PL190097B1 - Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin - Google Patents

Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin

Info

Publication number
PL190097B1
PL190097B1 PL98339188A PL33918898A PL190097B1 PL 190097 B1 PL190097 B1 PL 190097B1 PL 98339188 A PL98339188 A PL 98339188A PL 33918898 A PL33918898 A PL 33918898A PL 190097 B1 PL190097 B1 PL 190097B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
chloroethyl
reaction
auxiliary base
Prior art date
Application number
PL98339188A
Other languages
English (en)
Other versions
PL339188A1 (en
Inventor
Ulf Niemeyer
Harald Niegel
Bernhard Kutscher
Ion Neda
Original Assignee
Baxter Healthcare Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baxter Healthcare Sa filed Critical Baxter Healthcare Sa
Publication of PL339188A1 publication Critical patent/PL339188A1/xx
Publication of PL190097B1 publication Critical patent/PL190097B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin o wzorze ogólnym 1 w którym R 1 moze oznaczac H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-hydroksyetyl lub 2-mesylo-ksyetyl, R 2 moze oznaczac H lub 2- chloroetyl, a R 3 moze oznaczac H, 2-bromoetyl lub 2-chloro- etyl, albo R 1 i R2, wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien azyrydyny, R 1 , R2 i R 3 nie oznaczaja równoczesnie H, znam ienny tym, ze halogenek fosforylu o wzorze ogólnym 2 , amine o wzorze ogólnym 3 i amine o wzorze ogólnym 4 (2) (3 ) ( 4 ) w których R 1 , R 2 i R 3 m aja to samo znaczenie, co we wzorze 1, R4 moze oznaczac H, lub R 3 i R4 , wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien azyrydyny, X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym X oznacza atom bromu tylko wtedy, gdy R 1 lub R 3 oznacza 2-bromoetyl, a Y nie istnieje lub moze oznaczac chlorowodór lub bromowodór, poddaje sie reakcji z zasada pomoc- nicza jako srodkiem wiazacym kwas, taka jak pirydyna, trietyloamina, weglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, w obecnosci obojetnych rozpuszczalników lub rozcienczalników albo mieszanin, zwlaszcza chlorowcowanych i niechlorowcowanych weglowodorów, aromatycznych 1 alifatycznych weglowodorów, zwlaszcza takich jak toluen, chloroform i dichlorometan, alifatycz- nych i cyklicznych eterów, zwlaszcza takich jak eter dietylowy i eter t-butylowo-metylowy, dioksan, tetrahydrofuran, z ograniczeniem do minimum dzialania wody i alkoholi, oraz bez wydzielania produktu posredniego. PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania racemicznych i diastereoizomerycznych oksazafosforyno-2-amin (N-podstawionych 2-tlenków tetrahydro-2H-ó4X,5-1,3,2-oksazafosforyno2-amin) o wzorze ogólnym 1
w którym Rj może oznaczać H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-hydroksyetyl, 2-mesyloksyetyl lub 1-fenyloetyl, R2 może oznaczać H i 2-chloroetyl, a R3 może oznaczać H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl lub 1 -fenyloetyl, lub Rj i R2, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny. Związki wytworzone nowym sposobem są same cytostatykami lub środkami immunosupresyjnymi, albo są związkami wyjściowymi do wytwarzania racemicznych i enancjomerycznie czystych oksazafosforyno-2-amin o działaniu cytostatycznym lub immunosupresyjnym.
Do związków o wzorze 1 należą znane leki, cyklofosfamid (Rj = R2 = 2-chloroetyl, R3 = H), ifosfamid (R1 = R3 = 2-chloroetyl, R2 = H) i trofosfamid (R1 = R2 = R3 = 2-chloroetyl). Są one stosowane w leczeniu raka od 1958 r. (N. Brock, Cancer Res. 49, 1-7 (1989)). Ich syntezę ujawniono w opisach patentowych DE 1 057 119, GB 1 235 022 i DE 1 645 921. Do związków o wzorze 1należy ponadto sufosfamid (R1 = 2-mesyloksyetyl, R2 = H, R3 = 2-chloroetyl), który ujawniono jako środek immunosupresyjny w chorobach autoimmunizacyjnych (DE 2 107 936, DE-A 2 201 675), a także związki przydatne do wytwarzania wspomnianych oksazafosforyno-2-amin w postaci racemicznej lub enancjomerycznej (K. Pankiewicz i inni, J. Amer. Chem. Soc. 101, 7712-7718 (1979) oraz K. Misiura i inni J. Med. Chem. 26, 674-679 (1983)).
Wspólną cechę syntez znanych z literatury stanowi to, że 2-tlenek 2-chlorotetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyny, bis(2-chloroetylo)dichlorofosforamid lub 2-tlenek 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy stosuje się, jako związki wyjściowe zawierające fosfor, w jednym etapie syntezy prowadzącym do oksazafosforyno-2-aminy. Trzy związki wyjściowe zawierające fosfor wytwarza się z kolei z chlorku fosforylu (R.H. Iwamato i inni J Org. Chem. 26, 4743-4745 (1961), O.M. Friedman i inni, J. Amer. Chem:. Soc. 76, 655-658 (1954) i J.M.S. van Maanen i inni, J. Labelled Compd Radiopharm. 18,385-390 (1981)).
Z polskiego opisu patentowego PL 119971 znany jest sposób otrzymywania N-acylowych pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu polegającą na trój etapowej syntezie, w której wyjściowym związkiem jest 3-aminopropanol poddawany cyklizacji, np. tlenochlorkiem fosforu wobec zasady wiążącej chlorowodór, do 2-chloro-2-okso-1,3,2 fosforinanu, który poddaje się kondensacji z odpowiednią aminą wobec zasady wiążącej powstający chlorowodór, a uzyskane odpowiednie 2-podstawione pochodne 1,3,2-oksazafosforinanu acyluje się za pomocą chlorku lub bezwodnika kwasowego.
Zgodnie z polskim opisem patentowym PL 149593 3-aminopropanol przeprowadza się w reakcji cyklizacji, prowadzonej wobec trietyloaminy, w cykliczny 2-chloro-2-okso-1,3,2-oksazafosforinan. Związek ten, w wyniku reakcji kondensacji z odpowiednią aminą lub jej halogenowodorkiem daje odpowiedni związek 2-amino, który następnie się acyluje.
Syntezy te charakteryzują się niską wydajnością. Całkowita wydajność oksazafosforyno-2-amin, w stosunku do chlorku fosforylu, jest często znacząco niższa od 50% i jest w związku z tym znacząco niska w dwuetapowej syntezie. Ponadto wydzielanie produktu pośredniego, czyli jednego z trzech wyżej wymienionych związków wyjściowych zawierających fosfor, jest niekorzystne, gdyż są one termicznie i hydrolitycznie nietrwałe,
190 097 a ponadto mogą ulegać reakcjom ubocznym podczas wytwarzania, przechowywania lub na krótko przed stosowaniem.
