:1310028)を Xenotech より入手した。
化合物をDMSOに溶かして、10mMのストック溶液を作製した。このストック溶液の10μLをアセトニトリル(990μL)で希釈して、100μMの作業溶液を得た。
100μMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)において37℃で10分間、ミクロソームを試験化合物と共にプレインキュベートした。NADPH再生系を加えて200μLの最終インキュベーション量とすることによって反応を開始して、37℃の水浴において振り混ぜた。インキュベーション混合物は、肝臓ミクロソーム(0.5mgのミクロソームタンパク質/mL)、基質(1.0μM)、及びNADP(1mM)、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(1ユニット/mL)、イソクエン酸(6mM)からなった。
30分の時点で、600μLの冷アセトニトリル(100ng/mL トルブタミドと100ng/mL ラベタロールが内部標準として含まれる)を加えることによって、反応をクエンチした。この試料を4000rpmで20分間遠心分離させて、生じる上清をLC-MS/MS分析へ処した。
化合物は、API4000 LC-MC/MC機器においてESI-ポジティブMRMモードで定量した。
AAV-HBVマウスモデルにおける実施例43-Aの生体内(in vivo)抗ウイルス効果
動物モデル
中国科学院(SLAC)の上海実験動物センターより特定病原体未感染で4~6週齢の雄性C57BL/6マウスを購入して、動物飼養施設の個別換気ケージにおいて、実験動物飼養ガイドラインに従って制御される温度及び光条件下に収容した。AAV-HBVウイルスを北京大学分子医学研究所(Beijing FivePlus Molecular Medicine Institute)(北京、中国)より購入した。この組換えウイルスは、AAV血清型8(AAV8)キャプシド中へ包まれた1.3コピーのHBVゲノムを担う。C57BL/6マウスに、緩衝生理食塩水に希釈した200μLの組換えウイルスを尾静脈より注射した。14日目、このマウスを出血させて、血清中のHBV表面抗原(HBsAg)とHBVゲノムDNAを測定してから、これらのHBVバイオマーカーに従って動物を数群へ無作為化した。
CLIAキット(Autobio Diagnostics 株式会社、鄭州、中国)を製造業者の説明書に従って使用して、血清のHBsAg及びHBeAgを測定した。HBsAgの検出下限は、0.05IU/mLであった。500倍の血清希釈液を使用して、標準曲線の線形範囲内での数値を得た。
フォワードプライマー:AAGAAAAACCCCGCCTGTAA;
リバースプライマー:CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC;
HBV-プローブ:5’TAMRA-CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC-BHQ2-3’。
複製可能なHBVゲノムを担う組換えアデノ関連ウイルス(AAV)(AAV-HBV)をC57BL/6マウスに注射することによって、HBV DNAとHBsAgの両方を高レベルで発現するマウスモデルを作製した。長期持続性のHBVウイルス血症と十分に適格な免疫系を備えたこのAAV-HBVマウスモデルを利用して、表3に示す試験デザインに従って、TLR7アゴニストの抗ウイルス効果について評価した。
AAV-HBVマウスモデルにおける実施例41-Aの生体内(in vivo)抗ウイルス効果
実施例41-Aの抗ウイルス効果について、表4の試験デザインに従って、実施例51に記載したのと同じAAV-HBVモデルにおいて、HBVバイオマーカーを測定するための同じ方法で評価した。
AAV-HBVマウスモデルにおける実施例42-Aの生体内(in vivo)抗ウイルス効果
実施例42-Aの抗ウイルス効果について、表5の試験デザインに従って、実施例51に記載したのと同じAAV-HBVモデルにおいて、HBVバイオマーカーを測定するための同じ方法で評価した。
AAV-HBVマウスモデルにおける実施例41-Bの生体内(in vivo)抗ウイルス効果
実施例41-Bの抗ウイルス効果について、表6の試験デザインに従って、実施例51に記載したのと同じAAV-HBVモデルにおいて、HBVバイオマーカーを測定するための同じ方法で評価した。
雄性 Wister-Han ラットにおける単回投与PK試験
雄性 Wister-Han ラットにおける単回投与PKを実施して、被験化合物の薬物動態特性について評価した。2群の動物に各化合物の強制摂食(POE)により投薬した。血液試料(ほぼ20μL)を頸静脈又は代替部位より投与後15分、30分、1時間、2時間、4時間、7時間、及び24時間の群で採取した。EDTA-K2抗凝固薬を含有する試験管の中へ血液試料を入れて、5000rpmで、4℃で6分間遠心分離させて、試料より血漿を分離した。遠心分離後、生じる血漿をプロドラッグと活性型の両方のLC/MS/MSでの生物分析のために清浄な試験管へ移した。プロドラッグが投薬された群において、プロドラッグの血漿試料中の濃度は、検出限界未満であった。表8中の「被験化合物」は、「投与化合物」の生体内での代謝産物(活性型)について検定するための内部標準として使用した。薬物動態変数は、WinNonlin(登録商標)Professional 6.2のノンコンパートメントモジュールを使用して計算した。ピーク濃度(Cmax)は、実験観測値より直接記録した。血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)は、検出可能な最終濃度までの線形台形法を使用して計算した。
LYSA溶解度試験
LYSA試験を使用して、被験化合物の水溶解度を定量する。試料を10mM DMSOストック溶液より同一2検体で調製した。遠心真空エバポレータでのDMSOの除去後、該化合物を0.05Mリン酸緩衝液(pH6.5)に溶かし、1時間撹拌して、2時間振り混ぜた。一晩後、マイクロタイターフィルタープレートを使用して、この溶液を濾過した。次いで、この濾液とその1/10希釈液について、HPLC-UVによって分析した。加えて、先の10mMストック溶液より4点検量線を作成して、該化合物の溶解度定量に使用した。この結果は、μg/mLで示した。蒸発後の溶液で測定した試料を試料量の計算最大値で割った百分率が80%より大きい場合、溶解度は、この数値より大きいと報告した。
表9.特定の化合物の溶解度データ
門脈試験
本試験の目的は、プロドラッグが腸から門脈循環中へ吸収されるときに不変のままであるかどうかを理解して、変換の主要部位を明示することであった。
ペントバルビタール/イソフルラン麻酔下に手術を実施した。簡潔に言えば、腹部領域をベタダイン(betadine)と70%イソプロピルアルコールで消毒した後で、小さな腹部正中切開を行った。盲腸を引き出して、腸管膜を確認して約5mmの血管を単離した。この静脈の近位で緩い結紮を配置して、その遠位端を結紮した。単離した静脈上に(カテーテルの挿入を可能にするのに十分なだけの)小さな切開を施して、PUカテーテルを肝臓に向かって適正な長さだけ挿入した。先の緩い結紮をカニューレ挿入血管の周囲で結束することによって、このカテーテルを適所に固定した。盲腸は、腹腔内へ戻した。右腹壁に穴を開けて、カテーテルの末端を自由に通過させた。このカテーテルは、縫合によって腹壁上に固定した。腹筋切開部は、縫合で閉じた。そのカテーテルの出口部位として役立てるために、肩甲域に小さな切開を施した。カテーテルは、皮下にトンネル貫通させて、その肩甲切開部を通って露出させた。固定縫合糸を肩甲領域に留置した。カテーテルの開存性について確認してから、皮下空間より頸背部へ露出させた。その領域を穏やかに拭き取った後で、腹腔を縫合した。次いで、PE50カテーテルを挿入することによって、左頸動脈に挿管した。両方の露出カテーテルを頸背部域上で確り結束して、固定した。次いで、動物をそのケージにて回復させて、術後少なくとも3日で試験に使用した。いずれのカテーテルもヘパリン添加生理食塩水を1日1回流して、開存性を維持した。
