PL190097B1 - Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin - Google Patents
Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-aminInfo
- Publication number
- PL190097B1 PL190097B1 PL98339188A PL33918898A PL190097B1 PL 190097 B1 PL190097 B1 PL 190097B1 PL 98339188 A PL98339188 A PL 98339188A PL 33918898 A PL33918898 A PL 33918898A PL 190097 B1 PL190097 B1 PL 190097B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chloroethyl
- reaction
- auxiliary base
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- GXWUFGFVUSSYEJ-UHFFFAOYSA-N C=1P(OC=CC=1)N Chemical class C=1P(OC=CC=1)N GXWUFGFVUSSYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- -1 2-bromethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 35
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- UBRSKPGONDTDNE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethylamino)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCCNCCCl UBRSKPGONDTDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZGGGBVXKANMEPP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCCNCCCl ZGGGBVXKANMEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 46
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 abstract description 13
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- YGAMIEYKXHAVBP-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;hydrochloride Chemical compound Cl.[H][H] YGAMIEYKXHAVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VFSGCCSSYZKOSH-UHFFFAOYSA-N oxazaphosphinin-2-amine Chemical class NN1OC=CC=P1 VFSGCCSSYZKOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLWKFGLMXIKYHZ-UHFFFAOYSA-N NP(N)(=O)N(Cl)Cl Chemical compound NP(N)(=O)N(Cl)Cl NLWKFGLMXIKYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N cyclophosphamide hydrate Chemical compound O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 4
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDSRXCBGQRITM-UHFFFAOYSA-N 3-(aziridin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCN1CC1 MGDSRXCBGQRITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMHTUHZQDJLUSJ-UHFFFAOYSA-N Cl.OP(O)O Chemical compound Cl.OP(O)O XMHTUHZQDJLUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin o wzorze ogólnym 1 w którym R 1 moze oznaczac H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-hydroksyetyl lub 2-mesylo-ksyetyl, R 2 moze oznaczac H lub 2- chloroetyl, a R 3 moze oznaczac H, 2-bromoetyl lub 2-chloro- etyl, albo R 1 i R2, wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien azyrydyny, R 1 , R2 i R 3 nie oznaczaja równoczesnie H, znam ienny tym, ze halogenek fosforylu o wzorze ogólnym 2 , amine o wzorze ogólnym 3 i amine o wzorze ogólnym 4 (2) (3 ) ( 4 ) w których R 1 , R 2 i R 3 m aja to samo znaczenie, co we wzorze 1, R4 moze oznaczac H, lub R 3 i R4 , wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien azyrydyny, X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym X oznacza atom bromu tylko wtedy, gdy R 1 lub R 3 oznacza 2-bromoetyl, a Y nie istnieje lub moze oznaczac chlorowodór lub bromowodór, poddaje sie reakcji z zasada pomoc- nicza jako srodkiem wiazacym kwas, taka jak pirydyna, trietyloamina, weglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, w obecnosci obojetnych rozpuszczalników lub rozcienczalników albo mieszanin, zwlaszcza chlorowcowanych i niechlorowcowanych weglowodorów, aromatycznych 1 alifatycznych weglowodorów, zwlaszcza takich jak toluen, chloroform i dichlorometan, alifatycz- nych i cyklicznych eterów, zwlaszcza takich jak eter dietylowy i eter t-butylowo-metylowy, dioksan, tetrahydrofuran, z ograniczeniem do minimum dzialania wody i alkoholi, oraz bez wydzielania produktu posredniego. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania racemicznych i diastereoizomerycznych oksazafosforyno-2-amin (N-podstawionych 2-tlenków tetrahydro-2H-ó4X,5-1,3,2-oksazafosforyno2-amin) o wzorze ogólnym 1
w którym Rj może oznaczać H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-hydroksyetyl, 2-mesyloksyetyl lub 1-fenyloetyl, R2 może oznaczać H i 2-chloroetyl, a R3 może oznaczać H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl lub 1 -fenyloetyl, lub Rj i R2, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny. Związki wytworzone nowym sposobem są same cytostatykami lub środkami immunosupresyjnymi, albo są związkami wyjściowymi do wytwarzania racemicznych i enancjomerycznie czystych oksazafosforyno-2-amin o działaniu cytostatycznym lub immunosupresyjnym.
Do związków o wzorze 1 należą znane leki, cyklofosfamid (Rj = R2 = 2-chloroetyl, R3 = H), ifosfamid (R1 = R3 = 2-chloroetyl, R2 = H) i trofosfamid (R1 = R2 = R3 = 2-chloroetyl). Są one stosowane w leczeniu raka od 1958 r. (N. Brock, Cancer Res. 49, 1-7 (1989)). Ich syntezę ujawniono w opisach patentowych DE 1 057 119, GB 1 235 022 i DE 1 645 921. Do związków o wzorze 1należy ponadto sufosfamid (R1 = 2-mesyloksyetyl, R2 = H, R3 = 2-chloroetyl), który ujawniono jako środek immunosupresyjny w chorobach autoimmunizacyjnych (DE 2 107 936, DE-A 2 201 675), a także związki przydatne do wytwarzania wspomnianych oksazafosforyno-2-amin w postaci racemicznej lub enancjomerycznej (K. Pankiewicz i inni, J. Amer. Chem. Soc. 101, 7712-7718 (1979) oraz K. Misiura i inni J. Med. Chem. 26, 674-679 (1983)).
Wspólną cechę syntez znanych z literatury stanowi to, że 2-tlenek 2-chlorotetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyny, bis(2-chloroetylo)dichlorofosforamid lub 2-tlenek 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy stosuje się, jako związki wyjściowe zawierające fosfor, w jednym etapie syntezy prowadzącym do oksazafosforyno-2-aminy. Trzy związki wyjściowe zawierające fosfor wytwarza się z kolei z chlorku fosforylu (R.H. Iwamato i inni J Org. Chem. 26, 4743-4745 (1961), O.M. Friedman i inni, J. Amer. Chem:. Soc. 76, 655-658 (1954) i J.M.S. van Maanen i inni, J. Labelled Compd Radiopharm. 18,385-390 (1981)).
Z polskiego opisu patentowego PL 119971 znany jest sposób otrzymywania N-acylowych pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu polegającą na trój etapowej syntezie, w której wyjściowym związkiem jest 3-aminopropanol poddawany cyklizacji, np. tlenochlorkiem fosforu wobec zasady wiążącej chlorowodór, do 2-chloro-2-okso-1,3,2 fosforinanu, który poddaje się kondensacji z odpowiednią aminą wobec zasady wiążącej powstający chlorowodór, a uzyskane odpowiednie 2-podstawione pochodne 1,3,2-oksazafosforinanu acyluje się za pomocą chlorku lub bezwodnika kwasowego.
