PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE PIRIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general
en donde R1 es un radical alquilo o arilo inferior opcionalmente sustituido con un alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo; R2 y R2' son independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o ciano; o R2 y R2' pueden ser juntos un grupo -CH=CH-CH=CH-, opcionalmente sustituido con un alquilo inferior o alcoxi inferior; R3/R3' son independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o forman un grupo cicloalquilo junto con el átomo de carbono al que están unidos; R4 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, -N(R5)2, -N (R5) (CH2) nOH, -N (R5) S (O) 2-fenilo, -N(R5)S (0)2-alquilo inferior, -N=CH-N (R5) 2 -N(R5)C(0)R5 ó
Bef: 124558 una amina terciaria cíclica del grupo
R° o del gcqx>
R5 es, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o bencilo, el cual está opcionalmente sustituido con un radical alquilo inferior; R6 es un átomo de hidrógeno, un radical hidroxi, alquilo inferior, - (CH2) nCOO-alquilo inferior, -N(R5)CO-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, ciano, - (CH2)nO(CH2) nOH, -CHO, ó un grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente enlazado a través de un grupo alquileno, X es un grupo -C(0)N(R5)- ó -N(R5)C(0)-; n es 0-4; y una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los compuestos de la fórmula I y sus sales están caracterizados por valiosas propiedades terapéuticas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la neurocinina 1 (NK-1, sustancia P) . Las indicaciones más preferidas son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, ansiedad o emesis, mediante la administración de antagonistas del receptor NK-1. El objetivo de la presente invención es un nuevo proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción, se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. . Tal como se utiliza en la presente, el término
"alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferiores preferidos son los grupos con 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxi inferior" denota un grupo en el cual el residuo alquilo es como el anteriormente definido y que se enlaza a través de un átomo de oxigeno. El término "halógeno" tal como se utiliza en la presente, denota un grupo flúor, cloro, bromo y yodo. El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente, denota un grupo carbociclico saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. El término "amina terciaria cíclica" tal como se utiliza en la presente, denota, por ejemplo, un grupo pirrol-1-ilo, imidazol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, opcionalmente sustituido con un alquilo inferior, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo; l-oxo-tiomorfolin-4-ilo ó 1, l-dioxotiomorfolin-4-ilo. Las aminas terciarias cíclicas preferidas son los grupos piperazinilo y morfolinilo. El término "arilo" tal como se utiliza en la presente, significa un anillo aromático monociclico o biciclico, tal como fenilo, bencilo, naftilo y similares. El grupo preferido es el fenilo. El término "grupo heterociclico de 5 ó 6 miembros" tal como se utiliza en la presente, denota, por ejemplo, un grupo piridinilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piperazinilo o piperidilo. El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" tal como se utiliza en la presente, abarca sales formadas con ácidos orgánico e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Se sabe (EP 1035115) que los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por medios análogos, por ejemplo, por los procesos descritos en los diagramas 1 y 2 que se presentan más adelante: En los esquemas de reacción, se utilizaron las siguientes abreviaturas: PivCl cloruro de pivaloilo THF tetrahidrofurano TMEDA N, N, N, N' -tetrametiletilendia ina DIPEA N-diisopropiletilamina HKMDS hexa etildisilazida potásica
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
en donde la definición de los sustituyentes es la anteriormente definida.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Z = Cl, Br, I or OS(0)2CßH4CH3
La definición de los otros sustituyentes es la anteriormente definida. Como se observa en los diagramas de reacción 1 y 2 anteriormente descritos, la introducción del grupo R1, el cual puede ser alquilo inferior u opcionalmente arilo sustituido, se lleva a cabo con un anillo piridina activado, en donde el grupo activante es un grupo de halógeno, tal como bromo o yodo. Ahora pues, sorpresivamente se encontró que la preparación de los compuestos de la fórmula I se puede llevar a cabo de conformidad con el proceso que se describe en los diagramas de reacción 3 y 4. El compuesto de materia prima de. la fórmula II u otras materias primas (compuestos de las fórmulas III, V y VII) son compuestos conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 XIII
Rs es metilo 1-2 En los esquemas de reacción 3 y 4, la definición de los sustituyentes para R1, Rz, R2', R3, R3', R4 y R5 es la anteriormente descrita y R5' en el diagrama 3 tiene el mismo significado que R5, en donde R5 y R5' pueden ser independientes uno del otro. Se ha encontrado que la preparación de los compuestos de la fórmula I se puede llevar a cabo mediante la introducción del grupo R1 en un compuesto de la fórmula
en la posición 4 del anillo piridina, mediante una adición 1,4 sin la activación del anillo de piridina. En la fórmula IV-1, A denota el grupo R ó R4, en donde R es un átomo de halógeno, de preferencia cloro y R4, R5 y R5' tienen los significados anteriormente descritos. De conformidad con la presente invención, un compuesto correspondiente de la fórmula IV-1, en donde A es R4 ó R, se trata con un compuesto de la fórmula R^ghal V en donde R1 es un radical alquilo o arilo inferior opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo y hal es un átomo de halógeno, de preferencia cloro, para obtener una mezcla de compuestos de las fórmulas o, alternativamente, un compuesto de la fórmula IV-1, en donde A es R, se trata con un compuesto de la fórmula V y con un compuesto de la fórmula HR4 VII en la misma etapa de reacción, para obtener un compuesto de la fórmula