動物(n=3)を一晩絶食させて、経口強制摂取(10mg/kg,10mL/kg)により投与した。血液試料(60μL)を門脈カテーテルと頸動脈カテーテルより0.083、0.25、0.5、1、2、4、7、24時間で同時に採取した。2μLのK2EDTA(0.5M)を抗凝固薬として含有するミクロ遠心分離管の中へすべての血液試料を移して、ウェットアイス上に置く。次いで、採取から半時間以内に、約4℃、3000gでの遠心分離によって、血液試料を血漿用に処理する。血漿試料をポリプロピレン管に保存し、ドライアイスで速やかに凍結させて、LC/MS/MS分析まで-70±10℃で保管した。
Claims (22)
- 式(I):
R1は、C1-6アルキルであり;
R2は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲンとC1-6アルキルより独立して選択される1、2又は3の置換基によって置換され;
R3は、-NR4R5であり、ここで:
R4は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、(C1-6アルキル)2NCOOC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(フェニル)C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシC1-6アルキルである;又は
R4とR5は、それらに付く窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成する;
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー;但し、
6-アミノ-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)-7-(ピロリジン-1-カルボニル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(ピペリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(3,3-ジメチルピロリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
1-[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]ピロリジン-2-カルボン酸エチル;
6-アミノ-7-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル)-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(3-フルオロ-3-メチル-ピロリジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
及びそれらのエナンチオマー又はジアステレオマーは、除外される。 - R1がC1-6アルキルであり;
R2は、ベンジルであり、該ベンジルは、未置換であるか又はハロゲン又はC1-6アルキルによって置換され;
R3は、アゼチジニル;
C1-6アルキルによって置換されたピペラジニル;
ピペリジニルによって置換されたピペリジニル;
ピロリジニル;又は
-NR4R5、ここで:
R4は、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R5は、(C1-6アルキル)2NCOOC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル(フェニル)C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、又はピロリジニルカルバモイルオキシC1-6アルキルである;
である、請求項1に記載の化合物。 - R1がエチル又はプロピルであり;
R2は、ベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルであり;
R3は、アゼチジニル;
4-メチルピペラジニル;
ピペリジニルピペリジニル;
ピロリジニル;又は
-NR4R5、ここで:
R4は、メチル、エチル、プロピル、又はメトキシエチルであり;
R5は、アセチル(メチル)アミノエチル、ブチル、ブチル(メチル)カルバモイルオキシエチル、ジエチルカルバモイルオキシエチル、エトキシカルボニル(メチル)アミノエチル、エトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルイソブチル、エトキシカルボニルイソペンチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、エトキシカルボニル(フェニル)エチル、エチル、イソブチル、イソプロポキシカルボニルイソペンチル、イソプロポキシカルボニル(フェニル)エチル、イソプロピル、メトキシカルボニル(メチル)アミノエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、プロピル、プロピル(メチル)カルバモイルオキシエチル、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル、tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノエチル、tert-ブトキシカルボニルエチル、tert-ブトキシカルボニルイソペンチル、又はtert-ブトキシカルボニル(フェニル)エチルである;
である、請求項1又は2に記載の化合物。 - R3が、アゼチジニル、4-メチルピペラジニル、ピペリジニルピペリジニル、ピロリジニル、アセチル(メチル)アミノエチル(メチル)アミノ、ビス(メトキシエチル)アミノ、ブチル(エチル)アミノ、ブチル(メチル)アミノ、ブチル(メチル)カルバモイルオキシエチル(メチル)アミノ、ジエチルカルバモイルオキシエチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニル(メチル)アミノエチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルエチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルイソブチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルイソペンチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルメチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニルオキシエチル(メチル)アミノ、エトキシカルボニル(フェニル)エチル(メチル)アミノ、エチル(メチル)アミノ、イソブチル(メチル)アミノ、イソプロポキシカルボニルイソペンチル(メチル)アミノ、イソプロポキシカルボニル(フェニル)エチル(メチル)アミノ、イソプロピル(メチル)アミノ、メトキシカルボニル(メチル)アミノエチル(メチル)アミノ、メトキシエチル(エチル)アミノ、メトキシエチル(メチル)アミノ、メトキシエチル(プロピル)アミノ、メトキシプロピル(メチル)アミノ、プロピル(エチル)アミノ、プロピル(メチル)アミノ、プロピル(メチル)カルバモイルオキシエチル(メチル)アミノ、ピロリジニルカルバモイルオキシエチル(メチル)アミノ、tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノエチル(メチル)アミノ、tert-ブトキシカルボニルエチル(メチル)アミノ、tert-ブトキシカルボニルイソペンチル(メチル)アミノ、又はtert-ブトキシカルボニル(フェニル)エチル(メチル)アミノである、請求項3に記載の化合物。
