WO1994013637A1 - Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-derivate als antagoniste von exzitatorischen aminosäuren - Google Patents

Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-derivate als antagoniste von exzitatorischen aminosäuren Download PDF

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WO1994013637A1
WO1994013637A1 PCT/EP1993/003411 EP9303411W WO9413637A1 WO 1994013637 A1 WO1994013637 A1 WO 1994013637A1 EP 9303411 W EP9303411 W EP 9303411W WO 9413637 A1 WO9413637 A1 WO 9413637A1
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hydrogen
phenyl
alkyl
acid derivatives
chlorine
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PCT/EP1993/003411
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Inventor
Wilfried Lubisch
Berthold Behl
Hans Peter Hofmann
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to new hydroxyiminoalkylindole carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and their use for combating diseases.
  • indole-2-carboxylic acid derivatives have been described as antagonists of the excitatory amino acid receptors, in particular as the glycine binding site of the NMDA receptor.
  • those derivatives are particularly effective which have alkyl-carboxylic acid or amido residues in the 3-position (EP 483 881; WO 92/01670; FGJ Med. Chem. 1992. 35, 1791-99; WO 91/16307; J. Med. Chem. 1991. 34, 1283-92; EP 394 905 and EP 396 124.
  • Indole-2-carboxylic acid ester derivatives which are substituted in the 3-position by hydroxyiminoalkyl groups have also already been described.
  • EP 360 079 claims tricyclic heterocycles which can also carry corresponding indole-2-carboxylic acid ide as a substituent.
  • Penem derivatives are analogous to this in EP 178 089 and in CA. 112, 20851 (1989) claims cephalosporin derivatives with indole substituents.
  • the present invention relates to new hydroxyiminoalkylindolcarboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R 2 is hydrogen, an aliphatic radical with up to 6 carbon atoms, which can be branched or straight and can carry one of the following substituents: phenyl, cyclohexyl, -C0 2 R 7 or CONHR 7 , in which R 7 is hydrogen, C ⁇ ⁇ C is alkyl, phenyl, benzyl or 2-phenylethyl and the phenyl groups can be substituted by R 8 ;
  • R 3 is hydrogen, -CC alkyl, phenyl or cyclohexyl
  • R 4 fluorine, chlorine, bromine, iodine, CF 3 , -C ⁇ alkyl
  • R 5 hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, CF 3 , Cj . -C 4 alkyl;
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, CN, C0 2 R 10 , CONHR * 0 , where R 10 is hydrogen or an aliphatic radical with up to 4 C atoms, which can be substituted by a phenyl radical, N0 2 , CF 3 , fluorine, chlorine, bromine, iodine and / or OR 9 - wherein R 9 is C 1 -C 4 -alkyl, CF 3 , phenyl or benzyl.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which
  • R 1 OR 6 wherein R 6 is hydrogen or an aliphatic radical with up to 4 C atoms;
  • R 2 is hydrogen, an aliphatic radical with up to 6 C atoms, which can be branched and straight and can carry one of the following substituents: phenyl, -C0 2 R 7 and -CONHR 7 , where R 7 is hydrogen, C ⁇ -C 4 alkyl, phenyl, benzyl or 2-phenyl means ethyl and the phenyl rings can each be substituted by R 8 ;
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 fluorine, chlorine and methyl
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine and methyl
  • R 8 is hydrogen, -CC 4 alkyl, fluorine and chlorine.
  • R 2 is hydrogen, an aliphatic radical with up to 6 carbon atoms, which can be branched and straight and can carry a -C0 2 H or phenyl group, which can be substituted by a C 1 -C 4 -alkyl radical;
  • R 3 is hydrogen
  • the new compounds are prepared by using an indole derivative of the formula
  • R 2 -0-NH 2 in which R 2 has the meaning given above and the esters thus obtained are optionally saponified, transesterified or converted into the amide.
  • indoles IV from anilines II via diazotization of II and Japp-Klingemann reaction on ester derivatives is carried out analogously to known regulations, which e.g. in Chem. Pharm. Bull. 1974. 22, 1981-89; Gazz. Chim. Shark. 1988. 88, 564-73 (CA. 53 2QQ29 (1958); J. Med. Chem. 1991. 34, 1283-92; or Houben-Weyl "Methods of Organic Chemistry", Vol. 10/3, p. 7 -112 and Vol. 10/2, pp. 410-491 and S.546-586 are listed.
  • Lewis acids such as aluminum trichloride, titanium IV chloride, tin IV chloride or boron trifluoride etherate at temperatures from 0 - 150 ° C in solvents such as chlorinated hydrocarbons (e.g. methylene chloride), dimethylformide or nitrobenzene.
  • solvents such as chlorinated hydrocarbons (e.g. methylene chloride), dimethylformide or nitrobenzene.
  • the compounds I according to the invention are antagonists of the receptors of excitatory amino acids, but especially the glycine binding site of the NMDA receptor.
  • excitatory amino acids such as Glutamic acid are common in the central nervous system. These excitatory amino acids act as transmitter substances for the glutamate receptors, of which various subtypes are known. A subtype is e.g. named after the specific agonist N-methyl-ß- ⁇ spartate NMDA receptor. This NMDA receptor has different binding sites for agonists or antagonists.
