JP3403164B2

JP3403164B2 - ピリジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP3403164B2
Application number: JP2000360682A
Authority: JP
Inventors: ハンス・ヒルペルト; ファビーネ・ホフマン−エメリー; ゲースタ・リムラー; マーク・ロジャーズ−エバンス; ヘルムート・ヴェルナー・シュタール; ピウス・ヴァルトマイヤー
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-11-29
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2003-05-06
Anticipated expiration: 2020-11-28
Also published as: JP2001151755A; DE60006054T2; EP1103546B1; CN1176908C; KR20010051922A; CA2326815C; MXPA00011670A; CN1297887A; CA2326815A1; JO2252B1; DE60006054D1; DK1103546T3; ES2208206T3; KR100371121B1; EP1103546A1; ATE252559T1; US6303790B1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化２１】

【０００３】〔式中、Ｒ¹は、場合により低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメ
チルにより置換された、低級アルキル又はアリールであ
り；Ｒ²及びＲ²′は、相互に独立に、水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、低級アルコキシ若しくはシアノで
あるか；又はＲ²及びＲ²′は、一緒になって、場合によ
り低級アルキル若しくは低級アルコキシにより置換され
ている、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；
Ｒ³／Ｒ³′は、相互に独立に、水素、低級アルキルであ
るか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒にシク
ロアルキル基を形成し；Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、
−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）（ＣＨ₂）_nＯＨ、−Ｎ
（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−フェニル、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−
低級アルキル、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）
Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵又は下記式：

【０００４】

【化２２】

【０００５】で示される基の環状第３級アミンであり；
Ｒ⁵は、相互に独立に、水素、低級アルキル、又は場合
により低級アルキルにより置換されているベンジルであ
り；Ｒ⁶は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（Ｃ
Ｈ₂）_nＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ⁵）ＣＯ−低級
アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（Ｃ
Ｈ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nＯＨ、−ＣＨＯ、又は場合によりア
ルキレン基を介して結合している、５員若しくは６員複
素環基であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−又は−Ｎ
（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−であり；ｎは、０〜４である〕で示
される化合物及びその薬学的に許容しうる付加塩の製造
方法に関する。

【０００６】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、有用な治
療的特性を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキ
ニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴ
ニストであることが見い出された。

【０００７】最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害
を含むものであり、例えば、ＮＫ−１受容体アンタゴニ
ストの投与による、ある種の抑鬱性障害、不安又は嘔吐
の治療又は予防である。

【０００８】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びそ
の薬学的に許容しうる塩の新しい製造方法である。

【０００９】本説明中に使用される一般用語の以下の定
義は、問題の用語が、単独で出現するか組合せで出現す
るかにかかわらず適用する。

【００１０】本明細書において使用されるとき、「低級
アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−
ブチルなどの、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分
枝鎖アルキル基を意味する。好ましい低級アルキル基
は、１〜４個の炭素原子を含む基である。

【００１１】「低級アルコキシ」という用語は、アルキ
ル残基が、上記と同義であり、かつそれが、酸素原子を
介して結合している基を意味する。

【００１２】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素及びヨウ素を意味する。

【００１３】「シクロアルキル」という用語は、３〜６
個の炭素原子を含む、飽和炭素環基を意味する。

【００１４】「環状第３級アミン」という用語は、例え
ば、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピ
ペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル（これは、
場合により低級アルキルにより置換されている）、モル
ホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オ
キソ−チオモルホリン−４−イル又は１，１−ジオキソ
−チオモルホリン−４−イルを意味する。好ましい環状
第３級アミンは、ピペラジニル及びモルホリニル基であ
る。

【００１５】「アリール」という用語は、フェニル、ベ
ンジル、ナフチルなどのような、単環式又は二環式の芳
香族環を意味する。好ましいのは、フェニル基である。

【００１６】「５員又は６員複素環基」という用語は、
例えば、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニ
ル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、イソチアゾリル、ピペラジニル又はピペリジル
を意味する。

【００１７】「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用
語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フ
マル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無
機及び有機酸との塩を包含する。

【００１８】式（Ｉ）の本化合物及びその薬学的に許容
しうる塩が、類似法、例えば、以下のスキーム１及び２
に記載される方法により調製できることが知られている
（EP1035115）：

【００１９】スキームにおいて、以下の略語が使用され
ている：ＰｉｖＣｌ塩化ピバロイルＴＨＦテトラヒドロフランＴＭＥＤＡＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミンＤＩＰＥＡＮ−ジイソプロピルエチル−アミンＫＨＭＤＳカリウムヘキサメチルジシラジド

【００２０】

【化２３】

【００２１】〔ここで、置換基の定義は、上記に与えら
れる〕。

【００２２】

【化２４】

【００２３】Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳ（Ｏ）₂Ｃ₆Ｈ
₄ＣＨ₃ 他の置換基の定義は、上記に与えられる。

【００２４】スキーム１及び２における上述の公知の方
法に見られるように、Ｒ¹基（これは、低級アルキルで
あっても、又は場合により置換されているアリールであ
ってもよい）の導入は、活性化ピリジン環（ここで、活
性化基は、ブロモ又はヨードのような、ハロゲン原子で
ある）により行われる。

【００２５】今や驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の
調製は、以下のスキーム３及び４に記載される方法によ
り行いうることが見い出された。

【００２６】式（II）の出発化合物又は他の出発物質
（(III）、（Ｖ）及び（VII）)は、公知化合物である
か、又は公知の方法により調製することができる。

【００２７】

【化２５】

【００２８】

【化２６】

【００２９】スキーム３及び４において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ
²′、Ｒ³、Ｒ³′、Ｒ⁴及びＲ⁵の置換基の定義は、上述
されており、そしてスキーム３のＲ⁵′は、Ｒ⁵と同義で
ある（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁵′は、相互に独立であってよ
い）。

【００３０】式（Ｉ）の化合物の調製は、ピリジン環の
４位への、ピリジン環の活性化のない１，４−付加を介
しての、式（IV−１）：

【００３１】

【化２７】

【００３２】で示される化合物へのＲ¹基の導入を介し
て行うことができる。式（IV−１）において、Ａは、Ｒ
又はＲ⁴基（ここで、Ｒは、ハロゲン原子、好ましくは
クロロである）を意味し、そしてＲ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁵′
は、上記の意味である。

【００３３】本発明により、式（IV−１）の対応する化
合物（ここで、Ａは、Ｒ⁴又はＲである）を、式
（Ｖ）：

【００３４】

【化２８】

【００３５】（式中、Ｒ¹は、場合により低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン若しくはトリフルオロメ
チルにより置換されている、低級アルキル又はアリール
であり、そしてｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはク
ロロである）で示される化合物で処理することにより、
式（Ｘ−１）及び（XI−１）：