- R1がエチルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がハロゲン又はC1-6アルキルによって置換されたベンジルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、ブロモベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、又はメチルベンジルである、請求項2~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、ブロモベンジル、クロロベンジル、又はフルオロベンジルである、請求項7に記載の化合物。
- R3が-NR4R5であり、ここでR4はC1-6アルキルであり、R5はC1-6アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3がプロピル(メチル)アミノ又はエチル(メチル)アミノである、請求項9に記載の化合物。
- R1がC1-6アルキルであり;
R2は、ベンジルであり、該ベンジルは、ハロゲン又はC1-6アルキルによって置換され;
R3は、-NR4R5であり、ここでR4はC1-6アルキルであり、R5はC1-6アルキルである、
請求項1、2、6、及び9のいずれか1項に記載の化合物。 - R1がエチルであり;
R2は、メチルベンジル、ブロモベンジル、クロロベンジル、又はフルオロベンジルであり;
R3は、プロピル(メチル)アミノ又はエチル(メチル)アミノである、
請求項11に記載の化合物。 - 6-アミノ-9-ベンジル-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-エチル-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-7-[4-(1-ピペリジル)ピペリジン-1-カルボニル]-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-N-エチル-N-(2-メトキシエチル)-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-ブチル-N-エチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N,N-ビス(2-メトキシエチル)-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-7-(アゼチジン-1-カルボニル)-9-ベンジル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-N-イソプロピル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-7-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-8-オン;
6-アミノ-9-ベンジル-N-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-ベンジル-N-イソブチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]酢酸エチル;
3-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]プロパン酸エチル;
3-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]プロパン酸tert-ブチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]プロパン酸エチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸tert-ブチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸イソプロピル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-メチル-ブタン酸エチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-4-メチル-ペンタン酸エチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロパン酸エチル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロパン酸イソプロピル;
(2S)-2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロパン酸tert-ブチル;
N-[2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル]-6-アミノ-9-ベンジル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
N-[2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸メチル;
N-[2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸tert-ブチル;
N-[2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル]-N-メチル-カルバミン酸エチル;
N-ブチル-N-メチル-カルバミン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
ピロリジン-1-カルボン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
N-メチル-N-プロピル-カルバミン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
N,N-ジエチルカルバミン酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
エチル炭酸2-[[6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボニル]-メチル-アミノ]エチル;
6-アミノ-N-ブチル-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-ブチル-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)-7-(ピロリジン-1-カルボニル)プリン-8-オン;
