HU180477B - Process for producing 5-square bracket-4-aracket-diaryl-methyl-bracket closed-1-piperasinyl-alkyl-square bracket closed-aenzimidasole derivatives - Google Patents

Process for producing 5-square bracket-4-aracket-diaryl-methyl-bracket closed-1-piperasinyl-alkyl-square bracket closed-aenzimidasole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180477B
HU180477B HU78JA815A HUJA000815A HU180477B HU 180477 B HU180477 B HU 180477B HU 78JA815 A HU78JA815 A HU 78JA815A HU JA000815 A HUJA000815 A HU JA000815A HU 180477 B HU180477 B HU 180477B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
piperazinylmethyl
diphenylmethyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU78JA815A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfons H Raeymaekers
Gelder Josephus L Van
Gustaaf M Boeckx
Hemeldonck Lodewijk L Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU180477B publication Critical patent/HU180477B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 5-[4-(diarilmetil)-lpiperazinil-alkilj-benzimidazol-származékok előállítására és a vegyületeket tartalmazó antiallergiás és antihisztamin tulajdonságú készítmények előállítására. 5
A 3 362 956 és a 3 472 854 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokból ismeretes, hogy számos l-(heterociklil-alkil)-piperazin a vegetatív idegrendszerre, a kardiovaszkuláris rendszerre és a vázizom-rendszerre depresszáns hatást 10 gyakorol. A találmány szerint előállított vegyületek a fenti vegyületektől lényegesen különböznek a benzimidazol-csoport természetében vagy abban a helyzetben, ahol a piperazinilmetil-csoport a benzimidazol-csoporthoz kapcsolódik. 15
A találmány szerint tehát új 5-[4-(diaril-metil)-l-piperazinil-alkil]-benzimidazol-származékokat állítunk elő, amelyeket az (I) általános képlettel jellemezhetünk. A vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit is előállíthatjuk. 20
Az (I) általános képletben
Ar1 és Ara jelentése fenil- halogénfenil-, rövidszénláncú alkil-oxi-fenil-, nitrofenil-, tienilvagy piridinil-csoport, 25
R jolentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú) alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú) alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (rövidszénláncú) alkil-karbonil-oxi-(rövidszénláncú) alkil-, 30 benzoil-oxi-(rövidszénláncú) alkil)-, (rövidszénláncú) alkil -szulfoniloxi-(rövidszénláncú) alkil-, halogén-(rövidszénláncú) alkil-, feniltio-(rövidszénláncú) alkil- vagy (rövidszénláncú) alkil-oxi-(rövidszénláncú) alkil-csoport.
A NH—CO- vagy —N=C(R*)— bivalens csoport lehet, amely nitrogénatomjával kapcsolódik a benzolgyűrűhöz és ahol R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aril-(rövidszénláncú) alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú) alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, aril-, amino-, (rövidszénláncú) alkil-karbonilamino-, (rövidszénláncú) alkil-karboniloxi(rövidszénláncú) alkil-, ariloxi-(rövidszénláncú) alkil-, (rövidszénláncú) alkil-oxikarbonilamino-, (rövidszénláncú) alkil-amino-karbonil-amino- vagy (rövidszénláncú) alkil-oxikarbonil- (rövidszénláncú) alkil-csoport lehet, ahol az arilcsoport jelentése fenil-, szubsztituált fenil-, piridinil-, furanil-, tienil- vagy halogéntienilcsoport, ahol a fenilcsoport halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal lehet helyettesítve.
n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n jelentése 2, akkor R jelentése csak hidrogénatom, rövidszénláncú al1 kilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport és az A csoportban Rx jelentése csak hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkilvagy az ott definiált aril-csoport lehet. 5 A fenti definíciókban a rövidszénláncú alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, I—6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, például metil-, etil-, 1-metiletil-, propil-, 1-metilpropil-, 2-metilpropil-, butil-, pentil-, hexil-, stb. csoportok, a cikloalkilcsoport 1(
3—6 szénatomos szénhidrogén-csoportokat jelent, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport és a halogén megjelölés 127-nél kisebb atomsúlyú halogéneket jelöl, azaz fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot. 1E
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy:
a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 jelentése a fenti és R, jelentése 2( hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú) alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, vagy (rövidszénláncú) alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport — előállítására, 2!
valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és R, jelentése a fenti — karbamiddal, karbonildikloriddal vagy alkáli-fémizocianáttal gyűrűvé zárunk, vagy
b) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol 3l Ar1, Ar2 és R, jelentése az a) eljárás szerinti és R1, jelentése hidrogénatom — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és R, jelentése a fenti — hangyasavval vagy ortohangyasav-tri(rövidszénlán- 31 cú)-alkilészterrel ciklizálunk, vagy
c) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és R„ jelentése az a) eljárás szerinti és R1, jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú) alkil-, 4i 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű karbonsavval — ahol R2 jelentése rövidszénláncú 4 alkil-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport- vagy a sav reakcióképes származékával, például savhalogeniddel, észterrel, amiddal, nitrillel, vagy valamely (IV) általános képletű imino-észterrel — ahol R2 jelentése a fenti — vagy valamely (V) általános képletű aldehiddel—ahol R2 jelentése a fenti-— vagy annak alkálifém-hidrogénszulfittal képezett addíciós termékével ciklizálunk, vagy 1
d) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ár2 és R2 s jelentése az a) eljárás szerinti és R\ jelentése (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-, (rövidszénláncú)-alkil-karboniloxi-(rövidszénláncú)alkil-, a tárgyi körben R1 jelenté- 3 sénél definiált aroiloxi-(rövidszénláncú)alkil-, (rövidszénláncú)alki 1-oxikarbonilamino- vagy (rövidszénláncú)alkil-oxikarbonil-(rövidszénláncú)alkil-csoport — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, 6
Ar2 és R, jelentése a fenti — valamely (VT) általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-, (rövidszénláncú )alkil-karboniloxi-(rövidszénláncú)alkil-, aroiloxi-(rövidszénláncú)alkil-, (rövidszénláncú)alkil-oxikarbonilamino- vagy (rövidszénláncú) alkil-oxikarbonil-(rövidszénláncú)alkil-csoport — ciklizálunk keverés és melegítés közben, előnyösen sav, különösen előnyösen egy (rövidszénláncú) alkánkarbonsav, főleg ecetsav, vagy propánsav jelenlétében vagy
e) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése az a) eljárás szerinti és R1, jelentése (rövidszénláncú)alkil-oxikarbonilamino-csoport — előállítására valamely (Π) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és R, jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletű vegyülettel ciklizálunk és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (Ib) vagy (Ic) általános képletű vegyületekben Ra-t és/vagy R1,-t az alábbiak szerint utólag átalakítjuk:
i) az R1, helyén aminocsoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és R, jelentése a fenti — előállítására valamely d) vagy e) eljárásokkal előállított, R1, helyén (rövidszénláncú)alkil-oxikarbonilamino-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és R„ jelentése a fenti — előnyösen vizes alkálival való kezeléssel, dekarboxilezünk, vagy ii) az R1, helyén (rövidszénláncú)alkil-amino-karbonilamino-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ár2 és R, jelentése a fenti — előállítására valamely i) eljárással kapott R1, helyén aminocsoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése a fenti — keverés és melegítés közben egy (rövidszénláncú)alkilizocianáttal reagáltatunk, megfelelő iners szerves oldószer jelenlétében, vagy iii) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol R, és/vagy R1, jelentése (rövidszénláncú)alkilkarbonil-oxi-(rövidszénláncú)alkil- vagy benzoil-oxi-(rÖvidszénláncú)alkil-csoport és Ar1 és Ar2 jelentése a fenti — előállítására egy megfelelő, hidroxi- (rövidszénláncú)-alkil-csoporttal szubsztituált, c) eljárással kapott (Ic) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és R„ illetve R1. jelentése a c) eljárásnál megadott — egy rövidszénláncú alkánkarbonsavból, vagy a benzoesavból, a megfelelő acil-halogenidből — előnyösen kloridból — vagy pedig sav-anhidridből leszármaztatható acilezőszerrel O-acilezésnek vetünk alá, vagy iv) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol R1, jelentése hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, R„ Ar1, Ar2 jelentése a d) eljárásnál megadott — előállítására valamely d) eljárással kapott megfelelő rövidszénláncú alkán- vagy aril-karbonsawal képezett észtert lúgos hidrolízisnek vetünk alá, vagy
v) az Ra helyén (rövidszénláncú)alkil-szulfoniloxi' — (rövidszénláncú)alkil-csoportot tartalmazó (Ic) és (Ib) általános képletű vegyületek —ahol
Ar1, Ar2 és R1, jelentése a b) vagy c) eljárásnál megadott, de hidroxi-(rövidszénláncú)a]kilesoporttól eltérő — előállítására egy megfelelő, Ra helyén hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoportot tartalmazó alkoholt rővídszénláncú alkánszulfonilkloriddal reagáltatunk, vagy vi) az R„ helyén halogén-(rövidszénláncú)alkilcsoportot tartalmazó (lb) és (le) általános képlett! vegyületek — ahol R1,, Ar1 és Ar2 jelentése a v) lépésnél megadott —előállítására egy megfelelő, Ra helyén hidroxi-(rövidszénláncú)alkilcsoportot tartalmazó, a)—d) eljárással kapott (lb) vagy (le) általános képletü vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és R\ jelentése a fenti — halogénező-szerrel halogénezünk, vagy7 vii) az R, helyén fcniltio-(rövidszéi)láncú)alkilcsoportot· tartalmazó (Ic) és (lb) általános képlett! vegyületek — ahol R4,, az Ar1 és Ar2 jelentése a v) lépésnél megadott — előállítására egy megfelelő a)—d) eljárással kapott hidroxi(rövidszén láncú alkíl)-csoporttal szubsztituált vegyületből reakcióképes észtert képezünk, majd ezt egy alkálifém-tiofenoláttal, előnyösen a nátriumsóval reagáltatjuk, iners közegben, vagy viii) az (le) általános képletü vegyületek — ahol Ar1, Ar2 jelentése a fenti és Rb jelentése rövidszénláncú alkilfenil-(rövidszénláncú)alkil, 3—6 szénatotnos eikloalkil-, vagy7 (rövidszénláncú)-
a]koxi-(rövidszénláncú)alkilcsoport — előállítására valamely b) eljárással kapott, oly7an (Id) általános képletéi vegyületet — ahol Ar1 és Ar1' jelentése a fenti és R„ jelentése R„ fenti jelentésével azonos — egy fémamiddal, eló'ny7ösen nátriumamiddal szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk, vagy7 ix) az R1, helyén (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletéi vegyületek — ahol Ar1 és Ar1’ és Ra jelentése a tárgyi kör szerinti —előállítására, valamely i) vagy viii) eljárással kapott. (Ic) illetve (le) általános képletéi vegyületet — ahol Ar1, Ar2, R1,, Ra és Rh jelentése az i) vagy viii) eljárásnál megadott —acetileziink, vagy
f) az (If) általános képletü vegyületek — ahol Ar1 és Ar2 jelentése a tárgyú kör szerinti és Rc jelentése hidrogénatom, rővídszénláncú alkil-, fenil(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy (rövidszénláncú)-alkil-oxi-(rövidszénláncújalkil-csoport és R*c jelentése hidrogénatom, rővídszénláncú alkil-, aril-(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos eikloalkil-, amino-, (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-, (rövidszénláncú)alkil-karboniloxi-(rövidszénláncú)alkil-, aroil-oxi-(rövidszénláncú)alkilvagy7 arilcsoport, és az arilcsoport az R1 jelentésénél a tárgyi körben definiált — előállítására valamely (IX) általános képletü vegyületet — ahol R„ és R\ jelentése a fenti — valamely (VIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk — ahol Ar, és Ar2 jelentése a fenti — és a (VIII) vagy (IX) általános képletü vegyietekben X vagy X1 jelentése 1-piperazinil-csoport és a másik reaktív észtercsoport, előnyösen klór- vagy brómatom vagy alkil-, vagy aril-szulfoniloxi-csoport, különösen előnyösen metil-szulfoniloxi- vagy 4-metilfenil-szulfoniloxiesoport — és a reakciót szerves oldószerben, előnyösen bázis jelenlétében és visszafolyatási hőmérsékleten végezzük, vagy7
g) az (I”) általános képletü vegyületek — ahol Ar1 és Ar2 jelentése a tárgyi kör szerinti és Rd jelentése hidrogénatom, rővídszénláncú alkilvagy 3—6szénatomos cikloalkilcsoport és A2 jelentése azonos A jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy R1 jelentése csak hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- 3—6 szénatomos cikloalkilvagy egy ott definiált aril-csoport· lehet — előállítására valamely (XII) általános képletü vegyületet — ahol Ar1, Ar2, A2 és Ra jelentése a fenti — reduktív dehalogénezésnek vetünk alá, előnyösen palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezve ét kívánt esetben az a)—g) eljárással kapott vegyületeket gyógyászati lag elfogadható savaddiciós sókká alakítjuk.
Az a) eljárásnál karbamiddal jó eredményeket kapunk; a reakciót keverés és melegítés közben oldószer nélkül végezzük.
A b) eljárás szerinti ciklizálást előnyösen úgy végezzük, hogy7 a (II) általános képletü vegyület és az oi'tohangy7asavészter ecetsavval képezett elegvét kovertetjük és melegítjük.
