PL149593B1 - Sposób wytwarzania n-acylowych pochodnych 1 , 3 , 2-oksazafosforinanu - Google Patents
Sposób wytwarzania n-acylowych pochodnych 1 , 3 , 2-oksazafosforinanuInfo
- Publication number
- PL149593B1 PL149593B1 PL26308286A PL26308286A PL149593B1 PL 149593 B1 PL149593 B1 PL 149593B1 PL 26308286 A PL26308286 A PL 26308286A PL 26308286 A PL26308286 A PL 26308286A PL 149593 B1 PL149593 B1 PL 149593B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- oxo
- defined above
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YERUNXDTFBIDQK-UHFFFAOYSA-N 2H-1,3,2-oxazaphosphinine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=COPN=C1C(=O)O YERUNXDTFBIDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- -1 2- (2-chloroethylamino) -2-oxo-3- (2-chloroethyl) -1.3, 2-oxazaphosphorinate Chemical compound 0.000 description 2
- MIGSCUPQHOWPHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNCCCl MIGSCUPQHOWPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003012 phosphoric acid amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-acylowych pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze 1, w którym R^ i R2 oznaczają wodór lub grupę 2-halogenoalkilową, przy czym R1 i R2 nie są jednocześnie atomami wodoru, a X oznacza chlorowiec.
Cykliczny układ 1,3,2-oksazafosforinanu jest podstawowym elementem budowy znanych leków przeciwnowotworowych z grupy cytostatyków o działaniu alkilującym, takich Jak: 2-/2-chloroetyloamino/-2-okso-3-/2-chloroetylo/-1,3,2-oksazafosforinan znany pod nazwą ifosfamid, 2-bis/'*/2-chloroetylo/amino_7-2-okso-1,3,2-oksazafosforinan znany pod nazwą cyklofosfamid i 2-Z’bis/2-chloroetylo/amino _T-2-okso-3-/2-chloroetylo/-1,3,2-oksazafoeforinan znany pod nazwą trofosfamid.
Wytwarzane sposobem według wynalazku N-acylowe pochodne 1,3,2-oksazafosforinanu, oprócz
2- //2-chloroetylo/amino _7-2-okso-3-chloroacetylo-1,3-2-oksazafosforinanu, są związkami nowymi nie opisanymi w piśmiennictwie i stanowią produkty pośrednie do syntezy nowych związków o potencjalnym działaniu cytostatycznym.
Znane z opisów patentowych W. Brytanii nr 1 188 159, RFN nr 2 107 956, St. Zjed. Ameryki nr 3 732 340 sposoby otrzymywania pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu z podstawnikiem 2-halogenoetylowym w pozycji 3 pierścienia polegają na reakcji 3-aziridynopropanolu lub N-/2-chloroetylo/-3-aminopropanolu z odpowiednio podstawionym dichlorobezwodnikiem kwasu fosforowego. Sposoby te z uwagi na właściwości wyjściowych związków oraz ich trudną dostępność mają ograniczoną możliwość zastosowania, zwłaszcza w skali technicznej. I tak 3-aziridynopropanol jest związkiem kancerogennym, a otrzymywany z niską wydajnością w toku wieloetapowej syntezy N-/2-chloroetylo/-3-aminopropanol jest związkiem nietrwałym.
Znane m.in. z opisu patentowego nr 119 971 metody otrzymywania N-acylowych pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu polegają na trójetapowej syntezie, w której wyjściowym związkiem Jest
3- aminopropanol poddawany reakcji cyklizacji, np. z tlenochlorkiem fosforu wobec zasady
149 593
149 593 wiążącej chlorowodór, do 2-chloro-2-okso-1,3,2-oksazafosforinanu, który poddaje się kondensacji z odpowiednią aminą wobec zasady wiążącej powstający chlorowodór, a uzyskane odpowiednie 2-podstawione pochodne 1,3,2-oksazafosforinanu acyluje się za pomocą chlorku lub bezwodnika kwasowego.