Zgodnie z polskim opisem patentowym PL 149593 3-aminopropanol przeprowadza się w reakcji cyklizacji, prowadzonej wobec trietyloaminy, w cykliczny 2-chloro-2-okso-1,3,2-oksazafosforinan. Związek ten, w wyniku reakcji kondensacji z odpowiednią aminą lub jej halogenowodorkiem daje odpowiedni związek 2-amino, który następnie się acyluje.
Syntezy te charakteryzują się niską wydajnością. Całkowita wydajność oksazafosforyno-2-amin, w stosunku do chlorku fosforylu, jest często znacząco niższa od 50% i jest w związku z tym znacząco niska w dwuetapowej syntezie. Ponadto wydzielanie produktu pośredniego, czyli jednego z trzech wyżej wymienionych związków wyjściowych zawierających fosfor, jest niekorzystne, gdyż są one termicznie i hydrolitycznie nietrwałe,
190 097 a ponadto mogą ulegać reakcjom ubocznym podczas wytwarzania, przechowywania lub na krótko przed stosowaniem.
W związku z tym celem wynalazku jest opracowanie sposobu, który, w porównaniu ze znanymi sposobami, ma następujące zalety:
1. wysoka ogólna wydajność,
2. brak konieczności wydzielania związków pośrednich,
3. zmniejszone nakłady sprzętowe,
4. skrócony czas,
5. niższe wymagania odnośnie substancji,
6. brak konieczności stosowania dodatkowych chromatograficznych lub innych etapów oczyszczania, oraz
7. zmniejszona ilość odpadów cytostatycznych i chemicznych, a w związku z tym zmniejszone zanieczyszczenie środowiska.
Według wynalazku rozwiązanie tego problemu obejmuje reakcję halogenku fosforylu i dwóch amin w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, z użyciem pomocniczej zasady, z ograniczeniem do minimum wpływu wody i alkoholi, oraz bez wydzielania produktu pośredniego, z wytworzeniem związków o wzorze ogólnym 1. Z reguły sposób realizuje się jako dwuetapową reakcję w jednym reaktorze, w której reagenty dodaje się kolejno do reaktora.
Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin o wzorze ogólnym 1
w którym Ri może oznaczać H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-hydroksyetyl lub 2-mesyloksyetyl, R2 może oznaczać H lub 2-chloroetyl, a R3 może oznaczać H, 2-bromoetyl lub 2-chloroetyl, albo Ri i R2, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, Rb R2 i R3 nie oznaczają równocześnie H, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że halogenek fosforylu o wzorze ogólnym 2, aminę o wzorze ogólnym 3 i aminę o wzorze ogólnym 4 /R’
HN. Y
ΡΟΧ,
Rj
(2) (3) w których Rb R2 i R3 mają to samo znaczenie, co we wzorze 1, R4 może oznaczać H, lub R3 i R4, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, X oznacza atom chloru łub bromu, przy czym X oznacza atom bromu tylko wtedy, gdy Ri łub R3 oznacza 2-bromoetyl, a Y nie istnieje lub może oznaczać chlorowodór lub bromowodór, poddaje się reakcji z zasadą pomocniczą jako środkiem wiążącym kwas, taką jak pirydyna, trietyloamina, węglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, w obecności obojętnych rozpuszczalników lub rozcieńczalników albo mieszanin, zwłaszcza chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, aromatycznych i alifatycznych węglowodorów, zwłaszcza takich jak toluen, chloroform i dichlorometan, alifatycznych i cyklicznych eterów, zwłaszcza takich jak eter dietylowy i eter t-butylowo-metylowy, dioksan, tetrahydrofuran,
190 097 z ograniczeniem do minimum działania wody i alkoholi, oraz bez wydzielania produktu pośredniego.
Korzystnie, w pierwszym etapie stosuje się po jednym związku o wzorze 2 i 3, a w drugim etapie związek o wzorze 4, przy czym Ri nie oznacza 2-hydroksyetylu, gdy związek o wzorze 3 stosuje się w pierwszym etapie.
Korzystnie, związek o wzorze ogólnym 3 na wstępie wprowadza się w postaci soli, wraz ze związkiem o wzorze 2, a zasadę pomocniczą dodaje się powoli z chłodzeniem.
Korzystnie, związek o wzorze 4 stosuje się zamiast związku o wzorze 3, a związek o wzorze 3 stosuje się zamiast związku o wzorze 4.
Korzystnie, związki o wzorach 3 i 4 kondensuje się równocześnie lub z przesunięciem w czasie, ze związkiem o wzorze 2.
Korzystnie, jako materiał wyjściowy stosuje się chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy zawierający chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-chloropropyloaminy.
Korzystnie, substancje i urządzenia stosuje się w postaci suchej, a rozpuszczalniki, stosowane związki o wzorach 2 - 4 i zasadę pomocniczą stosuje się w postaci wstępnie wysuszonej lub świeżo destylowanej.
Korzystnie, przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5%, korzystniej poniżej 0,1% lub 0,001%.
Korzystnie, przed reakcją rozpuszczalnik organiczny, który już zawiera związek o wzorze 3 lub 4 oraz, w całości lub częściowo, zasadę pomocniczą oraz wodę w ilości poniżej 0,5%, zwłaszcza poniżej 0,2% lub 0,05%, poddaje się obróbce dodatkami, takimi jak siarczan sodu, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci hydratu), pentatlenek fosforu, sita molekularne lub tlenek glinu w różnych postaciach.
Dla powodzenia realizacji nowego sposobu decydujące znaczenie ma ograniczenie wpływu wody, zwłaszcza na chlorek fosforylu. Na podstawie obszernych badań wykazano, że zwiększenie zawartości wody w mieszaninie reakcyjnej zwiększa się liczba i ilość produktów ubocznych, a wydajność związków docelowych zdecydowanie obniża się. Krystalizacja produktu końcowego nie jest już więcej możliwa, albo można ją przeprowadzić dopiero po dodatkowych etapach oczyszczania, np. chromatograficznie. Tego nieoczekiwanego wpływu wody na powodzenie syntezy dotychczas nie uwzględniano w literaturze. Starano się natomiast unikać trudności związanych z dwuetapową syntezą, w której wychodzi się z chlorku fosforylu. Wybierano jedynie z pozoru korzystną jednoetapową syntezę, w której stosowano jeden z trzech wymienionych powyżej materiałów wyjściowych zawierających fosfor.
Poza wodą należy również zwrócić uwagę na nieobecność alkoholi. Można bowiem wykazać, że ślady metanolu i alkoholu etylowego w rozpuszczalnikach mogą prowadzić do reakcji ubocznych i spadku wydajności.
Halogenki fosforylu określone są wzorem ogólnym 2, a dwie aminy wzorami ogólnymi 3 i 4:
(2) (3) (4) gdzie Ri, R2 i R3 mają to samo znaczenie, co we wzorze 1, R4 może oznaczać H, lub R3 i R4, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym X oznacza atom bromu tylko wtedy, gdy Ri lub R3 oznacza 2-bromoetyl, a Y nie występuje lub może oznaczać chlorowodór lub bromowodór. W związku z tym optycznie czynną aminą stosowaną do wytwarzania dwóch diastereoizomerycznych związków o wzorze 1 jest (R)-(+)- lub (S)-(-)-l-fenyloetvloamina lub N-3-hydroksypropylowa pochodna (+)- lub (-)-l-fenyloetyloaminy.
