MXPA02007603A - Usos terapeuticos de mediadores ppar. - Google Patents

Usos terapeuticos de mediadores ppar.

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compound
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Abstract

Uso de mediadores PPAR, y sus composiciones farmaceuticas, como moduladores de expresion de transportador de casete de enlace ATP 1 (ABC-1), en donde los agonistas de receptor de ligando PPAR de esta invencion, son Utiles como inductores de expresion ABC-1.

Description

USOS TERAPÉUTICOS DE HEDÍADORES PPAR Antecedentes de la Invención Esta invención se dirige al uso de mediadores PPAR, y sus composiciones farmacéuticas, como moduiadoréis de expresión de transportador de cásete de enlace ATP 1 w A (ABC-l) en donde los agonistas de receptor de ligando PPAR de esta invención, son útiles como inductores de expresión ABC-l. Campo de la Invención Los receptores activados por proliferación de peroxisoma (PPAR = peroxiso e proliferator-activated receptors) son tres: PPARa, PPAR d, y PPAR?. Se codifican por diferentes genes (Moto] ima, Cell Structure and Function, (Estructura y Función Celular) 18:267-277, 15 1993) . Aún más, también existen 2 isoformas de PPAR?, PPAR?x y ?2. Estas 2 proteínas difieren en sus 30 a mo ác?dos-terminales-NH2 y son el resultado del uso de promotor alterno y escición de ARNm diferencial (Vidal - Puig, Jiménez, inan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, 20 Flier, Moller, J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996). Procesos biológicos modulados por PPAR s ?> aquellos modulados por receptores, o combinaciones de receptores, que responden a los enlazadores de receptor diferenciación celular para producir células que acumulan lípidos, regulación de niveles de glucosa en la sangre y sensibilidad de insulina, que están involucrados en hípoglicemia/hiperinsulinismo (que resultan por ejemplo de función de célula beta pancreática anormal, tumores que secretan insulina y/o hipoglicemia autoínmune debido a auto-anticuerpos a insulina, el receptor de insulina, o autoanticuerpos que son estimulatorios a células beta pancreáticas) , diferenciación de macrófagos que lleva a 10 la formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia, y diferenciación de adipocitos. Los peroxisomas son organelos celulares que juegan un papel para controlar el potencial redox y la 15 la tensión oxidativa de células, al metabolizar una variedad de substratos tales como peróxido de hidrógeno. Hay una cantidad de desordenes asociados con tensión oxidativa. Por ejemplo respuesta inflamatoria a lesión de tejido, patogénesis de enfisema, lesión de órgano 20 asociada con isquemia (choque) , lesión cardíaca inducida por doxorubicina, hepatotoxicidad inducida por droga, aterosclerosis, y lesiones de pulmón hiperóxicas, cada una está asociada con la producción de especies de oxígeno reactivas y un cambio en la capacidad reductiva 25 de las células. Por lo tanto, se prevé que los activadores PPAR que controlan el potencial redox y la tensión oxidativa en las células, serán efectivos para el tratamiento de estos desordenes. Los proliferadores de peroxisoma activan PPAR, que actúa como un factor de transcripción y provoca diferenciación, crecimiento celular y proliferación de peroxisomas. Los activadores PPAR también se considera que juegan un papel en hiperplasia y carcmogénesis, así como alterar la capacidad enzimática de células de animales, tales como células de roedores, pero estos activadores PPAR parecen tener efectos negativos mínimos en células de humanos (Green, Biochem. Pharm. 43(3) :393, 1992) . La activación de PPAR resulta en el incremento rápido de gama glutamil transpeptidasa y catalasa. También se conoce que agonistas PPAR inhiben la ruta de enzima óxido nítrico sintasa inducible (NOS) y de esta manera pueden utilizarse en la intervención terapéutica de una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y otras patologías (Colville-Nash, y colaboradores, Journal of Immunology (Revista de inmunología), 161, 978-84, 1998; Staels y colaboradores, Nature, 393, 790-3, 1998) . PPARa se activa por una cantidad de ácidos grasos de cadena media y larga y se involucra en el estimular ß-oxidación de ácidos grasos en tejidos tales -como hígado, corazón y tejido adiposo café (Isseman y Green, arriba; Beck y colaboradores, Proc. R Soc. Lond. 1992; Gottlicher y colaboradores, Proc. Nati. cad. Sc . USA 89:4653-4657, 1992). Los activadores PPARa también están involucrados en reducción substancial en tpglicéridos de plasma junto con reducción moderada en LDL colesterol, y se utilizan particularmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia y obesidad. PPARa también se conoce involucrado en 10 desordenes inflamatorios (Schoonjans, K. , Current Opinión m Lipidology (Opinión actual en lipidología) , 8, 159-66, 1997) El receptor nuclear humano PPARd se ha clonado de una biblioteca de ADNc de célula de osteosarcoraa 15 humano y se describe completamente en A. Schmidt y colaboradores, Molecular Endocpnology (Endocrinología Molecular), 6:1634-1641 (1992), los contenidos de lo cual aquí se incorporan por referencia. Habrá de notarse que PPARd también se refiere en la literatura como PPARß y 20 como NUCÍ, y cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor. Por ejemplo, en A. Schmidt y colaboradores, Molecular Endocnnology, 6: págs. 1634- 1641, 1992, el receptor se refiere como NUCÍ. PPARß se observa tanto en tejidos de embriones como adultos. Este 25 receptor se ha reportado involucrado para regular la expresión de algunos genes específicos de grasa, y con un papel en el proceso adipogénico (Amri, E. y colaboradores, J. Biol. Chem. 270,2367-71, 1995). La enfermedad aterosclerótica se conoce provocada por una cantidad de factores, por ejemplo hipertensión, . diabetes, bajos niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) , y altos niveles de lipsproteína de baja densidaß- (LDL) . Recientemente se ha descubierto que agonistas de PPARd son útiles para elevar los niveles de 10 HDL y por lo tanto útiles para tratar enfermedades ateroscleróticas (Leibowitz y colaboradores; O/9728149) tales como enfermedad vascular, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad de bazo periférico. La enfermedad cardíaca coronaria 15 incluye muerte CHD, infarto al miocardio y revascularización coronaria. La enfermedad cerebrovascular incluye ataque hemorrágico o isquémico y ataques isquémicos transitorios. Las secuencias de ADN para los receptores PPAft? -MO se describen en Elbrecht y colaboradores, BBRC 224; 431- 437 (1996) . Están involucrados subtipos de receptor PPARy para activar diferenciación de adipocitos, y no están involucrados para estimular proliferación de peroxisoma en el hígado. La activación de PPAR? se 25 implica en diferenciación de adipocitos a través de la ctivación de expresión de gen específica de adipocitos (Lehmanm, Moore, Smith-Oliver, ilkison, illson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953-12956, 1995). La obesidad es una acumulación excesiva de tejido adiposo. Reciente trabajo de esta área indica que PPAR? juega un papel central en la expresión y diferenciación de genes de adipocitos. Exceso de tejido adiposo está asociado con el desarrollo de serias condiciones médicas, por ejemplo diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM = Non-insulin dependent diabetes mellitus) , hipertensión, enfermedad de arteria coronaria, hiperlipidemia y ciertas malignidades. El adipocito también puede influenciar homeostasis de glucosa a través de la producción de factor de necrosis de tumor a (TNFa) y otras moléculas. Diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), o diabetes Tipo II, es la forma más común de diabetes, con 90 a 95% de pacientes hiperglicémicos que experimentan esta forma de la enfermedad. En NIDDM, parece una reducción en la masa de células ß pancreáticas, varios defectos distintos en secreción de insulina o un decremento en sensibilidad de tejido a insulina. Los síntomas de esta forma de diabetes incluyen fatiga, frecuente orinar, sed, visión borrosa, ^-frec s infecciones y lento sanado de heridas, daño a nervio diabético y enfermedad renal. La resistencia a las acciones metabólicas de insulina es una de las características clave de diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) . La resistencia a insulina se caracteriza por absorción deteriorada y utilización de glucosa en órganos objetivos sensibles a insulina, por ejemplo adipocitos y músculo esquelético, y por inhibición deteriorada de producción de glucosa hepática. La deficiencia de insulina funcional y la falla de insulina en suprimir la producción de glucosa hepática, resultan en acelerar la hiperglicemia. Células ß pancreáticas compensan la resistencia de insulina al secretar niveles incrementados de insulina. Sin embargo, las células ß son incapaces de mantener esta alta producción de insulina y eventualmente cae la secreción de insulina inducida por glucosa, lo que lleva al deterioro de homeostasis de glucosa y el desarrollo subsecuente de evidente diabetes . La hiperinsulinemia también está vinculada con resistencia a insulina, hipertrigliceridemia y concentración de plasma incrementada de lipoproteínas de baja densidad. La asociación de resistencia a insulina e hiperinsulinemia con estos desordenes metabólicos se ha denominado "Síndrome X" y se ha vinculado fuertemente con un riesgo incrementado de hipertensión y enfermedad de arteria coronaria. Metformm se conoce en la técnica utilizado en el tratamiento de diabetes en humanos (Patente de los E.U.A. No.3 , 174 , 901) . Metformin actúa primordialmente para disminuir la producción de glucosa en el hígado. TroglitazoneMR se conoce que trabaja primordialmente para mejorar la capacidad de músculo esquelético al responder a insulina y absorción de glucosa. Se conoce que la terapia combinatoria que comprende metformin y TroglitazoneMR, puede utilizarse en el tratamiento de anormalidades asociadas con diabetes (DDT 3:79-88, 1998). Los activadores PPAR? en particular TroglitazoneMR, se ha encontrado que convierten tejido canceroso en células normales en liposarcoma, un tumor de grasa (PNAS 96:3951-3956, 1999). Aún más, se ha sugerido que los activadores PPAR? pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer de pecho y colon (PNAS 95:8806- 8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998). Aún más, los activadores PPAR? por ejemplo Trogl?tazoneMR, se han implicado en el tratamiento de síndrome de ovario policístico (PCO) . Este es un síndrome en mujeres, que se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo . Mujeres con este síndrome a menudo tienen resistencia a insulina y un riesgo incrementado para el desarrollo de diabetes mellitus no dependiente de insulina. (Dunaif, Scott, Finegood, Quintana, hitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81 ?' :3299, 1996. 5 Aún más, recientemente se ha descubierto que .los activadores PPAR? incrementan la producción de " 'i JES* .progesterona e inhiben esteroidogénesis en cultivos de célula granulosa y por lo tanto pueden ser útiles en el wz tratamiento del climaterio. (Patente de los E.U.A. No. 10 5,814,647 de Urban y colaboradores, septiembre 29 de 1998; B. Lohrke y colaboradores, Journal of Endocrinology (Revista de Endocrinología) , 159, 429-39, 1998) . Sl climaterio se define como síndrome de cambios endocrinos, somáticos y psicológicos que ocurren al término del 15 periodo reproductivo en la mujer. Las irregularidades menstruales son episodios de sangrado mensual prolongado provocado por una pérdida de ovulación. La pérdida de ovulación se provoca por una falla en el desarrollo de folículos de ovarios. 20 Aunque los proliferadores de peroxisoma, incluyendo fibratos y ácidos grasos, activan la actividad de transcripción de PPAR, solo derivados J2 de prostaglandina tales como el metabolito de ácido araquidónico 15-deoxi-delta12, 14 -prostaglandina J2 (15d- 25 PGJ2) se han identificado como ligandos naturales específicos para el subtipo PPAR?, que también liga tiazolidmdionas . Esta prostaglandma activa adipogénesis dependiente de PPAR?, pero activa PPARa solo a altas concentraciones (Forman, Tontonoz, Chen, Brun, $piegelman, Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Klie er, Lenhard, ilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83:813-819, 1995) . Esto es evidencia adicional que los subtipos de la familia PPAR son distintos entre sí en su respuesta farmacológica a ligandos. Se ha sugerido que compuestos se activan tanto PPARa como PPAR? deberán ser drogas hipotriglicepdépucas potentes, que pueden utilizarse en el tratamiento de dislipidemia asociada con aterosclerosis, diabetes mellitus no dependiente de insulina y Síndrome X. (Staels, B. y colaboradores, Curr. Pharm. Des . , 3 (1), 1- 14 (1997) ) . El Síndrome X es el síndrome caracterizado por un estado de resistencia a insulina inicial, generando hiperinsulmemia, dislipidemia y tolerancia a glucosa deteriorada, que puede progresar a diabetes mellitus no dependiente de insulina (Tipo II) , caracterizado por hiperglicemia . El gen ABC-l, es un gen causal para patologías ligadas con enfermedades que inducen disfunción de metabolismo de colesterol tales como aterosclerosis, más particularmente interrupción, en el transporte inverso de l**,.i.<* colesterol, y más particularmente deficiencias de HDL familiar (FHD) , tales como enfermedad de Tangier. ABC (cásete de enlace ATP) es un miembro de las proteínas transportadoras dependientes de ATP involucradas en transporte de membrana de diversos substratos, por ejemplo iones, amino ácidos, péptidos, azúcares, vitaminas u hormonas esteroides. En particular, ABC-l está involucrado en el control del efusión de colesterol de macrófagos y para mantener el nivel de HDL de circulación (Lawn, R.M. y colaboradores, J. Clin. Invest. 104, R25-R31 (1999); y Brooks-Wilson, A. y colaboradores, Nature Genet. 22, 336-345 (1999)). El gen ABCl se ha mostrado que es un gen causal para patologías ligadas con enfermedades que inducen disfunción de metabolismo del colesterol, tales como aterosclerosis, más particularmente interrupción en el transporte inverso del colesterol, y más particularmente deficiencias de HDL familiar (FDH) , tales como la enfermedad de Tangier. Ácidos nucleicos correspondientes a diversos exones e intrones del gen ABCl se han ilustrado en la solicitud de Patente de los E.U.A. No. 60/147,128, presentada en agosto 4 de 1999, los contenidos de la cual aquí se incorporan por referencia. ADNcs ABCl que codifican la proteína ABCl de longitud completa novedosa y otros exones e intrones del gen ABCl e ha descrito en la solicitud de Patente Europea EP 99.402 668.0., presentada en octubre 26 de 1999, los contenidos de la cual aquí se incorporan por referencia. PPARa y PPAR? son factores de transcripción expresados en macrófagos humanos (Chmetti, G. y colaboradores, J. Biol. Chem. 273, 25573-25580 (1998)) y se conoce que modulan el metabolismo de lipoproteína. Por ejemplo, la activación de la ruta PPAR incrementa el nivel de colesterol HDL (Pineda Torra, I., Gervois, P. & Staels, B., Culr. Opm. Lipidol . 10, 151-159 (1999)). Pacientes que tienen la enfermedad de Tangier carecen del ABC-l funcional y son defectuosos en efusión de colesterol (Remaley, A.T. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96, 12685-12690 (1999)). El colesterol es el precursor metabólico de las hormonas esteroides y ácidos biliares así como un constituyente esencial de las membranas celulares. En humanos y otros animales, el colesterol se ingiere en la dieta y también se sintetiza por el hígado y otros tejidos. El colesterol se transporta entre tejidos én la forma de colestepl esteres en LDLs y otras lipoprote nas . Lipoproteínas de alta densidad (HDL) son una de las cuatro clases principales de lipoproteínas que circulan en el plasma sanguíneo. Estas lipoproteí?