Ha a c) eljárásnál aldehidet használunk, a reakcióelegyhez megfelelő oxidálószert, például nitrobmzolt, higany7oxiclot, réz(II) és ólom(II) sókat vigy7 más irodalomból ismert oxidálószereket adhatunk vagy magát az aldehidet feleslegben is alkalmazhatjuk oxidálószerként. A eiklizálási reakciót előnyösen (IV) általános képletü iminoészterrel végezzük és így az (Io) általános képletü vegyületekit könnyen előállíthatjuk, ha először kis ideig szobahőmérsékleten keverjük a reagenseket, majd magasabb hőmérsékleten savas közegben, például e'ctsavban, vagy rővídszénláncú alkanolban, amelyhez egy7 megfelelő savat, például sósavat adt mk. Ha a (IV) általános képletü iminoészter sava ldíciós só formájában van jelen, nincs szükség további sav hozzáadására.
Ha a d) eljárásnál a (VI) általános képletben R:i jelentése (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-csoport, akkor a reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban vagy triklórmetánban végezhetjük. ? z ii) utólagos eljárásnál megfelelő iners szerves oldószer például a tetrahidrofurán.
Az Ra helyén halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoyortot tartalmazó (Ic) és (lb) általános képletü vegyületek vi) eljárás szerinti előállításánál az Ra íelyén hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-csoportot tartalmazó megfelelő vegyületeket egy7 megfelelő halog énezőszerrel halogénezzük, amelyet az irodalomból ionért módon, például tionil-kloriddal, szulfurillloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-pentabro1 óiddal, foszforil-kloriddal stb. végzünk. A jodidolat előnyösen a megfelelő kloridból vagy bromidból kapjuk, ha a halogént jóddal helyettesítjük.
A vii eljárásnál iners közeg például egy7 rövidszénláncú alkanol, metanol vagy etanol és egy viszonylag poláris szerves oldószer, például N,N-dimetil3 formamid, Ν,Ν-dimetilacetamid, hexametilfoszfortriamid vagy dimetilszulfoxid elegye. Erre a célra reaktív észterként alkalmazhatók a halogenidek, a szulfonát-észterek, például a metán-szulfonátoh és a 4-metilbenzolszulfonátok. A halogenidek és a metán-szulfonátok előállítása és más reakcióképes szulfonát-észterek előállítása a fent leírt modor történik vagy a (rövidszénláncú alkil)-szulfonátoh előállításánál leírt módszerrel hajtható végre szül· fonil-kloriddal, mint szulfonilezó'szerrel.
Azokat az (I’) általános képletű vegyületeket. ahol A jelentése —N=C(NH2)— és R jelentést rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú alkil)-.
3—6 szénatomos cikloalkil- vagy (rövidszénláncú alkil)-oxi-(rÖvidszénláncú alkil)-csoport és a vegyületeket (le) általános képlettel is jelölhetjük, aho R„ jelentése azonos Ra jelentésével, a viii) eljárás értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő A helyén —N=CH-csoportot tartalmazó vegyületet (Id) általánosképletű vegyület) animáljuk, a J. Gén. Chem. Szovjetunió 33, 2289 (1963) irodalmi helyen leírt eljárással fémamidot, előnyösen nátrium-amidot, megfelelő szerves oldószert, például N,N-dime· tilbenzolaraint vagy dimetilbenzolt használunk, előbbit különösen akkor, ha R jelentése alkil- vágj fenil-(rövidszénláncú alkil)- vagy (rövidszénláncú alkil)-oxi-(rövidszénláncú alkil)-csoport és utóbbit előnyösen akkor használjuk, ha R jelentése cikloalkilcsoport.
(1. reakcióvázlat).
Az olyan (I’) általános képletű vegyületeket, aho7 R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, 3—f szénatomos cikloalkil- vagy (rövidszénláncú) alkil-oxi-(rövidszénláncú) alkil-csoport és A jelentést —N=C(R1) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril -(rövidszénláncú)alkil-csoport, 3—6 szénatomos cikloalkil-, amino-, (rövidszénláncú) alkil-karbonil amino-, (rövidszénláncú)alkil-karbonil-oxi-(rövid szénláncú) alkil-, aroiloxi-(rövidszénláncú) alkilvagy arilcsoport, és a vegyületeket (If) általánof képlettel jelöljük, ahol Rc = R és R\ = R1, előállíthatjuk oly módon is, a b eljárás értelmében, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet vala mely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatünk. A (VIII) és a (IX) általános képletben Ar1. Ar2, Ro és R1, jelentése a fenti és X és X1 közül az egyik 1-piperazinil-csoport és a másik reaktív észter-csoport, például halogén-, előnyösen klór- vágj brómatom vagy szulfoniloxicsoport, előnyösen metilszulfoniloxi- vagy 4-metilfenilszulfoniloxi-csoport.
(2. reakcióvázlat)
A (VIII) és a (IX) általános képletű vegyületel reakcióját előnyösen megfelelő iners szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, példám metanolban, etanolban, propanolban vagy más alkanolban, aromás szénhidrogénben, például benzolban, metilbenzolban, dimetilbenzolban stb... vagy éterben, például 1,4-dioxánban, 2,2’-oxibiszpropánban, stb., vagy ketonban, például 4-metil2-pentanonban, Ν,Ν-dimetilformamidban, nitrobenzolban stb. végezhetjük.
A reakcióelegyhez megfelelő bázist, például alká li- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot adhatunk, hogy a reakció folyamán felszabaduló savat megkösse. A reakció meggjOrsítására kis mennyiségű megfelelő fémjodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot is adhatunk. A reakció sebességét fokozhatjuk, ha a hőmérsékletet kissé megemeljük és a reakciót előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük.
Azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol n jelentése 2, (I” általános képletű vegyületek) a g) eljárással állíthatjuk eíő:
Valamely (X) általános képletű O-fenilén-diamint, ahol Ar1 és Ar2 jelentése a fenti és Rd jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vágj7 cikloalkilcsoport-, megfelelő ciklizálószerrel ciklizálunk, majd a (II) általános képletű vegjmletekből kiinduló η = 1 jelentésű, (la) általános képletű vegyületek nél leírt eljárások valamelyikével (XI) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ar1, Ar2, Rd jelentése a fenti és A2 jelentése -NH-C-(O)- vagy -N = C/R1,,) általános képletű csoport és R1,, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, cikloalkil- vagy a bevezetőben definiált aril-csoport. Utóbbi közbenső terméket megfelelő klórozó szerrel, előnyösen tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd (XII) általános képletű közbenső terméket kapunk. A kívánt (I”) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegj’ületeket reduktív dehalogénezési reakciónak vetjük alá, például oljT módon, hogj7 a (XII) képletű vegyületeket megfelelő katalizátor, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A mellékreakciók elkerülése érdekében a reakcióelegyhez előnyösen kis mennyiségű megfelelő katalizátormérget, például tiofént teszünk.
(3. reakcióvázlat)
A fenti és a következő eljárásmódokban a reakcióterméket a reakcióelegyből szükség esetén izoláljuk és az irodalomból ismert módszerekkel tovább tisztítjuk.
A (II) általános képletű O-fenilén-diaminokat, amelyeket kiindulási anyagként használunk, általában a következő módon állíthatjuk elő:
Valamelj’ (XIII) általános képletű l-(diaril-metil)-piperazint, ahol Ar1 és Ar2 jelentése a fenti, — l-klór-4-(klór-metil)-2-nitro-benzollal vagy 4-(klór-metil)-l-metoxi-2-nitro-benzollal reagáltatunk keverés és melegítés közben, megfelelő szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, vagy propanolban és ily módon a (XIV) általános képletű közbenső terméket kapjuk, ahol R4 jelentése klóratom vagy metoxicsoport. Utóbbit (XV) általános képletű aminnal, ahol Rd jelentése a fenti, reagáltatjuk és így (XVI) általános képletű közbenső terméket kapunk. A reakciót megfelelő szerves oldószerben, például dimetilszulfoxidban, Ν,Ν-dimetilformamidban, N,N-dimetilacetamidban, rövidszénláncú alkanolban, például etanolban stb. végezhetjük, vagy, ha az aminreagensnek megfelelő oldószertulajdonságai vannak, akkor külső oldószer nélkül is elvégezhetjük a reakciót. Előnyös a reakciósebesség fokozása szempontjából, ha valamelyest magasabb hőmérsékleten végezzük a reakciót.
A (II) általános képletű közbenső termékeket az előző lépésben kapott (XVI) általános képletü közbenső termék redukálásával kapjuk az ismert nitroamin-redukciós módszerrel, például, ha a (XVI) általános képletü vegyületet naszcens hidrogénnel kezeljük vagy előnyösen megfelelő katalizátorral, például Raney-nikkellel katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá.
(4. reakció vázlat)
A (IX) általános képletü kiindulási anyagokat általában a következő módon állíthatjuk elő.
4-fluor-3-nitro-benzoesavat (XVII) általános képletű aminnal reagáltatunk ·— ahol Rc jelentése a fenti — a (XIV) és (XV) általános képletü vegyületek reakciójánál leírt módon. Az így kapott (XVIII) általános képletü közbenső terméket a fent említett módon nitro-aniin-redukciónak vetjük alá. (XIX) általános képletü közbenső terméket kapunk. Utóbbit (XX) általános képletü benzimidazol-származékká alakíthatjuk megfelelő ciklizáló szerrel történő gyűrűzárással. (Lásd (II) általános képletü vegyületekből kiinduló ciklizálást az (I’) általános képletü vegyületek előállításánál). A (XX) általános képletü karbonsavat ezután a megfelelő (XXI) általános képletü karbonil-kloriddá alakítjuk a szokásos módon, például tionil-kloriddal való reagáltatással és ily módon (XXI) általános képletü vegyületet kapunk, melyet (XXII) általános képletü rövidszénláncú alkanollal reagáltatva (XXIII) általános képletü rövidszénláncú alkilésztereket kapunk. Utóbbit (XXIV) általános képletü alkohollá redukáljuk megfelelő redukáló szerrel, például nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumináttal (Red-Al). A kívánt (IX) általános képletü kiindulási anyagokat, ahol X1 jelentése reaktív észtercsoport (X\) és a reaktív észtereket a (IXa) általános képlettel jelöljük — úgy állítjuk elő, hogy (XXIV) általános képletü vegyületeket reaktív észterré alakítjuk az irodalomból ismert módon. A halogenideket általában a (XXIV) általános képletü vegyületek megfelelő halogénező szerrel, például tionil-kloriddal, szulfuril-kloriddal, foszforpentakloriddal, foszfor-pentabromiddal vagy foszforil-kloriddal történő halogénezésével állítjuk elő. Ha a reaktív észter jodid, akkor azt előnyösen a megfelelő kloridból vagy bromidból állíthatjuk elő, úgy, hogy halogént jóddal helyettesítjük. Más reaktív észtereket, például metán-szulfonátokat és
4-metiI-benzolszulfonátokat úgy állíthatunk elő, ha az alkoholt megfelelő szulfonilhalogeniddel, például metán-szulfonil-kloriddal vagy 4-metil-benzilszulfonil-kloriddal reagáltatjuk.
A (IX) általános képletü kiindulási anyagokat, ahol X1 jelentése piperazin-csoport (ezeket a piperazinszármazékokat az (IXb) általános képlettel jellemezzük) úgy állíthatjuk elő, ha a (IXa) általános képletü vegyületeket irodalomból ismert N-alkilezési módszerrel piperazinnal reagáltatjuk (lásd a (VIII) és (IX) általános képletü vegyületek reakciója).
(3. reakcióvázlat).
Azokat a (IXa) és (IXb) általános képletü kiindulási vegyületeket, ahol Rc jelentése hidrogénatom (IXa’ és IXb’) 4-amino-3-nitro-benzaldehidből kiindulva is előállíthatjuk a következő lépésekben: a) az aldehidet és a nitrocsoportot egyidejűleg megfelelő katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük és így
3,4-diamino-benzilalkoholt kapunk;
b) utóbbit megfelelő ciklizáló szerrel gyűrűbe zárjuk a fent leírt módon és így (XXV) általános képletü benzimidazolmetanolt kapunk;
c) utóbbit (IXa’) általános képletü reaktív észterré alakítjuk a fent leírt szokásos módon és d a (IXb’) általános képletü piperazin-származék előállítására a (IXa’) általános képletü vegyületet a fent megjelölt módon piperazinnal reagáltatjuk.
((. reakció vázlat)
A (X) általános képletü kiindulási vegyületeket a következő módon állítjuk elő:
A megfelelő (VIII) általános képletü vegyületet — ahol X jelentése 1-piperazinil-csoport — (Villa), először 2-bróm-l-(4-klór-3-nitro-fenil)-etanonnal reagáltatjuk és így (XXVI) általános képletü közbenső terméket kapunk. A (XXVI) általános képletü vegyület keton-csoportját redukáló szerrel a megf< lelő alkohollá redukáljuk. Redukáló szerként előnyösen nátrium-bórhidridet használunk. Az így kapott (XXVII) általános képletü vegyületet a (XXVIII) általános képletü aminnal reagáltatjuk, ahol R„ jelentése a fenti, a reakciót lásd fent a (XVI) általános képletü vegyület előállításánál, amely a (XIV) és (XV) általános képletü vegyületekből indul ki, az így kapott (XXIX) általános képletü vegyület nitro-csoportját ismert módon aniin-csoporttá redukáljuk és így kapjuk a kívánt (X) általi nos képletü kiindulási anyagokat.