190 097
Reakcję prowadzi się w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych lub w mieszaninach rozpuszczalników, takich jak np. dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform, dioksan, acetonitryl, tetrahydrofuran i toluen.
Do odpowiednich pomocniczych zasad lub środków wiążących kwas należy np. trietyloamina, pirydyna i węglan sodu.
Stężenie mieszaniny reakcyjnej, czyli stosunek ilości związku o wzorze 2, 3 lub 4 do objętości rozpuszczalnika może wynosić od 0,1 do 6 moli/litr.
Aminy o wzorach ogólnych 3 i 4 stosuje się z reguły w ilościach równomolowych w stosunku do związku o wzorze 2, z tym że możliwy jest stechiometryczny niedomiar do 5% lub nadmiar do 20%.
Pomocniczą zasadę stosuje się z reguły w równoważnikowej ilości w stosunku do amin, tak że w przypadku kondensacji związku o wzorze 3 konieczne są dwa równoważniki pomocniczej zasady, gdy jest on w postaci soli, lub jeden równoważnik pomocniczej zasady, gdy jest on w postaci wolnej zasady. W przypadku związków o wzorze 4 stosuje się odpowiednio trzy lub dwa równoważniki. Dopuszczalny jest nadmiar pomocniczej zasady do 30%.
Reakcja halogenku fosforylu z aminami jest egzotermiczna. W celu regulowania temperatury reakcji, składnik reakcji, z którym zachodzi kondensacja, dodaje się powoli, w warunkach chłodzenia. Z tego względu np. chlorek fosforylu powoli wkrapla się do aminy będącej w postaci wolnej zasady, lub pomocniczą zasadę powoli dodaje się do mieszaniny chlorku fosforylu i aminy, gdy jest ona w postaci soli. W początkowej fazie temperaturę reakcji utrzymuje się z reguły w zakresie od -40°C do 20°C, zwłaszcza od -20 do +10°C, przez zastosowanie chłodzenia. Po zajściu reakcji w połowie można ją podwyższyć do 100°C lub do temperatury wrzenia rozpuszczalnika - w razie potrzeby z ogrzewaniem.
Związki o wzorach 2 - 4 i pomocniczą zasadę wprowadza się w odpowiedniej kolejności. W celu wyjaśnienia tego podano poniższą wzorcową procedurę wraz z wariantami.
Na początku wprowadza się aminę o wzorze 3 i równoważnikową ilość pomocniczej zasady w rozpuszczalniku, po czym związek o wzorze 2 powoli wkrapla się lub wlewa (w pierwszym etapie). Następnie dodaje się związek o wzorze 4, po czym powoli dozuje się zasadą pomocniczą (w drugim etapie).
Tę standardową procedurę można zmienić w pierwszym etapie tak, że najpierw wprowadza się związek o wzorze 2, po czym powoli dodaje się związek o wzorze 3 wraz z zasadą pomocniczą. Ponadto na początku można wprowadzić aminę o wzorze 3 w postaci jej soli, po czym dodać związek o wzorze 2 i powoli wprowadzić zasadę pomocniczą. Ponadto zasadę pomocniczą i związek o wzorze 2 można równocześnie powoli dodać osobno do wprowadzonej na wstępie aminy o wzorze 3, przy czym te dwa dodania powinny być tak przesunięte w czasie, aby zasada pomocnicza była w nadmiarze w stosunku do związku o wzorze 2.
W drugim etapie związek o wzorze 4 można również powoli dodać wraz z zasadą pomocniczą; albo też można najpierw wprowadzić związek o wzorze 4 i zasadę pomocniczą a następnie powoli dodać mieszaninę reakcyjną z pierwszego etapu.
Standardową procedurę można zmienić tak, że aminę o wzorze 4 stosuje się w pierwszym etapie, a aminę o wzorze 3 w drugim etapie. Całość zasady pomocniczej stosowanej w obydwu etapach można również zastosować w pierwszym etapie. Możliwe jest również równoczesne, powolne dodawanie dwóch amin z zasadą pomocniczą do wcześniej wprowadzonego chlorku fosforylu.
W sposobie według wynalazku możliwe są również inne kolejności dodawania czterech składników. Jednakże nie jest np. korzystne wprowadzanie na wstępie chlorku fosforylu wraz z trietyloaminą albo wprowadzanie na wstępie chlorowodorku 2-chloroetyloaminy wraz z zasadą pomocniczą a następnie dodanie chlorku fosforylu.
Gdy reakcję prowadzi się w dwóch etapach, to z reguły po pierwszym etapie mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut lub dłużej (dogodnie często przez noc). W efekcie chlorek fosforylu reaguje z wytworzeniem określonych związków pośrednich, znanych z literatury. I tak 2-tlenek 2-chlorotetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyno-2-aminy powstaje przy stosowaniu 3-amino-1-propanolu, bis-N,N-(2-chloroetylo)dichlorofosforamid z chlorowodorku bis(2-chloroetyloaminy), związek 2-tlenek 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-l,3,2-oksa8
190 097 zafosforyno-2-aminy z chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy lub 3-N-hydroksypropyloazyrydyny oraz N-(2-chloroetylo)dichlorofosforamid z chlorowodorku 2-chloroetyloaminy.
W celu zmniejszenia zawartości wody w środowisku reakcji wszystkie substancje i urządzenia stosuje się w postaci możliwie jak najdokładniej odwodnionej. Tak np. urządzenia dokładnie ogrzewa się w celu usunięcia resztek wilgoci, stosuje się wstępnie osuszone rozpuszczalniki, higroskopowe aminy o wzorach 3 i 4 suszy się na krótko przed użyciem, halogenki fosforylu stosuje się w postaci świeżo destylowanej w suchych warunkach, a zasadę pomocniczą odpowiednio wstępnie osusza się. Przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym powinno wynosić poniżej 0,5%, lepiej poniżej 0,1% lub poniżej 0,001%.
Powstawanie produktów ubocznych można również zmniejszyć, gdy mieszaninę reakcyjną potraktuje się dodatkami przed rozpoczęciem reakcji. Takimi dodatkami mogą być np. sita molekularne, tlenek glinu w różnych postaciach, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci uwodnionej), pentatlenek fosforu i chlorek magnezu. Z reguły wprowadza się dodatek w ilości od 5 do 150 g/mol związku o wzorze 2 i roztwór lub zawiesinę miesza się przez 0,5 - 3 godziny przed rozpoczęciem reakcji kondensacji poprzez dodanie zasady pomocniczej lub halogenku fosforylu. Korzystnie prowadzi się reakcję w jednorodnej fazie. Tak np. 3,9 g chlorowodorku N-2-chloroetylo-3-hydroksypropyloaminy przechodzi całkowicie do roztworu w 60 ml dichlorometanu po dodaniu 3,2 ml trietyloaminy (patrz przykład 3).
