KR20010051922A - 피리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 피리딘 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것으로, (1a) 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8a 및 9a의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계, 또는
(1a') A가 R인 화학식 2a의 화합물을 하나의 반응 단계로 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(1b) 상기 (1a) 또는 (1a') 단계에서 수득된 화학식 8a, 9a 또는 4의 화합물을 산화제로 산화시켜 하기 화학식 10 또는 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계,
(1b') 필요할 경우, 화학식 10의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
(1c) 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 X가 -CON(R5)-인 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(2d) 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물로 변형시키는 단계,
(2e) 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 12 또는 하기 화학식 13의 화합물과 반응시키는 단계,
(2f) 화학식 12 및 화학식 13의 화합물을 R5가 메틸인 하기 화학식 14의 화합물로 변형시키는 단계, 및
(2g) 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 15의 화합물과 반응시켜 X가 -N(R5)C(O)-인 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다:
R1Mghal
HR4
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 아릴이고;
R2및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나; 또는
R2및 R2'는 함께 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환될 수 있는 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R3및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬기를 형성하고;
R4는 수소, 저급 알킬, -N(R5)2-, N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-페닐, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, 기또는 기의 사이클릭 3급 아민이고, R5및 R5'는 서로 독립적으로 수소, 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 벤질이고;
R6는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 알킬렌기를 통해 선택적으로 결합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭기이고;
n은 0 내지 4이고;
A는 R 또는 R4이고;
R은 할로겐이다.

Description

피리딘 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 아릴이고;
R2및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나; 또는
R2및 R2'는 함께 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환될 수 있는 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R3및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬기를 형성하고;
R4는 수소, 저급 알킬, -N(R5)2-, N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-페닐, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, 기또는 기의 사이클릭 3급 아민이고;
R5는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 저급 알킬, 또는 벤질이고;
R6는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 알킬렌기를 통해 선택적으로 결합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭기)이고;
X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고;
n은 0 내지 4이다.
화학식 1의 화합물 및 이의 염은 유용한 치료상 특성을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 1(NK-1; Neurokinin-1, 물질 P) 수용체의 길항제로 알려졌다.
보다 바람직한 지시내용은 NK-1 수용체 길항제를 투여함으로써 중추 신경계의 질환, 예를 들면 특정 울병 질환, 불안 또는 구토를 치료하거나 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 기술내용에서 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는, 해당 용어가 단독으로 사용되는지 조합되어 사용되는지와는 관계없이 적용된다.
본원에서 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이 있다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착된 기를 나타낸다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카보사이클릭기를 나타낸다.
"사이클릭 3급 아민"이란 용어는 예를 들면, 저급 알킬, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소-티오모르폴린-4-일 또는 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일로 선택적으로 치환된 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일을 나타낸다.
"아릴"이란 용어는 페닐, 벤질, 나프닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 페닐기가 바람직하다.
"5원 또는 6원 헤테로사이클릭기"이란 용어는 예를 들면 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 또는 피페리디일을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기 산 및 유기 산을 갖는 염을 포함하는데, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 하기 반응식 1 및 2에 기술된 방법과 같은 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있음이 공지되어 있다(유럽 특허 제 EP 1035115 호):
반응식에서 하기 약칭이 사용되었다:
PivCl(pivaloyl chloride) 피발로일 클로라이드
THF(tetrahydrofuran) 테트라하이드로푸란
TMEDA(N,N,N',N'-tetramethylethylene diamine) N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민
DIPEA(N-diisopropylethyl-amine) N-디이소프로필에틸-아민
KHMDS(potassium hexamethyldisilazide) 포타슘 헥사메틸디실아자이드
상기 식에서,
치환기의 정의는 상기 주어진 바와 같다.
상기 식에서,
다른 치환기의 정의는 상기 주어진 바와 같다.
반응식 1 및 2에서 상기 기술된 공지된 방법에서 볼 수 있듯이, 저급 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있는 R1기를 활성 피리딘 고리와 함께 도입할 수 있는데, 이때 활성기는 브로모 또는 요오드와 같은 할로겐 원자이다.
현재, 하기 반응식 3 및 4에 기술된 바대로, 방법에 따라서 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음이 놀랍게도 알려졌다.
일반식(II)의 출발 화합물 또는 다른 출발 물질(일반식(III), 화학식 3 및 5의 화합물)이 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
반응식 3 및 4에서 R1, R2, R2', R3, R3', R4및 R5에 대한 치환기의 정의가 상기에 기술되어 있고, 반응식 3의 R5'는 R5와 동일한 의미를 가지며, 이때 R5및 R5'는 각각에 대해서 독립적일 수 있다.
피리딘 고리를 활성화시키지 않고 1,4-추가를 통해서 피리딘 고리의 4-위치에 하기 화학식 2a의 화합물의 R1기를 도입시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음이 알려졌다:
화학식 2a
상기 화학식 2a에서 A는 R 또는 R4기를 나타내는데, 이때 R은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로이고, R4, R5및 R5'은 상기 주어진 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명에 따라서, 화학식 2a의 화합물(식중, A는 R4또는 R이다)에 상응하는 화합물을 하기 화학식 3의 화합물로 처리하여 하기 화학식 8a 및 9a의 화합물의 혼합물을 수득하거나, 또는 다르게는 하기 화학식 2a의 화합물(식중, A는 R이다)을 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 5의 화합물로 처리하여 동일한 반응 단계에서 하기 화학식 4의 화합물을 수득한다:
화학식 3
R1Mghal
화학식 4
화학식 5
HR4
화학식 8a
화학식 9a
상기 식에서,
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환된 저급 알킬 또는 아릴이고;
hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로이고;
R4는 상기 주어진 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 위치상 또는 질소 원자상에서 피리딘 고리를 활성화시키지 않고도 피리딘 고리의 4-위치에서 R1기가 선택적으로 도입됨이 제시되었다. 이러한 예상치 못했던 반응은 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF)와 같은 용매에서 수행된다. 반응 온도는 약 20 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 40℃이다. 약 1 내지 16시간 동안 반응 혼합물을 교반시킨 후, 화학식 8a 및 화학식 9a의 화합물을 우수한 수율로 수득한다.