(’’. reakcióvázlat)
Azok a kiindulási anyagok és prekurzorok, amelyek a fenti reakciókban előfordulnak és ame1; ekre nem adtunk meg előállítási módot, általában ismertek és/vagy ismert módon előállíthatók az irodalomban hasonló vegyületeknél előírt módon.
A (II) és (XVI) általános képletü vegyületek újak és az (I) általános képletü vegyületek előállításánál hasznos intermedierek.
Az (I) általános képletü vegyületek savval, például szervetlen savval, hidrogénhalcgeniddel, például sósavval, hidrogénbromiddal stb., kénsavval, salétromsavval, foszforsavval stb., vagy szerves savval, például ecetsavval, propánsavval, hidroxiecetsavval, 2-hidroxipropánsavval, 2-oxopropánsawal, propán-disavval, butándisavval, (Z)-2-buténdisavval, (E)-2-buténdisavval, 2-hidroxibutánc'isavval, 2,3-dihidroxibután-disawal, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsavval, benzoésavval, 3-fei il-2-propénsavval, α-hidroxi-fenil-ecetsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexánszulfaminsavval, 2-hidroxibenzoésavval, 4-amino-2-hidroxibenzoésavval stb. történő kezeléssel gyógyászatilag aktív, nem toxikus savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sókat pedig alkálival történő kezeléssel szabad bázissá alakíthatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyásza1 ilag elfogadható savaddíciós sóik hasznos farmakölógiai hatást mutatnak. Különösen erősen gátolják az érre ható agonistákat, például a hisztamint és szerotonit már alacsony dózisnál is. Ezt a hasznos farmakológiai hatást mutatják a következő tesztmódszerek.
A. Anti-hisztamin hatás „in vitro”
Tengeri malac ileum-csíkokat 100 ml Tyrod fürdőben 37,5 °C-on 0,75 g előteherrel szuszpendálunk és 95% oxigénnel és 5% széndioxiddal gázositjuk.
0,5 mg/liter hisztaminnal görcsöket váltunk ki és a görcsöket kimográfiásan izotoniás karral regisztráljuk, amely ötszörös nagyítást ad. A tesz-vegyület (5 perces inkubációs idő) és az agonista egymásrahatását tanulmányozzuk. A felsorolt feltételek mellett az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati lag elfogadható sóik a hisztamin-indukálta görcsöket már 0,0025—0,16 mg/ml koncentrációban gátolják.
B. Anti-anaphylaktikus és anti-hisztamin hatás „in vivő”
Az (I) általános képletü vegyületek és sóinak anti-anaphylaktikus és anti-hisztamin hatását „in vivő” tengeri malacon vizsgáltuk.
400—-500 g súly ú tengeri malacokat ovalbuminnal szemben, 0,05 ml anti-szérum hátsó lábba történő szub-plantáris injekciózásával, érzékenyítettiik. Az állatokat ezután éheztettiik és 24 órával a szenzibilizálás után (a kontroli-állatokat fizológiás sóoldattal) és a teszt-vegyiilet megfelelő dózisával kezeltük orálisan.
ug dózisban s. p. adagoljuk a hisztamint a jobb hátsó lábba a vegyülettel történő orális előkezelés után 2 órával. Először a hisztarnin injekció előtt mértük meg a két hátsó láb átmérőjét, majd 10 perccel az injekció után. Az állatokat a hisztarnin injekció után 30 perccel 0,6 mg ovalbuminnal kezeltük. A kontroll állatok mind tipikus primer sokktünetet (köhögés, nehéz légzés, görcsroham) mutattak és az ovalbumin-injekció után 15 perccel a kontroll állatok 85%-a elpusztult. A lehetséges gyógyhatás kritériuma, hogy az állat ne pusztuljon el.
A hisztarnin indukálta átlagos hátsó láb ödéma 200 kontroll állatnál a hisztamin-injekció után 10 perccel 15 egység (1 egység = 0,1 mm). A kontroll állatok kevesebb mint 5%-ánál fellépő 10 egység alatti reakciók tekinthetők a teszt-vegyíilettel kezelt állatoknál a hatásos hisztamin-ödéma gátlásnak.
Az (I) általános képletü vegyületek és sóik 100%-os hatást mutatnak a tengeri malacon anaphylaxis ellen, ha orálisan egy alkalommal 2,5 mg/kg dózist adagolunk. Ugyanez a dózis hatásosan csökkenti a hisztarnin által előidézett hátsó láb ödémát is.
C. Passzív kután anaphylaxissal szemben kifejtett hatás patkányon
A passzív kután anaphylaxist patkányon reagin antitestek által kiváltott akut túlérzékenységre vizsgáltuk modellként. A teszthez ilyen típusú antitestet tartalmazó szérumot állítunk elő az Imniunology 7, 681 (1964) szerint és intradermálisan a teszt-állat két különböző oldalán beinjekciózzuk. 48 óra múlva az ovalbumint és a triptánkéket intravénásán fecskendezzük be. Két egymástól független megfigyelő figyelte a reakció helyén a belső bőrt összevetvén a standard reakció-intenzitásokkal. A legnagyobb intenzitás egy reakció helyen a 4-es, és egy patkánynál ezért összesen a legtöbb a 16-os (4x2 helyen 2 megfigyelő). A teszt-vegyülettel történő kezelést és a kontroll állatoknál a vízzel való kezelést 2 órával az ovalbumin injekció előtt végeztük orálisan. A kezelés hatásosságát úgy értékeltük ki, hogy összevetettük a triptánkék színt a vízzel kezelt és a teszt-vegyiiletekkel kezelt patkányok reakcióhelyén. Az eredményeket ED50 értékekkel, azaz azzal a dózissal fejeztük ki, amely ahhoz szükséges, hogy patkányon a kiváltott passzív kután anaphylaxist 50%-ban meggátolja.
Hasznos farmakológiai tulajdonságai miatt az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóit általában hatásos anti-hisztamin, anti-allergiás és asztma-ellenes hatású szerekként használhatjuk 0,2—10 mg/tskg dózisban melegvéríieknek történő szisztémás adagolás útján.
Hasznos anti-hisztamin, anti-allergiás és asztma-ellenes hatásuk miatt az (I) általános képletü vegyületeket különböző gyógyszerkikészítési formákban állíthatjuk eió' adagolás céljára. A kikészítési formákat úgy állítjuk elő, hogy hatásos mennyiségű (I) általános képletü anyagot, mint hatóanyagot, bázis vagy savaddíciós só formájában elkeverünk a gyógyászatilag elfogadható hordozóval, amely hordozó a készítmény formájától függ.
A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készítjük ki. így például orális adagolásra alkalmas hordozók például a víz, glikolok, olajok, alkoholok stb. orális folyékony készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetében; szilárd hordozók, például keményítő, cukor, kaolin, csúsztató anyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok alkalmazhatók szilárd adagolási formák, például porok, pirulák, kapszulák vagy tabletták esetében. A legelőnyösebb orális adagolási formák a tabletta és a kapszula, itt tehát a szilárd hordozó anyagok alkalmazása szükséges. Parenterális készítmények előállításához hordozóként rendszerint steril vizet használunk, azonban kisebb részt szóbajöhetnek más komponensek is, például oldódást elősegítő anyagok. Injektálható oldatokat, például fiziológiás sóoldatot, glukózoldatot vagy a sóoldat és a glukózoldat elegyét is előállíthatjuk. Injektálható szuszpenziók esetében folyékony hordozókat, szuszpendáló szereket használunk. Vizes készítmények esetében jobb vízoldékonyságuk következtében alkalmasabbak az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sói.
A fenti gyógyszerkészítményeket előnyösen az adagolás egyenletessé tétele és az adagolás megkönnyítése végett dózisegységekben célszerű előállítani. Ezek az egységek előre meghatározott mennyiségű, kívánt gyógyhatást biztosító hatóanyagot tartalmazó készítmények, amelyek a kívánt hordozót is tartalmazzák. Ilyen formák például a tabletta, (osztott vagy bevont tabletta), kapszula, pirula, porzacskó, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, teáskanálnyi vagy leveseskanálnyi mennyiség és ezek elkülönített többszörösei.
-613
18047
Az anti-hisztamin, anti-allergiás és az asztmaellenes hatáson kívül az (I) általános képletü vegyületek erre is hatnak és ezért vaszkuláris betegségekben, különösen perifériás érrendszeri betegségekben szenvedő betegek kezelésére is alkalmasak. 5
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltethetjük.
1. példa
10,3 rész l-klór-4-(klór-metil)-2-nitro-benzol, 23,2 rész l-(difenil-metil)-piperazin és 120 rész etanol elegyet ke vertet j ük és 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk. A maradékot körülbelül 100 rész vízben 45 felvesszük és a terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktuinot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és eluáló szerként triklórmetánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az 20 eluáló szert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropán és hexán 1:2 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk és ily módon 19,6 rész l-(4-klór-3-nitro-fenil-nietil)-4-(difenil-metil)- 25 -piperazint kapunk, olvadáspont 101,6 °C.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: l-(4-klór-3-nitro-fenil-metil)-4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metilj-piperazin, op.: 99,5 °C; l-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-4-(4-klór-3-nitro-fenil- 30 metil)-piperazin, op.: 105,9 °C és
1- (difenil-metil)-4-(4-metoxi-3-nitro-fenil-metil)-piperazin-dihidro-klorid-monohidrát, op.: 257 °C.
2. példa 35
13,9 rész l-(difenil-metil)-piperazin, 8,35 rész
2- bróm-l-(4-klór-3-nitro-fenil)-etanon és 40 rész 2-propanon elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és 49 210 rész 2,2’-oxi-bisz-propánt adunk a szűrlethez.
Az egész elegyet csontszénnel kezeljük. Az utóbbit leszűrjük és előzőleg sósavgázzal telített 2-propanol feleslegét adjuk az elegyhez. A keletkezett hidrokloridsót leszűrjük és 80 rész 2-propanolban kever- 45 tétjük, majd ismét leszűrjük és etanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2-nietoxi-etanolból át kristályost tjük és ily módon 6,4 rész l-(4-klór-3-nitro-fenil)-2-[4-(difenil-metil)-l-piperázinil'|-etanon-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 165 °C. 59
5,2 rész l-(4-klór-3-nitro-fenil)-2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etanon-dihidroklorid 40 rész metanollal készített kevert elegyéhez részletekben 0,76 rész nátriumborohidridet adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten még 30 55 percig ke vertetjük. A reakcióelegyet 2 rész ecet sav és 10 rész víz elegyének hozzáadásával elbontjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és 50 rész vizet adunk a maradékhoz. Az egészet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot 60 leszűrjük, vízzel mossuk, valamint kis mennyiségű 2-propanollal is mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. 4,3 rész (95,1%) a-(4-klór-3-nitro-fenil)-4-(difenil-metil)-l-piperazin-etanolt kapunk.
Olvadáspont: 163,4 ’C. 65
3. példa
63,3 rész l-(4-klór-3-nitro-fenil-metil)-4-(difenil-metil)-piperazin és 450 rész dimetil-szulfoxid 60—70 °C-os forró és kevert elegyén keresztül 20 órán át metilamingázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet lehűtjük és jég és víz elegyére öntjük. A kicsapódott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és inetilbenzolban vesszük fel. Utóbbit szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk és eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítjuk és 30,4 rész 4-[4-difenilmetil)-l-piperazinil-metil]-N-metil-2-nitro-anilint kapunk. Olvadáspont : 120,6 °C.
4. példa
A 3. példa szerint járunk el, de metilamin helyett ekvivalens mennyiségű amint használunk, ha az amin etilamin, akkor gázformában, vagy pedig, ha az amin etilamintól különbözik, akkor folyékony formában és a (XXX) általános képletü vegyületeket kapjuk.
Arl Ar2 R Olvadás-
pont °C
-CJE -06h5 -c3h5 128,2
-C6H5 -%h5 nC3H7— 124,4
-c.h5 -06h5 —CH(CH3)2 119,5
-c6h5 nC4H9 101,4
-CJR -c6h5 -CH2—ch (ch3)2 143,2
-C6H5 -c6h5 nC6Hu- 125
-CeH5 -%h5 nC5H13 129,5
-c6H5 -C6H5 -CH2- ch2oh 123,2
-CeH5 -C6Hö ciklopropil -(olaj)
-C6H5 -C6H5 ciklopentil —
-c6h5 -c6h5 -CH2c6h5 129,5
4—F— c8h4- -c6h5 —ch3 108,2
4—F— c6h4_ 4—F— c6h4- -fh3 128,8
4—F— C.H4- -c„h5 -ch2_ CHa0H 120,6
-c.h5 -c6h5 -CH2—ch2 ch2oh —
5. példa
A 3. példa szerint járunk el és így a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(difenil-metil)-a-[4-(etil-amino)-3-nitro-fenil]-l-piperazin-etanol, op. 138 °C és
4-(difenil-metil)-a-[3-nitro-4-(propil-amino)-fenil]-I-piperazin-etanol, op. 117 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N-(2-metoxi-etil)-2-nitro-anilint (amely 97,2 “C-on olvad) l-(difenil-metil)-4-(4-metoxi-3-nitro-fenil-metil)-piperazin-dihidro-klorid és 2-metoxi-etilamin reakciójával.