W związku z tym celem wynalazku jest opracowanie sposobu, który, w porównaniu ze znanymi sposobami, ma następujące zalety:
1. wysoka ogólna wydajność,
2. brak konieczności wydzielania związków pośrednich,
3. zmniejszone nakłady sprzętowe,
4. skrócony czas,
5. niższe wymagania odnośnie substancji,
6. brak konieczności stosowania dodatkowych chromatograficznych lub innych etapów oczyszczania, oraz
7. zmniejszona ilość odpadów cytostatycznych i chemicznych, a w związku z tym zmniejszone zanieczyszczenie środowiska.
Według wynalazku rozwiązanie tego problemu obejmuje reakcję halogenku fosforylu i dwóch amin w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, z użyciem pomocniczej zasady, z ograniczeniem do minimum wpływu wody i alkoholi, oraz bez wydzielania produktu pośredniego, z wytworzeniem związków o wzorze ogólnym 1. Z reguły sposób realizuje się jako dwuetapową reakcję w jednym reaktorze, w której reagenty dodaje się kolejno do reaktora.
Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin o wzorze ogólnym 1
w którym Ri może oznaczać H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-hydroksyetyl lub 2-mesyloksyetyl, R2 może oznaczać H lub 2-chloroetyl, a R3 może oznaczać H, 2-bromoetyl lub 2-chloroetyl, albo Ri i R2, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, Rb R2 i R3 nie oznaczają równocześnie H, według wynalazku, charakteryzuje się tym, że halogenek fosforylu o wzorze ogólnym 2, aminę o wzorze ogólnym 3 i aminę o wzorze ogólnym 4 /R’
HN. Y
ΡΟΧ,
Rj
(2) (3) w których Rb R2 i R3 mają to samo znaczenie, co we wzorze 1, R4 może oznaczać H, lub R3 i R4, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, X oznacza atom chloru łub bromu, przy czym X oznacza atom bromu tylko wtedy, gdy Ri łub R3 oznacza 2-bromoetyl, a Y nie istnieje lub może oznaczać chlorowodór lub bromowodór, poddaje się reakcji z zasadą pomocniczą jako środkiem wiążącym kwas, taką jak pirydyna, trietyloamina, węglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, w obecności obojętnych rozpuszczalników lub rozcieńczalników albo mieszanin, zwłaszcza chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, aromatycznych i alifatycznych węglowodorów, zwłaszcza takich jak toluen, chloroform i dichlorometan, alifatycznych i cyklicznych eterów, zwłaszcza takich jak eter dietylowy i eter t-butylowo-metylowy, dioksan, tetrahydrofuran,
190 097 z ograniczeniem do minimum działania wody i alkoholi, oraz bez wydzielania produktu pośredniego.
Korzystnie, w pierwszym etapie stosuje się po jednym związku o wzorze 2 i 3, a w drugim etapie związek o wzorze 4, przy czym Ri nie oznacza 2-hydroksyetylu, gdy związek o wzorze 3 stosuje się w pierwszym etapie.
Korzystnie, związek o wzorze ogólnym 3 na wstępie wprowadza się w postaci soli, wraz ze związkiem o wzorze 2, a zasadę pomocniczą dodaje się powoli z chłodzeniem.
Korzystnie, związek o wzorze 4 stosuje się zamiast związku o wzorze 3, a związek o wzorze 3 stosuje się zamiast związku o wzorze 4.
Korzystnie, związki o wzorach 3 i 4 kondensuje się równocześnie lub z przesunięciem w czasie, ze związkiem o wzorze 2.
Korzystnie, jako materiał wyjściowy stosuje się chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy zawierający chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-chloropropyloaminy.
Korzystnie, substancje i urządzenia stosuje się w postaci suchej, a rozpuszczalniki, stosowane związki o wzorach 2 - 4 i zasadę pomocniczą stosuje się w postaci wstępnie wysuszonej lub świeżo destylowanej.
Korzystnie, przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5%, korzystniej poniżej 0,1% lub 0,001%.
Korzystnie, przed reakcją rozpuszczalnik organiczny, który już zawiera związek o wzorze 3 lub 4 oraz, w całości lub częściowo, zasadę pomocniczą oraz wodę w ilości poniżej 0,5%, zwłaszcza poniżej 0,2% lub 0,05%, poddaje się obróbce dodatkami, takimi jak siarczan sodu, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci hydratu), pentatlenek fosforu, sita molekularne lub tlenek glinu w różnych postaciach.
Dla powodzenia realizacji nowego sposobu decydujące znaczenie ma ograniczenie wpływu wody, zwłaszcza na chlorek fosforylu. Na podstawie obszernych badań wykazano, że zwiększenie zawartości wody w mieszaninie reakcyjnej zwiększa się liczba i ilość produktów ubocznych, a wydajność związków docelowych zdecydowanie obniża się. Krystalizacja produktu końcowego nie jest już więcej możliwa, albo można ją przeprowadzić dopiero po dodatkowych etapach oczyszczania, np. chromatograficznie. Tego nieoczekiwanego wpływu wody na powodzenie syntezy dotychczas nie uwzględniano w literaturze. Starano się natomiast unikać trudności związanych z dwuetapową syntezą, w której wychodzi się z chlorku fosforylu. Wybierano jedynie z pozoru korzystną jednoetapową syntezę, w której stosowano jeden z trzech wymienionych powyżej materiałów wyjściowych zawierających fosfor.
Poza wodą należy również zwrócić uwagę na nieobecność alkoholi. Można bowiem wykazać, że ślady metanolu i alkoholu etylowego w rozpuszczalnikach mogą prowadzić do reakcji ubocznych i spadku wydajności.
Halogenki fosforylu określone są wzorem ogólnym 2, a dwie aminy wzorami ogólnymi 3 i 4:
(2) (3) (4) gdzie Ri, R2 i R3 mają to samo znaczenie, co we wzorze 1, R4 może oznaczać H, lub R3 i R4, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym X oznacza atom bromu tylko wtedy, gdy Ri lub R3 oznacza 2-bromoetyl, a Y nie występuje lub może oznaczać chlorowodór lub bromowodór. W związku z tym optycznie czynną aminą stosowaną do wytwarzania dwóch diastereoizomerycznych związków o wzorze 1 jest (R)-(+)- lub (S)-(-)-l-fenyloetvloamina lub N-3-hydroksypropylowa pochodna (+)- lub (-)-l-fenyloetyloaminy.
190 097
Reakcję prowadzi się w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych lub w mieszaninach rozpuszczalników, takich jak np. dichlorometan, 1,2-dichloroetan, chloroform, dioksan, acetonitryl, tetrahydrofuran i toluen.