동일한 반응 단계에서 R1기의 도입 및 R 기를 R4로 치환하는 경우, 화학식 4의 화합물을 수득한다.
A가 할로겐 원자를 나타내는 경우, 상기 원자는 화학식 5의 화합물, 예를 들면 HN(R5)2, HN(R5)(CH2)nOH, HN(R5)S(O)2-페닐, HN(R5)S(O)2-저급 알킬, HN=CH-N(R5)2, HN(R5)C(O)R5또는 기또는 기의 사이클릭 3급 아민으로 반응시킴으로써 통상적인 방식으로 R4기로 치환할 수 있다. 이때 치환기의 정의는 상기 주어진 바와 같다.
반응이 용매에서 수행되는 경우, 적합한 용매는 톨루엔, THF 또는 EtOAc이다. 반응은 약 60 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 바람직한 온도는 100℃이다.
화학식 8a 및 9a의 화합물 또는 화학식 4의 화합물을 이어서 통상적인 방식으로 Mn(OAc)3, Cu(OAc)2, 요오드, 브롬, N-브로모숙신이미드, Pd/C, Pt/C, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논), o-클로라닐, H2O2-우레아, Na2CO3-H2O2, MnO2, KMnO4, RuCl2(PPh3)3Cer(IV)암모늄니트레이트, HNO3또는 S와 같은 산화제로 산화시켜 하기 화학식 10의 화합물 또는 하기 화학식 6의 화합물을 수득한다:
화학식 6
화학식 10
상기 식에서,
치환기의 정의는 상기 기술된 바와 같다.
바람직한 산화제는 Mn(OAc)3, Cu(OAc)2, 요오드, DDQ, o-클로라닐, MnO2, 또는 KMnO4이다. 산화는 -100 내지 140℃, 바람직하게는 -60 내지 40℃에서 통상적인 방식으로 수행된다.
여기까지의 반응중 임의의 단계에서 R기(할로겐)를 R4로 치환시킬 수 있다.
수득된 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시킨다:
화학식 7
상기 식에서,
R2및 R2'은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노이고, R은 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이고, R3는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 THF와 같은 용매중에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에서 사이클로알킬기와 함께 형성되어 하기 화학식 1의 화합물을 수득한다:
화학식 1
상기 식에서,
X는 -CON(R5)-이고, 다른 치환기의 정의는 상기 주어진 바와 같다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 바람직한 화합물은 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드이다.
화학식 1의 화합물(식중, X는 -N(R5)C(O)-이다)을 제조하기 위해서, 화학식 6의 화합물을 약 100℃에서 CH3SO3H 또는 AcOH 및 H2SO4의 존재하에서 하기 화학식 11의 화합물로 변형시키고, 순차적으로 하이포할리트, N-할로숙신이미드 또는 다원자가 요오드벤젠, 예를 들면 소듐 하이포클로리트, N-브로모숙신이미드 또는 요오드벤젠 디아세테이트와 같은 산화제로 NaOH 또는 CH3ONa와 같은 염기의 존재하에서 호프만(Hofmann) 재배열을 통해 하기 화학식 12의 화합물로 도입시키거나 또는 하기 화학식 13의 화합물의 상응하는 메틸카바메이트로 도입시킨다. 물 또는 알콜, 디클로로메탄, THF 또는 디옥산과 같은 유기 용매중에서 화학식 13의 화합물을 제조하기 위해서 약 -10 내지 40℃의 온도로, 또한 화학식 12의 화합물을 제조하기 위해서 약 20 내지 80℃의 온도로 반응을 수행한다:
화학식 11
화학식 12
화학식 13
화학식 12의 화합물을 하기 화학식 14의 화합물로 추가 변형시킨다:
화학식 14
상기 식에서,
R5는 알킬 오르토포르메이트, 촉매량의 HC(OCH3)3및 트리플루오로 아세트산과 같은 산으로 처리하고, 이어서 LiAlH4, NaBH4, BH3-THF 또는 레드-알(Red-Al: 등록상표), 바람직하게는 BH3-THF 또는 LiAH4로 환원시킨 메틸이다.
화학식 13의 화합물은 LiAlH4, 바람직하게는 레드-알(등록상표)로 환원시켜 화학식 14의 화합물로 추가 변형시킨다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 마지막 단계는 화학식 14의 화합물을 약 0 내지 50℃의 온도에서 3급 아민과 같은 염기의 존재하에서 하기 화학식 15의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 것이다:
화학식 1
화학식 15
상기 식에서,
X는 -N(R5)C(O)-이고, 다른 치환기의 정의가 상기 주어진 바와 같다.
상기 기술된 바대로 수득된 바람직한 화합물은 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)이소부티르아미드이다.