-715
6. példa rész 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N-metil-2-nitro-anilin 80 rész metanollal készített oldatát normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidro- 5 génezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogént elfogyasztotta az elegy, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 4,64 rész (100%) 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N1-metil-0-fenilén-diamint kapunk maradékként. 10
7. példa
A 6. példában leírt eljárást követjük, a 4. vagy 5, példában kapott termékek egyikének ekvivalens mennyiségét használjuk kiindulási anyagként és jg termékként (XXXI) általános képletü vegyületet kapunk.
ÁT1 Ar2 R
- CeH5 -c6h5 -C2H5
-c6h5 -c6h3 -c3h7
-c.h5 -CeHs -CH(CH3)2
-c6h5 -C6H5 nC4H9-
- CeH5 -c6h5 -CH2-CH(CH3)2
-c6h5 -c6h5 nC5Hu-
-c6h5 - c6h5 nC6H13 -
-c6h5 - c6H5 -CH2CHaOH
-c6h5 ciklopropil
-c6h5 -C6H5 ciklopentil
-c6h5 -c6h5 —CH2—C6H5
4—F—C6H4— -c6h5 -ch3
4—F—C6H4— -c6h5 -ch2ch2oh
-c6h5 -C6Hs -(CH2)3OH
-c6hs -C6Hs -ch2ch2och3
4—F—C6H4— 4—F—CeH4 -ch3
8. példa
A 6. példában leírt eljárással állítjuk elő olajos 4C maradék formájában az a-[3-amino-4-(etil-amino)-fenil]-4-(difenil-metil)-1-piperazin-etanolt és az a-[3-amino-4-(propil-amino)-fenil]-4-(difenil-metil)-l-piperazin-efanolt. 45
9. olda
7,1 rész 4-fluor-3-nitro-benzoésav, 9,1 rész 1-propánamin és 25 rész dimetil-szulfoxid elegyét 3 óra hosszat 60 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 5C 150 rész vízre öntjük. A kicsapódott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 8,8 rész 3-nitro-4-(propil-amino)-benzoésavat kapunk.
Olvadáspont: 208 °C.
4,5 rész 3-nitro-4-(propil-amino)-benzoésav és 55 80 rész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elfogyott, a katalizátort leszűrjük, 100 rész ecetsavat adunk a szűrlethez és az egész ele- 60 gyet bepároljuk. Maradékként 4,5 rész 3-amino-4-(propil-amino)-benzoésavat kapunk.
4,5 rész 3-amino-4-(propil-amino)-benzoésav, 2,6 rész etánkarboximid-etilészter-hidroklorid és 50 rész ecetsav elegyét először 20 percig kevertetjük 6F szobahőmérsékleten, majd a visszafolyatási hőmérsékleten további 10 percig. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, vízzel, valamint 2-propanollal mossuk és szárítjuk. 1,8 rész 2-metil-l-propil-lH-benzimidazol-5-karbonsavat kapunk. Olvadáspont : 260 ’C felett.
rész 2-metil-l-propil-lH-benzimidazol-5-karbonsav és 150 rész triklórmetán kevert elegyéhez cseppenként hozzáadagolunk 29,8 rész tionilkloridot. Az adagolás befejezése után a keverést 20 percig folytatjuk visszafolyatás hőmérséklete alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 22,5 rész 2-metil-l-propil-lH-benzimidazol-5-karbonilklorid-monohidrokloridot kapunk maradékként.
22,5 rész 2-metil-l-propil-lH-benzimidazol-5-karbonilklorid-monohidroklorid 150 rész triklór-metánnal képezett oldatát 32 rész metanollal elbontjuk. A visszafolyatás hőmérsékletén 10 percig keverjük, majd bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot vízben vesszük fel és az egészet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket kétszer 120 rész diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot 2,2’-oxibisz-propánnal mossuk és szárítjuk. 18,8 rész 2-metil-l-propil-lH-benzimidazol-5-karbonsav-metil-észtert kapunk.
rész nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi) aluminát 22,5 rész metil-benzollal képezett kevert oldatához 11,6 rész 2-metil-l-propil-lH-benzimidazol-5-karbonsav-metil-észter 45 rész metil-benzollal képezett oldatát csöpögtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet még 15 percig kevertet jük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ION nátriumhidroxiddal megbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban és 2-propanolban sósav-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk és ily módon 6,7 rész 2-metil-l-propil-lH-benzimidazol-5-metanol-mono-. hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 260 ’C.
rész 2- metil-l-propil-lH-benzimidazol-5-metanol 150 rész triklór-metánnal képezett oldatát sósavgáz feleslegével megsavanyítjuk. 32 rész tionilkloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az egészet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot _2-propanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2-propanonnal mossuk és szárítjuk. 40,9 rész 5-(klór-metil)-2-metil-l-propil-lH-benzimidazol-monohidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 180 ’C.
Hasonlóan állítjuk elő az 5-(klór-metil)-l-etil-2-fenil- lH-benzimidazol-monohidrokloridot, olvadáspont 175,9 ’C.
10. példa
8,3 rész 4-amino-3-nitro-benzaldehid 200 rész metanollal képezett elegyét normális nyomáson és szobahőmérsékleten 5 rész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elfogyott, a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és így 8,5 rész 3,4diamino-benzilalkoholt kapunk olajos maradék formájában.
-817
11. példa
6,9 rész 3,4-diamino-benzilalkohol, 8,3 rész etil-butánimidát-hidroklorid és 80 rész etanol elegyét először szobahőmérsékleten 2 óráig, majd a visszafolyatás hőmérsékletén további 2 óráig kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízzel keverjük. Az elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 4-mctil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, szűrjük, bepároljuk és 6,2 rész 2-propil-lH-benzimidazol-5-metanolt kapunk maradékként.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-metil-lH-benzimidazol-5-metanol-hidroklorid, op.: 200 °C;
2-fenil-lH-benzimidazol-5-metanol-hidroklorid, op.:220 °C;
2-(l-metil-etil)-lH-benzimidazol-5-metanol maradékként ;
2-etil-lH-benzimidazol-5-metanol maradékként; 2-ciklopentil-lH-benzimidazol-5-metanol maradékként;
2-ciklopropil- lH-benzimidazol-5-metanol maradékként;
a-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-etil-2-metil-IH-benzimidazol-5-metanol, op.: 174,6 °C; a-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metiI]-2-metiI-l-propil-lH-benzimidazol-5-metanol, op.: 146,6 °C; a- [4- (dif enil-metil- 1-piperazinil-metil ] -2-etil- 1-propil-lH-benzimidazol-5-metanol olajos maradék formájában és a-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l,2-dipropil-lH-benziinidazol-5-metanol-trihidroklorid, op.: 235—240 °C.
12. példa
8,5 rész 3,4-diamino-benzilalkoholhoz egymásután 35 rész ortohangyasavtrietilésztert és 3 csepp ecetsavat adunk. Az egészet összekeverjük és 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 2-propariolban sósav-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, kis menynyiségű 2-propanollal mossuk és szárítás után 7,4 rész lH-benzimidazol-5-metanol-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 190 °C.
13. példa
24,8 rész 3,4-diamino-benzilalkohol, 48,7 rész 2-benzoiloxi-etánimidsav-etilészter-hidroklorid és 320 rész etanol elegyét 20 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a maradékot 40 rész metanolban feloldjuk. Az oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 900 rész triklórmetánt adunk hozzá. A keletkezett ammónium-kloridot leszűrjük, a szűr letet megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 750 rész triklórmetánban oldjuk és az oldatot aktív szénnel kezeljük. Az utóbbit leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 34 rész (66,9%) [5-(hidroxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il-metil]-benzoátot kapunk maradékként.
14. példa
6,2 rész 2-propil-lH-benzimidazol-5-metanol és 38 rész triklórmetán kevert elegyéhez 40 rész tionilkloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után visszafolyatás-hőmérsékleten még 15 percig kever tetjük az elegyet. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a maradékot 80 rész 2-propanonban oldjuk. A terméket hagyjuk kikristályosodni, leszűrjük, szárítjuk és 4,3 rész 5-(klór-metil)-2-propil-lH-benzimidazol-monohidrokloridot kapunk.
15. példa
A 14. példában leírt eljárással kapjuk a (XXXII) általános képletü vegyületeket is.
R Rí 01vadáspont°C
H -c2h5
H —CH(CH3)2 —
H ciklopentil —
H ciklopropil —
H -ch3 205
H H 215
H -c6h5 228
-ch3 -ch3 204
-c2h5 -ch3 —
H —CH2-O-C(O) -c6h5
16. példa
10,3 rész a-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-5-metanol-trihidroklorid 75 rész triklórmetánnal képezett kevert elegy éhez 4,3 rész tionil-kloridot csepegtetünk szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten még 30 percig keverjük. Lehűtés után a kicsapódó terméket leszűrjük, triklórmetánnal mossuk, majd 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk, szárítjuk és 9 rész (85,8%)
5-{l-klór-2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-trihidrokloridot kapunk.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket :
5- {l-klór-2- [4- (dif enil-metil)- 1-piperazinil ]-et i 1} -2-metil- 1-propil- lH-benzimidazol-trihidroklorid, op.: 170—-180 °C (bomlik);
5-{lklór-2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-2-etil-l-propil-lH-benzimidazol-trihidroklorid, op.: 180 °C és
5-{l-klór-2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-1,2-dipropil-lH-benzimidazol-trihidroklorid.
17. példa
4,64 rész 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N1-metil-0-feniléndiamin, 3,71 rész S-metil-N,N’-bisz(metoxikarbonil)-izotiokarbamid, 4,32 rész ecetsav és 150 rész triklórmetán elegyét kevertetjük és 22 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és bepároljuk. A maradékot körülbelül 100 rész vízben vesszük fel. A képződött csapadékot leszűrjük és a szűrletet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluá lószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 2-propanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2-propanonnal és 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk, szárítjuk és 2,6 rész N-[5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-} -metil-karbamátot kapunk. Olvadáspont 196,5 °C.
Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegviileteket: N-{(5-{4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil-metil}-l-metil-lH-benzimidazol-2-il}}-ir,etilkarbamát, op.: 191,2 °C;
N-{{5-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-l-piperazinil-metil}-l-metil-lH-benzimidazol-2-il}}-metilkarbamát-monohidrát, op.: 156,4 C és N-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-propil-lH-benzimidazol-2-il}-rnetil-karbamát, op.:
139,5 °C.
18. példa
4,64 rész 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metilJ-N1-metil-O-feniléndiamin és 1,2 rész karbamid elegyét kevertetjük és 1 1/2 óra hosszat 190 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 150 rész víz és 6 rész ION sósav-oldat elegyében oldjuk. Az oldatot aktív csontszénnel kezeljük. Utóbbit leszűrjük és a szűrletet 5N nátrium-hidroxid-oldattal alkalizáljuk. A terméket 3-szor extraháljuk diklórmetánnal. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot 20 rész etanollal kevertetjük. A terméket leszűrjük, szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk.Eluálószerként triklórmetán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepárlással eltávolítjuk. A szilárd maradékot 20 rész etanollal kezeljük. A terméket leszűrjük, kis mennyiségű etanollal mossuk és szárítjuk. 1,7 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l,3 dihidro-l-metil-2H-benzimidazol-2-ont kapunk. Olvadáspont: 246 °C.
Hasonló módon állítjuk elő:
5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-etil-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, op.: 239,8 °C.
19. példa rész 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N1-propil-O-feniléndianiin, 35 rész ortohangyasavtrietilészter és 1,5 rész ecetsav elegyét kevertetjük és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 100 rész vízben felvesszük és ION sósav-oldatot adunk hozzá, ameddig az összes szilárd anyag feloldódik. Az oldatot aktív csontszénnel kezeljük. Utóbbit leszűrjük és a szűrletet nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, kis mennyiségű 4-metil-2-pentanonnal és 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk, szárítjuk és 2,2 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-propil-lH-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont: 154,8 “C.
20. példa
A 19. példa szerint járunk el, csak a 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-meti]]-N1-propil-0-feniléndiamin helyett ekvivalens mennyiségű 4-[4-(diaril-metil)-l-piperazinil-metil]-O-feniléndiamint használunk és az alábbi vegyületeket szabad bázis formájában vagy sósav-só formájában kapjuk, miután a szabad bázist etanol és 2-propanol elegyében sósavval kezeljük.
(XXXTTT) képletü vegyület
Ar1 Ar- K bázis vagy só forma Olvadáspont °C
-C,HS —C»H3 -ch3 bázis 179
-CcH5 -c6h5 -c2h3 bázis 164,3
-c,h3 -C6Hó -CH(CHs)2 bázis 133,1
-C6H3 -C.H3 uC4H9 bázis 164,5
-cju, -C.H.-, -ch2-ch bázis 170
-CeHs -c.h3 (CHs)2 nC-Hn — bázis 158,4
-c.h5 -c.h5 nC6Hl3 — - bázis 136,2
-c6h, -CeH5 -CH2-CH2 3HC1 229,4
- C6H5 ~CeH, OH ciklopropil bázis 143,8
-O,H3 -c,h5 ciklopentil bázis 143,4
-CeHs -c,h3 —CH2—C6H3 bázis 193,5
4-1? — -C.H, —(CH2)2OH bázis 135,5
c6h4- -C,H3 -C6H3 —(CH2)3OH y2H2o bázis 130,9
21. példa A 19. példa szerint járunk el és így 4-[4-(difenil-
metil)-l-piperazinil-n:etil]-N1-(2-metoxi-etil)-0-feniléndiamin és trimetoxi-metán reakciójából 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-(2-metoxi-etil)-lH-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont: 161,7 °C.