íts están involucradas en diversas rutas metabólicas tales como transporte de lípidos, la formación de ácidos biliares, esteroidogénesis, proliferación celular y -además, interfieren con los sistemas de proteinasa plasma. HDLs son perfectos aceptores de colesterol libre, y en combinación con las proteínas de transferencia de éster colesterol (CETP) , lipoproteína lipasa (LPL), lipasa hepática (HL) y lecitina : colesterol aciltransferasa (LCAT) , juegan un papel principal en el transporte inverso de colesterol, es decir el transporte del colesterol en exceso en las células periféricas al hígado para su eliminación del cuerpo en la forma de ácido biliar. Se ha demostrado que HDLs juegan un papel central en el transporte de colesterol desde los tejidos periféricos al hígado. Diversas enfermedades vinculadas con una deficiencia de HDL se han descrito, incluyendo la enfermedad de Tangier y/o FHD, deficiencia HDL, deficiencia LCAT, y enfermedad de ojo de pescado (FED) . Además, deficiencias de colesterol HDL se han observado en pacientes que sufren de malaria y diabetes (Kittl y colaboradores, 1992; Nilsson y colaboradores, 1990; Djoumessi, 1989; Mohanty y colaboradores, 1992; Maurois y colaboradores, 1985; Grellier y colaboradores, 1997; -Agbedana y colaboradores, 1990; Erel y colaboradores, 1998; Cuisinier y colaboradores, 1990; C ander y colaboradores, 1998; Efthimiou y colaboradores, 1992; Baptista y colaboradores, 1996; Davis y colaboradores, 1993; Davis y colaboradores, 1995; Pirich y colaboradores, 1993; Tornlinson y Raper, 1996; Hager and Hajduk, 1997, Kwiterovich, 1995, Syvanne y colaboradores, 1995a, Syvanne y colaboradores, 199Sb, y French y colaboradores, 1993) . La deficiencia involucrada en enfermedad Tangier y/o FHD está vinculada a un defecto celular en la traslocación de colesterol celular que provoca una degradación HDLs y produce a una interrupción en el metabolismo de lipoproteínas. Sin embargo, para la enfermedad de Tangier y/o FHD, la naturaleza exacta del defecto aún no se ha definido en forma precisa. La enfermedad de Tangier es una condición co- dominante autosomal caracterizada por el estado homozigoto por la ausencia del colesterol HDL (HDL-C) del plasma, hepatosplenomegalia, neuropatía periférica y frecuentemente enfermedad de arteria coronaria prematura (CAD = Coronary Artery Disease) . En heterozigotos, los niveles HDL-C son aproximadamente la mitad que aquellos de individuos normales. Efusión de colesterol deteriorada de macrófagos lleva a la presencia de células de espuma a través del cuerpo que puede explicar el lipoproteína tales como sobre producción de triglicéridós al igual que síntesis incrementada y catabolismo intracelular de fosfolípidos, también se observan en los pacientes de enfermedad de Tangier. La enfermedad de Tangier, cuyos síntomas se ha descrito anteriormente, se clasifica entre- condiciones familiares ligadas al metabolismo de HDLs, que son las 20 más comúnmente detectadas en pacientes afectados por enfermedades coronarias. Numerosos estudios han mostrado que un nivel reducido de colesterol HDL es un excelente indicador del riesgo de un individuo para desarrollar o ya tener una condición cardiovascular. En este contexto, 25 síndromes vinculados a deficiencias de HDL han sido de interés incrementado por la última década, debido a que hacen posible incrementar la comprensión del papel de HDLs en aterogénesis . La aterosclerosis se define en términos histológicos por depósitos (placas de lípidos o fibrolípidos) de lípidos y otros derivados de sangre en las paredes de los vasos sanguíneos, especialmente las grandes arterias (aorta, arterias coronarias, carótida) .
Estas placas, que están más o menos calcificadas de 10 acuerdo con el grado de avance del proceso aterosclerótico, puede acoplarse con lesiones y asociarse con la acumulación en los vasos de depósitos grasos, que especialmente consisten de colesteril esteres. Estas placas están acompañadas por un espesamiento de la pared 15 del vaso, hipertrofia del músculo liso, aparición de células de espuma (células cargadas con lípidos que resultan de una absorción no controlada de colesterol por macrófagos reclutados) y acumulación de tejido fibroso. La placa ateromatosa se proyecta marcadamente desde la 20 pared, dotándola con un carácter estenosante responsable por oclusiones vasculares por ateroma, trombosis o embolia, que ocurren en aquellos pacientes que son más afectados. Estas lesiones pueden llevar a serias patologías cardiovasculares tales como infarto, muerte 25 súbita, insuficiencia cardíaca y ataque.
Los solicitantes han descubierto que los activadores PPAR inducen expresión de ABC-l en células de humanos. Además, los solicitantes han descubierto que los activadores PPAR disminuyen la acumulación de lípidos al incrementar efusión de colesterol inducido por APO-AI de macrófagos normales. Este descubrimiento identifica un papel central de PPARs en el control de la ruta de transporte de colesterol inversa, al inducir remoción de colesterol mediada por ABC-l de macrófagos humanos. Por lo tanto, la presente invención describe el uso de mediadores de PPAR, y sus composiciones farmacéuticas, para regular la expresión de transportador de casetes de enlace ATP 1 (ABC-l) , así como una cantidad de usos terapéuticos asociados con él . Los mediadores PPAR útiles para practicar la presente invención, y los métodos para producir estos compuestos se describen aquí o se describen en la literatura, por ejemplo Nafenopin (Patente de los E.U.A. No. 5,726,041) ,1) F-5 (WO 97/36579), ETYA: ácido 5, 8, 11 , 14-e?cosatetramo?co (Tontonez y colaboradores, Cell 79:1147-1156 (1994), también se adquiere de Sigma), GW2331: ácido 2- (4 - [2- (3- [2 , 4-d?fluorofenil] 1- lheptilureidoetil] fenoxi) -2-met?lbutír?co (Buñdséth y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94, 4318, 1997) , 15-deoxy-?12 "-prostaglandma J2 (Lohrke y colaboradores, Journal of Endocrmology 159, 429, 1998) AD 5075, clofibrico, ácido linoleico (Tontonoz y colaboradores, Cell, 79, 1147, 1994), BRL-49653: 5-[4-{2- [N-Metíl-N- (piridina- 2 -ilo) ami o*] ethoxi }bencil] - tiazolidina-2, 4-di ona, (Solicitud Kokai Patente Japonesa No. Hei 1-131169 y en las Patentes de los E.U.A. Nos. 5,002,953, 5,194,443, 5,232,925 y 5,260,445), fenofibrato, WR-1339: T?loxapolMR, (Lefebyre y colaboradores, aterosclerosis , Trombosis, y Biología Vascular, 17, 9, 1977), Tioglitazone : 5-{4-[2-(5- Etilpiridina-2-ilo) etoxi] bencil} tiazolidina -2, 4 -diona, (Publicación de Patente Japonesa No. Sho 62-42903 y No. Hei 5-66956, Patentes de los E.U.A. Nos. 4,287,200, 4,340,605, 4,438,141, 4,444,779 y 4,725,610), Ciglitazone, (Lehmann y colaboradores, The Journal of Biological Chemistry, (La revista de Biología Química) , 270, 22, 12953, 1995) , Englitazone: 5- (2-Benc?l-3 , 4- dihidro-2H- benzopirano -6 - ilmet íl ) -t?azolidina-2 , 4 -diona (Publicación de Patente Japonesa No. Hei 5-86953 y Patente de los E.U.A. No. 4,703,052) ; TroglitazoneMR: 5- [ [4- [3 ,4-dihidro-6-hidro-6-hidrox?-2 ,5,-7, 8 -tetrametil - 2H-l-benzopirano-2-ilo) etoxi] fenil] metil] -2, 4- tiazolidindiona (Patente de los E.U.A. No. 4,572,912), WO 14,643: ácido piriníxico (Biomol Research Laboratories, Plymouth Rock, Pa) , LY-171B.83 (Rioraol Research Laboratones) , AD 5075: 5- [ [4- [2-hidroxi-2- (5- metil-2-fenil-4-oxazolil) etoxi] feníl] met?l-2 , 4 - tiazolidindiona (WO 97/10819, WO 97/12853, WO 97/10813, y WO 97 / 3 7656 ) , 5 - [ [ 4 - [ 2 - ( me t i l - 2 - piridi ni lamino) etoxi] fenil] metil] -2,4 -tiazolidindiona , WAY-120,744, darglitazone (Patente de los E.U.A. No. 5,972,881 ) , y sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos útiles para practicar la presente invención, y métodos para producir estos compuestos, se conocen. Algunos de estos compuestos se describen en WO 91/07107 WO 92/02520; WO 94/01433; WO 89/08651; JP Kokai 69383/92 Patentes de los E.U.A. Nos. 4,287,200 4, 340, 605 4,438,141; 4,444,779; 4,461,902; 4,572,912 4, 687,777 4,703,052; 4,725,610; 4,873,255; 4,897,393 4,897,405 4,918,091; 4,948,900; 5,002,953; 5,061,717 5,120,754 5,132,317; 5,194,443; 5,223,522; 5,232,925; y 5,260,445, y Tontonez y colaboradores, Genes & Develop. 8: 1224-1234 (1994), Tontonez y colaboradores, Cell 79: 1147-1156 (1994), Lehmann y colaboradores, J. Biol. Chem. 270 (22) :l-4, 1995, Amri y colaboradores, J. Lipid Res. 32:1449-1456 (1991), Amri y colaboradores, J. Lipid Res. 32:1457-1463, (1991) y Grimald y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci, USA 89:10930-10934 (1992) . Además, activadores PPAR se describen en WO 99/20275. La descripción de estas publicaciones se incorporan aquí por referencia en particular con respecto a los compuestos activos aquí descritos y métodos de su preparación. Compendio de la Invención La presente invención se dirige a mediadores de PPAR que son útiles para regular expresión de ABC-l, así como una cantidad de otros usos farmacéuticos asociados. Más particularmente, la presente invención se dirige a agonistas PPAR que son útiles para inducir expresión ABC- 1, así como una cantidad de otros usos farmacéuticos asociados . Los compuestos para utilizar de acuerdo con la invención, incluyendo los nuevos compuestos de la presente invención, son de la Fórmula I - (I) en donde : ( Arlll son independientemente arilo, arilcicloalquenilo fusionado, arilcicloalquilo fusionado, arilheterociclenilo fusionado, arilheterociclilo B es 0, S, SO, SO 2 / NR, un enlace químico, D es 0, S,NR4, 15 un enlace químico; E es un enlace químico o — a es 0-4 b es 0-4 c es 0-4 d es 0-5, e es 0-4, f es 0-6, g es 2-4, h es 0-4 Rx es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, 10 carboxilo, alcoxicarbonilo o aralquilo, o radicales R-L gemínales, que en conjunto con el átomo de carbono al cual se conectan los radicales Rx gemínales, forman o carbonilo, o dos radicales Rx que en conjunto con los átomos de carbono a los cuales Rx se enlaza, forman 15 cicloalquileno, o dos radicales Rx vecinales, que en conjunto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan los radicales Rx vecinales forman R1 R1 —c=c— , 20 R2, es independientemente (CH2)q - X, o dos radicales R2, tomados en conjunto con los átomos de carbono a los cuales los dos radicales R? se enlazan, forman cicloalquileno, o radicales Rx y R2 gemínales, que en 25 conjunto con el átomo de carbono al cual los radicales R^ y R2 gemínales se conectan, forman cicloalquileno, -C&HL-, o carbonilo, o dos radicales R2 vecirS¡.«s en conjunto don los átomos de carbono a los cuales los radicales Rx vecínalé-s se enlazan forman Rt R1 -C-C— ; q es 0-3; X es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, %,-? " cícloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, acilo, acilHNS02-, -SR3, YXY2N- o Y3Y4NC0- ; Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, , 15 aralquilo o heteroaralquilo, o uno de Y1 e Y2 es hidrógeno o alquilo y el otro de Y1 y Y2 es acilo o aroílo; Y3 e Y4 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroaralquilo; Z es R302C-, R30C-, ciclo-imida, -CN, R302SHNCO- , R302SHN- , SO _ (R3) 2NC0- ,R30- o tetrazolilo; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo; R5 es R6OC-, R6NHOC-, hidrógeno, alquilo, arilo heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, .25 heteroaralquilo, o aralquilo; y R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, o aralquilo; o su sal farmacéuticamente aceptable. Breve Descripción de las Figuras: La Figura 1 representa un análisis de Northern blot de regulación ascendente de expresión ABCl de células THP-1, utilizando RPR64 y RPR52 a diferentes concentraciones . La Figura 2 representa la gráfica de barras correspondiente de la Figura 1 de regulación ascendente de expresión ABCl de células THP-1 con RPR64 y RPR52 a diferentes concentraciones. La Figura 3 representa una curva estándar ABCl, curva estándar con el juego de sonda/cebador TaqMan 5P. La Figura 4 representa un análisis de Northern blot de regulación ascendente de ABCl en hepatocitos primarios utilizando ácido Fenofíbpco y Wy 14,643. La Figura 5 representa un análisis de Northern blotting de regulación ascendente de ABCl en macrófagos derivados de monocitos humanos utilizando ácido Fenofibrico, PG-J2 y Wy 14,643. La Figura 6 representa una gráfica de barras de efusión de colesterol mediada por A-I apolipoproteína, en l«Lí <Lj i ,., Z L i macrófagos humanos utilizando AcLDL, Wy 14,643 y AcLDI , + Wy 14, 643. Como se empleó anteriormente y a través de la descripción, los siguientes términos, a menos de que de otra forma se indique, habrá de entenderse que tienen los siguientes significados: Definiciones En la presente especificación, el término "compuestos para utilizar de acuerdo con la invención", y expresiones equivalentes, se pretende que abarquen compuestos de la fórmula general (I) como se describió previamente, esta expresión incluye las pro-drogas, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo hidratos, en donde el contexto así lo permite. Similarmente, se reclaman referencia a intermediarios, ya sean los mismos o no, se pretende que abarquen sus sales y solvatos, en donde el contexto así lo permita. Por razones de claridad, instancias particulares en donde el contexto así lo permite, en ocasiones se indica en el texto, pero estas instancias son puramente ilustrativas y no se pretende que excluyan otras instancias en donde el contexto así lo permite. "Pro-droga" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos r "por -ejemplo por-hidrólisis, a un compuesto de fórmula (I) incluyendo sus N-óxidos. Por ejemplo, un éster de un compuesto én la fórmula (I) que contiene un grupo, hidroxi puede ser convertible por hidrólisis in vivo a la molécula padre. En forma alterna, un éster de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi, puede ser convertible por hidrólisis in vivo a la molécula padre. "Paciente" incluye tanto humanos como otros mamíferos . En la presente invención, la porción " " abarca tanto las configuraciones sin como anti. "Enlace químico" significa un enlace sencillo directo entre átomos. "Acilo" significa un grupo H-CO- o alquilo-CO- en dónde el grupo alquilo es cómo" se describió previamente. Acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Grupos acilos ejemplares incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo . "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que tiene aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono eñ la cadena y más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo se conectan a una cadena alque ilo linear "alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recto o ramificado. El grupo alquenilo está substituido opcionalmente por uno o más grupos halo. Grupos alquenilo ejemplares incluyen eténilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3 -metilbut-2-emlo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo y decenilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-0- en donde el grupo alquilo es como se describió aquí . Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi , etoxi, n-propoxi, i- propoxi, n-butoxi y hetoxi . "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-0- C0-, en donde el grupo alquilo es como se definió aquí. Grupos alcoxi carbonilo ejemplares incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o t-butiloxicarbonilo. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquilo preferidos tienen 1 •"*){•<»> a aproximadamente 13 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo «*^^ inferior tales como metilo, etilo o propilo, se conectan "Alquilo __ inferior" s gni ica que ay aproxima amente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser de cadena recta o ramificada. El alquilo está opcionalmente substituido con uno o más " substítuyentes de grupo alquilo", que pueden ser iguales o diferentes, e incluyen 10 halo, carboxi, cicloalquilo , cicloalquenilo , heterociclilo, heterociclenilo, aplo, alcoxi, alcoxicarbonilo , aralcoxicarbonilo , heteroaralcoxicarbonilo, YxY2NCO-, en donde _ Y1 e Y2 independientemente son hidrógeno, alquilo, arilo, 15 aralquilo o heteroaralquilo, o Y1 e Y2 junto con un átomo de nitrógeno al cual Y1 e Y2 se conectan y forman heterociclilo. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, tpluoromet lo, etilo, n-propilo, í-propilo, n- butilo, t-butilo, n-pentilo, y 3-pent?lo. De 20 preferencia, el substituyente del grupo alquilo se elige de acilo, carboxi, carboximetilo, metoxicarboniloetilo, b e n c í l o x i c a r b o n i Í m e t. ? l q_,„_ y piridilometiloxicarbonilometilo y alcoxicarbonilo . "Alquilsulfmilo" significa un grupo alqu l- 25 SO- en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente. Grupos preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil- «^ SO, en donde el grupo alquilo es como se definió 5 anteriormente. Grupos preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente. Grupos alquiltio ejemplares incluyen metiltio, etiltio, 10 i-propiltio y heptiltio.