하기 실시예에서 본 발명이 보다 자세히 기술된다.
실시예 1
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) 클로로-N-메틸-니코틴아미드
63.0g(0.40mol)의 6-클로로니코틴산 및 37.7㎖(0.52mol)의 티오닐클로라이드혼합물에 340㎖의 톨루엔 및 0.92㎖(12.0mmol)의 DMF를 첨가하였다. 갈색 현탁액을 95℃까지 가열시키고 95℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 순차적으로 제거하고 잔여물을 340㎖의 CH2Cl2로 처리하였다. 상기 용액을 2℃까지 냉각시키고 81.0g(1.2mol)의 메틸아민하이드로클로라이드로 처리하였다. 이렇게 형성된 갈색 현탁액에 167.5㎖(1.2mol)의 NEt3(반응은 추가의 30분 이후에 종결됨)을 -2 내지 -6℃에서 75분에 걸쳐 점적하였다. 반응 혼합물을 400㎖의 염수 및 100㎖의 탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 추출하였다. 수상을 총 2.4ℓCH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 400㎖의 탄산나트륨 포화 수용액 및 400㎖의 염수로 세척하고, 합치고, MgSO4에 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 67.5g(98.9%)의 생성물을 갈색 결정(융점 147.5 내지 148.0℃)으로 수득하였다.
MS(EI):m/e=172(13),171(18),170([M]37),169(47),142(34),140(100),135(67),112
(43).
b) (RS)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-4,5-디하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸아미드
42.0㎖의 THF중의 3.0g(17.6mmol)의 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 용액을 43.8㎖(43.8mmol)의 o-톨릴마그네슘클로라이드 용액(THF중 1M)으로 4℃에서 15분에 걸쳐 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 0℃까지 냉각시키고 50㎖의 5% 수성 NH4Cl로 점적하여 처리하였다. 수상을 분리시키고 톨루엔으로 2회 추출하고 유기상을 5% 수성 NH4Cl로 2회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 9.8㎖(88.3mmol)의 1-메틸피페라진으로 처리하고 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 40㎖의 5% 수성 NH4Cl로 처리하고 NaOH(28%)로 pH를 10으로 조정하였다. 수상을 분리시키고 CH2Cl2로 2회 추출하고 유기상을 염수로 2회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 5.4g(94.6%)의 생성물을 황색 결정(융점 137.0 내지 138.0℃)으로 수득하였다.
MS(ISP):m/e=328(24),327([M+H+]100),270(12).
c) N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
15㎖의 CHCl3중의 1.5g(4.6mmol)의 (RS)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨 릴-4,5-디하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸아미드 용액을 2.3g(23.0mmol)의 MnO2로 처리하였다. 흑색 현탁액을 65℃까지 가열시키고, 65℃에서 3시간 동안 교반시키고 2.3g(23.0mmol)의 MnO2로 다시 처리하고, 3시간 동안 교반시키고 다른 0.9g(9.2mmol)의 MnO2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 10.5시간 동안 교반시키고, 0.9g(9.2mmol)의 MnO2로 처리하고, 65℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온까지 냉각시켰다. MnO2를 여과시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제(CHCl3:MeOH=4:1)하여 1.24g(83.2%)의 생성물을 베이지색 발포체로 수득하였다.
MS(ISP):m/e=326(18),325([M+H+]100),268(31).
d) 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
18㎖의 THF중의 1.5g(8.8mmol)의 6-클로로-N-메틸-니코틴아미드 용액을 4℃에서 15분에 걸쳐 THF중의 21.9㎖(21.9mmol)의 o-톨릴마그네슘 클로라이드 1M 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 4℃까지 냉각시키고 30.0㎖의 5% 수성 NH4Cl를 10분에 걸쳐 점적하였다. 수상을 분리시키고 THF로 2회 추출하고 유기상을 5% 수성 NH4Cl로 2회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 순차적으로 실온에서 0.9g(5.7mmol)의 KMnO4를 4부로 나누어 10시간에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반시키고, 여과시키고 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제(CHCl3)하여 1.8g(78.9%)의 생성물을 황색 오일로 수득하였다.
MS(EI):m/e=260([M]12),245(17),230(100),194(18),166(32),139(27).
e) N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
6.7㎖(60.3mmol)의 1-메틸피페라진중의 3.2g(12.2mmol)의 6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드 용액을 100℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 10㎖의 0.1N NaOH로 처리하고 추출하였다. 수상을 분리시키고 THF로 2회 추출하고 유기상을 염수로 2회 세척하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제(CH2Cl2:MeOH=99:1)하여 3.3g(83.7%)의 생성물을 베이지색 발포체로 수득하였다.
MS(EI):m/e=324([M]10),268(12),254(100).
f) N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
51㎖의 THF중의 2.5g(7.7mmol)의 N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨 릴-니코틴아미드 용액에 10.2㎖(10.2mmol)의 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(THF중 1M)를 4℃에서 30분에 걸쳐 점적하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 1.46㎖(7.7mmol)의 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질브로마이드로 4℃에서 30분에 걸쳐 점적하여 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 31㎖의 물로 처리하고 추출하였다. 수상을 분리시키고 2N NaOH로 pH를 12까지 조정하고 30㎖의 에틸 아세테이트로 순차적으로 추출하였다. 수상을 분리시키고, 합쳐진 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제(CH2Cl2:MeOH=99:1)하여 3.6g(84.1%)의 생성물을 베이지색 발포체로 수득하였다.