Według znanych metod N-acylowanie amidoestrów kwasu fosforowego przeprowadza się przy użyciu środków acylujących ewentualnie wobec środków wiążących wydzielający się w reakcji halogenowodór. Stosuje się na przykład chlorki kwasowe, lub chlorki kwasowe wobec zasad typu amin trzeciorzędowych lub wobec alkoholanów, bezwodniki kwasowe wobec kwasów Lewisa, lub kwasy wobec dicykloheksylokarbodiimidu. Wydzielający się w reakcji acylowania halogenowodór reaguje zarówno z substratem jak i z produktem reakcji, w którym rozrywa wiązanie P-N, co jest powodem niskiej wydajności reakcji. W przypadkach, gdy czynnikiem acylującym są halogenki kwasów hal ogenoalif a tycznych jako środki wiążące halogenowodór nie mogą byó stosowane np. aminy trzeciorzędowe, czy też alkoholany, ponieważ związki te reagują ze środkiem acylującym.
Okazało się, że reakcję acylowania w pozycji 3 pierścienia 1,3,2-oksazafosforinanu przy użyciu halogenków kwasów halogenoalifatycznych można przeprowadzić wobec związków o charakterze silnych akceptorów wiązania wodorowego, które tworzą trwałe kompleksy z wydzielającym się w reakcji halogenowodorem.
Według wynalazku 3-aminopropanol przeprowadza się w znanej reakcji cyklizacji z tlenochlorkiem fosforu, prowadzonej wobec trietyloaminy, w cykliczny 2-chloro-2-okso-1,3,2-oksazafosforinan o wzorze 3. Związek ten, w wyniku typowej reakcji kondensacji z odpowiednią aminą lub jej halogenowodorkiem o wzorze IH.HN/^/Rg, gdzie i X mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w związek o wzorze 2, gdzie R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie. Związek 2 poddaje się reakcji acylowania za pomocą odpowiedniego halogenku acylowego, przy czym sposobem według wynalazku reakcję acylowania prowadzi się w obecności związku o charakterze silnego akceptora wiązania wodorowego, takiego jak: tlenek fosfiny lub fosforan trialkilowy, a zwłaszcza fosforan trimetylowy, użytego w ilości stechiometrycznej lub w nadmiarze jako medium reakcyjne. Wymienione związki wiążą wydzielający się w reakcji halogenowodór tworząc z nim trwałe kompleksy i powodują znaczny bo dwukrotny wzrost wydajności acylowania.
Sposobem według wynalazku można przeprowadzić cały cykl syntezy, poprzez kolejne reakcje cyklizacji, kondensacji i acylowania, w jednym naczyniu reakcyjnym, co ma duże znaczenie technologiczne .
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. 2-//2-chloroetylo/amino-7-2-okso-3-chloroacetylo-1,3,2-oksazafosforinan. Lo roztworu POCl^ /30,7 g - 0,2 mola/ w chlorku etylenu /350 ml/, wkroplono przy intensywnym mieszaniu, mieszaninę 3-aminopropanolu /15,0 g - 0,2 mola/, trietyloaminy /30 ml 0,22 mola/ i chlorku etylenu /150 ml/, utrzymując podczas wkraplania temperaturę mieszaniny reakcyjnej w granicach -10°C do -15°0. Mieszano jeszcze 1/4 h, a potem wkroplono roztwór trietyloaminy /30 ml - 0,22 mola/ w chlorku etylenu /100 ml/ w takim tempie, aby temperatura nie przekroczyła -5°C. Mieszaninę utrzymywano jeszcze 1/4 h w temperaturze -5°C do 0°C, a następnie doprowadzono do temperatury pokojowej. Analiza próbki pobranej z mieszaniny reakcyjnej wykazała obecność 2-chloro-2-okso-1,3,2-oksazafosforinanu: ^^P-NMR /chlorek etylenu/ cf* 8,6 ppm /95%/; TLC /CHCl^-EtOH, 9:1/ R^ 0,55· Lo energicznie mieszanej zawiesiny wsypano w temperaturze pokojowej chlorowodorek 2-chloroetyloaminy /25,6 g - 0,22 mola/, a następnie wkroplono roztwór trietyloaminy /60 ml - 0,44 mola/ w chlorku etylenu /100 ml/ w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej 1 h i pobrano próbkę do analizy, która wykazała obecność 2-/“/2-chloroetylo/aminoe7-2-okso-1,3,2-oksazafosforinanu: 51P-NMR /chlorek etylenu/ cT 10,3 ppm /90%/; TLC /CHCl^ -EtOH, 9:1/ Rf 0,22. Następnie do mieszaniny reakcyjnej wkroplono roztwór chlorku chloroacetylu /23,7 g - 0,21 mola/ i fosforanu trimetylu /30,8 g - 0,22 mola/ w chlorku etylenu /60 ml/ w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej 12 h, odsączono osad i przemyto chlorkiem etylenu /50 ml/. Lo przesączu dodano 100 ml 5% roztworu KHCO^ i mieszano 1/2 h w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną przemyto dwukrotnie chlorkiem etylenu /2 x 100 ml/. Połączone roztwory organiczne wysuszono
149 593 nad MgSO^ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano produkt /30,5 g - 56% wyd./ w postaci bezbarwnego zestalającego się oleju. Analiza: ^1P-NMR /chlorek etylenu/ (f 2,5 ppm /100%/; TLC /CHC15 - EtOH, 9:1/ Rf 0,55.