【００３６】

【化２９】

【００３７】で示される化合物の混合物を得るか、ある
いは式（IV−１）の化合物（ここで、Ａは、Ｒである）
を、式（Ｖ）の化合物及び式（VII）：

【００３８】

【化３０】

【００３９】で示される化合物で同じ反応工程で処理す
ることにより、式（VI）：

【００４０】

【化３１】

【００４１】（式中、Ｒ⁴は、上記の意味である）で示
される化合物を得る。

【００４２】Ｒ¹基の導入は、この位置又は窒素原子で
のピリジン環の活性化なしに、ピリジン環の４位に選択
的に起こることが証明されている。この予期しない反応
は、エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）のような、溶媒中で行われる。反応温度は、約２０
〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃である。約１〜１６
時間反応混合物を撹拌後、式（Ｘ−１）及び（XI−１）
の化合物が良好な収率で得られる。

【００４３】Ｒ¹基の導入及びＲ⁴によるＲ基の置換が、
同じ反応工程で起こるならば、式（VI）の化合物が得ら
れる。

【００４４】Ａが、ハロゲン原子を意味するならば、こ
の原子は、式（VII）の化合物〔例えば、ＨＮ
（Ｒ⁵）₂、ＨＮ（Ｒ⁵）（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＨＮ（Ｒ⁵）Ｓ
（Ｏ）₂−フェニル、ＨＮ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−低級アル
キル、ＨＮ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ⁵）₂、ＨＮ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）
Ｒ⁵又は下記式：

【００４５】

【化３２】

【００４６】（式中、置換基の定義は、上に与えられ
る）で示される基の環状第３級アミン〕との反応によ
り、従来法でＲ⁴基により置換することができる。

【００４７】本反応が、溶媒中で行われるならば、適切
な溶媒は、トルエン、ＴＨＦ又はＥｔＯＡｃである。本
反応は、約６０〜１００℃の温度で行われる。好ましい
温度は、１００℃である。

【００４８】式（Ｘ−１）及び（XI−１）又は（VI）の
化合物は、次に従来法で酸化剤〔例えば、Ｍｎ（ＯＡ
ｃ）₃、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモス
クシンイミド、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＤＤＱ（２，３−
ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ
ン）、ｏ−クロラニル、Ｈ₂Ｏ₂−尿素、Ｎａ₂ＣＯ₃−Ｈ
₂Ｏ₂、ＭｎＯ₂、ＫＭｎＯ₄、ＲｕＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₃、
硝酸アンモニウムセリウム（IV）（ＲｕＣｌ₂（ＰＰ
ｈ₃）₃Ｃｅｒ（IV）ammoniumnitrate）、ＨＮＯ₃又は
Ｓ〕で酸化することにより、式（XII）又は（VIII）：

【００４９】

【化３３】

【００５０】（式中、置換基の定義は、上に与えられ
る）で示される化合物が得られる。

【００５１】好ましい酸化剤は、Ｍｎ（ＯＡｃ）₃、Ｃ
ｕ（ＯＡｃ）₂、ヨウ素、ＤＤＱ、ｏ−クロラニル、Ｍ
ｎＯ₂又はＫＭｎＯ₄である。酸化は、従来法で、−１０
０℃と１４０℃の間、好ましくは−６０℃と４０℃の間
の温度で行われる。

【００５２】Ｒ⁴によるＲ基（ハロゲン）の置換は、こ
こまでの反応のどの工程でも起こりうる。

【００５３】得られる式（VIII）の化合物を、次に式
（IX）：

【００５４】

【化３４】

【００５５】（式中、Ｒ²及びＲ²′は、相互に独立に、
水素、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル
又はシアノであり、Ｒは、ハロゲン、好ましくはクロロ
又はブロモであり、そしてＲ³は、相互に独立に、水
素、低級アルキルであるか、又は一緒にシクロアルキル
基を形成する）で示される化合物と、ＴＨＦのような溶
媒中で、かつカリウムビス（トリメチルシリル）アミド
の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：

【００５６】

【化３５】

【００５７】（式中、Ｘは、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）−であ
り、そして他の置換基の定義は、上に与えられる）で示
される化合物が得られる。

【００５８】上述のように調製された、好ましい化合物
は、Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドである。

【００５９】Ｘが、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−である、式
（Ｉ）の化合物の調製のためには、式（VIII）の化合物
を、ＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ又はＡｃＯＨ及びＨ₂ＳＯ₄の存在下で
約１００℃で、式（XIII）：

【００６０】

【化３６】

【００６１】で示される化合物に変換し、続いてアミノ
置換基を、ホフマン転位を介して導入して、式（XI
V）：

【００６２】

【化３７】

【００６３】で示される化合物にするか、あるいは次亜
ハロゲン酸塩、Ｎ−ハロスクシンイミド又は超原子価ヨ
ードベンゼン（例えば、次亜塩素酸塩ナトリウム、Ｎ−
ブロモスクシンイミド又はヨードベンゼンジアセター
ト）のような酸化剤により、塩基（例えば、ＮａＯＨ又
はＣＨ₃ＯＮａ）の存在下で、式（XV）：

【００６４】

【化３８】

【００６５】で示される対応するメチルカルバマートに
する。本反応は、水、又はアルコール、ジクロロメタ
ン、ＴＨＦ若しくはジオキサンのような有機溶媒中で、
式（XV）の化合物の調製には約−１０〜４０℃の温度
で、そして式（XIV）の化合物の調製には約２０〜８０
℃の温度で行われる。

【００６６】式（XIV）の化合物は更に、オルトギ酸ア
ルキル及び触媒量の酸（例えば、ＨＣ（ＯＣＨ₃）₃及び
トリフルオロ酢酸）での処理、及びこれに続くＬｉＡｌ
Ｈ₄、ＮａＢＨ₄、ＢＨ₃−ＴＨＦ又はレッド（Red）−Ａ
ｌ（登録商標）、好ましくはＢＨ₃−ＴＨＦ又はＬｉＡ
ｌＨ₄での還元によって、式（XVI）：

【００６７】

【化３９】

【００６８】（式中、Ｒ⁵は、メチルである）で示され
る化合物に変換する。

【００６９】式（XV）の化合物は更に、ＬｉＡｌＨ₄、
好ましくはレッド（Red）−Ａｌ（登録商標）での還元
により、式（XVI）の化合物に変換する。

【００７０】式（Ｉ）の化合物の調製のための最後の工
程は、式（XVI）の化合物と式（XVII）：

【００７１】

【化４０】

【００７２】で示される化合物との、塩基（例えば、第
３級アミン）の存在下での、約０〜５０℃の温度での反
応であり、これによって式（Ｉ）：

【００７３】

【化４１】

【００７４】（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−で
あり、そして他の置換基の定義は、上に与えられる）で
示される化合物が得られる。

【００７５】上述の方法で得られる、好ましい化合物
は、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−
４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルア
ミドである。

【００７６】以下の実施例において、本発明は更に詳細
に記述される。

【００７７】

【実施例】実施例１Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）
−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドａ）クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド６−クロロニコチン酸６３．０g（０．４０mol）と塩化
チオニル３７．７ml（０．５２mol）の混合物に、トル
エン３４０ml及びＤＭＦ０．９２ml（１２．０mmol）
を加えた。褐色の懸濁液を９５℃に加熱して、９５℃で
１．５時間撹拌した。次に溶媒を除去して、残渣をＣＨ
₂Ｃｌ₂ ３４０mlで処理した。この溶液を２℃に冷却し
て、塩酸メチルアミン８１．０g（１．２mol）で処理し
た。そうして生成した褐色の懸濁液に、−２℃〜−６℃
で滴下により７５分かけて、ＮＥｔ₃ １６７．５ml
（１．２mol）を加えた（反応は更に３０分後終了し
た）。反応混合物を食塩水４００ml及び飽和炭酸ナトリ
ウム水溶液１００mlに注ぎ入れて、抽出した。水相をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂ 全部で２．４ｌで抽出した。有機相を飽和炭
酸ナトリウム水溶液４００ml及び食塩水４００mlで洗浄
し、合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で
除去することにより、生成物６７．５g（９８．９％）
を褐色の結晶（融点１４７．５〜１４８．０℃）として
得た。 MS(EI): m/e = 172(13), 171(18), 170(〔M〕37), 169
(47), 142(34), 140(100), 135(67), 112(43).