MS(ISP):m/e=552(47),551([M+H+]100).
실시예 2
메틸-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아민
a) 6-클로로-4-o-톨릴-니코틴산
65㎖의 THF중의 13.0g(82.5mmol)의 6-클로로-니코틴산을 0℃까지 냉각시키고 206.3㎖(206.3mmol)의 o-톨릴마그네슘 클로라이드 용액(THF중 1M)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 용액을 0℃에서 3시간 동안 추가로 교반시키고 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 이를 -60℃까지 냉각시키고 103.8㎖(1.8mol)의 아세트산을 첨가하고, 35㎖의 THF 및 44.24g(165mmol)의 망간(III) 아세테이트 디하이드레이트를 이어서 첨가하였다. -60℃에서 30분 및 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 여과시키고 THF를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시키고 추출하였다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 여과(용출액: 에틸 아세테이트/톨루엔/포름산 20:75:5)시키고 200㎖의 탄산나트륨 반포화 수용액 및 100㎖의 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기상을 50㎖의 탄산나트륨 반포화 수용액으로 세척하였다. 합쳐진 수상을 25㎖의 25% 수성 HCl로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 감압하에서 농축시켜 10.4g(51%)의 6-클로로-4-o-톨릴-니코틴산을 황색 발포체로 수득하였다.
MS(ISN):246(M-H,100),202(M-CO2H,85),166(36).
b) 6-클로로-4-o-톨릴-니코틴아미드
48.0㎖의 THF중의 8.0g(32.3mmol)의 6-클로로-4-o-톨릴-니코틴산 용액에 3.1㎖(42.0mmol)의 티오닐클로라이드 및 143㎕(1.8mmol)의 DMF를 첨가하였다. 50℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 0℃까지 냉각시킨 72.5㎖의 25% 수성 수산화 암모늄 및 96㎖의 물의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, THF를 감압하에서 제거하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 7.8g(98%)의 6-클로로-4-o-톨릴-니코틴아미드를 베이지색 결정성 발포체로 수득하였다.
MS(ISP):247(M+H+,100).
c) 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드
9.0㎖의 1-메틸-피페라진중의 1.0g(4.05mmol)의 6-클로로-4-o-톨릴-니코틴아미드를 100℃까지 2시간 동안 가열시켰다. 과량의 N-메틸-피페라진을 높은 진공하에서 제거하고 잔여물을 실리카 겔상에서 여과(용출액: 디클로로메탄)시켜 1.2g(95%)의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드를 담황색 결정성 발포체로 수득하였다.
MS(ISP):311(M+H+,100),254(62).
d) 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
1.0㎖의 메탄올중의 0.2g(0.6mmol)의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 용액을 1.47㎖(3.2mmol)의 NaOCl(13%)중의 103㎎(2.6mmol)의 수산화 나트륨 용액에 첨가하고 70℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 메탄올을 제거한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제(용출액: 디클로로메탄/메탄올 4:1)하여 100㎎(70%)의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민을 갈색 수지로 수득하였다.
MS(ISP):283(M+H+,100),226(42).
e) [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-카바민산 메틸 에스테르
메탄올중의 2.15㎖(11.6mmol)의 나트륨 메톡사이드를 30분에 걸쳐 5.0㎖의 디클로로메탄중의 0.85g(4.6mmol)의 N-브로모숙신이미드 현탁액에 첨가하고 -5℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -5℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 온도에서 여전히, 5.0㎖의 메탄올중의 1.0g(3.1mmol)의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드 용액을 20분에 걸쳐 첨가하고 5시간 동안 교반시켰다. 7.1㎖(7.1mmol)의 1N 수성 HCl 및 20㎖의 디클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리시키고 유기상을 비이온수로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 1N 수성 NaOH로 pH를 8로 조정하고 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합치고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 1.08g(정량)의 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-카바민산 메틸 에스테르를 회색 발포체로 수득하였다.
MS(ISP):341(M+H+,100),284(35).
f) 메틸-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아민
3.0㎖의 디클로로메탄중의 0.5g(1.4mmol)의 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-카바민산 메틸 에스테르 용액을 10분에 걸쳐 1.98㎖(6.9mmol)의 레드-알(등록상표)(톨루엔중 70%) 및 2.5㎖의 톨루엔(발열반응, 수욕으로 냉각시켜 50℃ 초과의 온도를 피함)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시키고, 0℃까지 냉각시키고, 4㎖의 1N 수성 NaOH로 15분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고(발열반응), 이어서 20㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상을 분리시키고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 비이온수 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 감압하에서 농축시켜 0.37g(89%)의 메틸-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아민을 오렌지색 수지로 수득하였다.
MS(ISP):297(M+H+,100).
대안적인 방법
35g(124mmol)의 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민을 273㎖의 오르토-포름산 트리메틸 에스테르중에 용해시키고 8방울의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하고 이어서 감압하에서 농축시키고 높은 진공하에서 건조시켰다. 잔여물을 100㎖의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고 0℃에서 300㎖의 테트라하이드로푸란중의 9.4g(248mmol)의 리튬 알루미늄 현탁액에 점적하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃까지 다시 냉각시키고, 28% 수성 HCl을 조심스럽게 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 5분 후, 28% 수성 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 올리고, 반응 혼합물을 하이플로(Hyflo)상에서 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄/메탄올 9:1)하여 23.6g(64%)의 메틸-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아민을 갈색 오일로 수득하였다.