Do odpowiednich pomocniczych zasad lub środków wiążących kwas należy np. trietyloamina, pirydyna i węglan sodu.
Stężenie mieszaniny reakcyjnej, czyli stosunek ilości związku o wzorze 2, 3 lub 4 do objętości rozpuszczalnika może wynosić od 0,1 do 6 moli/litr.
Aminy o wzorach ogólnych 3 i 4 stosuje się z reguły w ilościach równomolowych w stosunku do związku o wzorze 2, z tym że możliwy jest stechiometryczny niedomiar do 5% lub nadmiar do 20%.
Pomocniczą zasadę stosuje się z reguły w równoważnikowej ilości w stosunku do amin, tak że w przypadku kondensacji związku o wzorze 3 konieczne są dwa równoważniki pomocniczej zasady, gdy jest on w postaci soli, lub jeden równoważnik pomocniczej zasady, gdy jest on w postaci wolnej zasady. W przypadku związków o wzorze 4 stosuje się odpowiednio trzy lub dwa równoważniki. Dopuszczalny jest nadmiar pomocniczej zasady do 30%.
Reakcja halogenku fosforylu z aminami jest egzotermiczna. W celu regulowania temperatury reakcji, składnik reakcji, z którym zachodzi kondensacja, dodaje się powoli, w warunkach chłodzenia. Z tego względu np. chlorek fosforylu powoli wkrapla się do aminy będącej w postaci wolnej zasady, lub pomocniczą zasadę powoli dodaje się do mieszaniny chlorku fosforylu i aminy, gdy jest ona w postaci soli. W początkowej fazie temperaturę reakcji utrzymuje się z reguły w zakresie od -40°C do 20°C, zwłaszcza od -20 do +10°C, przez zastosowanie chłodzenia. Po zajściu reakcji w połowie można ją podwyższyć do 100°C lub do temperatury wrzenia rozpuszczalnika - w razie potrzeby z ogrzewaniem.
Związki o wzorach 2 - 4 i pomocniczą zasadę wprowadza się w odpowiedniej kolejności. W celu wyjaśnienia tego podano poniższą wzorcową procedurę wraz z wariantami.
Na początku wprowadza się aminę o wzorze 3 i równoważnikową ilość pomocniczej zasady w rozpuszczalniku, po czym związek o wzorze 2 powoli wkrapla się lub wlewa (w pierwszym etapie). Następnie dodaje się związek o wzorze 4, po czym powoli dozuje się zasadą pomocniczą (w drugim etapie).
Tę standardową procedurę można zmienić w pierwszym etapie tak, że najpierw wprowadza się związek o wzorze 2, po czym powoli dodaje się związek o wzorze 3 wraz z zasadą pomocniczą. Ponadto na początku można wprowadzić aminę o wzorze 3 w postaci jej soli, po czym dodać związek o wzorze 2 i powoli wprowadzić zasadę pomocniczą. Ponadto zasadę pomocniczą i związek o wzorze 2 można równocześnie powoli dodać osobno do wprowadzonej na wstępie aminy o wzorze 3, przy czym te dwa dodania powinny być tak przesunięte w czasie, aby zasada pomocnicza była w nadmiarze w stosunku do związku o wzorze 2.
W drugim etapie związek o wzorze 4 można również powoli dodać wraz z zasadą pomocniczą; albo też można najpierw wprowadzić związek o wzorze 4 i zasadę pomocniczą a następnie powoli dodać mieszaninę reakcyjną z pierwszego etapu.
Standardową procedurę można zmienić tak, że aminę o wzorze 4 stosuje się w pierwszym etapie, a aminę o wzorze 3 w drugim etapie. Całość zasady pomocniczej stosowanej w obydwu etapach można również zastosować w pierwszym etapie. Możliwe jest również równoczesne, powolne dodawanie dwóch amin z zasadą pomocniczą do wcześniej wprowadzonego chlorku fosforylu.
W sposobie według wynalazku możliwe są również inne kolejności dodawania czterech składników. Jednakże nie jest np. korzystne wprowadzanie na wstępie chlorku fosforylu wraz z trietyloaminą albo wprowadzanie na wstępie chlorowodorku 2-chloroetyloaminy wraz z zasadą pomocniczą a następnie dodanie chlorku fosforylu.
Gdy reakcję prowadzi się w dwóch etapach, to z reguły po pierwszym etapie mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut lub dłużej (dogodnie często przez noc). W efekcie chlorek fosforylu reaguje z wytworzeniem określonych związków pośrednich, znanych z literatury. I tak 2-tlenek 2-chlorotetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyno-2-aminy powstaje przy stosowaniu 3-amino-1-propanolu, bis-N,N-(2-chloroetylo)dichlorofosforamid z chlorowodorku bis(2-chloroetyloaminy), związek 2-tlenek 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-l,3,2-oksa8
190 097 zafosforyno-2-aminy z chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy lub 3-N-hydroksypropyloazyrydyny oraz N-(2-chloroetylo)dichlorofosforamid z chlorowodorku 2-chloroetyloaminy.
W celu zmniejszenia zawartości wody w środowisku reakcji wszystkie substancje i urządzenia stosuje się w postaci możliwie jak najdokładniej odwodnionej. Tak np. urządzenia dokładnie ogrzewa się w celu usunięcia resztek wilgoci, stosuje się wstępnie osuszone rozpuszczalniki, higroskopowe aminy o wzorach 3 i 4 suszy się na krótko przed użyciem, halogenki fosforylu stosuje się w postaci świeżo destylowanej w suchych warunkach, a zasadę pomocniczą odpowiednio wstępnie osusza się. Przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym powinno wynosić poniżej 0,5%, lepiej poniżej 0,1% lub poniżej 0,001%.
Powstawanie produktów ubocznych można również zmniejszyć, gdy mieszaninę reakcyjną potraktuje się dodatkami przed rozpoczęciem reakcji. Takimi dodatkami mogą być np. sita molekularne, tlenek glinu w różnych postaciach, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci uwodnionej), pentatlenek fosforu i chlorek magnezu. Z reguły wprowadza się dodatek w ilości od 5 do 150 g/mol związku o wzorze 2 i roztwór lub zawiesinę miesza się przez 0,5 - 3 godziny przed rozpoczęciem reakcji kondensacji poprzez dodanie zasady pomocniczej lub halogenku fosforylu. Korzystnie prowadzi się reakcję w jednorodnej fazie. Tak np. 3,9 g chlorowodorku N-2-chloroetylo-3-hydroksypropyloaminy przechodzi całkowicie do roztworu w 60 ml dichlorometanu po dodaniu 3,2 ml trietyloaminy (patrz przykład 3).