【００７８】ｂ）（ＲＳ）−６−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ
−ピリジン−３−カルボン酸メチルアミドＴＨＦ４２．０ml中の６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコ
チンアミド３．０g（１７．６mmol）の溶液を、４℃で
滴下により１５分かけて、ｏ−トリルマグネシウムクロ
リド溶液（ＴＨＦ中１M）４３．８ml（４３．８mmol）
で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に
冷却して、５％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液５０mlで滴下により
処理した。水相を分離して、トルエンで２回抽出し、有
機相を５％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で２回洗浄した。合わせ
た有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濾過した。濾液を１−
メチルピペラジン９．８ml（８８．３mmol）で処理し、
室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を５％ＮＨ₄
Ｃｌ水溶液４０mlで処理して、ＮａＯＨ（２８％）でpH
を１０に調整した。水相を分離して、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回
抽出し、有機相を食塩水で２回洗浄した。合わせた有機
相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して濾過した。溶媒を減圧下で除
去することにより、生成物５．４g（９４．６％）を帯
黄色の結晶（融点１３７．０〜１３８．０℃）として得
た。 MS(ISP): m/e = 328(24), 327(〔M+H⁺〕100), 270(12).

【００７９】ｃ）Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドＣＨＣｌ₃ １５ml中の（ＲＳ）−６−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−４，５−ジ
ヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルアミド１．５
g（４．６mmol）の溶液を、ＭｎＯ₂ ２．３g（２３．
０mmol）で処理した。黒色の懸濁液を６５℃に加熱し、
６５℃で３時間撹拌して、再度ＭｎＯ₂２．３g（２３．
０mmol）で処理し、３時間撹拌して、更にＭｎＯ₂
０．９g（９．２mmol）を加えた。反応混合物を６５℃
で１０．５時間撹拌し、ＭｎＯ₂０．９g（９．２mmol）
で処理し、６５℃で１時間撹拌して、室温に冷却した。
ＭｎＯ₂の濾過後、溶媒を減圧下で除去して、残渣をシ
リカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ
＝４：１）により精製することによって、生成物１．２
４g（８３．２％）をベージュ色の泡状物として得た。 MS(ISP): m/e = 326(18), 325(〔M+H⁺〕100), 268(31).

【００８０】ｄ）６−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−ト
リル−ニコチンアミドＴＨＦ１８ml中の６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチン
アミド１．５g（８．８mmol）の溶液を、４℃で１５分
かけて、ＴＨＦ中の１M ｏ−トリルマグネシウムクロ
リド２１．９ml（２１．９mmol）の溶液に加えた。反応
混合物を室温で２時間撹拌し、４℃に冷却して、滴下に
より１０分かけて５％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液３０．０mlで
処理した。水相を分離して、ＴＨＦで２回抽出し、有機
相を５％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で２回洗浄した。合わせた有
機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、続いて室温で１０時間かけ
て、ＫＭｎＯ₄ ０．９g（５．７mmol）で４回に分けて
処理した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌し、濾過
して、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルのクロマト
グラフィー（ＣＨＣｌ₃）により精製することによっ
て、生成物１．８g（７８．９％）を黄色の油状物とし
て得た。 MS(EI): m/e= 260(〔M〕12), 245(17), 230(100), 194
(18), 166(32), 139(27).

【００８１】ｅ）Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド１−メチルピペラジン６．７ml（６０．３mmol）中の６
−クロロ−Ｎ−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
ド３．２g（１２．２mmol）の溶液を、１００℃で２．
５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、０．１N
ＮａＯＨ１０mlで処理して抽出した。水相を分離し
て、ＴＨＦで２回抽出し、有機相を食塩水で２回洗浄し
た。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧
下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー
（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９９：１）により精製するこ
とによって、生成物３．３g（８３．７％）をベージュ
色の泡状物として得た。 MS(EI): m/e = 324(〔M〕10), 268(12), 254(100).

【００８２】ｆ）Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
ドＴＨＦ５１ml中のＮ−メチル−６−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
ド２．５g（７．７mmol）の溶液に、４℃で滴下により
３０分かけて、カリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド（ＴＨＦ中１M）１０．２ml（１０．２mmol）を加え
た。反応混合物を３０分間撹拌し、続いて４℃で滴下に
より３０分かけて、３，５−ビス−トリフルオロメチル
−ベンジルブロミド１．４６ml（７．７mmol）で処理し
た。反応混合物を４℃で１．５時間撹拌し、水３１mlで
処理して抽出した。水相を分離して、２N ＮａＯＨでp
H１２に調整し、続いて酢酸エチル３０mlで抽出した。
水相を分離して、合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、溶媒を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９９：１）に
より精製することによって、生成物３．６g（８４．１
％）をベージュ色の泡状物として得た。 MS(ISP): m/e = 552(47), 551(〔M+H⁺〕100).

【００８３】実施例２メチル−〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−アミンａ）６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチン酸ＴＨＦ６５ml中の６−クロロ−ニコチン酸１３．０g
（８２．５mMol）を０℃に冷却して、ｏ−トリルマグネ
シウムクロリド溶液（ＴＨＦ中１M）２０６．３ml（２
０６．３mMol）を４５分かけて加えた。得られた溶液を
更に０℃で３時間及び室温で一晩撹拌した。これを−６
０℃に冷却して、酢酸１０３．８ml（１．８Mol）を加
え、次にＴＨＦ３５ml及び酢酸マンガン（III）二水
和物４４．２４g（１６５mMol）を加えた。−６０℃で
３０分及び室温で１時間後、反応混合物を濾過して、Ｔ
ＨＦを減圧下で除去した。残渣を水とジクロロメタンと
に分配して抽出した。粗生成物をシリカゲルで濾過（溶
離液：酢酸エチル／トルエン／ギ酸、２０：７５：５）
して、次に半飽和炭酸ナトリウム水溶液２００mlとジク
ロロメタン１００mlとに分配した。有機相を半飽和炭酸
ナトリウム水溶液５０mlで洗浄した。合わせた水相を２
５％ＨＣｌ水溶液２５mlで酸性にして、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、
減圧下で濃縮することにより、６−クロロ−４−ｏ−ト
リル−ニコチン酸１０．４g（５１％）を黄色の泡状物
として得た。 MS(ISN): 246(M-H,100), 202(M-CO₂H,85), 166(36).