MS(ISP):297(M+H+,100).
실시예 3
N-벤질-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) N-벤질-6-클로로-니코틴아미드
3.5㎖(47.6mmol)의 티오닐클로라이드 및 50㎕의 DMF를 50㎖의 톨루엔중의 5.0g(31.7mmol)의 6-클로로니코틴산 현탁액에 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 용매 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하고 잔여물을 50㎖의 디클로로메탄에 용해하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 10.4㎖(95.2mmol)의 벤질아민을 20분에 걸쳐 첨가하고 30분 후 실온에서 추가로 교반시키고, 반응 혼합물을 50㎖의 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, 이어서 에틸 아세테이트/n-헥산 2:1로 결정화하여 6.13g(78%)의 N-벤질-6-클로로-니코틴아미드를 연갈색 결정(융점 113 내지 114℃)으로 수득하였다.
MS(EI):246(M+,100),211(M+-Cl,19),140(M+-NHBn,64).
b) N-벤질-6-클로로-4-o-톨릴-니코틴아미드
5.0㎖의 THF중의 0.5g(2.0mmol)의 N-벤질-6-클로로-니코틴아미드 용액을 25분에 걸쳐 10.1㎖(10.1mmol)의 o-톨릴마그네슘 클로라이드 용액(THF중 1M)에 첨가하고 0℃까지 냉각시켰다. 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃까지 다시 냉각시키고, 4.0㎖의 아세트산을 15분에 걸쳐 첨가하고 이어서 1.1g(4.1mmol)의 망간 트리아세테이트 디하이드레이트를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 20㎖의 비이온수에 부었다. 중탄산나트륨을 일부 첨가하여 pH를 7로 조정하고 상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제(용출액: 에틸 아세테이트/n-헥산 2:1)하여 0.6g(88%)의 N-벤질-6-클로로-4-o-톨릴-니코틴아미드를 오렌지색 수지로 수득하였다.
MS(EI):336(M+,49),230(M+-PhNH,100),106(75),91(82).
c) N-벤질-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
5.0g(14.8mmol)의 N-벤질-6-클로로-4-o-톨릴-니코틴아미드 및 25㎖의 모르폴린 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트, 물 및 염수로 추출에 의한 마무리작업을 하여 5.7g(100%)의 N-벤질-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드를 황색 분말로 수득하였다.
MS(ISP):388(M+H+,100).
실시예 4
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
a) N-3급-부틸-6-클로로-니코틴아미드
25.7㎖(349mmol)의 티오닐클로라이드 및 0.5㎖(6.35mmol)의 DMF를 250㎖의 톨루엔중의 50.0g(317mmol)의 6-클로로-니코틴산 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 10℃까지 냉각시킨 후, 100.5㎖(952mmol)의 3급-부틸아민을 40분에 걸쳐 첨가하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반을 속행시켰다. 250㎖의 2N 수성 수산화 나트륨을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 300㎖의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 63.3g(94%)의 N-3급-부틸-6-클로로-니코틴아미드를 베이지색 분말(융점 108 내지 110℃)로 수득하였다. MS(ISP): 235(M+Na+,36),213(M+H+,100),157(M-C4H8,25).
b) N-3급-부틸-6-클로로-4-o-톨릴-니코틴아미드
92㎖(92mmol)의 o-톨릴마그네슘 클로라이드 용액(THF중 1M)을 15분에 걸쳐 0℃까지 냉각시킨 25㎖의 THF중의 5.0g(23mmol)의 N-3급-부틸-6-클로로-니코틴아미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반시키고 다시 0℃까지 냉각시켰다. 5.6㎖(138mmol)의 메탄올을 30분에 걸쳐 첨가하고, 10분간 교반을 속행시키고 6.3g(27mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 50g까지 농축시키고, 50℃까지 가열시키고 100㎖의 3급-부틸-메틸에테르를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 환류하고, 실온까지 냉각시키고, 1시간 후 여과시켰다. 여액을 농축시키고 높은 진공하에서 건조시켜 6.3g(90%)의 N-3급-부틸-6-클로로-4-o-톨릴-니코틴아미드를 오렌지색 발포체로 수득하였다.
MS(ISP):303(M+H+,100),247(M-C4H8,10).
대안적인 방법
THF(50㎖)중의 3-N-3급-부틸-6-클로로-니코틴아미드(10.0g, 47.0mmol) 용액에 o-톨릴마그네슘 클로라이드(THF중 1.0M 용액, 190㎖, 188.10mmol, 4.0당량)을 30분에 걸쳐 점적하고 생성된 현탁액을 30℃에서 18시간 동안 가온하였다. 수득된 갈색 용액을 0 내지 4℃까지 냉각시키고 MeOH(11.43㎖, 282.10mmol, 6당량)을 20분에 걸쳐 점적하고 이어서 o-클로라닐(15.34g, 61.13mmol, 1.3당량)을 점적하였다. 진녹색 용액을 22℃에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 농축시켜 71.71g의 청색 발포체를 수득하였다. 이를 MeOH(200㎖) 및 H2O(75㎖)로 흡수시키고, 30분간 동안 교반시키고 스피덱스(Speedex)를 통해서 여과시키고, 여액을 농축시키고, TBME 및 1N NaOH 사이에 현탁하고, 다시 12시간 동안 교반시키고 다시 스피덱스를 통해 여과시켰다. 유기상을 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 헵탄(100㎖)으로부터 재결정화된 13.57g의 갈색 고체를 수득하여 6.94g의 생성물(정량 HPLC에 의한 순수도 93%)을 황색 고체(융점 120℃)로 수득하였다.