Po przereagowaniu pierwszego lub, alternatywnie, drugiego atomu chloru w halogenku fosforylu, można oddzielić wytrącone sole lub przemyć mieszaninę reakcyjną, a następnie dokończyć reakcję przez dodanie aminy i zasady pomocniczej.
Obróbkę mieszaniny reakcyjnej po zakończeniu reakcji prowadzi się przez odsączenie soli i/lub przemycie wodą przy różnych pH. Należy uwzględnić zdolność do hydrolizy i rozpuszczalność w wodzie oksazafosforyno-2-amin, np. przez krótkotrwałe kontaktowanie z kwasem lub zastosowanie łaźni chłodzącej. Korzystna jest również obróbka mieszaniny reakcyjnej w warunkach bezwodnych lub zobojętnienie roztworu reakcyjnego gazowym HCl do pH 4 - 6. Dogodne jest również stosowanie słabych kwasów, np. kwasu octowego i kwasu szczawiowego.
W zasadzie aminy o wzorach 3 i 4 można również stosować w postaci zanieczyszczonej. Tak np. można stosować chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy w obecności 15% chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-chloropropyloaminy w syntezie związku o wzorze 1 (patrz przykład 2). Oczekiwano wystąpienie w więcej niż 10% reakcji ubocznej, tak że odzyskanie związku o wzorze 1 byłoby utrudnione lub nawet niemożliwe. Nieoczekiwanie nastąpił jedynie minimalny spadek wydajności. Można w ten sposób pominąć oczyszczanie chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy, które jest bardzo skomplikowane. Stanowi to znaczącą zaletę syntezy.
Związki według wynalazku obejmują również oksazafosforyno-2-aminy, które można przekształcić w cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid i sufosfamid. I tak dwa diastereoizomery wytworzone w przykładzie 5 można rozdzielić w opisany sposób (K. Misiura i inni). Izomer (l'R,2R) uwodornia się następnie otrzymując (R)-ifosfamid. Ponadto otrzymać można prekursor sufosfamidu, to jest 2-tlenek N-(2-chloroetylo)-2-(2-hydroksyetylo)tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyno-2-aminy, który można bezpośrednio metylować otrzymując sufosfamid (patrz przykład 8).
Można znacznie zwiększyć wydajność związków o wzorze 1 według wynalazku. Można to stwierdzić przez porównanie całkowitej wydajności, w stosunku do chlorku fosforylu, które można wyliczyć z uprzednio opisanych wydajności (patrz źródła podane powyżej) dla dwóch etapów, oraz wydajności w przykładach 3, 5, 6 i 8.
I tak wydajność w odniesieniu do chlorku fosforylu w przypadku 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyno-2-aminy wynosi 49% (J.M.S. van Maanen, str. 388). Wydajność w stosunku do 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-l,3,2-oksazafosforyno-2-aminy w przypadku ifosfamidu wynosi 71% (DE 1 645 921: przykład 4, kolumny 6 i 7), tak że ogólną wydajność ifosfamidu może wyliczyć jako 35%. W związku z tym wydajność nowego sposobu (przykład 3, wydajność 73%) jest dwukrotnie wyższa.
190 097
Wydajność w stosunku do chlorku fosforylu w przypadku bis(2-chloroetylo)dichlorofosforamidu wynosi 16% (O.M. Friedman, str. 657) Wydajność w stosunku do bis(2-chloroetylojdichlorofosforamidu w przypadku monohydratu cyklofosfamidu wynosi 65-70% (DE 1 057 119: przykład 10, kolumna 9), tak że wyliczona wydajność ogólna wynosi 11%. Wydajność w nowym sposobie (przykład 6, 72% wydajności monohydratu cyklofosfamidu) jest w związku z tym znacząco wyższa.
Wydajność w stosunku do 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1.3,2-oksazafosforyno-2-aminy, w przypadku związku o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza 1-fenyloetyl, R2 oznacza H i R3 oznacza 2-chloroetyl wynosi 68% (mieszanina diastereoizomerów 1:1, K. Misiura, str. 677), tak że wydajność ogólna wynosi 34%. W związku z tym wydajność nowego sposobu jest prawie dwukrotnie wyższa, gdy wynosi 66% (przykład 5), tak że nowy sposób zapewnia również prawie dwukrotnie wyższą wydajność (R)-ifosfamidu.
Sufosfamid uprzednio otrzymano z 2-tlenku 2-chloro-3-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy z wydajnością 30% (DE 2 107 936: przykład 9, kolumny 8 i 9), tak że wyliczona wydajność ogólna wynosi 15%. W nowym sposobie wydajność sufosfamidu wynosi 38% (przykład 8) i jest w związku z tym ponad dwukrotnie wyższa.
Oprócz poprawy wydajności osiągnąć można również inne wyżej wspomniane korzyści. I tak w przypadku sufosfamidu oczyszczanie chromatograficzne nie jest już konieczne. Ifosfamid można wytworzyć według przykładu 1 w taki sposób, że chlorowodorek 2-chloro-etyloaminy stosuje się w pierwszym etapie, a chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy w drugim etapie. Sposób taki uprzednio nie był możliwy. We wszystkich przykładach unika się konieczności wydzielania produktu pośredniego, co powoduje znaczące uproszczenie i usprawnienie procesu. Nowy sposób jest wyjątkowo korzystny w przypadku syntezy w skali przemysłowej, w odniesieniu do opłacalności i ochrony środowiska.
Poniższe przykłady służą zilustrowaniu wynalazku, bez ograniczania jego zakresu.
Przykład 1
2-Tlenek N,3-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (ifosfamid)
4,18 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy zawieszono w roztworze 5,52 g chlorku fosforylu w 80 ml dichlorometanu schłodzono do temperatury około 0°C i 10 ml trietyloaminy wkroplono z mieszaniem w temperaturze 0-10°C w ciągu 1 godziny. 6,3 g chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy dodano następnie do mieszaniny reakcyjnej i 15 ml trietyloaminy wkroplono z mieszaniem. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, mieszaninę wyekstrahowano przez dwukrotne wytrząsanie z 10 ml rozcieńczonego kwasu solnego (przemywanie wodą o > pH 2), z 10 ml rozcieńczonego węglanu sodu i 2 razy z 10 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Rozpuszczono ją w 100 ml eteru dietylowego, i roztwór przesączono przez węgiel i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml eteru dietylowego i trzymano w temperaturze -5°C w celu doprowadzenia do krystalizacji.
Następnego dnia substancję stałą odsączono pod pompką ssawkową i wysuszono.
Wydajność: 5,3 g (56% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 48-51°C
Chromatografia cienkowarstwowa na płytkach do TLC, żel krzemionkowy 60f245(601:295) z Merck. Tę metodę TLC zastosowano również w następnych przykładach.