"Aralcoxi" significa un grupo aralquil -O- en donde el grupo aralquilo es como se define aquí. Grupos aralcoxi ejemplares incluyen benciloxi y 1- y 2- naftalenmetoxi . 15 "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil -O-CO- en donde el grupo aralquilo es como se *7 define aquí. Un grupo aralcoxicarbonilo ejemplar es benciloxicarbonilo . "Aralquilo" significa un grupo aril-alquilo- en ¿ x 20 donde los grupos aril y alquilo con como se definen aquí. Aralquilos preferidos contienen una porción de alquilo inferior. Grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo, 2 -fenetilo y naftalenmetilo .
"Aralquilsulfonilo" significa un grupo aralquil -S02- en donde el grupo aralquilo es como se define aquí. "Aralquilsulfinilo" significa un grupo aralquil -SO- en donde el grupo aralquilo es como se define aquí. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en donde el grupo aralquilo es como se define aquí . Un grupo aralquiltio es benciltio. — "Aroilo" significa un grupo aril-CO- en donde el grupo arilo es como se define aquí. Grupos aroilo ejemplares incluyen benzoilo y 1- y 2-nafto?lo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático, de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El arilo está opcionalmente substituido con uno o más "substituyentes de grupo anillo" que pueden ser—iguales o diferentes, y son como se define aquí. Grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo, fenilo substituido y "naftilo substituido. "Arildiazo" significa un grupo aril -diazo- en donde los grupos aríl y diazo son como se define aquí. "Arilcicloalquenilo fusionado" significa un arilo y cicloalquenilo fusionados como se define aquí.
Arilcicloalquenilos fusionados preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un grupo arilcicloalquenilo fusionado puede estar unido 5 al resto del compuesto a través de cualquier átomos del sistema fusionado capaz de esta unión. El arilcicloalquenilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes del grupo anillo, en donde el "substituyente del grupo anillo" es 10 como se define aquí. Grupos arilcicloalquenilo fusionados ejemplares incluyen 1 , 2-d?h?dronaf ilenilo; mdenilo; 1, 4-naftoqumonilo, y semejantes. "Arilcicloalquilo fusionado" significa un arilo y cicloalquilo fusionados como se define aquí. 15 Aplcicloalquilos fusionados preferidos son aquellos en donde el aplo es femlo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un grupo arilcicloalquilo fusionado puede estar unido al resto del compuesto a través de cualquier átomo del 0 sistema fusionado capaz de esta unión El aplcicloalquilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más substituyentes del grupo anillo, en donde el "substituyente del grupo anillo" es como se define aquí. Grupos arilcicloalquilo fusionado 5 ejemplares incluyen 1 , 2 , 3 , 4-tetrah?dronaftilenilo; 1,4- nilo ; 2 , 3 -dihidro- 1 , 4 - naftoquinonilo, a-tetralonilo, y semejantes. "Arilheterociclenilo fusionado" significa arilo y heterociclenilo fusionados en donde los grupos arilo y $ heterociclenilo son como se define aquí. Grupos arilheterociclenilo fusionados preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo y el heterociclenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un grupo arilheterociclenilo fusionado puede unirse al 10 resto del compuesto a través de cualquier átomo del sistema fusionado capaz de esta unión. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción de heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado significa que está presente como un átomo de anillo, un 15 átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente. El arilheterociclenilo fusionado puede substituirse opcionalmente por uno o más substituyentes del grupo anillo, en donde el "substituyente del grupo anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un 20 arilheterociclenilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico, el átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclenilo del arilheterociclenilo fusionado también se oxida opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-d?óx?do correspondiente. Arilheterociclenilo 25 fusionado ejemplares incluyen 3H- mdolinilo , 2 ( 1H) qumolmonilo, 2H- 1 -oxoisoqumolllo , 1,2- dihidroquinolmilo, (2H) quinolimlo N-óxido, 3,4- dihidroquinolmilo, 1 , 2 -dihidroisoqumolmilo, 3,4- dihidroisoquinolinilo, cromonilo, 3,4- dihidroisoquinoxalmilo, 4- (3H) qumolmilo, 4H-cromen- 2?lo, y semejantes. De preferencia 2 (1H) qumolmonilo, 1, 2-d?h?droqu?nol?n?lo, (2H) quinolimlo N-áxido, o 4- (3H) qumazolmonilo . "Aplheterociclilo fusionado" significa un arilo y heterociclilo fusionados en donde los grupos apl y heterociclilo son como se define aquí. Arilheterociclilos fusionados preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo y el heteroc clilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un arilheterociclilo fusionado puede unirse al resto del compuesto a través de cualquier átomo del sistema fusionado capaz de esta unión. La designación de aza, oxa o tía como un prefijo antes de la porción heterociclilo del aplheterociclilo fusionado, significa que está presente como un átomo de anillo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente. El grupo aplheterociclilo fusionado puede estar substituido opcionalmente por uno o más substituyentes del grupo anillo, en donde el "substituyente del grupo anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un arilheterociclilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del arilheterociclilo fusionado también se oxida opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido, correspondientes. Sistemas de anillo arilheterociclilo fusionados ejemplares incluyen indolinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinilo, 1H-2 , 3 -dihidroisoíndol-2 -lio, 2,3 dihidrobenz [f] iso?ndol-2-?lo, 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidrobenz [g] isoqumolm-2-ilo, cromanilo, isocromanonilo, 2 , 3-dih?drocromonilo, 1 , -benzodioxano, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroqumoxalinilo, y semejantes. De preferencia 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4- tetrahidroqumoxalinilo, y 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolmilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-0- en donde el grupo arilo es como se define aquí. Grupos ejemplares incluyen fenoxi y 2-naftiloxi. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo ar?l-0- CO- en donde el grupo arilo es como se define aquí • Grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbomlo . "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S02- en donde el grupo arilo es como se define aquí. "Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO- en donde el grupo arilo es como se define aquí- "Ariltio" significa un grupo aril-S- en donde el grupo arilo es como se define aquí. Grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio. "Carbamoilo" es un grupo NH2-C0- . "Carboxi" significa un grupo HO (O) C- (ácido carboxíl co) . "Compuestos de la invención, " y expresiones equivalentes, se pretende que abarquen compuestos de la Fórmula general (I) como se describió previamente, esta expresión incluye las prodrogas, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo hidratos, en donde el contexto así lo permite. Similarmente, con referencia a intermediarios, ya sea que se reclamen los mismos, se pretende que abarque sus sales y solvatos, en donde el contexto así lo permite. Por razones de claridad, instancias particulares cuando el contexto así lo permite, en ocasiones se indican en el texto, pero estas instancias son puramente ilustrativas y no se pretende que excluyan a otras instancias en donde el contexto así lo permite. "Cicloalcoxi" significa un grupo cicloalqu?l-0- en donde el grupo cicloalquilo es como se define aquí. Grupos cicloalcoxi ejemplares incluyen ciclopentiloxi y ciclohexiloxi . anillo incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El cicloalquenilo está opcionalmente substituido con uno o más "substituyentes de grupo 10 anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. Cicloalquenilo monocíclico ejemplar incluye ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, y semejantes. Un cicloalquenilo multicíclico ejemplar es norbornilenilo . 15 "Cicloalquilo" significa 'un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Tamaños de anillos preferidos para el sistema de anillo "20 incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El cicloalquilo está opcionalmente substituido con uno o más "substituyentes del grupo anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. Cicloalquilo monocíclico ejemplar incluye 25 ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, y semejantes. l á.Z ? HÁ?nlá. i?¡t. ¡i?ÍbiÍt.i,;Z ¡?-.tí¿ Cicloalquílo multicíclico ejemplar incluye 1-decalina, norbornilo, adamant-(l- o 2-)?lo, y semejantes. "Cicloalquileno" significa un grupo carbocíclico saturado bivalente, que tiene aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Grupos cicloalquileno preferidos incluyen 1,1-, 1,2-, 1,3-, y 1,4- cis o trans-ciclohexileno; y 1,1-, 1,2-, y 1 , 3 -ciclopentileno . "Ciclo-imída" significa un compuesto de la fórmula La porción ciclo-imída puede conectarse a la molécula principal ya sea a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno de la porción carbamoilo. Un grupo mido ejemplar es N- ftalimida. "Diazo" significa un radical -N=N- bivalente. "Halo" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefiere flúor, cloro y bromo, más preferiblemente flúor y cloro.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo-, en donde los grupos heteroalquilo y alquilo son como se define aquí. Heteroaralquilos preferidos contienen una porción alquilo inferior. Grupos heteroaralquilos ejemplares incluyen tienilmetilo, piridilmetilo, imidazolilmetilo y pirazinilmetilo . "Heteroaralquiltio" significa un grupo heteroaralquil-S- en donde el grupo heteroaralquilo es como se define aquí. Un grupo heteroaralquiltio ejemplar es 3 -piridmpropantiol . "Heteroaralcoxi" significa un grupo heteroaralquíl-O- donde el grupo heteroaralquilo es como se define aquí. Un grupo heteroaralcoxi ejemplar es 4- piridilmetiloxi . "Heteroaroilo" significa un grupo heteroarilo- C0- en donde el grupo heteroarilo es como se define aquí. - Grupos heteroarilo ejemplares incluyen tiofenoil©, nicotinoilo, pirrol-2-ilocarbonilo y 1- y 2-naftoilo y pirridmoilo . "Heteroarildiazo" significa un grupo heteroaril-diazo- en donde los grupos heteroarilo y diazo son como se define aquí . "Heteroarilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia de JifafcAlli i .l.? . tSiáí^ J ^aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde al menos uno de los átomos de carbono en el sistema de anillo se reemplaza por un heteroátomo, es decir diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El anillo heteroarilo está opcionalmente substituido por uno o más " substituyentes del grupo anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. La designación de aza, oxa o tía como un prefijo antes del heteroaplo significa esté presente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo de anillo Un átomo de nitrógeno de un heteroaplo puede ser un átomo de nitrógeno básico y también puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Grupos heteroarilo y heteroaplo substituido ejemplares incluyen pirazmilo, tienilo, isot íazolilo , oxazolilo, pirazolilo, cinnolmilo, pteridmilo, benzofurilo, furazanilo, pirrolilo, 1 , 2 , 4-t?ad?azol?lo, piridazmilo, mdazolilo, quinoxalmilo, ftalazmilo, ímidazo [1 , 2 -a] piridma, ímidazo [2 , 1-b] tiazolilo, benzofurazanilo, azamdol lo, benzimidazol i lo , benzot íem lo , t íenopir ídilo , tienopmmidilo , pirrolopiridilo , ímidazopmdilo , naftiridmilo , benzoazamdol , 1 , 2 , 4 - t riazmilo , benzotiazolilo, fuplo, imidazolilo, mdolilo, isomdolilo, mdolizinilo, isoxazolilo, soqumolimlo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazimlo, piridazmilo, *pírazol?lo , piridilo, pirimidmilo, pirrolílo, qumazolmilo , qumolmilo, 1 , 3 , 4 - t ladiazol lio , tiazolilo, tienilo y tpazolilo. De preferencia heteroarilo y heterolilo substituido, grupos heteroaplo incluyen qumolimlo, mdazolilo, mdolilo, qumazolmilo , piridilo, pipmidmilo , furilo, benzot íazol lio , qumoxal milo , bencimidazol lio , benzotie ilo, e ísoqumolimlo . "Heteroarilcicloalquemlo fusionado" significa un heteroaplo y cicloalquenilo fusionados en donde los grupos heteroarilo y cicloalquenilo son como se define aquí. Heteroarilcicloalquenilos fusionados preferidos son aquellos en donde el heteroarilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroaplcicloalquenilo fusionado puede unirse al resto del compuesto a través de cualquier átomo del sistema fusionado capaz de esta unión. La designación de aza, oxa o tía como un prefijo antes de la porción heteroarilo del arilheterocicloalquenilo fusionado, significa que está presente un átomo de anillo nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo de anillo. El heteroarilcicloalquenilo fusionado puede estar substituido opcionalmente por uno o más substituyentes ^ del grupo anillo, en donde el "substituyente del grupo anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de 5 un heteroarilcicloalquenilo fusionado puede ser un átomo nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción teroarilo de un heteroarilcicloalquenilo fusionado mbién puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido rrespondiente. Grupos heteroarilcicloalquenilo sionados ejemplares incluyen 5 , 6-dihidroquinolilo; 5,6- hidroisoquinolilo; 5 , 6-dihidroquinoxalinílo; 5,6- dihidroquinazolinilo; 4 , 5 -dihidro-1H-benzimidazolilo; 4 , 5 - dihidrobenzoxazol lio ; 1 , 4 -naf toquinol i lo y semejantes . ,15 __ ^ "Heteroarilcicloalquilo fusionado" significa un heteroarilo y cicloalquilo fusionados en donde los grupos heterarilo y cicloalquilo son como se define aquí. Heteroarilcicloalquilos fusionados preferidos son aquellos en donde el heteroarilo consiste de 20 aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilcicloalquilo fusionado puede unirse al resto del compuesto a través de cualquier átomo del sistema 25 fusionado capaz de esta unión. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes de la porción de heteroarilo del heteroarilcicloalqu lo fusionado significa que está presente un átomo de anillo nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, como un átomo de anillo. El heteroarilcicloalquilo fusionado puede estar substituido opcionalmente por uno o más substituyentes del grupo anillo, en donde el "substituyente del grupo anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heteroarilcicloalquilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno de la porción de heteroarilo del heteroplcicloalquilo fusionado también puede estar oxidado opcionalmente al N-óxido correspondiente. Heteroarilcicloalquilos fusionados ejemplares incluyen 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolinil?; 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolilo; 5, 6, 7, 8-tetrahidroqumoxalmilo; 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolilo; 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-bencimidazolilo; 4 , 5, 6, 7 -tetrahidrobenzoxazolilo; lH-4-oxa-l , 5 -diazanaftalen-2 -onli, 1, 3-d?h?dro?m?d?zol- [4, 5] -p?r?dina-2 -onli ; 2,3-dihidro- 1 , 3 -dinaftoquinonilo y semejantes, de preferencia, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroqumolmilo o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo. "Heteroarilheterociclenilo fusionado" significa un heteroarilo y heterociclenilo fusionados en donde los grupos heteroarilo y heterociclenilo son como se define í£3My4áti. ji?^^=^£^»^g^^^^^^jjiate¡?^^?^^^j^^^E^ 10 o heterociclenílo del heteroarilheterociclenilo fusionado z..-.*.- •-.-.-.significa que- está presente un átomo de anillo nitrógeno,. oxígeno o azufre respectivamente, como un átomo de anillo. El heteroariloheterociclenilo fusionado J¿ opcionalmente puede estar substituido por uno o más 15 JJsubstituyentes del grupo anillo, en donde el , ..'"substituyente del grupo anillo" es como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heteroarilazaheterociclenilo fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico. El ;: átomo de nitrógeno o azufre de la porción heteroarilo o -,,:2A-..-,-:-..-heteroc.iclen.il.o del he eroarUciclenil-o fusionado tambi -n. puede estar oxidado opcionalmente al correspondiente N- óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Grupos heteroarilciclenílo fusionados ejemplares incluyen 7, 8- dihídro [1, 7] naftiridinilo; 1 , 2 -dihidro [2 , 7] naftiridinilo; -25 . 6, 7-dihidro-3H-imidazo [4 , 5-c] piridilo; 1, 2 -dihidro- 1, 5- naftiridmilo; 1,2-d?h?dro- 1 , 6-naf tir dmilo; 1,2- dihidro- 1, 7-naft?pd?n?lo; 1, 2-d? ?drQ-l, 8- 1 , 2 -d?h?dro-2 , 6-naf tiridmilo, y ^^Sfe-»*4 semejantes. t 5 "Heteroaplheterociclilo fusionado" significa 3 un heteroaplo y heterociclilo fusionados en donde los ¡¡^ grupos heteroarilo y heterociclilo son como se define aquí. Heteroarilheterociclilos fusionados preferidos son aquellos en donde el heteroarilo consiste de 10 aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo y el heterociclilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Un heteroarilheterociclilo fusionado puede unirse al resto del compuesto a través de cualquier átomo del sistema 15 fusionado capaz de esta unión. La designación de aza, oxa o tía como un prefijo antes de la porción de heteroarilo o heterociclilo del heteroaplheterociclilo fusionado significa que un átomo de anillo nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un 20 átomo de anillo. El heteroaplheterociclilo fusionado puede estar opcionalmente substituido por uno o más subst ítuyentes del grupo anillo, en donde el "substituyente del grupo anillo" es como se define aquí El átomo de nitrógeno de un heteroarilheterociclilo 25 fusionado puede ser un átomo de nitrógeno básico El átomo de nitrógeno o azufre de la porción de heteroarilo .o heterociclilo del heteroarilheterociclilo fusionado también puede oxidadarse opcionalmente al N-óxido, 3- óxido, S-dióxido correspondientes. Grupos heteroarilheterociclilo fusionados ejemplares incluyen 2 , 3-d?h?dro-lH pirrol [3 , 4-b] qumolm-2-?lo; 1,2,3,4- tet rahidrobenz [b] [ 1 , 7 ] naf t ir ídm- 2 - i la; 1,2,3,4- t et rahidrobenz [b] [ 1 , 6 ] naf t íridm- 2 - lio ; 1,2,3,4- tetrah?dro-9H-p?r?do [3,4-b] ?ndol-2?lo; 1, 2, 3,4- tetrah?dro-9H-p?r?do [4, 3-b] mdol-2-?lo, 2 , 3-d?h?dro-lH- p?rrolo [ 3 , 4 -b] ?ndol - 2 - ? lo ; lH - 2 , 3 , 4 , 5 - tetra idroazepino [3 , -b] mdol-2-?l?; lH-2,3,4,5- tetrah?droazepmo[4,3-b] mdol3-?lo; 1H-2, 3,4, 5- tetrah?droazepmo [4 , 5-b] mdol-2'?lo, 5 , 6, 7 , 8- tetrah?dro [ l , 7 ] naf p?r?d?n? lo ; 1 , 2 , 3 , 4 - ,tetrah?dro [2, 7] naftiridilo; 2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxmo [2 , 3 - b]p?r?d?lo; 2 , 3 -dihidro [1 , 4] dioxmo [2 , 3 -b] prudil ; 3,4- d?h?dro-2H-l-oxa [4, 6] diazanaftalenilo; 4, 5, 6, 7- tetrah?dro-3H-?m?dazo [4 , 5-c] p?r?d?lo; 6 , 7 - dihidro [5, 8] diazanaf talenilo; 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro [1 , 5] naptipdinilo; 1,2,3, 4-tetrah?dro [1 , 6] naf t ípdmilo ; 1,2,3 , 4-tetrah?dro [1 , 7] napthiridinilo; 1, 2, 3,4- tetrahidro [ 1 , 8 ] nafpi pdini lo ; 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro [2 , 6] nafpmdimlo, y semejantes.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo heteroaril -S02- en donde el grupo heteroarilo es como se define aquí. Un grupo heteroarilsulfonilo ejemplar es 3 -piridinpropansulfonilo . "Heteroarilsulfinilo" significa un grupo heteroaril -SO- en donde el grupo heteroarilo es como se define aquí. "Heteroariltio" significa un grupo heteroaril- S- en donde el grupo heteroarilo es como se define aquí. Grupos heteroariltio ejemplares incluyen piridiltio y quinoliniltio . "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo hidrocarburo mono-cíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en donde al menos uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo se reemplaza por un heteroátomo, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. Tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. La designación aza, oxa o tio como un prefijo antes de heterociclenílo significa que está presente un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre respectivamente como un átomo de monocíclicos ejemplares incluyen dihidrotiofemlo y di idrotiopiranilo . "Heterociclilo" significa un sistema de anillo mono-cíclico o multicíclico saturado no aromático, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono en donde al menos uno de los átomos de carbono en el sistema de anillo se reemplaza por un heteroátomo, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Tamaños de anillo preferidos del sistema de anillo incluyen aproximadamente 5 a aproximadamente ; f{ | átomos de anillo. La designación aza, oxa o tia como tp.ñ} f prefijo antes del heterociclilo significa que está presente un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre respectivamente como un átomo de anillo. El heterociclilo puede substituirse opcionalmente por uno o más "substituyentes de grupo anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocíclilo también está oxidado opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-d?óxido. Anillos heterociclilo monocíclico ejemplares incluyen piperídilo, pirrolidinilo, piperazmilo, morfolinilo, tiomorfolm lo, tiazolidinilo, 1 , 3 -dioxolanilo , 1,4 dioxanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahídrotiopiranilo, y semejantes. Anillos heterociclilo multicíclicos ejemplares incluyen 1,4 diazabicíclo- [2.2.2] octano y anhídrido de ácido 1,2- ciclohexandicarboxílico . "Substituyente de grupo anillo" incluye hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, alcoxí, aliloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfillilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo fusionado, 'cicloalquenilo fusionado, heterociclilo fusionado, heterocíclenilo fusionado, arilazo, heteroarilazo, RaRbN- , RcRdNC0-, RC02CN-, y RcRdNS02- en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroaralquilo, o uno de Ra y Rb es hidrógeno o alquilo y* otro de Ra y Rb es aroilo o heteroaroilo. Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, aralquilo o heteroaralquilo. Cuando el "anillo es cicloalquilo, cicloalquenilo, he-terocicrlilo o heterociclenilo, el substituyente del grupo anillo también puede incluir metileno (H2C=) , oxo (0-) , t oxo (S-) , o su o sus átomos de carbono. De preferencia, los substituyentes de anillo se eligen de oxo (0=) , alquilo, arilo, alcoxi, aralcoxi, halo, carboxi, alcoxicarbonilo, y Re02CN-, en donde Re es cicloalquilo. "Tetrazolilo" significa un grupo de la fórmula 5 en donde su átomo de hidrógeno se reemplaza opcionalmente por alquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo . "Enlazador de receptor ligando de PPAR" significa un ligando que une al receptor PPAR. Enlazadores de receptor ligando de PPAR de esta invención l? son útiles como antagonistas o agonistas del receptor PPAR-a, PPAR-d, o PPAR-?. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico relativamente no tóxica de un compuesto de la 15 presente invención. Puede prepararse una sal in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto o al reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico conveniente y aislar la sal así 20 formada. Sales representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succmato, tartrato, 25 naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, .....v 51 laurilsulfonato, y semejantes (Ver por ejemplo S. M. Berge, y colaboradores, "Pharmaceutical Salts" (Sales farmacéuticas) J. Pharm. Scí . , 66: 1-19, 1977, los contenidos de los cuales aquí se incorporan por 5 referencia. ) "Tratamiento" significa el alivio o previsión parcial o completa de uno o más parámetros fisiológicos bioquímicos asociados con actividad ABC-l. El término "modular" se refiere a la capacidad de 10 un compuesto ya sea para directamente (por enlace al receptor como un ligando) o indirectamente (como un precursor para un ligando o un inductor que promueve producción de un ligando de un precursor) induce expresión del o los genes mantenidos bajo control de hormona o para 15 reprimir la expresión del o los genes mantenidos bajo este control . El término "obesidad" se refiere en general a individuos que están al menos aproximadamente 20 a 30% sobre el peso promedio para la edad, sexo y altura de la 20 persona. Técnicamente "obeso" se define, para sujetos masculinos, como individuos cuyo índice de masa corporal es mayor a 27.3 kg/m2. Aquellos con destreza en la especialidad fácilmente reconocen que el método de la invención no se limita a aquellos que caen dentro de los 25 criterios anteriores. Sin duda, el método de la invención ^*^ A ~ Í¡1.1JJ¡¿.. ?i?, , - i . ,aj=B .. J, -*.A i « también puede practicarse ventajosamente por individuos que caen fuera de esos criterios tradicionales, por ejemplo por aquellos que son tendientes a la obesidad. La frase "cantidad efectiva para reducir niveles ,,*• 5 de glucosa en la sangre" se refiere a niveles de un compuesto suficiente para proporcionar concentraciones en circulación suficientemente elevadas para lograr el efecto deseado. Esta concentración típicamente cae en el rango de aproximadamente 10 nM hasta 2 µM, con concentraciones en 10 el rango de aproximadamente 100 nn hasta aproximadamente 500 nM que se prefieren. La frase "cantidad efectiva para reducir niveles de tr glicéridos" se refiere a niveles de un compuesto suficiente para proporcionar concentraciones es circulación 15 suficientemente elevadas para lograr el efecto deseado. » Esta concentración típicamente cae en el rango de aproximadamente 10 nM hasta 2 µM, con concentraciones en el rango de aproximadamente 100 nm hasta aproximadamente 500 nM que se prefieren. 20 Modalidades Preferidas Modalidades preferidas de acuerdo con la invención incluyen el método para modular la expresión de gen ABC-l que comprende contactar un receptor PPAR con un mediador PPAR.