R*
R^ XTÍC0 RV'I en donde R4 tiene el significado anteriormente descrito. Se ha demostrado que la introducción del grupo R1 ocurre selectivamente en la posición 4 del anillo piridina sin activar el anillo piridina en esta posición o en el átomo de nitrógeno. Esta reacción inesperada se lleva a cabo en un disolvente, tal como éteres, de preferencia tetrahidrofurano (THF) . La temperatura de reacción es de aproximadamente 20 a 60°C, de preferencia de 20 a 40°C. Después de agitar la mezcla de reacción durante aproximadamente 1 a 16 horas, se obtienen los compuestos de las fórmulas X-l y XI-1 con un buen rendimiento. Si la introducción del grupo R1 y el reemplazo del grupo R por R4 ocurre en la misma etapa de reacción, se obtienen compuestos de la fórmla VI. Si A denota un átomo de halógeno, este átomo puede ser reemplazado por el grupo R4 de la manera convencional, mediante una reacción con un compuesto de la fórmula VII, por ejemplo HN(R5)2/ HN(R5) (CH2)nOH, HN(R5)S(0)2-fenilo, H (R5) S (O) 2-alquilo inferior, HN=CH-N(R5)2/ HN(R5)C(0)R5 ó una amina terciaria cíclica del grupo
o el grupo
en donde la definición de los sustituyentes es como la anteriormente descrita. Si la reacción se lleva a cabo en un disolvente, los disolventes adecuados son tolueno, THF o EtOAc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 60 a 100°C. La temperatura preferida es de 100°C. Los compuestos de las fórmulas X-l y XI-1 ó VI, posteriormente, son oxidados con un agente oxidante tal como MN(Oac)3, Cu(0ac)2, yodo, bromo, N-bromosuccinimida, Pd/C, Pt/C, DD! (2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona) , o-cloranilo, H202-urea, Na2C03-H202, Mn02, Kmn?4, RUCI2 (PPI13) ßCer (IV) nitrato de amonio, HNO3 ó S, de la manera convencional, para obtener un compuesto de la fórmula
en donde la definición de los sustituyentes es la anteriormente descrita. Los agentes oxidantes preferidos son Mn(OAc)3, Cu(0Ac)2, yodo, DDQ, o-cloranilo, MN02 ó KMn04. La oxidación se lleva a cabo de la manera convencional a una temperatura entre -100 y 140°C, de preferencia entre -60 y 40°C. El reemplazo del grupo R (halógeno) por R4 puede realizarse en cualquier etapa de la reacción hasta aqui. El compuesto obtenido de la fórmula VIII, posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de la fórrala
en donde R2 y R2' son independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, alcoxi inferior, trifluorometilo o ciano/ R es halógeno, de preferencia cloro o bromo, y R3 es, independientemente uno del otro, un átomo de oxigeno, un grupo alquilo inferior o forman juntos un grupo cicloalquilo, en un disolvente tal como THF y en presencia de bis (trimetilsilil) amida potásica, para obtener un compuesto de la fórmula
en donde X es -CON(R )- y la definición de los demás sustituyentes es como la anteriormente definida. Un compuesto preferido que se ha preparado de la manera anteriormente descrita, es la N-(3,5-bis-trifluorometilbencil) -N-metil-6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilnicotinamida. Para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde X es -N(R5)C(0)-, un compuesto de la fórmula VIII se transforma en un compuesto de la fórmula
XIII en presencia de CH3SO3H ó AcOH y H2S04, a una temperatura de aproximadamente 100°C, y subsecuentemente el sustituyente amino se introduce mediante un arreglo de Hofmann a un compuesto de la fórmula
o al correspondiente metilcarbamato de la fórmula
con un agente oxidante tal como un hipohalogenito, N-halosuccinimida o un yodobenceno hipervalente, por ejemplo hipoclorito de sodio, N- bromosuccinimida o diacetato de yodobenceno, en presencia de una base, por ejemplo NaOH o CHsONa. La reacción se lleva a cabo en agua en un disolvente orgánico tal como alcohol, diclorometano, THF o dioxano, a una temperatura de aproximadamente -10 a 40°C, para la preparación del compuesto de la fórmula XV a una temperatura de aproximadamente 20 a 80°C para la preparación del compuesto de la fórmula XIV. Un compuesto de la fórmula XIV se transforma adicionalmente en un compuesto de la fórmula
XVI en donde R5 es un grupo metilo, mediante un tratamiento con un ortofor iato de alquilo y una cantidad catalítica de un ácido, por ejemplo con HC (0CH3) 3 y ácido trifluoroacético, seguido por una reducción con LÍAIH4, NaBH4, BH3-THF ó Red-Al®, de preferencia BH3-THF ó LiAlH4. Un compuesto de la fórmula XV es transformado adicionalmente en un compuesto de la fórmula XVI, mediante una reducción con LiAlH4, de preferencia Red-Al®. Esta última etapa para la preparación de un compuesto de la fórmula I, es la reacción de un compuesto de la fórmula XVI con un. compuesto de la fórmula
XVII en presencia de una base, por ejemplo una amina terciaria, a una temperatura de aproximadamente 0 a 50°C, para obtener un compuesto de la fórmula
en donde X es -N(R5)C(0)- y la definición de los demás sustituyentes es como la anteriormente definida. Un compuesto preferido, obtenido en el proceso anteriormente descrito, es la 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil) -N-metil-N- (6-morfolin-4-il-4-o-tolilpiridin-3-il) -isobutiramida . En los siguientes ejemplos, la presente invención se describirá con mayores detalles. EJEMPLO 1 N- (3,5-Bis-trifluorometilbencil) -N-metil-6- (4- metilpiperazin-1-il) -4-o-tolil nicotinamida a) Cloro-N-metil nicotinamida A una mezcla de 63.0 g (0.40 mol) de ácido 6-cloronicotinico y 37.7 mi (0.52 mol) de cloruro de tionilo, se le agregaron 340 mi de tolueno y 0.92 mi (12.0 mmol) de dimetilformamida (DMF) . La suspensión de color marrón se calentó a 95°C y se agitó a esta temperatura durante 1.5 horas. Subsecuentemente, el disolvente se removió y el residuo se trató con 340 mi de CH2C12. Esta solución se enfrió a 2°C y se trató con 81.0 g (1.2 mol) de clorhidrato de metilamina. Ala suspensión marrón formada de esta manera se le agregaron, a una temperatura de -2 a -6°C y por goteo en un periodo de 75 minutos, 167.5 mi (1.2 mol) de NEt3 (la reacción habla concluido después de 30 minutos adicionales) . La mezcla de reacción se vació en 400 mi de salmuera y 100 mi de una solución saturada acuosa de carbonato de sodio y se sometió a extracción. La