6-アミノ-2-[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)-7-(ピロリジン-1-カルボニル)プリン-8-オン;
6-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-8-オキソ-2-[S(S)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-8-オキソ-2-[S(R)-プロピルスルホンイミドイル]-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-ブチル-N-メチル-8-オキソ-2-(プロピルスルホンイミドイル)-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-(エチルスルホンイミドイル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(S)-(エチルスルホンイミドイル)]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-(エチルスルホンイミドイル)]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-(エチルスルホンイミドイル)-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-(エチルスルホンイミドイル)-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(S)-(エチルスルホンイミドイル)]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;及び
6-アミノ-9-[(4-ブロモフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-(エチルスルホンイミドイル)]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
より選択される化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - 6-アミノ-9-ベンジル-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-2-(プロピルスルホンイミドイル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2[S(S)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-N-エチル-2-[S(R)-エチルスルホンイミドイル]-N-メチル-8-オキソ-9-(p-トリルメチル)プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-(エチルスルホンイミドイル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
6-アミノ-2-[S(S)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;及び
6-アミノ-2-[S(R)エチルスルホンイミドイル]-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-8-オキソ-N-プロピル-プリン-7-カルボキサミド;
より選択される、請求項13に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマー。 - 治療活性物質として、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物と治療上不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーを含んでなる、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防において用いるための医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物の、B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防用医薬品の製造への使用。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーをTLR7アゴニストとして含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーを含んでなる、インターフェロン-αの産生を誘導することに用いるための医薬組成物。
- B型肝炎ウイルス感染の治療又は予防において用いるための、請求項1~14のいずれか1項に定義されるような化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーを含んでなる医薬組成物であって、当該化合物又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、又はジアステレオマーは、治療有効量で投与される、前記医薬組成物。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010532353A (ja) | 2007-06-29 | 2010-10-07 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | トール様受容体7の調節物質としてのプリン誘導体およびその使用 |
JP2012511577A (ja) | 2008-12-09 | 2012-05-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体のモジュレーター |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
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NZ539064A (en) * | 2002-09-27 | 2007-09-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound and use thereof |
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WO2011079016A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating hbv and hcv infection |
US8501724B1 (en) * | 2012-01-31 | 2013-08-06 | Pharmacyclics, Inc. | Purinone compounds as kinase inhibitors |
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MY182353A (en) * | 2015-05-08 | 2021-01-20 | Hoffmann La Roche | Novel sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
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