JPH06340632A - 窒素含有芳香族ヘテロ環化合物カルボキサミドの製造方法およびその使用 - Google Patents
窒素含有芳香族ヘテロ環化合物カルボキサミドの製造方法およびその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 窒素含有芳香族ヘテロ環化合物のカルボキサ
ミドの新しい製造方法を提供する。 【構成】 窒素含有芳香族ヘテロ環化合物を、ペルオキ
ソ二硫酸またはその塩の存在下にフォルムアミドと反応
させる。
ミドの新しい製造方法を提供する。 【構成】 窒素含有芳香族ヘテロ環化合物を、ペルオキ
ソ二硫酸またはその塩の存在下にフォルムアミドと反応
させる。
Description
【0001】本発明は、窒素含有芳香族ヘテロ環化合物
(N−ヘテロ環化合物)のカルボキサミドを製造する新
規な方法、および得られたカルボキサミドをアルカリ加
水分解により対応するカルボン酸の製造のための使用す
ることに関する。
(N−ヘテロ環化合物)のカルボキサミドを製造する新
規な方法、および得られたカルボキサミドをアルカリ加
水分解により対応するカルボン酸の製造のための使用す
ることに関する。
【0002】N−ヘテロ環化合物のカルボン酸およびカ
ルボキサミドは、どちらも医薬の製造のための重要な中
間体である。 N−ヘテロ環化合物のためのカルバモイ
ル化法は、ドイツ特許2056433により知られてい
る。 この方法は、R−OOH+鉄(第二)のレドック
スシステムを、カルバモイル基の形成のために使用する
ということが特徴である。 ここでRは、水素、アルカ
リまたはシクロアルキルを表わす。
ルボキサミドは、どちらも医薬の製造のための重要な中
間体である。 N−ヘテロ環化合物のためのカルバモイ
ル化法は、ドイツ特許2056433により知られてい
る。 この方法は、R−OOH+鉄(第二)のレドック
スシステムを、カルバモイル基の形成のために使用する
ということが特徴である。 ここでRは、水素、アルカ
リまたはシクロアルキルを表わす。
【0003】第二鉄は、この方法では化学量論的量で、
または過剰量を使用しなければならず、それは、工業的
規模の合成を行なう場合には、大量の廃水と廃棄物の問
題を招く。 使用されるアルキルヒドロペルオキシドは
高価で、さらには爆発性であるため、取扱いが危険であ
る。
または過剰量を使用しなければならず、それは、工業的
規模の合成を行なう場合には、大量の廃水と廃棄物の問
題を招く。 使用されるアルキルヒドロペルオキシドは
高価で、さらには爆発性であるため、取扱いが危険であ
る。
【0004】上記したこれらの不利益ゆえに、工業的規
模で採用でき、こうした欠点なしに機能し得るカルバモ
イル化法を開発するという目的が存在していた。
模で採用でき、こうした欠点なしに機能し得るカルバモ
イル化法を開発するという目的が存在していた。
【0005】この目的は、請求項1に従う方法で、驚く
ほど簡単に達成することが可能である。
ほど簡単に達成することが可能である。
【0006】N−ヘテロ環化合物は、便宜上、ピリジ
ン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、ピリダジ
ン、ピラジン、キノキサリン、キナゾリン、アクリジン
およびベンゾイミダゾールの系統から成る化合物を意味
するものとして理解される。
ン、キノリン、イソキノリン、ピリミジン、ピリダジ
ン、ピラジン、キノキサリン、キナゾリン、アクリジン
およびベンゾイミダゾールの系統から成る化合物を意味
するものとして理解される。
【0007】これらの化合物は、アルキル、アルコキ
シ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールア
ルキル、アリーロキシカルボニル、ハロゲン、カルボキ
シル、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキ
ルアミノの系統から成る1個またはそれ以上の置換基
を、任意に有することができる。
シ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールア
ルキル、アリーロキシカルボニル、ハロゲン、カルボキ
シル、シアノ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキ
ルアミノの系統から成る1個またはそれ以上の置換基
を、任意に有することができる。
【0008】上記した置換基中にあらわれるアルキル基
は、直鎖でもよければ分岐鎖でもよく、便宜上1〜6
個、好ましくは1〜4個のC原子を有するものである。
は、直鎖でもよければ分岐鎖でもよく、便宜上1〜6
個、好ましくは1〜4個のC原子を有するものである。
【0009】アリール基は、便宜上、上記した置換基に