fase acuosa se extrajo con un total de 2.4 L de CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron con 400 mi de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y 400 mi de salmuera, las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre MgSÜ . El disolvente se removió a presión reducida para obtener 67.5 g (98.9%) del producto en forma de cristales color marrón, p.f. 147.5-148.0°C. MS (El): m/e = 172(13), 171(18), 170 ([M]37) , 169(47), 142(34), 140(100), 135(67), 112(43). b) Metilamida del ácido (RS) -6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolil-4, 5-dihidropiridin-3-carboxilico Una solución de 3.0 g (17.6 m ol) de 6-cloro-N-metilnicotinamida en 42.0 mi de THF, se trató a 4°C por goteo durante 15 minutos con 43.8 mi (43.8 mmol) de una solución de cloruro de o-tolilmagnesio (1M en THF) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C y se trató por goteo con 50 mi de una solución acuosa de NH4C1 al 5%. La fase acuosa se separó y se sometió a extracción dos veces con tolueno y las fases orgánicas se lavaron dos veces con una solución acuosa de NH4C1 al 5%. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se trató con 9.8 mi (88.3 mmol) de 1-metilpiperazina y se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 40 mi de una solución acuosa de NH4C1 al 5% y el pH se ajustó con NaOH (28%) a 10. La fase acuosa se separó y se sometió a extracción dos veces con CH2CI2 y las fases orgánicas se lavaron dos veces con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre Na2S04 y se filtró. El disolvente se removió a presión reducida para obtener 5.4 g (94.6%) del producto en forma de cristales amarillentos, p.f. 137.0-138.0°C. MS(ISP): m/e = 328(24, 327 ([M+H+]100) , 270(12). c) N-metil-6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolil-nicotinamida Una solución de 1.5 g (4.6 mmol) de metilamida del ácido (RS) -6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolil-4, 5-dihdiropiridin-3-carboxilico en 15 mi de CHCI3, se trató con 2.3 g (23.0 mol) de Mn02. La suspensión negra se calentó a 65°C, se agitó durante 3 horas a esa temperatura y se trató nuevamente con 2.3 g (23.0 mmol) de Mn02, se agitó durante 3 horas y se le agregaron otros 0.9 g (9.2 mmol) de Mn02. La mezcla de reacción se agitó durante 10.5 horas a 65°C, se trató con 0.9 (9.2 mmol) de Mn02, se agitó durante 1 hora a 65°C y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después de filtrar el Mn02, el disolvente se removió a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCl3/MeOH = 4:1) para obtener 1.24 g (83.2%) del producto en forma de una espuma color beige . MS ( ISP) : m/e = 326 ( 18 ) , 325 ([M + H+]100 ) , 268 ( 31 ) . d) 6-cloro-N-metil-4-o-tolil nicotinamida Una solución de 1.5 g (8.8 mmol) de 6-cloro-N-metil nicotinamida en 18 mi de THF, fue agregada, a 4°C en un periodo de 15 minutos, a una solución de 21.9 mi (21.9 mmol) de cloruro de o-tolilmagnesio 1M en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió a 4°C y se trató por goteo en un periodo de 10 minutos con 30.0 mi de una solución acuosa de NH4C1 al 5%. La fase acuosa se separó y se sometió a extracción dos veces con THF "y las fases orgánicas se lavaron dos veces con una solución acuosa de NH4C1 al 5%. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre Na2S04 y subsecuentemente se trató a temperatura ambiente y por porciones en un periodo de 10 horas, con 0. g (5.7 mmol) de KMn04. La mezcla se reacción se agitó durante 5.5 horas a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se removió. El residuo se purificó por cromatografía en gel de silice (CHCI3) para obtener 118 g (78.9%) del producto en forma de un aceite amarillo. MS (El): m/e = 260([M]12), 245 (17), 230(100), 194(18), 166(32), 139(27). e) N-metil-6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolil nicotinamida Una solución de 3.2 g (12.2 mmol) de 6-cloro-N-metil-4-o-tolil nicotinamida en 6.7 mi (60.3 mmol) de 1-metilpiperazina, se agitó a 100°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con 10 mi de NaOH 0.1N y se sometió a extracción. La fase acuosa se separó y se sometió a extracción dos veces con THF y las fases orgánicas se lavaron dos veces con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre Na2S04, el disolvente se removió a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 99:1) para obtener 3.3 g (83.7%) del producto en forma de una espuma de color beige. MS(EI): m/e = 324([M]30), 268(12), 254(100). fj N- (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -N-metil-6- (4-metilpiperazin-1-il) -4-o-tolil nicotinamida A una solución de 2.5 g (7.7 mo?) de N-metil-6- (4-metilpiperazin-1-il) -4-o-tolil nicotinamida en 51 mi de THF a 4°C, se le agregaron por goteo en un periodo de 30 minutos, 10.2 mi (10.2 mmol) de bis (tri etilsilil) amida potásica (1M en THF) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y subsecuentemente se trató a 4°C y por goteo en un periodo de 30 minutos, con 1.46 mi (7.7 mmol) de bencilbromuro de 3, 5-bis-trifluorometilo. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a 4°C, se trató con 31 mi de agua y se sometió a extracción. La fase acuosa se separó y se ajustó a un pH de 12 con NaOH 2N y subsecuentemente se sometió a extracción con 30 mi de acetato de etilo. La fase acuosa se separó, las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre
Na2S0, el disolvente se removió a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(CH2Cl2/MeOH = 99:1) para obtener 3.6 g (84.1%) del producto en forma de una espuma de color beige. MS ( ISP) : m/e = 552 ( 47 ) , 551 ([M+H+]100 ) . .EJEMPLO 2 Metil-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il]- amina a) Acido 6-cloro-4-o-tolil nicotínico Se enfriaron 13.0 g (82.5 mmol) de ácido 6-cloro nicotínico en 65 mi de THF a 0°C y se agregaron 206.3 mi
(206.3 mmol) de una solución de cloruro de o-tolil magnesio
(1M en THF) en un periodo de 45 minutos. La solución obtenida se agitó adicionalmente durante 3 horas a 0°C y durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -60°C y se añadieron 103.8 mi (1.8 mol) de ácido acético, seguido por 35 mi de THF y 44.24 g
(165 mmol) de acetato de manganeso (III) dihidratado.