【００８４】ｂ）６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチ
ンアミドＴＨＦ４８．０ml中の６−クロロ−４−ｏ−トリル−
ニコチン酸８．０g（３２．３mMol）の溶液に、塩化チ
オニル３．１ml（４２．０mMol）及びＤＭＦ１４３μl
（１．８mMol）を加えた。５０℃で２時間後、反応混合
物を室温に冷却して、０℃に冷却した２５％水酸化アン
モニウム水溶液７２．５ml及び水９６mlの溶液に加え
た。０℃で３０分後、ＴＨＦを減圧下で除去して、水層
を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去により、６−クロ
ロ−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド７．８g（９８
％）をベージュ色の結晶性泡状物として得た。 MS(ISP): 247(M+H⁺,100).

【００８５】ｃ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−
イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド１−メチル−ピペラジン９．０ml中の６−クロロ−４−
ｏ−トリル−ニコチンアミド１．０g（４．０５mMol）
を１００℃に２時間加熱した。過剰のＮ−メチル−ピペ
ラジンを高真空下で除去して、残渣をシリカゲルで濾過
（溶離液：ジクロロメタン）することにより、６−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−
ニコチンアミド１．２g（９５％）を明黄色の結晶性泡
状物として得た。 MS(ISP): 311(M+H⁺,100), 254(62).

【００８６】ｄ）６−（４−メチル−ピペラジン−１−
イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イルアミンメタノール１．０ml中の６−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド０．２
g（０．６mMol）の溶液を、ＮａＯＣｌ（１３％）１．
４７ml（３．２mMol）中の水酸化ナトリウム１０３mg
（２．６mMol）の溶液に加えて、７０℃で２時間加熱し
た。メタノールの除去後、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧
下で濃縮して、残渣をシリカゲルで濾過（溶離液：ジク
ロロメタン／メタノール、４：１）することにより、６
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−ト
リル−ピリジン−３−イルアミン１００mg（７０％）を
褐色の樹脂状物として得た。 MS(ISP): 283(M+H⁺,100), 226(42).

【００８７】ｅ）〔６−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕−カ
ルバミン酸メチルエステルメタノール中のナトリウムメトキシド２．１５ml（１
１．６mMol）を、３０分かけて、−５℃に冷却したジク
ロロメタン５．０ml中のＮ−ブロモスクシンイミド０．
８５g（４．６mMol）の懸濁液に加えた。反応混合物を
−５℃で１６時間撹拌した。なおもこの温度で、メタノ
ール５．０ml中の６−（４−メチル−ピペラジン−１−
イル）−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド１．０g
（３．１mMol）の溶液を２０分かけて加え、５時間撹拌
した。１N ＨＣｌ水溶液７．１ml（７．１mMol）及び
ジクロロメタン２０mlを加えた。相を分離して、有機相
を脱イオン水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出
し、１N ＮａＯＨ水溶液でpH＝８にして、ジクロロメ
タンで更に抽出した。最後の有機抽出物を合わせて、乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮することにより、〔６−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−
ピリジン−３−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
１．０８g（定量的）を灰色の泡状物として得た。 MS(ISP): 341(M+H⁺,100), 284(35).

【００８８】ｆ）メチル−〔６−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ル〕−アミンジクロロメタン３．０ml中の〔６−（４−メチル−ピペ
ラジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−
イル〕−カルバミン酸メチルエステル０．５g（１．４m
Mol）の溶液を、１０分かけて、レッド（Red）−Ａｌ
（登録商標）（トルエン中７０％）１．９８ml（６．９
mMol）及びトルエン２．５mlの溶液に加えた（発熱性、
温度が＞５０℃になるのを回避するため水浴で冷却す
る）。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、０℃に冷却
して、１N ＮａＯＨ水溶液４mlを注意深く（発熱性）
１５分かけて加え、次に酢酸エチル２０mlを加えた。相
を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機抽出物を脱イオン水及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ
₂ＳＯ₄）して、減圧下で濃縮することにより、メチル−
〔６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ
−トリル−ピリジン−３−イル〕−アミン０．３７g
（８９％）を橙色の樹脂状物として得た。 MS(ISP): 297(M+H⁺,100).

【００８９】代替法として：６−（４−メチル−ピペラ
ジン−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イ
ルアミン３５g（１２４mMol）をオルトギ酸トリメチル
エステル２７３mlに溶解して、トリフルオロ酢酸８滴を
加えた。反応混合物を３時間還流し、次に減圧下で濃縮
して、高真空下で乾燥した。残渣をテトラヒドロフラン
１００mlに溶解して、０℃で滴下により、テトラヒドロ
フラン３００ml中の水素化アルミニウムリチウム９．４
g（２４８mMol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温
で１時間撹拌し、再度０℃に冷却して、２８％ＨＣｌ
水溶液の注意深い添加によって、そのpHを１にした。５
分後、２８％ＮａＯＨ水溶液の添加によりpHを１０に
上昇させて、反応混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過し
て、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（溶
離液：ジクロロメタン／メタノール、９：１）にかける
ことにより、メチル−〔６−（４−メチル−ピペラジン
−１−イル）−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル〕
−アミン２３．６g（６４％）を褐色の油状物として得
た。 MS(ISP): 297(M+H⁺,100).

【００９０】実施例３Ｎ−ベンジル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−ト
リル−ニコチンアミドａ）Ｎ−ベンジル−６−クロロ−ニコチンアミド塩化チオニル３．５ml（４７．６mMol）及びＤＭＦ５
０μlを、トルエン５０ml中の６−クロロニコチン酸
５．０g（３１．７mMol）の懸濁液に加えて、反応混合
物を８０℃で２時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオ
ニルを減圧下で除去して、残渣をジクロロメタン５０ml
に溶解した。０℃に冷却後、ベンジルアミン１０．４ml
（９５．２mMol）を２０分かけて加え、更に３０分室温
で撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５
０mlに注ぎ入れた。ジクロロメタンで抽出し、続いて酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１）から結晶化すること
により、Ｎ−ベンジル−６−クロロ−ニコチンアミド
６．１３g（７８％）を、融点＝１１３〜１１４℃の明
褐色の結晶として得た。 MS(EI): 246(M⁺,100), 211(M⁺-Cl,19), 140(M⁺-NHBn,6
4).

【００９１】ｂ）Ｎ−ベンジル−６−クロロ−４−ｏ−
トリル−ニコチンアミドＴＨＦ５．０ml中のＮ−ベンジル−６−クロロ−ニコ
チンアミド０．５g（２．０mMol）の溶液を、２５分か
けて、０℃に冷却したｏ−トリルマグネシウムクロリド
溶液（ＴＨＦ中１M）１０．１ml（１０．１mMol）に加
えた。室温で２．５時間撹拌後、反応混合物を再度０℃
に冷却して、酢酸４．０mlを１５分かけて加え、続いて
三酢酸マンガン二水和物１．１g（４．１mMol）を加え
た。室温で１時間撹拌後、反応混合物を濾過して、濾液
を脱イオン水２０mlに注ぎ入れた。重炭酸ナトリウムを
少量ずつ加えてpHを７にして、相を分離した。水層をジ
クロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗
浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して溶媒を留去した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン、２：１）により精製することによって、
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド０．６g（８８％）を橙色の樹脂状物として得
た。 MS(EI): 336(M⁺,49), 230(M⁺-PhNH,100), 106(75), 91
(82).

