HUT60459A

HUT60459A - Process for producing intermediaries suitable for synthesis of prodrugs

Info

Publication number: HUT60459A
Application number: HU9200477A
Authority: HU
Inventors: Frantz Johannes Lund
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1990-01-22
Filing date: 1990-11-28
Publication date: 1992-09-28
Also published as: AU6883191A; JPH05503925A; WO1991010639A1; IE904309A1; JP3025532B2; DK0541550T3; US5401868A; GB9001405D0; CA2064872A1; EP0541550A1; DE69012351T2; CA2064872C; ATE111073T1; ES2061077T3; DE69012351D1; EP0541550B1; IE64470B1; HU9200477D0

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű, pro-drogok szintézisére alkalmas új köztitermékek, ezek előállítása és alkalmazása képezi.

Az utóbbi években a hatóanyagok célba juttatásának javítására a hatóanyagoknak labilis származékokká (pro-drogokká) való kémiai módosítását alkalmazzák, amely pro-drogok javult fizikokémiai jellemzőik folytán jobban átjutnak a biológai határokon. Az ilyen átalakítást gyakran ionizálható molekulákon hajtják végre, olyan molekulákon, amelyek egy karbonsav, egy amino- vagy egy hidroxilcsoportot tartalmaznak, amely származékképzésre alkalmazható, ezáltal módosítják a molekula ionizáltságát fiziológiás pH-η, és alakítják ki a kívánt megoszlási és oldhatósági jellemzőket.

Ennek a megközelítésmódnak egy követelménye, hogy a prodrog ne legyen toxikus, és a melegvérű állatnak, beleértve az embert, történő beadáskor enzimes és/vagy kémiai úton oly módon hasadjon, hogy a hatóanyagot a célzott helyen vagy aktivitásának helyén kvantitatív módon és a kívánt sebességgel tegye szabaddá, és emellett a lehasított egység maradjon nem-toxikus, és oly módon metabolizálódjon, hogy nem-toxikus metabolikus termékek képződjenek.

Természetesen az is kívánatos, hogy előállítási eljárását tekintve a pro-drog ne legyen különösen költséges, a pro-drog előállítása és hatóanyaggá alakítása ne járjon különösebb veszteséggel, mivel általában a hatóanyag a pro-drog legköltségesebb része.

Annak a köztiterméknek, amelyet a hatóanyaggal reagáltatunk • ·· ·

- 3 a pro-drog előállítására előnyösen stabilnak és még kielégítően reakcióképesnek kell lennie. Az utóbbi években az acil-oxi-alkoxi-karbonil-származékok váltak a hatóanyagok és gyógyszerek érdeklődésre számottartó bioreverzibilis pro-drog egységeivé, ezek a származékok biológiailag jobban hozzáférhetőek, mint a hatóanyag maga, kevésbé irritálóak helyileg és a gyomor nyálkahártya membránjaira, továbbá jobban áthatolnak az ilyen membránokon. Egy ilyen pro-drog például a (II) általános képlettel jellemezhető vegyület, ahol D-H jelentése maga a hatóanyag (amely D-H hatóanyag -OH, -SH, -NH2 csoportot vagy monoszubsztituált N-funkciós helyet tartalmaz, és R^-COOH jelentése nemtoxikus karbonsav, R¹ lehet például hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-20 szénatomos alifás szénlánc, vagy egy aril- vagy aralkil-csoport, ahol az aril és ar megjelöléseken aromás vagy heterociklusos 5- vagy 6-tagú, egy vagy két heteroatomot tartalmazó gyűrű helyettesítőt értünk, amelyben a heteroatomok oxigén-, kén- vagy nitrogénatom lehetnek. Ilyen aromás vagy heterogyűrűs helyettesítők például a fenil-, furil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-, piridil- és pirimidinilcsoport. R¹ helyettesítőt is hordozhat, és lánca heteroatomokkal, például egy vagy több oxigénatommal vagy karbonilcsoporttal megszakított lehet. R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az ilyen típusú észtereket alkalmazták például az R^-COOH általános képletű savak prodrogjaiként, és ezek emberben enzimesen hidrolizálhatónak bizonyultak. Nyilvánvalóan az ilyen észterekből is a D-H molekula válik szabaddá.

·· · ·

- 4 Egyes (II) általános képletű észtereket többlépéses eljárással állítottak elő [J. Med. Chem. 1988, 31, 318ff (1988)], ahol a hatóanyagot (amely primer vagy szekunder amincsoportot tartalmaz, amely a reakcióban résztvesz), egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R¹' és R³ ' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - reagáltatják.

A (III) általános képletű köztitermékek hiányossága, hogy rendkívül lassan reagálnak, ha egyáltalán reagálnak, abban az esetben, ha a (II) általános képletű prodrog-ok előállítására alkalmazzák ezeket [Chemistry and Industry, 1967, 1960]. Úgy tűnik továbbá, hogy ezek a vegyületek nem kristályosak, és nem túlságosan stabilak, ezért technikai alkalmazásuk költséges és nehéz (kromatográfiás tisztítást igényel).

Nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű köztitermékek - a képletben R¹ és R³ jelentése az előzőekben megadott -, amelyek stabilak, és egyszerű desztillálás vagy átkristályosítás után rendkívül tiszták, továbbá igen reakcióképesek, egy egylépéses eljárásban felhasználhatók a kívánt (II) általános képletű pro-drog nagy tisztaságú formában való előállítására, az előállítási eljárás nem jár a pro-drognak általában legköltségesebb részét képező hatóanyag jelentős veszteségével.

A kívánt pro-drog előállítása során legreakcióképesebbnek és legstabilabbnak azok a (I) általános képletű köztitermékek bizonyulnak, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom, ezért ezek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői.

··· ···

- 5 Szakember számára nyilvánvaló, hogy D vagy R¹ jelentésétől függően az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítása során szükséges lehet a sav-kloridokkal reakcióra képes esetlegesen előforduló helyettesítők átmeneti védelme, majd az (I) általános képletű vegyületnek a D-H általános képletű vegyülettel való reagáltatását követően a védőcsoport(ok) eltávolítása.

A találmány szerint azokat az (I) általános képletű köztitermékeket, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom, az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő - a reakcióvázlatban R¹ és jelentése az előzőekben megadott. A reakcióvázlat szerint kiindulási anyagul alkalmazott (3) képletű többfunkciós klór-metil-karbonokloridátot metil-karbonokloridát klórozásával vagy formaldehidnek foszgénnel vagy triklór-metil-karbonokloridáttal való reagáltatásával állítjuk elő. A (3) képletű vegyület két elektrofil centrumának reakcióképessége közötti arány időszakosan megfordul a sav-klorid funkciónak a kevésbé reakcióképes (4) általános képletű vegyületben szereplő karbonotioát csoporttá való alakulásával. Miután a második klóratom a (6) általános képletű észter képződésére elhasználódott, klórozással kialakítjuk a (7) általános képletű vegyület [amely az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik] sav-klorid funkciós csoportját.

Ismeretes volt, hogy a (3) képletű vegyület alkoholokkal és fenolokkal piridin jelenlétében reagál, a reakció során az alkil- vagy aril-klór-metil-karbonát-származékok képződnek, de ez az eljárás nem működött alkil-tiolok alkalmazásával. Továbbá, a találmány szerint, ha piridint tercier-aminnal, például trietil-aminnal vagy diizopropil-etil-aminnal helyettesítünk, és ha • · ·

- 6 egy R²SH általános képletű merkaptán éteres oldatát és a tercier-amint a (3) képletű vegyület jégbe hűtött éteres oldatához adjuk, jó és kiváló közötti hozammal (75 - 100 %) nyerjük a (4) általános képletű O-klór-metil-S-alkil- vagy -S-aril-karbonotioátokat. Egy másik lehetőség az R²SNa általános képletű vegyület éteres szuszpenziójának a (3) képletű vegyülettel való reagáltatása, amely reakció révén a (4) általános képletű vegyületeket 40 és 90 % közötti hozammal nyerjük, a hozam a magasabb szénatomszámú alkil-tiolok alkalmazásával nő.

A (4) általános képletű vegyületet ezután Finkelstein reakcióval, nátrium-jodidnak emelt hőmérsékleten (40 °C) való alkalmazásával az (5) általános képletű jód analóggá alakítjuk (lásd az A reakcióvázlaton), a reagáltatást többnyire nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük, ez a vegyület a képződő hidrogén-jodid nyomokat semlegesíti, ezáltal az (5) általános képletű vegyületet a romlástól megvédi. A nátrium-hidrogén-karbonát adagolása nélkül az (5) általános képletű vegyület néhány órán belül elszineződik. A reagáltatást optimálisan acetonban, 40 °C hőmérsékleten, 4 óra reakcióidővel, 2 ekvivalens nátrium-jodid (és 0,1 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát) alkalmazásával hajthatjuk végre.

A kapott nyers, folyékony (5) általános képletű jódvegyületet, amelyet szinte kvantitatív hozammal nyerünk, feltételezett instabilitása miatt általában azonnal - tisztításának megkísérlése nélkül - a következő reakciólépésbe kell vinni. Azonban, ha az előzőekben említett tartósító mennyiségben gyenge bázist alkalmazunk, ez elegendően megóvja a jódvegyületet a • · « · · · · »*···· · · · ·« ·· «· ···· romlástól, a vegyület -20 °C hőmérsékleten évekig is eltartható.

A (6) általános képletű kettős észter előállítására általában nátrium-karboxilát dimetil-formamidos szuszpenzióját szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük az (5) általános képletű jódvegyülettel. Azonban előnyösebb eljárásnak bizonyult a folyadék-folyadék fázisátvitel körülményeinek alkalmazása (az A reakcióvázlat D eljárása), optimálisnak találtuk azt az eljárást, amely szerint az (5) általános képletű jód-észtert (R³ = H) fél óra alatt szobahőmérsékleten adagoljuk keverés közben tetrabutil-ammónium (TBA) -hidrogén-szulfát, nátrium-hidrogén-karbonát és karbonsav (1,3:2,6:1,3 arányú) elegyéhez vízben és metilén-kloridban, 1,2-diklór-etánban vagy etil-acetátban, és a kapott elegyet további 1 órán át keverjük. Az egyszerű karbonsavak alkalmazásával általában magasabb hozamot érünk el (80-100 %), mint a további funkciós csoportokat tartalmazó karbonsavakéval. Más eljárások is alkalmazhatók, ezek például az A reakcióvázlat E, F és J eljárásai, amelyeket a 9., 10. és 14. példákban mutatunk be.

Desztillálással való tisztítást követően a (6) általános képletű kettős észterek általában elegendően tiszták ahhoz, hogy az A reakcióvázlat 4. lépése szerint a kívánt (7) általános képletű köztitermékké alakítsuk őket a sav-klorid funkciós csoport visszaállításával, amelyet szulfuril-kloriddal, előnyösen katalitikus mennyiségű bór-trifluorid-éterát katalizátor jelenlétében, -25 és -30 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatásával, ezt követően a reakcióelegynek 0 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten fél órán át való keverésével valósi• *

- 8 tünk meg. A desztillálható (7) általános képletű vegyületeket magas hozammal nyerjük, ezek a vegyületek hűtőben évekig eltarthatok bomlás nélkül.