Después de 30 minutos a -60°C y 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el THF se removió a presión reducida. El residuo se sometió a extracción por partición en agua y diclorometano. El producto crudo se filtró en gel de sílice (eluyente: Acetato de etilo/tolueno/ácido fórmico, 20:75:5) y después se sometió a extracción por partición en 200 mi de una solución acuosa se isaturada de carbonato de sodio y 100 mi de diclorometano. La fase orgánica se lavó con 50 mi de una solución acuosa semisaturada de carbonato de sodio. Las fases acuosas se combinaron y el combinado se acidificó con 25 mi de HCl acuoso al 25% y se sometió a extracción con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S0) y se concentraron a presión reducida, para obtener 10.4 g (51%) de ácido 6-cloror-4-o-tolilnicotínico en forma de una espuma amarilla. MS (ISN) : 246 (M-H, 100), 202 (M-C02H, 85), 166(36). b) 6-cloro-4-o-tolil nicotinamida A una solución de 8.0 g (32.3 mmol) de ácido 6-cloro-4-o-tolil nicotínico en 48.0 mi de THF, se le agregaron 3.1 mi (42.0 mmol) de cloruro de tionilo y 143 µl (1.8 mmol) de DMF. Después de 2 horas a 50°C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y fue agregada a una solución de 72.5 mi de hidróxido de amonio acuoso al 25% y 96 mi de agua y se enfrió a 0°C. Después de 30 minutos a 0°C, el THF se removió a presión reducida y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La remoción del disolvente produjo 7.8 g (98%) de 6-cloro-4-o-tolil nicotinamida en forma de una espuma cristalina de color beige. MS (ISP) : 247 (M+H+, 100) . c) 6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolil nicotinamida Se calentaron 1.0 g (4.05 mmol) de 6-cloro-4-o-tolil nicotinamida en 9.0 mi de metilpiperazina a 100°C durante 2 horas. El exceso de N-metilpiperazina se removió a alto vacío y el residuo se filtró en gel de sílice (eluyente: Diclorometano) para obtener 1.2 g (95%) de 6- (4-metilpiperazin-1-il) -4-o-tolil nicotinamida en forma de una espuma cristalina de color amarillo claro. MS (ISP): 311(M+H+,100) , 252(62). d) 6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilpiriin-3-il-amina Una solución de 0.2 g (0.6 mmol) de 6- (4-metilpiperazin-1-il) -4-o-tolil nicotinamida en 1.0 mi de metanol, fue agregada a una solución de 103 mg (2.6 mmol) de hidróxido de sodio en 1.47 mi (3.2 mmol) de NaOCl (13%) y se calentó durante 2 horas a 70°C. Después de remover el metanol, la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó (Na2S04) , se concentró a presión reducida y el residuo se filtró en gel de sílice (eluyente: Diclorometano/metanol, 4:1) para obtener 100 mg (70%) de 6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il-amina en forma de una resina de color marrón. MS (ISP): 283 (M+H+,100), 226(42). e) Metiléster del ácido [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il]-carbámico Se agregaron 2.15 mi (11.6 mmol) de metóxido de sodio en metanol, en un periodo de 30 minutos, a una suspensión de 0.85 g (4.6 mmol) de N-bromosuccinimida en 5.0 mi de diclorometano y la mezcla se enfrió a -5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a -5°C.
Todavía a esta temperatura, se añadió una solución de 1.0 g
(3.1 mmol) de 6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolil nicotinamida en 5.0 mi de metanol, en un periodo de 20 minutos, y se agitó durante 5 horas. Se agregaron 7.1 mi (7.1 mmol) de una solución acuosa de HCl 1N y 20 mi de diclorometano. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua desionizada. Las fases acuosas se sometieron a extracción con diclorometano, se llevaron a un pH = 8 con NaOH acuosa 1N y se volvieron a extraer con diclorometano. Estos últimos extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó (Na2S04) y se concentró para obtener 1.08 g (rendimiento cuantitativo) de metiléster del ácido [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il]-carbámico en forma de una espuma de color gris.