Przykład II. 2-//2-bromoetylo/amino-7-2-okso-3-bromoacetyl°-1,3,2-okaazafoeforinan. Do roztworu 2-/’/2-bromoetylo/amino_7-2-okso-1,3,2-oksazafosforinanu /14*65 g - 60 mmoli/ w fosforanie trimetylowym /60 ml/ wkroplono mieszając roztwór bromku kwasu bromooctowego /13,32 g - 66 mmoli/ w fosforanie trimetylowym /20 ml/ w temperaturze 0°C do 5°C. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano 2 h do momentu zaniku substratu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu surowego produktu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i po krystalizacji z mieszaniny aceton-heksan otrzymano krystaliczny produkt /13,0 g - 60% wyd./ o t.t. 86-87°C* ^P-NMR /CHCl^/ cT 2,2 ppm /100%/; TLC /CHCl^-EtOH, 9:1/ Rf 0,64; widmo masowe m/z 285 / $I+2-HBr7+,24 /, 283 / /M-HBr/+ 23 /, 271 / /M+2-CH2Br7+,37 /, 269 / /M-CH2Br7+, 35 /, 150 /100/.
Przykład III. /+/ 2-/”/2-bromoetylo/amino_7-2-okso-3-bromoacetylo-1,3,2-oksazafosforinan. Postępując analogicznie jak w przykładzie II, z /+/-2-//2-bromoetylo/amino_7-2-okso-1,3,2-oksazafosforinanu /8,0 g - 33 mmoli, /θ£/^5 = +12,5°/ otrzymano 7,8 g /65% wyd./ bezbarwnego krystalicznego produktu o t.t. 89-90°C, / /£5 » +31,6°/c 2,07, MeOH/, pozostałe dane jak w przykładzie II.
Przykład IV. 2-//2-chloroetylo/amino_7-2-okso-3-bromoacetylo-1,3,2-oksazafosforinan* Do roztworu 2-/ /2-chloroe tyło/amino _7-2-okso-1,3,2-oksazafosforinanu /1,99 g 10 mmoli/ w fosforanie trimetylowym /10 ml/ wkroplono przy intensywnym mieszaniu w temperaturze pokojowej roztwór chlorku kwasu bromooctowego /1,73 g - 11 mmoli/ w fosforanie trimetylowym /5 ml/· Mieszanie kontynuowano jeszcże do zaniku substratu około 2 h, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę CHCl^-EtOH /9:1/. Po zatężeniu frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano produkt w postaci bezbarwnego zestalającego się oleju 1,95 g /61% wyd./. Analiza: ^1P-NMR/CHCl,/cf2,9 /100%/j TLC /CHCl^-EtOH, 9:1/ Rf 0,64; widmo masowe m/z 271 / /fr+2-CH2Cl7+, 9 /, 269 / /Μ-0Η20ΐ7+»θ /, 227 / /M+2-CH2Br7+,34 /, 225 / /M-C^Bt/*, 12 /, 150 /100/.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania N-acylowych pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze 1, gdzie R^ i R2 oznaczają wodór lub grupę 2-halogenoalkilową, przy czym R1 i R2 nie są jednocześnie atomami wodoru, a Σ oznacza chlorowiec, na drodze reakcji cyklizacji 3-aminopropanolu z tlenochlorkiem fosforu wobec trietyloaminy do 2-chloro-2-okso-1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze 3, który poddaje się kondensacji z odpowiednią aminą lub jej halogenowodorkiem o wzorze XH.HN/R^/R2, gdzie I, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a następnie reakcji acylowania uzyskanego związku o wzorze 2, gdzie i mają wyżej podane znaczenie, za pomocą odpowiedniego halogenku acylowego, znamienny tym, że reakcję acylowania związku o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, prowadzi się w obecności związku o charakterze silnego akceptora wiązania wodorowego, takiego jak tlenku fosfiny lub fosforanu trialkilowego, najkorzystniej fosforanu trimetylowego, użytego w ilości stechiometrycznej lub w nadmiarze jako medium reakcyjne, a po reakcji wyodrębnia się produkt w znany sposób.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcje cyklizacji, kondensacji i acylowania przeprowadza się w jednym naczyniu reakcyjnym, kolejno działając bezpośrednio na mieszaniny reakcyjne odpowiednimi reagentami i wyodrębniając na końcu produkt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26308286A PL149593B1 (pl) | 1986-12-18 | 1986-12-18 | Sposób wytwarzania n-acylowych pochodnych 1 , 3 , 2-oksazafosforinanu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL26308286A PL149593B1 (pl) | 1986-12-18 | 1986-12-18 | Sposób wytwarzania n-acylowych pochodnych 1 , 3 , 2-oksazafosforinanu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL263082A1 PL263082A1 (en) | 1988-09-01 |
