PL118310B1 - Process for preparing novel derivatives of 5-(/4-(diarylmethyl)-piperazin-1-yl/methyl)benzimidazolel/piperazinil-1/metil benzimidazolov - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of 5-(/4-(diarylmethyl)-piperazin-1-yl/methyl)benzimidazolel/piperazinil-1/metil benzimidazolov Download PDF

Info

Publication number
PL118310B1
PL118310B1 PL1978205650A PL20565078A PL118310B1 PL 118310 B1 PL118310 B1 PL 118310B1 PL 1978205650 A PL1978205650 A PL 1978205650A PL 20565078 A PL20565078 A PL 20565078A PL 118310 B1 PL118310 B1 PL 118310B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
base base
acid
methyl
Prior art date
Application number
PL1978205650A
Other languages
English (en)
Other versions
PL205650A1 (pl
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL205650A1 publication Critical patent/PL205650A1/pl
Publication of PL118310B1 publication Critical patent/PL118310B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 5- [4-/dwuarylometylo/piperazyny- lo-l] metylo benzimidazolu wykazujacych dzialanie przeciwalergiczne i antybistaminowe.Z opisów patentpwych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3362956 i 3472851 znanychjest szereg /heterocykloalki- lo/piperazyn-1 o dzialaniu oslabiajacych czynnosc ukladu nerwowego, ukladu naczyniowego i ukladu miesni szkieletowych.Zwiazki znane z tych opisów róznia sie od pochodnych benzimidazolu wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, rodzaje i polozeniem grupy benzimidazolowej oraz pozycja pierscienia piperazynylometylowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne 5- [4-/dwuarylometylo/ piperazynylo-l]mety- lo benzimidazolu o wzorze 1, w którym Ar1 i Ar2, jednakowe lub rózne oznaczaja grupe fenylowa, chlorowco- fenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, nizsza grupe alkoksyfenylowa, grupe nitrofenylowa, grupe tienylowa lub grupe pirydynylowa, R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylo (nizsza alkilowa), grupe hydro- ksy (nizsza alkilowa), grupe cykloalkilowa lub grupe alkoksyalkilowa, w której obie grupy alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi a R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa podstawiona atomem chlorowca, grupe arylo (nizsza alkilowa), grupe hydroksy (nizsza alkilowa), grupe cykloalkilowa, grupe arylowa, grupe aminowa, grupe (nizsza alkilo) karbonyloaminowa, grupe alkilokarbonyloksyalkilowa, w której obie grupy alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi, grupe aroiloksy (nizsza alkilowa), grupe (nizsza alkilo) oksykarbonylo- aminowa lub grupe alkoksykarbonyloalkilowa, w której obie grupy alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi.Pod okresleniem „nizsza grupa alkilowa" nalezy rozumiec prosta lub rozgaleziona grupe weglowodorowa zawierajaca 1-6 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, 1-metyloetylowa, propylowa, 1-metylopropy- lowa, 2-metylopropylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa itp. Okreslenie „grupa cykloalkilowa" oznacza cykli¬ czna grupe weglowodorowa zawierajaca 3-6 atomów wegla, taka jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa i cykloheksylowa, a okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom chlorowca o ciezarze atomo¬ wym ponizej 127, jak na przyklad atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, otrzymuje sie poddanie odpowiedniej benzenodwuaminy2 118310 o wzorze 2, w którym Ar1, Ar2 iN maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze srodkiem cyklizujacym o wzorze /D=E-C-R!, w którym Rl ma wyzej podane znaczenie, D oznacza O lub NH, E oznacza grupe -OH, -NH2 lub 0-(nizsza alkilowa) albo D i E oznaczaja razem atom N, z tym, ze jezeli D oznacza NH, to E oznacza grupe O—(ny^za alkilowa), jezeli R1 oznacza atom wodoru, to D oznacza O a E oznacza -OH, jezeli Rl oznacza grupe amfnowa, to D i*E oznaczaja razem atom N ajezeli Rl oznacza grupe (nizsza alkilo) karbonyloaminowa, grupe alknokarbonyloksyalkilówa, w której obie grupy alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi, grupe aroiloksy (niz¬ sza -alkilowa)^ grup£ (nizsza alkilo) oksykarbonyloaminowa lub alkoksykarbonyloalkilowa, w której obie grupy alkilowe sa nizszymi* grudami alkilowymi, to D oznacza NH a E oznacza grupe 0-(nizsza alkilowa).Reakcje^yklizacji prowadzi sie w obecnosci odpowiedniego srodka cyWizujacego. Otrzymany zwiazek mozna nastepnie modyfikowac przez wymiane podstawników R i R1 znanymi sposobami.Reakcja cyklizacji 1,2-dwuaminobenzenu do benzimidazolu jest ogólnie znana i mozna ja prowadzic w wa¬ runkach opisanych w literaturze dotyczacych otrzymywania benzimidazoli z odpowiednich benzenodwuamin.W kazdym przypadku srodek cyklizujacy o podanym wyzej wzorze ogólnym dobiera sie uwzgledniajac charakter podstawnika R1 we wzorze 1.Jezeli R1 oznacza atom wodoru, to jako srodek cyklizujacy mozna stosowac kwas mrówkowy lub odpowie¬ dni niskoczasteczkowy trójalkoksymetan /l,r,r'-/metylidenotrójoksy/ trójalkeen/. W korzystnym sposobie cyklizacje prowadzi sie mieszajac i ogrzewajac mieszanine zwiazku o wzorze 2 z trójetoksymetanem /l,l\r'-[me- tylidenotrójoksy] trójalken/ w kwasie octowym.Jezeli R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe aryloalkilowa, nizsza grupe hydroksyalkilowa, grupe