よって任意に置換されたフェニル基を意味するものとし
て理解される。
よって任意に置換されたフェニル基を意味するものとし
て理解される。
【0010】ハロゲンは通常、フッ素、塩素、臭素、ま
たはヨウ素を表わす。
たはヨウ素を表わす。
【0011】フォルムアミドは使用するN−ヘテロ基化
合物1モルにつき、総計で3〜35モル、好ましくは総
計で5〜8モル加えるのがよい。
合物1モルにつき、総計で3〜35モル、好ましくは総
計で5〜8モル加えるのがよい。
【0012】ペルオキソ二硫酸またはペルオキソ二硫酸
塩は、わずかに過剰な量を、混合物に対し同様に計量し
て加えることが好都合である。 たとえば、1モルにつ
き1.1〜3.0モルである。
塩は、わずかに過剰な量を、混合物に対し同様に計量し
て加えることが好都合である。 たとえば、1モルにつ
き1.1〜3.0モルである。
【0013】ペルオキソ二硫酸またはペルオキソ二硫酸
塩は、塩の方を使用することが有利である。 適切なペ
ルオキソ二硫酸塩は、ナトリウム、カリウムまたはアン
モニウムの、入手しやすいペルオキソ二硫酸塩である。
塩は、塩の方を使用することが有利である。 適切なペ
ルオキソ二硫酸塩は、ナトリウム、カリウムまたはアン
モニウムの、入手しやすいペルオキソ二硫酸塩である。
【0014】カルバモイル化の選択率を改善するため
に、反応は、好ましくは強酸の存在下で、代表的には硫
酸の存在下で実施するのが好都合である。
に、反応は、好ましくは強酸の存在下で、代表的には硫
酸の存在下で実施するのが好都合である。
【0015】溶媒の添加は必須ではない。 というの
は、原則として過剰に使用されたフォルムアミドがこの
機能を果すことができるからである。
は、原則として過剰に使用されたフォルムアミドがこの
機能を果すことができるからである。
【0016】それにもかかわらず、極性の不活性の溶媒
存在下に反応を実施することが可能である。 アセトニ
トリルがとくに適していることが経験された。
存在下に反応を実施することが可能である。 アセトニ
トリルがとくに適していることが経験された。
【0017】反応温度は、便宜上20℃〜80℃の間
で、好ましくは65℃〜75℃の間である。
で、好ましくは65℃〜75℃の間である。
【0018】ペルオキソ二硫酸またはペルオキソ二硫酸
塩を添加してから、比較的短い時間の後、反応の結果生
成するカルボキシアミドは、反応混合物から、当業者に
知られている方法で容易に単離できる。
塩を添加してから、比較的短い時間の後、反応の結果生
成するカルボキシアミドは、反応混合物から、当業者に
知られている方法で容易に単離できる。
【0019】概して、カルボキサミドは80%より高い
収率と、高い純度をもって得ることができる。
収率と、高い純度をもって得ることができる。
【0020】使用したN−ヘテロ環化合物の置換基によ
って異なるが、本発明に従う反応において、二つのカル
ボキサミド官能基を導入することができる。 このこと
は、とくに電子供与性の基たとえばアルキル基に関して
そうである。
って異なるが、本発明に従う反応において、二つのカル
ボキサミド官能基を導入することができる。 このこと
は、とくに電子供与性の基たとえばアルキル基に関して
そうである。
【0021】4−メチルピリジンの本発明に従った反応
から、このようにして4−メチルピリジン−2,6−ジ
カルボキサミドが生じる。
から、このようにして4−メチルピリジン−2,6−ジ
カルボキサミドが生じる。
【0022】反応の結果生成したカルボキサミドは、単
離してもよいし、あるいはアルカリ性条件下に直接加水
分解して、対応するカルボン酸を与えることもできる。
もし、本発明に従って調製されたカルボキサミドが置
換基としてCN基を含むならば、それらは同様に加水分
解すればカルボン酸になる。 4−シアノピリジンから
調製された2−ピリジンカルボキサミドのアルカリ加水
分解の結果、このようにピリジン−2,4−ジカルボン
酸が生成し、この物質は医薬の中間体として重要なもの
である。
離してもよいし、あるいはアルカリ性条件下に直接加水
分解して、対応するカルボン酸を与えることもできる。
もし、本発明に従って調製されたカルボキサミドが置
換基としてCN基を含むならば、それらは同様に加水分
解すればカルボン酸になる。 4−シアノピリジンから
調製された2−ピリジンカルボキサミドのアルカリ加水
分解の結果、このようにピリジン−2,4−ジカルボン
酸が生成し、この物質は医薬の中間体として重要なもの
である。
【0023】〔実施例1〕 a)4−シアノ−2−ピリジン−カルボキサミド まず、4−シアノピリジンの85g(0.82モル)
を、室温でアセトニトリルの700ml中に導入した。
それから、98%の濃硫酸32.4g(0.32モル)
を加えた。 その結果生じた白い懸濁液を60℃に加熱
し、そのあとから水52g中のフォルムアミド201.