  • the amino acid glycine also binds to the NMDA receptor and modulates the action of the natural agonist glutamic acid. Antagonists of the glycine binding site, as they represent the compounds according to the invention, can then show antagonistic effects on the NMDA receptor and inhibit "overexcitation" of this receptor.
  • Glutamate receptor antagonists including antagonists of the glycine binding site of the NMDA receptor, are therefore suitable for therapeutic use as agents against neurodegenerative diseases (Alzheimer's and Parkinson's diseases), neurotoxic disorders after hypoxia, anoxia or ischemia, as they are after "stroke", or as antiepileptics, antidepressants, anxiolytics and muscle relaxants (cf. Medicinal Research 1990 r 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 and Drugs of the Future 1989. 14 ( 11), 1059-1071).
  • neurodegenerative diseases Alzheimer's and Parkinson's diseases
  • neurotoxic disorders after hypoxia, anoxia or ischemia as they are after "stroke”
  • antiepileptics antidepressants
  • anxiolytics and muscle relaxants cf. Medicinal Research 1990 r 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 and Drugs of the Future 1989. 14 ( 11), 1059-1071).
  • the pharmacological activity of the compounds I according to the invention was investigated on isolated membrane material from rat hippocampi.
  • the membrane material was treated in the presence of the compounds according to the invention with the radioactively marked substance [ 3 H] -5,7-dichlorokynurenic acid, which binds specifically to the NMDA receptor (N-methyl-D-aspartate).
  • the extent to which the [ 3 H] -5,7-dichlorokynurenic acid was displaced from the membrane-bound NMDA receptor by the compounds according to the invention was determined by their affinity for the NMDA receptor.
  • the dissociation constant Ki (I In- hibitor), which is a measure of the displacement effect of the active substance according to the invention, was determined by iterative nonlinear regression analysis with the Statistical Analysis System (SAS) on an IBM computer, similar to the program "Ligand” by PJ Munson and D. Rodbard (Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding Systems).
  • SAS Statistical Analysis System
  • rat hippocampi were homogenized in a 10-fold volume of a buffer solution A composed of 50 M TRIS-HC1 and 10 mM EDTA - pH 7.4.
  • the suspension was centrifuged at 48,000 g for 20 minutes. After the supernatant had been separated off, the membrane material contained in the sediment was washed twice by suspending it in buffer solution A and then centrifuging and suspending for 20 minutes in each case. After resuspending the membranes in buffer solution A and freezing them in liquid nitrogen, the suspension was thawed again at 37 ° C. and, after a further washing process, incubated at 37 ° C. for 15 minutes. The protein material was then washed four times by centrifugation and suspension and frozen at -70 ° C. until use.
  • the protein material thawed at 37 ° C. was washed twice by centrifuging at 48,000 g (20 minutes) and then suspending in a buffer solution B of 50 mM TRIS-HC1 - pH 7.4. Then 0.15 mg of membrane material, 0.3 ⁇ Ci 3 H-5, 7-dichlorokynurenic acid (16Ci / mmol) and compound I were dissolved in 1 ml of buffer solution B and incubated at 0 ° C. for 30 minutes. The incubated solution was centrifuged at 150,000 g for 2 minutes. After the supernatant had been separated off, the sediments were washed twice with 1.5 ml of cold buffer solution B each. After measuring the radioactivity of the 3 H-5, 7-dichlorokynurenic acid bound to the membranes in the sediment, the Ki value was obtained by evaluating the displacement curves by means of the regression analysis.
  • the new compounds are distinguished by a pronounced receptor affinity, as the low K ⁇ values show.
  • 6-dichloro-3- ((o-tolyl) methyloxyamino) methyl) indole was used for the -2-carboxylic acid (Example 11) of K : ⁇ 10 ⁇ M determined.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
  • the active compounds can be present in the usual concentrations.
  • the active ingredients are contained in an amount of 0.001 to 1% by weight, preferably 0.01 to 1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 50 mg, preferably 0.1 to 10 mg, of active ingredient are administered in a single dose per kg of body weight.
  • the preparations can be administered daily in one or more doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the daily dose is generally 0.1 to 100 mg per kg of body weight when administered orally and from 0.01 to 10 mg per kg of body weight when administered parenterally.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary carriers and diluents.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, petroleum jelly and wool fat can be used.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, petroleum jelly and wool fat can be used.
  • internal use e.g. Milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinyl pyrrolidone.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and bleaches may also be present.
  • the substances contained in the preparation in addition to the active substance and the substances used in the production of the pharmaceutical preparation must be toxicologically harmless and compatible with the respective active substance.
  • the pharmaceutical preparations are produced in the usual way.
  • the pharmaceutical preparations can be administered in various application modes, such as orally, parenterally, subcutaneously, intraperitoneally and topically.
  • Forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible.
  • the following examples illustrate the preparation of the new compounds.
  • Example 8 Analogously to Example 8, the following substances were prepared from the corresponding carboxylic acid esters (Examples 2-7) by hydrolysis with an aqueous lithium hydroxide solution:

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Es werden Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate der Formel (I), worin R1-R5 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

HYDROXYIMINOALKYLINDOLCARBONSÄRE-DERIVATE ALS ANTAGONISTE VON EXZITATORISCHEN AMINOSÄUREN Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroxyiminoalkylindol- carbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten .
Verschiedene Indol-2-carbonsäure-Derivate sind als Antagonisten der Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren, insbesondere als Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors beschrieben worden. Unter diesen sind besonders solche Derivate wirksam, die in 3-Stellung Alkyl-carbonsäure- oder Amido-Reste aufweisen (EP 483 881; WO 92/01670; F.G. J. Med. Chem. 1992. 35, 1791-99; WO 91/16307; J. Med. Chem. 1991. 34, 1283-92; EP 394 905 und EP 396 124.
Indol-2-carbonsäureester-Derivate, die in 3-Stellung durch Hydroxyiminoalkyl-Gruppen substituiert sind, sind ebenfalls bereits beschrieben worden. So sind in EP 360 079 tricyclische Heterocyclen beansprucht, die auch entsprechende Indol-2-carbon- säurea ide als Substituent tragen können. In EP 178 089 sind analog dazu Penem-Derivate und in CA. 112. 20851 (1989) Cephalosporin-Derivate mit Indol-Substituenten beansprucht.
In CA. ia, 136 068 (1973), CA. 1£, 136 060 (1973) und CA. SA, 17 065 (1976) ) ist die Synthese von 3-Hydroxyiminomethyl-indol- carbonsäureester mit Alkoxy-Substituenten am aromatischen Ring beschrieben worden.
Die bekannten Verbindungen zeigen entweder nur eine schwache Wir¬ kung oder sie besitzen den Nachteil, daß sie die Blut-Hirn- Schranke nicht oder nur schlecht überwinden und daher in ihrer Wirkung am Tier oder Mensch unbefriedigend sind (J. Med. Chem. 1992. 35, 1791-99) .
Es wurden nun neue Verbindungen mit einer verbesserten Wirkung gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Hydroxyimino- alkylindolcarbonsäure-Derivate der Formel I
Figure imgf000004_0001
und ihre isomeren und enantiomeren Formen, sowie ihre physio¬ logisch verträglichen Salze, wobei die Variablen folgende Bedeu¬ tung haben:
R1 OR6 oder NHR6, worin R6 Wasserstoff oder ein aliphatischer
Rest mit bis zu 4 C-Atomen ist, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der verzweigt oder geradlinig sein kann und einen der folgen¬ den Substituenten tragen kann: Phenyl, Cyclohexyl, -C02R7 oder CONHR7, worin R7 Wasserstoff, Cι~C -Alkyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl bedeutet und die Phenyl-Gruppen durch R8 sub- stituiert sein können;
R3 Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, Phenyl oder Cyclohexyl;
R4 Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, Cι~C -Alkyl;
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, Cj.-C4-Alkyl;
R8 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, CN, C02R10, CONHR*0, worin R10 Wasser¬ stoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C-Atomen, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann, ist, N02, CF3, Fluor, Chlor, Brom, Jod und/oder OR9- worin R9 Cι-C -Alkyl, CF3, Phenyl oder Benzyl.
Bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel I, in denen
R1 OR6, worin R6 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C-Atomen ist;
R2 Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der verzweigt und geradlinig sein kann und einen der folgen¬ den Substituenten tragen kann: Phenyl, -C02R7 und -CONHR7, wo¬ rin R7 Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Phenyl- ethyl bedeutet und die Phenylringe jeweils durch R8 substi¬ tuiert sein können;
R3 Wasserstoff;
R4 Fluor, Chlor und Methyl;
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor und Methyl; und
R8 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Fluor und Chlor.
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 OH;
R2 Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der verzweigt und geradlinig sein kann und eine -C02H- oder Phenylgruppe tragen kann, die durch einen Cι-C -Alkyl-Rest substituiert sein kann;
R3 Wasserstoff; und
Ri und R5 4,6-Cl2
bedeuten.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein Indol- derivat der Formel
Figure imgf000005_0001
worin R, R4 und R5 für die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydroxylamin-Derivat der Formel
R2-0-NH2, worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt umsetzt und die so erhaltenen Ester gegebenenfalls verseift, umestert oder in das Amid überführt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im fol¬ genden näher dargestellt:
Figure imgf000006_0001
IV
Figure imgf000006_0002
VI
Die Synthese von Indolen IV aus Anilinen II über Diazotierung von II und Japp-Klingemann-Reaktion an Ester-Derivaten erfolgt analog bekannten Vorschriften, die z.B. in Chem. Pharm. Bull. 1974. 22, 1981-89; Gazz. Chim. Hai. 1988. 88, 564-73 (CA. 53 2QQ29 (1958); J. Med. Chem. 1991. 34, 1283-92; oder Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", Bd. 10/3, S. 7-112 und Bd.10/2, S. 410-491 bzw. S.546-586 aufgeführt sind.