【００９２】ｃ）Ｎ−ベンジル−６−モルホリン−４−
イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドＮ−ベンジル−６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチン
アミド５．０g（１４．８mMol）とモルホリン２５mlと
の混合物を１００℃に３．５時間加熱した。室温に冷却
後、酢酸エチル、水及び食塩水での抽出処理によって、
Ｎ−ベンジル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−ト
リル−ニコチンアミド５．７g（１００％）を黄色の粉
末として得た。 MS(ISP): 388(M+H⁺,100).

【００９３】実施例４２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−
ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミドａ）Ｎ−tert−ブチル−６−クロロ−ニコチンアミド塩化チオニル２５．７ml（３４９mMol）及びＤＭＦ
０．５ml（６．３５mMol）を、トルエン２５０ml中の６
−クロロ−ニコチン酸５０．０g（３１７mMol）の懸濁
液に加え、反応混合物を８０℃に２時間加熱した。１０
℃に冷却後、tert−ブチルアミン１００．５ml（９５２
mMol）を４０分かけて加え、同じ温度で撹拌を３０分間
続けた。２N水酸化ナトリウム水溶液２５０mlを加え、
混合物を室温で３０分間撹拌した。水３００mlでの希釈
及び酢酸エチルでの抽出によって、Ｎ−tert−ブチル−
６−クロロ−ニコチンアミド６３．３g（９４％）を融
点＝１０８〜１１０℃のベージュ色の粉末として得た。 MS(ISP): 235(M+Na⁺,36), 213(M+H⁺,100), 157(M-C₄H₈,
25).

【００９４】ｂ）Ｎ−tert−ブチル−６−クロロ−４−
ｏ−トリル−ニコチンアミドｏ−トリルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中１M）
９２ml（９２mMol）を、１５分かけて、０℃に冷却した
ＴＨＦ２５ml中のＮ−tert−ブチル−６−クロロ−ニ
コチンアミド５．０g（２３mMol）の溶液に加えた。反
応混合物を３０℃で１８時間撹拌し、再度０℃に冷却し
た。メタノール５．６ml（１３８mMol）を３０分かけて
加え、撹拌を１０分間続けて、２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン６．３g（２７mMo
l）を加えた。室温で１時間後、反応混合物を減圧下で
５０gまで濃縮し、５０℃に加熱して、tert−ブチル−
メチルエーテル１００mlを加えた。生じた懸濁液を３０
分間還流し、室温に冷却して、１時間後濾過した。濾液
を濃縮して、高真空下で乾燥することにより、Ｎ−tert
−ブチル−６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコチンアミ
ド６．３g（９０％）を橙色の泡状物として得た。 MS(ISP): 303(M+H⁺,100), 247(M-C₄H₈,10).

【００９５】代替法としてＴＨＦ（５０ml）中の３−Ｎ−tert−ブチル−６−クロ
ロ−ニコチンアミド（１０．０g、４７．０mmol）の溶
液に、２〜４℃で、ｏ−トリルマグネシウムクロリドの
溶液（ＴＨＦ中１．０M溶液、１９０ml、１８８．１０m
mol、４．０当量）を３０分かけて滴下により加え、生
じた懸濁液を３０℃に１８時間加温した。得られた褐色
の溶液を０〜４℃に冷却して、ＭｅＯＨ（１１．４３m
l、２８２．１０mmol、６当量）を２０分かけて滴下に
より加え、続いてｏ−クロラニル（１５．３４g、６
１．１３mmol、１．３当量）を加えた。暗緑色の溶液を
２２℃で１時間撹拌し、次に濃縮することにより、青色
の泡状物７１．７１gを得た。これをＭｅＯＨ（２００m
l）及びＨ₂Ｏ（７５ml）にとり、３０分間撹拌して、ス
ピーデックス（Speedex）で濾過し、濾液を濃縮し、Ｔ
ＢＭＥ及び１N ＮａＯＨに懸濁し、１２時間撹拌し
て、再度スピーデックスで濾過した。有機相をＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾
燥して、濃縮することにより、褐色の固体１３．５７g
を得るが、これをヘプタン（１００ml）から再結晶する
ことによって、生成物（定量的ｈｐｌｃにより純度９３
％）６．９４gを黄色の固体（融点１２０℃）として得
た； IR(NJL): 3305m(NH), 1637s(C=O); MS(EI): 303(〔M+
H〕⁺); 1H NMR(DMSO): 1.06(s,9H), 2.10(s,3H), 7.18-
7.32(m,4H), 7.45(s,1H), 7.61(bs,1H), 8.46(s,1H).

【００９６】上記再結晶からの残渣を、ＴＢＭＥで１６
時間連続的に抽出して、母液と合わせ、濃縮してヘプタ
ンから３回再結晶することにより、更に生成物（定量的
ｈｐｌｃにより純度９１％）０．７１gを得た。全収
率：５４％。

【００９７】ｃ）Ｎ−tert−ブチル−６−モルホリン−
４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミドＮ−tert−ブチル−６−クロロ−４−ｏ−トリル−ニコ
チンアミド６．０g（１９mMol）とモルホリン１２ml
（１３８mMol）との混合物を１００℃で４時間加熱し
た。室温に冷却後、酢酸エチル、水及び食塩水での抽出
処理によって、Ｎ−tert−ブチル−６−モルホリン−４
−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド６．３g（９
１％）を褐色の結晶性泡状物として得た。 MS(ISP): 376(M+Na⁺,8), 354(M+H⁺,100).

【００９８】代替法として：ｏ−トリルマグネシウムク
ロリド溶液（ＴＨＦ中１M）９２ml（９２mMol）を、１
５分かけて、０℃に冷却したＴＨＦ２５ml中のＮ−te
rt−ブチル−６−クロロ−ニコチンアミド５．０g（２
３mMol）の溶液に加えた。反応混合物を３０℃で１８時
間撹拌して、再度０℃に冷却した。メタノール５．６ml
（１３８mMol）を３０分かけて加え、撹拌を１０分間続
けて、ｏ−クロラニル６．２g（２５mMol）を加えた。
室温で３０分後、緑色の溶液を減圧下で濃縮して、緑黒
色の泡状物にした。この残渣をモルホリン４８．８mlに
懸濁して、１００℃で３０分間撹拌した。５０℃に冷却
後、tert−ブチル−メチルエーテル１００mlを加え、懸
濁液を更に室温に冷却した。室温で３０分後、これを濾
過し、沈殿物をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し
て、濾液を１N ＮａＯＨ水溶液５０mlに注ぎ入れた。
相を分離して、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽
出した。合わせた有機抽出物を脱イオン水及び食塩水で
洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、減圧下で濃縮するこ
とにより、Ｎ−tert−ブチル−６−モルホリン−４−イ
ル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド６．２g（７５
％）を褐色の樹脂状物として得た。 MS(ISP): 376(M+Na⁺,6), 354(M+H⁺,100).