A szintézis nem korlátozódik az acil-oxi-metil-karbonokloridátok alkalmazására. A (3) képletű vegyület helyett 1-klór-alkil-karbonokloridátot alkalmazva, és a keletkezett 0-1-klór-alkil-S-alkil-karbonitioátot TBA-butanoáttal tetrahidrofuránban megfelelő időtartamon át reagáltatva, majd szulfuril-kloridos kezelést alkalmazva 1-butanoil-oxi-alkil-karbonokloridát-oldatot nyerünk, de ezek a köztitermékek kevésbé stabilnak tűnnek, mint a (7) általános képletű köztitermékek.

A találmány szerinti (I) általános képletű köztitermékek általában úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletű 1-halogén-alkil-karbonokloridátot - a képletben R³ jelentése az előzőekben megadott - egy (R²SR⁴) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R² 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, R⁴jelentése hidrogénatom vagy alkálifémion -, és a kapott (V) általános képletű 1-halogén-alkil-karbonotioátot - a képletben R² és R³ jelentése az előzőekben megadott - egy R^-COOH általános képletű karbonsav sójával - a képletben R¹ jelentése az előzőekben megadott - való reagáltatással egy (VI) általános képletű 1-acil-oxi-alkil-karbonotioáttá alakítunk - a képletben R¹, R²és R³ jelentése az előzőekben megadott végül a kapott (VI) általános képletű vegyületet klórozószerrel reagáltatva nyerjük a kívánt (I) általános képletű köztiterméket.

Az olyan (I) általános képletű köztitermékeket, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az

(V) általános képletű vegyúletet a megfelelő jodiddá alakítjuk nátrium-jodiddal való reagáltatás útján, mielőtt a (VI) általános képletű vegyületen át az (I) általános képletű vegyületté alakítanánk.

Az előállítási eljárás utolsó lépésében a találmány szerint előnyösen alkalmazott klórozószer a szulfuril-klorid.

Amint azt az előzőekben említettük, nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű köztitermékek jó hozammal és megfelelő költségek mellett állíthatók elő, és pro-drogok előállításában való kívánt felhasználásuk során stabilak és igen reakcióképesek. A köztitermékek többfunkciós volta miatt, továbbá az egyszerű alkil-karbonokloridátok katalitikus bomlása folytán az olyan acilezési reakciók, amelyeket a kívánt pro-drogok előállítása során végzünk, várhatóan gondot kellett volna hogy okozzanak, de ez nem következett be, amint azt a kevés hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek nem-optimalizált reakcióiban bemutatjuk (lásd a 16-21. példákat). A találmány szerinti köztitermékek hatásos reagensek a kérdéses pro-drogok előállítása során, és a végterméket alkalmazásuk révén jó hozammal egylépéses eljárásban nyerhetjük.

A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. A szám és szám/betű kombináció jelölések az A reakcióvázlatra, az 1-10. táblázatokra és a példákra vonatkoznak.

- 10 (4-5)

R²

• * • ·· ·· • · ♦ · ··*·

(6)	R¹	R²
ab	H	CH₃CH₂-
ba	-ch₃	-ch₃
bb	-ch₃	ch₃ch₂-
ca	CH₃CH₂-	-ch₃
eb	ch₃ch₂-	ch₃ch₂-
cc	ch₃ch₂-	CH₃(CH₂)₃-
da	CH₃(CH₂)₂-	-ch₃
db	CH₃(CH₂)₂-	ch₃ch₂-
dd	CH₃(CH₂)₂-	fenil
eb	CH₃(CH₂)₃-	ch₃ch₂-
fb	(CH₃)₃C-	ch₃ch₂-
fc	(CH₃)₃C-	CH₃(CH₂)₃“
fe	(CH₃)₃C-	benzil
gb	CH₃(CH₂)₄-	ch₃ch₂-

«·

(6)	R¹	R²
hb	CH₃(CH₂)₅-	ch₃ch₂-
ib	CH₃(CH₂)₆-	ch₃ch₂-
jb	CH₃(CH₂)₇-	ch₃ch₂-
kb	CH₃(CH₂)i₂-	ch₃ch₂-
lb	fenil	ch₃ch₂-
mb	2-furil OH I	ch₃ch₂-
nb	1 CH₃CH- 0	ch₃ch₂-
ob	CH₃c- 0 II	ch₃ch₂-
pb	CH₃C(CH₂)₂-	ch₃ch₂-
qb	ch₃ch₂och₂-	ch₃ch₂-
rb	fenoxi-metil	ch₃ch₂-
sb	F₃C- 0	ch₃ch₂-
tb	CH₃CNHCH₂-	ch₃ch₂-
ub	(a) képletű csoport	ch₃ch₂-
(7)	R¹
b	-ch₃
c	ch₃ch₂-
d	CH₃(CH₂)₂-

(7)	R¹
e	CH₃(CH₂)3-
f	(CH₃)₃C-
g	CH₃(CH₂)₄-
h	CH₃(CH₂)₅-
i	CH₃(CH₂)₆-
j	CH₃(CH₂)₇-
k	CH₃(CH₂)i₂-
1	fenil
m	2-furil
o P	0 II ch₃c- 0 II ch₃c(ch₂)₂-
q	ch₃ch₂och₂-
r	fenoxi-metil
(8)	R¹	Nu
cl	ch₃ch₂-	(b) képletű csoport
c2	ch₃ch₂-	ch₃o-
		ch₃I
C3	ch₃ch₂-	1 CH₃CH₂CHO-
C4	ch₃ch₂-	(c) képletű csoport
C5	ch₃ch₂-	(d) képletű csoport

(4) általános képletnek megfelelő O-klór-metil-S-alkil- vagy -S-aril-karbonotioátok

i <0 rH s 44 Φ i—I o s

ω	ω
CM		<Ν
Ο		ο	ζ-χ.
rH	^0	rH
υ		υ
LO	ο
Κ	Μ*	«	ιη
CH	r4		γΗ
υ		υ

Ο	Ο	(Μ
(Μ	V	OJ
	Γ	Γ
rH	rH	rH

ω

Μ	ω	ω
Ο		(Μ		<Ν
rH		Ο		ο
υ		rH		rH	>
rH		Ο		Ο
rH	(Ν		(Ν	σι	kö
SB	ω		Ο	X	Η
\£>	rH	C0	(Ν	σι	03
u		υ		Ο

C Φ Λ

I η

ον»

Ο rH o σ> \φ ω d P N (0 rH

o σι

ιη	ο	ιη	ιη	ο	ο
σι	σι	C0	σι	σ	σι

P c o & w '<0 P P o tP (0 e (0 N o K

U) vd

P '(0 •r~i rH M

'Φ g

P

P Φ Λ S o\o

Φ — > Ο\Ο \φ > V Η - Φ Ο Ρ +1 C Φ «3

		(Ν	ο
>		<Ν	-
rH	rH		ο	ιη
	*»,	rH		ο
V3	Ο	ο	<Ν	rH
ΙΟ	Γ-	γΗ	σι	\|
I	1	1	I	η
<Ν	1	σι	ο	ο
ΚΟ	ω	σ>	σι	rH

CQ <0 η σι ni co v >

σι co o σι η σι

CQ CQ <

CQ CQ

•	rH	Ρ
z—X		U	φ
Ρ			Ρ
γΗ			>φ
'(0			g
Ν			0
•Η			Ρ
ι—1		κ	0
<0			Ρ
g		<.	0
•rH		ο	Ρ
Ρ			Ρ
α			44
0		C	Φ
I		'φ	Λ
g		•ΓΊ	ω
φ		Λ
C		φ	ω
χ—”		rH	:0
		Φ	Ρ
(0			:0
g	•	(0	>
φ	Ρ	•Η	Φ
Ν	γΗ	Ν	Ρ
0	:d	νΗ	Ρ
£!	Φ	rH	G
	0	Φ	•Η
44	Φ	C
'Φ	Λ	φ	η
g		0	co
Ρ	C	Ρ
Φ	'Φ	44
Ρ	η	•Η	Ρ
	Λ	g	Φ
Ρ	Φ		g
Γ-Η	rH	<0	Ρ
'φ	Φ	ι—1	W
Γ—I		φ	\|
Ο	C4	rH	C
Ν	2	Φ	•rH
•Η	2	Ρ	44
	1	θ'	Ρ
Ν	κ	φ	Φ
	rH	2	Ρη
Φ	Λ	υ	Ό

··· ·» ·» ·· ····

2. Táblázat

A (4) általános képlet körébe tartozó vegyületek ^H-NMR spektruma (CDC13/TMS)

Termék	cich₂o (S, 2H)	R²
4a^a	5,78	2,40 (s, 3H, CH₃)
4b^b	5,72	1,31 (t, 3H, J = 7 Hz, CH₃) 2,90 (q, 2H, J = 7 Hz, CH₂)
4c^c	5,76	0,93 (t, 3H, J = 7 Hz, CH₃), 1,2-1,8 (m, 4H, CH₃CH₂CH₂), 2,92 (t, 2H, J = 7 Hz, SCH₂)
4d^b	5,70	7,50 (széles s, 5H, Ph)
4e^c	5,71	4,13 (s, 2H, CH₂), 7,29 (széles s, 5H, Ph)

a Bruker AC-300 spektrométeren, 300 MHz-en felvéve b Jeol PMX-60 spektrométeren, 60 MHz-en felvéve c Jeol FX-100 spektrométeren, 100 MHz-en felvéve • ·

- 15 μ

Ν 'Λ r—I Λ '«J &·

CO •Μ Ο +> 'φ Ü ο •Η +> Ο β ο Λ Μ Λ X «

Η •Η Μ (β >1 θ' >

Ο CM

Γ>

ι ω

Φ	ω	ω	CM	ω	ω
rH	□	CM		CM		Ο		(Μ		CM
β	+J	ο	ο	ο	τΗ		rH	Ο	τΗ	Ο	rH
	φ	•ο		Ι-)		Η		Ρ>		h
Φ	Η	ιη	04		κο	Η		Γ	Μ*	σι	C0
rH	CL	X	η	χ	<3·	X	0*	X	σ\	X	ο
0	'Φ	Μ	οι		04	10	04	C0	04	σι	η
S	Λί	Ο		ο		ο		ο		υ	Sm*

Q tP 'Φ ω φ 4J Ν ω •Η Η

ιη σι

ΙΟ Η Φ ιΗ β <Μ θ' Φ β

η Ο Ö 'φ Η Φ +> Η 'Φ

Ν >4 β φ Λ ι η

00	Μ*	10
σι	σι	σι

ιο ιη σι σι

Φ
β Φ	X**»	10	V0	η-		ιη
Ν	<λθ	σι	οι	σι	σι	σι
Ο X

σ>

β Μ φ Η

	Φ
φ	Λ	Λ	υ	Ö	Φ
ιη	ιη	ιη	ιη	ιη	ιη

Ο

«	υ

4J			ο\ο
rH
'Φ			Ο
Ν			Η
•Η			^-*·
rH
Φ			Φ
β			>
-Η			ιφ
-Ρ			>
&			r—1
0			φ
\|			Ή
β
Φ			β
β			φ
			μ
			φ
φ			-μ
β			'Φ
φ			β
Ν			0
0			μ
Λ			0
			<Η
			0
-Ρ			μ
rH			μ
'Φ			*
rd			Φ
rH			Λ
•Η			ιη
+J
Ν			!Λ
ω		•	:0
φ		μ	μ
Τ3		rH	:0
ι	•	:β	>
β	-μ	Ν	Φ
φ	γΗ	ω	μ
β	:β	'φ	(Μ
	W	*	s
	Ο		•Η
*	φ	β
Ιφ	Λ	φ	(Η
β		β	C0
Μ	β
Φ	ιφ	ω
μ	•ΓΊ	•Η	μ
	&	Ν	φ
•μ	φ	ιΗ	β
rH	rH	rH	rH
	Φ	Φ	Η
rH		β	1
0		Φ	β
Ν	§	0	•Η
Ή	X	μ	*
	1	*	μ
Ν	X	•Η	φ
<	Η		&

Φ Λ Ο Ό Φ

Optimalizált eljárás.