MS (ISP): 341 (M+H+, 100), 284(35). f) Metil-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il]-amina Una solución de 0.5 g (1.4 mmol) de metiléster del ácido [6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il]-carbámico en 3.0 mi de diclorometano, fue agregada, en un periodo de 10 minutos, a una solución de 1.98 mi (6.9 mmol) de Red-Al® (al 70% en tolueno) y 2.5 mi de tolueno
(reacción exotérmica) enfriada con un baño de agua para evitar que la temperatura subiera a <50°C) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 50°C, se enfrió a 0°C y se añadieron cuidadosamente 4 mi de una solución acuosa de NaOH 1N (reacción exotérmica) en un periodo de 15 minutos, seguidos por 20 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con agua desionizada y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida, para obtener 0.37 g (89%) de metil-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il]-amina en forma de una resina de color anaranjado. MS (ISP) : 297 (M+H+, 100) . Alternativamente : Se disolvieron 35 g (124 mmol) de 6- (4-metilpiperazin-1-il) -4-o-tolilpiridin-3-ilamina en 273 mi de trimetiléster del ácido orto-fórmico y se añadieron 8 gotas de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y después se concentró a presión reducida y se secó al alto vacío. El residuo se disolvió en 100 mi de tetrahidrofurano y fue agregado por goteo, a 0°C, a una suspensión de 9.4 g (248 mmol) de hidruro de litio y aluminio en 300 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió nuevamente a 0°C y el pH se llevó a 1 mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa de HCl al 28%. Después de 5 minutos, el pH se elevó a 10 mediante la adición de una solución acuosa de NaOH al 28%, la mezcla de reacción se filtró en un aparato Hyflo y se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (eluyente: Diclorometano/metanol, 9:1) para obtener 23.6 g (64%) de metil-[6- (4-metilpiperazin-l-il) -4-o-tolilpiridin-3-il]-amina en forma de un aceite de color marrón. MS (ISP) : 297 (M+H+, 100) . EJEMPLO 3 N-bencil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil nicotinamida a) N-bencil-6-cloro nicotinamida Se agregaron 3.5 mi (47.6 mmol) de cloruro de tionilo y 50 µl de DMF a una suspensión de 5.0 g (31.7 mmol) de ácido 6-cloronicotínico en 50 mi de tolueno y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 horas. El disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se removieron a presión reducida y el residuo se disolvió en 50 mi de diclorometano. Después de enfriar a 0°C, se añadieron 10.4 mi (95.2 mmol) de bencilamina en un periodo de 20 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más, la mezcla de reacción se vació en 50 mi de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se sometió a extracción con diclorometano, seguida por una cristalización en acetato de etilo/n-hexano, 2:1, para obtener 6.13 g (78%) de N-bencil-6-cloronicotinamida en forma de cristales de color café claro, p.f. = 113-114°C. MS (El): 246 (M'+, 100), 211 (M"+-C1, 19), 140 (M-+-NHBn,
64) . b) N-bencil-6-cloro-4-o-tolil nicotinamida Una solución de 0.5 g (2.0 mmol) de N-bencil-6-cloro nicotinamida en 5.0 mi de THF, fue agregada en un periodo de 25 minutos a 10.1 mi (10.1 mmol) de una solución de cloruro de o-tolil magnesio (1M en THF) y se enfrió a 0°C. Después de 2.5 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0°C y se añadieron 4.0 mi de ácido acético en un periodo de 15 minutos, seguidos por 1.1 g (4.1 mmol) de triacetato de manganeso dihidratado. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se vació en 20 mi de agua desionizada. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio por porciones para llevar el pH a 7 y las fases se separaron. La fase acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluyente: Acetato de etilo/n-hexano, 2:1) para obtener 0.6 g (88%) de N-bencil-6-cloro-4-o-tolil-nicotinamida en forma de una resina de color anaranjado . MS (El): 336 (M"+, 49), 230 (M'+-PhNH, 100), 106 (75), 91 (82) . c) N-bencil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil nicotinamida Una mezcla de 5.0 g (14.8 mmol) de N-bencil-6-cloro-4-o-tolil nicotinamida y 25 mi de morfolina se calentó a 100°C durante 3.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la extracción con acetato de etilo, agua y salmuera rindió 5.7 g (100%) de N-bencil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil nicotinamida en forma de un polvo amarillo. MS (ISP) : 388 (M+H"+, 100) . EJEMPLO 4 2- (3,5-bis-trifluorometilfenil) -N-metil-N- (6-morfolin-4-il- 4-o-tolilpiridin-3-il) -isobutiramida a) N-tert-butil-6-cloro nicotinamida Se agregaron 25.7 mi (349 mmol) de cloruro de tionilo y 0.5 mi (6.35 mmol) de DMF a una suspensión de 50.0 g (317 mmol) de ácido 6-cloronicotínico en 250 mi de tolueno y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a 10°C, se añadieron 100.5 mi (952 mmol) de tert-butilamina en un periodo de 40 minutos y se continuó la agitación durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadieron 250 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La dilución con 300 mi de agua y la extracción con acetato de etilo, produjo 63.3 g (94%) de