【００９９】ｄ）６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−
トリル−ニコチンアミドＮ−tert−ブチル−６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ニコチンアミド６．０g（１６．５mMol）と
メタンスルホン酸１２ml（１８５mMol）との混合物を１
００℃で５時間撹拌し、次に氷に注ぎ入れた。水相をte
rt−ブチル−メチルエーテルで抽出し、２８％ＮａＯ
Ｈ水溶液でpH＝１０にして、更にtert−ブチル−メチル
エーテルで抽出した。第２の有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄）して濃縮することにより、６−モルホリン−４
−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド４．７５g
（９６％）を明ベージュ色の結晶性泡状物として得た。 MS(ISP): 320(M+Na⁺,5), 298(M+H⁺,100).

【０１００】代替法として：Ｎ−ベンジル−６−モルホ
リン−４−イル−４−ｏ−トリル−ニコチンアミド０．
５g（１．２９mMol）をメタンスルホン酸２．５ml及び
硫酸０．２５mlに溶解して、１００℃に１時間加熱し
た。２回目の硫酸０．２５mlを加えて、加熱を２２時間
続けた。室温に冷却後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液７５mlに注ぎ入れ、氷で冷却して、酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム
水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液：ジクロロメタン／メタノール、９５：５）に付すこ
とにより、６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル
−ニコチンアミド０．１５g（３９％）を黄色の樹脂状
物として得た。 MS(EI): 297(M⁺,73), 266(100), 252(44), 240(72).

【０１０１】ｅ）（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ
−トリル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチル
エステルナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）９．
９ml（５３．７mMol）を、１５分かけて、−５℃に冷却
したジクロロメタン２２．５ml中のＮ−ブロモスクシン
イミド３．９g（２１．５mMol）の溶液に加えた。乳状
懸濁液を−５℃で１８時間撹拌し、次に同じ温度でジク
ロロメタン２２．５ml中の６−モルホリン−４−イル−
４−ｏ−トリル−ニコチンアミド４．５g（１４mMol）
の溶液を１５分かけて加えた。−５℃で５時間後、１N
ＨＣｌ水溶液３３ml（３３mMol）を加え、相を分離
し、有機相を水で洗浄して、水相をジクロロメタンで抽
出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して溶媒
を留去した。残渣を、酢酸エチル／ヘプタン（１：１）
中の塩基性アロックス（Alox）（重量１：１）で、室温
で３０分間処理した。濾過及び溶媒の除去後、残渣をジ
−イソ−プロピルエーテル／ｎ−ヘプタン（１：２）か
ら０℃で結晶化することにより、（６−モルホリン−４
−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−カル
バミン酸メチルエステル３．４g（７２．５％）を黄色
の粉末として得た。 MS(ISP): 350(M+Na⁺,3), 328(M+H⁺,100), 296(M-MeO,1
3). あるいは：MS(ISP): 359(M+Na⁺,4), 328(M+H⁺,100), 29
6(M-MeO,13).

【０１０２】ｆ）メチル−（６−モルホリン−４−イル
−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−アミントルエン１５ml中の（６−モルホリン−４−イル−４−
ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチ
ルエステル３．０g（９．１mMol）の溶液を、室温で１
５分かけて、レッド（Red）−Ａｌ（登録商標）（トル
エン中７０％）１３ml（４６mMol）及びトルエン１５ml
の溶液に加えた。５０℃で２時間後、反応混合物を０℃
に冷却して、１N ＮａＯＨ水溶液２５．５mlを１０分
かけて加えた（非常に発熱性）。相を分離して、水相を
トルエンで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び食塩
水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して溶媒を留去した。
残渣をｎ−ヘプタンから−１０℃で結晶化することによ
り、メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−ト
リル−ピリジン−３−イル）−アミン２．３g（８８
％）を、融点＝７３．５〜７６℃の明ベージュ色の粉末
として得た。 MS(ISP): 284(M+H⁺,100).

【０１０３】ｇ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメ
チル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン
−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−
イソブチルアミド２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）
−２−メチル−プロピオニルクロリド１１．８g（３
６．９mMol）及びジクロロメタン５０mlの溶液を、０℃
で１５分かけて滴下により、ジクロロメタン７０ml中の
メチル−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル
−ピリジン−３−イル）−アミン１０．０g（３４．５m
Mol）及びＮ−エチル−ジ−イソプロピルアミン８．３
０ml（４８mMol）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で
３．０時間撹拌し、脱イオン水８０mlに注ぎ入れて、室
温で更に３０分間撹拌した。相を分離して、水相をジク
ロロメタンで抽出した。有機抽出物を脱イオン水、２％
水酸化ナトリウム水溶液及び５％重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、減圧下で濃縮し
た。残渣を−２０℃でエタノールから結晶化することに
より、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル
−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチル
アミド１６．２５g（８１％）を白色の粉末として得
た。融点＝１２８．８〜１２９．９℃。母液の濃縮によ
って、ゆっくり結晶化する橙色の油状物４．４gを得た
が、これは更に精製することができる。 MS(ISP): 588(M+Na⁺,9), 566(M+H⁺,100).

【０１０４】実施例５６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ｏ−トリル−ニコ
チンアミドａ）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ニコチンアミド塩化チオニル０．５１ml（６．９８mMol）及びＤＭＦ
１０μlを、テトラヒドロフラン５ml中の６−クロロニ
コチン酸１．０g（６．３４mMol）の懸濁液に加えた。
反応混合物を６５℃で１．５時間撹拌し、０℃に冷却し
て、ジエチルアミン１．９８ml（１９．０mMol）を４０
分かけて加えた。生じた懸濁液を室温で４時間及び６０
℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、２N ＮａＯＨ水
溶液５．０mlを加え、撹拌を３０分間続けた。この系を
脱イオン水２５ml及び酢酸エチル２０mlで希釈した。相
を分離して、水相を酢酸エチルで更に抽出した。合わせ
た有機抽出物を１N ＮａＯＨ水溶液及び半飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を留
去することにより、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ニ
コチンアミド０．６８g（５０％）を黄色の油状物とし
て得た。 MS(ISP): 425(2M+H⁺,82), 230(M+NH₄ ⁺,62), 213(M+H⁺,1
00).

【０１０５】ｂ）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−
ｏ−トリル−ニコチンアミドｏ−トリルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中１M）
７．６２ml（７．６２mMol）を、１５分かけて、０℃に
冷却したＴＨＦ３．０ml中の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−ニコチンアミド０．６０g（２．５４mMol）の
溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に
再度０℃に冷却して、メタノール０．４１ml（１０．１
mMol）を加え、続いて２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノン６９２mg（３．１mMol）を
加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃
縮し、ｔ−ブチル−メチルエーテル５０mlを５０℃で加
えた。生じた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／
ｎ−ヘプタン、１：１）により精製することによって、
６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ｏ−トリル−ニコ
チンアミド０．６７g（８６％）を黄色の油状物として
得た。 MS(EI): 301(M-H,10); 267(M-Cl,6); 230(M-Et₂N,100);
166(31).

