JP3493727B2 - 窒素含有芳香族ヘテロ環化合物カルボキサミドの製造方法 - Google Patents

窒素含有芳香族ヘテロ環化合物カルボキサミドの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、窒素含有芳香族ヘテロ環化合物
(N−ヘテロ環化合物)のカルボキサミドを製造する新
規な方法、および得られたカルボキサミドをアルカリ加
水分解により対応するカルボン酸の製造のための使用す
ることに関する。
【0002】N−ヘテロ環化合物のカルボン酸およびカ
ルボキサミドは、どちらも医薬の製造のための重要な中
間体である。N−ヘテロ環化合物のためのカルバモイル
化法は、ドイツ特許2056433により知られてい
る。この方法は、R−OOH+鉄(第二)のレドックスシ
ステムを、カルバモイル基の形成のために使用するとい
うことが特徴である。ここでRは、水素、アルキルまた
はシクロアルキルを表わす。
【0003】第二鉄は、この方法では化学量論的量で、
または過剰量を使用しなければならず、それは、工業的
規模の合成を行なう場合には、大量の廃水と廃棄物の問
題を招く。 使用されるアルキルヒドロペルオキシドは
高価で、さらには爆発性であるため、取扱いが危険であ
る。
【0004】上記したこれらの不利益ゆえに、工業的規
模で採用でき、こうした欠点なしに機能し得るカルバモ
イル化法を開発するという目的が存在していた。
【0005】この目的は、請求項1に従う方法で、驚く
ほど簡単に達成することが可能である。
【0006】N−ヘテロ環化合物は、便宜上、ピリジ
ン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、ピリダジ
ン、ピラジン、キノキサリン、キナゾリン、アクリジン
およびベンゾイミダゾールの系統から成る化合物を意味
するものとして理解される。
【0007】これらの化合物は、アルキル、アルコキ
シ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールア
ルキル、アリーロキシカルボニル、ハロゲン、カルボキ
シル、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキ
ルアミノの系統から成る1個またはそれ以上の置換基
を、任意に有することができる。
【0008】上記した置換基中にあらわれるアルキル基
は、直鎖でもよければ分岐鎖でもよく、便宜上1〜6
個、好ましくは1〜4個のC原子を有するものである。
【0009】アリール基は、便宜上、上記した置換基に
よって任意に置換されたフェニル基を意味するものとし
て理解される。
【0010】ハロゲンは通常、フッ素、塩素、臭素、ま
たはヨウ素を表わす。
【0011】フォルムアミドは使用するN−ヘテロ基化
合物1モルにつき、総計で3〜35モル、好ましくは総
計で5〜8モル加えるのがよい。
【0012】ペルオキソ二硫酸またはペルオキソ二硫酸
塩は、わずかに過剰な量を、混合物に対し同様に計量し
て加えることが好都合である。 たとえば、1モルにつ
き1.1〜3.0モルである。
【0013】ペルオキソ二硫酸またはペルオキソ二硫酸
塩は、塩の方を使用することが有利である。 適切なペ
ルオキソ二硫酸塩は、ナトリウム、カリウムまたはアン
モニウムの、入手しやすいペルオキソ二硫酸塩である。
【0014】カルバモイル化の選択率を改善するため
に、反応は、好ましくは強酸の存在下で、代表的には硫
酸の存在下で実施するのが好都合である。
【0015】溶媒の添加は必須ではない。 というの
は、原則として過剰に使用されたフォルムアミドがこの
機能を果すことができるからである。
【0016】それにもかかわらず、極性の不活性の溶媒
存在下に反応を実施することが可能である。 アセトニ
トリルがとくに適していることが経験された。
【0017】反応温度は、便宜上20℃〜80℃の間
で、好ましくは65℃〜75℃の間である。
【0018】ペルオキソ二硫酸またはペルオキソ二硫酸
塩を添加してから、比較的短い時間の後、反応の結果生
成するカルボキシアミドは、反応混合物から、当業者に