cykloalkilowa lub grupe arylowa, korzystnie jest stosowac jako srodek cyklizujacy kwas karboksylowy o wzorze R2COOH, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe aryloalkilowa, nizsza grupe hydroksyalkilo¬ wa, grupe cykloalkilowa lub grupe arylowa, badz tez pochodna kwasu, taka jak halogenek kwasowy, ester, amid, nitryl lub iminoester o wzorze HN=C/R2/-O /nizsza grupa alkilowa, w którym R2 ma znaczenie podane powy¬ zej, albo tez aldehyd o wzorze R2CHO lub produkt addycji aldehydu z wodorosiarczynem metalu alkalicznego.Jezeli jako srodek cyklizujacy stosuje sie aldehyd, to do mieszaniny reakcyjnej mozna dodac odpowiedni srodek utleniajacy, taki jak nitrobenzen, tlenek rteciowy, sole CuH i PbH lub inne znane odpowiednie utleniacze. Jezeli aldehyd bedzie zastosowany w nadmiarze, moze sam sluzyc jako srodek utleniajacy.W korzystnej realizacji reakcje cyklizacji prowadzi sie stosujac iminoester o wzorze HN=C/R2/-0-/nizsza grupa alkilowa/ mieszajac go z innymi reagentami poczatkowo w temperaturze pokojowej, a nastepnie w tempe¬ raturze podwyzszonej, w srodowisku kwasnym, takim jak na przyklad kwas octowy lub niskoczasteczkowy alkanol, do którego dodano odpowiedni kwas, na przyklad chlorowodorowy. Jezeli iminoester jest w postaci kwasnej soli addycyjnej, nie ma potrzeby dodawania kwasu.Jezeli R1 oznacza grupe aminowa, zamkniecie pierscienia mozna prowadzic w obecnosci cyjanoamidu lub jego soli z metalem, korzystnie z metalem alkalicznym lub ziem alkalicznych, badz tez w obecnosci BrCN.W przypadku zastosowania cyjanamidu jako srodka cyklizujacego miesza sie i ogrzewa podstawiona bezenodwua- mine z cyjanamidem w obecnosci odpowiedniego kwasu nieutleniajacego, takiego jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy itp.Reakcje korzystnie jest prowadzic w srodowisku wodnym ale mozna równiez stosowac, zwlaszcza w obec¬ nosci kwasu organicznego, mieszanine wody z obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chlorowco¬ wany weglowodór alifatyczny i aromatyczny, na przyklad dwuchlorometan, trójchlorometan, 1,2-dwuchloro- etan, chlorobenzen itp. Wygodnie jest przeprowadzic najpierw benzenodwuamine w sól addycyjna z kwasem, a nastepnie poddac reakcji z cyjanoamidem. Jezeli jako srodek cyklizujacy stosuje sie sól metalu i cyjanamidu, dodaje sie nadmiar kwasu w celu uwolnienia cyjanamidu. Zamkniecie pierscienia w obecnosci BrCN przebiega dobrze w srodowisku wodnym, w tempraturze pokojowej i korzystnie przy uzyciu dwuchlorowodorku lub innej soli benzenodwuaminy.Jezeli R1 oznacza nizsza grupe alkilokarbonyloaminowa, grupe alkilokarbonyloksyalkilowa, w której obie grupy alkilowe oznaczaja nizsze grupy alkilowe, nizsza grupe aroiloksyalkilowa, nizsza grupe alkoksykarbonylo- aminowa lub grupe alkoksykarbonyloalkilowa, w której obie grupy alkilowe oznaczaja nizsze grupy alkilowe, jako srodek cyklizujacy mozna stosowac zwiazek o wzorze /nizsza grupa alkilowa/-0-C-/=NH/-R2, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilokarbonyloaminowa, grupe alkilokarbonyloksyalkilowa, w której obie grupy alkilo¬ we oznaczaja nizsze grupy alkilowe, nizsza grupe aroiloksyalkilowa, nizsza grupe alkoksykarbonyloaminowa lub grupe alkoksykarbonyloalkilowa, w które obie grupy alkilowe oznaczaja nizsze grupy alkilowe i prowadzic re¬ akcje mieszajac i ogrzewajac reagenty w obecnosci odpowiedniego kwasu, korzystnie niskoczasteczkowego kwasu karboksylowego, takiego jak kwas octowy, propionowy itp.Jesli R1 oznacza nizsza grupe alkilokarbonyloaminowa, reakcje korzystnie jest prowadzic w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcowany weglowodór na przyklad dwuchlorometan, trójchloro¬ metan itp.118310 3 Zwiazki o wzorze 1 otrzymane w wyniku cyklizacji mozna dowolnie przeprowadzic w inne zwiazki o wzo¬ rze 1 modyfikujac i podstawiajac podstawniki R i R1 znanymi sposobami.Produkty reakcji wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej i, w razie potrzeby, oczyszcza znanymi sposo¬ bami.Stosowane tu jako substraty benzenodwuaminy o wzorze 2, mozna otrzymac w szeregu nastepujacych po sobie reakcji.Odpowiednia l-/dwuarylometylo/piperazyne o wzorze 3, w którym Ar1 i Ar2 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z l-chloro-4-chlorometylo-2- nitrobenzenem lub 4-chlorometylo-l-metoksy-2- nitrobenze¬ nem o wzorze 4, mieszajac reagenty i ogrzewajac w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak nizszy alkanol, na przyklad etanol lub propanol, w celu otrzymania zwiazku o wzorze 5, w którym R3 oznacza atom chloru lub grupe metoksylowa. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z odpowiednia amina o wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenia, uzyskujac produkt posredni o wzorze 7.Reakcje te mozna prowadzic w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetylosulfotle- nek, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, nizszy alkanol, na przyklad etanol itp., lub tez, jezeli amina ma wlasnosci rozpuszczalnika, bez rozpuszczalnika obojetnego. Proces jest korzystnie prowadzic w pod¬ wyzszonej temperaturze, w celu zwiekszenia szybkosci reakcji.