【０１０６】実施例６Ｎ−tert−ブチル−６−メチル−４−ｏ−トリル−ニコ
チンアミドａ）Ｎ−tert−ブチル−６−メチル−ニコチンアミド塩化オキサリル３．５ml（４０mMol）及びＤＭＦ５
７．４μl（０．７４mMol）を、トルエン２５ml中の６
−メチル−ニコチン酸５．０g（３６．５mMol）の懸濁
液に加え、この系を４０℃に１時間加熱した。トルエン
２０mlで希釈し、０℃に冷却後、tert−ブチルアミン１
１．５ml（１０９mMol）をゆっくり加えた。室温で３０
分撹拌後、２N ＮａＯＨ水溶液２５mlを加え、撹拌を
３０分間続けた。相を分離して、水相をトルエンで抽出
した。合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、
１：１）により精製することによって、Ｎ−tert−ブチ
ル−６−メチル−ニコチンアミド５．４g（７７％）を
融点＝１０３．５〜１０４．８℃の明ベージュ色の固体
として得た。 MS(EI): 192(M⁺,22), 177(M⁺-CH₃,27), 120(M⁺-NHtBu,1
00).

【０１０７】ｂ）Ｎ−tert−ブチル−６−メチル−４−
ｏ−トリル−ニコチンアミドｏ−トリルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中１M）
３８．９ml（３８．９mMol）を、１５分かけて、０℃に
冷却したＴＨＦ１２．５ml中のＮ−tert−ブチル−６
−メチル−ニコチンアミド２．５g（１０．１mMol）の
溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で一晩、次いで５
０℃で更に１時間撹拌した。０℃に冷却後、メタノール
２．１ml（５１．９mMol）を３０分かけて加え（発熱性
！）、続いて１０分後２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ベンゾキノン３．５g（１５．６mMol）を加え
た。室温で１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、
更に撹拌可能な油状物にして、５０℃に加熱し、tert−
ブチル−メチルエーテル１００mlを加えた。懸濁液を還
流温度で３０分間、室温で１時間撹拌して濾過した。濾
液から溶媒を留去して、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ₂ ５０g、溶離液：ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘ
プタン、２：１）により精製することによって、Ｎ−te
rt−ブチル−６−メチル−４−ｏ−トリル−ニコチンア
ミド３．１g（８４．５％）を明褐色の樹脂性固体とし
て得た。 MS(EI): 282(M⁺,11), 210(M⁺-NHtBu,100).

【０１０８】実施例７Ｎ−tert−ブチル−６−クロロ−４−（プロパ−２−イ
ル）−ニコチンアミドイソ−プロピルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中２
Ｍ）７．０ml（１４．１mMol）を、５分かけて、０℃に
冷却したＴＨＦ５．０ml中のＮ−tert−ブチル−６−
クロロ−ニコチンアミド１．０g（４．７mMol）の溶液
に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。０℃に
冷却後、メタノール１．１４ml（２８．２mMol）を１０
分かけて加え、続いて１５分後、２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１．１７g
（５．２mMol）を加えた。室温で３０分撹拌後、赤褐色
の溶液を減圧下で濃縮して約１０gにして、５０℃に加
熱し、tert−ブチル−メチルエーテル２０mlを加えた。
生じた懸濁液を５５℃で１時間、次に室温で１時間撹拌
して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル（４：１）９mlで蒸解（digest）することに
より、Ｎ−tert−ブチル−６−クロロ−４−（プロパ−
２−イル）−ニコチンアミド０．６７g（５６％）を融
点＝１３０〜１４０℃（分解）のベージュ色の粉末とし
て得た。 MS(EI): 254(M⁺,51), 198(M⁺-C₄H₈,38), 182(M⁺-NHtBu,
100).

【０１０９】実施例８Ｎ−tert−ブチル−６−クロロ−４−ｐ−フルオロ−フ
ェニル−ニコチンアミド４−フルオロ−フェニルマグネシウムクロリド溶液（Ｔ
ＨＦ中１M）１４．１ml（１４．１mMol）を、１０分か
けて、０℃に冷却したＴＨＦ５．０ml中のＮ−tert−
ブチル−６−クロロ−ニコチンアミド１．０g（４．７m
Mol）の溶液に加え、反応混合物を３５℃で１８時間撹
拌した。０℃に冷却後、メタノール１．１４ml（２８．
２mMol）を２０分かけて加え、続いて１５分後、２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
１．１７g（５．２mMol）を加えた。室温で３０分後、
褐色の溶液を減圧下で濃縮して約１０gにして、５０℃
に加熱して、tert−ブチル−メチルエーテル２０mlを加
えた。生じた懸濁液を５５℃で１時間、次に室温で１時
間撹拌して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル（４：１）５mlで蒸解する（digest）
ことにより、Ｎ−tert−ブチル−６−クロロ−４−ｐ−
フルオロ−フェニル−ニコチンアミド０．６９g（４８
％）を融点＝１６８〜１７３℃の明褐色の粉末として得
た。 MS(ISP): 307(M+H⁺,100).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 213/76 Ｃ０７Ｄ 213/76 (72)発明者ファビーネ・ホフマン−エメリースイス国、ツェーハー−4127 ビルスフェルデン、ムッテンツェルシュトラーセ 71 (72)発明者ゲースタ・リムラードイツ国、デー−79189 バート・クロツィンゲン、ザンクト・トゥルードペルトシュトラーセ 33 (72)発明者マーク・ロジャーズ−エバンススイス国、ツェーハー−4107 エッティンゲン、キルヒビュンテンシュトラーセ 38 (72)発明者ヘルムート・ヴェルナー・シュタールドイツ国、デー−79539 レールラハ、ドルフシュトラーセ 48 (72)発明者ピウス・ヴァルトマイヤースイス国、ツェーハー−4317 ヴェーゲンシュテッテン、バッハシュトラーセ 10 (56)参考文献特開2000−247957（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/90