22. példa
4,6 rész 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N’-metil-O feniléndiamin, 1,48 rész etil-etánimidáthidroklorid és 80 rész 2-propanol elegyét mérsékelten melegítjük addig, amíg az egész fel nem oldódik. Először szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, majd visszafolyatási hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük az elegyet. Az elegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és sósav-oldatot adunk hozzá, ameddig az egész fel nem oldódik. Az oldatot aktív csontszénnel kezeljük. Utóbbit leszűrjük és a szűrletet 60%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán, metanol és ammónium-hidroxid 97:2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2-propanollal és 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk. Hétvégén 80 °C-on vákuumban szárítjuk. 2,3 rész 5-[4-(difenil-metil)-l
-1021 piperazinil-metil]-l,2-dimetil-lH-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont: 206,2 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyiiletet:
5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-nietil-2-fenil-lH-benzimidazol, op.: 189,6 °C.
23. példa
4,8 rész 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-rnetil]-N'-etil-O-feniléndiamin és 25 rész ecetsav elegyét szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg az egéfz fel nem oldódik. Ezután 1,73 rész etil-etánimidát-hidrokloridot adunk hozzá és még 1 órát szobahőmérsékleten, majd további 1 órát visszafolyatási hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben kevertetjük. Az egészet nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjnk és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljnk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így
2,7 rész 5-[4-(difenil-inetil)-l-piperazinil-metil]-l-etil-2-metil-lH-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont: 152,9 ’C.
24. példa
A 23. példa szerint járunk el és a kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségeit használjuk. A termékeket szabad bázis formájában, vagy ha a bázist savval kezeljük, sav-addíc-iós só formájában kapjuk.
(XXXIV) képletei vegyidet
R, R1 bázis vagy só forma olvadáspont °C
nC3H7 — -CH3 bázis 159,2
—CH(CH3)2 —CH, bázis 173,2
nC4TT9- -ch3 bázis 146,8
-CHS-CH(CH,) 2-CHs bázis 178,9
nC5Hn —ch3 bázis 143,9
eCeHn -ch3 bázis 156,2
-C'H2-CH2OH -ch3 bázis 212,8
eiklopropil -ch3 sy2 167,6
ciklopentil -ch3 (C00H)2 h2o 2(C00H) 2 156,5
-CH3 -C2H-, bázis 165,8
-O2H, -c2h5 bázis 134,4’
nC3H7- -c2h5 bázis 150,1
nC4H9— -0,¾ bázis 163,4
-CH2-CH -0,¾ bázis 128,6
(CH3)2 nC5Hn - -0,¾ bázis 145,2
nC6H13 - —0,¾ bázis 110,2
eiklopropil —C2H- bázis 116
ciklopentil -c2h5 bázis 172,8
-ch3 nC3H7 — bázis 155,3
—c2h, nC3H7- bázis 118,5
nC3H7- nC3H7_ bázis 138,7
-CH(CH3)a nC3H7- bázis 117,2
R R* bázis vagy só forma dásj olvaeont °C
>c4h9- nC3H7- bázis 141,1
-ch2ch nC3H7- bázis 153,2
(Ch3)3
Ahu nCsHT — bázis 130,7
iC6H13 nC3H7- bázis 84,5
iklopropil nC3H7- bázis 135,8
ciklopentil nC3H7- bázis 172,2
-CH3 · -CH(CH3), bázis 156,4
-C2H, —C'H(CH3)2 bázis 120,5
>C3H7- -CH(CH3)2 bázis 120,3
-CH(CTT3)2 -CH(CH3)2 3(COOH). H2o.y2c2 h5oh 142,8
%h9- -CH(CH3), bázis 118,3
- CH(CH3)2 bázis 136
-CHa-CH -CH(CHs)2 bázis 152,3
(CH3),
.c9h13- - CH(CH3)j bázis 133,6
eiklopropil —CH(C1I3)2 bázis 164
•iklopentil -CH(CH1)j bázis 199,1
-ch3 nC4H9- bázis 169,8
-02h-, nC4H9- bázis 124,8
>c3h7 - nC4H9_ bázis 128
—CH(CH,), nC4H9- bázis 118,1
>c4H9- nC4H9- bázis 132,5
-ch2-ch nO4H9- bázis 114,7
(CH3)3
AHU nC4H9- bázis 129,8
1C«H13- nC4H9 — 3½ (COOH)2 · W 118,7
eiklopropil nC4H9- bázis 152
eiklopentil nC4H9— bázis 176,1
-c2h5 nCjHu- bázis 119
>c3h7- nCsHn bázis 115,4
-ch3 -ch2oh bázis 195
-C,H, -ch3oh bázis 176,5
-ch3 eiklopropil bázis 190,9
-O2H-( eiklopropil bázis 133,5
iC3H7 — eiklopropil bázis 161,8
—CH(CH3)3 eiklopropil 3(COOH)2 3H2O 144,43
jC4H9- eiklopropil bázis 188,3
-ch2-ctt eiklopropil bázis 146,1
:ch3)2
AH» eiklopropil bázis 167,4
•iCeH13— eiklopropil bázis 106,5
eiklopropil eiklopropil bázis 111,5
eiklopentil eiklopropil bázis 143,6
-ch3 ciklopentil bázis 132,9
-02h5 ciklopentil bázis 164,5
iC3H7- ciklopentil bázis 169,6
-CH(CH3)2 ciklopentil bázis 148,7
ό4η9- ciklopentil bázis 138,2
-ch2ch ciklopentil bázis 135,8
.CH,)S
Ahu ciklopentil bázis 134,9
iC9H13 ciklopentil bázis 126,7
Iklopentil ciklopentil bázis 169,8
iklopropil ciklopentil bázis 192,7
-¾¾ -%¾ bázis 187,5 11
-1123
R Rí bázis vagy só olva-
forma dáspont °C
nC3H7— -C6H5 bázis 137,5
- CH(CH3)2 -c6h5 bázis 215,3
nC4IJ3 - i/2H2O bázis 122,7
—CH2-CH -c6Hs bázis 143,8
(CH3)2 nC5H14- -c6h5 bázis 120,1
nC6H13 -c6h5 bázis 117,3
ciklopropil -c6h5 bázis 140,8
ciklopentil -c6h5 bázis 189,3
25. példa
A 23. példa szerint járunk el és a kiindulási anyagok ekvivalens mennyiségeit használjuk, az alábbi vegyületeket kapjuk.
26. példa
5,6 rész 3-{2-amino-4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-fenil-amino}-l-propanol, 2,8 rész etil-benzol-karboximidát-hidroklorid és 50 rész ecetsav 5 elegyét szobahőmérsékleten egész éjjel kevertet jük, majd visszafolyatási hőmérsékleten még egy órát keverjük. Az oldószert vákuumban bepárlással eltávolítjuk és a maradékot vízzel keverjük. Az egészet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a ter10 méket triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A legnagyobb R,-értékű 15 frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 35 rész 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és ily módon 1,8 rész (24,8%) {{3-{5-[4-(difenil-meti])-l-piperazinil-metil]-2-fenil-lH-benzimida(XXXV) képletü vegyület
Ar1 Ar2 R R1 Olvadáspont °<
-c6h5 -CeH5 -CH2-CH2 -CH20H -ch3 191,2
-06h5 -%h5 -ch2-ch2oh -ch2-ch3 164,9
-CeH5 -c6h5 —CH2— CHjOH —ch2—ch2—ch3 166,8
-c6h5 -c6h5 -CH2-CH2OH —CH(CH3)2 171,6
-c6h5 -CeHs -ch2-ch2oh —(CH2)4CH3 142,8
-c6h5 -c6H5 -ch3-ch2oh ciklopropil 177,1
-CeHs -06h5 -CH2-CH2OH ciklopentil 206
-c6Hs -ch2-ch2-oh - ch2- c„h5 210,7
-CeH5 -c6h5 —CH2—CHa—CH3 —CH2—CeHs 137,5
-c6h5 -c6h5 -CH2-CH2OH - CeHs 153,8
- CeH5 -CeH5 -ch2-ch2-ch2oh -C6H5 183
4—F—C6H4— 4—F—C6H4 -ch3 -c6h5 166,3
-c6h5 -c6h5 CH2-CH2-CH3 -ch2oh . 161,8
- ceH5 -c6h5 —CH(CH3)2 —ch2oh 148,5 — 149
-06h5 -c6h5 —(CH2)3—CH3 —ch2oh 150,8
-OeH5 -c6hs -CH2-CH.'CH3)2 -ch2oh 182,6
-c6h5 -C6H5 —(CH2)4—ch3 -ch2oh 121,2 — 122,8
-c6h5 -c6h5 — (CH2)ó—ch3 —CH2OH 116,8
-c6h5 -c6h5 ciklopropil -ch2oh 166,3
- CeH5 -c6h5 ciklopentil —ch2oh 159,2 — 162,8
-c6h5 - c6H5 -ch2-ch.,oh -ch2oh 213,2
-c6h5 -c6h5 -CH2-CH..-CH2OH -ch2oh 184,7
4—F—C6H4— c6h5 _ch3 —ch2oh 184,4
-c6h5 4—F—C6H4 -ch3 -c6h5 157,6
-c6h5 -c6h5 -ch3 4—F—CeH4— 187,7
-06h5 -c6h3 -ch3 3—CH3—C6H4— 150,8
- CeH5 -C6H5 -ch3 4 —0CH3—C6H4 — 202
-c6h5 -c6h5 -ch3 4—CH3—C6H4— 187
c6h5 -c6h5 --CH2 —CH- o— ch3 -06h5 172,3
- c6h5 -06h5 —ch2—ch- ch3 —CH—COOCH2—CH3 135,2
-c6h5 - c6h5 -CH2-CH2OH -CH2-COOCH2-CH3 169,1
- CeH5 -C6H5 —ch2—ch2oh 5—Cl — 2—tienil— 164,5
-c6h5 -c6h5 —CH2—CH,—CH3 5—Cl—2—tienil— 146,3
-c6h5 -c6h5 -CH2-CH2OH -CH(CH3)-COOC2H5 159
-c6h5 -C6H5 -CHs-CH2-CH3 —CH(CH3) —cooc2h5 122
zol-l-il}-propil}}-acetátot kapunk. Olvadáspont:
111,5 °C.
Hasonlóképpen állítjuk elő a { {3- {5- [4- (difenil-metil) - 1-piperazinil-metil ]-2-metil-lH-benzimidazol-l-ilj-propil} J-acetátot (op.: 126,6 °C), ha 3-{{2-amino-4-[4-(difeml-metil)- 1-piperazinil-metil ]-fenil-amino }}-1-propanolt etil-etánimidát-hidrokloriddal reagáltatunk és l-butil-5- [4- (difenil-metil)- I-piperazinil-metilJ65 -lH-benzimidazol-2-il -metil-acetátot kapunk
-1225 (op.: 151,2 °C), ha N^butil-i-l+^difenil-metil)-!-piperaziniI-metil]-O-feniléndiamint etil-2-hidroxi-etánimidát-hidrokloriddal reagáltatunk.
27. példa
3,9 rész 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N'-motil-O-feniléndianiin, 2,5 rész 4-klór-benzaIdehid és 18 rész nitrobenzol elegyét olajfürdőn 1 óra hosszat 50 °C-on, majd 1 1/2 óra hosszat 120 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyjuk. Mintegy 100 rész vizet adunk hozzá és az egész elegyet ION sósav-oldattal megsavanyítjuk. A terméket 2,2’-oxi-bisz-propánnal extraháljuk. A vizes fázist aktív csontszénnel kezeljük. Az utóbbit leszűrjük és a szűrletet 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 35 rész Ι,Γ-oxi-bisz-etánból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, l,l’-oxi-bisz-etánnal mossuk, szárítjuk és 1,3 rész 2-(4-klór-fenil)-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont: 198,3 °C.
28. példa
A 27. példa szerint járunk el és a következő vegyületeket kapjuk:
2-(2-klór-fenil)-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metiI-lH-benzimidazol, op.: 216,6 °C; 2-(3-klór-fenil)-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benzimidazol, op.: 149,4 °C; 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-2
-(2-metil-fenil)-lH-benzimidazol, op.: 200,2 °C; 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-2- 4-piridinil)-lH-benzimidazol, op.: 149,6 °C és 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-(2-fura5 ril)-l-metil-lH-benzimidazol-hemihidrát, op.: 185,8 'C.