4. Táblázat

Az (5) általános képletnek megfelelő termékek ^-H-NMR spektruma (CDCl₃/TMS)^a

Termék	jch₂o (s. 2H)	R²
5b	5,98	1,31 (t, 3H, J = 7-8 Hz, CH₃)
		2,92 (q, 2H, J = 7-8 Hz, CH₂)
5d	5,95	7,10-7,90 (m, 5H, Ph)

a Jeol PMX-60 spektrométeren, 60 MHz-nél felvéve.

5. Táblázat (6) általános képletnek megfelelő O-acil-oxi-metil-1-S-alkil- és -S-aril-karbonotioátok

w
Φ
r—1
'Φ	o	in
N	Ό	Ό
ω	Γ--
	rH	rH

in	o	O
CO	CM	CM
	Γ
rH	H	<—1

I <c

P Φ I—I a '<d *

O CM

Γθ' JS *1

	Φ	<P		<w	Φ
Φ		Φ		ω		ω		ω		ω
ω		ω				p·		<φ			X—X.
	CM		CM	o	CM	o	CM	ο	CM	o	CO
o		o		o		o		CM		Ό	K
co		CO		rH	C0	rM	CO	rd	CM	tp	o
X		X		X		X		X	σ>	X	CM
in	rH	in	rH	IO	rH	10	t—1		rH	σ>	CM
U		u		u		u		u	x-/	u

ű θ' '(0 w <o 4J

N W •H E-t

o co

	o o H
O	in	o	in	o	1 in	o
Cl		cn	CO	σ	σι

-P c o a in '<Ö ρ ρ o IP <β β (0

N tn '«5 p '(0 •ΓΛ I—I w

P (0 Λ e

o in i

CM in cn in

P¹	in

o	o
		co	p-
in		·»	·.
in I	\|	o	o
1 «4·	1 CM	o	co
in	ω	in	in

co			CO
	Ό	H

U O fa

o co o > σι in •m •H

U Q U

Ö

Λ	(0	Λ	Λ	<0	Λ	Λ	υ
cO	Λ	Λ	Λ	Ο	υ	υ	υ
ιο	ιο	ΙΟ	Ό	Ό	ΙΟ	νο	Ό

6da C 98 68-70/0,6 90 C₇H₁₂O₄S^e 1722 1760

'(0 >

0	O	0	0	0	0	in
kO	kD	<0	tn	in	in	in
					r·	Γ
r-¹1	»—1	<-1	1—1	<—l		rH

Termék Eljárás Hozam³ Forráspont (°C) Tisztaság¹³ Molekula- IR (CHCI3)

+J Φ

<0 XI fi

0	in	0	O	O	O	O
nj	n	CM	CM	CM	CM	CM
>	>			Γ
tH	t—1		i—1	rH	rH	rH

Φ

M-l

Φ

ω

Φ

fi

ω

•4·

z-s.

O

z-s

z->

sf

X-S

0

z-s

O

0

o

CM

tf

co

0

co

0

CO

0

co

M·

rH

<0

CM

H

r·1

«Η

kű

K

rH

0

rH

O

«

co

M

CM

K

O

CM

in

«

na

K

ni

H

«a·

CO

0

CO

CM

rM

ni

σ

ni

σι

m

rH

ni

rH

CM

rH

U

O

o

U

O

0

'—

υ

in cn in o o co

I in

Γ kO >

in σι in co l o co in co in r* o σι o <n *4· m

o	CM			o

0	0	0	0	0	0
co			'—.	>4·
rH		co	CM	rd	IO
1	CO	l£>	σ	1	σ
co	1	\|	1	ko	\|
t-H	0	l£>	o	M	CM
rH	co	kO	σ	rH	σι

CM > CM σι co >

ko in ko ko

CM σι CM > ko vo

η	XI	XI .	73	XI	XI
73	75	Ό	73	Φ	Ψ4
M3	kO	<0	vo	kű	kO

Φ <M kO

IP lO (234,3)

	!—I	in	in	in	O	O		o	O	in
		m	in	in	10			sí·	Ό	in
	o=u	r*			θ'			θ'	θ'
0	o	rH	rH	rH	rH	rH		rH	rH	rH
ZS	1
cn rH	o
u
X
u	X-
	<H
	1 e
H	Ό
							r—H
		O	O	O	o	in	rH	o	o	o
	1	04	<N	04	04	04	MÖ	04	04	04
	o	0»	>	r-	C-		>	r-		r~
	0=0	rH	rH	rH	rH	rH		rH	rH	rH
	ω

a N nd ud

EH in <n Md 4J <d +> >1 Á o Ή

1

Φ ω

Φ cn

ω

ΨΗ ω

UH

<W

<0

sí

sr

M·

•φ

Ui

i—1

o

O

x-s.

o

in

λ

in

r-x

5

-P

o

n

04

sr

m

04

n

O

CM

O

04

o

04

Λί

Φ

04

K

r>

rH

«.

o

04

*

o

Φ

rH

X

co

X

CM

X

kD

X

<0

X

o

rH

O

rH

CO

rH

CO

rH

CL

rH

04

r>

r*

co

rH

sí

X

cn

X

o

X

O

0

'Φ

rH

CM

rH

CM

rH

CM

rH

n

rH

04

σ

CM

r-

04

S

o

u

o

u

U

s»*

U

o

Q cn '<0 (Λ «3 •P

N U) •H Eh

in co o σι o co

o	in	o	in	o	o	o
co	σ>	σι	σ	σ	σ	σ>

04	tr	CO
		<»	CO
o		o
—	co		o
sí	C)
04	1	rH	sí
1	CM	1	σ
04		o	\|
04		H	o
rH		rH	σι

(0 β

(0 r—s

N o\o

O

X w '<0 '<0 •i—i <—I M

Φ Eh

in	00	θ'	σ		’í	<4·		00	Ο
co	θ'	CO	σ	σ	co	θ'	ιη	04	ιη
CL	CL	CL		CL		•Η			•Η
Q	Q	Q	X	Q	u	Q	ο	ο	Q
£)	X2	Λ	Λ	Λ	Λ	Λ	Ό Λ	Λ	Λ
X	•rH	•ΓΊ	X	X	ι-H	S	C	0	0
io	CO	C0	CO	C0	CO	C0	co	co	CO

o o

0	0	0	in	O	00	0	O
Vű	co	co	0	Φ	<0	00	00
r*>	Γ-	Γ	CO	Γ-	H	r*	rd
rd	Η	rd	H	Η		rd

Termék Eljárás Hozam³ Forráspont (°C) Tisztaság⁵ Molekula- IR (CHCI3)

<2

0	'Φ	0	o	in	O	O
CM	N	CM	(N	Cd	Cd	Cd
Γ-	W	Γ-	>
Η	¹—	Η	rd	rd	rd	rd

		Φ ω in		ω in O
ω in
P	O	co	0	CO
Φ	’t		M·		rd
íH	H		H	CM	2
a	2	co	K	CM	Cd
'Φ	σι	CM	co	CM	rd
	U		O		u

Cd

Φ	Φ	ω
	tZ)		co		r·
	Ί·		in		O
	O		O		2
CO	r>	CM	2	co	r·'
		*.	r>		rd
0		CM	rd	in	2	H
r—	2	CO	2	co	Cd	in
CM	VO	CM	co	CM	rd	CO
	Q		υ		u

0	O	σ>	ιη	Ο	ιη
σι	σι	σι		σ>	σι


0					σ
0					η
’d·	rd	σ	Μ		C0
rd		ο			I
\|	0	m	ο		ιη
O		I
r>	rd	σι	0		rd
rd	<n	^·			00
in		ιη	Cd	νο	Cd
	cn	σι		Ί¹	KO
H	Ü)	•Η			Ή
Q	Q	Q			Q
			Ό	Ό	Ό
Λ	Λ	Λ	Λ	Λ	Λ
a	σ	Μ	10	Ρ	3
	KO	Ό	ιθ	\Ο	Ό

Perkin-Elmer 783 infravörös spektrofotométeren felvéve (10 % CHC13-ban).

·· • ·· ·

- 21 Nem alakítottuk át a megfelelő (7) általános képletű karbonokloridáttá.

Ό

Φ

Μ

U)

C

υ

Λ

•

TJ

0

•H

'Φ

1

Ρ

C

φ

rH

N

Ρ

ω

C

•

'φ

Φ

Ή

0

Ή

•

Ρ

rH

ω

•

1

<—1

ω

Ν

ω

ο¥>

ζ—te

φ

-Ρ

•H

c

<d

Ή

κ

ο\ο

ο

Φ

N

Λ«

'Φ

•

c

ω

rH

φ

Ο

φ

rH

Ή

r—I

W

<d

\Φ

Λ

3

Ο

ιη

1

'Φ

rH

t

•H

vd

o

γΗ

C

r-1

·.