Wartość Rf= 0,(8 (CH2C22 : CH3OH = 90:10), wartość Rf = 0,30 (C^C^CHsOH = 95:5) *H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1,9-2,5 (m, 2H, CH3), 3,2-3,5 (m, 7H, 3 CH2, NH), 3,6 (t, 2H, CH2-Cl), 3,6-3,7 (m, 2H, CH2-Ci), 4,2-4,4 (m, 2H, CH2-O)
3'P-NMR (202 MHz, CDCE): δ = 12,6
Przykład 2
2-Tlenek N,3 -bis(2-chloroe ty lo)tcttranydro-2 El-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (ifosfamid)
20,4 g chlorov^odorwi N-(2-ch-o2-ctylo)-3-hodrok!ydropyloanimy (czystość 85%) i 4% ml trietyloaminy dodano do 300 ml dichlorometanu z mieszaniem w temperaturze 0 -10°C. Następnie wkroolono 15,3 g chlorku fosforylu, z mieszaniem. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej dodano 12,8 g chlorowodorku 2-śhioroetyioamins i 30,8 ml trietyloaminy z chłodze10
190 097 niem do 15°C i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Obróbkę przeprowadzono jak w przykładzie 1. Krystalizację przeprowadzono z eteru t-butylowometylowego.
Wydajność: 17 g (65% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 47-50°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 1.
Przykład 3
2-Tlenek N,3-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (ifosfamid)
3,87 g chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy (90% czystości), 0,2 g chlorku wapnia i 3,2 ml trietyloaminy mieszano w temperaturze 0°C przez 60 minut w 60 ml dichlorometanu, zawierającego około 0,1% wody. Równocześnie i w temperaturze co najwyżej 5°C wkroplono 6,0 ml trietyloaminy z szybkością 1 ml/minutę i 3,07 g chlorku fosforylu z szybkością 0,3 ml/minutę. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 0°C przez kolejne 2 godziny i potraktowano 2,5 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy. Po dodaniu 5,6 ml trietyloaminy mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez kolejne 10 godzin, roztwór reakcyjny doprowadzono do pH 4-6 przez wprowadzenie gazowego HCl, i wyekstrahowano przez wytrząsanie 1 raz z 12 ml wody i 2 razy z 2,5 ml roztworu węglanu sodu. Dalsza obróbka jak w przykładzie 1.
Wydajność: 3,9 g (73% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 49-51°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 1.
Przykład 4
2-Tlenek N,3-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (ifosfamid)
15,3 g chlorku fosforylu dodano do 200 ml dichlorometanu z mieszaniem w 0°C i potraktowano w trakcie mieszania w temperaturze 0-20°C roztworem 10 g N-3-hydroksypropyloazyrydyny w 14,6 ml trietyloaminy. Następnego dnia dodano 12 g chlorowodorku 2-chloroetyloaminy, a następnie wkroplono 29 ml trietyloaminy. Obróbkę przeprowadzono jak w przykładzie 1.
Wydajność: 18 g (69% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia: 47-50°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 1.
Przykład 5
2-Tlenek (1'R,2R) i (rR,2S)-3-(2-chloroetylo)-2-(1'-metylobenzylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno-2-aminy (izomer (1'R,2R) stanowi materiał wyjściowy do syntezy (R)-ifosfamidu)
17,4 g chlorowodorku N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy i 42 ml trietyloaminy dodano do 300 ml dichlorometanu z mieszaniem w temperaturze 0°C. Następnie wkroplono
15,3 g chlorku fosforylu w trakcie mieszania. Po 1 godzinie w ttempi^^^rti^^^ze pokojowej dodano mieszaninę 12,6 g (R)-(+)-1-fenyloetyloaminy ([«n ] = +38°, bez rozpuszczalnika) i 14,7 ml trietyloaminy z chłodzeniem do temperatury 5 - 10°C. Następnego dnia roztwór reakcyjny poddano obróbce jak w przykładzie 1 i pozostałość przekrystalizowano z eteru dietylowego.
Wydajność: 20 g (66% wydajności teoretycznej) wartość Rf = 0,22 i 0,18 (heksan:chloroform:alkohol t-butylowy = 4:2:1), wartość Rf = 0,66 (CH2Cl2:CH3OH = 90:10), wartość Rf = 0,63 (CH^tyC^OH = 95:5) f +39° (c 3, CH3OH) [H-NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 1,5 (d, 6H, 2 CH3), 1,8-2,0 (m, 4H, 2 CH2-O), 2,9-3,5 (m, 14H, 12 +H2, 2 CH), 3,6 (m, 2H, CH2-C l), 4,0-4,H (m, 4H, 2 CH2-O), 7,2-7,4 (m, 10H, fenylo-H).
W widmie ^P-NMR (202 MHz, CDCl3), obecność mieszaniny 1:1 diastereoizomerów potwierdząją2 sygnały o równych intensywnośc iach przy δ = 11,2 i 10,9 ppm.
Przykład 6
Mtmohydrat 2-tlenku N,N-bjs(2-chloroetolo)tetrahycd·o-2C-1,3,2-oksazafosforyno^ammy (monohydrat cyklofosfamidu)
190 097
15,3 g chlorku fosforylu dodano do zawiesiny 17,8 g chlorowodorku N^N-bis^-chloroetylo)aminy w 200 ml dichlorometanu, po czym wkroplono 29 ml trietyloaminy w temperaturze 0 - 10°C. Po 3 godzinach dodano mieszaninę 7,6 ml 3-amino-1-prfpanflll i 28 ml trietyloaminy w temperaturze nie przewyższającej 15°C. Następnego dnia mieszaninę przemyto 80 ml lodowatej wody, fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem, połączone fazy dichlorometanu zatężono, pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i roztwór potraktowano węglem aktywnym, przesączono i nasycono wodą. Po krystalizacji w temperaturze 0°C, substancję stałą odsączono na pompce ssawkowej i wysuszono.
Wydajność: 20 g (72% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 50-52°C.
Wartość Rf = 0,58 (CH2Cl2:CH3OH = 90:10), wartość Rf = 0,24 (CH2Cb:CH3OH = 95:5) *H-NMR(500 MHz, CDCl3): δ = 1,8-2,0 (m, 2H, CH2), 2,6 (H2O), 3,2-3,6 (m, 7H, 3 CH2-N, NH), 3,6-3,7 (t, 4H, CH2-Cl), 4,2-4,3 (m, 1H, CH2-O), 4,3-4,5 (m, 1H, CH2-O)
3’P-NMR (202 MHz, CDCb): δ = 13,0
Przykład 7
Monohydrat 2-tlenku N,N-bis(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosfuryno-2-aminy (monohydrat cyklofosfamidu)
15,3 g chlorku fosforylu dodano z mieszaniem w 2 - 15°C do roztworu 7,6 g 3-amino-1-propanolu i 28 ml trietyloaminy w 200 ml dichlorometanu. Po 1 dniu w temperaturze pokojowej, 29 ml trietyloaminy wkroplono do 17,8 g chlorowodorku N,N-bis(2-chloroetylo)aminy w temperaturze 10 - 20°C. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez szereg godzin. Obróbkę przeprowadzono jak w przykładzie 4 i pozostałość rekrystalizowano z etanolu/wody (3:5).