3g(4.47モル)を加えた。 透明になった溶液を7
0℃に加熱し、あとからペルオキソ二硫酸アンモニウム
281.3g(1.23モル)を、2時間かけて少量ず
つ(発熱性なので)溶液中にはかり入れた。 添加が終
ったのち、74℃で撹拌を75分間続け、それから水8
80mlを加えた。 そして水/アセトニトリル共沸物を
減圧蒸留した。 黄白色の懸濁液を80℃で濾過し、濾
過ケーキを80℃に加熱した水で洗浄してから、真空下
に乾燥した。
を、室温でアセトニトリルの700ml中に導入した。
それから、98%の濃硫酸32.4g(0.32モル)
を加えた。 その結果生じた白い懸濁液を60℃に加熱
し、そのあとから水52g中のフォルムアミド201.
3g(4.47モル)を加えた。 透明になった溶液を7
0℃に加熱し、あとからペルオキソ二硫酸アンモニウム
281.3g(1.23モル)を、2時間かけて少量ず
つ(発熱性なので)溶液中にはかり入れた。 添加が終
ったのち、74℃で撹拌を75分間続け、それから水8
80mlを加えた。 そして水/アセトニトリル共沸物を
減圧蒸留した。 黄白色の懸濁液を80℃で濾過し、濾
過ケーキを80℃に加熱した水で洗浄してから、真空下
に乾燥した。
【0024】標題の化合物117g(87.4%)が、
約90%(HPLC)の純度で得られた。
約90%(HPLC)の純度で得られた。
【0025】 b)ピリジン−2,4−ジカルボン酸の製造方法 4−シアノ−2−ピリジンカルボキサミド80g(0.
5モル)を、水155ml中に懸濁した。 30%の水酸
化ナトリウム溶液170.3gを、30分間にわたり8
0℃で滴下して加えた。 その後、黄色い溶液が形成さ
れた溶液を30分間撹拌したあと、濃塩酸でpH1.5
にし、結果として生じた白い懸濁液を冷却して濾過し、
濾過ケーキを水で洗浄した。 その後、濾過ケーキを水
中に再び懸濁させ、pHを塩酸で1にし、固体を95℃
で溶した。 続いて放冷したところ、ピリジン−2,4
−ジカルボン酸が二水化物として結晶した。 115℃
で真空乾燥ののち、無水の標題化合物75g(83.1
%)を、97%(HPLC)を超える純度で入手した。
5モル)を、水155ml中に懸濁した。 30%の水酸
化ナトリウム溶液170.3gを、30分間にわたり8
0℃で滴下して加えた。 その後、黄色い溶液が形成さ
れた溶液を30分間撹拌したあと、濃塩酸でpH1.5
にし、結果として生じた白い懸濁液を冷却して濾過し、
濾過ケーキを水で洗浄した。 その後、濾過ケーキを水
中に再び懸濁させ、pHを塩酸で1にし、固体を95℃
で溶した。 続いて放冷したところ、ピリジン−2,4
−ジカルボン酸が二水化物として結晶した。 115℃
で真空乾燥ののち、無水の標題化合物75g(83.1
%)を、97%(HPLC)を超える純度で入手した。
【0026】〔実施例2〜9〕下記の実施例を、実施例
1a)と同様に実施した。
1a)と同様に実施した。
【0027】 実施例 出発物質 製 品 収率 2 ピリジン−2,3− 5−カルバモイル 70% ジカルボン酸 ピリジン−2,3−ジカルボン酸 3 4−メチル 4−メチルピリジン 81% ピリジン −2,6−ジカルボキシルアミド 4 4−クロロ 4−クロロピリジン 55% ピリジン −2−カルボキサミド 5 2−メチル 6−メチル 40% −5−エチル −3−エチルピリジン ピリジン −2−カルボキサミド 6 2,5−ジメチル 3,6−ジメチル−2,5− 15% −ピラジン ピラジン−ジカルボキサミド 7 2−メチル 2−メチル−4− 90% キノリン キノリンカルボキサミド 8 6−メチル 6−シアノ−2−メチル− 25% −2−ピリジン 3−ピリジンカルボキサミド カルボニトリル 9 6−クロロ 6−シアノ−2−クロロ− 30% −2−ピリジン 3−ピリジンカルボキサミド カルボニトリル 〔実施例10〕 イソニコチン酸からピリジン−2,4−ジカルボン酸の
製造方法 イソニコチン酸80g(0.65モル)を室温でアセト
ニトリル600ml中に懸濁させた。 98%の濃硫酸2
6g(0.26モル)、フォルムアミド161g(3.