η·

rH

θ'

Φ

te

P

'(0

Φ

φ

rH

te

•Η

G

Γ“|

Φ

vd

*

γΗ

0

+

ο

Ρ

•

Φ

1

e

’ΓΊ

•H

rH

Ρ

Ν

+

φ

Ρ

0

H

fi

•Η

*

(d

• ·

0

P

• ·

Φ

Ρ

•Η

—

ω

• ·

*

+J

ω

Ü)

K>

Ν

ε

ω

φ

•

rH

•H

•

•H

P

ΙΛ

Λί

• te

•Η

te

vtí

fi

te

z—s

N

r—1

Φ

<0

3

ο\<>

•X

Ν

Ρ

<κ>

N

oV>

o\P

'<Ü

'Φ

θ'

Ί5

rH

Ρ

Α°

'Φ

C

•H

M

N

'Φ

φ

Ρ

ΙΓ)

Μη

0

ιη

rH

O

Γ

•H

rH

*

γ-4

0

10

a

-4·

Φ

te

U)

i—1

Φ

'Φ

φ

Ρ

te

W

φ

a

rH

o

Φ

•Η

ε

<Η

Μ

ο

Ο

Φ

'Φ

Ο

Φ

+

1

>

fi

Ρ

ÍP

Ρ

+

|

>

Τ5

+

P

•«H

Φ

Ν

Ρ

Φ

fi

CP

« ·

• ·

Φ

-P

fi

Ρ

e

ω

« ·

• ·

Φ

>

• ·

Φ

u

ω

N

a

Φ

•Η

υ

Ν

rH

Ö

z

s

ω

o

ζ

<

Ρ

ω

ο

φ

Ή

cn

Λ

•H

•rx

*

γΗ

C

0

a

σ

Ρ

Szerves fázis: etilén-klorid

- 22 (6) általános képletnek megfelelő termékek spektruma (CDCI3/TMS)

CM (2

X Ο CM

z—te			z—>»	X—te		*—·te	**S
ΓΊ	CM		cn	CM		co	CM			Z-*te
X	X		X	X		X	X			ω
0	0		u	u		0	u	CO	<—«te	CM
								X	CM	X
te.								0	XI	u
N	N		N	N		N	N		ol
X	X		X	X		X	X	•te	CM
								N	XI	N
in	in		in	m		in	tn	X	ol	X
«te	<te			te.			•te		CO
							>	>	X	r*
					X*te				0
II	II	m	II	II	co	II	II	II		II
		X			X				te.
ö		0			u	•3	1-5	·ί>	X	h>

			te.			te.
X	X	X	X	X	X	X	X	X	•te	X
n	CM	m	m	CM	co	co	CM	co	g	CM


+J	tr	ω	4-»	tr	ω	P	cr	P	eo	-P
>—*		>—*·	>teM<*			V—*		·—*		>—*
									rd
CM	CM	r-		0	10	CO	0	co	1	σ
ΓΊ	σι	cn	ΓΊ	σ	co	co	σ	σι	CM	co
rH	CM	CM	rH	CM	CM	rH	CM	o	1—1	CM

CM	m	σ	σ	H	t—1	0
X	te	CO			co	CO	co
0	ω					K
0		in	in	in	in	in	in

	CO X O	CM X u	CO X u	CM X u	cn X u	CM X u

			N	N	N	N	N	N
			X	X	X	X	X	X
			in	in	in	in	in	in
			·.			*.	te.	te.
			f*	>		Γ		>
	z«-«te	z**lte
	co	co	II	II	II	II	II	II
zX	X	X
X	0	u		l“5	p>		ö	Ιό
				*		te.
X	K	X		X	X	X	X	X
rH	co	cn	co	CM	cn	CM	co	CM
							te.
W	ω	ω	+J	σ	4J	Ö¹	-P	σ
>««<*			<«*»			'—		*te-Z»
in	CM	CM		0	VO	O		0
0	rH	Γ-Ι	Η	•m·	rH		rH	>J·
					w			te.
00	CM	CM	rH	CM	rH	CM	r-l	CM

s L Φ Eh

Λ	Λ	Λ	Λ	<0	Λ
X»	(0	Λ	<0	Λ	□
(0	Λ	Λ	υ	Ο	υ
Ό	KO	KO	ΚΟ	ΚΟ	ΚΟ

• ·····«. 4 « · • ······ • 44 ·· 4« 44 · ··· (folytatás)

	co	CM	CM	r>
	X	X			X	X
	O	o			o	o
				n
	X			X	X	X
	N	N		o	N	N
	X	X			X	X
	in	in		N	in	in
	X	-	χ—te	X		X
	Γ'	>	X		Γ	r-
z^.			Λ	in
CO	II	II		X	II	II
te			X	>
u	•3	h	X			l^-)
			in	II
X	X	te.			•te	X
X	K	s	te.	1-3	X	K
ro	co	03	6		CM	co
			X-9	X
x	x	x		X		x
ω	4J	er	CO	co	σ	P
	S-z*		x	>—*	'te—*	>—*
			r*
KO	o	co	1	rd	rd	rd
co	r>	co	r-1	CO	cn	CO
x	X	te	·.	ο.	X	•te
OJ	cd	CM	r*	rd	03	rd

Ο cm

03	rd	t	σ	σ<	o
X		co		co		co
o		X	X	X		X
o		in	in	in	in	in

,91 (q, 2H, J = 7,5 Hz, CH₂)

	CM	CM	z-x 03
z-x					X	Z~X		X		X
co	Z-te		co		o	co	ZX	o	zx	o
X	CM		X		o	X	CM	o	CM	o
u	X		o		o	o	X	o	XI	o
	o						u		ol
X	CM		X	Z-x	X	X	CM	te.	CM	X
N	XI		N	CM	N	N	XI	N	X\|	N	Z-X
X	u\|		X	X	X	X	ol	X	ol	X	o
	co			o			co		CO		co
	X	z-x		CM			X		X\|		z-x
	u	03		XI			u		ol		CO
II		X	II	ol	II	II		II		II	X
	X	u		m			•te		X		o
1-3	X	o	1-3	X	h3	F)	X		X	h	-
	CM	u		u			CM
X			X		X	X		X		X	X
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X ^x
co	E	X	co	X	CM	co	E	CM	E	CM	σι
		03		03
X			X		X	X		X		te.	X
p	σ	x	p	x	•P	P	o	P	o	-P	U)
s—*	X	E	s—*	E	'•te-*	X—*	X	—	X	'•te-*	X-*
	rd						CM		CM
KO	1		<0		in	m	1	in	1	σι	m
σι	in	n	σι	Γ	CO	σι	co	CO	00	co	CM
o	rd	CM	o	rd	CM	o	rd	03	o	CM	rd

S ki Φ

Λ	«3	cO	cö	«3
«3	Λ	75	n	Λ
τ}	Ό	Ό	φ
\Ω	IŰ	lű	lű	«3

• ·

- 24 «· ·· ·· ····

z—					Z-X	z-s	z-x	z—X	z—X>	z—X
CO		z—			CO	CM	CO	CM	CO	CM
K		ω			K	K	K	K	K	K
O	z-x	CM			o	u	u	u	o	o
	CM	K
X	KI	u			X	X	X	X	X	X
N	ol				N	N	N	N	N	N
K	CM	X		JÖ	K	K	K	K	K	K
	KI	N		&
in	ol	K			m	in	in	in	in	in
X	CO			X	x	X	X	X	X	X
	K	Γ'		K	Γ	Γ	r*		>	Γ*
	u			in
II		II	CM		II	II	II	II	II	II
	X		K	X
hl	K	»ό	o	in	h>	h	h>	•o	ιό	•η
	3
X		x	X	in	X	X	X	X	X	X
K	X	κ	K	(1)	K	K	K	K	K	K
CO	g	CM	CM	r—1	CO	CM	CO	CM	CO	CM
				'Φ
X		X	X	N	X	X	X	X	X	X
-P	σ	P	in	in	+>		+J	tr	+J	cr
X—Z	X		x«z	X—Z	xz	x-z	xz	X—z	X—z	x—z
	rH
CM	1	CO	H	σ	CM	o	rH	o	o	o
σι	CM	CO	rH	CM	CO	σ	CO	σ	CO	σ
o	rH	CM	’S'		rH	CM	rH	CM		CM

(folytatás)

O CM

CM	o	σ	σ	o
K		00		θ'	00
u	in	X	·.	X	X
o		in	in	in	in

ο CO in

	CM	CM	CM
		K		K			K	Z^X
		ol	z-x	o	Z-X	Z—X	o	in
		CM	CO	o		CO	o	Z—x	CO
		K\|	K	o	z—X	K	o	CM	K
		ol	u		CM	o		K\|	o
		CM		X	K\|		X	ol
Z~x		k\|	X	N	ol	X	N	x—*	X
o	Z—X	ol	N	K	x-z-	N	K	CO	N
CO	u	CO	K		CO	K		K	K
Z—K	CO	K		Γ	K			o
CO	z-X	o	h·		o	Γ
K	CO			II			II	X
u	K	X	II		X	II		K	II
x-z	u	K		b	K		hj	o
	xz	10	h		00			<—1	h)
X				X			X
K	K	X	X	K	X	X	K	X	X
σι	σ>	g	K	CM	g	K	CM	g	K
		X-z	CO		X-*	CO			CO
X	X			X			X
in	in	o	X	+>	o	X	P	o	X
'X-*		X	•P	X-*	X	L>		X	-P
		rj	X-*		CM	X—*		CM	X-*
CM	o	1		CO	1		m	t
CM	CM	CO	σ	CO		σ	co		σ
X	X
rH	rH	o	o	CM	o	o	CM	o	o

(t, 2H, J = 7 HZ, COCH₂) g P 0)

Λ	Λ	(0	<0	<0
0	Φ	Λ	Λ	Ά
	M-l		Λ	•Η
VO	IO	lO	ιο	Μ0

·· ···«

		<—»	ζ—·X	ζ—χ	*—-	ζ—·>.	—
<η	OJ	η	Ο]	Γ0	(Ν	η	04
Κ	X	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε
Ο	Ο	ο	Ο	Ο	Ο	υ	Ο
			*»		»>
Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν	Ν
Ε	Κ	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε	Ε
ιη	ιη	ιη	ιη	ιη	ιη	ιη	ιη
							*
θ'			θ'	θ'	Γ	>	η·
II	II	II	II	II	II	II	II
Ö	h>	Η)	σ>	Ö	*σ	*Ό

X	χ	X	X	X	Ε	X	Ε
ΓΊ	04	C0	04	CO	CM	cn	CN

-Ρ	σ’	Ρ	CF	-Ρ	σ’	-Ρ	σ’
	—*
cn	σι	Γ0	σ	ο	σ	η	ο
co	C0	η	C0	η	00	η	σ
				κ			*»
γΗ	04	Η	04	γΗ	04	Η	04

fM ω ο co in ο co in

			ο
η	ιη			η	Η				·—«·
Ε				Ε	Ζ-»	Ζ-»			ω
Ο	(Ν	ο		υ	04	ο		ω	«0
	Ε\|	υ			Ε\|	υ		'Φ	ε
	υΙ	04			υ\|	04		β	0	ζ—.
X		Ε	04	X		Ε	04	0	Μ	ω
ΓΊ	η	υ	Ε	η	η	U	Ε	ρ	(0	'Φ	ω
	Ε	04	υ		Ε	04	U	φ		ε	'Φ
	υ	Ε\|	ο	κ	U	Ε\|	Ο		Ε	0	β
Χ>		υΙ	ο	4->		υ\|	υ	Ε	04	Μ	0
					*.			η		Φ	Ρ
ω	Ε			ΙΛ	Ε						Φ
φ	ο	Ε	Ε	Φ	ο	Ε	Ε		β	Ε
rH	Η	04	04	ι—1	04	04	04	£		Η	Ε
'Φ				'Φ							rH
Ν		».	·.	Ν		·.			η
Μ	ε	β	4J	W	β	β	-Ρ	00	*»	β
	Ν—*	«—	κ-/	>Μ>*	χ—*				C0		β
								θ'	1
C0		ο	θ'	00	V0	ο	ο*	1	ιη	ιη
00	04	Κ0	η	00	04	\ο	ΓΊ	04	σι	ιη	ο
κ				«»
ο	γΗ	γΗ	Ο)	ο	»Η	Η	04	θ'	θ'	Ό	θ'

,65 (m, 1Η aromás) β Μ Φ Η

XI X) •γί νο

XI Λ X 10 (0 ι—I

Λ β ΙΟ

·*· «« ·* »··· (folytatás)