Wydajność: 19 g (68% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 99-52°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 6.
Przykład 8
2-Tlenek N-(2-chloroetylf)-2-(2-mesyloksyetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazaiósfbryno-2-aminy (sufosfamid)
26,1 g Chlorowodorku N-(2-chlo2oehylof-3-hodrohsypfopyloaminy i 23,0 g 3hlorku fosforylu zawieszono w 200 ml dichlorometanu i potraktowano 64 ml trietyloaminy z intensywnym mieszaniem w temperaturze 0 - 5°C. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, osad odsączono i przemyto dichlorometanem, połączone fazy organiczne przemyto lodowatą wodą i wysuszono nad siarczanem sodu, potraktowano węglem aktywnym i przesączono. Roztwór 8,8 g eta3fluami3y w 21 ml trietyloaminy dodano z mieszaniem w temperaturze 15 - 20°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie dodano 20 ml trietyloaminy i 16,6 g chlorku metansulfonylu wkroplono w temperaturze pokojowej. Sole odsączono i przemyto dichlorometanem. Połączone fazy organiczne przemyto cztery razy nasyconym roztworem chlorku sodu a połączone fazy wodne wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu, potraktowano węglem aktywnym i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w małej ilości dichlorometanu, potraktowano eterem dietylowym i umieszczono w zamrażarce w celu doprowadzenia do krystalizacji.
Wydajność: 18 g (38% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 77-79°C
Wartość Rf = 0,60 (CH2Cb:CH3OH = 90:10), wartość Rf = 0,18 (CH2Cl2:CH3OH = 95:5) ‘H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1,9 (m, 2H, CH2), 3,1 (s, 3H, CH3), 3,2-3,4 (m, 5H, CH2-N), 3,4-3,5 (m, 1H, CH2-N), 3,7 (t, 2H, CH2-Cl), 3,7-3,8 (m, 1H, NH), 4,2-4,3 (m, 3H, CH2-OP, CH2-OS), 4,3-4,2 (m, 1H, CH2-OP)
3’P-NMR (202 MHz, CDCb): δ = 12,4
2-Tlenek N-(2-chluruetylo)-2-(2-hydroksyetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafusfuryno-2-aminy (Prekursor do mesylowania sufosfamidu)
Wartość Rf = 0,45 (CH2Cb:CH3OH = 90:10)
190 097 'H-NMR (500 MHz, CDCb): δ = 1,9-2,0 (m, 2H, CH2), 3,0-3,1 (m, 2H, CHyN), 3,2-3,3 (m, 3H, CH2-N), 3,4-3,5 (m, 1H, CH2-N), 3,6-3,7 (t, 2H, CH2-N), 3,6-3,7 (m, 4H, CH2-Cl, CH2O), 4,0-4,1 (m, 1H, NH), 4,2-4,3 (m, 1 H, CH2-OP), 4,3-4,4 (m, 1 H, CH2-O), 4,1-4,8 (1H, OH) 'H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ = 1,7-1,8 (m, 1 H, CH2), 1,8-1,9 (m, 1 H, CH2), 2,7-2,8 (m, 2H, CH2-N), 3,1-3,3 (m, 4H, CH2-N), 3,4-3,5 (m, 1H, CH2-O), 3,6-3,7 (t, 2H, CH2-Cl), 4,1-4,2 (m, 2H, CH2-OP), 4,5-4,6 (m, 2H, CH2-O), 4,5-4,8 (1H, OH)
31p-NMR (202 MHz, CDCb): δ = 14,2
Przykład 9
2-Tlenek N-(2-chloroetylo)-2-(2-mesvloksyetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyno2-aminy (sufosfamid)
26,1 g ChlorowodorkuN-(2-chloroetylor-3-hydroksypropyloaminy i 23,0 g chlcrku fosforyto zawieszono w 200 ml dichlorometanu i po-fap-owano 64 ml trietnloaminn z intensywnym mieszaniem w temperaturze 0 - 5°C. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór 8,8 g etanoloaminy w 21 ml trie-yk-aminy dodano z mieszaniem w tem^eramrze 15 - 20°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mesylowanie i obróbkę przeprowadzono w rtd^i &am sjp^^ób, jak w 8.
Wydajność: 17 g (36% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 77-79°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 8.
Przykład 10
2-Tlenek N,N-bis(2-chloroetylo)-3-(2-chloroethlo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksaz;afosfofyno-2-aminy (trofosfamid)
15,3 g chlorku fosforylu dodano do zawiesiny 17,8 g chlorowodorku NN-bis^-chloroetylo)aminh w 200 ml dichlorometanu, po czym wkroplono 28 ml tfiethloaminy w temperaturze 0 - 10°C. Po 3 godzinach dodano w trakcie mieszania 17,4 g chlorowodorku N-(C-chloroetylo)-h-hhdrokyhpropnloa.mmh i 42 ml -rietyloaminh w temperaturze nie przewyższającej 25°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Następnego dnia przemyto ją w sposób analogiczny, jak w przykładzie 1. Oleistą pozostałość rozpuszczono eterem dietylowym, roztwór potraktowano węglem aktywnym, zatężono i pozostałość rozpuszczono w niewielkiej ilości eteru dietylowego, po czym roztwór krystalizowano w temperaturze od -10 do 0°C.
Wydajność: 17 g (54% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 50-52°C wartość Rf = 0,85 (CH2Cl2:CH3OH = 90:10), wartość Rf= 0,42 (CH2Cb:CH3OH = 95:5) *H-NMR(500 MHz, CDCb): δ = 1,8-1,9 (m, 1H, CH2), 2,0-2,1 (m, 1H, CH2), 3,2-3,4 (m, 6H, 3 CH2-N), 3,4-3,6 (m, 2H, CH2-N), 3,6-3,8 (m, 6H, 3 CH2-Cl), 4,2-4,3 (m, 1 H, CH2-O), 4,3-4,4 (m, 1 H, CH-O)
31P-NMR (202 MHz, CDCb): δ = 13,8
Przykład 11
2-Tlenek N,N-bis(2-c0loroetylo)-3-(C-c0lorsethlo)tetra0hdro-2H-1,3,2-oksazafosforhno-C-aminy (trofosfamid)
15,3 g chlorku fos-orhlc dodano do zawiesiny 17,4 g chlorowodorku N-(2-c0loroe-hls)-3-0ydrokshprophloaminh w 400 ml dichlorometanu, po czym wkroplono 46 ml -riethlsaminh w temperaturze 5 - 20°C. Po 3 godzinach dodano z mieszaniem 17,8 g chlorowodorku N,N-bis(2-c0loroethlo)aminh i 29 ml trie-hloaminh. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez szereg godzin. Następnie 10 schłodzono ją do temperatury pokojowej, fazę dichlorometanu przemyto szereg razy wodą i wysuszoną fazę organiczną zatężono. Oleistą pozostałość przepfhstalizowano jak w przykładzie 10.