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, otrzymuje sie redukujac uzyskane w poprzednim etapie produkty posrednie o wzorze 7, w znany sposób do przetwarzania nitrozwiazków w aminy, takim jak dzialanie na zwiazki o wzorze 7 wodorem in statu nascendi lub korzystnie uwodornianie katalityczne przy uzyciu odpowiedniego katalizatora, takiego jak nikiel Raneya.Przebieg reakcji ilustruje schemat na rysunkach.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w dzialajace leczniczo, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami dzialajac na nie odpowiednim kwasem, takim jak kwas nieorganiczny, na przyklad kwas chlorowodorowy, bromowodorowy itp., kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., lub kwas organiczny, na przyklad kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-ketopropionowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas hydroksybursztynowy, kwas 2,3-dwuhydroksybur¬ sztynowy, kwas 2-hydroksypeanotrójkarbo ksylowy-1,2,3, kwas benzoesowy, kwas 3-fenyloakrylowy, kwas a-hydroksyfenylooctowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-mety- lobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfoniowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2-hydroksy- benzoesowy itp. Sól taka mozna przeprowadzic w wolna zasade dzialajac na nia alkaliami.Zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w lecznictwie sole addycyjne z kwasami wykazuja uzyteczne dziala¬ nie farmakologiczne. Szczególnie silnie hamuja one, nawet w malych dawkach, dzialanie wielu srodków agoni- stycznych, pobudzajacych nerwy naczynioworuchowe, takich jak histamina i serotonina. Te uzyteczne wlasnosci lecznicze zilustrowano ponizszymi testami, których wyniki stanowia dobitne dowody doskonalej aktywnosci zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.A. Dzialanie antyhistaminowe in vitro Paski kretnicy swinki morskiej zawieszono w 100 ml kapieli Tyrodaw temperaturze 37,5°C, obciazajac je ciezarkami po 0,75 g i przez kapiel przepuszczano gaz zawierajacy 95% 02 i 5% C02.Skurcze wywolywane histamina (0,5 mg/litr) rejestrowano kinograficznie przy uzyciu izotonicznej dzwigni dajacej pieciokrotne powiekszenie. Sposobem tym badano wzajemne oddzialywanie testowanego zwiazku (po 5-minutowej inkubacji) i srodka agonistycznego. W warunkach tego testu zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w lecznictwie sole addycyjne z kwasami w 50% hamuja skurcze wywolywane histamina przy niskim stezeniu, takim jak 0,0025 do 0,16 mg/ml.B. Dzialanie przeciw anafilaksji i antyhistaminowe in vivo Przeciwanafilaktyczne i antyhistaminowe dzialanie zwiazków o wzorze 1 i ich soli badano in vivo na swin¬ kach morskich.Swinki morskie wazace 400-500 g uczulono na bialko wstrzykujac 0,05 ml antiserum pod podeszwe tylnej lewej lapy. Nastepnie zwierzeta glodzono i 24 godziny po uczuleniu podano im doustnie solanke (zwierzeta kontrolne) lub odpowiednia dawke badanego zwiazku.W 2 godziny po podaniu zwiazku wstrzyknieto zwierzetom dawke 50 ug histaminy w tylna prawa lape.Przed wstrzyknieciem histaminy i w 10 minut po wstrzyknieciu zmierzono srednice obu lap. W 30 minut po wstrzyknieciu histaminy wprowadzono im dozylnie 0,6 mg bialka. Wszystkie zwierzeta kontrolne wykazywaly typowe objawy pierwszego szoku anafilaktycznego (kaszel, trudnosci w oddychaniu, konwulsje) a 85% tych zwierzat zdechlo po 15 minutach od wstrzykniecia bialka. Zapobieganie smierci stosowano jako kryterium skutecznosci dzialania leczniczego. Mediana histaminowego obrzeku lapy u 200 zwierzat kontrolnych po 104 118310 minutach od wstrzykniecia histaminy wynosi 15 jednostek (jedna jednostka wynosi 0,1 mm). Obrzek ponizej 10 jednostek wystapil u mniej niz 5% zwierzat kontrolnych i wartosc te uznano za skuteczne hamowanie obrzeku histaminowego u zwierzat poddawanych leczeniu.Skutecznosc przeciwanafilaktycznego dzialania zwiazków o wzorze 1 i ich soli wynosi 100% w przypadku swinek morskich, jezeli podaje sie im doustnie pojedyncza dawke 2,5 mg/kg. Przy takiej samej dawce nastepuje skuteczne zmniejszenie obrzeku lap wywolanego histamina.C. Dzialanie przeciw pasywnej skórnej anafilakscji u szczurów Pasywna skórna anafilaksje u szczurów badano szeroko jako model natychmiastowo wystepujacej nadczu- losci na reaginiczne przeciwciala. Serum zawierajace ten typ przeciwcial przygotowano sposobem opisanym w Immunology, 7, 681 (1964) i wstrzyknieto sródskórnie w dwa miejsca na grzbietach badanych zwierzat. W 48 godzin pózniej dozylnie wstrzyknieto im bialko i tryptan blue. Wyniki obliczali dwaj niezalezni obserwatorzy rejestrujac kazda reakcje w obu miejscach na zewnetrznej stronie skóry porównujac z intensywnoscia reakcji standardowych. Najwyzszy wyniki dla jednego miejsca wynosi 4, a stad najwyzszy wynik dla jednego szczura - 16 (4x2 miejsca x 2 obserwatorzy). Zwierzetom doustnie podawano badane zwiazki lub wode (zwierzeta kontrolne) na 2 godziny przed wstrzyknieciem bialka. Skutecznosc leczenia oceniano przez porównanie intensy¬ wnosci barwy tryptan blue w miejscach reakcji u szczurów, którym podawano wode i szczurów, którym podawa¬ no badane zwiazki. Wyniki wyrazano w postaci wartosci ED50,tzn- dawki dajacej 50% zahamowania wywolanej sztucznie pasywnej anafilaksji u szczurów. Wartosci ED50 dla zwiazków o wzorze 1 i ich soli sa bardzo male i wynosza 0,16-5 mg/kg.