Φ

Eh

	X—	z—s	>—*»		*—s	z—		—	Z—*
co	03	co	03	co	03	co	CM	co	03
x	X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	o	o	u	o	u	u	u	o	o
	K			*»
N	N	N	N	N	N	N	CM	N	tM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
in	in	in	in	in	tn	in	in	in	in
	*k	«k		*»
θ'	θ'			F'	F	θ'		0-	>
II	II	II	II	II	II	II	II	II	II
hí	hí	hí	b		hí	hj		h	hí

X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
co	03	co	03	n	03	CO	03	co	03
	•k
-U	CT	P	CT	4J	CT	+J	CT	P	CT
								'—
cm	o		fH	M	o	CM	r-í	CM	fH
co	01	co	01	co	01	co	<J1	CO	O1
					·.				*.
f-1	cm	rH	CM	H	CM	rH	CM	F1	CM

tn	co	01		in
00	cn	0»	co	CO
•k
in	in	in	in	in

	X o	X u	n X u N X r-	o 03 X u
N X	o u	ZX« o u	Ξ
X	03
X—	X	rH	Z<-^	Z—X	<-k.			CM	03	Λ
co	fH		co	co	03	II		X	X
X		K	X	X	XI		II	υ	o
u		CT	u	υ	ul	hí		o	o	X
	W				—		hí			in
		Ü]				4k
X	ω	Φ	X	X		X	•k	X	X
co	Φ	rH	co	co	X	co	X	CM	CM	B
	rH	'Φ			M·		03
	'Φ	N
Ό	N	W	<n	w		+J		w	ω	10
*·—Z	W	X^Z	x—z	>—<*	e	X—z>	CT	X—z	»k_*»
	κζ				x—z					Γ
rH		in	o	i£>		03		03	in	1
’S'	o	CO	in	rM	00	03	10	f4	1O	co
fH	co		03	03	03	rH	CO	<*		10

(0	Λ	(ü	<Ö	<0
Λ	Λ	Λ	Λ	Λ
C	0	ft	CT	P
10	10	1O	10	1O

6sb^a 5,95 1,33 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH₃)

- 27 CM * *ι» *» ·« ·« ··< · < « · · · • ··« «*·· · · · • «·»··· ·«» *» ·« · ··· (folytatás) x O CM CM

X U ΙΛ o

CO	CM	cn	CM
K	X	X	X
O	u	U	u

N	IM	N	N
X	X	X	X
m	in	in	in
		w
r*	Γ	Γ'	r*
II	II	II	II
ö	ö		h

X	X	X	X
CO	CM	r>	CM

4-)	tr	P	σ<
	—		s»/
co	o	’f	rH
CO	σι	<n	σ
·»»		«»	K
!—1	CM	rd	CM
		Γ		X—s.
		σ	X	N
			CM	X
		in
				CO
o		co
co			CQ	in
			<	II
in		in	'—

	r>	z-*.
			X			Γ
			u			K
	CM		CM		z-x	n
	X				o
	u				o	ω
			Ό		u	ιφ
			C	Z—·	XI
	N		•H	X	ul	co
	X		e	o	u
		Z-X		u	CM	CM
	in	X	X	CM
z—.		X	r>	XI	Γ)	II
co	II			ul	X
X		K		X	u	b
u	Ιό	X	Ü)	u	'—S		CM
			CM				X
			>-*			X	u
X	K			«	X	r4	X\|
CM	CM		O	CM	r4		ul
		«	\o			*»	CM
					K	Ό	O
m	Ό	10	H	s	ω	Ό	w
		*		>—*
		IO
in	co	1	CM	o	CM	r>
o	o	O		M*	’T	IO
X
CM		lű	H	CO	4·

Λ •P kO

Λ Λ 3 ιο

Φ > 'Φ > r—I Φ

r-1 o Φ h)

Jeol FX-100 spektrométeren 100 MHz-nél felvéve.

* ·* ·« ·· »**«« · · » · * · < t · · * · · · • a* wt· *· ·»»·

o lű Γ-

z—» tn	m	ω	tn
Φ	Φ	Φ	Φ
r-1	*—1		<—1
'Φ	'Φ	'Φ	'Φ
N	u	N	N
m	m	ω	(0
—'
in	o	o	o	in
00	00	00	00	co
r*	Γ*		r*	r·
t—1	iH	i—1	tH	i—1

		σ>	73	73
73	73	Φ		Φ	σ	75	sí
M¹					a·		O		o
o	Z-*	o	Z->*		o	z—s	<—1	z-».	r—\|	Z—fa
rH	in	rH	Φ		r—I	Φ	0	Φ	υ	Φ
0	«.	0	>		o	«.	rH	fa	f1	fa
in	CM	r~	φ		σ>	o	i-H		f—1
X	in	X	Φ		X	00	X	σ»	X	σ\
		in	cd		KO	iH	r-	rH	r*·»	1—1
0		0			0		O	-	O

0	ω	ω	ω	ω	η	ω
cu			rH	Φ	1—I	r-1	γΗ	ι-Η	t—1
to				rH				·\	\
«β		ΓΌ	CM	**fa	γΗ	<3·	CM		ιη
M		rH	Φ	ιη	Γ*	00	00	σ»
M	<ΰ	*-s.	\|		1	\|			I
0		CM	Ο	CM	ο	CM	Ο	ο	ω
fa	ε	Φ	Φ	r*	Γ*	00	00		Γ*

<a XJ <o

Λ	X)	Χ5	Λ	XI	73	X	XI
Λ	ϋ	υ	Ό	73	Ό	Φ	Μ-Ι
Ό	10	φ	κΟ	VD	ιΟ	ιΟ	φ

Ο	ιη	ιη	ιη	ο	ιη	ιη
C0	00	σ>	θ'	σ*	00	σ»

io n

Φ O co <o

co co <ο «β «d -r-> <—l M

Λ «φ ε

0)

XI rX> □ r~ t73 73 r~ i r~ • ·* ·4 ·· ««· * * ··« ··· · · · • ···*·«

Termék Eljárás Hozam^a Tisztasági Kiindulási Forráspont (°C) Molekulaanyag

4J Φ

υ

in M· r· f“í

η	0)	0J	φ	«k ω
Φ	φ	φ	φ	αι
ι-Η	ι-Η	<-Η	•-Η
'Φ	χφ	χφ	'Φ	'Φ
Ν	Ν	Ν	Ν	Ν
ω	η	ω	10	(0
			-
ο	ο	ο	Ο	Ο	Ο
00	00	00	00	οο	00
	Γ*	Γ**	r*	Γ*	(**
rH	γΗ	γΗ	rH	ι-Η	1—t

	Ό	Ό	Ό	λ:
•σ		σ								k
sr		«3·		Ο		ο		Ο		αι
0		Ο		Γ“(		rH		r-H
rH	k	rH	>—k	υ		Ο	>—k	Ο		ο
□	Φ	□	r*	Γ*		σ»	Γ-	σ»	σ»	—I
<η		ιη		γΗ	ο.	t-Η	κ.	ΓΜ		υ
γΗ	00	rH	00	X	φ	S	ο	ΣΕ	ο	Γ~
X	ο	X	σ>	ο	ΟΊ	rH	ιη	Φ	CM	X
C0	ΟΙ		rH	rH	CN	rH	CN	«—<	ΓΟ	σ>
□	-	υ	-	υ		Ο		ο		U

(214,6)

ΓΌ

ΓΜ	m	CO	ο
«.	«k	κ	^k
Ο	ο	Ο	ΓΟ
		\	ο
	CD	ο	γΗ
Φ	r-	σ>	I
\|	\|	I	οι
m	ιη	ο	ο
φ	r-	00	rH

υ	φ	JQ	λ	Χ>	Λ	Λ	Λ
ΜΗ	ΜΗ	σ>	Λ	•Η	•ΓΊ	λ:	rH
φ	φ	φ	VŰ	Φ	Φ	Μ2	φ

Ή ·<Η

0

ΜΗ Γ*

Μη

O σ» in oo in σ» in oo in oo in

in in £ Γ* •Η Γ*

-γί 44 <-Η

Γ** Γ Γ- 30 ·· ·♦ *· *· e · · · M * r ··· ··« · · * • · · · · « « ·· ·* **fc·

Termék Eljárás Hozam³ Tisztaság¹³ Kiindulási Forráspont (°C) Molekula- IR^C anyag O

O

4J

I Ö

o	o	O
	Ό
r*	>
	r-\|	rH

	Ü) Φ «—1 χφ N ω	0 Ρ 0 1	0) φ Γ-Ι 'Φ Ν ω
o		o		in	Ο	Ο		ο
oo		oo		KO	CM	σ>		cn
r-		r-		r·	r·	Γ*·		γ*·
>H		r—<		r-<	Γ1	γΗ		γΗ
					***
								Ό
Ό		•o		75		Ό		ιη
in		in		in		ιη		Ο
O	.x-b.	O		O		0	X—b	γΗ	x-b
—1		i-M	in	r-l	ω	γΗ	κΟ	υ	κθ
Ü	·,	υ		υ		υ	«*.	σι
r~		in	o	θ'	CD	σ»	κΟ	Ε
te	o	ac	oo	X	Ο	ffi	σ»	Ο
	CM	m	r-l	Γ*	CM	κΟ	π-1	Γ—1	CM
O		O		υ		υ		υ

m

co
κ	γΗ
ο	**b„.
\	ο	γο
ο	CM	*>
σ»	1	Ο
I	ο
ο	Η	00
00	γΗ	Γ*

α	J3	Ű	13	J3
e	0	&	σ	Μ
10	ΙΟ	ιΟ	<0	10

m m co ω

KO

O Γ in

CD CM oo o CD

CD •H e

r* r· er r*

- 31 «V ** ·· ·· • · · · · * * ·♦· ··· ♦ · * » * · · · · « ·« ·« ·« «··· (folytatás)

	c <0 Λ t	Ο\Ο Μ·
		cn		Ο
		Ή
		υ		+1

		υ		rH
				υ
		Λ®
		Ο		μ
		Η
				Κ,
				υ				•
		φ		*—-				C
+J		>						φ
r—1		'φ		44				Λ
'(0		>		α				Ρ
N		rH		··?				Φ
•Η		Φ		Η->				Ό
rH		Μη		Ρ				rH
Φ				φ				Ο
g		C		>1							•
•H		Φ		C				C	•		S
P		Ρ						'φ	tP		φ
		Φ		-Ρ			•	Ρ	'φ		Λ
O		Ρ		φ			'0	φ	U)		Ρ
1		'Φ		44			Ρ	g	φ		Φ
g		g		0			φ	1	+J		Ό
Φ		0		•Ρ			Λ	Ρ	Ν		rH
c		4->		φ			Ρ	Ό	Φ		Ο
		0		Ό			Ή	rH	Ρ
		<Ρ		Φ			Ρ	44	Ρ		ζ
<0		0					Ν	Ή			υ
g	•	Ρ		W			ω	Ό	ΙΟ		<Ό
(0	P	Ρ		•Η			•Η		•Ρ		Μ
N	rH	44		Ν			Ρ	ω	νΗ		υ
o		Φ		Ή				ο	θ'
Λ	W	Λ		<-Η			g	I	'φ		ιη
	o	(0		Φ			Φ	ο\ο	rH		0
44	φ			κ			G		Φ		I
'Φ	Λ	cn	•	φ				Ο	Η		ο\ο
g		CD	44	ο			rH	rH	44
P	c		2	Ρ			Φ				Ο
Φ	Μβ		Ρ	44			Μ	Φ	rH		νΗ
+>	π	Ρ	rH	-Η	•	•	ω	MŰ	Φ
	a	Φ	Μβ	g			\Φ	Ρ		ον	ιη
P	φ	g	Ν		<λ<>	<Ν>	rH	Φ	ΙΟ		'Φ
r—1	rH	rH	•Η	ΙΟ			'Φ	Ρ	•Ρ	ιη	-Ρ
'Φ	Φ	Μ	ι—1	rH	ιη	Γ-·	rH	rH	φ	(Ρ	φ
<—1		1	Φ	Φ		κ	rH	'Φ	Λ		-Ρ
0	pj	C	C	rH	γΗ	ο	•rl	tP	Ρ	ο	r-H
N	§	-Η	Φ	φ	+	+	Ρ	Φ	'Φ	4-	'Φ
•<H	'z	44		ΜΗ			Ν	Φ			θ'
	1	Ρ	g	θ'	• ·	• ·	W	Ρ	g	* ·	Φ
N	X	Φ	Φ	φ	U	ω	Φ		Φ	ω	Φ
	rH		ζ;	S			Q		ζ;		(H
φ	Λ	0	Ό	φ	ΜΗ	σ>	XI	•Η	•ο	44	γ—1