Wydajność: 21 g (64% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia 50-52°C
Wartości Rf i dane NMR odpowiadają wartościom z przykładu 10.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania oksazafosfoiy'no-2-amin o wzorze ogólnym 1 w którym Ri może oznaczać H, 2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-hydroksyetyl lub 2-mesyloksyetyl, R2 może oznaczać H lub 2-chloroetyl, a R3 może oznaczać H, 2-bromoetyl lub 2-chloroetyl, albo R1 i R2, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, R1, R2 i R3 nie oznaczaj ą równocześnie H, znamienny tym, że halogenek fosforylu o wzorze ogólnym 2, aminę o wzorze ogólnym 3 i aminę o wzorze ogólnym 4 (2) (3) (4) w których R1, R2 i R3 mają to samo znaczenie, co we wzorze 1, R4 może oznaczać H, lub R3 i R4, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień azyrydyny, X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym X oznacza atom bromu tylko wtedy, gdy R1 lub R3 oznacza 2-bromoetyl, a Y nie istnieje lub może oznaczać chlorowodór lub bromowodór, poddaje się reakcji z zasadą pomocniczą jako środkiem wiążącym kwas, taką jak pirydyna, trietyloamina, węglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, w obecności obojętnych rozpuszczalników lub rozcieńczalników albo mieszanin, zwłaszcza chlorowcowanych i niechlorowcowanych węglowodorów, aromatycznych i alifatycznych węglowodorów, zwłaszcza takich jak toluen, chloroform i dichlorometan, alifatycznych i cyklicznych eterów, zwłaszcza takich jak eter dietylowy i eter t-butylowometylowy, dioksan, tetrahydrofuran, z ograniczeniem do minimum działania wody i alkoholi, oraz bez wydzielania produktu pośredniego.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w pierwszym etapie stosuje się po jednym związku o wzorze 2 i 3, a w drugim etapie związek o wzorze 4, przy czym R1 nie oznacza 2-hydroksyetylu, gdy związek o wzorze 3 stosuje się w pierwszym etapie.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 3 na wstępie wprowadza się w postaci soli, wraz ze związkiem o wzorze 2, a zasadę pomocniczą dodaje się powoli z chłodzeniem.
    190 097
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 4 stosuje się zamiast związku o wzorze 3, a związek o wzorze 3 stosuje się zamiast związku o wzorze 4.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze 4 stosuje się zamiast związku o wzorze 3, a związek o wzorze 3 stosuje się zamiast związku o wzorze 4.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorach 3 i 4 kondensuje się równocześnie lub z przesunięciem w czasie, ze związkiem o wzorze 2.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że jako materiał wyjściowy stosuje się chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy zawierający chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-chloropropyloaminy.
  8. 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako materiał wyjściowy stosuje się chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-hydroksypropyloaminy zawierający chlorowodorek N-(2-chloroetylo)-3-chloropropyloaminy.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, albo 6, albo 8, znamienny tym, że substancje i urządzenia stosuje się w postaci suchej, a rozpuszczalniki, stosowane związki o wzorach 2 - 4 i zasadę pomocniczą stosuje się w postaci wstępnie wysuszonej lub świeżo destylowanej.
  10. 10. Sposób według zastrz 3, znamienny tym, że substancje i urządzenia stosuje się w postaci suchej, a rozpuszczalniki, stosowane związki o wzorach 2 - 4 i zasadę pomocniczą stosuje się w postaci wstępnie wysuszonej lub świeżo destylowanej.
  11. 11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że substancje i urządzenia stosuje się w postaci suchej, a rozpuszczalniki, stosowane związki o wzorach 2 - 4 i zasadę pomocniczą stosuje się w postaci wstępnie wysuszonej lub świeżo destylowanej.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 4, albo 5, albo 6, albo 8, albo 10, albo 11, znamienny tym, że przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5 %, korzystnie poniżej 0,1% lub 0,001%.
  13. 13. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5%, korzystnie poniżej 0,1% lub 0,001%.
  14. 14. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5%, korzystnie poniżej 0,1% lub 0,001%.
  15. 15. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że przed rozpoczęciem reakcji zawartość wody w roztworze reakcyjnym wynosi poniżej 0,5%, korzystnie poniżej 0,1% lub 0,001%.
  16. 16. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, albo 6, albo 8, znamienny tym, że przed reakcją rozpuszczalnik organiczny, który już zawiera związek o wzorze 3 lub 4 oraz, w całości lub częściowo, zasadę pomocniczą oraz wodę w ilości poniżej 0,5%, zwłaszcza poniżej 0,2% lub 0,05%, poddaje się obróbce dodatkami, takimi jak siarczan sodu, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci hydratu), pentatlenek fosforu, sita molekularne lub tlenek glinu w różnych postaciach.
  17. 17. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że przed reakcją rozpuszczalnik organiczny, który już zawiera związek o wzorze 3 lub 4 oraz, w całości lub częściowo, zasadę pomocniczą oraz wodę w ilości poniżej 0,5%, zwłaszcza poniżej 0,2% lub 0,05%, poddaje się obróbce dodatkami, takimi jak siarczan sodu, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci hydratu), pentatlenek fosforu, sita molekularne lub tlenek glinu w różnych postaciach.
  18. 18. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że przed reakcją rozpuszczalnik organiczny, który już zawiera związek o wzorze 3 lub 4 oraz, w całości lub częściowo, zasadę pomocniczą oraz wodę w ilości poniżej 0,5%, zwłaszcza poniżej 0,2% lub 0,05%, poddaje się obróbce dodatkami, takimi jak siarczan sodu, chlorek wapnia (bezwodny lub w postaci hydratu), pentatlenek fosforu, sita molekularne lub tlenek glinu w różnych postaciach.