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne w lecznictwie sole addycyjne z kwasami sa na ogól aktywne jako srodki antyhistaminowe, przeciwalergiczne i przeciwastmatyczne w dawkach wynoszacych 0,2-10 mg/kg ciala przy systemicznym podawaniu zwierzetom cieplokrwistym.Zwiazki o wzorze 1 mozna przygotowywac w postaci róznych preparatów farmaceutycznych. W celu przygotowania kompozycji leczniczej skutecznie dzaialajaca ilosc zwiazku o dzialaniu antyhistaminowym, prze- ciwanafilaktycznym lub przeciwastmatycznym, w postaci soli addycyjnej z kwasem lub zasada jako skladnikiem aktywnym, gruntownie miesza sie z dopuszczalnym w lecznictwie nosnikiem o postaci zaleznej od pozadanej formy leku.Kompozycje lecznicze formuje sie, korzystnie, w dawki jednostkowe odpowiednie do podawania, korzy¬ stnie doustnego, doodbytniczego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Na przyklad, przygotowujac kompozycje w postaci dawki do podawania doustnego mozna stosowac kazdy ze znanych srodków farmaceutycznych, takich jak woda, glikole, oleje, alkohole itp. w przypadku preparatów cieklych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory oraz nosniki stale, takie jak skrobia, cukry, kaolin, srodki smarujace, srodki wiazace, srodki rozprasza¬ jace itp. w przypadku preparatów w postaci proszków, pigulek, kapsulek i tabletek. Ze wzgledu na latwosc podawania najkorzystniejsza postawa dawki jednostkowej do podawania doustnego sa tabletki i kapsulki, do formowania których zwykle stosuje sie nosniki stale. W kompozycjach do podawania pozajelitowego nosnikiem jest zazwyczaj sterylna woda, przy czym mozna tez stosowac i inne skladniki, na przyklad zwiekszajace rozpusz¬ czalnosc. Na przyklad, mozna przygotowywac roztwory do wstrzykiwali, w których nosnikiem jest roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów soli i glukozy. Mozna tez sporzadzac zawiesiny do wstrzykiwania, których skladnikami moga byc odpowiednie nosniki ciekle, srodki dyspergujace itp. Ze wzgledu na lepsza rozpuszczalnosc w wodzie sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa odpowiedniejsze do przygotowywa¬ nia wodnych kompozycji niz sole z zasadami.Szczególnie korzystne jest formowanie kompozycji w postac dawek jednostkowych, a to ze wzgledu na latwosc podawania i równomiernosc dawkowania. Pod pojeciem dawki jednostkowej rozumie sie drobna jedno¬ stke fizyczna odpowiednia do podawania jako dawke jednostkowa, zawierajaca zadana ilosc skladnika aktywne¬ go i potrzebna do wywolywania pozadanego skutku leczenia oraz pozadany nosnik farmaceutyczny. Przykladem takich form dawek jednostkowych sa tabletki, karbowane i powlekane, kapsulki, pigulki, torebki z proszkami, oplatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, ilosci mieszczace sie na lyzeczkach deserowych lub lyzkach stolowych itp., oraz ich krotnosci.Oprócz dzialania antyhistaminowego, przeciwalergicznego i przeciwastmatycznego zwiazki o wzorze 1 po¬ budzaja równiez czynnosci nerwów naczyniowo-ruchowych, wskutek czego mozna je stosowac w leczeniu pacjen¬ tów cierpiacych na choroby naczyniowe, a zwlaszcza zaklócenia obwodowego ukladu naczyniowego.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Wszystkie czesci oznaczaja czesci wagowe, o ile nie zaznaczono tego inaczej.Przyklad I. Mieszanine 5 czesci 4-/4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-1/metylo-l-propyloamino -2-aminobenzenu, 35 czesci trójetoksymetanu i 1,5 czesci kwasu octowego miesza sie w ciagu 2 godzin utrzymu-118310 5 jac w stanie wrzenia, po czym calosc chlodzi sie i odparowuje. Pozostalosc rozrabia sie ze 100 czesciami wody i dodaje 10 n roztwór kwasu chlorowodorowego az do momentu rozpuszczenia ciala stalego. Roztwór traktuje sie weglem aktywnym, saczy i przesacz alkalizuje roztworem wodorotlenku sodowego. Produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem, ekstrakt suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu w stosunku objetosciowym 95:5. Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje eluent. Pozostalosc krystalizuje sie z 4-metylopenta- nonu-2. Produkt odsacza sie, przemywa niewielka iloscia 4-metylopentanonu-2 i eteru izopropylowego i suszy uzyskujac 2,2 czesci 5-[/4-/dwufenylometylo/piperazynylo-l/metylo] -1-propylo-lH-benzimidazolu o temperatu¬ rze topnienia 154,8°C.Przyklad II. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I lecz zastepujac 4-[/4-/dwuary- lometylo/-piperazynylo-l/ metylo]-l-propyloamino-2- aminobenzen odpowiednim 4-[/4-/dwuarylometylo/pipera- zynylo-1/ metylo]-l,2-dwjaminobenzenem w równowaznej ilosci otrzymuje sie zwiazki o wzorze 8 w postaci wolnych zasad lub, po zadaniu wolnej zasady mieszanina kwasu chlorowodorowego, etanolu i propanolu-2, w postaci chlorowodorków, w którym Ar1. Ar2 i R maja znaczenia zestawione w tablicy 1, gdzie podano równiez postac zwiazku oraz jego temperature topnienia.Tablica 1 Ar1 1 ~ C6H5 C6HS C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 I C6H5 C6H5 C6HS 4-F-C6H5 1 C6H5 Ar2 2 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6HS C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 R 3 CH3 C2HS CH/CH3/2 11-C4H9 CH2-CH/CH3/2 11-C5H11 n-C6H13 CH2-CH2OH wzór 9 wzór 10 CH2-C6H5 CH2/3OH /CH2/3OH Postac, zasada lub sól 4 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 3HC1 zasada zasada zasada zasada-1/2 H20 zasada Temperatura topnienia C 5 179 164,3 133,1 164,5 170 1 158,4 136,2 229,4 143,8 143,4 193,5 135,5 130,9 Przyklad III. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I w wyniku reakcji 4-[/4-/dwu- fenylometylo/-piperazynylo- l/metylo]-l-/2-metoksyetyloamino/ -2-aminobenzenu z trójmetoksymetanem otrzy¬ muje sie 5-[/4-/dwufenylometylo/piperazynylo-l/ metylo]-l-/2-metoksyetylo/ -lH-benzimidazol o temperaturze topnienia 161,7°C.Przyklad IV. Mieszanine 4,6 czesci 4-[/4-/dwufenylometylo/piperazynylo-1/metylo]-1-metyloami- no-1-aminobenzenu, 1,48 czesci chlorowodorku estru etylowego kwasu metanokarbonimidowego i 80 czesci pro¬ panolu-2 ogrzewa sie lagodnie az do momentu zupelnego rozpuszczenia ciala stalego. Potem calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia. Mieszanine oziebia sie naste¬ pnie do temperatury pokojowej, saczy i odparowuje przesacz. Pozostalosc rozrabia sie z woda i dodaje roztwór kwasu chlorowodorowego az do zaniku ciala stalego. Roztwór traktuje sie weglem aktywnym, saczy i przesacz alkalizuje 60% roztworem wodorotlenku sodowego. Produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem, ekstrakt przemy¬ wa woda, suszy, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu, metanolu i wodorotlenku amonowego w sto¬ sunku objetosciowym 97:2:1. Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje eluent, a pozostalosc krystalizuje sie z pro¬ panolu-2. Produkt odsacza sie, przemywa propanolem-2 i eterem izopropylowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem wciagu 2 dni w temperaturze 80°C, otrzymujac 2,3 czesci 5-[/4-/dwufenyIometylo/piperazynylo-l/ metylo]-l,2-dwumetylo- 1 H-benzimidazolu o temperaturze topnienia 206,2°C.Podobnym sposobem uzyskuje sie 5-[/4-/dwufenylometylo/-piperazynylo-l/ metylo]-l-metylo-2-fenylo -lH-benzimidazol o temperaturze topnienia 189,6°C.Przyklad V. Mieszanine 4,8 czesci 4-[/4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-1/metylo] -1-etyloamino- 2-aminobenzenu i 25 czesci kwasu octowego miesza sie w temperaturze pokojowej az do rozpuszczenia ciala6 118310 stalego, po czym dodaje 1,73 czesci chlorowodorku estru etylowego kwasu metanokarbonimidowego i calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia. Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna odparowuje sie i pozostalosc miesza z woda. Calosc alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i produkt ekstrahuje dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie, saczy i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine trójchlorometanu i metanolu w stosunku objetosciowym 98:2. Zbiera sie czyste frakcje i odparowuje eluei t. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z 4-metylopentanonu-2. Po odsaczeniu osadu i wysuszeniu otrzymuje sie 2,7 cze ci 5-[/4-/dwufenylome- tylo/piperazynylo-1/ metylo]-l-etylo-2-metylo-1 H-benzimidazolu o temperaturze topnienia 152,9°C.Przyklad VI. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie V i stosujac odpowiednie suro¬ wce w równowaznych ilosciach otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w postaci wolnych zasad lub, jezeli wolne zasady zadano odpowiednim kwasem, w postaci soli addycyjnych z kwasami, w którym Ar1 i Ar2 oznaczaja grupy fenylowe. Znaczenia podstawników R i R1 we wzorze 1 zestawiono w tablicy 2. W tablicy 2 podano takze postac zwiazku i jego temperature topnienia.Tablica 2 R 1 1 n-C3H7 CH/CH3/2 11-C4H9 CH2-CH/CH3/2 n-CsHu n-C6H13 CH2-CH2OH wzór 9 wzór 10 CH3 C2H5 n-C3H7 n-C^lHg CH2-CH/CH3/2 n-CsHn n-C6H13 wzór 9 wzór 10 CH3 C2HS H-C3H7 CH/CH3/2 11-C4H9 CH2-CH/CH3/2 n-C5Hu n-C6H13 wzór 9 wzór 10 CH3 C2H5 n-C3H7 CH/CH3/2 11-C4H9 n<:5Hn CH2-CH/CH3/2 n-C6H13 wzór 9 wzór 10 CH3 1 C2HS n<:3H7 CH/CH3/2 | R1 I 2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 C2H5 1 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n-C3H7 n<:3H7 n-C3H7 CH/CH3/2 CH/CH3/2 CH/CH3/2 1 CH/CH3/2 CH/CH3/2 CH/CH3/2 CH/CH3/2 CH/CH3/2 CH/CH3/2 CH/CH3/2 11-C4H9 11-C4H9 11-C4H9 n-C4H9 1 Postac zasady 1 lub soli 1 3 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 31/2/COOH/2- •H20 2/COOH/2 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 3/COOH/2-H20 •1/2C2H5OH zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada | Temperatura | topnienia C | 4 1 1592 173,2 146,8 178,9 143,9 156,2 212.8 167,6 156,5 165.8 134,4 150,1 163.4 128,6 145,2 110,2 116 172,8 155,3 118,5 138,7 117,2 141.1 153,2 130,7 84,5 135,8 172,2 156,4 120,5 102,3 142,8 118,3 136 152,3 133,6 164 199,1 169,8 124,8 128 118.1 |118310 7 1 11-C4H9 CH2-CH/CH3/2 n-CsHu n-C6H13 wzór 9 wzór 10 C2HS n-C3H7 CH3 C2H5 CH3 C2H5 n<:3H7 CH/CH3/2 11-C4H9 CH2-CH/CH3/2 n<:5Hn n wzór 9 wzór 10 CH3 C2H5 n-C3H7 CH/CH3/2 11-C4H9 CH2-CH/CH3/2 n-CsHn n-C6H13 wzór 9 wzór 10 C2H5 n-C3H7 CH/CH3/2 n-C4H9 CH2-CH/CH3/2 n-CsHu n-C6H13 wzór 9 wzór 10 2 n-C^Hc n-C4H9 11-C4H9 11-C4H9 11-C4H9 n-C4H9 n-CsHu n-CsHn CH2OH CH2OH wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 wzór 10 C6HS C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6HS C6H5 3 zasada zasada zasada 31/2/COOH/2' ^li^iO zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 3/COOH/2-3H20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada - zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada zasada 1//2H20 zasada zasada zasada zasada zasada zasada 4 132,5 114,7 129,8 118,7 152 176,1 119 115,4 195 176,5 190,9 133,5 161,8 144,3 188,3 146,1 167,4 106,5 111,5 143,6 132,9 164,5 169,6 148,7 138,2 135,8 134,9 126,7 169,8 192,7 187,5 137,5 215,3 122,7 143,8 120,1 117,3 140,8 189,3 | Przyklad VII. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie V i stosujac odpowiednie sub- straty w róznowaznych ilosciach otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym Ar1, Ar2, R i R1 maja znaczenie zestawione w tablicy 3. W tablicy 3 podano równiez temperatury topnienia tych zwiazków.Tablica 3 Ar1 1 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4FC6H4 Ar2 2 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6HS C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4-F-C6H4 R 3 CH2-CH2-CH2OH CH2-CH2OH CH2-CH2OH CH2-CH2OH CH2-CH2OH CH2-CH2OH CH2-CH2OH CH2-CH2-OH CH2-CH2-CH3 CH2-CH2OH CH2-CH2-CH2OH CH3 R1 4 CH3 CH2-CH3 CH2-CH2-CH3 CH/CH3/2 /CH2/4CH3 wzór 9 wzór 10 CHj—CgHs CH2-C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 Temperatura topnienia C 5 191,2 164,9 166,8 171,6 142,8 171,1 206 210,7 137,5 153,8 183 166,38 118310 1 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6HS C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6HS C6H5 C6HS 4-F-C6H4 4-F--C6H4 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 2 4-F-C6H4 C6H5 C6H5 C6H5 CóHs C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 4-F-C6H4 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2-CH2-0-CH3 CH2-CH2-CH3 CH/CH3/2 /CH2/3 "CH3 CH2-CH/CH3/2 /CH2/4-CH3 /CH2/5-CH3 wzór 9 wzór 10 CH2-CH2OH CH2-CH2-CH2OH CH3 CH3 CH2-CH2-CH2 CH2-CH2OH CH2-CH2OH CH2CH2CH3 CH2-CH2OH CH2-CH2-CH3 4 C6H5 4-F-C6H4 3-CH3-C6H4 4-OCH3-C6H6 4-CH3-C6H4 C6H5 CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2-COOCH2-CH3 CH2-COOCH2-CH3 5-Cl-tienyl-2 5-Cl-tienyl-2 CH/CH3/-COOC2H5 CH/CH3/-COOC2H5 5 157,6 187,7 150,8 202 187 172,3 161,8 148,5-149 130,8 182,6 121.2-122,8 116,8 166,3 159,2-162,8 213,2 184,7 184,4 168.1 135,2 169,1 164,5 146,3 159 122 | Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5- [4-/dwuarylometylo/ piperazynylo-1/metylo benzimida- zolu o wzorze 1, w którym Ar1 i Ar2, jednakowe lub rózne, oznaczaja grupe fenylowa, chlorowcofenylowa, nizsza grupe alkilofenylowa, nizsza grupe alkoksyfenylowa, grupe nitrofenylowa, grupe tienylowa lub grupe pirydynylowa, R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylo (nizsza alkilowa), grupe hydroksy (nizsza alkilowa), grupe cykloalkilowa lub grupe alkoksyalkilowa, w której obie grupy alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi a R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa podstawiona atomem chlorowca, grupe arylo (nizsza alkilowa), grupe hydroksy (nizsza alkilowa), grupe cykloalkilowa, grupe arylowa, grupe aminowa, grupe (nizsza alkilo) karbonyloaminowa, grupe alkilokarbonyloksyalkilowa, w której obie grupy alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi, grupe aroiloksy (nizsza alkilowa), grupe (nizsza alkilo) oksykarbonylo- aminowa lub grupe alkoksykarbonyloalkilowa, w której obie grupy alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi, znamienny tym, ze benzenodwuamine o wzorze 2, w którym Ar1, Ar2 i R maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze srodkiem cyklizujacym o wzorze /D=/E-C-R1, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, D oznacza O lub NH, E oznacza grupe -OH, -NH2 lu 0-(nizsza alkilowa) albo D i E oznaczaja razem atom N, z tym, ze jezeli D oznacza NH, to E oznacza grupe 0-(nizsza alkilowa), jezeli R1 oznacza atom wodoru, to D oznacza O a E oznacza -OH, jezeli R1 oznacza grupe aminowa, to D i E oznaczaja razem atom N a jezeli R1 oznacza grupe (nizsza alkilo) karbonyloaminowa, grupe alkilokarbonyloksyalkilowa, w której obie grupy alkilo¬ we sa nizszymi grupami alkilowymi, grupe aroiloksy (nizsza alkilowa), grupe (nizsza alkilo) oksykarbonyloamino¬ wa lub alkoksykarbonyloalkilowa, w której obie grupy alkilowe sa nizszymi grupami alkilowymi, to D oznacza NH a E oznacza grupe 0-(nizsza alkilowa). 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-[4-/dwufenylome- tylo/piperazynylo-1 ] metylo-1-propylo-lH-benzimidazolu i jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasami 4-[4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-l]metylo -l-propyloamino-2-aminobenzen poddaje sie cyklizacji z trjóetoksy me tanem, i, w razie potrzeby, otrzymany produkt przeprowadza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól addycyjna z kwasem 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-[4-/dwufenylome- tylo/-piperazynylo-l] metylo-1-propylo-lH-benzimidazolu i jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasami 4-[4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-1 ]metylo -l-propyloamino-2-aminobenzen poddaje sie cyklizacji z chlorowodorkiem estru etylowego kwasu metanokarbonimidowego i, w razie potrzeby, otrzymany produkt przeprowadza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól addycyjna z kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-[4-/dwufenylome- tylo/piperazynylo-1] metylo-1-pentylo-lH-benzimidazolu i jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addycyjnych118310. 