^ Otra modalidad preferida de acuerdo con la invención incluye el método para modular la expresión de gen ABC-l que comprende contactar un receptor PPAR con un mediador PPAR-a. Otra modalidad preferida de acuerdo con la invención incluye el método para modular la expresión de gen ABC-l, que comprende contactar un receptor PPAR con un mediador PPAR-ß .
Otra modalidad preferida de acuerdo con la 10 invención incluye el método para modular la expresión de gen ABC-l que comprende contactar un receptor PPAR con un mediador PPARy. Otras modalidades preferida de acuerdo con la invención incluyen el método para modular la expresión de 15 gen ABC-l que comprende contactar un receptor PPAR con un agonista PPAR. Otras modalidades preferidas de acuerdo con la invención incluyen el método de reprimir la expresión de gen ABC-l que comprende contactar un receptor PPAR con 20 un antagonista PPAR. Otra modalidad preferida de acuerdo con la invención incluye el método de tratar una condición fisiológica en un paciente asociado con la expresión de gen ABC-l, que comprende administrar a un paciente que requiere éste tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un mediador PPAR. Otra modalidad preferida de acuerdo con la invención incluye el método de tratar una condición fisiológica en un paciente, asociada con niveles deficientes de expresión de gen ABC-l, que comprende administrar a un paciente que requiere este tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista PPAR. Otra modalidad preferida de acuerdo con la invención incluye el método de tratar una condición fisiológica en un paciente, asociada con niveles deficientes de expresión de gen ABC-l, que comprende administrar a un paciente que requiere este tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista PPAR-a, un agonista PPAR-d o un agonista PPAR-?. Otra modalidad preferida de acuerdo con la invención incluye el método de tratar una condición fisiológica en un paciente, asociada con niveles elevados de expresión de gen ABC-l, que comprende administrar a un paciente que requiere este tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un antagonista PPAR. Otra modalidad preferida de acuerdo con la invención incluye el método de tratar una condición fisiológica en un paciente, asociada con niveles elevados i ?+i comprende administrar a un paciente que requiere este tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un antagonista PPAR-a, antagonista PPAR-d, o antagonista PPAR-?. Otra modalidad preferida de acuerdo con la - ? invención incluye el método de tratar una condición fisiológica en un paciente, asociada con expresión de gen ABC-l, que comprende administrar a un paciente que requiere este tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva 10 de un compuesto de la fórmula I . Otra modalidad preferida de acuerdo con la invención incluye el método de tratar una condición fisiológica en un paciente, asociada con expresión de gen ABC-l, que comprende administrar a un paciente que requiere 15 este tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de compuestos seleccionados del grupo que consiste de Nafenopn, IJF-5, ETYA, GW2331, 15-deox?-?12,14-prostaglandma J2, clofibrico, ácido Imoleico, BRL-49653, fenofibrate, WR- 1339, Pioglitazone, Ciglitazone, Englitazone, Troglitazone, 20 LY-171883, AD 5075, 5 - [ [ 4 - [ 2 - (me 111 - 2- piridmilamino) etoxi] fenil] metil] -2 , 4 -tlazol ídmediona , WAY- 120, 744, y Darglitazone y sus sales farmacéuticamente aceptables Otra modalidad preferida de acuerdo con la 25 invención incluye el método de tratar una enfermedad asociada con niveles deficientes de expresión de gen ABC-l, seleccionadas del grupo que consiste de aterosclerosis, ,^r _ enfermedades de ojo de pescado, deficiencias HDL familiar (FHD) , enfermedad de Tangier, deficiencia de LCAT, efusión de colesterol, malaria y diabetes, que comprende administrar a un paciente que requiere este tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista PPAR. Otra modalidad preferida de acuerdo con la invención incluye el método de tratar una enfermedad asociada con niveles deficientes de expresión de gen ABC-l, seleccionada del grupo que consiste de arterosclerosis, enfermedades de ojo de pescado, deficiencia de HDL familiar (FHD) , enfermedad de Tangier, deficiencias LCAT, efusión de colesterol, malaria y diabetes, que comprenden administrar a un paciente que requiere este tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agonista PPAR de la fórmula I . Una modalidad de acuerdo con la invención es el uso de compuesto de la fórmula I (y sus composiciones farmacéuticas) como enlazadores para receptores PPAR. Más particularmente, el uso de compuestos de la fórmula I que ligan al receptor PPAR-a, compuestos de la fórmula I que ligan al receptor PPAR-d, compuestos de la fórmula I que ligan al receptor PPAR-y, compuestos de la fórmula I que ligan al receptor PPAR-a y al receptor PPAR-?, 5 compuestos de la fórmula I que ligan al receptor PPAR-a y al receptor PPAR-d, compuestos de la fórmula I que ligan al receptor V77 X X PPAR-Y y al receptor PPAR-d, compuestos de la fórmula I que actúan como 10 agonistas de receptor PPAR, compuestos de la fórmula I que actúan como agonistas de receptor PPAR-a, compuestos de la fórmula I que actúan como agonistas de receptor PPAR-d, 15 compuestos de la fórmula I que actúan como agonistas de receptor PPAR-?. Compuestos de la fórmula I que actúan tanto como agonistas de receptor PPAR-a como PPAR-?. Compuestos de la fórmula I que actúan tanto como 20 agonistas de receptor PPAR-a como PPAR-d, compuestos de la fórmula I que actúan tanto como agonistas de receptor PPAR-? como PPAR-d, compuestos de la fórmula I que actúan tanto como antagonistas de receptor PPAR-a como agonistas de receptor 25 PPAR-?, compuestos de la fórmula I que actúan tanto corto -antagonistas de receptor PPAR-a como agonistas de receptor PPAR-d, compuestos de la fórmula I que actúan tanto como 5 antagonistas de receptor PPAR-? como agonistas de receptor PPAR-d, compuestos de la fórmula I que actúan tanto como agonistas de receptor PPAR-a como antagonistas de receptor PPAR-Y, 10 compuestos de la fórmula I que actúan tanto como agonistas de receptor PPAR-a como antagonistas de receptor PPAR-d, compuestos de la fórmula I que actúan tanto como agonistas de receptor PPAR-? como antagonistas de receptor 15 PPAR-d, compuestos de la fórmula I que actúan como antagonistas de receptor PPAR, compuestos de la fórmula I que actúan como antagonistas de receptor PPAR-a, 20 compuestos de la fórmula I que actúan como antagonistas de receptor PPAR-d, compuestos de la fórmula I que actúan como antagonistas de receptor PPAR-Y. compuestos de la fórmula I que actúan tanto como 25 antagonistas de receptor PPAR-a como PPAR-?, compuestos de la fórmula I que actúan tanto como antagonistas de receptor PPAR-a como PPAR-d y compuestos de la fórmula I que actúan tanto como antagonistas de receptor PPAR-? como PPAR-d. 5 Una modalidad de acuerdo con la invención se dirige a tratar a un paciente que sufre de un desorden fisiológico capaz de modularse por un compuesto de la fórmula I que tiene actividad de enlazador de ligando PPAR, que comprende administrar al paciente una cantidad 10 farmacéuticamente efectiva del compuesto o sus sales farmacéuticamente aceptables. Desordenes fisiológicos capaces de ser regulados de esta manera, incluyen por ejemplo diferenciación celular para producir células de acumulación de lípidos, regulación de sensibilidad a 15 insulina y niveles de glucosa en la sangre, que están involucrados en hipoglicemia/hiperinsulinísmo (que resultan por ejemplo de función de célula beta pancreática anormal, tumores que secretan insulina y/o hipoglicemia autoinmune debido a auto anticuerpos a insulina, auto anticuerpos al 20 receptor de insulina o auto anticuerpos que son estimuladores de células beta pancreáticas) , diferenciación de macrófagos lleva a la formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia, expresión de genes de adipocitos, 25 diferenciación de adipocitos, reducción en la masa de célula ß-pancreática, secreción de insulina, sensibilidad de tejido a insulina, crecimiento celular de liposarcoma, anovulación crónica, hiperandrogenismo, producción de progesterona, esteroidogénesis, potencial redox y tensión oxidativa en células, producción de óxido sintasa nítrica (NOS) , incrementada gamma glutamil transpeptidasa, catalasa, tpglicéridos en plasma, niveles de colesterol HDL y LDL y semejantes. Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a un método para tratar un estado de enfermedades de un paciente, con una cantidad farmacéuticamente efectiva en el compuesto de la fórmula I, o su sal f rmacéuticamente aceptable, en donde la enfermedad se asocia con un nivel de sangre dañino fisiológico de insulina, glucosa, ácidos grasos, fibras (FAB = Free Fatty Acid) o triglicéridos. Una modalidad de acuerdo con la invención se dirige a tratar un paciente que sufre un desorden fisiológico asociado con niveles fisiológicamente nocivos de triglicéridos en la sangre, al administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente del compuesto o de su sal farmacéuticamente aceptable. Una modalidad de acuerdo con la invención es el uso de compuestos de la fórmula I y sus composiciones farmacéuticas como agentes antidiabéticos, anti-lipidémiso . ito¿& ¿-i ... anti-h pertensivos o anti-ateroscleróticos, o en el tratamiento de obesidad. Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a un método para tratar hiperglicemia en un paciente al administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva para reducir niveles de glucosa en la sangre de un compuesto de la fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la forma de hiperglicemia tratada de acuerdo con esta invención es diabetes tipo II. Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a un método para reducir niveles de triglicéridos en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva (para reducir niveles de triglicéridos) de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a un método para tratar hiperinsulmismo en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a un método para tratar resistencia a insulina en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. tJ£É« ¿ J Ü .
Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a un método para tratar enfermedad cardiovascular, tal como aterosclerosis en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a tratar hiperlipidemia en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a tratar hipertensión en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a tratar desordenes alimenticios en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. El tratamiento de desordenes de alimentación incluye regular la absorción de alimentos o apetito en pacientes que sufren de desordenes falta de apetito tales como anorexia nervosa así como desordenes de comer en exceso tales como obesidad y anorexía bulimia. modalidad de acuerdo con la invención se un estado de enfermedad asociado con bajos que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. Enfermedades asociadas con bajos niveles de HDL incluyen enfermedades de aterosclerosis. Js' 10 Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a tratar síndrome de ovario policístico, que comprende administrar a la paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. 15 Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a tratar climaterio, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable . 20 Otra modalidad de acuerdo con la invención se dirige a tratar enfermedades inflamatorias, que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica novedosa que es efectiva en y por sí misma, para utilizar una terapia de combinación benéfica debido a que incluye una pluralidad de ingredientes activos que pueden ser utilizados de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se asocia con un nivel fisiológicamente dañino de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicépdos, en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y también administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente hipoglicémico adicional. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se asocia con un nivel fisiológicamente nocivo o dañino de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o tpglicépdos, en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y también administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de biguanidma. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar un estado de enfermedad ta.i ,. JJ i ti meki??.. , i t.j en un paciente, en donde la enfermedad se asocia con un nivel fisiológicamente nocivo de insulina, glucosa, ácidos grasos libres (FFA) o triglicéridos, en la sangre, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y también administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de metformin. La invención también proporciona equipos o paquetes sencillos que combinan dos o más ingredientes activos útiles para tratar la enfermedad. Un equipo o paquete puede proporcionar (solo o en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable) un compuesto de la fórmula I y un agente hipoglicémico adicional (solo o en combinación con diluyente portador) . Hay muchos agentes hipoglicémicos conocidos en la técnica, por ejemplo insulina, biguanidinas , tales como metformin y buformin; sulfonilureas, tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamida, tolbutamida, glylburide, glypizide y glyclazide ; tiazolidindionas , tales como Troglitazone; inhibidores de a-glicosidasa, tales como acarbosa y miglatol; y antagonistas adenoreceptores B3 tales como CL-316,243. Ya que las sulfonilureas se conocen capaces de estimular liberación de insulina, pero no son capaces de actuar en resistencia a insulina, y compuestos de la fórmula I son capaces de actuar en resistencia a insulina, se prevé que una combinación de estos medicamentos puede emplearse como un remedio para condiciones asociadas tanto con deficiencia en secreción de insulina como resistencia a insulina. Por lo tanto, la invención también proporciona un método para tratar diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes hipoglicémicos adicionales seleccionados del grupo que consiste de sulfonilureas , biguanidinas, tiazolidíndionas, agonistas adenoreceptores- B3, inhibidores de a-glicosidasa e insulina. La invención también proporciona un método para tratar diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I y una sulfonilurea seleccionada del grupo que consiste de acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, glyburide, glypizide y glyclazide. La invención también proporciona un método para tratar diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I y una biguanidma seleccionada del grupo que consiste de metformin y buformin. La invención también proporciona un método para tratar diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I y un inhibidor de a-glicosidasa seleccionado del grupo que consiste de acarbose y miglatol . La invención también proporciona un método para tratar diabetes mellitus de tipo II en un paciente, que comprende administrar un compuesto de la fórmula I y una tiazolidmdiona, por ejemplo, troglitazone . Como se indicó anteriormente, un compuesto de la fórmula I puede administrarse solo o en combinación con uno o más agentes hipoglicémicos adicionales. Terapia de combinación incluye administrar una sola formulación de dosis farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes hipoglicémicos adicionales, así como administración del compuesto de la fórmula I y cada uno de los agentes hipoglicémicos adicionales en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I y agente hipoglicémico puede administrarse al paciente junto en una composición de una sola dosis oral, tal como una tableta o cápsula, o cada agente administrarse en formulaciones de dosis orales separadas. Cuando se utilizan formulaciones de dosis separadas, el compuesto de la fórmula I y uno o más agentes hípoglicémicos adicionales pueden administrarse esencialmente al mismo tiempo, es decir en forma Lj concurrente o a tiempos separadamente escalonados, es decir secuencialmente. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula I puede administrarse en combinación con uno o más de los siguientes agentes hipoglicémicos adicionales: insulina; bíguanidinas tales como metformin o buformin.; s-ulfonilureas tales como acetohexamida, cloropropamida, tolazamidá, tolbutamida, glyburide, glypizide o . glyclazide; tiazoiidindionas tales como troglitazone; inhibidores de - glicosidasa tales como acarbose o miglatol; o antagonistas de adreno-receptor B3 tales como CL-316, 243. El compuesto de la fórmula I de preferencia se administra con una biguanidina, en particular, metformin. Los compuestos de la fórmula I contienen cuando menos tres anillos aromáticos o heteroarométicos, que pueden designarse como se ilustra en la fórmula II a continuación, y para los cuales su patrón de substitución sobre la cadena entre sí también se ilustra a continuación. — . — i - Anillo I Enlazador I Anillo II Enlazador II Anillo Enlazador lll I I Un aspecto preferido de los compuestos de la fórmula II, es un compuesto en donde se elige de quinolmilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, quinazolinilo, benzotiazolilo, qumoxalmilo, naftilo, piridilo, 1H- indazolilo, 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolmilo, benzofuranilo, tienilo, o indolilo, y un extremo del enlazador, el enlazador I, se conecta a de preferencia en la posición-2 de la porción de anillo. Otro aspecto de los compuestos de la fórmula II es un compuesto en donde es un grupo arilo o heteroarilo de 6 miembros y el enlazador I y el enlazador II se conectan a fórmula 15 en las posiciones 1,2-, 1,3-, o 1,4- entre sí.