知られている方法で容易に単離できる。
【0019】概して、カルボキサミドは80%より高い
収率と、高い純度をもって得ることができる。
【0020】使用したN−ヘテロ環化合物の置換基によ
って異なるが、本発明に従う反応において、二つのカル
ボキサミド官能基を導入することができる。 このこと
は、とくに電子供与性の基たとえばアルキル基に関して
そうである。
【0021】4−メチルピリジンの本発明に従った反応
から、このようにして4−メチルピリジン−2,6−ジ
カルボキサミドが生じる。
【0022】反応の結果生成したカルボキサミドは、単
離してもよいし、あるいはアルカリ性条件下に直接加水
分解して、対応するカルボン酸を与えることもできる。
もし、本発明に従って調製されたカルボキサミドが置
換基としてCN基を含むならば、それらは同様に加水分
解すればカルボン酸になる。 4−シアノピリジンから
調製された2−ピリジンカルボキサミドのアルカリ加水
分解の結果、このようにピリジン−2,4−ジカルボン
酸が生成し、この物質は医薬の中間体として重要なもの
である。
【0023】〔実施例1〕 a)4−シアノ−2−ピリジン−カルボキサミド まず、4−シアノピリジンの85g(0.82モル)
を、室温でアセトニトリルの700ml中に導入した。
それから、98%の濃硫酸32.4g(0.32モル)
を加えた。 その結果生じた白い懸濁液を60℃に加熱
し、そのあとから水52g中のフォルムアミド201.
3g(4.47モル)を加えた。 透明になった溶液を7
0℃に加熱し、あとからペルオキソ二硫酸アンモニウム
281.3g(1.23モル)を、2時間かけて少量ず
つ(発熱性なので)溶液中にはかり入れた。 添加が終
ったのち、74℃で撹拌を75分間続け、それから水8
80mlを加えた。 そして水/アセトニトリル共沸物を
減圧蒸留した。 黄白色の懸濁液を80℃で濾過し、濾
過ケーキを80℃に加熱した水で洗浄してから、真空下
に乾燥した。
【0024】標題の化合物117g(87.4%)が、
約90%(HPLC)の純度で得られた。
【0025】 b)ピリジン−2,4−ジカルボン酸の製造方法 4−シアノ−2−ピリジンカルボキサミド80g(0.
5モル)を、水155ml中に懸濁した。 30%の水酸
化ナトリウム溶液170.3gを、30分間にわたり8
0℃で滴下して加えた。 その後、黄色い溶液が形成さ
れた溶液を30分間撹拌したあと、濃塩酸でpH1.5
にし、結果として生じた白い懸濁液を冷却して濾過し、
濾過ケーキを水で洗浄した。 その後、濾過ケーキを水
中に再び懸濁させ、pHを塩酸で1にし、固体を95℃
で溶した。 続いて放冷したところ、ピリジン−2,4
−ジカルボン酸が二水化物として結晶した。 115℃
で真空乾燥ののち、無水の標題化合物75g(83.1
%)を、97%(HPLC)を超える純度で入手した。
【0026】〔実施例2〜9〕下記の実施例を、実施例
1a)と同様に実施した。
【0027】 実施例 出発物質 製 品 収率 2 ピリジン−2,3− 5−カルバモイル 70% ジカルボン酸 ピリジン−2,3−ジカルボン酸 3 4−メチル 4−メチルピリジン 81% ピリジン −2,6−ジカルボキシルアミド 4 4−クロロ 4−クロロピリジン 55% ピリジン −2−カルボキサミド 5 2−メチル 6−メチル 40% −5−エチル −3−エチルピリジン ピリジン −2−カルボキサミド 6 2,5−ジメチル 3,6−ジメチル−2,5− 15% −ピラジン ピラジン−ジカルボキサミド 7 2−メチル 2−メチル−4− 90% キノリン キノリンカルボキサミド 8 6−メチル 6−シアノ−2−メチル− 25% −2−ピリジン 3−ピリジンカルボキサミド カルボニトリル 9 6−クロロ 6−シアノ−2−クロロ− 30% −2−ピリジン 3−ピリジンカルボキサミド カルボニトリル 〔実施例10〕 イソニコチン酸からピリジン−2,4−ジカルボン酸の
製造方法 イソニコチン酸80g(0.65モル)を室温でアセト
ニトリル600ml中に懸濁させた。 98%の濃硫酸2
6g(0.26モル)、フォルムアミド161g(3.