Das Indol-Derivat IV kann durch eine Vilsmeier-Reaktion in den Aldehyd V (R = H) überführt werden, wobei in Analogie zu bekann¬ ten Verfahren, z.B. Chem. Pharm. Bull, 1990. 38, 3261-67; J. Heterocyclic Chem. 1981. 18, 889-92; Eur. J. Med. Chem. 1978. 13, 573-5 und dort zitierte Literatur, gearbeitet wird und das Verfahren mit Phosphoroxichlorid in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, insbesondere 50 - 150°C, bevorzugt wird. Zu den ent¬ sprechenden Ketonen V (R = Alkyl) gelangt man durch Friedel- Crafts-Reaktion an IV (R = H) mit Säurechloriden oder Säure¬ anhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren wie Aluminiumtrichlorid, Titan-IV-chlorid, Zinn-IV-chlorid oder Bortrifluoridetherat bei Temperaturen von 0 - 150°C in Lösungsmitteln wie chlorierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Methylenchlorid), Dimethylformid oder Nitrobenzol. Derartige Verfahren sind z.B. in Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 3261-3267, beschrieben worden. Die Darstellung der Oxime VI erfolgt ebenfalls analog bekannter Methoden, die z.B. im Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie" Bd.10/4, Kap. 1/A aufgeführt sind. Dabei setzt man die Verbindungen V mit Hydroxy- lamin-Derivaten R2-0-NH2 in Lösungsmitteln, bevorzugt polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, mit oder ohne Basenzusatz, wie Kaliumkarbonat oder Natriumacetat, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (maximal bis zum Rückfluß des Lösungsmittels) um. Die erfindungsgemäßen Ester VI werden durch Hydrolyse mit Basen oder Säuren, wie z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Salzsäure, in Gemischen aus Wasser und organischen Lösungs¬ mitteln, wie Alkohole, Tetrahydrofuran und Dimethylformid, bei Temperaturen von 25 - 100°C in die entsprechenden erfindungs¬ gemäßen Säuren I (R1 = OH) überführt. Aus den Säuren I (R1 = OH) lassen sich nach Methoden, die z.B. in Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Carbonsäuren und Carbonsäure-Derivate, E5, Teil 1, S. 656ff und Teil 2, S. 934ff oder im R.C Larock, "Comprehensive Organic Transformations, New York 1989, S. 972ff aufgelistet sind, Ester I (R1 = OR6) und Amide I (R1 = NHR6) her- stellen. Dabei kann zum Beispiel die Säure I (R1 = OH) in geeigneter Weise zu I (R1 = X) aktiviert werden. Wenn man als Aktivierungsreagenz Phosphorsäurediphenylesterazid einsetzt, be¬ deutet X Azid, und bei Verwendung von Carbonyldiimidazol ist X Imidzolyl. Danach gibt man das entsprechende Amin oder den ent- sprechenden Alkohol zu, wobei entweder das Amid oder der Ester entsteht. Man arbeitet üblicherweise in einem Eintopfverfahren, wobei inerte Lösungsmittel eingesetzt werden, wie z.B. Methylen¬ chlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, und bei Tempera¬ turen von 0 bis 100°C, wobei häufig die Aktivierung bei 0°C und die Amin-Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Ebenfalls kann man Amide I (R1 = NHR6) aus Estern I (R1 = O-Alkyl) her¬ steilen, wobei letztere mit dem Amin N2R6 in vorzugsweise polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, bei Temperaturen von 25 bis 100°C gerührt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen I stellen Antagonisten der Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere aber der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors dar.
Die sogenannten exzitatorischen Aminosäuren wie z.B. Glutamin¬ säure sind im Zentralnervensystem häufig verbreitet. Diese exzi¬ tatorischen Aminosäuren fungieren als Transmittersubstanzen für die Glutamat-Rezeptoren, von denen man verschiedene Subtypen kennt. Ein Subtyp wird z.B. nach dem spezifischen Agonisten N-Methyl-ß-^spartat NMDA-Rezeptor genannt. Dieser NMDA-Rezeptor weist verschiedene Bindungsstellen für Agonisten bzw. Antago¬ nisten auf. Die Aminosäure Glycin bindet ebenfalls am NMDA-Re¬ zeptor und moduliert die Wirkung des natürlichen Agonisten Gluta¬ minsäure. Antagonisten der Glycin-Bindungsstelle, wie sie die erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, können danach antago¬ nistische Effekte am NMDA-Rezeptor zeigen und eine "Übererregung" dieses Rezeptors hemmen.
Bei einer Reihe von neurodegenerativen Krankheiten oder psychi- sehen Störungen treten erhöhte Glutamat-Spiegel auf, die zu über¬ erregten Zuständen oder toxischen Effekten im ZNS führen können.
Antagonisten von Glutamat-Rezeptoren können somit zur Behandlung dieser Krankheiten dienen. Glutamat-Rezeptor-Antagonisten, dazu gehören auch Antagonisten der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Re¬ zeptors, eignen sich daher zur therapeutischen Anwendung als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Alzheimersche und Parkinsonsche Krankheiten) , neurotoxische Störungen nach Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftreten, oder auch als Antiepileptika, Antidepressiva, Anxiolytika und Muskelrela- xantien (vgl. Arzneim. Forschung 1990r 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 und Drugs of the Future 1989. 14 (11), 1059-1071) .