Otro aspecto de los compuestos de la fórmula II es un compuesto en donde í Ar II ) es un grupo naftilo, el enlazador I y el enlazador II se conectan a en las posiciones 1,4-, o 2,4- en la porción naftilo. Otro aspecto de los compuestos de la fórmula II es un compuesto en donde í Ar lll ) es aplo o heteroaplo de 6 miembros y tiene una posición preferida de conexión del el enlazador II y el enlazador III al anillo III en las posiciones 1,2-, entre sí. Otro aspecto de los compuestos de la fórmula II es un compuesto en donde í Ar lll ) es arilo o heteroarilo de 6 miembros y tiene una posición preferida de conexión del enlazador II y enlazador III al anillo III en las posiciones 1,2-, 1,3-, entre sí. ta-Aj» a ? í ,.:! Otro aspecto de los compuestos de la fórmula II es un compuesto en donde ( Ar lll ) es arilo o heteroarilo de 6 miembros y tiene una posición preferida de conexión del enlazador II y enlazador III al anillo III en las posiciones 1,4- ente sí. Un aspecto preferido adicional del compuesto de la fórmula II se describe por la fórmula V a continuación: (V) en donde Rx, R2, c, d, e, f, n, D, E y Z son como se definieron anteriormente, c + d 1-3, y R' es un substituyente del grupo anillo. Un aspecto preferido adicional del compuesto de la fórmula I es un compuesto en donde , ( Ar II J o tiuJL í,i, .J X2 ( Ar lll jes independientemente fenilo, naftilo, fenilo, naftilo, 1 , 2-dihidronaf tilenilo, indenilo, 1,4- naftoquinonilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaf tilenilo, 1,4- tet ramet i lo -2 , 3 -di hidr onaf talenilo, 2 , 3 -dihidro- 1 , 4- naf toquinom lo , a- tetralonilo , 3H- indol milo , 2 ( 1H) qumol monilo , 2H- 1 - oxoisoquinol i lo , 1,2- dihidroquinolinilo, 3 , 4 -dihidroquinolinilo , 1,2- dihidro isoquinol inilo, 3 , 4-dihidroisoquinol?n?lo, cromonilo, 3 , 4-dihidroisoquinoxalinilo, 4-quinazolinonilo, 4H- cromen- 2 ilo , indol inilo , 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetrahidroquinolinilo, 1H-2, 3-dihidroisoindol-2-ilo, 2, 3-dihidrobenz [f ] isomdol-2- ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrobenz [g] isoquinolin-2-ilo, cromanilo, isocromanonilo, 2 , 3-dihidrocromonilo, 1 , 4 -benzodioxan, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinoxalinilo, quinolinilo, mdazolilo, mdolilo, quínazolinilo, piridilo, pirimidini-lo, filrilo, benzotiazol, quinoxalinilo, benzimidazolilo, benzotienilo, o isoquinolinilo, 5 , 6 -dihidroquinol ilo , 5,6- dihidroisoquinolilo, 5 , 6-dihidroquinoxalinilo, 5,6- dihidroquinazolinilo, 4 , 5-dihidro-lH-benzimidazolilo, 4,5- dihidrobenzoxazolilo, 1, 4 -naf toquinolilo, 5,6,7,8- tetrahidroquinol inilo, 5,6,7, 8- tetrahí droisoqumol ilo, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidroquinoxalinilo, 5 , 6 , 7 , 8 - tetrahídroquinazolilo, 4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H- benzimidazolilo, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzoxazol?lo, lH-4-oxa- 1, 5 -diazanaf talen- 2 -onilo, 1, 3-dihidroimidizol- [4,5] - "' piridino-2-onilo, 2 , 3-dihidro-l , 4-dinaf toquinonilo, 7,8- dihidro [1,7] naftiridinilo, 1, 2 -dihidro [2,7] naf tipdimlo, 6, 7 -dihidro- 3H- imidazo [4,5-c]piridilo, 1, 2 -dihidro- 1, 5- naf tiridinilo, 1 , 2-dihidro-l , 6-naf tindinilo, 1,2-dihidr?- 1, 7-naftipdinilo, 1 , 2-dihidro-l , 8-naf tiridmilo, 1,2- dihidro-2 , 6-naf tiridinilo, 2 , 3-d?hidro-lH p?rrol[3,4- b] qumolma-2-ilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidrobenz [b] [ 1 , 7] naftiridin-2-ilo, 1,2,3 , 4 -tetrahidrobenz [b] [ 1 , 6] naf tiridin-2-ilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahídro- 9H-pir?do [3 , 4- b] indol -2 ilo, 1,2, 3 , 4 -tetrahidro- 9H-pirido [4 , 3-b] indol - 2ilo, 2,3, -dihidro-lH- pirrol [3 , 4-b] indol-2-ilo, 1H- 2,3,4, 5-tetrahidroazepino [3, 4-b] indol -2 -ilo, 1H-2, 3 , 4 , 5- tetrahidroazepino [4, 3-b] indol -3 - ilo, lH-2,3,4,5- t et rahidroazepino [4 , 5 -b] indol - 2 ilo, 5, 6,7,8- tetrahidro [ 1 , 7 ] naf tiridini lo , 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro [2, 7] naftiridilo, 2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3 - b]pirid?lo, 2 , 3-dihidro [1 , 4] dioxino [2 , 3 -b] priidilo, 3,4- dihidro-2H-l-oxa [4,6] diazanaf talenilo, 4,5,6, 7-tetrahídro- 3 H - i m i d a z o [ 4 , 5 - c ] p i r i d i l o , 6 , 7 - dihidro [5, 8] diazanaftalenilo, 1,2,3,4- tetrahidro [1, 5] naftiridinilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro [1 , 6] naf t iridínilo, i ?^ 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro [1 , 7] naftiridirtilo, 1,2,3,4- t e t r ahi drf [ 1 , 8 ] na f t i r i dini 1 o , o 1,2,3,4- tetrahidro [2,6] naftiridinilo. Más particularmente, un aspecto preferido 5 adicional del compuesto de la fórmula I es , ( Arll) o (Arlll) es independientemente fenilo, naftilo, quinolilo, ísoqumolilo, 1 , 2 , 3 , 4 , -tetrahidronaftilo, piridilo, pirazmilo, pinmidmilo, piridazinilo, qumazolmilo, ftalazinilo, naftiridmilo, quinoxalmilo, quinazolmilo, 10 cinnolinilo, pteridinilo, benzofurilo, benzimidazolilo, tienilo, oxazolilo, indolilo, furilo, a-tetralonilo, isocromanonilo, 1,4- naftoquinolilo, 2 , 3-dih?dro-l , 4- dinaftoquinonilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos 15 de la fórmula I es un compuesto en donde al menos uno de a, b, e, f, o h es independientemente 0. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde al menos uno de a, b, e, f, o h es independientemente 1.
Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde al menos uno de a, b, e, f, g o h es independientemente 2. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde al menos uno de a, b, e, f, g o h es independientemente 3. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde al menos uno de a, b, e, f, g o h es independientemente 4. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f es 5. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f es 6. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde a=l, A es 0, y b=0. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde a=0, A es O y b=0.
Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde a=0, A es Í?A A.aa, ,A.
R1 R1 C=C y b=0. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde c=0, y d=l. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde c=0, B es O, y d=l. Un aspecto preferido adicional de los compuestos O de la fórmula I es un compuesto en donde c=0, B es d=l, R-L es hidrógeno, R2, ís (CH2,)q - X, q es 1, es heteroarilo . Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde a+b=0-2. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde a+b=l. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde c=l, dj=0. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde B es un enlace químico . mpuestos y B es mpuestos y B es mpuestos mpuestos mpuestos Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde e+f=l, y D y E son 1$ enlaces químicos. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, 2, o 3. Un aspecto preferido adicional de los compuestos ;J¿ de la fórmula I es un compuesto en donde A es ,NR5 . 20 Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde A es 25 Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde A es Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde A es Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde A es , o —N—C A Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde D es Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde D es Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde D es Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde D es O. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde D es S . Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde D es un enlace químico . Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde D es NR4. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde e=0, y D es O. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde e=0 y D es un enlace químico. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde e=0, D es un enlace químico y E es un enlace químico Un aspecto preferido adicional del compuesto de la fórmula I es un compuesto en donde e=l y Rl t y R2 gemínales tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se conectan Rx, y R2 gemínales forman carbonilo. Un aspecto preferido adicional del compuesto de « la fórmula 1 es un compuesto en donde e=l y Rlf y R2 gemínales tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual se conectan Rl t y R2 gemínales forman cicloalquileno , Un aspecto preferido adicional del compuesto de 10 la fórmula I es un compuesto en donde dos Rx en conjunto con los átomos de carbono a los cuales Rx se enlaza, forma cicloalquileno . Un aspecto preferido adicional del compuesto de la fórmula I es un compuesto en donde dos R1 vecinales, 15 tomados en conjunto con los átomos de carbono a los cuales Rj vecinal se enlaza, forman 20 Un aspecto preferido adicional de compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde Rx y Rx gemínales tomados en conjunto con el átomo de carbono al cual Rx y Rx gemínales se conectan para formar carbonilo. Un aspecto preferido adicional del compuesto de 25 la fórmula I es un compuesto en donde Rx es carbox lo. **t ft 81 Un aspecto preferido adicional del compuesto de la fórmula I es un compuesto en donde Rx es alcoxicarbonilo . Un aspecto preferido adicional de los compuestos dé la fórmula I es un compuesto en donde e=2 , y Ri y R2 gemínales, en conjunto con el átomo de carbono al cual se conectan Rx y R2 gemínales forman independientemente cicloalquileno o carbonilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde e=2 , y Rx y R2, son independientemente alquilo, o Rx y R2 gemínales juntos con el átomo de carbono al cual se conectan Rx y R2 forman carbonilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde D es O, e=2, Rx y R2 son independientemente alquilo, o Rx y R2 gemínalas juntos con el átomo de carbono al cual se conectan Rx y R2 gemínales forman carbonilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=2, R: y R2 son independientemente alquilo, o Rx y R2 gemínales juntos con el átomo de carbono al cual se conectan R? y R2 gemínales forman carbonilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=2, Rx es independientemente hidrógeno o alquilo, y R2 es independientemente alquilo o alcoxi . Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l y Rx y R2 gemínales junto con el átomo de carbono al cual se conectan R? Y R2 gemínales forman carbonilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es hidrógeno, y R2 es hidrógeno. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es hidrógeno, y R2 es fenilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rl t es hidrógeno, R2, es (CH2,)q X, q=l, y X es carboxi . Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=2, Rx, es hidrógeno, R2, es -(CH2,)q-X, q=l, y X es independientemente hidrógeno o carboxi . Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f--3, Rx es hidrógeno, R2 es -(CH2,)q-X q=l, y X es independientemente hidrógeno o carboxi .
Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto ea donde f=l, Rx es hidrógeno y R2 es carboxi . Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es hidrógeno y R2 es alcoxicarbonilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestas de la fórmula I es un compuesto en donde f=2, Rx es hidrógeno y R2 es independientemente hidrógeno o alcoxicarbonilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=3, Rx es hidrógeno y R2 es independientemente hidrógeno o alcoxicarbonilo . Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es hidrógeno y R2 es alcoxi. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=2, Rx es hidrógeno y R2 es independientemente hidrógeno o alcoxi. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=3, Rx, es hidrógeno y R2 es independientemente hidrógeno o alcoxi . tAÍ*.iL i¿A ?AAÍ.¿Í?t - - .^ MM«»^ ... > ?^ ,..A«*, ¡ L i Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde'£=1, Rx es halogé&o y R2 es halógeno. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=2, Rx es halógeno y R2 es independientemente hidrógeno o halógeno. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=3, Rx es halógeno y R2 es independientemente hidrógeno o halógeno. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es flúor, y R2 es flúor. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=2, Rx es flúor y R2 es independientemente hidrógeno o flúor. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=3, Rx es flúor y R2 es independientemente hidrógeno o flúor. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es alquilo y R2 es alquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=2, Rx es alquilo y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=3 , Rx es alquilo y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es aralquilo y R2 es alquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es aralquilo y R2 es aralquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es aralquilo y R2 es arilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es aralquilo y R, es heteroarilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es aralquilo y R2 es heteroaralquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde R5 es R60C-, R6NH0C-, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroaplo, cicloalquilo, heterocíclilo, heteroaralquilo, o aralquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde R5 es R60C-, o R6NHOC- .
Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde R6 es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, o aralquilo. 5 Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde R6 es heteroarilo, 10 heterociclilo, heteroaralquilo, o aralquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde R es hidrógeno. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde E es un enlace 15 químico. Un aspecto más preferido del compuesto de la fórmula I son aquellos compuestos en donde Z es -COORx, -CN, R302SHNCO-, o tetrazolilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos 20 , de la fórmula I es un compuesto en donde Z es tetrazolilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde Z es R302C- , y R3 es hidrógeno o alquilo.
Un aspecto preferido adicional de los compuest s de la fórmula I es un compuesto en donde Z es R30C- , y cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo o arilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos la* fórmula I es un compuesto en donde Z es CN. Un aspecto preferido adicional de los compuestos la fórmula I es un compuesto en donde Z es R302SHNCO-, y es hidrógeno, alquilo, o arilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos la fórmula I es un compuesto en donde Z es R302SHNCO-, y es fenilo.
Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde Z es R302SHN- . Un aspecto preferido adicional de los compuestos 1,5 de la fórmula I es un compuesto en donde Z es (R3) 2NC0- , y R3 es hidrógeno o alquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde Z es R30- y R3 es "''"- hidrógeno, alquilo o arilo. 20 Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde f=l, Rx es hidrógeno, R2 es (CH¿)q X, q=l, y X es alquilo. Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde Rx es H, alquilo, 25 o arilo.
Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde A es Un aspecto preferido adicional de los compuestos de la fórmula I es un compuesto en donde A es Un aspecto preferido adicional de los compuestos Un aspecto preferido adicional de los compuesíif$j . Ii *i ?&lÉ,?;«j, de la fórmula I es un compuesto en donde E es J 1 Un aspecto más preferido del compuesto de la fórmula I son aquellos compuestos en donde X es hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, acylHNS02-, YXY2N- o YYNCO- . Un aspecto más preferido del compuesto de la fórmula I son aquellos en donde Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, alquilo, o aralqúilo o uno de Y1 e Y2 es hidrógeno y el otro de Y1 e Y2 es acilo. Un aspecto más preferido del compuesto de la fórmula I son aquellos en donde Y3 e Y4 son hidrógeno. Un aspecto más preferido del compuesto de la fórmula V son aquellos en donde Z es -C00Rx, -CN, R302SHNCO~ , o tetrazolílo. Un compuesto preferido de. acuerdo con la invención se elige del grupo que consiste de 208°-210°C *-? "**- ?z JS Un compuesto preferido de acuerdo con la iiiVención se elige del grupo que consiste de ; y Un compuesto preferido de acuerdo con la ijjyención se elige del grupo que consiste de Un compuesto preferido de acuerdo con la invención que tiene actividad PPAR-a y PPAR-? se elige del Un compuesto preferido de acuerdo con la íición que es selectivo para PPARa Se elige del grupo consiste de: • y Un compuesto preferido de acuerdo con la oión qu§ es selectivo para PPARd se elige del grupo * i. 5 consiste de : Un compuesto más preferido de la invención que tiene actividad PPARy tiene la fórmula VI: Esta invención también abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención aquí anotados . Compuestos útiles de acuerdo con esta invención pueden prepararse en segmentos como es común para una molécula de cadena larga. De esta manera es conveniente el sintetizar estas moléculas al emplear reacciones de condensación en los sitios A, B y D de la molécula. Compuestos de la fórmula I pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo cual se entienden métodos empleados hasta la fecha o descritos en la literatura. De esta manera, compuestos de la fórmula en donde R, R J Rl R2, a, b, c, d, e, f, n, A, y D son como se definió anteriormente; B es O, NR4 o S; E es un enlace químico; Z es -CN, -COOR3 o tetrazol, y L es un grupo saliente tal como halo, tosilato, o mesilato. Cuando B es O o S, cualquier base normalmente empleada para desprotonar un alcohol o tiol puede emplearse, tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, trietilamina, bicarbonato dé sodio o diisopropil/etilamina. Las temperaturas de reacción están en el rango de aproximadamente a la temperatura ambiente al reflujo y los tiempos de reacción varían de aproximadamente 2 a aproximadamente 96 horas. Las reacciones usualmente se llevan a cabo en un solvente que disolverá ambos reactivos y que es inerte a ambos por igual. Solventes incluye, pero pueden ser limitados a dietil éter, tetrahidrofurano, N,N- dimetilforamamida, dímetilsulfóxido, dioxano y semejantes. En el caso en donde B es SO o S02 entonces el tratamiento del compuesto tio con ácido m-clorobenzoico o peryodato de sodio, resulta en el compuesto sulfinilo. Preparación del compuesto sulfonilo puede lograrse por procedimientos conocidos tales como al disolver el compuesto sulfinilo en ácido acético y tratar con H202 al 30%. Aquellos compuestos en donde B es O II -c— Pueden prepararse por el siguiente esquema de reacción: Condensación del aldehido con 1, 3-propanditiol resulta en el compuesto ditiano. Esta puede llevarse a cabo en cloroformo a temperaturas de aproximadamente -20°C, mientras que se burbujea gas HCl en la mezcla de reacción. El compuesto ditiano luego se trata con N-butil litio en solvente no polar a aproximadamente -78°C y luego se trata con cloruro de bencilo substituido. Esto resulta en la "~? 109 adición del anillo III a la molécula. La porción ditiano luego se trata con una mezcla de sloaturo mercúrico-óxido mercúrico, para formar el complejo que luego se divide dejando el compuesto deseado. Aquellos compuestos en donde A es se preparan al reaccionar el aldehido o cetona apropiado con un reactivo de Wittig substituido de la fórmula Subsecuente condensación resulta en la formación del doble enlace. El reactivo de Witfcig se prepara por procedimiento reconocido en la técnica previa, tal co o reacción de trifenil fosfina o dietilfosfona, con un alquil/aril bromuro substituido conveniente seguido por tratamiento con una base órgano metálica fuerte tal como n-BuLi o NaOH, que resulta en la ilída deseada. Condiciones de reacción Wittig convencionales pueden emplearse de acuerdo con la práctica estándar. í'or ejemplo ver Bestmarm y Vostrowsky, Top. Curr. Chem. 109, 85-164 (1983), y Pornmer y Thieme, Top. Curr. Chem. 109, 165-188 (1983) . No hay restricción particular en la naturaleza solvente a emplear, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados. Por supuesto, esta condensación de Wittig también puede llevarse a cabo cuando el reactivo de Wittig se forma en la porción de anillo I de la molécula, que luego se condensa con el aldehido de la porción de anillo II. Aquellos compuestos en donde A es un enlace químico pueden prepararse por métodos de acoplamiento * conocidos, por ejemplo, la reacción de un alquil haluro apropiado con un reactivo órgano metálico apropiado tal como reactivo de órgano cobre litio (Ver Posner, Org. React. 22, 235-400 (1975), Normant, Synthesis 63-80 (1972), Posner, "An introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents" (Una introducción a la síntesis utilizando reactivos de órgano cobre) págs. 68-81, Wiley, New York, 1980) ; acoplamiento de un reactivo de órgano cobre litio apropiado, o reactivo de Gpgnard, con un éster conveniente de ácido sulfúrico o sulfónico (Ver "An introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents" (Una introducción a la síntesis utilizando reactivos de órgano cobre) págs. 68-81, Wiley, New York, 1980, Kharasch and Reinmuth "Grignard Reactions of Non Metallic Substances'1 (Reacciones de Grignard de substancias no metálicas) , páginas 1277-1286, Prentice-Hall , Englewood Cliffs, NJ, 1954); u otras reacciones conocidas para formar enlaces alquilo (Ver March "Advanced Organic Chemistry' (Química orgánica avanzada) pág. 1149, Tercera Edición, Wiley, NY, 1985) . en donde X1 es haluro, un éster de ácido sulfúrico, o un éster sulfónico, e Y' es un reactivo de órgano cobre de litio o reactivo de Grignard. No hay restricción particular en la naturaleza del reactivo o solvente a emplear, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados. e.úi a¡ tfci¡»te ¿ .* AAAÁ, ^ >&tic<ßtmtiü En forma alterna, compuestos en donde A es un enlace químico pueden prepararse por reducción de compuestos apropiados en donde A es R1 R1 -C=C- con un agente reductor conveniente, por ejemplo H2/Pd/C. No hay restricción particular en el solvente o naturaleza del agente reductor a utilizar esta reacción, y cualquier solvente y agente reductor convencionalmente empleados en reacciones de este tipo, pueden igualmente emplearse aquí, siempre que no tenga efecto adverso en otras partes de la molécula. Un ejemplo de un agente reductor conveniente es H2/Pd/C. Otros reactivos de reducción se conocen en la técnica. Por ejemplo ver: Mitsui and Kasahara, in Zabicky, "The Chemistry of Alkenes" (La química de alquenos), vol. 2, págs. 175-214, Interscience, NY, 1970; y Rylander "Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals" (Hidrogenación catalítica sobre metales de platino), páginas 59-120, Academic Press, NY 1967. Aquellos compuestos en donde B es R1 R1 —C=C— se preparan al reaccionar el aldehido o cetofta apropiado con un reactivo de Wittig substituido de la fórmula 4© La condensación resulta en formación del doble enlace. La reacción de Wittig se prepara por un procedimiento reconocido en la técnica previa, tal como 1i reacción de trifenil fosfina o dietilfosfona, con un alquil/aril bromuro substituido conveniente seguido por i lJ.sB§ tratamiento con una base órgano metálica fuerte tal como n-BuLi o NaOH, resulta en la ilida deseada. Condiciones de reacción de Wittig convencionales pueden emplearse de acuerdo con la práctica estándar. Por ejemplo ver Bestmaan y Vostrowsky, Top. Curr. Chem. 109, 85-164 (1983) , y Pommér 1&Q ? y Thieme, Top. Curr. Chern. 109, 165-188 (1983) . No hay restricción particular en la naturaleza del solvente a emplear, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o en los reactivos involucrados. Por supuesto, esta condensación de Wittig también 25 puede llevarse a cabo cuando el reactivo de Wittig se forma en la porción de anillo II de la molécula, que luego se condensa con el aldehido de la porción de anillo III. Aquellos compuestos en donde B o A es un enlace químico pueden prepararse por métodos de acoplami nto conocidos, por ejemplo, la reacción de un alquil haluro apropiado con un reactivo órgano metálico apropiado tal como un reactivo órgano cobre litio (Ver Posner, Org. React. 22, 235-400 (1975), Norrnant, Synthesis 63-80 (1972) , Posner, "An introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents" (Una introducción a la síntesis utilizando reactivos de órgano cobre) p. 68-81, Wiley, New York, 1980) ; acoplamiento de un reactivo de órgano cobre litio apropiado, o reactivo de Grignard, con un éster conveniente de ácido sulfúrico o sulfónico (Ver "An introduction to Synthesis Using Organocopper Reagents" (Una introducción a la síntesis utilizando reactivos de órgano cobre) págs. 68-81, Wiley, New York, 1980, Kharasch and Reinmuth "Grignard Reactions of Non Metallíc Substances" (Reacciones de Grignard de substancias no metálicas) , páginas 1277-1286, Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, 1954) ; u otras reacciones conocidas para formar enlaces alquilo (Ver March "Advanced Organic Chemistry ' (Química Orgánica Avanzada) p. 1149, Tercera Edición, Wiley, NY, 1985) .
H en donde X1 es haluro, un éster de ácido sulfúrico, o un éster sulfónico, Y' es un reactivo de órgano cobre de litio o reactivo de Grignard. No hay restricción particular en la naturaleza del reactivo o solvente a emplear, siempre que no tenga efecto adverso en la reacción o los reactivos involucrados. Í! ?^¡^uMM^^^é¿i?Íl m^ ^^^j i» i*. 116 En forma alterna, los compuestos en donde B es un enlace químico, pueden prepararse por reducción de ppmplaestebs apropiados en donde B es con un agente reductor conveniente, por ejemplo H2/Pd/C. No hay restricción particular en el solvente o naturaleza del solvente a emplear, siempre que no tenga M* efecto adverso en la reacción o en los reactivos involucrados . No hay restricción particular en el solvente o la naturaleza del solvente reductor a utilizar en esta reacción, de cualquier solvente y agente reductor 15 convencional ente empleados en reacciones de este tipo igualmente pueden emplearse aquí, siempre que no tenga efecto adverso en otras partes de la molécula. Un ejemplo de un agente reductor conveniente es H2/Pd/C. Otros reactivos de reducción se conocen en la técnica. P r 2K) ' ejemplo ver: Mitsui y Kasahara, en Zabicky, "The Chemistry of Alkenes 'J vol. 2, págs. 175-214, Interscience, NY, 1970; y Rylander "Catalytic Hydrogenation over Platim3m Metals", págs. 59-120, Acadernic Press, NY, 1967. El tetrazol puede formarse a partir de nitrilo 25 en diversas etapas de la síntesis de tratamiento con ácido hidrazoico formado in situ a partir de azida de sodio y un ácido. Cuando B es entonces la condensación del haluro de ácido con la anilina apropiada dará el compuesto deseado como se ilustra a continuación en el siguiente esquema.