• « · w ··· *·· 9 • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · ····

8. Táblázat

A (7)	általános	képletnek megfelelő termékek ^H-NMR (CDCI3/TMS)	spektruma
Termék	R¹			OCH₂O
				(s, 2H)
7b^a	2,13	(S,	3H, CH₃)	5,78
7c^b	1,18	(t,	3H, J = 7,5 Hz, CH₃)	5,83
	2,38	(9/	2H, J = 7,5 Hz, CH₂)
7d^b	0,98	(t,	3H, J = 7 HZ, CH₃)	5,82
	1,73	(m,	2H, CH₃CH₂)
	2,47	(t,	2H, J = 7 Hz, C0CH₂)
7e^b	0,93	(t,	3H, J = 7 Hz, CH₃)	5,82
	1,2-1	,9	(m, 4H, CH₃(CH₂)₂)
	2,42	(t,	2H, J = 7 HZ, COCH₂)
7f^a	1,22	(s,	9H, (CH₃)₃C)	5,81
7g^a	0,90	(t,	3H, J = 7 Hz, CH₃)	5,80
	1,0-2	,0	(m, 6H, CH₃(CH₂)₃
	2,40	(t,	2H, J = 7 Hz, C0CH₂)
7h^a	0,90	(t,	3H, J = 7 HZ, CH₃)	5,83
	1,0-2	,0	(m, 8H, CH₃(CH₂)₄)
	2,45	(t,	2H, J = 7 HZ, C0CH₂)
7i^a	0,90	(t,	3H, J = 7 HZ, CH₃)	5,83
	1,0-2	,0	(m, 10H, CH₃(CH₂)₅
	2,44	(t,	2H, J = 7 Hz, COCH₂)
7j^a	0,90	(t,	3H, J = 7 HZ, CH₃)	5,83
	1,0-2	,0	(m, 12H, CH₃(CH₂)₆

« «· ·· ·· · · 4 • ··· ·*· ·*· ·· ·/

8. Táblázat (folytatás)

Termék	R¹	OCH₂O (s, 2H)
7k^a	2,44 (t, 2H, J = 7 Hz, COCH₂) 0,90 (t, 3H, J = 7 Hz, CH₃)	5,81
71^a	0,8-2,0 (m, 22H, CH₃(CH₂)_1X) 2,44 (t, 2H, J = 7 Hz, COCH₂) 7,2-7,7 (m, 3H aromás)	6,03
7m^a	8,0-8,3 (m, 2H aromás) 6,6 (dd, 1H, aromás, J = 4 és 2 Hz)	6,02
7o^b	7,32 (d, 1H aromás, J = 4 Hz) 7,65 (széles s, 1H aromás) 2,52 (s, 3H, CH₃)	5,96
7p^a	2,19 (s, 3H, CH₃)	5,70
7q^a	2,75 (m, 4H, CH₂CH₂) 1,22 (t, 3H, J = 7 Hz, CH₃)	5,83
7r^a	3,60 (q, 2H, J = 7 Hz, CH₃CH₂) 4,15 (s, 2H, OCH₂CO) 4,7 (s, 2H, OCH₂)	5,85
	6,7-7,6 (m, 5H, Ph)

a Jeol PMX-60 spektrométeren 60 MHz-né1 felvéve b Jeol FX-100 spektrométeren 100 MHz-nél felvéve • · ·

- 34 (8) általános képletnek megfelelő acilezési termékek


		W	W	ω	w	ω
		Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
		rd	rd	rd	rd	rd
	rd	'Φ	'Φ	'Φ	'Φ	'Φ
	1	N	N	N	N	N
ü	B	W	ω	w	W	(0
	υ		s—·	*
co
r-H		in	O	o	o	in
υ	1	in	10	KO	KO	t
X	o		Γ	>	r·
u o	=u	rd	rd	rd	rd	rd
·—	ω

ű

Cn '<0 ω (Ü 4->

N ω •rd

in σι

O			o
O			o
rd I			rd I
1 m	o	in	1 in	in
σι	σι	σι	cn	co

o o rd tn σι

4-> C o a ω '«3 M — Sd u Ο O

Sd <0

Üd

Φ rd σι i o σι r» o KO in i

in in in *1 o co KO

I KO KO

Φ KO r>

I in m


rH	Cd	σι	co	<0
r-	KO	’d·	σι	co

kő £

Φ Ed

	tP	X!	x2	•ro	X!	XS
pH	rd	Cd	co	co	'd·	in
o	ü	o	υ	υ	υ	υ
co	00	CO	00	co	co	co

(269,21)

Φ >

			β	\φ		•
01			Φ	ΙΛ		ζ—X.		•
Md			Λ	'Φ		ο\Ρ		Η
μ			I	Ν				Φ
Φ			η	Φ		Μ·	•	>
μ			ιΗ	β	•		rH	'Φ
			Ο	rH	β	ο	φ	ιη
«Η			X	Φ	φ		>	'Φ
0			υ	44	rH	4-1	'φ	Ν
Ή				rH	μ		ω	φ		•
			ο\°	Φ	φ		'Φ	β		rH
					rH	X	Ν	Η		Φ
μ			ο	44	'Φ		Φ	Φ		>
Φ			Η	Φ	Cn		β	44		'φ
Ν				C	Ή	rH	rH	Η		<η
'Φ				'Φ	μ	υ	Φ	Φ		'Φ
rH			Φ	•μ	μ	—	44			Ν
Λ			>	Φ	0		Η	Ό		Φ
'«β			'Φ	Τ5	4<	κ	φ	rH		β
Η			>	rH		X		Φ		rH
			r—1	0			44	>		Φ
•			φ		44	κ	Φ			44
σ*			<Μ	(0	β	υ	β	μ		rH
				φ	0		'Φ	β		Φ
			β	μ	&		44	'Φ
			φ	φ	ω	44	φ	44		Ό
			μ	-μ	'Φ	Φ	Ό	<0		rH
			φ	'Φ	Ό	>1	rH	44		Φ
			-μ		Φ	β	0	:0		>
			'φ	β	>	'Φ		*
			β	•Η	γΗ	β	ΙΛ	tp		44
			0	β	0	Ό	Φ	φ		β
			•μ	Φ		Φ	μ	β		ιφ
			0	1	44	μ	φ			44
	•		«Μ	rH	μ	φ	44	rH		»0
	Φ		0	Η	φ		'φ	υ		44
	β		μ	β	>1	ιη		X		:0
	φ		μ	Φ	β	-Η	44			44
	Ν		44			Ν	Φ	μ		σ>
	0	•	Φ	1	β	ιΗ	rH	φ		φ
	β	μ	CL	μ	φ	rH		rH		β
		rH	W	Ό	44	Φ	>1	:β			•
		:β		rH	ιφ	β	tP	>1		rH	44
	'Φ	ω	η	44	rH	Φ	Φ	σ»		υ	S
	β	0	ιη	1	X	0	>	Φ		X	44
	μ	φ			Ν	μ		>	•		rH
	φ	Λ			W	44	13		44	φ	'Φ
	μ		μ	ιη	'φ	•Η	44	α	:β	44	rH
		β	φ	β	44	β	Φ	μ	44	•Η	rH
	μ	ιφ	β	φ			rH	φ	Ν	Ν	•Η
	rH	-\|—ι	γΗ	rH	ο	10	&	Η	Φ	ιη	44
	\Φ	CL	Μ	Φ	rH	γΗ	'Φ	&	β	Φ	Ν
	rH	Φ	1	>	ιη	φ	44	'Φ	Φ	r4	ω
	0	rH	β	•Η		rH		44	γΗ	β	φ
	Ν	Φ	•Η	>	•Η	φ			φ	44	Ό
	•Η		44	44	Λ	<Η	σι	λ-»		φ
		pj	μ	Φ	0	θ'		ο	β	rH	β
	Ν		φ		:β	Φ		γΗ	φ	0	φ
	<	X	λ	OJ	X	X			X	2	X
	Φ	Λ	υ	Ό	Φ	<Μ	tP	β	•Η	•η	44

«

- 36 ··· · · · · · • ······ · · · • · · · · ·· · · ····

Táblázat

Ο

	(Ν X υ η XI υΙ	X υ Μ XI υ\|	nj XI ο X fa	<Ν XI υ\| (Ν X υ
ζ—									ζ*.
X								κ	X
ζ			Ν	Ν			Ν	Ν	fa
			X	X			X	X
	Ζ—								*»	Ζ-*»	Ζ~~
X	Ü)			νο			>		X	U)	ω
γΗ	'(0	ζ-^							ιη	'(0	'(0
	β	η	II	II	ζ~>	Ζ--Χ	II	II		β	β
*.	0	X			CM	X				0	0
W	Ρ	υ	Ρ)	b	X	υ			ω	Ρ	Ρ
	(0				υ					<0	(0
ω									ιη
<υ	X	X	X	X	κ	X	X	X	φ	X	X
r-1		C0	C0	ΓΊ	X	!—1	CM	ΓΜ	γΗ	CM	CM
'Φ					CM				'φ
Ν	κ						*>		Ν		«
W	β	ιη	μ	Ό		β	•μ	-μ	W	β	β
X—«*		X—*	X—*	Χμ»»	β	’Χ-*	’χ—*	Χ»Ζ	χ—*	Χ-*	X-
					Χ»ζ*
ιη	ιη	C0	C0	σ>		χ*	00	>	ιη	<Ν	ο
ο	<Ν	00	σ	(Ν	Ό	Γ»	σι	C0	cxj		C0
		η	ο	Η	Η	χ*	<Ν	X*			00

Η	ΙΟ	ΙΟ	η	σι
C0	Γ-~	Γ	>	00
«>	χ>	X.
ιη	ιη	ιη	ιη	ιη

X Ο ο <Ν χ σ ο

Ν X ιη tιι ö

σ>	ο	Ο	C0
C0	χ*	X*	η
·.	X			κ,
CN	CM	CM	CM	m

Ό <Ρ

Ρ Η

Η ο

CM

Η «J fp υ

<0	<0	<0	X
0J	Μ	Ρ·	ιη
Ο	Ο	υ	υ
00	00	00	00

1. Példa (A eljárás)

O-klór-metil-S-etil-kabonotioát (4b) előállítása ml, 500 mmól etántiol és 69,3 ml, 500 mmól Et₃N (Fluka, purum) 200 ml dietil-éterben készült oldatát 2 óra alatt hozzáadjuk 44,0 ml, 500 mmól (3) képletű vegyület 900 ml dietil-éterben készült, 0 - 5 °C hőmérsékletű, kevert oldatához. A keverést további 30 percig folytatjuk 0 - 5 °C hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten, ezután a kapott szuszpenziót szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot desztilláljuk. így 75 - 81 %-os hozammal 57,9 - 62,6 g (4b) képletű vegyületet nyerünk, a vegyület forráspontja 67-70 °C/14 mbar.