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen I wurde an isoliertem Membranmaterial von Ratten- Hippocampi untersucht. Hierzu wurde das Membranmaterial in Gegen¬ wart der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der radioaktiv mar¬ kierten Substanz [3H]-5,7-Dichlorkynurensäure behandelt, die spe¬ zifisch am NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-aspartet) bindet. Über das Ausmaß der Verdrängung der [3H]-5,7-Dichlorkynurensäure von dem Membran-gebundenen NMDA-Rezeptor durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde .deren Affinität zum NMDA-Rezeptor ermittelt. In den Verdrängungsexperimenten wurde die Radioaktivität der an den Membranen gebundenen [3H]-5,7-Dichlorkynurensäure durch SzintillationsZählung gemessen und daraus die Menge an gebundener und verdrängter [3H]-5,7-Dichlorkynurensäure berechnet. Die sich aus diesen Berechnungen ergebende Dissoziationskonstante Ki (I=In- hibitor) , welche ein Maß für die Verdrängungswirkung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes ist, wurde durch iterative nicht¬ lineare Regressionsanalyse mit dem Statistical Analysis System (SAS) an einem IBM-Rechner, ähnlich dem Programm "Ligand" von P.J. Munson und D. Rodbard (Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Charakterization of Ligand Binding Systems) ermittelt.
Bindung von 3H-5, 7-Dichlorkynurensäure
Für die Präparation des Membranmaterials wurden frisch entnommene Ratten-Hippocampi in dem lOfachen Volumen einer Pufferlösung A aus 50 M TRIS-HC1 und lOmM EDTA - pH 7,4 - homogenisiert. Die Suspension wurde 20 Minuten bei 48000g zentrifugiert. Nach Ab- trennung der überstehenden Flüssigkeit wurde das im Bodensatz enthaltene Membranmaterial zweimal durch Suspendieren in der Pufferlösung A und anschließendem jeweils 20-minütigem Zentri- fugieren und Suspendieren gewaschen. Nach erneutem Suspendieren der Membranen in der Pufferlösung A und Einfrieren in flüssigem Stickstoff wurde die Suspension wieder bei 37°C aufgetaut und nach einem weiteren Waschvorgang 15 Minuten bei 37°C inkubiert. An¬ schließend wurde das Proteinmaterial viermal durch Zentrifugieren und Suspendieren gewaschen und bis zur Verwendung bei -70°C einge¬ froren.
Für den Bindungstest wurde das bei 37°C aufgetaute Proteinmaterial zweimal durch Zentrifugieren bei 48000 g (20 Minuten) und an¬ schließendes Suspendieren in einer Pufferlösung B aus 50mM TRIS- HC1 - pH 7,4 - gewaschen. Anschließend wurden 0,15mg Membran- material, 0,3 μCi 3H-5, 7-Dichlorkynurensäure (16Ci/mmol) sowie Verbindung I in 1 ml Pufferlösung B gelöst und 30 Minuten bei 0°C inkubiert. Die inkubierte Lösung wurde 2 Minuten bei 150000g zen¬ trifugiert. Nach Abtrennung der überstehenden Flüssigkeit wurden die Bodensätze zweimal mit je 1,5ml kalter Pufferlösung B gewa- sehen. Nach Messung der Radioaktivität der an die Membranen ge¬ bundenen 3H-5, 7-Dichlorkynurensäure im Bodensatz ergab sich der Ki-Wert durch Auswertung der Verdrängungskurven mittels der Regressionsanalyse.
In diesem Versuch zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine ausgeprägte Rezeptoraffinität aus, wie die niedrigen Kτ-Werte zei¬ gen. So wurde für die , 6-Dichlor-3-( (o-tolyl)methyloxy- amino) -methyl) -indol-2-carbonsäure (Beispiel 11) der K: < 10 μM ermittelt. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I. Für die lokale äußere Anwendung, z.B. in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg Wirkstoff gegeben. Die Zu¬ bereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt in der Regel bei 0,1 bis 100 mg pro kg Körper- gewicht bei oraler Gabe und bei 0,01 bis 10 mg pro kg Körper¬ gewicht bei parenteraler Gabe.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly- ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich z.B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksver¬ bessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Bleich¬ mittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe so- wie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung ver¬ wendeten Stoffe müssen toxikologisch unbedenklich und mit dem je¬ weiligen Wirkstoff verträglich sein.
Die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Appli¬ kationsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, sub¬ kutan, intraperitonal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich. Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen.
A. Herstellung von Ausgangsprodukten
5 , 6-Dichlor-3-formyl-indol-2-carbonsäureethylester:
Zu 132 g (1,98 Mol) wasserfreiem Dimethylformamid wurden unter Rühren bei 10°C 50,6 g (0,33 Mol) Phosphoroxytrichlorid
10 zugetropft. Man rührte noch weitere 30 min. Anschließend gab man portionsweise 80 g (0,31 Mol) 4, 6-Dichlorindol-2-carbonsäure- ethylester (Gazz. chim. ital. 1988. 88, 564-73: Chem. Pharm. Bull 1974. 22, 1981-89) zu und rührte 2 h bei 100°C Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und der pH-Wert
15 der wäßrigen Lösung mit Natronlauge auf 8 eingestellt. Dieses Ge¬ misch wurde mit Essigester extrahiert, der anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute 43,7 g (49 %) , Schmp. 212 - 213°C.