Aquellos compuestos en donde D y/o E son se preparan al reaccionar el aldehido o cetona apropiado con un reactivo de Wittig substituido de la fórmula en donde Z es ciano o carbalcoxi. Condiciones de reacción serán similares a aquellas de A y B anteriores. Aquellos compuestos en donde D y/o E son un enlace químico, también pueden sintetizarse por métodos de acoplamiento análogos a aquellos para los compuestos en donde A y B son un enlace químico como se describió anteriormente . En una modalidad particular de esta invención, Arl, Arll, o Arlll se definen como un heterocíclo tal como piridina, pirimidina y piridazina. En principio, sistemas de anillo funcionalízados apropiadamente de este tipo pueden prepararse al funcionalizar precursores específicos seguidos por síntesis de anillo o por derivatización de un sistema de anillo preformado. Hay numerosos enfoques a la síntesis y funcionalización de las estructuras heterocíclicas anteriormente mencionadas en la literatura química (por ejemplo ver (a) Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds. Comprehensive Heterocyclic Chemstry II (Química Heterocíclica Amplia), Volumen 5 y Volumen 6. Elsevier Science 1996 y las referencias de ahí) . Un protocolo útil particularmente con respecto a la presente invención involucra la eterificación de Mitsunobu de heterociclos substituidos con hidroxilo tales como sé establece en el esquema A. Tratamiento de 10 5-bromo-piridino-2-ona (1, G, J = CH) , 5-bromo-pirimidin- 2-ona (2, G =? N, J = CH) o 6-bromo-pirazina-3-ona (3, G = CH, J = N) con un alcohol bajo condiciones de Mitsunobu proporciona los éteres heterocíclicos bromo-substituidos correspondientes (4) (para procedimientos típicos ver JL ?? Mitsunobu. 0., Synthesis, 1981, 1). tpf limida s», ? * . . k Estos bromuros heterocíclic@s pueden además ser funcionalizados en una cantidad de forma . Por ejemplo el acoplamiento con un vinil estanano puede efectuarse bajo catálisis de paladio (o) para proporcionar el sistema con una cadena secundaria alquenilo (5 y 6) . La selección de catalizador y temperatura de reaGción dependen del substrato empleado, pero más comúnmente es tetrakistrifenilfosf ina paladio, cloruro de bis ( tri fenil fosfina) paladio , 1 , 1 ' - bis (difenilfosfino) ferroceno/bis-dibenciltdenacetoija paladio o 1, 2-bis- (difenilfosfino) e.tano/ bis (acetonitrilo) dicloropaladio a una temperatura entre 50 y 150 °C. Solventes convenientes incluyen DMF, DMPU, HMPA, DMSO, tolueno, y DME. (Por ejemplo veií Fariña, V- Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. "Organic Reactions", (Reacciones Orgánicas) 1997, 50, 1) . Reducción de la olefina utilizando por ejemplo catalizador de Wilkinson en un solvente tal como tolueno, THF o un alcohol a una temperatura entre aproximadamente 20 y 80°C, proporciona el alcano correspondiente (7) . Bromuros heberocícucos tales como (1) también pueden ser metalados (después de protección de la funcionalidad carbonilo como un 0-sililo éter por reacción con un silil cloruro apropiado o triflato en la presencia de una base tal como trietilamina o imidazol en un solvente tal como diclorometano o DMF) con un reactivo de alquil litio generalmente a baja temperatura (inferior a -50°C) . Solventes convenientes para este proceso incluye THF o dietil éter, ya sea solo o con mezclas con aditivos tales como HMPA, TMEDA o DABCO. Las especies aril litio resultantes luego pueden reaccionarse con una variedad de electrófilos tales como aldehidos, alquil haluros, oxiranos, aziridinas o carbonilos ab-insaturados, heterociclos substituidos con una variedad de cadenas secundarias funcionalizadas. En particular, al utilizar DMF como electrófilo, este procedimiento puede utilizarse para instalar un grupo funcional aldehido en el heterociclo (8) . El aldehido luego puede funcionalizarse más por una reacción de Wittig o Horner Emons para producir silil éteres heterocíclicos substituidos con olefina (9) . (Por ejemplo ver Cadogan, J.I.G. Organophosphorus Reagents in Organic Synthesis, (Reactivos de Órgano Fósforo en Síntesis Orgánica) Academíc Press, 1979 y las referencias de ahí) . El silil éter puede escindirse utilizando fluoruro de tetrabutil amonio en THF a temperatura ambiente o superior (Por ejemplo ver Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica) , T.W. Greene y P.G.M. Wuts; JOhn Wiley Publications 1998 y las referencias ahí) . La funcionalidad de hidroxilo resultante puede convertirse al triflato correspondiente utilizando N-fenil triflimida y una base tal como hidruro de sodio o hex metildisilazida d§ sodio en un solvente tal como THF; o DMÉf en o por debajo de la temperatura ambiente. El acoplamiento del trifla o resultante con un vinil (o alquinil) estanano en la presencia de cloruro de litio y un catalizador Pd (o) como se describió anteriormente, produce los heterociclos bisalquenil substituidos correspondientes (10) . Similarmente, la substitución de Ar m puede ser lograrse de acuerdo con el Esquema A-I Esquema A-I (para substitución de Arlll) S,JAÍM» *•„•*• * Heterociclos bromo substituidos tales como (11 y 12 esquema B) pueden convertirse en el sistema hidroxil , - substituido análogo primero por convers ó» al borato éster (13) luego escisión oxidativa del enlace carbono boro con oxidante como peróxido de hidrógeno acuoso en la presencia * ; de ácido o base (tal como ácido acético, carbonato de sodio o hidróxido de sodio) u oxona en la presencia de la base (tal como carbonato de sodio) en o sobre 0°C (por ejemplo ver Webb, K.S, Levy, D. Tetrahedron Letts . , 1995, 36, 5117. 10 * y Koster, R. , Morita, Y. Angew. Chem., 1966, 78, 589). 126 Pj-ÍCRiRiW , (C , 2?r@) <1ß) Esquema B (para substitución de Arll) x~- 11, G = CH 12, G H2OÍ u oxona H rx N OMß aq HQ 1 NaH.N-fen?l tnf limida KC iRz) *,c G (CR1R2)r2 Esquema B-I (para substitución de Arlll) Esquema C Procedimientos similares utilizando 2,4-dicloro~ pirimidina o 2 , 6-dibromo-piridazina proporcionan las piridiminas y piridazinas dialsoxi substituidas correspondientes. Un grupo alcoxi simple colocado orto respecto a un nitrógeno en estos sistemas heterocíclicos puede hidrolizarse al substituyente hidroxi correspondiente utilizando ácido clorhídrico acuoso normalmente en o sobre la temperatura ambiente (Esquema D) .
Por ejemplo, el tratamiento de la piridina 2-metoxi-6-alquenil-substituida piridina (17) con ácido^ clorhídrico, proporciona la pridin-2-ona 6-alqueníl substituida. Este intermediario a su vez puede además derivatizarse a los sistemas substituidos 2-alcoxi (18) o 2-alquilo (19) correspondientes como se describió previamente. Un grupo metilo, metileno o metilo colocado * orto respecto a un nitrógeno de anillo en estos sistemas heterocíclicos puede desprotonarse con una base tal como alquil litio o LDA en un solvente tal como THF, éter o HMPA, generalmente a baja temperatura (inferior a 0°C) y el anión resultante reacciona con electrófilos tales como aldehidos epoxidos alquil haluros o compuestos carbonilo a, b- insaturados , para proporcionar una variedad de" substituyentes de cadena secundaria funcionalizados.
Esquema E (para substitución de Arll) t I í att •* Ct ?i- Por ejemplo (Esquema E) , 2-alcoxi-4~metílo*- piri ídma (20) se trata con LDA a -78°C áeguido por un aldehido para dar el aducto hidroxi correspondiente. Subsecuente deshidratación con ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano seguido por hidrogenación de la olefína resultante proporciona la 4-alquil-2-alcoxi- pirimidina (21) .
A N (P a b ha ^N @^C ,R2)e- (M -iCRtRzÜ N A 0(CR,RJ)GZ . NA ?(CRrR2>rZ H2 Esquema E-I (para substitución de ArlII) Además, compuestos de la invención pueden sintetizarse fácilmente por métodos en fase sólida, como se establece a continuación, utilizando las alimentaciohep (XII) - (XVII) como se enlista en los esquemas F y G y la tabla 3 siguiente: í i .
Compuestos útiles de acuerdo con la invención también pueden prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos por los cuales se pretenden métodos empleados hasta la fecha o descritos en la literatura, por ejemplo aquellos descritos por R. C. Larock: en Comprehensive Organic Transformations, (Transformaciones Orgánicas Amplias) VCH Publishers, 1989. En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario el proteger grupos funcionales reactivos por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Grupos protectores convencionales pueden emplearse de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo ver T.W. Green y P.G.M. uts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie ín "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973. De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, compuestos útiles de acuerdo con la invención pueden prepararse por interconversión de otros compuestos de la invención. Un compuesto de la invención incluyendo un grupo que contiene uno o más átomos de nitrógeno de anillo, de preferencia imina (=N-) , pueden convertirse al compuesto correspondiente en donde uno o más átomos de nitrógeno de anillo del gtupo se oxida a un N-óxido, de preferencia al reaccionar con un perácido, por ejemplo ácido peracético en ácido acético o ácido m-cloroperoxibenzoico en un solvente inerte tal como diclorometano, a una temperatura de ( aproximadamente la temperatura ambiente al reflujo, de preferencia a temperatura elevada. Los productos de esta invención pueden obtenerse como mezclas racémicas de sus isómeros dextro y levorotatorios ya que al menos un átomo de carbono asimétrico puede estar presente. Cuando están presentes dos átomos de carbono asimétricos, el producto puede existir como mezcla de diaesterómeros con base en configuraciones sin y anti. Estos diaesterómeros pueden separarse por cristalización fraccional. Cada diaesterómero luego puede resolverse en isómeros ópticos dextro y levorrotatorios por métodos convencionales. También será aparente para aquéllos con destreza en la especialidad que ciertos compuestos de la fórmula I pueden exhibir isomerismo geométrico. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen una porción alquenilo. La presente invención comprende los isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y sus mezclas. Estos isómeros pueden separarse de sus mezclas, por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo técnicas cromatográficas y écnicas de recristalización, o que se preparan por separado de los isómeros apropiados de sus intermediarios, por ejemplo por la aplicación o adaptación de métodos aquí descritos. Puede llevarse a cabo mejor resolución en la etapa intermedia en donde es conveniente el combinar el compuesto racémico con un compuesto ópticamente activo por formación de sal, formación de éster o formación de amida, para formar dos productos diaesteroméricos. Si se agrega un ácido a una base ópticamente activa, entonces dos sales diaesteroméricas se producen, que poseen diferentes propiedades y diferente solubilidades pueden separarse por cristalización fraccional. Cuando las sales se han separado por completo por cristalización repetida, la base se separa por hidrólisis acida y se obtienen ácidos enantioméricamente purificados. Compuestos útiles de acuerdo con la invención son útiles en la forma de base o ácido libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Todas las formas están dentro del alcance de la invención. Cuando un compuesto útil de acuerdo con la invención se substituye con una porción básica, se forman sales de adición de ácido y simplemente son una forma para uso más conveniente; en la práctica, el uso de la forma sal Los ácidos que pueden emplearse para preparar las sales de adición -de ácido incluyen de preferencia aquéllos que producen? cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de manera tal que los efectos farmacéuticos benéficos de estos compuestos en la base libre, no están viciados por efectos secundarios adjudícables a los aniones. Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular per se, se desea solo como un producto intermedio tal como por ejemplo cuando la sal se forma solo para propósitos de purificación e identificación, o cuando se utiliza como un intermediarlo para preparar una sal farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio de iones . Sales farmacéuticamente aceptables útiles dentro del alcance de la invención, son aquellas derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido cicloheJcilsulfámico, ácido quínico, y semejantes. Las sales de adición de ácido correspondientes comprenden lo siguiente: hidrohaluros, por ejemplo hídrocloruro e hidrobromuro, trifluoroacetato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isotionatos, di -p- toluiltartratos , metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p- toluensulfonatos, ciciohexilsulfamato y quinato, respectivamente . Las sales de adición de ácido de los compuestos útiles de acuerdo con la invención, se preparan por reacción de la base libre con el ácido apropiado por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se preparan ya sea al disolver la base libre en una solución acuosa o acuosa alcohólica, u otros solventes convenientes que contienen el ácido apropiado y aislar la sal al evaporar la solución o al reaccionar la base libre y ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse por concentración de la solución. Los compuestos útiles de acuerdo con la invención pueden regenerarse a partir de las sales de adición de ácido, por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo los compuestos padre útiles de acuerdo con la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de ácido, por tratamiento con un álcali, por ejemplo solución de bicarbonato de sodio acuosa o solución de amoníaco acuosa. Cuando el compuesto útil de acuerdo con la invención se substituye con una porción acídica, pueden formarse sales de adición base y simplemente son una forma más conveniente de uso; en la práctica, el uso de la forma sal representa inherentemente el utilizar la forma de ácido libre. Las bases que pueden emplearse para preparar las sales de adición base incluyen de preferencia aquéllas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es sales cuyos cationes no son tóxicos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera tal que los efectos farmacéuticos benéficos en la actividad de los compuestos de la presente invención en el ácido libre, no están viciados por efectos secundarios adjudicables a los cationes. Sales farmacéuticamente aceptables útiles de acuerdo con la invención, incluyen por ejeraplo sales de metales alcalinos o alcalino térreos, incluyendo aquéllas derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hídróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, amoníaco, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, o itina, colina, N,N' -dibenziletilendiamina, cloroprocaína, 5 dietanolamina, procaína, dietilamina, N-benzilfenetilamina, piperazma, tris (hidroximetil) aminometano, hidróxido» de tetrametilamonio y semejantes. Sales de metal de compuestos útiles de acuerdo i con la presente invención pueden obtenerse al contactar un ¿fcQ- hidruro, hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal selecto en un solvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El solvente acuoso empleado puede ser agua o puede ser una mezcla de agua con un solvente orgánico, de preferencia un alcohol tal como 15 metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano, o un éster tal como etil acetato. Estas reacciones normalmente se conducen a temperatura ambiente pero pueden si se desea, conducirse con calentamiento. 2& Sales amina de compuestos útiles de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse al contactar una amina eri un solvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Solventes acuosos convenientes incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como 25 metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo o cetonas tales como acetona . Sales de amino ácido pueden prepararse de manara semejante . Las sales de adición base de los compuestos útiles de acuerdo con la invención pueden regenerarse de las sales por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos padre, útiles de acuerdo con la invención pueden regenerarse de sus sales de adición ba$e por tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico. Formas sal útiles de acuerdo con la invención, también incluyen compuestos que tienen un nitrógeno cuaternizado. Las sales cuaternizadas se forman por métodos tales como alquilación de nitrógeno hibridizado sp3 o sp2 en los compuestos . Como será de por sí evidente para aquéllos con destreza en la técnica, algunos de los compuestos útiles de acuerdo con la invención no forman sales estables. Sin embargo, sales de adición de ácido es más probable que se formen por compuestos útiles de acuerdo con la invención que tienen un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno y/o en donde los compuestos contienen un grupo amino co o substituyente. Sales de adición de ácido preferibles de los compuestos útiles de acuerdo con la invención son aquéllas en donde no hay un grupo lábil ácido.
HÉÉ Al igual que ser útiles gxí>r sí mismos como compuestos activos, las sales de los compuestos útiles de acuerdo con la invención, son útiles para los propósitos de purificación de los compuestos, por ejemplo por explotación de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos padre, productos secundarios y/o materiales de partida por técnicas bien conocidas por aquéllos con destreza en la especialidad. Diversos substituyentes en los compuestos útiles de acuerdo con la invención, por ejemplo como se define en R, Rx y R2, pueden estar presentes en los compuestos de partida, agregarse a cualquiera de los intermediarios o agregarse después de formación de los productos finales por métodos conocidos de reacciones de substitución o de conversión. Si los propios substituyentes son reactivos, entonces los substituyentes por sí mismos pueden protegerse de acuerdo con las técnicas conocidas en la especialidad. Una variedad de grupos protectores conocidos en la especialidad pueden ser empleados. Ejemplos de muchos de estos grupos posibles pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica) por T. W. Green, John Wiley & Sons, 1981. Por ejemplo, pueden agregarse grupos nitro al anillo aromático por nitración, y el grupo nitro luego convertirse a otros grupos, tales como amino, por reducción y halo por diazotización del grupo amino y reemplazo del grupo diazo. Grupos aCilo pueden estar substituidos en los grupos ar ^o por acilación de Friedel-Crafts. Los grupos acilo luego pueden transformarse a los grupos alquilo correspondientes por diversos métodos, incluyendo la reducción de Wolff- Kishner y reducción de Clemmenson. Grupos amino pueden ser alquilados para formar grupos mono y dialquil amino; y grupos mercapto e hidroxi pueden alquilarse para formar éteres correspondientes. