PL178668B1

PL178668B1 - Sposób wytwarzania racemicznych i chiralnych (9 ffi di ii Π Λ pochodnych2-tio-1,3,2-oksazafosforinanu

Info

Publication number: PL178668B1
Application number: PL95308686A
Authority: PL
Inventors: Marian Mikołajczyk; Jerzy Łuczak
Original assignee: Pan
Priority date: 1995-05-19
Filing date: 1995-05-19
Publication date: 2000-05-31
Also published as: PL308686A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania racemicznych i chiralnych pochodnych 2-tio-1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie 3-aminopropanol poddaje się reakcji z raccmicznym lub optycznie czynnym chlorotionofosforanem-O-metylo-O-p-nitrofenylowym o wzorze 2 w obecności zasady, korzystnie trietyloaminy, tetrametyloetylenodiaminy, diizopropyloetyloaminy lub bezwodnego węglanu potasu, a powstający pośrednio amidoestero wzorze 3 w drugim etapie, w obecności drugiej porcji zasady poddaje się wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji do związku o wzorze 1, wktórym Roznacza grupę metylową.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania racemicznych i chiralnych pochodnych 2-tio-1,3,2-bksazufosibπnanu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę metylową, kation organiczny korzystnie -N⁺(CH3)4 albo (dicykloheksyl)₂NH₂ ⁺ lub nieorganiczny korzystnie Na⁺.

Cykliczny układ 1,3,2-oksazafosforinanu jest podstawowym elementem budowy znanych leków przeciwnowotworowych z grupy cytostatyków o działaniu alkilującym, takich jak: 2-bis[2-(chloroetylb)amino]-2-oksa-1,3,2-oksazafbsforinan, znany pod nazwą cyklofosfamid, 2-(2-chloroetyloammo)-2-okso-3-(2-chloroetylo)-1,3,2-bksazafbsforinan znany pod nazwą fosfamid i 2-[bis(2-chk>rbetylb)amino]-2-okso-3-(2-chlbroetylo)-1,3,2-oksazafosfdrinan znany pod nazwą tnfosfamid.

Znane z opisów patentowych nr, nr GB 1188159, RFN 2107936, USA 3732340 sposoby otrzymywania pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu z podstawnikiem 2-halbgenbetylbwym w pozycji 3 pierścienia polegają na reakcji 3-azyrydynbpropanolu lub 1-(2-chloroetylo)-3-aminb178 668 propanolu z odpowiednio podstawionym dichlorobezwodnikiem kwasu fosforowego. Sposoby te z uwagi na właściwości wyjściowych związków oraz ich trudną dostępność mają ograniczoną możliwość zastosowania. I tak, 3-azyry'dynopropanol jest związkiem kancerogennym, a otrzymywany z niską wydajnością w toku wieloetapowej syntezy N-(2-chloroetylo)-3-aminopropanol jest związkiem nietrwałym.

Znane jest także z literatury (Tetrahedron, 1982,38,2183) metoda otrzymywania 2-hydroksy-2-tio-1,3,2-oksazafosforinanu i jego soli tetrametyloamomowej polega na reakcji chlorku tiofosforylowego z 3-aminopropanolem ale przebiega z niską wydajnością (-45%).

Opisane wyżej metody nie pozwalająjednakże na otrzymywanie produktów chiralnych.

Jedyne opisane w literaturze metody konstrukcji pierścienia 1,3,2-oksazafosforinanowego w formie optycznie czynnej polegają na reakcji 3-aminopropanolu podstawionego na atomie azotu chiralną grupą- fenyloetylową z tlenochlorkiem fosforu (J.Org.Chem., 1983,48, 98) lub z N-bis(2-chloroetylo)amino-dichlorofosforanem (Tetrahedron Lett., 1975,3139; Buli. Acad. Pol. Sci., 1975,981). Otrzymane w ten sposób mieszaniny diastereomerycznych 1,3,2-oksazafosibrinanów wymagały kłopotliwego rozdziału na poszczególne diastereomery, z których następnie usuwano chiralny fragment fenyloetylowy związany z atomem azotu pierścienia oksazafosforinanowego w reakcji z kwasem siarkowym w toluenie. Otrzymane w ten sposób enancjomery 1,3,2-oksazafosforinanu izolowano z wydajności nie przekraczającymi 40%. Również bezpośrednie rozdziały racemicznych pochodnych 1,3,2-oksazafosforinanu za pomocą optycznie czynnych kompleksów platyny (J.Am.Chem.Soc., 1979, 1010. 7719), diastereomerycznych pochodnych z optycznie czynnymi podstawnikami N-acyloksyalkilowymi (J.Am.Chem.Soc., 1980, 102. 3969) oraz optycznie czynnymi chlorkami [(1-naftylo)fenylometylo]sililu (J.Org.Chem., 1978,43,1111), wymagają specjalnych warunków i reagentów oraz przebiegająz niskimi wydajnościami.

Nieoczekiwanie okazało się, że sposobem - według wynalazku można otrzymać cykliczny układ 2-metoksy-2-tio-1,3,2-oksazffoiforinίmu,·, zwłaszcza w postaci soli 2-hydroksy-2tio-1,3,2-oksazafosforinanu zarówno w postaci produktów racemicznych jak i optycznie czynnych, będących dogodnymi produktami pośrednimi do syntezy nowych związków o potencjalnym działaniu cytostatycznym.

Sposób wytwarzania racemicznych i chiralnych pochodnych 2-tio- 1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze 1, w których R oznacza grupę metylową, według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie 3-aminopropanol poddaje się reakcji z racemicznym lub optycznie czynnym chlorotionofosforanem-O-metylo-O-p-nitrofenylowym o wzorze 2 w obecności zasady, korzystnie trietyloaminy, tetrametyloetylenodiaminy, diizopropyloetyloaminy lub bezwodnego węglanu potasu, a powstający pośrednio amidoester o wzorze 3 w drugim etapie, w obecności drugiej porcji zasady poddaje się wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji do związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową.

Sposób wytwarzania recemicznych i chiralnych pochodnych 2-tio-1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -N⁺(CH3)4, według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie 3-aminopropanol poddaje się reakcji z recemicznym lub optycznie czynnym chlorotionofosforanem-O-metylo-O-p-nitrofenylowym o wzorze 2 w obecności zasady, korzystnie trietyloaminy, tetrametyloetylenodiaminy, diizo-propyloetyloaminy lub bezwodnego węglanu potasu, a powstający pośrednio amidoester o wzorze 3 w drugim etapie, w obecności drugiej porcji zasady poddaje się wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji do związku o wzorze 1, gdzie R oznacza grupę metylową, który następnie za pomocą trietyloaminy przeprowadza się w sól tetrametyloamornową o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -N⁺(CH3)4.

Sposób wytwarzania racemicznych i chiralnych pochodnych 2-tio-1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, kation organiczny, korzystnie (dicykloheksyl)₂NH₂ ⁺ lub nieorganiczny korzystnie Na+, według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie 3-aminopropanol poddaje się reakcji z recemicznym lub optycznie czynnym chlorotionofosforanem-O-metylo-O-p-nitrofenylowym o wzorze 2 w obecności zasady, korzystnie trietyloaminy, tetrametyloetylenodiaminy, diizopropyloetyloaminy lub bezwodnego wę4

178 668 glanu potasu, a powstający pośrednio amidoester o wzorze 3 w drugim etapie, w obecności drugiej porcji zasady poddaje się wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji do związku o wzorze 1, gdzie R oznacza grupę metylową, który następnie za pomocą trimetyloammy przeprowadza się w sól tetrame ty loamon io wą. o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -N⁺(CH3)₄, p° czym, kation tetrametyloamomowy zamienia się na atom wodoru, kation organiczny, korzystnie (dicykloheksyl)₂NH₂ ⁺ lub nieorganiczny korzystnie Na+ na żywicy jonowymiennej w formie odpowiednio H+ lub innego kationu.

Sposób według wynalazku ma tę niewątpliwą zaletę technologiczną, że pierwsze dwa etapy syntezy przeprowadza się w jednym naczyniu reakcyjnym.

Poniżej przedstawiono przykłady wykonania wynalazku mnie ograniczające jego zakresu.

Przykład I. ż-metoksy-ż-tio-l^ż-oksazafosforinan

Do roztworu chlorotionofosforanu-O-metylo-O-p-nitrofenylowego (2,67 g: 0,01 mola) w chlorku metylenu (15 ml), wkroplono mieszając mieszaninę 3-aminopropanolu (0,75 g; 0,01 mola) i trietyloaminy (2,02 g; 0,02 mola) w chlorku metylenu (10 ml) utrzymuj ąc podczas wkraplania temperaturę pokojową. Mieszanie kontynuowano przez 5 godzin. Osad odsączono i przemyto chlorkiem metylenu (10 ml). Do przesączu dodano 10 ml wody i wymieszano. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano produkt (1,5 g; 90% wydajności) w postaci lekko żółtego oleju.

Analiza: ³¹P-NMR: δ 69,3 ppm:

H-NMR(CDC1₃), δ (ppm: 1,53-1,64(m, 1H), 1,93-2,16(m, 1H), 3,14-3,41 (m,2H),3,69 (d, J = 13,598 Hz, 3H, OCH3), 4,24-4,38 (m, 2H). TCL(SIO₂): R_F = 0,68 (AcOH-CHCty 6:4).

Przykład II. (-)-2-metoksy-2-tio-1,3,2-oksazafosforinan

Postępując analogicznie jak w przykładzie I z (-j-chlorotionofosforanu-O-metylo-O-p-nitrofenylowego (267 mg; 0,001 mola) [α]_ο-39,1°, otrzymano 167 mg (92% wydajności) lekkożółtego oleju [a]_D-33,6 (c^CHC^). Pozostałe dane jak w przykładzie I.