20
1H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 1,4 (t, 3H); 4,4 (q, 2H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 10,6 (s, 1H) ; 13,1 (s, 1H) ppm.
25 B. Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1
1. 4, 6-Dichlor-3- (hydroxyiminomethyl) -indol-2-carbonsäureethyl- 30 ester:
3,0 g (10,5 mMol) 4, 6-Dichlor-3-formyl-indol-2-carbonsäureethyl- ester, 1,5 g (21 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 1,8 g (21 mMol) Natriumacetattrihydrat wurden in einem Gemisch aus 35 30 ml Wasser und 10 ml Ethanol 2 h unter Rückfluß gekocht. Man ließ abkühlen und filtrierte den Niederschlag ab, der an¬ schließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol um¬ kristallisiert wurde. Man erhielt 2,7 g (85 %) , Schmp. > 310°C
40 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,35 (t, 3H) ; 4,35 (q, 2H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 8,55 (s, 1H); 11,2 (s, 1H) und 12,6 (breit, 1H) ppm.
Analog Beispiel 1 wurden folgende Substanzen aus 45 4, 6-Dichlor-3-formyl-indol-2-carbonsäureethylester und dem ent¬ sprechenden Hydroxylamin-Derivat hergestellt: 2. 3- [0-(n-Butyl)oxyiminomethyl]-4, 6-dichlor-indol-2-carbon- säureethylester; Ausbeute: 80 %; Schmp. 229 - 230°C
1H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 0,9 (t, 3H) ; 1,35 (breit, 5H) ; 1,65 (m, 2H) ; 4,1 (t, 2H) ; 4,35 (q, 2H) ; 7,25 (s, IH) ; 7,45 (s, IH) ; 8,6 (s, IH) ; 12,65 (s, IH) ppm.
3. 4, 6-Dichlor-3- [0-(methyl)oxyiminomethyl]-indol-2-carbonsäure- ethylester; Ausbeute: 98 %; Schmp. 190 - 191°C
i-H-NMR (D6-DMS0) : δ = 1,35 (t 3H); 3,95 (s, 3H) ; 4,4 (q, 2H) ; 7,3 (s, IH) ; 7,5 (s, IH) ; 8,65 (s, IH) ; 12,7 (s, IH) ppm.
4 . 4 , 6-Dichlor-3- [ (O-tolylmethyl) oxyiminomethyl] -indol-2-carbon- säure-ethylester; Ausbeute : 78 % ; Schmp . 166 - 167°C
iH-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,35 (t, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,35 (q, 2H) ; 5,2 (s, 2H) ; 7,15 - 7,5 (breit, 6H) ; 8,7 (s, IH) ; 12,7 (s, IH) ppm.
3-[O-(1, 1-Dimethylethyloxyiminomethyl]-4, 6-dichlor-indol-2- -carbonsäureethylester; Ausbeute: 70 %; Schmp. 169 - 170°C
iH-NMR (Dg-DMSO) : δ = 1,3 (s, 9H); 1,35 (s, 3H) ; 4,35 (q, 2H) ; 7,3 (s, IH) ; 7,5 (s, IH) ; 8,65 (s, IH) ; 12,7 (s, IH) ppm.
6. 3- [0-(Carboxymethyl)oxyiminomethyl]-4, 6-dichlor-indol-2-car- bonsäureethylester; Ausbeute: 77 %; Schmp. 143 - 144°C
-H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 1,3 (s, 3H); 4,15 (q, 2H) ; 4,75 (s, 2H) ; 7,3 (s, IH) ; 7,5 (s, IH) ; 8,75 (s, IH) ; 10,05 (breit, IH) ppm.
7. 3- (O-Benzyloxyiminomethyl)-4, 6-dichlor-indol-2-carbonsäure~ ethyl-ester; Ausbeute: 67 %; Schmp. 268 - 270°C
1H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 1,3 (t, 3H) ; 4,35 (q, 2H) ; 5,1 (s, 2H) ; 7,2 - 7,5 (breit, 5H); 8,75 (s, IH) ; 12,75 (IH) ppm. Beispiel 8
, 6-Dichlor-3-hydroxyiminomethyl-indol-2-carbonsäure
2,4 g (8 mmol) 4, 6-Dichlor-3-hydroxyiminomethyl-indol-2-carbon- säureethylester (Beispiel 1) wurden in 70 ml Tetrahydrofuran ge¬ löst und mit 0,57 g (24 mmol) Lithiumhydroxid, gelöst in 15 ml Wasser, versetzt. Man rührte das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur. Anschließend wurde mit viel Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wurde iso¬ liert und getrocknet. Man erhielt 1,2 g (56 %) , Schmp. > 280°C (Zersetzung) .
LH-NMR (Dg-DMSO) : δ = 7,3 (s, IH); 7,4 (s, IH) ; 8,8 (s, IH) ; 11,6 (IH); 12,7 (IH) und 14,5 (breit, IH) ppm.
