JP3858876B2 - 窒素含有芳香族ヘテロ環化合物カルボキサミドから対応するカルボン酸を製造する方法 - Google Patents

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Description

本発明は、窒素含有芳香族ヘテロ環化合物（N−ヘテロ環化合物）のカルボキサミドを製造する新規な方法、および得られたカルボキサミドをアルカリ加水分解により対応するカルボン酸の製造のために使用することに関する。
Ｎ−ヘテロ環化合物のカルボン酸およびカルボキサミドは、どちらも医薬の製造のための重要な中間体である。Ｎ−ヘテロ環化合物のためのカルバモイル化法は、ドイツ特許２０５６４３３により知られている。この方法は、Ｒ−ＯＯＨ＋鉄（第二）のレドックスシステムを、カルバモイル基の形成のために使用するということが特徴である。ここでＲは、水素、アルキルまたはシクロアルキルを表わす。
第二鉄は、この方法では化学量論的量で、または過剰量を使用しなければならず、それは、工業的規模の合成を行なう場合には、大量の廃水と廃棄物の問題を招く。使用されるアルキルヒドロペルオキシドは高価で、さらには爆発性であるため、取扱いが危険である。
上記したこれらの不利益ゆえに、工業的規模で採用でき、こうした欠点なしに機能し得るカルバモイル化法を開発するという目的が存在していた。発明者らは、そのようなカルバモイル化は、窒素含有芳香族ヘテロ環化合物をペルオキソ二硫酸またはその塩の存在下にフォルムアミドと反応させることによって、驚くほど簡単に達成できることを見出した。この方法による窒素含有芳香族ヘテロ環化合物カルボキサミドの製造は、すでに開示した（特許文献１）。
特開平６−３４０６３２
本発明の目的は、この窒素含有芳香族ヘテロ環化合物からそのカルボキサミドを経由して、対応するカルボン酸を製造する方法を提供することにある。
本発明の窒素含有芳香族ヘテロ環化合物から対応するカルボン酸を製造する方法は、窒素含有芳香族ヘテロ環化合物を、強酸およびペルオキソ二硫酸またはその塩の存在下にフォルムアミドと反応させてカルボキサミドを製造し、このカルボキサミドをアルカリにより加水分解することからなる。
本発明の製造方法は、大規模な生産を行なっても、廃水や廃棄物の問題がなく、かつ、高価で危険な原料を使用することなく実施できるから、本発明により工業的に有利に、各種カルボン酸、たとえばピリジン−２，４−ジカルボン酸を製造することができる。
Ｎ−ヘテロ環化合物は、便宜上、ピリジン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノキサリン、キナゾリン、アクリジンおよびベンゾイミダゾールの系統から成る化合物を意味するものとして理解される。
これらの化合物は、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリーロキシカルボニル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノの系統から成る１個またはそれ以上の置換基を、任意に有することができる。
上記した置換基中にあらわれるアルキル基は、直鎖でもよければ分岐鎖でもよく、便宜上１〜６個、好ましくは１〜４個のＣ原子を有するものである。
アリール基は、便宜上、上記した置換基によって任意に置換されたフェニル基を意味するものとして理解される。
ハロゲンは通常、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表わす。
フォルムアミドは使用するＮ−ヘテロ基化合物１モルにつき、総計で３〜３５モル、好ましくは総計で５〜８モル加えるのがよい。
ペルオキソ二硫酸またはペルオキソ二硫酸塩は、わずかに過剰な量を、混合物に対し同様に計量して加えることが好都合である。たとえば、１モルにつき１．１〜３．０モルである。