29. példa
4,05 rész l-[(4-fluor-fenil)-feniI-metil]-piperazin,
3,9 rész 5-(klór-metil)-2-metil-l-propil-lH-benzimidazol, 4,8 rész nátrium-karbonát és 45 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 50—60 °C-on 3 óra hoszszat kcvertetjük. A Ν,Ν-dimetil-formamidot bepárlíssal eltávolítjuk és a maradékhoz 100 rész vizet adunk. A terméket kétszer extraháljuk metilben2óllal. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban sósav sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és a szabad bá2Íst szokásos módon ammónium-hidroxid vizes cldatával szabadítjuk fel. A terméket diklórmetánrial kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból szobahőmérsékleten kristályosítjuk. Szárítás után 4,8 rész 5-{4-[(4-fluor-fenil)fenil-metil]-piperazinil-metil}-2-metil-l-propil-lH-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont: :.05,1 ’C.
Ó0. példa
A 29. példa szerint járunk el, ekvivalens mennyi25 f égű kiindulási anyagokat használunk és a következő vegyületeket szabad bázis formájában vagy a f zabad bázis savval történő kezelése után savaddíi‘iós só formájában kapjuk.
(XXXV) általános képlet
Ar1 Ar2 R R1 só vagy bázis forma olvadáspont °C
-CeHs -C.H. H H bázis HjO 129,4
-CeH5 -C6H5 H -ch3 3 HC1-H2O 227,7
- CeH5 2-piridinil— n C3H7- -ch3 bázis 158,8
4—Cl—CeH4- - CeH5 n C3H7- -ch3 bázis 106,1
4—F—C,H4— 4—F—CeH4— n C3H7- -ch3 bázis 111,4
4_Cl—C6H4— 2-piridinil — n C3H7- -ch3 3 HC1 H2O 230,1
2—F—CeH4— -c6H5 n C3H7— -ch3 bázis 155,4
4-Cl-CeH4- 4—Cl—CeH4— n C3H7 — -ch3 bázis 140,6
4—Br—C6H4— - CeH5 n C3H7- -ch3 bázis 110,8
4-NO2-C6H4- -c6h5 n C3H7- -ch3 bázis 146,8
-c,h5 -Cft H -c2h5 3HC1 232,5
-c6h5 -C«H5 H n C3H7 — 3HCl-i/2H2O 273,5
-c6h5 -CeH5 H —CH(CH3) 2 3HC1.i/2H2O 230,7
- CeH5 -c6h5 H ciklopropil 3(COOH)2 131,2
-c6h5 -c«h5 H ciklopentil 2i/2(COOH)2 177,7
-c6h5 -ΟΛ H -C6H5 3HC1 H2O 242,3
3-piridinil— -c6h5 n C3H7 — -ch3 bázis 134,5
4—F—C6H4— -c6h5 -c2h5 -ch3 bázis 129,5
4—F—CeH4— -CeH5 -ch3 -ch3 bázis 173,6
4—F—C6H4— 4—F—CeH4— -c2h5 -ch3 bázis 131,6
4—F—C6H4 4—F—C6H4— -ch3 -ch3 bázis 169,5
4—F—C6H4— -c6h6 -c2h5 -c6h5 0 bázis 147,9
4-F-C6H4 4-F-C„H4 -c2h5 -C6H5 |l bázis 129,4
- CeHs -c6h5 H -CH2-O-C- -CeH5 bázis 167,8
2—F—CeH4— 4—CH3O—C6H4— n C3H7- -ch3 bázis 112,6
—CeH5 4—CH30—CeH4 nC3H7- -ch3 bázis 109,1
2-tienil— 4_Cl—CeII4— n C3H7— -ch3 2(COOH)2 172,8
-1327
31. példa rész nátrium-hidroxid 50 rész vízzel készített kevert oldatához 4,7 rész N-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-inetil-lH-benziiuidazol-2-il}-metil-karbamátot adunk. Az elegyet ke vertet j tik és 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és éjjelre állni hagyjuk. ION sósav-oldattal niegsavanyít-juk. A kicsapódott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és etanollal forraljuk. Lehűtés után a terméket leszűrjük, etanollal és 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk, szárítjuk és 2,5 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benziiTiidazol-2-amint kapunk. Olvadáspont: 267,5 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket : 5-{4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil-metil}-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-amin, op.: 235,3 °C és 5-{4-[bisz(4-fluor-feiiil)-tnetil]-l-piperazinil-metil-} -l-metil-lH-benzimidazol-2-il-amint mint maradékot .
32. példa
4,1 rész 5-[4-(difenil-inetil)-l-piperazinil-metil]-1-etil-IH-benzímidazol, 1,2 rész nátriumamid és 20 rész Ν,Ν-dimetil-anilin elegyet kevertetjük és lassan 135 °C-ra melegítjük. 3 óra hosszat 135 ’C-on kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtjük és vízrt öntjük. A terméket triklónnetánnal extraháljuk Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét és kis mennyiségi! amnióninm-hidroxidot használunk. A maradékot metilbenzolból átkistályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 1,5 rész 5-[4-(difenil-metil)-Ipiperazinil-metil]-l-etil-lH-benzimidazol-2-ilainin1 kapunk. Olvadáspont: 214,3 ’C.
33. példa
4,1 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-inetil-lH-benzimidazol-2-ilamin és 25 rész pináin kevert elegyéhez 0,79 rész acetil-kloridot csepegtetünk, miközben 0 — 5 ’C-ra hűtjük az elegyet. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 óra hoszszat 80 ’C-on kevertetjük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, jég és víz elegyére öntjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és bepároljik. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2-propanollal és 2,2’-cxibisz-propánnal mossuk, szárítjuk és ily módon 3 rész N-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-}-acetamidot kapunk. Olvadáspont: 202,5 ’C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: N-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazínil-meíil]-l-etil-lH-benzimiclazol-2-il]-acetamid, op.: 125,7 °C;
N-[5-{4-[(4-fluor-fenil)-fenil-nietil]-l-piperazinil-metil}- 1-metil- lll-benzin iidazol-2-il ]-acetamid, op.: 175,1 °C és
N-{{5-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-iretil]-l-piperazinil-metil}-l-me1 il-lH~benzimidazol-2-il-)}-acetaniid, op.: 198,5 ’C.
34. példa
1,9 rész 5-[l-(difenil-nietil)-l-piperaziníI-nieti]J-I-metil-lH-benzimidazol-2-metanol, 1,55 rész ecetsav-anhidrid és 45 rész metilbenzol elegyét kevertetjíik és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, hígított ammónium-liidroxid-oldattal mossuk és a fázisokat különválasztjuk, a szerves fázist szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot metilbenzol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből (20:20 térfogatarány) kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és
1,5 rész (74,4%) [5-[4-(difenil-metíJ)-l-piperazinil-metilJ-l-metil-lH -henzimidazol-2-il-metil}-acetátot kapunk. Olvadáspont. 201,1 ’C.
35. példa
A 34. példa szerint a megfelelő alkoholokból a következő acetátokat kapjuk: {5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-etil-lH-benzimidazol-2-il-metil]-acetát, op.: 159,9 °C; {5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-propil-lH-benzimidazol-2-il-metil}-acetát, op.: 138,6 °C; {5-f4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-(l-metil-ctil)-lH-benzimidazol-2-il-met.il}-acetát, op.:
142.1 ’C;
[5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-(2-nietil-propil)-lH-benzimidazol-2-il-metil}-acetát, op.:
238,9 °C (bomlik);
{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-inetil]-l-pentil-lH-benzimidazor-2-il-iuetil]-acetát, op.: 148,4—
153.2 ’C;
{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-hexil-lH-benzimidazol-2-il-metil}-acetát, op.: 144,7 °C; {l-ciklopropi]-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-lH-benziniidazol-2-il-metil}-acetát, op.: 142,4 ’C;
{l-ciklopentil-5-[4-(difenil-nietil)-l-piperazinil-metil]-lH-benzimidazol-2-il-metil}-acetát, op.:
190,2—193,2 ’C;
{{2-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-lH-benzimidazol-l-il}-etil}}-acetát, op.: 152,2 °C; {{2-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-metil-lH-benzimidazol-l-il}-etil}]-acetát, op.: 158 ’C; {{2-{5-[4-(difenil-metil-l-piperazinil-metil]-2-fenil-lH-benzimidazol-l-il-}-etil}}-acetát, op.: 141,3 ’C és {{3-{2-(acetiloxi-metiI)-5-[4-(difenil-metiI)-l-piperazinil-metil ]- lH-benzimidazol- 1-il }-propiI} }-acetát, op.: 100,8 ’C.
36. példa
8,8 rész {5-[4-(difenil-nietil)-l-piperazmil-metil]-lH-benzimidazol-2-il-metil}-benzoát és 120 rész metanol kevert elegyéhez 13,5 rész 50%-os nátrium-hidroxidot adunk. Az egészet keverjük és 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízzel keverjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk.
-1429
Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 45 rész metilbenzolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 4 rész (57%) 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil- metil]-lH-benzimidazol-2-metanolt kapunk. Op.:
137,1 C.
37. példa
4,1 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-amin, 1 rész 1-izocianáto-bután és 180 rész tetrahidrofurán elegyét kevertetjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük egész hétvégén. Lehűtjük szobahőmérsékletre és a reakcióelegyet leszűrjük, a szíírletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, etanollal és 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk és szárítjuk. 3,4 rész (66,7%) N’-{5-[4(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benzimidazol-2-il}-N-butil-karbamidot kapunk. Olvadáspont: 195,8 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a N’-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-etil-lH-benzimidazol-2-il]-N-butil-karbamidot, op.: 186,4 °C.
38. példa
4,4 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazmil-metil]-2-metil-lII-benzimiclazol-l-etanol 25rész piridinnel készített kevert oldatához 1,3 rész metánszulfonil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. A piridint bepároljuk és 250 rész vizet adunk a maradékhoz. A terméket háromszor extraháljuk metilbenzollal. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propán kis mennyiségével keverjük. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 4,4 rész (84,8%){{2-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-metil-lH-benzimidazol-l-il-}-etil}]-metánszulfonátot kapunk. Olvadáspont: 162,4 °C.
39. példa
5,03 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metilJ-2-fenil-lH-benzimidazol-l-etanol és 75 rész triklórmetán kevert elegyét sósavgáz bevezetésével megsavanyítjuk. Ezután szobahőmérsékleten 2,4 rész tionil-kloridot csepegtetünk az elegyhez. Az adagolás befejezése után visszafolyatás hőmérsékletén még 20 percig keverjük az elegyet, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 rész vizet adunk és nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepárlás sal eltávolítjuk. A maradékot metilbenzolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és így
3,1 rész l-(2-klór-etil)-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-fenil-lH-benzimidazolt kapunk. Olvadáspont: 173,8—179,6 °C.
Hasonló módon állítjuk elő az l-(2-klór-etil)-5-[4-(difenil-metiI)-l-piperazinil-metil]-lH-benzimidazolt, op.: 206,3 °C.
40. példa
0,127 rész nátrium 20 rész metanollal készített kevert oldatához 0,61 rész tiofenolt adunk. Az elegyet pár percig keverjük és a metanolt lepároljuk. A maradékot 18 rész metilbenzolban vesszük fel és utóbbit ismét bepároljuk. A maradékot 22,5 rész N,N-dimetilformamidban feloldjuk és 2,5 rész {{2-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-metil-lH-benzimidazo]-l-il}-etil}}—metánszulfonátot adunk hozzá egyszerre. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. A N,N-din;etil-formamidot bepárlással eltávolítjuk és 100 rész vizet adunk a maradékhoz. A terméket diklórmetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,4 rész (90,1%) 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazmil-metil]-2-metil-l-[2-(fenil-tio)-etil]-lHbenzimidazolt kapunk. Olvadáspont: 170,3 °C.
Hasonlóképpen állítjuk elő:
l-(2-klór-etil)-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-raetil]-2-fenil-lH-benzimidazol és tio-fenol reakcójával az 5-[4-(difeniI-metil)-l-piperazinil-metil]-2-feml-l-[2-(fenil-tio)-etil]-lH-benzimidazolt, op.: 118—125 °C, valamint l-(2-klór-etil)-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-lH-benzimidazol és tio-fenol reakciójával az 5-[4-(difenil-metil)-l-piperaziniI-metiI]-l-[2-(fenil-tio)-etil]-lH-benzimidazolt, op.: 172 °C.
41. példa rész tiofén 40 rész etanollal készített oldatának 2 részét hozzáadjuk 9 rész 5-{l-klór-2-[4-(difenil-metil)- 1-piperazinil ]-etil} - l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-trihidroklorid 240 rész metanollal képezett oldatához. Az elegyet normális nyomáson és szobahőmérsékleten 4 rész 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogén elfogyott, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 rész vízben felvesszük és az elegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 95:5 térfogatarányú triklórmetán metanol-elcgyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk és 2,4 rész (35,5%) 5-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-l-etil-2-metil-lH-benzimidazol-monohidrátot kapunk. Olvadáspont: 95—105 °C.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 5-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-2-metil-l-propil-lH-benzimidazol, op.: 115,6 °C;
-1531
5-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-2-etil-l-propil-lH-benzimidazol-trihidro-klorid, op.: 261,2 °C és 5-{2-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil]-etil}-l,2-dipropil-lH-benzimidazol-trihidro-klorid, op.: 250— 5 255 °C.
4'2. példa
5,03 rész 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-fenil-lH-benzimidazol-l-etanol és 50 rész piridin 10 kevert elegyéhez 3 rész benzoil-kloridot csepegtetünk szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A terméket diklóretánnal 15 extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 20 rész
2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, 2-propanollal mossuk és 2,2’-oxo-bisz-propánnal mossuk, szárítjuk és 4 rész (66,5%) {{2-{5-[4- 20 -(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-fenil-lH-benzimidazol-l-il}-etil}}-benzoátot kapunk. Olvadáspont: 164,1 °C.