Analog Beispiel 8 wurden folgende Substanzen aus den entsprechen¬ den Carbonsäureestern (Beispiel 2 - 7) durch Hydrolyse mit wäß- riger Lithiumhydroxid-Lösung hergestellt:
9. 3- [0-(n-Butyl) oxyiminomethyl]-4, 6-dichlor-indol-2-carbon- säure; Ausbeute:80%; Schmp. 229 - 230°C (Zersetzung) .
iH-NMR (Dg-DMSO) : δ = 0,9 (t, 3H); 1,35 (q, 2H) ; 1,65 (t, 2H) ; 4,05 (t, 2H) ; 7,15 (s, IH) ; 7,45 (s, IH) ; 8,9 (s, IH) ppm.
10. 4, 6-Dichlor-3- (O-methoxyiminomethyl) -indol-2-carbonsäure; Ausbeute:71%; Schmp. 266 - 267°C (Zersetzung).
!H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 3,9 (s, 3H); 7,3 (s, IH) ; 7,5 (s, IH) ; 8,7 (s, IH) ; 12,6 (s, IH) ; 13,9 (breit, IH) ppm.
11. 4, 6-Dichlor-3- [0-(2-tolylmethyl)oxyiminomethyl]- indol-2-carbonsäure; Ausbeute: 61 %; Schmp. 240 - 241°C (Zer¬ setzung) .
1H-NMR (D6-DMS0) : δ = 2,4 (s, 3H); 5,15 (s, 2H) ; 7,1 (m, 4H) ; 7,3 (d, IH) ; 7,5 (s, IH) ; 9,1 (s, IH) ppm.
12. 3- [0- (1, 1-Dimethylethyl) oxyiminomethyl)-4, 6-dichlor-in- dol-2-carbon-säure; Ausbeute: 93 %; Schmp. 273 - 274°C (Zersetzung) . iH-NMR (Dg-DMSO) : δ = 1,35 (s, 9H) ; 7,25 (s, IH) ; 7,5 (s, IH) ; 8,75 (s, IH) ;
12,65 (s, IH) ; 13,85 (breit, IH) ppm.
13. 3-0- (Carboxymethyl)oxyiminomethyl-4, 6-dichlor-indol-2-carbon- säure; Ausbeute: 83 %; Schmp. 237 - 238°C (Zersetzung) .
XH-NMR (Dg-DMSO) : δ = 4,6 (s, 2H) ; 7,3 (s, IH) ; 7,5 (s, IH) ; 8,8 (s, IH) ; 12,65 (s, IH) ppm.
14. 3-0- (Benzyl) oxyiminomethyl-4, 6-dichlor-indol-2-carbonsäure; Ausbeute: 92 %; Schmp. 227 - 228°C
1H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 5,15 (s, 2H) , 7,15 (s, IH) ; 7,25 - 7,5 (breit, 6H) ; 7,6 (s, IH) ; 9,2 (s, IH) ; 12,25 (s, IH) ppm.
Beispiel 15
3-0- (Benzyl) oxyiminomethyl-4, 6-dichlor-indol-2-carbonsäureamid
1,55 g (4 mmol) 3-Benzyloxyimino-4, 6-dichlorindol-2-carbon-säure- ethylester (Beispiel 7) wurden in 50 ml 5molarer methanolischer Ammoniak-Lösung gelöst und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. An¬ schließend wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Fließmittel: Cyclohexan/Essig- ester = 1 : 1) gereinigt. Man erhielt 0,85 g (59 %), Schmp. 215°C
1H-NMR (Dg-DMSO) : δ = 5,15 (s, 2H); 7,25 (s, IH) ; 7,4 (m, 5H) ; 7,55 (s, IH) ; 8,1 (s, IH) ; 9,15 (s, IH) ; 9,2 (s, IH) ; 12,65 (s, IH) ppm.

Claims

Patentansprüche
Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate der Formel I
Figure imgf000015_0001
und ihre isomeren und enantiomeren Formen, sowie ihre physio¬ logisch verträglichen Salze, wobei die Variablen folgende Bedeutung haben:
R1 OR6 oder NHR6, worin R6 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C-Atomen ist, der durch einen Phenyl¬ rest substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit bis zu 6 C-
Atomen, der verzweigt oder geradlinig sein kann und einen der folgenden Substituenten tragen kann: Phenyl, Cyclo¬ hexyl, -C02R7 oder CONHR7, worin R7 Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl bedeutet und die Phenyl-Gruppen durch R8 substituiert sein können;
R3 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Phenyl oder Cyclohexyl;
R4 Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, Cι-C -Alkyl;
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, Cι-C4-Alkyl;
8 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, CN, C02Ri°, CONHR10, worin Ria Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C-Atomen, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann, ist, N02, CF3, Fluor, Chlor, Brom, Jod und/oder OR9, worin R9 Cι-C4-Alkyl, CF3; Phenyl oder Benzyl ist,
Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten. 3. Verwendung der Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be¬ handlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems .
4. Arzneimittel, das neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Hydroxyiminoalkylindol- carbonsäure-Derivate I gemäß Anspruch 1 enthält.