ぺルオキソ二硫酸またはペルオキソ二硫酸塩は、塩の方を使用することが有利である。適切なペルオキソ二硫酸塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの、入手しやすいペルオキソ二硫酸塩である。
カルバモイル化の選択率を改善するために、反応は、好ましくは強酸の存在下で、代表的には硫酸の存在下で実施するのが好都合である。
溶媒の添加は必須ではない。というのは、原則として過剰に使用されたフォルムアミドがこの機能を果すことができるからである。
それにもかかわらず、極性の不活性の溶媒存在下に反応を実施することが可能である。アセトニトリルがとくに適していることが経験された。
反応温度は、便宜上２０℃〜８０℃の間で、好ましくは６５℃〜７５℃の間である。
ペルオキソ二硫酸またはペルオキソ二硫酸塩を添加してから、比較的短い時間の後、反応の結果生成するカルボキサミドは、反応混合物から、当業者に知られている方法で容易に単離できる。
概して、カルボキサミドは８０％より高い収率と、高い純度をもって得ることができる。
使用したＮ−ヘテロ環化合物の置換基によって異なるが、本発明に従う反応において、二つのカルボキサミド官能基を導入することができる。このことは、とくに電子供与性の基たとえばアルキル基に関してそうである。
４−メチルピリジンの本発明に従った反応から、このようにして４−メチルピリジン−２，６−ジカルボキサミドが生じる。
反応の結果生成したカルボキサミドは、単離してもよいし、あるいはアルカリ性条件下に直接加水分解して、対応するカルボン酸を与えることもできる。もし、本発明に従って調製されたカルボキサミドが置換基としてＣＮ基を含むならば、それらは同様に加水分解すればカルボン酸になる。４−シアノピリジンから調製された２−ピリジンカルボキサミドのアルカリ加水分解の結果、このようにピリジン−２，４−ジカルボン酸が生成し、この物質は医薬の中間体として重要なものである。
〔実施例１〕
ａ）４−シアノ−２−ピリジン−カルボキサミド
まず、４−シアノピリジンの８５ｇ（０．８２モル）を、室温でアセトニトリルの７００m1中に導入した。それから、９８％の濃硫酸３２．４ｇ（０．３２モル）を加えた。その結果生じた白い懸濁液を６０℃に加熱し、そのあとから水５２ｇ中のフォルムアミド２０１．３ｇ（４．４７モル）を加えた。透明になつた溶液を７０℃に加熱し、あとからペルオキソ二硫酸アンモニウム２８１．３ｇ（１．２３モル）を、２時間かけて少量ずつ（発熱性なので）溶液中にはかり入れた。添加が終ったのち、７４℃で撹押を７５分間続け、それから水８８０m1を加えた。そして水／アセトニトリル共沸物を減圧蒸留した。黄白色の懸濁液を８０℃で櫨過し、漉過ケーキを８０℃に加熱した水で洗浄してから、真空下に乾燥した。
標題の化合物１１７ｇ（８７．４％）が、約９０％（ＨＰＬＣ）の純度で得られた。
ｂ）ピリジン−２，４−ジカルボン酸の製造方法
４−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド８０ｇ（０．５モル）を、水１５５m1中に懸濁した。３０％の水酸化ナトリウム溶液１７０．３ｇを、３０分間にわたり８０℃で滴下して加えた。その後、黄色い溶液が形成された溶液を３０分間撹押したあと、濃塩酸でｐＨ１．５にし、結果として生じた白い懸濁液を冷却して漁過し、漉過ケーキを水で洗浄した。その後、濾過ケーキを水中に再び懸濁させ、ｐＨを塩酸で１にし、固体を９５℃で溶した。続いて放冷したところ、ピリジン−２，４−ジカルボン酸が二水化物として結晶した。１１５℃で真空乾燥ののち、無水の標題化合物７５ｇ（８３．１％）を、９７％（ＨＰＬＣ）を超える純度で入手した。
〔実施例２〕
表１に示す実施例を、実施例１ａ）と同様に実施した。
〔実施例３〕
イソニコチン酸からピリジン−２，４−ジカルボン酸の製造
イソニコチン酸８０ｇ（０．６５モル)を室温でアセトニトリル６００ml中に懸濁させた。９８％の濃硫酸２６ｇ（０．２６モル)、フォルムアミド1６１ｇ（３．５８モル)および水４２．４ｇを、それから加えた。