N-tert-butil-6-cloronicotinamida en forma de un polvo de color beige. p.f. = 108-110°C. MS (ISP): 235 (M+Na+, 36), 213 (M+H+, 100), 157 (M-C4H8, 25) . b) N-tert-butil-6-cloro-4-o-tolilnicotinamida Se agregaron 92 mi (92 mol) de una solución de cloruro de o-tolil agnesio (1M en THF) en un periodo de 15 minutos, a una solución de 5.0 g (23 mmol) de N-tert-butil-6-cloronicotinamida en 25 mi de THF y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 30°C y se volvió a enfriar a 0°C. Se añadieron 5.6 mi (138 mmol) de metanol en un periodo de 30 minutos, la agitación se continuó durante 10 minutos y se agregaron 6.3 g (27 mmol) de 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta 50 g a presión reducida, se calentó a 50°C y se añadieron 100 mi de metiléter de tert-butilo. La suspensión resultante se sometió a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y después de 1 hora se filtró. El filtrado se concentró y se secó al alto vacío para obtener 6.3 g (90%) de N-tert-butil-6-cloro-4-o-tolil nicotinamida en forma de una espuma de color anaranjado . MS (ISP): 303 (M+H+, 100), 247 (M-C4H8, 25). Alternativamente : A una solución de 3-N-tert-butil-6-cloro-nicotinamida (10.0 g, 47.0 mmol) en THF (50 mi) a 2-4 °C, se le agregó una solución de cloruro de o-tolilmagnesio (solución 1.0M en THF, 190 mi, 188.10 mmol, 4.0 eq.) por goteo en un periodo de 30 minutos y la suspensión resultante se calentó a 30°C durante 18 horas. La solución de color marrón obtenida se enfrió a 0-4°C y se añadió por goteo MeOH (11.43 mi, 282.10 mmol, 6 eq.) en un periodo de 20 minutos, seguido por o-cloranilo 15.34 g, 61.13 mmol, 1.3 eq. ) . La solución de color verde oscuro se agitó a 22°C durante una hora y después se concentró, para obtener 71.71 g de una espuma azul. Esta se recogió con MeOH (200 mi) y H20 (75 mi), se agitó durante 30 minutos y se filtró a través de un filtro Speedex, el filtrado se concentró, se suspendió en TBME y NaOH 1N, se agitó durante 12 horas y nuevamente se filtró a través de un filtro Speedex. La fase orgánica se lavó con NaHC03 aq, H20 y salmuera, se secó sobre MgS0 y se concentró para obtener 13.57 g de un sólido de color marrón, el cual se recristalizó con heptano (100 mi) para obtener 6.94 g del producto (93% de pureza por CLAR cuantitativa) en forma de un sólido amarillo, p.f. 120°C. IR (NJL) : 3305 m (NH) , 1637s(C=0); MS(EI): 303 ([M+H]+) ; 1H RMN (DMSO) : 1.06 (s, 9H) , 2.10 (s, 3H) , 7.18-7.32 (m, 4H) , 7.45 (s, 1H) , 7.61 (bs, 1H) , 8.46 (s, 1H) . El residuo de la recristalización anterior se sometió a extracción continua con TBME durante 16 horas y se combinó con las aguas madres, se concentró y se recristalizó tres veces en heptano, para obtener otros 0.71 g del producto (91% de pureza por CLAR cuantitativa) . Rendimiento total: 54%. c) N-tert-butil-6-morfolin-4-il-4-o-tolilnicotinamida Una mezcla de 6.0 g (19 mmol) de N-tert-butil-6-cloro-4-o-tolilnicotinamida y 12 mi (138 mmol) de morfolina, se calentó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la extracción con acetato de etilo, agua y salmuera rindió' 63 g (91%) de N-tert-butil-6-morfolin-4-il-4-o-tolinicotinamida en forma de una espuma cristalina de color marrón. MS (ISP): 376 (M+Na+, 8), 354 (M+H+, 10). Alternativamente : Se agregaron 92 mi (92 mmol) de una solución de cloruro de o-tolilmagnesio (1M en THF) en un periodo de 15 minutos a una solución de 5.0 g (23 mmol) de N-tert-buti91-6-cloronicotinamida en 25 mi de THF y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 30°C y se enfrió nuevamente a 0°C. Se añadieron 5.6 mi (138 mmol) de metanol en un periodo de 30 minutos, la agitación se continuó durante 10 minutos y se agregaron 6.2 g (25 mol) de o-cloranilo. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la solución verde se concentró a presión reducida hasta obtener una espuma de color verde oscuro. Este residuo se suspendió en 48.8 mi de morfolina y se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después de' enfriar a 50°C, se añadieron 100 mi de tert-butil metiléter y la suspensión se enfrió a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró, el precipitado se lavó con tert-butil metiléter y el filtrado se vació en 50 mi de una solución acuosa de NaOH 1N. Las fases se separaron y la fase acuosa se sometió a extracción con tert-butil metiléter. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con agua desionizada y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida para obtener 6.2 g (75%) de N-tert-butil-6-morfolin-4-il-4-o-tolil-nicotinamida en forma de una resina de color marrón. MS (ISP): 376 (M+Na+, 6), 354 (M+H+, 100). d) 6-morfolin-4-il-4-o-tolil nicotinamida Una mezcla de 6.0 g (16.5 mmol) de N-tert-butil-6-morfolin-4-il-4-o-tolilnicotinamida y 12 mi (185 mmol) de ácido metansulfónico, se agitó a 100°C durante 5 horas y después se vació en hielo. La fase acuosa se sometió a extracción con tert-butil metiléter, se llevó a pH = 10 con NaOH al 28% aq y se sometió a otra extracción con tert-butil metiléter. El segundo extracto orgánico se secó (Na2S04) y se concentró para obtener 4.75 g (96%) de 6-morfolin-4-il-4-o-tolilnicotinamida en forma de una espuma cristalina de color beige claro. MS (ISP): 320 