Po przereagowaniu pierwszego lub, alternatywnie, drugiego atomu chloru w halogenku fosforylu, można oddzielić wytrącone sole lub przemyć mieszaninę reakcyjną, a następnie dokończyć reakcję przez dodanie aminy i zasady pomocniczej.
Obróbkę mieszaniny reakcyjnej po zakończeniu reakcji prowadzi się przez odsączenie soli i/lub przemycie wodą przy różnych pH. Należy uwzględnić zdolność do hydrolizy i rozpuszczalność w wodzie oksazafosforyno-2-amin, np. przez krótkotrwałe kontaktowanie z kwasem lub zastosowanie łaźni chłodzącej. Korzystna jest również obróbka mieszaniny reakcyjnej w warunkach bezwodnych lub zobojętnienie roztworu reakcyjnego gazowym HCl do pH 4 - 6. Dogodne jest również stosowanie słabych kwasów, np. kwasu octowego i kwasu szczawiowego.
W zasadzie aminy o wzorach 3 i 4 można również stosować w postaci zanieczyszczonej. Tak np. można stosować chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy w obecności 15% chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-chloropropyloaminy w syntezie związku o wzorze 1 (patrz przykład 2). Oczekiwano wystąpienie w więcej niż 10% reakcji ubocznej, tak że odzyskanie związku o wzorze 1 byłoby utrudnione lub nawet niemożliwe. Nieoczekiwanie nastąpił jedynie minimalny spadek wydajności. Można w ten sposób pominąć oczyszczanie chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy, które jest bardzo skomplikowane. Stanowi to znaczącą zaletę syntezy.
Związki według wynalazku obejmują również oksazafosforyno-2-aminy, które można przekształcić w cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid i sufosfamid. I tak dwa diastereoizomery wytworzone w przykładzie 5 można rozdzielić w opisany sposób (K. Misiura i inni). Izomer (l'R,2R) uwodornia się następnie otrzymując (R)-ifosfamid. Ponadto otrzymać można prekursor sufosfamidu, to jest 2-tlenek N-(2-chloroetylo)-2-(2-hydroksyetylo)tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyno-2-aminy, który można bezpośrednio metylować otrzymując sufosfamid (patrz przykład 8).
Można znacznie zwiększyć wydajność związków o wzorze 1 według wynalazku. Można to stwierdzić przez porównanie całkowitej wydajności, w stosunku do chlorku fosforylu, które można wyliczyć z uprzednio opisanych wydajności (patrz źródła podane powyżej) dla dwóch etapów, oraz wydajności w przykładach 3, 5, 6 i 8.
I tak wydajność w odniesieniu do chlorku fosforylu w przypadku 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyno-2-aminy wynosi 49% (J.M.S. van Maanen, str. 388). Wydajność w stosunku do 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyno-2-aminy w przypadku ifosfamidu wynosi 71% (DE 1 645 921: przykład 4, kolumny 6 i 7), tak że ogólną wydajność ifosfamidu może wyliczyć jako 35%. W związku z tym wydajność nowego sposobu (przykład 3, wydajność 73%) jest dwukrotnie wyższa.
190 097
Wydajność w stosunku do chlorku fosforylu w przypadku bis(2-chloroetylo)dichlorofosforamidu wynosi 16% (O.M. Friedman, str. 657) Wydajność w stosunku do bis(2-chloroetylojdichlorofosforamidu w przypadku monohydratu cyklofosfamidu wynosi 65-70% (DE 1 057 119: przykład 10, kolumna 9), tak że wyliczona wydajność ogólna wynosi 11%. Wydajność w nowym sposobie (przykład 6, 72% wydajności monohydratu cyklofosfamidu) jest w związku z tym znacząco wyższa.
Wydajność w stosunku do 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1.3,2-oksazafosforyno-2-aminy, w przypadku związku o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza 1-fenyloetyl, R2 oznacza H i R3 oznacza 2-chloroetyl wynosi 68% (mieszanina diastereoizomerów 1:1, K. Misiura, str. 677), tak że wydajność ogólna wynosi 34%. W związku z tym wydajność nowego sposobu jest prawie dwukrotnie wyższa, gdy wynosi 66% (przykład 5), tak że nowy sposób zapewnia również prawie dwukrotnie wyższą wydajność (R)-ifosfamidu.
Sufosfamid uprzednio otrzymano z 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy z wydajnością 30% (DE 2 107 936: przykład 9, kolumny 8 i 9), tak że wyliczona wydajność ogólna wynosi 15%. W nowym sposobie wydajność sufosfamidu wynosi 38% (przykład 8) i jest w związku z tym ponad dwukrotnie wyższa.
Oprócz poprawy wydajności osiągnąć można również inne wyżej wspomniane korzyści. I tak w przypadku sufosfamidu oczyszczanie chromatograficzne nie jest już konieczne. Ifosfamid można wytworzyć według przykładu 1 w taki sposób, że chlorowodorek 2-chloro-etyloaminy stosuje się w pierwszym etapie, a chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy w drugim etapie. Sposób taki uprzednio nie był możliwy. We wszystkich przykładach unika się konieczności wydzielania produktu pośredniego, co powoduje znaczące uproszczenie i usprawnienie procesu. Nowy sposób jest wyjątkowo korzystny w przypadku syntezy w skali przemysłowej, w odniesieniu do opłacalności i ochrony środowiska.
Poniższe przykłady służą zilustrowaniu wynalazku, bez ograniczania jego zakresu.
Przykład 1
2-Tlenek N,3-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (ifosfamid)
4,18 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy zawieszono w roztworze 5,52 g chlorku fosforylu w 80 ml dichlorometanu schłodzono do temperatury około 0°C i 10 ml trietyloaminy wkroplono z mieszaniem w temperaturze 0-10°C w ciągu 1 godziny. 6,3 g chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy dodano następnie do mieszaniny reakcyjnej i 15 ml trietyloaminy wkroplono z mieszaniem. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, mieszaninę wyekstrahowano przez dwukrotne wytrząsanie z 10 ml rozcieńczonego kwasu solnego (przemywanie wodą o > pH 2), z 10 ml rozcieńczonego węglanu sodu i 2 razy z 10 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Rozpuszczono ją w 100 ml eteru dietylowego, i roztwór przesączono przez węgiel i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml eteru dietylowego i trzymano w temperaturze -5°C w celu doprowadzenia do krystalizacji.
Następnego dnia substancję stałą odsączono pod pompką ssawkową i wysuszono.
Wydajność: 5,3 g (56% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 48-51°C
Chromatografia cienkowarstwowa na płytkach do TLC, żel krzemionkowy 60f245(601:295) z Merck. Tę metodę TLC zastosowano również w następnych przykładach.