IR(NJL):3305m(NH),1637s(C=O);MS(EI):303([M+H]+);1H NMR(DMSO):1.06(s,9H),2.10
(s,3H),7.18-7.32(m,4H),7.45(s,1H),7.61(bs,1H),8.46(s,1H).
상기 재결정화로부터의 잔여물을 TBME로 16시간 동안 연속적으로 추출하고 모액과 합치고, 농축시키고 헵탄으로부터 3회 재결정화하여 추가의 0.71g의 생성물(정량 HPLC에 의한 순수도 91%, 총 수율 54%)을 수득하였다.
c) N-3급-부틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
6.0g(19mmol)의 N-3급-부틸-6-클로로-4-o-톨릴-니코틴아미드 및 12㎖(138mmol) 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트, 물 및 염수로 추출에 의한 마무리작업을 하여 6.3g(91%)의 N-3급-부틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드를 갈색 결정성 발포체로 수득하였다.
MS(ISP):376(M+Na+,8),354(M+H+,100).
대안적인 방법
92㎖(92mmol)의 o-톨릴마그네슘 클로라이드 용액(THF중 1M)을 15분에 걸쳐 O℃까지 냉각시킨 25㎖ THF중의 5.0g(23mmol)의 N-3급-부틸-6-클로로-니코틴아미드 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반시키고 다시 0℃까지 냉각시켰다. 5.6㎖(138mmol)의 메탄올을 30분에 걸쳐 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하고 6.2g(25mmol)의 o-클로라닐을 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 녹색 용액을 감압하에서 농축시켜 흑녹색 발포체를 수득하였다. 이 잔여물을 48.8㎖의 모르폴린에 현탁하고 100℃에서 30분 동안 교반시켰다. 50℃까지 냉각시킨 후, 100㎖의 3급-부틸-메틸에테르를 첨가하고 현탁액을 실온까지 추가로 냉각시켰다. 실온에서 30분 후, 여과시키고, 침전물을 3급-부틸-메틸에테르로 세척하고 여액을 50㎖의 1N 수성 NaOH에 부었다. 상을 분리시키고 수상을 3급-부틸-메틸에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 비이온수 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 감압하에서 농축시켜 6.2g(75%)의 N-3급-부틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드를 갈색 수지로 수득하였다.
MS(ISP):376(M+Na+,6),354(M+H+,100).
d) 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드
6.0g(16.5mmol)의 N-3급-부틸-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드 및 12㎖(185mmol)의 메탄설폰산 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반시키고, 이어서 얼음에 부었다. 수상을 3급-부틸-메틸에테르로 추출하고, 28% 수성 NaOH로 pH를 10으로 조정하고 3급-부틸-메틸에테르로 추가로 추출하였다. 제 2 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 4.75g(96%)의 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드를 연베이지색 결정성 발포체로 수득하였다.
MS(ISP):320(M+Na+,5),298(M+H+,100).
대안적인 방법
0.5g(1.29mmol)의 N-벤질-6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드를 2.5㎖의 메탄설폰산 및 0.25㎖의 황산에 용해시키고 100℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 0.25㎖ 황산의 제 2 부분을 첨가하고 22시간 동안 가열을 속행시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 75㎖의 탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 얼음으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합쳐진 유기 추출물을 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄/메탄올 95:5)하여 0.15g(39%)의 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드를 황색 수지로 수득하였다.
MS(EI):297(M+,73),266(100),252(44),240(72).
e) (6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-카바민산 메틸 에스테르
9.9㎖(53.7mmol)의 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH중 5.4M)을 15분에 걸쳐 -5℃까지 냉각시킨 22.5㎖의 디클로로메탄중의 3.9g(21.5mmol)의 N-브로모숙신이미드 용액에 첨가하였다. 우유색 현탁액을 -5℃에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서 동일한 온도에서 22.5㎖의 디클로로메탄중의 4.5g(14mmol)의 6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. -5℃에서 5시간 후, 33㎖(33mmol)의 1N 수성 HCl을 첨가하고, 상을 분리시키고, 유기상을 물로 세척하고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헵탄 1:1중의 염기성 알록스(Alox)(1:1중량)으로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 여과 및 용매를 제거한 후, 잔여물을 0℃에서 디-이소-프로필에테르/n-헵탄 1:2로부터 결정화하여 3.4g(72.5%)의 (6-모르폴린-4-일4-o-톨릴-피리딘-3-일)-카바민산 메틸 에스테르를 황색 분말로 수득하였다.
MS(ISP):350(M+Na+,3),328(M+H+,100),296(M-MeO,13).
대안적인 방법:MS(ISP):359(M+Na+,4),328(M+H+,100),296(M-MeO,13).
f) 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민
15㎖의 톨루엔중의 3.0g(9.1mmol)의 (6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-카바민산 메틸 에스테르 용액을 실온에서 15분에 걸쳐 13㎖(46mmol)의 레드-알(등록상표)(톨루엔중 70%) 및 15㎖의 톨루엔 용액에 첨가하였다. 50℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 25.5㎖의 1N 수성 NaOH을 10분에 걸쳐 첨가하였다(매우 발열반응임). 상을 분리시키고 수상을 톨루엔으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔여물을 -10℃에서 n-헵탄으로부터 결정화하여 2.3g(88%)의 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-피리딘-3-일)-아민을 연베이지색 분말(융점 73.5 내지 76℃)로 수득하였다.