5. Verfahren zur Herstellung der Hydroxyiminoalkylindolcarbon- säure-Derivate der Formel I
Figure imgf000016_0001
und ihre isomeren und enantiomeren Formen, sowie ihrer phy¬ siologisch verträglichen Salze, wobei die Variablen folgende Bedeutung haben:
R OR6 oder NHR6, worin R6 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu 4 C-Atomen ist, der durch einen Phenyl¬ rest substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, ein aliphatischer Rest mit bis zu
6 C-Atomen, der verzweigt oder geradlinig sein kann und einen der folgenden Substituenten tragen kann: Phenyl, Cyclohexyl, -C02R7 oder CONHR7, worin R7 Wasserstoff, Ci-C-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl bedeutet und die Phenyl-Gruppen durch R8 substituiert sein können;
R3 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Phenyl oder Cyclohexyl;
R4 Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, Cι-C4-Alkyl;
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, CF3, Cι~C -Alkyl;
R8 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, CN, C02R °, C0NHRi°, worin Ri0 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit bis zu
4 C-Atomen, der durch einen Phenylrest substituiert sein kann, ist, N02, CF3, Fluor, Chlor, Brom, Jod und/oder OR9, worin R9 Cι-C -Alkyl, CF3; Phenyl oder Benzyl, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man ein Indolderivat der Formel
Figure imgf000017_0001
worin R, R4 und R5 für die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydroxylamin-Derivat der Formel
R2-0-NH2,
worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt umsetzt und die so erhaltenen Ester gegebenenfalls verseift, umestert oder das Amid überführt.
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Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0657427A1 (de) * 1993-11-17 1995-06-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Trizyklische Indol-2-carbonsäure Derivate als selektive NMDA Rezeptor Antagonisten
WO2005030192A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Wyeth 4- (1h-indol-3-yl-methylideneaminoxy-propoxy) -benzioc acid derivatives and related compounds as pai-1 inhibitors for the treatment of impairment of the fibrinolytic system and of thrombisis
WO2005030191A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Wyeth ((((1h-indol-3yl) methylidene)amino)oxy)acetic acid derivatives and related compounds as pai-1 inhibitors for the treatment of inpairement of the fibrinolytic system and of thrombosis
US7074817B2 (en) 2001-06-20 2006-07-11 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7078429B2 (en) 2002-12-10 2006-07-18 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1H-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7101903B2 (en) 2002-12-10 2006-09-05 Wyeth Substituted dihydropyrano indole-3,4-dione derivatives as inhibitiors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7186749B2 (en) 2004-08-23 2007-03-06 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them
US7259182B2 (en) 2002-12-10 2007-08-21 Wyeth Aryl, aryloxy, and aklyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7348351B2 (en) 2002-12-10 2008-03-25 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7351730B2 (en) 2001-06-20 2008-04-01 Wyeth Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7605172B2 (en) 2004-08-23 2009-10-20 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids
US7683091B2 (en) 2005-08-17 2010-03-23 Wyeth Substituted indoles and methods of their use
US7754747B2 (en) 2004-08-23 2010-07-13 Wyeth Llc Oxazolo-naphthyl acids

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0483881A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-Amidoindolylderivate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0483881A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. 3-Amidoindolylderivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
N. M. GRAY ET AL.: "Novel indole-2-carboxylates as ligands for the strychnine-insensitive N-methyl-D-aspartate-linked glycine receptor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 34, no. 4, 1991, WASHINGTON US, pages 1283 - 1292 *

Cited By (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0657427A1 (de) * 1993-11-17 1995-06-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Trizyklische Indol-2-carbonsäure Derivate als selektive NMDA Rezeptor Antagonisten
US5496843A (en) * 1993-11-17 1996-03-05 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Tricyclic indole-2-carboxylic acid derivatives
US7351730B2 (en) 2001-06-20 2008-04-01 Wyeth Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7629377B2 (en) 2001-06-20 2009-12-08 Wyeth Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7074817B2 (en) 2001-06-20 2006-07-11 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7368471B2 (en) 2001-06-20 2008-05-06 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7101903B2 (en) 2002-12-10 2006-09-05 Wyeth Substituted dihydropyrano indole-3,4-dione derivatives as inhibitiors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7566791B2 (en) 2002-12-10 2009-07-28 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7348351B2 (en) 2002-12-10 2008-03-25 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7459478B2 (en) 2002-12-10 2008-12-02 Wyeth Substituted dihydropyrano indole-3,4-dione derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7259182B2 (en) 2002-12-10 2007-08-21 Wyeth Aryl, aryloxy, and aklyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7078429B2 (en) 2002-12-10 2006-07-18 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1H-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7674818B2 (en) 2002-12-10 2010-03-09 Wyeth Llc Aryl, aryloxy, alkyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7803835B2 (en) 2003-09-25 2010-09-28 Wyeth Llc Substituted acetic acid derivatives
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
WO2005030192A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Wyeth 4- (1h-indol-3-yl-methylideneaminoxy-propoxy) -benzioc acid derivatives and related compounds as pai-1 inhibitors for the treatment of impairment of the fibrinolytic system and of thrombisis
WO2005030191A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Wyeth ((((1h-indol-3yl) methylidene)amino)oxy)acetic acid derivatives and related compounds as pai-1 inhibitors for the treatment of inpairement of the fibrinolytic system and of thrombosis
US7605172B2 (en) 2004-08-23 2009-10-20 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids
US7754747B2 (en) 2004-08-23 2010-07-13 Wyeth Llc Oxazolo-naphthyl acids
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