Wartość Rf= 0,(8 (CH2C22 : CH3OH = 90:10), wartość Rf = 0,30 (C^C^CHsOH = 95:5) *H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1,9-2,5 (m, 2H, CH3), 3,2-3,5 (m, 7H, 3 CH2, NH), 3,6 (t, 2H, CH2-Cl), 3,6-3,7 (m, 2H, CH2-Ci), 4,2-4,4 (m, 2H, CH2-O)
3'P-NMR (202 MHz, CDCE): δ = 12,6
Przykład 2
2-Tlenek N,3 -bis(2-chloroe ty lo)tcttranydro-2 El-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (ifosfamid)
20,4 g chlorov^odorwi N-(2-ch-o2-ctylo)-3-hodrok!ydropyloanimy (czystość 85%) i 4% ml trietyloaminy dodano do 300 ml dichlorometanu z mieszaniem w temperaturze 0 -10°C. Następnie wkroolono 15,3 g chlorku fosforylu, z mieszaniem. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej dodano 12,8 g chlorowodorku 2-śhioroetyioamins i 30,8 ml trietyloaminy z chłodze10
190 097 niem do 15°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Obróbkę przeprowadzono jak w przykładzie 1. Krystalizację przeprowadzono z eteru t-butylowometylowego.
Wydajność: 17 g (65% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 47-50°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 1.
Przykład 3
2-Tlenek N,3-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (ifosfamid)
3,87 g chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy (90% czystości), 0,2 g chlorku wapnia i 3,2 ml trietyloaminy mieszano w temperaturze 0°C przez 60 minut w 60 ml dichlorometanu, zawierającego około 0,1% wody. Równocześnie i w temperaturze co najwyżej 5°C wkroplono 6,0 ml trietyloaminy z szybkością 1 ml/minutę i 3,07 g chlorku fosforylu z szybkością 0,3 ml/minutę. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 0°C przez kolejne 2 godziny i potraktowano 2,5 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy. Po dodaniu 5,6 ml trietyloaminy mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 10 godzin, roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 4-6 przez wprowadzenie gazowego HCl, i wyekstrahowano przez wytrząsanie 1 raz z 12 ml wody i 2 razy z 2,5 ml roztworu węglanu sodu. Dalsza obróbka jak w przykładzie 1.
Wydajność: 3,9 g (73% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 49-51°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 1.
Przykład 4
2-Tlenek N,3-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (ifosfamid)
15,3 g chlorku fosforylu dodano do 200 ml dichlorometanu z mieszaniem w 0°C i potraktowano w trakcie mieszania w temperaturze 0-20°C roztworem 10 g N-3-hydroksypropyloazyrydyny w 14,6 ml trietyloaminy. Następnego dnia dodano 12 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy, a następnie wkroplono 29 ml trietyloaminy. Obróbkę przeprowadzono jak w przykładzie 1.
Wydajność: 18 g (69% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 47-50°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 1.
Przykład 5
2-Tlenek (1'R,2R) i (rR,2S)-3-(2-chloroetylo)-2-(1'-metylobenzylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (izomer (1'R,2R) stanowi materiał wyjściowy do syntezy (R)-ifosfamidu)
17,4 g chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy i 42 ml trietyloaminy dodano do 300 ml dichlorometanu z mieszaniem w temperaturze 0°C. Następnie wkroplono
15,3 g chlorku fosforylu w trakcie mieszania. Po 1 godzinie w ttempi^^^rti^^^ze pokojowej dodano mieszaninę 12,6 g (R)-(+)-1-fenyloetyloaminy ([«n ] = +38°, bez rozpuszczalnika) i 14,7 ml trietyloaminy z chłodzeniem do temperatury 5 - 10°C. Następnego dnia roztwór reakcyjny poddano obróbce jak w przykładzie 1 i pozostałość przekrystalizowano z eteru dietylowego.
Wydajność: 20 g (66% wydajności teoretycznej) wartość Rf = 0,22 i 0,18 (heksan:chloroform:alkohol t-butylowy = 4:2:1), wartość Rf = 0,66 (CH2Cl2:CH3OH = 90:10), wartość Rf = 0,63 (CH^tyC^OH = 95:5) f +39° (c 3, CH3OH) [H-NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 1,5 (d, 6H, 2 CH3), 1,8-2,0 (m, 4H, 2 CH2-O), 2,9-3,5 (m, 14H, 12 +H2, 2 CH), 3,6 (m, 2H, CH2-C l), 4,0-4,H (m, 4H, 2 CH2-O), 7,2-7,4 (m, 10H, fenylo-H).
W widmie ^P-NMR (202 MHz, CDCl3), obecność mieszaniny 1:1 diastereoizomerów potwierdząją2 sygnały o równych intensywnośc iach przy δ = 11,2 i 10,9 ppm.
Przykład 6
Mtmohydrat 2-tlenku N,N-bjs(2-chloroetolo)tetrahycd·o-2C-1,3,2-oksazafosforyno^ammy (monohydrat cyklofosfamidu)
190 097
15,3 g chlorku fosforylu dodano do zawiesiny 17,8 g chlorowodorku N^N-bis^-chloroetylo)aminy w 200 ml dichlorometanu, po czym wkroplono 29 ml trietyloaminy w temperaturze 0 - 10°C. Po 3 godzinach dodano mieszaninę 7,6 ml 3-amino-1-prfpanflll i 28 ml trietyloaminy w temperaturze nie przewyższającej 15°C. Następnego dnia mieszaninę przemyto 80 ml lodowatej wody, fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem, połączone fazy dichlorometanu zatężono, pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i roztwór potraktowano węglem aktywnym, przesączono i nasycono wodą. Po krystalizacji w temperaturze 0°C, substancję stałą odsączono na pompce ssawkowej i wysuszono.
Wydajność: 20 g (72% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 50-52°C.
Wartość Rf = 0,58 (CH2Cl2:CH3OH = 90:10), wartość Rf = 0,24 (CH2Cb:CH3OH = 95:5) *H-NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 1,8-2,0 (m, 2H, CH2), 2,6 (H2O), 3,2-3,6 (m, 7H, 3 CH2-N, NH), 3,6-3,7 (t, 4H, CH2-Cl), 4,2-4,3 (m, 1H, CH2-O), 4,3-4,5 (m, 1H, CH2-O)
3’P-NMR (202 MHz, CDCb): δ = 13,0
Przykład 7
Monohydrat 2-tlenku N,N-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosfuryno-2-aminy (monohydrat cyklofosfamidu)
15,3 g chlorku fosforylu dodano z mieszaniem w 2 - 15°C do roztworu 7,6 g 3-amino-1-propanolu i 28 ml trietyloaminy w 200 ml dichlorometanu. Po 1 dniu w temperaturze pokojowej, 29 ml trietyloaminy wkroplono do 17,8 g chlorowodorku N,N-bis(2-chloroetylo)aminy w temperaturze 10 - 20°C. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez szereg godzin. Obróbkę przeprowadzono jak w przykładzie 4 i pozostałość rekrystalizowano z etanolu/wody (3:5).
Wydajność: 19 g (68% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 99-52°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 6.
Przykład 8
2-Tlenek N-(2-chloroetylf)-2-(2-mesyloksyetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazaiósfbryno-2-aminy (sufosfamid)
26,1 g Chlorowodorku N-(2-chlo2oehylof-3-hodrohsypfopyloaminy i 23,0 g 3hlorku fosforylu zawieszono w 200 ml dichlorometanu i potraktowano 64 ml trietyloaminy z intensywnym mieszaniem w temperaturze 0 - 5°C. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, osad odsączono i przemyto dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemyto lodowatą wodą i wysuszono nad siarczanem sodu, potraktowano węglem aktywnym i przesączono. Roztwór 8,8 g eta3fluami3y w 21 ml trietyloaminy dodano z mieszaniem w temperaturze 15 - 20°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie dodano 20 ml trietyloaminy i 16,6 g chlorku metansulfonylu wkroplono w temperaturze pokojowej. Sole odsączono i przemyto dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto cztery razy nasyconym roztworem chlorku sodu a połączone fazy wodne wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu, potraktowano węglem aktywnym i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości dichlorometanu, potraktowano eterem dietylowym i umieszczono w zamrażarce w celu doprowadzenia do krystalizacji.
Wydajność: 18 g (38% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 77-79°C
Wartość Rf = 0,60 (CH2Cb:CH3OH = 90:10), wartość Rf = 0,18 (CH2Cl2:CH3OH = 95:5) ‘H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1,9 (m, 2H, CH2), 3,1 (s, 3H, CH3), 3,2-3,4 (m, 5H, CH2-N), 3,4-3,5 (m, 1H, CH2-N), 3,7 (t, 2H, CH2-Cl), 3,7-3,8 (m, 1H, NH), 4,2-4,3 (m, 3H, CH2-OP, CH2-OS), 4,3-4,2 (m, 1H, CH2-OP)
3’P-NMR (202 MHz, CDCb): δ = 12,4
2-Tlenek N-(2-chluruetylo)-2-(2-hydroksyetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafusfuryno-2-aminy (Prekursor do mesylowania sufosfamidu)
Wartość Rf = 0,45 (CH2Cb:CH3OH = 90:10)
190 097 'H-NMR (500 MHz, CDCb): δ = 1,9-2,0 (m, 2H, CH2), 3,0-3,1 (m, 2H, CHyN), 3,2-3,3 (m, 3H, CH2-N), 3,4-3,5 (m, 1H, CH2-N), 3,6-3,7 (t, 2H, CH2-N), 3,6-3,7 (m, 4H, CH2-Cl, CH2O), 4,0-4,1 (m, 1H, NH), 4,2-4,3 (m, 1 H, CH2-OP), 4,3-4,4 (m, 1 H, CH2-O), 4,1-4,8 (1H, OH) 'H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ = 1,7-1,8 (m, 1 H, CH2), 1,8-1,9 (m, 1 H, CH2), 2,7-2,8 (m, 2H, CH2-N), 3,1-3,3 (m, 4H, CH2-N), 3,4-3,5 (m, 1H, CH2-O), 3,6-3,7 (t, 2H, CH2-Cl), 4,1-4,2 (m, 2H, CH2-OP), 4,5-4,6 (m, 2H, CH2-O), 4,5-4,8 (1H, OH)
31p-NMR (202 MHz, CDCb): δ = 14,2
Przykład 9
2-Tlenek N-(2-chloroetylo)-2-(2-mesvloksyetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno2-aminy (sufosfamid)
26,1 g ChlorowodorkuN-(2-chloroetylor-3-hydroksypropyloaminy i 23,0 g chlcrku fosforyto zawieszono w 200 ml dichlorometanu i po-fap-owano 64 ml trietnloaminn z intensywnym mieszaniem w temperaturze 0 - 5°C. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór 8,8 g etanoloaminy w 21 ml trie-yk-aminy dodano z mieszaniem w tem^eramrze 15 - 20°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mesylowanie i obróbkę przeprowadzono w rtd^i &am sjp^^ób, jak w 8.
Wydajność: 17 g (36% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 77-79°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 8.
Przykład 10
2-Tlenek N,N-bis(2-chloroetylo)-3-(2-chloroethlo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksaz;afosfofyno-2-aminy (trofosfamid)
15,3 g chlorku fosforylu dodano do zawiesiny 17,8 g chlorowodorku NN-bis^-chloroetylo)aminh w 200 ml dichlorometanu, po czym wkroplono 28 ml tfiethloaminy w temperaturze 0 - 10°C. Po 3 godzinach dodano w trakcie mieszania 17,4 g chlorowodorku N-(C-chloroetylo)-h-hhdrokyhpropnloa.mmh i 42 ml -rietyloaminh w temperaturze nie przewyższającej 25°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Następnego dnia przemyto ją w sposób analogiczny, jak w przykładzie 1. Oleistą pozostałość rozpuszczono eterem dietylowym, roztwór potraktowano węglem aktywnym, zatężono i pozostałość rozpuszczono w niewielkiej ilości eteru dietylowego, po czym roztwór krystalizowano w temperaturze od -10 do 0°C.
Wydajność: 17 g (54% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 50-52°C wartość Rf = 0,85 (CH2Cl2:CH3OH = 90:10), wartość Rf= 0,42 (CH2Cb:CH3OH = 95:5) *H-NMR(500 MHz, CDCb): δ = 1,8-1,9 (m, 1H, CH2), 2,0-2,1 (m, 1H, CH2), 3,2-3,4 (m, 6H, 3 CH2-N), 3,4-3,6 (m, 2H, CH2-N), 3,6-3,8 (m, 6H, 3 CH2-Cl), 4,2-4,3 (m, 1 H, CH2-O), 4,3-4,4 (m, 1 H, CH-O)
31P-NMR (202 MHz, CDCb): δ = 13,8
Przykład 11
2-Tlenek N,N-bis(2-c0loroetylo)-3-(C-c0lorsethlo)tetra0hdro-2H-1,3,2-oksazafosforhno-C-aminy (trofosfamid)
15,3 g chlorku fos-orhlc dodano do zawiesiny 17,4 g chlorowodorku N-(2-c0loroe-hls)-3-0ydrokshprophloaminh w 400 ml dichlorometanu, po czym wkroplono 46 ml -riethlsaminh w temperaturze 5 - 20°C. Po 3 godzinach dodano z mieszaniem 17,8 g chlorowodorku N,N-bis(2-c0loroethlo)aminh i 29 ml trie-hloaminh. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez szereg godzin. Następnie 10 schłodzono ją do temperatury pokojowej, fazę dichlorometanu przemyto szereg razy wodą i wysuszoną fazę organiczną zatężono. Oleistą pozostałość przepfhstalizowano jak w przykładzie 10.
Wydajność: 21 g (64% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 50-52°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 10.