MS(ISP):284(M+H+,100).
g) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드
11.8g(36.9mmol)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 및 50㎖의 디클로로메탄 용액을 70㎖의 디클로로메탄중의 10.0g(34.5mmol)의 메틸-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민 및 8.30㎖(48mmol)의 N-에틸-디-이소프로필아민 용액에 0℃에서 15분에 걸쳐 점적하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 3시간 동안 교반시키고, 80㎖의 비이온수를 붓고 실온에서 30분 동안 추가로 교반시켰다. 상을 분리시키고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 비이온수로 세척하고, 2% 수성 수산화 나트륨 및 5% 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 -20℃에서 에탄올로부터 결정화하여 16.25g(81%)의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드를 백색 분말(융점 128.8 내지 129.9℃)로 수득하였다. 모액을 농축시켜 추가로 정제될 수 있는 4.4g의 서행 결정성 오렌지색 오일을 수득하였다.
MS(ISP):588(M+Na+,9),566(M+H+,100).
실시예 5
6-클로로-N,N-디에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) 6-클로로-N,N-디에틸-니코틴아미드
0.51㎖(6.98mmol)의 티오닐클로라이드 및 10㎕의 DMF를 5㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.0g(6.34mmol)의 6-클로로니코틴산 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 0℃까지 냉각시키고 1.98㎖(19.0mmol)의 디에틸아민을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 5.0㎖의 2N 수성 NaOH를 첨가하고 30분 동안 교반을 속행시켰다. 시스템을 25㎖의 비이온수 및 20㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리시키고 수상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N 수성 NaOH 및 NaCl 반포화 수용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 0.68g(50%)의 6-클로로-N,N-디에틸-니코틴아미드를 황색 오일로 수득하였다.
MS(ISP):425(2M+H+,82),230(M+NH4 +,62),213(M+H+,100).
b) 6-클로로-N,N-디에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
7.62㎖(7.62mmol)의 o-톨릴마그네슘 클로라이드 용액(THF중 1M)을 O℃까지 냉각시킨 3.O㎖의 THF중의 0.60g(2.54mmol)의 6-클로로-N,N-디에틸-니코틴아미드 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 0℃까지 다시 냉각시키고 0.41㎖(10.1mmol)의 메탄올을 첨가시키고, 이어서 692㎎의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(3.1mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 50㎖의 3급-부틸-메틸에테르를 50℃에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 여액을 농축시키고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제(용출액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1)하여 0.67g(86%)의 6-클로로-N,N-디에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드를 황색 오일로 수득하였다.
MS(EI):301(M-H,10),267(M-Cl,6),230(M-Et2N,100),166(31).
실시예 6
N-3급-부틸-6-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드
a) N-3급-부틸-6-메틸-니코틴아미드
3.5㎖(40mmol)의 옥살릴클로라이드 및 57.4㎕(0.74mmol)의 DMF를 25㎖의 톨루엔중의 5.0g(36.5mmol)의 6-메틸-니코틴산 현탁액에 첨가하고 시스템을 40℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 20㎖의 톨루엔으로 희석시킨 후 0℃까지 냉각시키고, 11.5㎖(109mmol)의 3급-부틸아민을 천천히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 25㎖의 2N 수성 NaOH를 첨가하고 30분 동안 교반을 속행시켰다. 상을 분리시키고 수상을 톨루엔으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제(용출액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1)하여 5.4g(77%)의 N-3급-부틸-6-메틸-니코틴아미드를 연베이지색 고체(융점 103.5 내지 104.8℃)로 수득하였다.
MS(EI):192(M+,22),177(M+-CH3,27),120(M+-NHtBu,100).
b) N-3급-부틸-6-메틸-o-톨릴-니코틴아미드
38.9㎖(38.9mmol) o-톨릴마그네슘 클로라이드 용액(THF중 1M)을 0℃까지 냉각시킨 12.5㎖의 THF중의 2.5g(10.1mmol)의 N-3급-부틸-6-메틸-니코틴아미드 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 교반시키고, 이어서 50℃에서 1시간 이상 교반시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후, 2.1㎖(51.9mmol)의 메탄올을 30분에 걸쳐 첨가하고(발열반응), 이어서 3.5g(15.6mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-벤조퀴논을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 여전히 교반될 수 있는 오일에 농축시키고 100㎖의 3급-부틸-메틸에테르를 첨가하였다. 현탁액을 환류하에서 30분 동안 교반시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시키고 여과시켰다. 여액을 증발시키고 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제(50g SiO2, 용출액:AcOEt/n-헵탄 2:1)하여 3.1g(84.5%)의 N-3급-부틸-6-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드를 갈색 수지성 고체로 수득하였다.
MS(EI):282(M+,11),210(M+-NHtBu,100)
실시예 7
N-3급-부틸-6-클로로-4-(프로프-2-일)-니코틴아미드
7.0㎖(14.1mmol)의 이소-프로필마그네슘 클로라이드 용액(THF중 2M)을 0℃까지 냉각시킨 5.0㎖의 THF중의 1.0g(4.7mmol)의 N-3급-부틸-6-클로로-니코틴아미드에 5분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후, 1.14㎖(28.2mmol)의 메탄올을 10분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 15분 후, 1.17g(5.2mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 적갈색 용액을 감압하에서 약 10g까지 농축시키고, 50℃까지 가열시키고 20㎖의 3급-부틸-메틸에테르를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 55℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시키고 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 9㎖의 n-헥산/에틸 아세테이트 4:1로 분해시켜 0.67g(56%)의 N-3급-부틸-6-클로로-4-(프로프-2-일)-니코틴아미드를 베이지색 분말(융점 130 내지 140℃(분해))로 수득하였다.