2. Példa (B eljárás)

O-Klór-metil-S-n-butil-karbonotioát (4c) előállítása

NaOMe 100 ml metanolban készült 1 mól/l-es oldatához 0-5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 10,7 ml, 100 mmól n-butántiolt. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot -75 °C hőmérsékleten 200 ml dietil-éterben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés közben 1 óra alatt hozzáadjuk 8,8 ml, 100 mmól (3) képletű vegyület 50 ml dietil-éterben készült oldatát, és a keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk. Az elegyet szűrjük, majd az oldószert lepároljuk róla. A kapott nyersterméket desztilláljuk. így 72 %-os hozammal 13,2 g (4c) vegyületet nyerünk, a termék forráspontja 99 - 101 °C/24 mbar.

3. Példa

O-Jód-metil-s-etil-karbonotioát (5b) előállítása

15,4 g, 100 mmól (4b) képletű észterhez hozzáadunk 125 ml dimetil-ketonban oldott 22,5 g, 150 mmól nátrium-jodidot, és a keverést 3 órán át 40 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet szűrjük, dimetil-ketonnal és dietil-éterrel mossuk, a szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot 300 ml pentán és 100 ml víz között megosztjuk (minden oldatot jégben hűtünk). A szerves fázist 50 ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, 50 ml vagy ennél több, a szintelenedés eléréséhez szükséges mennyiségű 1 %-os vizes Na₂S203-tal, majd 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 96 %-os hozammal 23,6 g nyersterméket kapunk.

4. Példa (Optimális eljárás)

A 3. példa szerinti eljárást kissé módosítjuk azáltal, hogy a nátrium-jodid mennyiségét 30 g-ra (200 ml) növeljük, 0,8 g, 10 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk, és a melegítést 40 °C hőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. így 94 %-os hozammal 23,1 g terméket nyerünk.

5. Példa (C eljárás) O-Butanoil-oxi-metil-S-etil-karbonotioát (6db) előállítása

23,6 g, 96 mmól nyers (5b) képletű vegyületet 30 perc alatt

-20 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 10,5 g, 96 mmól nátrium-butanoát 125 ml száraz DMF-ban készült kevert szuszpenziójához. Az elegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, 5 ml DMF-dal, 10 ml dietil-éterrel, 250 ml dietiléterrel, majd 100 ml jéghideg vízzel mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük. A vizes fázist elkülönítjük, és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat a következő jéghideg oldatokkal mossuk: 50 ml 5 %-os vizes nát rium-hidrogén-karbonát-oldat, 50 ml víz, 100 ml 0,01 n hidrogén-klorid és 2 x 50 ml víz. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk róla, ezután a visszamaradó anyagot desztilláljuk. így 76 %-os hozammal 15,0 g (6db) képletű terméket nyerünk, amelynek forráspontja 75 - 80 °C/0,5 mbar.

6. Példa (D eljárás)

O-(2-Furánkarbonil-oxi-metil)-S-etil-karbonotioát (6mb) előállítása

8,4 g, 100 mmól nátrium-hidrogén-karbonát és 17,0 g, 50 mmól TBA HSO4 100 ml vízben készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 5,6 g, 50 mmól 2-furánkarbonsavat. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 100 ml 1,2-diklór-etánt adunk hozzá, és a keverést 30 percig folytatjuk. Ezután az elegyhez 15 perc alatt hozzáadjuk 12,5 g, 50 mmól (5b) képletű vegyület 25 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatát. Az elegyet 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml dietil-éterrel elegyítjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Az egyesített dietil-éteres fázisokról az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot jéghideg pentánból kristályosítjuk. így 74 %-os hozammal 8,5 g (6mb) képletű vegyületet nyerünk, amelynek olvadáspontja 37,2-38,4 °C.

7. Példa (D eljárás) O-Propanoil-oxi-metil-s-etil-karbonotioát (6cb) előállítása 45 g, 536 mmól nátrium-hidrogén-karbonát 540 ml vízben készült oldatához keverés közben hozzáadunk 91,2 g, 268 mmól TBA ··· «· · · * * • *····» · · · • ····»· • · · ·· ·· «· ·«··

- 40 HSÖ4^-t, 20,1 ml, 268 mmól propionsavat és 540 ml diklór-metánt. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 49,2 g, 200 mmól (5b) képletű vegyület 100 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá 45 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. A keverést 1,5 órán át folytatjuk, majd a szerves fázist elkülönítjük, 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 800 ml dietil-éterrel éjszakán át keverjük, majd szűrjük, és 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk és desztilláljuk. így 98 %-os hozammal 38,0 g (6cb) képletű vegyületet nyerünk, a termék forráspontja 71-73 °C/0,3 mbar.

8. Példa (D eljárás)

0-(2-0xo-propanoil-oxi-metil)-S-etil-karbonotioát (6ob) előállítása

30,6 g, 0,36 mól nátrium-hidrogén-karbonát, 61,2 g, 0,18 mól TBA HSO4, 360 ml víz és 360 ml diklór-metán nyitott Erlenmeyer lombikban lévő elegyéhez erős keverés mellett hozzáadunk

12,6 ml, 0,18 mól ismételten desztillált 2-oxo-propionsavat. Az elegyet még 10 percig keverjük, majd 3 óra alatt, 25 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 44,0 g, 0,18 mól (5b) képletű vegyület 400 ml diklór-metánban készült oldatát, az adagolással egyidejűleg 500 ml diklór-metánt is beadagolunk részletekben, hogy ellensúlyozzuk a bepárlódást. így minimálisra csökkenthetjük a kénes melléktermékek képződését. Az elegyet 300, majd 200 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2 x 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 600 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Az • * · · elegyet szűrjük, a szűrletet csontszénnel kezeljük, bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot pentánból -70 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. így a (6ob) képletű vegyületet nyerjük, amely szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten olvad.

9. Példa (D eljárás) O-Tetradekanoil-oxi-metil-s-Etil-karbonotioát (6kb) előállítása

8,4 g, 18 mmól TBA tetradekanoát - amelyet TBA OH és tetradekánsav ekvimoláris vizes oldatának fagyasztva-szárításával állítunk elő - 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát lassan, 30 perc alatt szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,5 g, 18 mmól (5b) képletű vegyület 20 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához. A keverést éjszakán át folytatjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, és 5 ml THF-nal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd szűrjük. A szűrlet bepárlásával 99 %-os hozammal 6,2 g olajos terméket nyerünk, amely nem tiszta (¹H-NMR szerint 80 %-os tisztaságú).

10. Példa (F eljárás)

O-(N-acetil-glicil)-oxi-metil-S-etil-karbonotioát (6tb) előállítása

5,8 g, 37 mmól finoman porított kálium-N-acetil-glicinátot és 1,2 g, 3,4 mmól TBA I-t gondosan elegyítünk, és 5 percig 8,3 g, 34 mmól (5b) képletű vegyülettel rázzuk. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 4 x 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó 6,4 g anyagot 4 x 25 ml pentánnal • ··»···» _ν 4 • ·**!·· ♦·· ·· * < *· <«« ·

- 42 gondosan extraháljuk, hogy a reagálatlan (5b) képletű vegyületet eltávolítsuk. A visszamaradó anyagot a pentán maradék nyomaitól bepárlással megtisztítjuk, így 46 %-os hozammal 3,7 g (6tb) képletű vegyületet nyerünk.

11. Példa (G eljárás)

Butanoil-oxi-metil-karbonokloridát (7d) előállítása

14,8 g, 72 mmól (6 db) képletű vegyülethez 0 - 5 °C hőmérsékleten, keverés mellett 15 perc alatt hozzáadunk 5,85 ml, 72 mmól újradesztillált SO2C12~t, és a keverést 45 percig szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten és 20 mbar nyomáson éjszakán át bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot desztilláljuk. így 91 %-os hozammal 11,8 g (7d) képletű terméket nyerünk, amelynek forráspontja 80-82 °C/13 mbar.

12. Példa (H eljárás)

Propanoil-oxi-metil-karbonokloridát (7c) előállítása

13,5 g, 70 mmól (6cb) képletű vegyülethez -25 és -30 °C közötti hőmérsékleten keverés mellett egyszerre hozzáadunk 5,7 ml, 70 mmól ujradesztillált SO₂C12-t. A reakcióelegyet az előbbi hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 0,3 ml BF3*OEt₂~t adunk hozzá, és a keverést 0 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten, 20 mbar nyomáson bepároljuk (mintegy 1 óra), ezután a visszamaradó anyagot desztilláljuk. így 86 %-os hozammal 10,0 g (7c) képletű vegyületet nyerünk, amelynek forráspontja 70-71 °C/13 mbar.

·* · · * · · « · • *···» « * · • · 8 · · · ► ♦»· »· ·· ·· ··<?«

13. Példa

O-l-Klór-etil-S-etil-karbonotioát előállítása

Az A eljárást követve, de a (3) képletű vegyület helyett 1-klór-etil-karbonokloridátot alkalmazva 75 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet, a termék forráspontja 71-73 °C/13 mbar.

Elemzési eredmények a C5H9CIO2S (M = 168,6) képlet alapján: számított: C % = 35,61, H % = 5,40, Cl % = 21,02, S % = 19,01; talált: C % = 36,11, H % = 5,50, Cl % = 21,20, S % = 18,22.

IR (10 % CHCI3) : \) = 1715 cm^-1;

NMR (CDCI3/TMS)⁴⁴: 8 = 1,31 (t, 3H, J = 7 Hz, CH₃CH₂); 1,78 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3CH); 2,90 (q, 2H, J = 7 Hz, CH₂); 6,57 (q, 1H, J = 6 HZ, CH).

14. Példa (J eljárás) 0-1-Butanoil-oxi-etil-S-etil-karbonotioát előállítása

TBA-OH és butánsav ekvimoláris vizes oldatának fagyasztva-szárításával készített 32,2 g, 100 mmól TBA butanoát 500 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 16,9 g, 100 mmól O-l-klór-etil-S-etil-karbonátot. A keverést 4 napon át folytatjuk, majd az elegyet bepároljuk, és 600 ml jéghideg dietil-éter és 100 ml jéghideg víz között megosztjuk. A szerves fázist 2 x 75 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot desztilláljuk. így 68 %-os hozammal 14,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelynek forráspontja 69 - 72 °C/0,3 mbar.