58モル)および水42.4gを、それから加えた。
【0028】その懸濁液を70℃に加熱し、ペルオキソ
二硫酸アンモニウム208.7g(0.91モル)を小
量ずつ加え、温度が75℃を超えないようにした。 混
合物を90分間、73℃で撹拌したあとで、水650ml
を加えた。 続いて懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水1
50mlで洗浄した。 結果として生じた2−カルバモイ
ルピリジン−4−カルボン酸を水350mlに懸濁させ、
懸濁液を80℃に加熱した。 30%の強い水酸化ナト
リウム溶液208g(1.56モル)を、15分間かけ
て加えた。 混合物をNH3の揮発が認められなくなる
まで撹拌した。残留したNH3は、溶液を95℃に加熱
することにより除去された。
【0029】濃塩酸を用いて、溶液を注意深く酸性化し
て、pH1にしたのち、それに続く冷却をしたところ、
標題の製品が晶出した。 懸濁液を5℃で濾過した。
その結果生じた製品を沸騰水800ml中にとることによ
り再び溶解し、続いて濃塩酸を用いてpH1にし、冷却
することにより、再結晶した。 濾過、濾過器上の物質
を水で洗うこと、および真空下の乾燥ののち、標題の製
品81.5g(75%)が、HPLCによれば98%を超
える含有量をもって得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI C07D 217/26 C07D 217/26 237/24 237/24 239/28 239/28 241/24 241/24 (72)発明者 カリン アマッカー スイス国 カントン・ヴァリス アイシ ョル(番地なし) (72)発明者 マルティン アイアー スイス国 カントン・ヴァリス ブリッ ク−グリス ヘンガート 15 (56)参考文献 特開 昭54−32562(JP,A) 米国特許3781286(US,A) 米国特許2780624(US,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 213/00 - 213/84 C07D 215/00 - 215/48 C07D 217/00 - 217/26 C07D 237/00 - 237/24 C07D 239/00 - 239/28 C07D 241/00 - 241/24 CA(STN)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】窒素含有芳香族へテロ環化合物を、ペルオ
    キソニ硫酸またはその塩の存在下にフォルムアミドと反
    応させることを特徴とする窒素含有芳香族へテロ環化合
    物のカルボキサミドの製造方法。
  2. 【請求項2】ペルオキソニ硫酸の存在下に実施すること
    を特徴とする請求項1の製造方法。
  3. 【請求項3】ペルオキソニ硫酸アンモニウムを使用する
    ことを特徴とする請求項2の製造方法。
  4. 【請求項4】ペルオキソニ硫酸またはその塩を、N−ヘ
    テロ環化合物1モルに対し1.1〜3.0モルの量で使
    用することを特徴とする請求項1〜3のいずれかの製造
    方法。
  5. 【請求項5】フォルムアミドをN−ヘテロ環化合物1モ
    ルあたり3〜35モルの量で使用することを特徴とする
    請求項1〜4のいずれかの製造方法。
  6. 【請求項6】反応を追加的に強酸の存在下に実施するこ
    とを特徴とする請求項1〜5のいずれかの製造方法。
  7. 【請求項7】反応を20℃〜80℃の温度で実施するこ
    とを特徴とする請求項1〜6のいずれかの製造方法。
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