M+Na+, 5), 298 (M+H+, 100). Alternativamente : Se disolvieron 0.5 g (1.29 mmol) de N-bencil-6-morfolin-4-il-4-o-tolilnicotinamida en 2.5 mi de ácido metansulfónico y 0.25 mi de ácido sulfúrico y se calentó a 100°C durante 1 hora. Se agregó una segunda porción de 0.25 mi de ácido sulfúrico y se calentó durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en 75 mi de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, se enfrió con hielo y se sometió a extracción con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía rápida (eluyente: Diclorometano/metanol, 95:5), para obtener 0.15 g (39%) de 6-morfolin-4-il-4-o-tolin nicotinamida en forma de una resina amarilla. MS (El): 297 (M"+, 73), 266 (100), 252 (44), 240 (72). e) Metiléster del ácido (6-morfolin-4-il-4-o-tolilpiridin-3-il) -carbámico Se agregaron 9.9 mi (53.7 mmol) de una solución de metóxido de sodio (5.4M en MeOH), en un periodo de 15 minutos, a una solución de 3.9 g (21.5 mmol) de N-bromosuccinimida en 22.5 mi de diclorometano y se enfrió a -5°C. La suspensión lechosa se agitó a esa temperatura durante 18 horas, después, a la misma temperatura se añadió una solución de 4.5 g (14 mmol) de 6-morfolin-4-il-4-o-tolil nicotinamida en 22.5 mi de diclorometano, en un periodo de 15 minutos. Después de 5 horas a -5°C, se añadieron 33 mi (33 mmol) de una solución acuosa de HCl 1N, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua y las fases acuosas se sometieron a extracción con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se trató con Alox básico (1:1 en peso) en acetato de etilo/heptano, 1:1/ durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de filtrar y remover los disolventes, el residuo se cristalizó en diisopropiléter/n-heptano, 1:2 a 0°C para obtener 3.4 g (72.5%) de metiléster del ácido (6-morfolin-4-il-4-o-tolipiridin-3-il) -carbá ico en forma de un polvo de color amarillo. MS (ISP): 350 (M+Na+, 3), 328 (M+H+, 100), 296 (M-MeO, 13) . Alternativamente: MS (ISP): 359 (M+Na+, 4), 328 (M+H+, 100), 296 (M-MeO, 13). f) Metil- (6-morfolin-4-il-4-o-tolipiridin-3-il) -amina Una solución de 3.0 g (9.1 mmol) de metiléster del ácido (6-morfolin-4-il-4-o-tolilpiridin-3-il) -carbámico en 15 mi de tolueno, fue agregada a temperatura ambiente en un periodo de 15 minutos a una solución de 13 mi (46 mmol) de Red-Al® (al 70% en tolueno) y 15 mi de tolueno. Después de 2 horas a 50°C, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron 25.5 mi de una solución acuosa de NaOH 1N en un periodo de 10 minutos (reacción muy exotérmica) . Las fases se separaron y la fase acuosa se sometió a extracción con tolueno. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se cristalizó en n-heptano a -10°C para obtener 2.3 g (88%) de metil- (6-morfolin-4-il-4-o-tolilpiridin-3-il) -amina en forma de un polvo de color beige claro, p.f. = 73.5-76°C. MS (ISP) : 284 (M+H+, 100) . g) 2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -N-metil-N- (6-morfolin- 4-il-4-o-tolilpiridin-3-il) -jsobutiramida - Una solución de 11.8 g (36.9 mmol) de cloruro de
2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -2-metilpropionilo y 50 mi de diclorometano fue agregada por goteo en un periodo de 15 minutos, a 0°C, a una solución de 10.0 g 834.5 mmol) de metil- (6-morfolin-4-il-4-o-tolilpiridin-3-il) -amina y 8.30 mi (48 mmol) de N-etil-diisopropilamina en 70 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 3.0 horas a 0°C, se vació en 80 mi de agua desionizada y se sometió a agitación durante 30 minutos más a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron el combinado se lavó con agua desionizada, con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 2% y con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%, se secó (Na2S04) y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol a -20°C, para obtener 16.25 g (81%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometilfenil) -N-metil-N- (6-morfolin-4-il-4-o-tolilpiridin-3-il) -isobutiramida en forma de un polvo blanco. p.f. = 128.8-129.9°C. La concentración de las aguas madres produjo 4.4 g de un aceite de color anaranjado que se cristalizó lentamente, el cual se puede purificar posteriormente. MS (ISP): 588 (M+Na+, 9), 566 (M+H+, 100). EJEMPLO 5 6-cloro-N,N-dißtil-4-o-tolil nicotinamida a) 6-cloro-N,N-dietilnicotinamida Se agregaron 0.51 mi (6.98 mmol) de cloruro de tionilo y 10 µl de dimetilformamida (DMF) a una suspensión de 1.0 g (6.34 mmol) de ácido 6-cloronicotínico en 5 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 1.5 horas, se enfrió a 0°C y se añadieron 1.98 mi (19.0 mmol) de dietilamina en un periodo de 40 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y durante 1 hora a 60°C. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5.0 mi de una solución acuosa de NaOH 2N y la agitación se continuó durante 30 minutos. El sistema se diluyó con 25 mi de agua desionizada y 20 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se sometió a extracción nuevamente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con una solución acuosa de NaOH 1N y con una solución acuosa semisaturada de
NaCl, se secó (Na2S04) y se evaporó, para obtener 0.68 g