Elemzési eredmények a CgHjgC^S (M = 220,3) képlet alapján: számított: C % = 49,07, H % = 7,32, S % = 14,55; talált: C % = 48,73, H % = 7,38, S % = 14,94.

IR (10 % CHCI3): \>= 1750 cm^-1

NMR (CDCI3/TMS)⁴⁴: 6 = 0,98 (t, 3H, J = 7 Hz, CH₃(CH₂)₂); 1,31 (t, 3H, J = 7,5 HZ, CH₃CH₂S); 1,48 (d, 3H, J = 5 Hz, CH3CH); 1,5-2,0 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂); 2,31 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂C0); 2,88 (q, 2H, J = 7,5 Hz, CH₂S); 6,92 (q, 1H, J = 5 Hz, CH) .

15. Példa

1-Butanoil-oxi-etil-karbonokloridát előállítása

0,55 g, 2,5 mmól 0-1-butanoil-oxi-etil-S-etil-karbonotioáthoz -40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,2 ml, 2,5 mmól újradesztillált SO₂Cl₂-t. Az elegy hőmérsékletét lassan (0,5 óra alatt) 0 °C hőmérsékletre emeljük, majd hozzáadunk 5 ml széntetrakloridot, és 3 csepp BF3*OEt₂-t. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 5 ml szén-tetrakloridot adunk hozzá, és az oldatot félig bepároljuk. Az 5 ml szén-tetraklorid adagolás és a félig történő bepárlás műveletét háromszor megismételjük. így a cím szerinti vegyületet csak oldatban stabil formájában ^-H-NMR szerint 80 %-os tisztasággal nyerjük. IR (10 % CCI4) : \J = 1760 cm^{1 1}H-MR (CDC13:CC14 (1:1)/TMS)⁴⁵: δ = 0,98 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3(CH2)₂); 1,57 (d, 3H, J = 5,5 Hz, CH3CH); 1,6 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂); 2,34 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH₂CO); 6,80 (q, 1H, J =

5,5 Hz, CH).

16. Példa

Szek-butil-propanoil-oxi-metil-karbonát (8c3) előállítása

0,92 ml, 10 mmól 2-butanol és 1,1 ml, 10 mmól 4-metil-morfolin 20 ml triklór-metánban készült oldatához -70 °C hőmérsékleten 20 perc alatt, keverés mellett hozzáadunk 1,7 g, 10 mmól (7c) képletű vegyületet. Az elegy hőmérsékletét 1 órán át -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 1 óra alatt szobahőmérsékletre emeljük. A következő napon az elegyet bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 25 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot desztilláljuk. így 50 %-os hozammal 1,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelynek forráspontja 66-68 °C/5 mbar.

17. Példa

4-Nitro-fenil-propionil-oxi-metil-karbonát (8c5) előállítása

0,83 g, 6,0 mmól 4-nitro-fenol 10 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,67 ml, 6,0 mmól 4-metil-morfolint. Az elegyhez 20 perc alatt hozzáadjuk 1,27 g, 95 %-os tisztaságú, 7,2 mmól (7c) képletű vegyület 3 ml diklór-metánban készült oldatát, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percig, ezután szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot 25 ml jéghideg dietil-éter és 25 ml jéghideg víz között megosztjuk. A szerves fázist 10 ml jéghideg 0,5 n nátrium-hidroxiddal és 3 x 15 ml jéghideg vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó 1,50 g anyagot 2 x 10 ml hexánnal extraháljuk. így 61 %-os hozammal 0,98 g cím szerinti vegyületet nyerünk, a termék olvadáspontja • ·

- 46 35-36 °C.

18. Példa

Propanoil-oxi-metil-4-klór-fenil-karbamát (8cl) előállítása ml dietil-éterben lévő 4,6 g, 36 mmól 4-klór-anilinhez szobahőmérsékleten, keverés közben, 20 perc alatt hozzáadunk 2,3 ml, 18 mmól MegSiCl-t. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 4,05 g, 90 %-os tisztaságú, 22 mmól (7c) képletű vegyület 30 ml dietil-éterben készült oldatát adjuk hozzá keverés közben, lassan (1 óra alatt). A keverést éjszakán át folytatjuk, a képződött csapadékot kiszűrjük, a szűrletet 50 ml jéghideg 0,1 n hidrogén-kloriddal, majd 3 x 50 ml jéghideg vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó 4,9 g anyagot 50 ml hexánnal extraháljuk. így 71 %-os hozammal 3,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelynek olvadáspontja 90-91 °C.

19. Példa l-Butanoil-oxi-etil-4-klór-fenil-karbamát előállítása

1,3 g, 1CP mmól 4-klór-anilin 40 ml dietil-éterben készült oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzáadjuk az előzőek szerint előállított, de szén-tetraklorid helyett kloroformmal készült 5 mmól 1-butanoil-oxi-etil-karbonokloridát 10 ml kloroformban készült oldatát.' Az elegyet 2 órán át -70 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át -40 °C hőmérsékleten keverjük, ezután 3 napig -20 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet csontszénnel kezeljük, a szűrletet bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot 15 ml jéghideg pentánnal eldörzsöljük, és 70 ml pentánból kristályosítjuk. így 28 %-os hozammal 0,4 g cím szerinti

vegyületet nyerünk, amelynek olvadáspontja 52 - 54 °C. Elemzési eredmények a C13H16NO4 (M = 285,7) képlet alapján: számított: C % = 54,65, H % = 5,64, Cl % = 12,41, N % = 4,90; talált: C % = 54,72, H % = 5,64, Cl % = 12,31, N % = 4,83.

IR (10 % CHCI3) : \) = 1750 cm^-1 l-H-NMR (CDCI3/TMS)⁴⁵: δ = 0,95 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3 (CH₂) ₂CO) 1,50 (d, 3H, J = 5,5 Hz, CH3CH); 1,7 (m, 2H, CH3CH2CH2CO); 2,31 (t, 2H, J = 7 Hz, CH₂CO); 6,8 (széles s, 1H, NH); 6,91 (q, 1H, J = 5,5 Hz, CHCH3); 7,28 (m, 4H aromás).

20. Példa

Szek-butil-Propanoil-oxi-metil-karbonát (8c3) előállítása

0,092 ml, 1,0 mmól 2-butanol, 0,17 g, 1 mmól (7c) képletű vegyület és 0,15 g 4& porított molekulaszita 2 ml alkoholmentes kloroformban készült elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szűrősegédanyagon szűrjük, majd bepároljuk. így 98 %-os hozammal 0,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

21. Példa

D,L-N-Butanoil-oxi-metilén-oxi-karbonil-3,4-dihidroxi-

-fenilalanin-diciklohexil-ammónium-só (C) előállítása

Az A képletű vegyületet a B reakcióvázlat szerint állítjuk elő, azaz 2,0 g, 10 mmól 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-D,L-alanin, 7,36 ml, 40 mmól hexametil-diszilazán és 4 csepp trimetil-klór-szilán elegyét 120 °C hőmérsékleten melegítjük 3 órán át nitrogéngáz atmoszférában. A hexametil-diszilazán feleslegét vákuumban, 70 °C/13 mbar értéken ledesztilláljuk, a desztillálás végén xilolt alkalmazunk segédoldószerként. Az így kapott (A) • · ·

- 48 képletű vegyületet a C reakcióvázlat kiindulási anyagaként alkalmazzuk.

ml kloroformban felvett 10 mmól (A) képletű vegyülethez -70 °C hőmérsékleten 5 ml kloroformban lévő 1,8 g, 10 mmól karbonokloridátot adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan, 2 óra alatt 20 °C-ra emeljük, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután 5 % további butanoil-oxi-metilkarbonokloridátot (« 100 mg) adagolunk az elegybe, és az elegyet 20 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 100 ml tercier-butanolban oldjuk, 10 ml vízzel 20 perc alatt hidrolizáljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

A visszamaradó anyagot 100, majd 50 ml éterrel extraháljuk 72 órán át. Az extraktumokat vákuumban bepároljuk. így 3,3 g (B) képletű vegyületet nyerünk.

3,0 g, 8,8 mmól (B) képletű vegyület 50 ml izopropil-éterben készült szűrt oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,75 ml, 8,8 mmól diciklohexil-amint adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, a képződött csapadékot kiszűrjük, 3 x 10 ml izopropil-éterrel mossuk, először 15 ml aceton és 25 ml éter elegyéből, majd 40 ml acetonból kristályosítjuk (60 °C/0 °C). így 23 %-os hozammal 1,2 g cím szerinti (C) képletű vegyületet nyerünk. A termék olvadáspontja 135 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Pro-drog-ok előállításának intermedierje, azzal jellemezve, hogy a vegyület (I) általános képletében R¹ helyettesítő jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-20 szénatomos alifás lánc vagy aril- vagy aralkilcsoport, ahol az aril és az ar jelentés aromás vagy heterogyűrűs 5vagy 6-tagú helyettesítő, amely egy vagy két heteroatomot tartalmaz, a heteroatomok oxigén, kén vagy nitrogén; R¹ adott esetben további helyettesítőt hordoz, és a lánc adott esetben heteroatomokkal, például oxigénatommal vagy karbonilcsoporttal vagy csoportokkal megszakított lehet; és R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű köztitermék, azzal jellemezve, hogy R³ helyettesítője hidrogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű köztitermék, azzal jellemezve, hogy R¹ helyettesítője egy aromás vagy heterogyűrűs helyettesítő, amely lehet fenil-, furil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-, piridil- vagy pírimidinil-csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti köztitermék, amely a következő vegyületek egyike:

a) acetil-oxi-metil-karbonokloridát, b propanoil-oxi-metil-karbonokloridát,

c) butanoil-oxi-metil-karbonokloridát,

d) pentanoil-oxi-metil-karbonokloridát, vagy c) benzoil-oxi-metil-karbonokloridát.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű köztitermék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű 1-halogén-alkil-karbonokloridát-származékot a képletben R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - egy R²SR⁴általános képletű vegyülettel reagáltatunk - R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy alkálifémion -, majd a kapott (V) általános képletű 1-halogén-alkil-karbonotioátot - a képletben R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - egy R^-COOH általános képletű karbonsav sójával reagáltatjuk - R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott -, és az így kapott (VI) általános képletű 1-acil-oxi-alkil-karbonotioátot - ahol R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - klórozószerrel reagáltatjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R³ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet nátrium-jodiddal reagáltatva a megfelelő jodiddá alakítjuk, és a kapott jodidot reagáltatjuk az 5. igénypontban leírt módon karbonsav-sóval, majd klórozószerrel.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klórozószerként szulfuril-kloridot alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű köztitermék felhasználása a (II) általános képletű pro-drog előállítására - a képletekben R¹ és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott, D-H jelentése a hatóanyag, D-H egy -OH, -SH, -NH2 csoportot vagy monoszubsztituált N funkciós csoportot tartalmaz.