9 z kwasami 4-[4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-l]metylo-l- pentyloamino-2-aminobenzen poddaje sie cyklizacji z trójetoksymetanem i, w razie potrzeby, otrzymany produkt przeprowadza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól addycyjna z kwasem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-[4-/dwufenylome- tylo/piperazynylo-1] metylo-l,2-dwumetylo-lH- benzimidazolu i jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addycyj¬ nych z kwasami 4-[4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-ijmetylo- l-metyloamino-2-aminobenzen poddaje sie cyklizacji z chlorowodorkiem estru etylowego kwasu metanokarbonimidowego i, w razie potrzeby, otrzymany produkt przeprowadza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól addycyjna z kwasem. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-[4-/dwufenyiome- tylo/piperazynylo-1 ] metylo-l-etylo-2-metylo -lH-benzimidazolu i jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addy¬ cyjnych z kwasami 4-[4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-l]metylo-l- etyloamino-2-aminobenzen poddaje sie cyklizacji z chlorowodorkiem estru etylowego kwasu metanokarbonimidowego i, w razie potrzeby, otrzymany produkt przeprowadza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól addycyjna z kwasem. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-[4-/dwufenylome- tylo/piperazynylo-1 ] metylo-2-/4-fluorofenylo/-l-metylo- lH-benzimidazolu i jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasami 5-[4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-l]metylo -l-metyloamino-2-aminobenzen pod¬ daje sie cyklizacji z chlorowodorkiem estru etylowego kwasu fluorobenzenokarbonimidowego i, w razie potrze¬ by, otrzymany produkt przeprowadza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól addycyjna z kwasem. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-[4-/dwufenylome- tylo/ piperazynylo-l]metylo -l-metylo-2-fenylo-lH- benzimidazolu i jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addycyjnych z kwasami 5-[4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-l]metylo-l- metyloamino-2-aminobenzen poddaje sie cyklizacji z chlorowodorkiem estru etylowego kwasu benzenokarbonimidowego i, w razie potrzeby, otrzyma¬ ny produkt przeprowadza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól addycyjna z kwasem. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-[4-/dwufenylome- tylo/ piperazynylo-l]metylo-l- etylo-2-fenylo-lH- benzimidazolu i jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addy¬ cyjnych z kwasami 5-[4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-l]metylo-l- etyloamino-2-aminobenzen poddaje sie cyklizacji z chlorowodorkiem estru etylowego kwasu benzenokarbonimidowego i, w razie potrzeby, otrzymany produkt przeprowadza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól addycyjna z kwasem. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-butylo-5-[4-/dwu- fenylometylo/ piperazynylo-l]metylo-l- metylo-lH-benzimidazolu i jego dopuszczalnych w lecznictwie soli addy¬ cyjnych z kwasami 5-[4-/dwufenylometylo/ piperazynylo-l]metylo-l- metyloamino-2-aminobenzen poddaje sie cyklizacji z chlorowodorkiem estru etylowego kwasu butanokarbonimidowego i, w razie potrzeby, otrzymany produkt przeprowadza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól addycyjna z kwasem.118 310 Ar^H-O-^a^^y*1 Ar2 I R rizón Ar'-CH-OcHir0^] Ar2 I R Wzór 8 <[ ViZór9 Wzór 10 Ar2 »*r7*°l Wzór3 Ar2 NO* nzore Wzór 5 - Ar1-CH-rQ|-CHLHQ^NH-R Ar2 WrAr7 TK2 Wzór /mmoh. Ar1- CH-0-CHaYY L Ar nzór2 ^ Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1978205650A 1977-03-30 1978-03-29 Process for preparing novel derivatives of 5-(/4-(diarylmethyl)-piperazin-1-yl/methyl)benzimidazolel/piperazinil-1/metil benzimidazolov PL118310B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78265177A 1977-03-30 1977-03-30
US05/866,882 US4179505A (en) 1977-03-30 1978-01-04 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL205650A1 PL205650A1 (pl) 1979-04-09
PL118310B1 true PL118310B1 (en) 1981-09-30

Family

ID=27120026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978205650A PL118310B1 (en) 1977-03-30 1978-03-29 Process for preparing novel derivatives of 5-(/4-(diarylmethyl)-piperazin-1-yl/methyl)benzimidazolel/piperazinil-1/metil benzimidazolov

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4179505A (pl)
JP (1) JPS53141287A (pl)
AT (1) AT368136B (pl)
AU (1) AU517661B2 (pl)
CA (1) CA1119597A (pl)
DE (1) DE2813523A1 (pl)
DK (1) DK135878A (pl)
ES (1) ES468077A1 (pl)
FI (1) FI780954A7 (pl)
FR (1) FR2385713A1 (pl)
GB (1) GB1598278A (pl)
GR (1) GR66124B (pl)
HU (1) HU180477B (pl)
IE (1) IE46507B1 (pl)
IL (1) IL54373A (pl)
IT (1) IT1103464B (pl)
LU (1) LU79326A1 (pl)
NL (1) NL7803312A (pl)
NO (1) NO781078L (pl)
NZ (1) NZ186836A (pl)
PH (1) PH16204A (pl)
PL (1) PL118310B1 (pl)
PT (1) PT67855B (pl)
SE (1) SE7803057L (pl)
SU (1) SU986297A3 (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243806A (en) * 1979-06-13 1981-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
US4434174A (en) 1980-02-11 1984-02-28 Berlex Laboratories, Inc. Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
IE810250L (en) * 1980-02-11 1981-08-11 Berlex Lab N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl) benzimidazole -1-¹alkanamines.