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania oksazafosfoiy'no-2-amin o wzorze ogólnym 1 w którym Ri może oznaczać H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-hydroksyetyl lub 2-mesyloksyetyl, R2 może oznaczać H lub 2-chloroetyl, a R3 może oznaczać H, 2-bromoetyl lub 2-chloroetyl, albo R1 i R2, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, R1, R2 i R3 nie oznaczaj ą równocześnie H, znamienny tym, że halogenek fosforylu o wzorze ogólnym 2, aminę o wzorze ogólnym 3 i aminę o wzorze ogólnym 4 (2) (3) (4) w których R1, R2 i R3 mają to samo znaczenie, co we wzorze 1, R4 może oznaczać H, lub R3 i R4, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym X oznacza atom bromu tylko wtedy, gdy R1 lub R3 oznacza 2-bromoetyl, a Y nie istnieje lub może oznaczać chlorowodór lub bromowodór, poddaje się reakcji z zasadą pomocniczą jako środkiem wiążącym kwas, taką jak pirydyna, trietyloamina, węglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, w obecności obojętnych rozpuszczalników lub rozcieńczalników albo mieszanin, zwłaszcza chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, aromatycznych i alifatycznych węglowodorów, zwłaszcza takich jak toluen, chloroform i dichlorometan, alifatycznych i cyklicznych eterów, zwłaszcza takich jak eter dietylowy i eter t-butylowometylowy, dioksan, tetrahydrofuran, z ograniczeniem do minimum działania wody i alkoholi, oraz bez wydzielania produktu pośredniego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie stosuje się po jednym związku o wzorze 2 i 3, a w drugim etapie związek o wzorze 4, przy czym R1 nie oznacza 2-hydroksyetylu, gdy związek o wzorze 3 stosuje się w pierwszym etapie.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 3 na wstępie wprowadza się w postaci soli, wraz ze związkiem o wzorze 2, a zasadę pomocniczą dodaje się powoli z chłodzeniem.190 097
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 4 stosuje się zamiast związku o wzorze 3, a związek o wzorze 3 stosuje się zamiast związku o wzorze 4.
- 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze 4 stosuje się zamiast związku o wzorze 3, a związek o wzorze 3 stosuje się zamiast związku o wzorze 4.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorach 3 i 4 kondensuje się równocześnie lub z przesunięciem w czasie, ze związkiem o wzorze 2.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że jako materiał wyjściowy stosuje się chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy zawierający chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-chloropropyloaminy.
- 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako materiał wyjściowy stosuje się chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy zawierający chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-chloropropyloaminy.
- 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, albo 6, albo 8, znamienny tym, że substancje i urządzenia stosuje się w postaci suchej, a rozpuszczalniki, stosowane związki o wzorach 2 - 4 i zasadę pomocniczą stosuje się w postaci wstępnie wysuszonej lub świeżo destylowanej.
- 10. Sposób według zastrz 3, znamienny tym, że substancje i urządzenia stosuje się w postaci suchej, a rozpuszczalniki, stosowane związki o wzorach 2 - 4 i zasadę pomocniczą stosuje się w postaci wstępnie wysuszonej lub świeżo destylowanej.
- 11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że substancje i urządzenia stosuje się w postaci suchej, a rozpuszczalniki, stosowane związki o wzorach 2 - 4 i zasadę pomocniczą stosuje się w postaci wstępnie wysuszonej lub świeżo destylowanej.
- 12. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 4, albo 5, albo 6, albo 8, albo 10, albo 11, znamienny tym, że przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5 %, korzystnie poniżej 0,1% lub 0,001%.
- 13. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5%, korzystnie poniżej 0,1% lub 0,001%.
- 14. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5%, korzystnie poniżej 0,1% lub 0,001%.
- 15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5%, korzystnie poniżej 0,1% lub 0,001%.
- 16. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, albo 6, albo 8, znamienny tym, że przed reakcją rozpuszczalnik organiczny, który już zawiera związek o wzorze 3 lub 4 oraz, w całości lub częściowo, zasadę pomocniczą oraz wodę w ilości poniżej 0,5%, zwłaszcza poniżej 0,2% lub 0,05%, poddaje się obróbce dodatkami, takimi jak siarczan sodu, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci hydratu), pentatlenek fosforu, sita molekularne lub tlenek glinu w różnych postaciach.
- 17. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że przed reakcją rozpuszczalnik organiczny, który już zawiera związek o wzorze 3 lub 4 oraz, w całości lub częściowo, zasadę pomocniczą oraz wodę w ilości poniżej 0,5%, zwłaszcza poniżej 0,2% lub 0,05%, poddaje się obróbce dodatkami, takimi jak siarczan sodu, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci hydratu), pentatlenek fosforu, sita molekularne lub tlenek glinu w różnych postaciach.
- 18. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że przed reakcją rozpuszczalnik organiczny, który już zawiera związek o wzorze 3 lub 4 oraz, w całości lub częściowo, zasadę pomocniczą oraz wodę w ilości poniżej 0,5%, zwłaszcza poniżej 0,2% lub 0,05%, poddaje się obróbce dodatkami, takimi jak siarczan sodu, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci hydratu), pentatlenek fosforu, sita molekularne lub tlenek glinu w różnych postaciach.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19739159A DE19739159C1 (de) | 1997-09-06 | 1997-09-06 | Verfahren zur Herstellung von Oxazaphosphorin-2-aminen |
PCT/EP1998/005170 WO1999012942A1 (de) | 1997-09-06 | 1998-08-14 | Verfahren zur herstellung von oxazaphosphorin-2-aminen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL339188A1 PL339188A1 (en) | 2000-12-04 |
PL190097B1 true PL190097B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=7841505
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98339188A PL190097B1 (pl) | 1997-09-06 | 1998-08-14 | Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6187941B1 (pl) |
EP (1) | EP1012152B1 (pl) |
JP (1) | JP4278859B2 (pl) |
CN (1) | CN1147498C (pl) |
AR (1) | AR013467A1 (pl) |
AT (1) | ATE225797T1 (pl) |
BR (1) | BR9814266B1 (pl) |
CA (1) | CA2301104C (pl) |
DE (2) | DE19739159C1 (pl) |
DK (1) | DK1012152T3 (pl) |
ES (1) | ES2185220T3 (pl) |
HK (1) | HK1030422A1 (pl) |
HU (1) | HU226887B1 (pl) |
IL (1) | IL134507A (pl) |
IN (1) | IN186170B (pl) |
PL (1) | PL190097B1 (pl) |
PT (1) | PT1012152E (pl) |
WO (1) | WO1999012942A1 (pl) |
ZA (1) | ZA987741B (pl) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016156927A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | PRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCYJNO-WDROŻENIOWE IFOTAM Sp. z o.o. | Method of production of n,n-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorine-2-amine 2-oxide |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1607204B (zh) * | 2003-10-13 | 2011-10-26 | 北京大学 | 环磷酰胺季铵盐衍生物及其合成和应用 |