Przykład III. Sól tetrametyloamoniowa(+)-2-tio-2-oks°-1,3,2-oksazafosforinanu

Mieszaninę 2-metoksy-2-tio-1,3,2-oksazafosforinanu otrzymanąj ak w przykładzie II (167 mg, [a]D-33,6°) i roztworu trimetyloammy w benzenie (20% v/v, 3 ml) pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 tygodnie. Krystaliczną sól odfiltrowano, przemyto benzenem i wysuszono nadP₂O₅. Otrzymano 137 mg (60%) [a]D+13,49° (cl.26;MeOH).

Analiza: tt. 218-221°C, 3'P-NMR (D2O): 56,6 ppm.

‘H-NMR (CD3OD), δ (ppm): 1,70-1,80 (m, 1H), 1,87-2,22 (m, 1H), 2,85-3,28 (m, 2H), 3,52 (s, 12H), 4,35-5,05 (m, 2H). MS.LSIMS, Cs⁺, 13 kev (NBA). Jon (+): m/z 74 (MeN+), jon (-): m/z 152 (2-tio-2-okso-1,3,2-°ksazafosforinan‘):

Przykład IV. Sól sodowa (+)-2-tio-2-okso-1,3,2-oksazafosforinanu

Roztwór soli tetrametyloamoniowej 2-tio-2-okso-1,3,2-oksazafosf'onnanu (68 mg), [a]_D + 9,5, w wodzie (0,5 ml) naniesiono na kolumnę wypełnioną Amberlitem 120 (forma Na+) i eluowano wodą destylowaną. Frakcje zawierające produkt zatężono, a stałą pozostałość krystalizowano z etanolu. Otrzymano 52 mg (100%), [a©11,0°.

Analiza: tt. 215-218°C, 3‘P-NMR: 8 57,86 ppm.

Analiza obliczono dla C3H₇N0₂PSNa: C-20,57; H-4,02; N-7,99; P-17,71; S-18,82.

Znaleziono: C-20,30; H-4,02; N-7,54; P-17,71; S-17,83.

178 668

-O S \ /' \ zz

V z \ / \

-fi

H

Wzór 1 p-iO„—Fti-0 ,,

Cl p-TJD^-Pb-0 .

ΜεΟ

Wzór 2 .Ss 'N^x

H ^j·· ^XOH

Wzór 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania racemicznych i chiralnych pochodnych 2-tio-1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie 3-aminopropanol poddaje się reakcji z racemicznym lub optycznie czynnym chlorotionofosfbranem-O-metylo-O-p-mtrofenylbwym o wzorze 2 w obecności zasady, korzystnie trietylbaminy, tetrametyloetylenodiaminy, diizopropyloetyloaminy lub bezwodnego węglanu potasu, a powstający pośrednio amidoester o wzorze 3 w drugim etapie, w obecności drugiej porcji zasady poddaje się wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji do związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową.

2. Sposób wytwarzania racemicznych i chiralnych pochodnych 2-tlo-1,3,2-(lksazafosibπnanu o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -N’(CI I₃)₄, znamienny tym, że w pierwszym etapie 3-aminopropanol poddaje się reakcji z racemicznym lub optycznie czynnym chlorotionofosforanem-O-metylb-O-p-nitrofenylbwym o wzorze 2 w obecności zasady, korzystnie Metyloaminy, tetrametyloetylenodiaminy, diizbpropylbetyloaminy lub bezwodnego węglanu potasu, a powstający pośrednio amidoester o wzorze 3 w drugim etapie, w obecności drugiej porcji zasady poddaje się wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji do związku o wzorze 1, gdzie R oznacza grupę metylową, który następnie za pomocą tr^^metyloaminy przeprowadza się w sól tetrametyloamoniową o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -N⁺(CH₃)4.

3. Sposób wytwarzania racemicznych i chiralnych pochodnych 2-tio-1,3,2-oksazafosforinanu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, kation organiczny, korzystnie (dicykloheksyl^NH,·' lub nieorganiczny korzystnie Na+, znamienny tym, że w pierwszym etapie 3-aminbprbpanol poddaje się reakcji z racemicznym lub optycznie czynnym chlorotibnbfosforanem-O-metylo-O-p-nitrofenylowym o wzorze 2 w obecności zasady, korzystnie trietyloaminy, tetrametyloetylenodiaminy, diizopropyloetyloaminy lub bezwodnego węglanu potasu, a powstający pośrednio amidoester o wzorze 3 w drugim etapie, w obecności drugiej porcji zasady poddaje się wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji do związku o wzorze 1, gdzie R oznacza grupę metylową, który następnie za pomocą trimetyloanuny przeprowadza się w sól tetrametyloamoniową o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -N⁺(CH₃)4, po czym kation tetrametyloamoniowy zamienia się na atom wodoru, kation organiczny, korzystnie (dicykloheksyl^Nl^⁴ lub nieorganiczny korzystnie Na' na żywicy jonowymiennej w formie odpowiednio H⁺ lub innego kationu.