| PL149593B1 true PL149593B1 (pl) | 1990-02-28 |
Family
ID=20034092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL26308286A PL149593B1 (pl) | 1986-12-18 | 1986-12-18 | Sposób wytwarzania n-acylowych pochodnych 1 , 3 , 2-oksazafosforinanu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL149593B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012942A1 (de) * | 1997-09-06 | 1999-03-18 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von oxazaphosphorin-2-aminen |
-
1986
- 1986-12-18 PL PL26308286A patent/PL149593B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999012942A1 (de) * | 1997-09-06 | 1999-03-18 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von oxazaphosphorin-2-aminen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL263082A1 (en) | 1988-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1224783A (en) | Phenobarbital and carbamazepine enzyme inhibitors | |
| WO1990008153A1 (en) | Reagents for the preparation of 5'-biotinylated oligonucleotides | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| EP0876381A1 (en) | Ifosfamide, analogues thereof and their preparation | |
| PL149593B1 (pl) | Sposób wytwarzania n-acylowych pochodnych 1 , 3 , 2-oksazafosforinanu | |
| Olive et al. | One-Step Gem-Diphosphorylation of Amides and Lactams | |
| Caminade et al. | First example of prototropism in iminobis (phosphines) induced by phosphorus alkylation | |
| PL190097B1 (pl) | Sposób wytwarzania oksazafosforyno-2-amin | |
| Kostyuk et al. | Phosphorylation of derivatives of β‐dialkyaminocrotonitriles with phosphorus (III) halides | |
| Wan et al. | Preparation of acyclic and cyclic phosphoric triamides and diamido esters | |
| Tolmachev et al. | Phosphorus‐Containing Heterocyclic Compounds Derived from N‐Vinylpyrroles | |
| He et al. | SYNTHESIS OF NEW ß-(1, 3-BENZOTHIAZOLE-2-) PHOSPHORIC HYDRAZIDES | |
| KR100723982B1 (ko) | 입체 장애 포스포아미데이트의 제조 방법 | |
| PL178668B1 (pl) | Sposób wytwarzania racemicznych i chiralnych (9 ffi di ii Π Λ pochodnych2-tio-1,3,2-oksazafosforinanu | |
| Kraicheva et al. | Synthesis and NMR spectroscopic study of a new bis (aminophosphonate) with terminal furyl groups | |
| US6277988B1 (en) | Solvent-free method for preparing sterically hindered phosphoramidates | |
| Vitha et al. | Selective protection of 1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane (cyclam) in position 1, 4 with the phosphonothioyl group and synthesis of a cyclam-1, 4-bis (methylphosphonic acid). Crystal structures of several cyclic phosphonothioamides | |
| Bykhovskaya et al. | Synthesis of 1, 2-azaphospholanes containing an amino acid fragment | |
| US3897416A (en) | Synthesis of 2-amino-5-aryl-3H-1,4-benzodiazepines | |
| SU1549960A1 (ru) | Способ получени дибутоксифосфинозамещенных метилдиалкиламинов | |
| Gratchev et al. | The Synthesis and Structure of P (Iii)-Phosphorylated 2-Aminopyrrolines | |
| US20020052521A1 (en) | Ifosfamide, analogues thereof and their preparation | |
| Cao et al. | General route to unsymmetrical phosphorodithioates | |
| AU2618999A (en) | Method for producing s-alkyl(aryl)-substituted imidazol derivatives | |
| US3278546A (en) | Phosphoranylideneamino-triazoledicar-boximides and a synthesis thereof |