US20110054081A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-03 | Frank Dierschke | Formulation and its use |
FR2968662B1 (fr) * | 2010-12-10 | 2013-11-22 | Roussy Inst Gustave | Nouveaux derives d'oxazaphosphorines pre-activees, utilisation et methode de preparation |
CN107936061B (zh) * | 2017-12-28 | 2019-08-06 | 山东铂源药业有限公司 | 一种环磷酰胺的合成方法 |
CN109535201B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-04-03 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种环磷酰胺的合成方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE554888A (pl) * | 1956-12-20 | |||
US3732340A (en) * | 1966-07-11 | 1973-05-08 | Asta Werke Ag Chem Fab | N',o-propylene phosphoric acid ester diamides |
DE1645921C3 (de) * | 1966-07-11 | 1978-10-12 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | 2-Oxo-13,2-osazaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB1235022A (en) * | 1969-06-04 | 1971-06-09 | Laeaeke Ag | A new method for the production of cyclophosphamide |
JPS54157580A (en) * | 1978-05-29 | 1979-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Optically active oxazaphosphorine derivative |
JPS54157581A (en) * | 1978-05-29 | 1979-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Oxazaphosphorine derivative |
PL119971B1 (en) * | 1978-11-06 | 1982-02-27 | Polska Akad Nauk Centrum | Process for preparing optically active derivatives of 1,3,2-oxazaphosphorinane,2-oksazofosforinata |
JPS5826919B2 (ja) * | 1978-11-07 | 1983-06-06 | 大塚製薬株式会社 | シクロ↓−1,3,2↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法 |
JPS5931787A (ja) * | 1982-08-13 | 1984-02-20 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 1,3,2−オキサアザホスホリナン−2−オキシド誘導体 |
PL149593B1 (pl) * | 1986-12-18 | 1990-02-28 | Sposób wytwarzania n-acylowych pochodnych 1 , 3 , 2-oksazafosforinanu |
-
1997
- 1997-09-06 DE DE19739159A patent/DE19739159C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-14 DE DE59805920T patent/DE59805920D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 DK DK98945245T patent/DK1012152T3/da active
- 1998-08-14 IL IL13450798A patent/IL134507A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-14 CN CNB988087529A patent/CN1147498C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 CA CA002301104A patent/CA2301104C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-14 EP EP98945245A patent/EP1012152B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 PT PT98945245T patent/PT1012152E/pt unknown
- 1998-08-14 ES ES98945245T patent/ES2185220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 BR BRPI9814266-6A patent/BR9814266B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-14 AT AT98945245T patent/ATE225797T1/de active
- 1998-08-14 WO PCT/EP1998/005170 patent/WO1999012942A1/de active IP Right Grant
- 1998-08-14 JP JP2000510748A patent/JP4278859B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-14 HU HU0003496A patent/HU226887B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-14 PL PL98339188A patent/PL190097B1/pl unknown
- 1998-08-26 ZA ZA987741A patent/ZA987741B/xx unknown
- 1998-09-01 IN IN1574CA1998 patent/IN186170B/en unknown
- 1998-09-04 AR ARP980104431A patent/AR013467A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-08 US US09/149,099 patent/US6187941B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-23 HK HK01101318A patent/HK1030422A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016156927A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | PRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCYJNO-WDROŻENIOWE IFOTAM Sp. z o.o. | Method of production of n,n-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorine-2-amine 2-oxide |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1012152E (pt) | 2003-02-28 |
BR9814266A (pt) | 2001-10-09 |
HK1030422A1 (en) | 2001-05-04 |
EP1012152A1 (de) | 2000-06-28 |
WO1999012942A1 (de) | 1999-03-18 |
DK1012152T3 (da) | 2003-02-10 |
CA2301104C (en) | 2009-10-20 |
ES2185220T3 (es) | 2003-04-16 |
IL134507A0 (en) | 2001-04-30 |
JP4278859B2 (ja) | 2009-06-17 |
PL339188A1 (en) | 2000-12-04 |
CN1268950A (zh) | 2000-10-04 |
CN1147498C (zh) | 2004-04-28 |
CA2301104A1 (en) | 1999-03-18 |
DE19739159C1 (de) | 1999-01-28 |
EP1012152B1 (de) | 2002-10-09 |
HUP0003496A2 (hu) | 2002-11-28 |
HUP0003496A3 (en) | 2002-12-28 |
DE59805920D1 (de) | 2002-11-14 |
IL134507A (en) | 2004-06-20 |
BR9814266B1 (pt) | 2009-05-05 |
IN186170B (pl) | 2001-06-30 |
US6187941B1 (en) | 2001-02-13 |
JP2001515910A (ja) | 2001-09-25 |
ZA987741B (en) | 1998-10-08 |
HU226887B1 (en) | 2010-01-28 |
AR013467A1 (es) | 2000-12-27 |
ATE225797T1 (de) | 2002-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4471137A (en) | Highly sterically hindered guanidines and process for the production thereof | |
ES2386420T3 (es) | Imidazotriazinonas sustituidas con fenilo en la posición 2 como inhibidores de fosfodiesterasas | |
ES2661705T3 (es) | Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales | |
KR890001825B1 (ko) | [(3-아미노-3-카르복시)-프로필-1]포스핀산 유도체의 제조법 | |
Kolodiazhnyi et al. | C3‐symmetric trialkyl phosphites as starting compounds of asymmetric synthesis | |
PL190097B1 (pl) | Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin | |
US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
SU1148563A3 (ru) | Способ получени производных 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламина | |
US4547519A (en) | Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia | |
HU205126B (en) | Process for producing phosphinic acid derivatives | |
US20010047103A1 (en) | Process for the preparation of oxazaphosphorine-2-amines | |
US7531657B2 (en) | Method for preparing sulphostin and analogue thereof or preparation intermediate thereof | |
EP0039804B1 (en) | Cyclic amides | |
Tolmachev et al. | Phosphorus‐Containing Heterocyclic Compounds Derived from N‐Vinylpyrroles | |
JP2678758B2 (ja) | 新規なプロパン誘導体 | |
MXPA00001919A (en) | Method for preparing oxazaphosphorin-2-amines | |
JP2558313B2 (ja) | 脱水縮合剤およびその製造方法 | |
JP3619275B2 (ja) | アスコルビン酸リンアミド誘導体ならびにその製造方法 | |
US6500963B2 (en) | Process for preparing optically active dihydropyrones | |
US5892088A (en) | Sulfamate compound containing N-substituted carbamoyl group and method for preparing the same | |
CA2438891C (en) | Method for preparing optically active dihydropyrones | |
WO2002012186A1 (en) | Optically active aziridine-2-carboxylate derivatives and a process for preparing them | |
Failla et al. | Oxycarbanilinio derivatives of aralkyloxy-1-methylarylphosphonates. Synthesis and characterization | |
JP4094057B2 (ja) | N−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物とその製造方法 | |
JP2003524014A (ja) | 立体障害ホスホルアミデートの製造方法 |