58モル)および水42.4gを、それから加えた。
製造方法 イソニコチン酸80g(0.65モル)を室温でアセト
ニトリル600ml中に懸濁させた。 98%の濃硫酸2
6g(0.26モル)、フォルムアミド161g(3.
58モル)および水42.4gを、それから加えた。
【0028】その懸濁液を70℃に加熱し、ペルオキソ
二硫酸アンモニウム208.7g(0.91モル)を小
量ずつ加え、温度が75℃を超えないようにした。 混
合物を90分間、73℃で撹拌したあとで、水650ml
を加えた。 続いて懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水1
50mlで洗浄した。 結果として生じた2−カルバモイ
ルピリジン−4−カルボン酸を水350mlに懸濁させ、
懸濁液を80℃に加熱した。 30%の強い水酸化ナト
リウム溶液208g(1.56モル)を、15分間かけ
て加えた。 混合物をNH3の揮発が認められなくなる
まで撹拌した。残留したNH3は、溶液を95℃に加熱
することにより除去された。
二硫酸アンモニウム208.7g(0.91モル)を小
量ずつ加え、温度が75℃を超えないようにした。 混
合物を90分間、73℃で撹拌したあとで、水650ml
を加えた。 続いて懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水1
50mlで洗浄した。 結果として生じた2−カルバモイ
ルピリジン−4−カルボン酸を水350mlに懸濁させ、
懸濁液を80℃に加熱した。 30%の強い水酸化ナト
リウム溶液208g(1.56モル)を、15分間かけ
て加えた。 混合物をNH3の揮発が認められなくなる
まで撹拌した。残留したNH3は、溶液を95℃に加熱
することにより除去された。
【0029】濃塩酸を用いて、溶液を注意深く酸性化し
て、pH1にしたのち、それに続く冷却をしたところ、
標題の製品が晶出した。 懸濁液を5℃で濾過した。
その結果生じた製品を沸騰水800ml中にとることによ
り再び溶解し、続いて濃塩酸を用いてpH1にし、冷却
することにより、再結晶した。 濾過、濾過器上の物質
を水で洗うこと、および真空下の乾燥ののち、標題の製
品81.5g(75%)が、HPLCによれば98%を超
える含有量をもって得られた。
て、pH1にしたのち、それに続く冷却をしたところ、
標題の製品が晶出した。 懸濁液を5℃で濾過した。
その結果生じた製品を沸騰水800ml中にとることによ
り再び溶解し、続いて濃塩酸を用いてpH1にし、冷却
することにより、再結晶した。 濾過、濾過器上の物質
を水で洗うこと、および真空下の乾燥ののち、標題の製
品81.5g(75%)が、HPLCによれば98%を超
える含有量をもって得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 217/26 237/24 239/28 8615−4C 241/24 (72)発明者 カリン アマッカー スイス国 カントン・ヴァリス アイショ ル(番地なし) (72)発明者 マルティン アイアー スイス国 カントン・ヴァリス ブリック −グリス ヘンガート 15
Claims (8)
- 【請求項1】 窒素含有芳香族ヘテロ環化合物を、ペル
オキソ二硫酸またはその塩の存在下にフォルムアミドと
反応させることを特徴とする窒素含有芳香族ヘテロ環化
合物のカルボキサミドの製造方法。 - 【請求項2】 ペルオキソ二硫酸塩の存在下に実施する
ことを特徴とする請求項1の製造方法。 - 【請求項3】 ペルオキソ二硫酸アンモニウムを使用す
ることを特徴とする請求項2の製造方法。 - 【請求項4】 ペルオキソ二硫酸またはその塩を、N−
ヘテロ環化合物1モルに対し1.1〜3.0モルの量で
使用することを特徴とする請求項1〜3のいずれかの製
造方法。 - 【請求項5】 フォルムアミドをN−ヘテロ環化合物1
モルあたり3〜35モルの量で使用することを特徴とす
る請求項1〜4のいずれかの製造方法。 - 【請求項6】 反応を追加的に強酸の存在下に実施する
ことを特徴とする請求項1〜5のいずれかの製造方法。 - 【請求項7】 反応を20℃〜80℃の温度で実施する
ことを特徴とする請求項1〜6のいずれかの製造方法。 - 【請求項8】 アルカリ加水分解により対応するカルボ
ン酸を製造するための窒素含有芳香族ヘテロ環化合物の
カルボキサミドの使用。
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