その懸濁液を７０℃に加熱し、ペルオキソ二硫酸アンモニウム２０８．７ｇ（０．９１モル）を小量ずつ加え、温度が７５℃を超えないようにした。混合物を９０分間、７３℃で撹押したあとで、水６５０m1を加えた。続いて懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水１５０m1で洗浄した。結果として生じた２−カルバモイルピリジン−４−カルボン酸を水３５０m1に懸濁させ、懸濁液を８０℃に加熱した。３０％の強い水酸化ナトリウム溶液２０８ｇ（１．５６モル）を、１５分間かけて加えた。混合物をＮＨ３の揮発が認められなくなるまで撹拌した。残留したＮＨ３は、溶液を９５℃に加熱することにより除去された。
濃塩酸を用いて、溶液を注意深く酸性化して、ｐＨ１にしたのち、それに続く冷却をしたところ、標題の製品が晶出した。懸濁液を５℃で濾過した。その結果生じた製品を沸騰水８００m1中にとることにより再び溶解し、続いて濃塩酸を用いてｐＨ１にし、冷却することにより、再結晶した。濾過、濾過器上の物質を水で洗うこと、および真空下の乾燥ののち、標題の製品８１．５ｇ（７５％）が、ＨＰＬＣによれば９８％を超える含有量をもって得られた。
表１
Ｎｏ． 出発物質 製 品 収率
２ ピリジン−２，３− ５−カルバモイルピリジン−２，３− ７０％
ジカルボン酸 ジカルボン酸
３ ４−メチルピリジン ４−メチルピリジン−２，６− ８１％
ジカルボキサミド
４ ４−クロロピリジン ４−クロロピリジン−２− ５５％
カルボキサミド
５ ２−メチル−５− ６−メチル−３−エチルピリジン− ４０％
エチルピリジン ２−カルボキサミド
６ ２，５−ジメチル− ３，６−ジメチル−２，５−ピラジン− １５％
ピラジン ジカルボキサミド
７ ２−メチルキノリン ２−メチル−４−キノリン ９０％
カルボキサミド
８ ６−メチル−２− ６−シアノ−２−メチル−３−ピリジン ２５％
ピリジンカルボニトリル カルボキサミド
９ ６−クロロ−２− ６−シアノ−２−クロロ−３−ピリジン ３０％
ピリジンカルボニトリル カルボキサミド
本発明の方法により製造される窒素含有芳香族ヘテロ環化合物のカルボン酸、たとえば、ピリジン−２，４−ジカルボン酸は、種々の医薬を製造するための中間体として有用である。

Claims (10)

  1. 窒素含有芳香族ヘテロ環化合物から対応するカルボン酸を製造する方法であって、窒素含有芳香族ヘテロ環化合物を、強酸およびペルオキソ二硫酸またはその塩の存在下にフォルムアミドと反応させてカルボキサミドを製造し、このカルボキサミドをアルカリにより加水分解することからなる窒素含有芳香族ヘテロ環化合物カルボン酸の製造方法。
  2. ペルオキソ二硫酸塩を使用して実施する請求項２の製造方法。
  3. ペルオキソ二硫酸アンモニウムを使用して実施する請求項２の製造方法。
  4. ペルオキソ二硫酸またはその塩を、Ｎ−ヘテロ環化合物１モルに対し１．１〜３．０モルの量で使用する請求項１〜３のいずれかの製造方法。
  5. フォルムアミドを、Ｎ−ヘテロ環化合物１モルあたり３〜３５モルの量で使用する請求項１〜４のいずれかの製造方法。
  6. 強酸として硫酸を使用する請求項１〜５のいずれかの製造方法。
  7. 反応を２０℃〜８０℃の温度で実施する請求項１〜６のいずれかの製造方法。
  8. カルボキサミドをアルカリ加水分解に先だって単離する請求項１〜７のいずれかの製造方法。
  9. カルボキサミドを単離することなく実施する請求項１〜７のいずれかの製造方法。
  10. ４−シアノピリジンまたはイソニコチン酸から、ピリジン−２，４−ジカルボン酸を製造する請求項１ないし９のいずれかのカルボン酸の製造方法。
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