(50%) de 6-cloro-N,N-dietilnicotinamida en forma de un aceite amarillo. MS (ISP): 425 (2M+H+, 82), 230 (M+NH4+, 62), 213 (M+H+, 100) . b) 6-cloro-N, N-dietil4-o-tolilnicotinamida Se agregaron 7.62 mol (7.62 mmol) de cloruro de o-tolilmagnesio (1M en THF) en un periodo de 15 minutos, a una solución de 0.60 g (2.54 mmol) de 6-cloro-N,N-dietil-nicotinamida en 3.0 mi de THF y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se enfrió nuevamente a 0°C y se añadieron 0.41 mi de metanol (10.1 mmol), seguidos por 692 mg de 2,3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (3.1 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron 50 mi de t-butilmetiléter a 50°C. , La suspensión resultante se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida (eluyente: acetato de etilo/n-heptano, 1:1) para obtener 0.67 g (86%) de 6-cloro-N,N-dietil-4-o-tolilnicotinamida en forma de un aceite amarillo. MS (El): 301 (M-H, 10); 267 (M-Cl, 6); 230 (M-Et2N, 100); 166 (31) . EJEMPLO 6 N-tert-butil-6-metil-4-o-tolilnicotinamida a) N-tert-butil-6-metilnicotinamida Se agregaron 3.5 mi (40 mmol) de cloruro de oxalilo y 57.4 µl (0.74 mmol) de DMF, a una suspensión de 5.0 g (36.5 mmol) de ácido 6-metilnicotínico en 25 mi de tolueno y el sistema se calentó a 40°C durante 1 hora. Después de diluir con 20 mi de tolueno y enfriar a 0°C, se añadieron lentamente 11.5 mi (109 mmol) de tert-butilamina. Después de 30 minutos de agitar a temperatura ambiente, se agregaron 25 mi de una solución acuosa de NaOH 2N y la agitación se continuó durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se sometió a extracción con tolueno. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con agua y con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida (eluyente: Acetato de etilo/n-heptano, 1:1) para obtener 5.4 g (77%) de N-tert-butil-6-metilnicotinamida en forma de un sólido de color beige claro. p.f. = 103.5-104.8°C. MS (El): 192 (M"+, 22), 177 (M"+-CH3, 27), 120 (M'+-NHtBu,
100) . b) N-tert-butil-6-metil-4-o-tolilnicotinamida Se agregaron 38.9 mi (38.9 mmol) de una solución de cloruro de o-tolilmagnesio 81M en THF) , en un periodo de 15 minutos, a una solución de 2.5 g (10.1 mmol) de N-tert-butil-6-metilnicotinamida en 12.5 mi de THF y se enfrió a 0°C. La suspensión obtenida se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después durante una hora más a 50°C. Después de enfriar a 0°C, se añadieron 2.1 mi (51.9 mmol) de metanol en un periodo de 30 minutos (reacción exotérmica), y después de 10 minutos se agregaron 3.5 g
(15.6 mmol) de 2, 3-dicloro-5, 6-diciano benzoquinona.
Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta obtener un aceite que todavía se pudiera agitar, se calentó a 50°C y se agregaron 100 mi de tert-butil metiléter. La suspensión se agitó durante 30 minutos a reflujo, durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida (50 g de Si02, eluyente: AcOEt/n-heptano, 2:1) para obtener 3.1 g (84.5%) de N-tert-butil-6-metil-4-o-tolilnicotinamida en forma de un sólido resinoso de color café claro. MS (El): 282 (M"+, 11), 210 (M"+-NHtBu, 100). EJEMPLO 7 N-tert-butil-6-cloro-4- (prop-2-il) -nicotinamida Se agregaron 7.0 mi (14.1 mmol) de una solución de cloruro de iso-propilmagnesio (2M en THF) , en un periodo de 5 minutos, a una solución de 1.0 g (4.7 mmol) de N-tert-butil-6-cloronicotinamida en 5.0 mi de THF y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a 0°C, se agregaron 1.14 mi (28.2 mmol) de metanol en un periodo de 10 minutos, seguido por, después de 15 minutos, 1.17 g (5.2 mmol) de 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la solución de color café rojizo se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 10 g, se calentó a 50°C y se añadieron 20 mi de tert-butil metiléter. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a 55°C y después durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a digestión con 9 mi de n-hexano/acetato de etilo, 4:1, para obtener 0.67 g 856%) de N-tert-butil-6-cloro-4- (prop-2-il) -nicotinamida en forma de un polvo de color beige. p.f. = 130-140°C (con descomposición) . MS (El): 254 (M"+, 51), 198 (M-+-C4H8, 38), 182 (M-+-NHtBu, 100) . EJEMPLO 8 N-tert-butil-6-sloro-4-p-fluoro-fenilnicotinamida Se agregaron 14.1 mi (14.1 mmol) de una solución de cloruro de 4-fluorofenilmagnesio (1M en THF), en un periodo de 10 minutos, a una solución de 1.0 g (4.7 mmol) de N-tert-butil-6~eloronicotinamida en 5.0 mi de THF y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 35°C. Después de enfriar a 0°C, se agregaron 1.14 mi 828.2 mmol) de metanol en un periodo de 20 minutos, seguidos por, después de 15 minutos, 1.17 g (5.2 mmol) de 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la solución café se concentró a presión reducida hasta aproximadamente 10 g, se calentó a 501C y se agregaron 20 mi de tert-butil metiléter. La suspensión resultante se agitó 1 hora a 55°C y después durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a digestión en 5 mi de n-hexano/acetato de etilo, 4:1/ para obtener 0.69 g (48%) de N-tert-butil-6-cloro-4-p-fluorofenilnicotina ida en forma de un polvo de color café claro, p.f. = 168-173°C. MS (ISP) : 307 (M+H+, 100) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.