CH653021A5 (fr) * 1981-04-24 1985-12-13 Delalande Sa Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant.
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
AU592765B2 (en) * 1984-08-15 1990-01-25 Schering Aktiengesellschaft New dopamine derivatives, process for their production, and their use as medicinal products
US4554287A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation Antihypertensive 7-[2-(dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
US4772705A (en) * 1985-07-25 1988-09-20 Pennwalt Corporation Processes for the preparation of trans 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2H-pyrazinol[2,1-a]isoquinolines
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
HUP9900625A3 (en) * 1995-12-28 2003-04-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the compounds
USH2007H1 (en) * 1996-01-19 2001-12-04 Fmc Corporation Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
ES2258331T3 (es) * 1998-05-22 2006-08-16 Scios Inc. Compuestos heterociclicos y procedimientos de tratamiento de insuficiencia cardiaca y otros trastornos.
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
ATE435222T1 (de) * 2003-12-18 2009-07-15 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazole und benzimidazole als inhibitoren der replikation von respiratory syncytial virus
DK1723136T3 (da) * 2003-12-18 2011-06-27 Tibotec Pharm Ltd Piperidinamino-benzimidazol-derivat som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial virus
PL1711485T3 (pl) * 2003-12-18 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Pochodne aminobenzoimidazoli jako inhibitory replikacji wirusa zespólni układu oddechowego
RU2410382C2 (ru) * 2005-03-17 2011-01-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд 1, 3-дигидробензимидазол-2-илиденовые амины в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса
US7557108B2 (en) * 2007-02-07 2009-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. (Indol-4-yl) or (indol-5-yl)-piperazinylmethanones

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2709169A (en) * 1955-05-24 X c chs
GB971043A (en) * 1960-05-18 1964-09-30 May & Baker Ltd New phenylpiperazine compounds
FR1410958A (fr) * 1960-05-18 1965-09-17 May & Baker Ltd Nouvelles nu-phényl pipérazines et leur procédé de préparation
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
IE46507B1 (en) 1983-06-29
ES468077A1 (es) 1979-09-01
FI780954A7 (fi) 1978-10-01
JPS53141287A (en) 1978-12-08
US4179505A (en) 1979-12-18
IL54373A (en) 1982-03-31
IL54373A0 (en) 1978-06-15
PL205650A1 (pl) 1979-04-09
AU3431378A (en) 1979-09-27
PT67855A (en) 1978-04-01
CA1119597A (en) 1982-03-09
ATA220978A (de) 1982-01-15
GR66124B (pl) 1981-01-16
FR2385713B1 (pl) 1983-12-23
DK135878A (da) 1978-10-01
SE7803057L (sv) 1978-10-01
IT7848628A0 (it) 1978-03-28
IE780608L (en) 1978-09-30
NZ186836A (en) 1981-03-16
JPS6339591B2 (pl) 1988-08-05
FR2385713A1 (fr) 1978-10-27
IT1103464B (it) 1985-10-14
AT368136B (de) 1982-09-10
AU517661B2 (en) 1981-08-20
PT67855B (en) 1980-03-04
LU79326A1 (fr) 1978-06-29
NL7803312A (nl) 1978-10-03
HU180477B (en) 1983-03-28
NO781078L (no) 1978-10-03
SU986297A3 (ru) 1982-12-30
PH16204A (en) 1983-08-02
DE2813523A1 (de) 1978-10-05
GB1598278A (en) 1981-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL118310B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 5-(/4-(diarylmethyl)-piperazin-1-yl/methyl)benzimidazolel/piperazinil-1/metil benzimidazolov
DE69427289T2 (de) Naphtalinderivate
US4083980A (en) Derivatives of quinazolone
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
US3573306A (en) Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
CH635586A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,3-dihydroimidazo(4,5-b)pyridin-2-onen.
US4640917A (en) 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-diones
DE2712079C3 (de) N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carboxamide und ihre Verwendung zur Bekämpfung von allergischen Reaktionen
US3419575A (en) Novel 2-amino-5-aminoalkyl-thiadiazoles
EP0081923A2 (en) 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
US4254123A (en) Novel imidazoquinoxalines
US3956328A (en) S-triazolo(1,5-a)pyridine derivative
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
DE2424334A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
EP0080176B1 (de) Triazolochinazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2652144A1 (de) Neue chinazolindione
US4267332A (en) 3-(Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthones
US3530140A (en) Certain pyridyl-hydrazino-2-yl-imidazolines
US3963735A (en) Acylated 2-aminothiazole derivatives
US3598824A (en) 7h-pyrrolo 2,3-d pyrimidine-5-acetimidates
US4091219A (en) Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,3-b]-pyrazine carboxylic acids and esters
PL138474B1 (en) Method of obtaining 2-hydromethyl-6-methyl-4-p-tolilo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridine
US3369022A (en) 3-piperazinoalkyl-2-benzoxazolinones
USRE28939E (en) 3-Aminoindazole derivatives
US4476125A (en) Benzobisoxazinetetrones and anti-allergic use thereof