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒ¹は、場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン若しくはトリフルオロメチルにより置換された、
低級アルキル又はアリールであり；Ｒ²及びＲ^2′は、相互に独立に、水素、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、低級アルコキシ若しくはシアノである
か；又はＲ²及びＲ^2′は、一緒になって、場合により低級アルキ
ル若しくは低級アルコキシにより置換された、−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であってもよく；Ｒ³／Ｒ^3′は、相互に独立に、水素若しくは低級アルキ
ルであるか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒
にシクロアルキル基を形成し；Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ
（Ｒ⁵）（ＣＨ₂）_nＯＨ、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−フェ
ニル、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｓ（Ｏ）₂−低級アルキル、−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−Ｎ（Ｒ⁵）₂、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵又は下記式：【化２】で示される環状第３級アミンであり；Ｒ⁵は、相互に独立に、水素、低級アルキル、又は場合
により低級アルキルにより置換されているベンジルであ
り；Ｒ⁶は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ₂）
_nＣＯＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ⁵）ＣＯ−低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ、−（ＣＨ₂）_n
Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＨ、−ＣＨＯ、又は場合によりアルキレ
ン基を介して結合している、５員若しくは６員複素環基
であり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁵）−又は−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）
−であり；ｎは、０〜４である〕で示される化合物又はその薬学的
に許容しうる付加塩の製造方法であって、１ａ）式（IV−１）：【化３】〔式中、Ａは、Ｒ又はＲ⁴を意味し、かつＲは、ハロゲ
ンであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、上記の意味であり、そしてＲ
^5′は、Ｒ⁵と同義である（ここで、Ｒ⁵及びＲ^5′は、相
互に独立であってよい）〕で示される化合物と、式
（Ｖ）：【化４】（式中、Ｒ¹は、上述されており、halはハロゲンを表
す）で示される化合物とを反応させて、式（Ｘ−１）及
び（XI−１）：【化５】（式中、置換基Ａ、Ｒ ¹ 、Ｒ ⁵ 及びＲ ^5′は、上述されて
いる）で示される化合物の混合物にするか、あるいは１ａ′）式（IV−１′）：【化４２】〔式中、Ａ′は、Ｒを意味し、かつＲは、ハロゲンであ
り、Ｒ ⁵ は、上記の意味であり、そしてＲ ^5′ は、Ｒ ⁵ と
同義である（ここで、Ｒ ⁵ 及びＲ ^5′ は、相互に独立であ
ってよい）〕で示される化合物と、式（Ｖ）の化合物及
び式（VII）：【化６】（式中、Ｒ⁴は、上述されている）で示される化合物と
を１反応工程で反応させて、式（VI）：【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ^5′は、上記の意味であ
る）で示される化合物にし、そして、１ｂ）工程１ａ）又は１ａ′）で得られる式（Ｘ−
１）、（XI−１）又は（VI）の化合物を、酸化剤で酸化
して、式（XII）又は（VIII）：【化８】（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ^5′は、上記の意味で
ある）で示される化合物にし、そして、１ｂ′）所望であれば、式（XII）の化合物と、式（V
II）の化合物とを反応させて、式（VIII）の化合物に
し、そして１ｃ）式（VIII）の化合物と、式（IX）：【化９】（式中、Ｒ³ 及びＲ ^3′、Ｒ²及びＲ^2′は、上述されてお
り、そしてＲは、ハロゲンである）で示される化合物と
を反応させることにより、式（Ｉ′）：【化１０】（式中、Ｘ′は、−ＣＯＮ（Ｒ⁵）−であり、Ｒ ¹ 、
Ｒ ⁴ 、Ｒ ² 、Ｒ ^2′ 、Ｒ ³ 及びＲ ^3′ は上述の通りである）
で示される化合物を得るか、あるいは２ｄ）式（VIII）の化合物を式（XIII）：【化１１】（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は、上記の意味である）で示される
化合物に変換し、そして、２ｅ）式（XIII）の化合物を反応させて、式（XIV）
又は（XV）：【化１２】（式中、置換基Ｒ ^1′ 及びＲ ⁴の定義は、上に与えられ
る）で示される化合物にし、そして、２ｆ）式（XIV）及び（XV）の化合物を式（XVI）：【化１３】（式中、Ｒ ^5″は、メチルであり、Ｒ ¹ 及びＲ ⁴ は上記の
通りである）で示される化合物に変換し、そして２ｇ）式（XVI）の化合物と式（XVII）：【化１４】で示される化合物とを反応させることにより、式
（Ｉ″）：【化１５】（式中、Ｘ″は、−Ｎ（Ｒ⁵）Ｃ（Ｏ）−であり、そし
て他の置換基Ｒ ¹ 、Ｒ ⁴ 、Ｒ ² 、Ｒ ^2′ 、Ｒ ³ 及びＲ ^3′は、
上述されている）で示される化合物を得ることを特徴と
する方法。
【請求項２】請求項１記載の方法であって、１ａ）式（IV−１）：【化１６】〔式中、Ａは、Ｒ又はＲ⁴を意味し、かつＲは、ハロゲ
ンであり、そしてＲ⁴、Ｒ⁵及びＲ^5′は、請求項１と同
じ意味である〕で示される化合物と、式（Ｖ）：【化１７】（式中、Ｒ¹は、請求項１と同じ意味であり、halはハロ
ゲンを表す）で示される化合物とを反応させて、式（Ｘ
−１）及び（XI−１）：【化１８】（式中、置換基Ａ、Ｒ ¹ 、Ｒ ⁵ 及びＲ ^5′は、上述されて
いる）で示される化合物の混合物にするか、又は１ａ′）式（IV−１′）：【化４３】〔式中、Ａ′は、Ｒを意味し、かつＲは、ハロゲンであ
り、Ｒ ⁵ は、上記の意味であり、そしてＲ ^5′ は、Ｒ ⁵ と
同義である（ここで、Ｒ ⁵ 及びＲ ^5′ は、相互に独立であ
ってよい）〕で示される化合物と、式（Ｖ）の化合物と
を式（VII）：【化１９】（式中、Ｒ⁴は、上述されている）で示される化合物と
一緒に反応させて、式（VI）：【化２０】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ^5′は、上記の意味であ
る）で示される化合物にすることを特徴とする方法。
【請求項３】工程１ａ）における溶媒が、ＴＨＦであ
る、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】工程１ｂ）における酸化剤が、Ｍｎ（Ｏ
Ａｃ）₃、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、ヨウ素、臭素、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＤＤＱ（２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ
ン）、ｏ−クロラニル、Ｈ₂Ｏ₂−尿素、Ｎａ₂ＣＯ₃−Ｈ
₂Ｏ₂、ＭｎＯ₂、ＫＭｎＯ₄、ＲｕＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₃、
硝酸アンモニウムセリウム（IV）、ＨＮＯ₃又はＳより
なる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】工程１ｃ）における反応が、ＴＨＦ中
で、かつカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存
在下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項６】工程１ｃ）において、Ｎ−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メチル−６
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−ｏ−ト
リル−ニコチンアミドが得られる、請求項１記載の方
法。
【請求項７】工程２ｄ）における反応が、硫酸及びＡ
ｃＯＨ又はメタンスルホン酸の存在下で行われる、請求
項１記載の方法。
【請求項８】工程２ｅ）において、アミノ置換基が、
ホフマン転位を介して導入される、請求項１記載の方
法。
【請求項９】式（XIV）の化合物から出発して式（XV
I）の化合物を調製するための工程２ｆ）における反応
が、オルトギ酸アルキルと触媒量の酸、及び還元剤によ
り行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】オルトギ酸アルキルが、ＨＣ（ＯＣＨ
₃）₃であり、かつ酸が、トリフルオロ酢酸である、請求
項９記載の方法。
【請求項１１】還元剤が、ＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄、
ＢＨ₃−ＴＨＦ又はレッド（Red）−Ａｌ（登録商標）で
ある、請求項９記載の方法。
【請求項１２】式（XV）の化合物から出発して式（XV
I）の化合物を調製するための工程２ｆ）における還元
が、ＬｉＡｌＨ₄又はレッド（Red）−Ａｌ（登録商標）
により行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】工程２ｇ）における反応が、第３級ア
ミンの存在下で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】工程２ｇ）において得られる化合物
が、２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−
４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルア
ミドである、請求項１記載の方法。