PL98339188A 1997-09-06 1998-08-14 Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin PL190097B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19739159A DE19739159C1 (de) 1997-09-06 1997-09-06 Verfahren zur Herstellung von Oxazaphosphorin-2-aminen
PCT/EP1998/005170 WO1999012942A1 (de) 1997-09-06 1998-08-14 Verfahren zur herstellung von oxazaphosphorin-2-aminen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL339188A1 PL339188A1 (en) 2000-12-04
PL190097B1 true PL190097B1 (pl) 2005-10-31

Family

ID=7841505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98339188A PL190097B1 (pl) 1997-09-06 1998-08-14 Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6187941B1 (pl)
EP (1) EP1012152B1 (pl)
JP (1) JP4278859B2 (pl)
CN (1) CN1147498C (pl)
AR (1) AR013467A1 (pl)
AT (1) ATE225797T1 (pl)
BR (1) BR9814266B1 (pl)
CA (1) CA2301104C (pl)
DE (2) DE19739159C1 (pl)
DK (1) DK1012152T3 (pl)
ES (1) ES2185220T3 (pl)
HK (1) HK1030422A1 (pl)
HU (1) HU226887B1 (pl)
IL (1) IL134507A (pl)
IN (1) IN186170B (pl)
PL (1) PL190097B1 (pl)
PT (1) PT1012152E (pl)
WO (1) WO1999012942A1 (pl)
ZA (1) ZA987741B (pl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016156927A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 PRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCYJNO-WDROŻENIOWE IFOTAM Sp. z o.o. Method of production of n,n-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorine-2-amine 2-oxide

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1607204B (zh) * 2003-10-13 2011-10-26 北京大学 环磷酰胺季铵盐衍生物及其合成和应用
US20110054081A1 (en) * 2009-09-02 2011-03-03 Frank Dierschke Formulation and its use
FR2968662B1 (fr) * 2010-12-10 2013-11-22 Roussy Inst Gustave Nouveaux derives d'oxazaphosphorines pre-activees, utilisation et methode de preparation
CN107936061B (zh) * 2017-12-28 2019-08-06 山东铂源药业有限公司 一种环磷酰胺的合成方法
CN109535201B (zh) * 2019-01-25 2020-04-03 连云港贵科药业有限公司 一种环磷酰胺的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE554888A (pl) * 1956-12-20
US3732340A (en) * 1966-07-11 1973-05-08 Asta Werke Ag Chem Fab N',o-propylene phosphoric acid ester diamides
DE1645921C3 (de) * 1966-07-11 1978-10-12 Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld 2-Oxo-13,2-osazaphosphorinane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GB1235022A (en) * 1969-06-04 1971-06-09 Laeaeke Ag A new method for the production of cyclophosphamide
JPS54157580A (en) * 1978-05-29 1979-12-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Optically active oxazaphosphorine derivative
JPS54157581A (en) * 1978-05-29 1979-12-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Oxazaphosphorine derivative
PL119971B1 (en) * 1978-11-06 1982-02-27 Polska Akad Nauk Centrum Process for preparing optically active derivatives of 1,3,2-oxazaphosphorinane,2-oksazofosforinata
JPS5826919B2 (ja) * 1978-11-07 1983-06-06 大塚製薬株式会社 シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法
JPS5931787A (ja) * 1982-08-13 1984-02-20 Otsuka Pharmaceut Co Ltd １，３，２−オキサアザホスホリナン−２−オキシド誘導体
PL149593B1 (pl) * 1986-12-18 1990-02-28 Sposób wytwarzania n-acylowych pochodnych 1 , 3 , 2-oksazafosforinanu

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016156927A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 PRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCYJNO-WDROŻENIOWE IFOTAM Sp. z o.o. Method of production of n,n-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2h-1,3,2-oxazaphosphorine-2-amine 2-oxide

Also Published As

Publication number Publication date
PT1012152E (pt) 2003-02-28
BR9814266A (pt) 2001-10-09
HK1030422A1 (en) 2001-05-04
EP1012152A1 (de) 2000-06-28
WO1999012942A1 (de) 1999-03-18
DK1012152T3 (da) 2003-02-10
CA2301104C (en) 2009-10-20
ES2185220T3 (es) 2003-04-16
IL134507A0 (en) 2001-04-30
JP4278859B2 (ja) 2009-06-17
PL339188A1 (en) 2000-12-04
CN1268950A (zh) 2000-10-04
CN1147498C (zh) 2004-04-28
CA2301104A1 (en) 1999-03-18
DE19739159C1 (de) 1999-01-28
EP1012152B1 (de) 2002-10-09
HUP0003496A2 (hu) 2002-11-28
HUP0003496A3 (en) 2002-12-28
DE59805920D1 (de) 2002-11-14
IL134507A (en) 2004-06-20
BR9814266B1 (pt) 2009-05-05
IN186170B (pl) 2001-06-30
US6187941B1 (en) 2001-02-13
JP2001515910A (ja) 2001-09-25
ZA987741B (en) 1998-10-08
HU226887B1 (en) 2010-01-28
AR013467A1 (es) 2000-12-27
ATE225797T1 (de) 2002-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4471137A (en) Highly sterically hindered guanidines and process for the production thereof
ES2386420T3 (es) Imidazotriazinonas sustituidas con fenilo en la posición 2 como inhibidores de fosfodiesterasas
ES2661705T3 (es) Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales
KR890001825B1 (ko) [(3-아미노-3-카르복시)-프로필-1]포스핀산 유도체의 제조법
Kolodiazhnyi et al. C3‐symmetric trialkyl phosphites as starting compounds of asymmetric synthesis
PL190097B1 (pl) Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin
US4032559A (en) N,2-dicyanoacetimidates
SU1148563A3 (ru) Способ получени производных 2-(тиенил-2)- или 2-(тиенил-3) этиламина
US4547519A (en) Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia
HU205126B (en) Process for producing phosphinic acid derivatives
US20010047103A1 (en) Process for the preparation of oxazaphosphorine-2-amines
US7531657B2 (en) Method for preparing sulphostin and analogue thereof or preparation intermediate thereof
EP0039804B1 (en) Cyclic amides
Tolmachev et al. Phosphorus‐Containing Heterocyclic Compounds Derived from N‐Vinylpyrroles
JP2678758B2 (ja) 新規なプロパン誘導体
MXPA00001919A (en) Method for preparing oxazaphosphorin-2-amines
JP2558313B2 (ja) 脱水縮合剤およびその製造方法
JP3619275B2 (ja) アスコルビン酸リンアミド誘導体ならびにその製造方法
US6500963B2 (en) Process for preparing optically active dihydropyrones
US5892088A (en) Sulfamate compound containing N-substituted carbamoyl group and method for preparing the same
CA2438891C (en) Method for preparing optically active dihydropyrones
WO2002012186A1 (en) Optically active aziridine-2-carboxylate derivatives and a process for preparing them
Failla et al. Oxycarbanilinio derivatives of aralkyloxy-1-methylarylphosphonates. Synthesis and characterization
JP4094057B2 (ja) Ｎ−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物とその製造方法
JP2003524014A (ja) 立体障害ホスホルアミデートの製造方法