MS(EI):254(M+,51),198(M+-C4H8,38),182(M+-NHtBu,100).
실시예 8
N-3급-부틸-6-클로로-4-p-플루오로-페닐-니코틴아미드
14.1㎖(14.1mmol)의 4-플루오로-페닐마그네슘 클로라이드 용액(THF중 1M)을 5.0㎖의 THF중의 1.0g(4.7mmol)의 N-3급-부틸-6-클로로-니코틴아미드 용액에 10분에 걸쳐 첨가하고 0℃까지 냉각시키고 반응 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후, 1.14㎖(28.2mmol)의 메탄올을 20분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 15분 후, 1.17g(5.2mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 갈색 용액을 감압하에서 약 10g까지 농축시키고, 50℃까지 가열시키고 20㎖의 3급-부틸-메틸에테르를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 55℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시키고 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축시키고 5㎖의 n-헥산/에틸 아세테이트 4:1로 분해시켜 0.69g(48%)의 N-3급-부틸-6-클로로-4-p-플루오로-페닐-니코틴아미드를 연갈색 분말(융점 168 내지 173℃)로 수득하였다.
MS(ISP):307(M+H+,100).
본 발명에 의해서 피리딘 유도체인 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 상기 화합물을 제조하는 신규한 방법이 제공되었다.

Claims (14)

  1. (1a) 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8a 및 9a의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계, 또는
    (1a') A가 R인 화학식 2a의 화합물을 하나의 반응 단계로 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (1b) 상기 (1a) 또는 (1a') 단계에서 수득된 화학식 8a, 9a 또는 4의 화합물을 산화제로 산화시켜 하기 화학식 10 또는 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계,
    (1b') 필요한 경우, 화학식 10의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (1c) 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 X가 -CON(R5)-인 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (2d) 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 11의 화합물로 변형시키는 단계,
    (2e) 화학식 11의 화합물을 하기 화학식 12 또는 하기 화학식 13의 화합물과 반응시키는 단계,
    (2f) 화학식 12 및 화학식 13의 화합물을 R5가 메틸인 하기 화학식 14의 화합물로 변형시키는 단계, 및
    (2g) 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 15의 화합물과 반응시켜 X가 -N(R5)C(O)-인 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2a
    화학식 3
    R1Mghal
    화학식 4
    화학식 5
    HR4
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8a
    화학식 9a
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 15
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 또는 아릴이고;
    R2및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나; 또는
    R2및 R2'는 함께 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
    R3및 R3'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬기를 형성하고;
    R4는 수소, 저급 알킬, -N(R5)2-, N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-페닐, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5, 기또는 기의 사이클릭 3급 아민이고, R5및 R5'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 또는 벤질이고;
    R6는 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-저급 알킬, -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 알킬렌기를 통해 결합되거나 결합되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭기이고;
    n은 0 내지 4이고;
    A는 R 또는 R4이고;
    R은 할로겐이고;
    X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고;
    hal은 할로겐 원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (1a) 하기 화학식 2a의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8a 및 하기 화학식 9a의 화합물의 혼합물을 수득하는 단계, 또는
    (1a') A가 R인 화학식 2a의 화합물을 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 2a
    화학식 3
    R1Mghal
    화학식 4
    화학식 5
    HR4
    화학식 8a
    화학식 9a
    상기 식에서,
    A는 R 또는 R4이고;
    R은 할로겐이고;
    hal은 할로겐 원자이고;
    R1, R4, R5및 R5'는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    제 2 항에 기재된 단계 (1a)에서 용매가 THF인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (1b)에서 산화제가 Mn(OAc)3, Cu(OAc)2, 요오드, 브롬, N-브로모숙신이미드, Pd/C, Pt/C, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논), o-클로라닐, H2O2-우레아, Na2CO3-H2O2, MnO2, KMnO4, RuCl2(PPh3)3Cer(IV)암모늄니트레이트, HNO3및 S로 구성된 군에서 선택된 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (1c)에서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에서 THF중에서 반응을 수행하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (1c)에서 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드를 수득하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2d)에서 황산 및 AcOH 또는 메탄설폰산의 존재하에서 반응을 수행하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2e)에서 아미노 치환기를 호프만(Hofmann) 재배열을 통해 도입하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2f)에서 화학식 12의 화합물을 출발 물질로 사용하여 화학식 14의 화합물을 제조하기 위한 반응을 알킬 오르토포르메이트, 촉매량의 산 및 환원제에 의해 수행하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    알킬 오르토포르메이트가 HC(OCH3)3이고 산이 트리플루오로 아세트산인 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    환원제가 LiAlH4, NaBH4, BH3-THF 또는 레드-알(Red-Al: 등록상표)인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2f)에서 화학식 13의 화합물을 출발 물질로 사용하여 화학식 14의 화합물을 제조하기 위한 반응을 LiAlH4또는 레드-알(등록상표)에 의해 수행하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2g)에서 반응을 3급 아민의 존재하에 수행하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2g)에서 수득된 화합물이 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모르폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드인 방법.
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