Hasonlóan állít juk elő a {{2-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-lH- 25 -benzimidazol-l-il}-etil}}-benzoát és 2-propanolát 2:1 arányú elegyét, op.: 214,6 °C.

Claims (27)

1. Eljárás az (I) általános képletű 5-[4-(diaril-metil)-l-piperazinil-alkil]-benzimidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik — ahol 35
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenil-, halogén-fenil-, rövidszénláncú alkil-oxí-fenil-, nitrofenil-, tienil- vagy piridinilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú 40 alkil-, fenil-(rövidszénláncú )alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, (rövidszénláncú)alkil-karbonil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-, benzil-oxi-(rövidszénláncú)alkil, (rövid- 45 szénláncú)alkil-szulfoniloxi-(rövidszénláncú)alkil- halogén-(rövidszénláncú) alkil-, feniltio-(rövidszénláncú)-alkil- vagy (rövidszénláncú)alkil-oxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, 5C
A jelentése —NH—CO— vagy —N=C (R1)— bivalens csoport, és ezek a bivalens csoportok a benzolgyűrűhöz a nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak és R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú 55 alkil-, aril-(rövidszénláncú) alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, aril-, amino-, (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-(rövidszénláncú)-alkil-karboniloxi-(rövidszénláncú)- 60 alkil-, aroiloxi- (rövidszénláncú)alkil-, (rövidszénláncú)alkil-oxi-karbonilamino(rövidszénláncú)alkil-amino-karbonilamino- vagy (rövidszénláncú)alkil-oxikarbonil(rövidszénláncú)alkilcsoport, 65 ahol az arilcsoport lehet feni!-, szubsztituált fenil-, piridinil-, furanil-, tienil-, vagy halogén-tienilcsoport és ahol a fenilcsoport halogénatommal, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, n jelentése 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n jelentése 2, akkor R jelentése csak hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport és az A csoportban R1 jelentése csak hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport,
3-—6 szénatomos cikloalkil- vagy az ott definiált arilcsoport lehet — előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek — ahol Ar,, Ar2 jelentése a fenti és R, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, vagy (rövidszénláncú)alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoport — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése a fenti — karbamiddal, karbonil-dikloriddal vagy alkáli-fémizocianáttal gyűrűvé zárunk, vagy
b) az (le) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és R, jelentése az a) eljárás szerinti és R1, jelentése hidrogénatom — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Arz és R, jelentése a fenti — hangyasavval vagy ortohangyasav-tri(rövidszénlánc-úlalkilésztcrrel ciklizálunk, vagy
c) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése az a) eljárás szerinti és R\ jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-,hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1 Ar2 és R, jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű karbonsavval — ahol R2 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport/vagy a sav reakcióképes származékával, például savhalogeniddel, észterrel, aniiddal, nitrillel vagy valamely (IV) általános képletű imino-észterrel — ahol R2 jelentése a fenti — vagy valamely (V) általános képletű aldehiddel — ahol R2 jelentése a fenti — vagy annak alkálifém-hidrogénszulfittal képezett addíciós termékével ciklizálunk, vagy
d) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és R2„ jelentése az a) eljárás szerinti és R1, jelentése (rövidszénláncú)alkil-karbomlamino-, (rövidszénláncú)- alkil-karboniloxi(rövidszénláncú)alkil-, a tárgyi körben Rx jelentésénél definiált aroiloxi-(rövidszénláncú)alkil-, (rövidszénláncú)alkil-oxikarbonilaminovagy (rövid-szénláncú)alkil-oxikarbonil-(rövidszénláncú)alkil-csoport — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ár1, Ar2 és Ra jelentése a fenti — valamely
-1633 (VI) általános képletü vegyülettel — ahol R3 jelentése (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-, (rövidszénláncú )alkil-karboniloxi-(rövidszénláncú)alkil-, aroiloxi-(rövidszénláncú)alkil-, (rövidszénláncú)alkil-oxikarbonilamino- vagy (rövidszénláncú)alkil-oxikarbonil-(rövidszénláncú)alkil-csoport — ciklizálunk keverés és melegítés közben, előnyösen sav, különösen előnyösen egy rövidszénláncú alkánkarbonsav, főleg ecetsav, vagy propánsav jelenlétében vagy
e) az (Ic) általános képletü vegyületek — ahol Ar1, Ar! és R„ jelentése az a) eljárás szerinti és R'a jelentése (rövidszénláncú)alkil-oxikarbonilamino-csoport — előállítására valamely (II) általános képletü vegyületet — ahol Ar1, Ars és Ra jelentése a fenti — valamely (VII) általános képletü vegyülettel ciklizálunk és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (lb) vagy (Ic) általános képletü vegyületekben Ra-t és/vagy R\-t az alábbiak szerint utólag átalakítjuk:
í) az R1, helyén aminocsoportot tartalmazó (Ic) általános képletü vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése a fenti — előállítására valamely d) vagy e) eljárásokkal előállított, RJ helyén (rövidszénláncú)-alkil-oxikarbonilamino-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletü vegyületet — ahol Ar1, Ar3 és Ra jelentése a fenti — előnyösen vizes alkálival való kezeléssel, dekarboxileziink, vagy ii) az R\ helyén (rövidszénláncú) alkil-aminokarbonil-amino-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletü vegyületek — ahol Ar1, Ar3 és Ra jelentése a fenti — előállítására valamely i) eljárással kapott R1, helyén aminocsoportot tartalmazó (Ic) általános képletü vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése a fenti — keverés és melegítés közben egy (rövidszénláncú)alkil-, izocianáttal reagáltatunk, megfelelő iners szerves oldószer jelenlétében, vagy iii) az (Ic) általános képletü vegyületek — ahol Ra és/vagy R\ jelentése (rövidszénláncú)alkil karbonil-oxi-(rövidszénláncú)alkil- vagy benzoil-oxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport és Ar1 és Ar2 jelentése a fenti — előállítására egy megfelelő, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoporttal szubsztituált, c) eljárással kapott (Ic) általános képletü vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és Ra, illetve R1, jelentése a c) eljárásnál megadott — egy rövidszénláncú alkánkarbonsavból vagy a benzoesavból, a megfelelő acil-halogenidből — előnyösen kloridból — vagy pedig sav-anhidridből leszármaztatható acilezőszerrel O-aciIezésnek vetünk alá, vagy iv) az (Ic) általános képletü vegyületek — ahol Rl, jelentése hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, Ra, Ar1, Ar2 jelentése a d) eljárásnál megadott — előállítására, valamely d) eljárással kapott megfelelő rövidszénláncú alkán- vagy aril-karbonsavval képezett észtert lúgos hidrolízisnek vetünk alá, vagy
v) az Ra helyén (rövidszénláncú)alkil-szulfoniloxi-(rövidszénláncú)alkil-csoportot tartalmazó (Ic) és (lb) általános képletü vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és R1. jelentése a b), vagy c) eljárásnál megadott, de hidroxi-(rövidszénláncú) alkil-csoporttól eltérő — előállítására egy megfelelő, Ra helyén hidroxi- (rövidszénláncú)alkilcsoportot tartalmazó alkoholt rövidszénláncú alkán-szulfonilkoriddal reagáltatunk, vagy vi) az Ra helyén halogén-(rövidszénláncú)alkilcsoportot tartalmazó (lb) és (Ic) általános képletű vegyületek ·— ahol R1,, Ar1 és Ar5 jelentése a v) lépésnél megadott — előállítására egy megfelelő, Ra helyén hidroxi-(rövidszénIáncú)alkil-csoportot tartalmazó, a)—d) eljárással kapott (lb) vagy (Ic) általános képletü vegyületet —· ahol Ar1, Ar2 és R\ jelentése a fenti — halogénező-szerrel halogénezünk, vagy vii) az Ra helyén feniltio-(rövidszénláncú)alkil-csoportot tartalmazó (Ic) és (lb) általános képletü vegyületek — ahol R\, Ar1 és Ar2 jelentése a v) lépésnél megadott — előállítására egy megfelelő a)—d) eljárással kapott hidroxi(rövidszénláncú)alkil-csoporttal szubsztituált vegyületből reakcióképes észtert képezünk, majd ezt egy alkálifém-tiofenoláttal, előnyösen a nátriumsóval reagáltatjuk, iners közegben, vagy viii) az (le) általános képletü vegyületek — ahol Ar1, Ar2 jelentése a fenti és R„ jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú) alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, vagy (rövidszénláncú)alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport — előállítására valamely b) eljárással kapott, olyan (Id) általános képletü vegyületet — ahol Ar1 és Ar2 jelentése a fenti és R„ jelentése Rb fenti jelentésével azonos — egy fémáraiddal, előnyösen nátriumamiddal szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk, vagy ix) az R1, helyén (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletü vegyületek — ahol Ar1 és Ar2 és Ra jelentése a tárgyi kör szerinti — előállítására, valamely i) vagy viii) eljárással kapott (Ic) illetve (le) általános képletü vegyületet—ahol Ar1, Ar2, R’a, Ro és R„ jelentése azi) vagy viii) eljárásnál megadott — acilezünk, vagy
f) az (If) általános képletü vegyületek — ahol Ar1 és Ar2 jelentése a tárgyi kör szerinti és R„ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, 3,6— szénatomos cikloalkil- vagy (rövidszénláncú)-alkiloxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport és R\ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, aril(rövidszénláncú)-alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, amino (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-, (rövidszénláncú)alkil-karboniloxi-(rövidszénláncú)alkil-, aroil-oxi-(rövidszénláncú) alkil- vagy arilcsoport, és az arilcsoport az R1 jelentésénél a tárgyi körben definiált — előállítására valamely (IX) általános képletü vegyületet — ahol R„ és Pde jelentése a fenti — valamely (VIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk — ahol Ar1 és Ar2 jelentése a fenti — és a (VIII) vagy (IX) általános képletü vegyületekhen X vagy Xt jelentése 1-piperazinil-csoport és a másik csoport reaktív észtercsoport, előnyösen klór-, vagy bróm-
-1735 atom, vagy alkil-, vagy aril-szuIfonil-Qxi-esoport, különösen előnyösen metil-szulfoniloxivagy 4-metilfenil-szulfoniloxicsoport — és a reakciót szerves oldószerben, előnyösön bázis jelenlétében és visszafolyatási hőmérsékleten végezzük, vágj*
g) az (I”) általános képletű vegyületek — ahol Ar1 és Ar2 jelentése a tárgyi kör szerinti és R., jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport és A2 jelentése azonos A jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy R1 jelentése csak hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy egy ott definiált aril-csoport lehet — előállítására valamely (XII) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ars és R., jelentése a fenti — reduktív dehalogénezésnek vetünk alá, előnyösen palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezve.
és kívánt esetben az a)—g) eljárással kapott vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. január 4.)
2. Eljárás az (I’) általános képletű 5-[4-(diaril-metil)-l-piperazinil-metil]-benzimidazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik — ahol
Ar1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül fenilhalogén-fenil, nitrofenil-, vagy piridinilcsoport,
R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-,fenil-(rövidszénláncú)alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú) alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport,
A jelentése —XH—CO— vágj7 —N=C (R1)— bivalcns csoport, ezek a bivalens csoportok a benzolgyűrűhöz a nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak és R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil, fenil-(rövidszénláncú)alkil-,hidroxi(rövidszénláncú)alkil-, 3·—6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, amino-, (rövidszénláncú)alkil-karbonilamino-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) az (I’) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 jelentése a fenti és Ra jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport,előállítására valamelj7 (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése a fenti — karbamiddal, karbonil-dikloriddal vagy alkáli-fémizocianáttal gyűrűvé zárunk, vagy
b) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése az a) eljárás szerinti és R'b jelentése hidrogénatom — előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése a fenti — hangyasavval vagy megfelelő ortohangj7asav-tri-(rövidszénláncú)alkilészterrel ciklizálunk, majd kívánt esetben egy így kapott olyan (Ic) általános képletű vegyületet, ahol R1,, Ar1 és Ar2 a fenti, és R, jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil- vágj7 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport, valamelj7 (le) általános képletű vegjdilet — ahol Ar1, Ar2 jelentése a fenti és Rb jelentőse R, előbbi jelentésével azonos — előállítására égj7 fémáraiddal, előnyösen nátriumamiddal reagáltatunk szerves oldószer jelenlétében, vágj·
c) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése az a) eljárás szerinti és R1, jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport ·— előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése a fenti — valamelj' (TTT) általános képletű karbonsavval, ahol R2 jelentése rövidszénláncú alkil-, feni] (rövidszénláncú )alkil, hidroxi-(rövidszénláncú)alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vágj7 fenilcsoport, vagy a sav reakcióképes származékával, például savhalogeniddel, észterrel, amiddal, nitrillel vagy valamely (IV) általános képletű imino-észterrel — ahol R2 jelentése a fenti vágj’ valamely (V) általános képletű aldehiddel — ahol R2 jelentése a fenti — vagy annak alkálifém-hidrogénszulfittal képzett addíciós termékével ciklizálunk, vagy
d) az (Ic) általános képletű vegyületek — ahol Ar1, Ar2 és Ra jelentése az a) eljárás szerinti és R\ jelentése (rövidszénláncú)-alkil-kabonilaminocsoport — előállítására valamelj7 (II) általános képletű vegyületet — ahol Ar1, Arz és Ra jelentése a fenti — valamelj7 (VI) általános képletű vegyülettel — ahol Rs jelentése (rövidszénláncú) alkil-karbonil-aminocsoport — ciklizálunk keverés és melegítés közben előnyösen sav, különösen előnj7ösen egy (rövidszénláncú)alkánkarbonsav, főleg ecetsav, úgy propánsav jelenlétében, vágj7
f) az (If) általános képletű vegyületek — ahol Ar1 és Ar2 jelentése a tárgyi kör szerinti és Rc jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil(rövidszénláncú)-alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport és R\ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)alkil-,
3—6 szénatomos cikloalkil-, amino-, (rövidszénláncú) alkil-karbonilamino-, vagy fenilcsoport — előállítására valamelj7 (IX) általános képletű vegyületet — ahol Rc és R\ jelentése a fenti — valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol Ar1 és Ar2 jelentése a fenti — és a (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületek ben X vágj7 X1 jelentése 1-piperazinil-csoport és a másik csoport reaktív észtercsoport, előnjmsen klór- vagy brómatom vagy alkil-vagy arilszulfoniloxi-csoport, különösen előnyösen metil-szulfoniloxi- vagy 4-metilfenil-szulfoniloxicsoport- és a reakciót szerves oldószerben, előnyösen bázis jelenlétében és visszafolyatási hőmérsékleten végezzük, vagy
g) az (I”) általános képletű vegyületek — ahol Ar1 és Ar2 jelentése a tárgyikor szerinti és Rd jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport és A2 jelentése azonos A jelentésével, azzal az eltéréssel,
-1837 hogy R1 jelentése csak hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-csoport lehet — előállítására valamely (XII) általános képletü vegyületet — ahol Ar1, Arz, A2 és Rd jelentése a fenti — reduktív dehalogénezésnek vetünk alá, előnyösen palládium/ csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezve és kívánt esetben az a)—d) lépésekben kapott vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
3. A 2. igénypont szerinti g) eljárás foganatosítási módj a 5- {4-[ (4-f luor-fenil )-fenil-metil ] - 1-piperazmil-metil}-2-metil-l-propil-lH-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-[(4-fluor-fenil)-fenil-metilj-piperazint 5-klór-metil-2-metil-l-propil-lH-benzimidazollal reagáltatunk és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1977. március 30.)
4. Az igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj a N- {5-[4- (definil -metil)- 1-piperazinil-metil ]-l-metil-lH-benzimidazol-2-il}-acetamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-amino-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazmil-metil]-l-metil-lHbenzimidazol acetil-kloriddal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-1-propil-lH-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható savvadíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-[4-difenil-metil)-l-piperazinil-metil ]-N’-propil-0-feniléndiamint ortohangvasav-trietilészterrel ciklizálunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-metil-l-propil-lH-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N’-propil-0-feniléndiamint etíl-etán-imidát-hidrokloriddal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazmil-metil]-1-pentil-lH-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinilmetil ]-N’-pentil-O-fenilén-diamint ortohangyasavtrietilészterrel gyűrűbe zárunk és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március
30.)
8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-1,2-dimetil-lH-benzimidazol és gyógyászatilag el fogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazmil- netil]-N’-metil-0-fenilén-diamint etilén-etán-imicát-hidrokloriddal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, 5-[4-(difenil-metil)-piperazmil-metil]-l-etíI-2-metiI-lH-benzimidazol és gyógyászatilag elf ogadható savaddíciós sói előállítására, azzal j e 11 βίο e z v e, hogy 4-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N’-etil-0-femléndiamint etil-etán-imidát-hidrokloriddal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savtddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
10. Az 1. igénypont szerinti e) és i) eljárás foganatosítási módja 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benzimidazol-2-il-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, c zzal jellemezve, hogy az e) eljárással előí llított metil-N {-5-[4-difenil-metil)-l-piperazinil-metil]- l-metil-lH-benzimidazol-2-il}-karbamátot vizes nátrium-hidroxiddal reagáltatunk és kívánt e setben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
11. Az 1. igénypont szerint a c) eljárás foganatof ítási módja 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-[4-(difeniI-metil)-l-piperaziml-metil-N’-metil-O-feniléndiamint etil- (4-fluor-benzol-karboximidát)-hidrokloriddal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. január 4.)
12. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 5-[4-(difenil-metil)-l-piperaziniI-metil]- l-metil-2-fenil-lH-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal j e 1’ emez ve, hogy 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinilmetil ]-N’-metil-O-fenilén-diamint etil-benzol-karboximidát-hidrokloriddal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. január 4.)
13. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]l-etil-2-fenil-lII-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-N’-etil-O-fenilén-diamint etil-benzol-karboximidát-hidrokloriddal gyűrűbe zárunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. január 4.)
14. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 2-butil-5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metilJ-I-metil-lH-benzimidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal j e 1l e m e z v e , hogy 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metilJ-N’-metil-O-fenilén-diamint etil-bután-karboximidát-hidrokloriddal gyűrűbe zárunk és kívánt
-1939 esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége 1978. január 4.)
15. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü 5-[4(diaril-metil)-l-piperazinil-alkil]-benzimidazol-származékot — ahol Ar1, Ar2, R és A jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit mint antihisztamin hatású, anti-allergiás vagy anti-asztmatikus hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható iners hordozószerrel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978.január 4.)
16. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletü 5-[4-(diaril-metil)-l-piperazinil-alkil]-benzimidazol-származékot — ahol Ar1, Ar2, A és R jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit mint antihisztamin hatású, anti-allergiás vagy anti-asztmatikus hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható iners hordozószerrel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
17. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerint előállított 5-[4-(fluor-fenil)-fenil-metil]-l-piperazinil-metil-2-metil-l-propil-lH-benzimidazolt vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
18. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5- [4-(difenil-metil)- 1-piperazinil-metil ]- 1-propil-lH-benzimidazolt vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
19. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazmiI-metil]-2-metil-l-propil-lH-benzimidazolt vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
20. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-pentil-lH-benzimidazolt vagy gyógyászatilag elfogad- ható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
1977. március 30.)
21. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyag-
5 ként 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l,2- dimetil-lH-benzimidazolt vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
1977. március 30.)
22. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosí-
10 tási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5- [4-(dif enil-metil)-l-piperazinil-metil J-l-etil-2-metil-lH-benzimidazolt vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
15
23. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benzimidazol-2-il}-acetamidot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmaz20 zuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
24. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-nietil-lH-benzimidazol-2-il-amint vagy gyó-
25 gyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1977. március 30.)
25. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-
30 -2-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-benzimidazolt és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. január 4.)
26. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként
35 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazmil-metil]-l-metil-2-fenil-lH-benzimidazolt és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
1978. január 4.)
27. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosí40 tási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-[4-(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-etil-2-fenil-IH-benzimidazolt és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége:
1978. január 4.)
45 28. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 2-butil-5-[4(difenil-metil)-l-piperazinil-metil]-l-metil-lH-benzimidazolt és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. január 4.)
HU78JA815A 1977-03-30 1978-03-30 Process for producing 5-square bracket-4-aracket-diaryl-methyl-bracket closed-1-piperasinyl-alkyl-square bracket closed-aenzimidasole derivatives HU180477B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78265177A 1977-03-30 1977-03-30
US05/866,882 US4179505A (en) 1977-03-30 1978-01-04 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180477B true HU180477B (en) 1983-03-28

Family

ID=27120026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78JA815A HU180477B (en) 1977-03-30 1978-03-30 Process for producing 5-square bracket-4-aracket-diaryl-methyl-bracket closed-1-piperasinyl-alkyl-square bracket closed-aenzimidasole derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4179505A (hu)
JP (1) JPS53141287A (hu)
AT (1) AT368136B (hu)
AU (1) AU517661B2 (hu)
CA (1) CA1119597A (hu)
DE (1) DE2813523A1 (hu)
DK (1) DK135878A (hu)
ES (1) ES468077A1 (hu)
FI (1) FI780954A (hu)
FR (1) FR2385713A1 (hu)
GB (1) GB1598278A (hu)
GR (1) GR66124B (hu)
HU (1) HU180477B (hu)
IE (1) IE46507B1 (hu)
IL (1) IL54373A (hu)
IT (1) IT1103464B (hu)
LU (1) LU79326A1 (hu)
NL (1) NL7803312A (hu)
NO (1) NO781078L (hu)
NZ (1) NZ186836A (hu)
PH (1) PH16204A (hu)
PL (1) PL118310B1 (hu)
PT (1) PT67855B (hu)
SE (1) SE7803057L (hu)
SU (1) SU986297A3 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243806A (en) * 1979-06-13 1981-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
EP0034116A3 (en) * 1980-02-11 1981-09-02 Berlex Laboratories, Inc. N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
CH653021A5 (fr) * 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
EP0189473B1 (de) * 1984-08-15 1992-05-27 Schering Aktiengesellschaft Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4554287A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
US4772705A (en) * 1985-07-25 1988-09-20 Pennwalt Corporation Processes for the preparation of trans 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2H-pyrazinol[2,1-a]isoquinolines
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DK0882718T3 (da) * 1995-12-28 2005-12-12 Astellas Pharma Inc Benzimidazolderivater
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
NZ508790A (en) * 1998-05-22 2003-10-31 Scios Inc Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US20090036466A1 (en) * 2003-12-18 2009-02-05 Jean-Francois Bonfanti Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
ATE435222T1 (de) * 2003-12-18 2009-07-15 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazole und benzimidazole als inhibitoren der replikation von respiratory syncytial virus
US7557108B2 (en) * 2007-02-07 2009-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. (Indol-4-yl) or (indol-5-yl)-piperazinylmethanones

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2709169A (en) * 1955-05-24 X c chs
FR1410958A (fr) * 1960-05-18 1965-09-17 May & Baker Ltd Nouvelles nu-phényl pipérazines et leur procédé de préparation
GB971043A (en) * 1960-05-18 1964-09-30 May & Baker Ltd New phenylpiperazine compounds
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1119597A (en) 1982-03-09
GB1598278A (en) 1981-09-16
ES468077A1 (es) 1979-09-01
GR66124B (hu) 1981-01-16
PL205650A1 (pl) 1979-04-09
FR2385713A1 (fr) 1978-10-27
SE7803057L (sv) 1978-10-01
AU517661B2 (en) 1981-08-20
NZ186836A (en) 1981-03-16
IT1103464B (it) 1985-10-14
PT67855B (en) 1980-03-04
ATA220978A (de) 1982-01-15
US4179505A (en) 1979-12-18
SU986297A3 (ru) 1982-12-30
AU3431378A (en) 1979-09-27
AT368136B (de) 1982-09-10
IL54373A (en) 1982-03-31
NL7803312A (nl) 1978-10-03
IE780608L (en) 1978-09-30
JPS53141287A (en) 1978-12-08
FI780954A (fi) 1978-10-01
PT67855A (en) 1978-04-01
NO781078L (no) 1978-10-03
IE46507B1 (en) 1983-06-29
LU79326A1 (fr) 1978-06-29
JPS6339591B2 (hu) 1988-08-05
DE2813523A1 (de) 1978-10-05
PL118310B1 (en) 1981-09-30
IT7848628A0 (it) 1978-03-28
PH16204A (en) 1983-08-02
DK135878A (da) 1978-10-01
IL54373A0 (en) 1978-06-15
FR2385713B1 (hu) 1983-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU180477B (en) Process for producing 5-square bracket-4-aracket-diaryl-methyl-bracket closed-1-piperasinyl-alkyl-square bracket closed-aenzimidasole derivatives
DE69901969T2 (de) Benzimidazole Derivate als Cyclooxygenase-2 Inhibitoren
US20100093767A1 (en) Mitotic Kinase Inhibitors
PL168356B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
BG64447B1 (en) Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof
WO2006052190A1 (en) Indazole sulphonamide derivatives
PT2066653E (pt) Derivados de 6-1h-imidazo-quinazolina e quinolinas, novos potentes analgésicos e agentes anti-inflamatórios
EP1055668A1 (en) New 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
EP2188277B1 (en) Quinazolinedione chymase inhibitors
US4243806A (en) 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
DD270304A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-alkylbenzimidazolen
AU782993B2 (en) 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation
SU1230467A3 (ru) Способ получени производных 1-циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновых кислот,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимических изомерных форм (его варианты)
JPH0460596B2 (hu)
JP2004339080A (ja) ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
JP2021529813A (ja) チアジアジン誘導体
US7345075B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
EP1210335B1 (de) Aminocarbonyl-substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH01228986A (ja) ［（５（６）（１ｈ―アゾール―１―イルメチル）ベンズイミダゾール］カーバメート
US9573921B2 (en) Substituted N, N-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as H1-receptor antagonists
New et al. Atypical antipsychotic agents: patterns of activity in a series of 3-substituted 2-pyridinyl-1-piperazine derivatives
DE60317632T2 (de) 2-oxazolamine und ihre verwendung als 5-ht2b-rezeptor-antagonisten
JPS63225356A (ja) ジヒドロピリジン誘導体
AU2006309576A1 (en) Ortho-substituted aniline derivative and antioxidant drug
CN110105286B (zh) 一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途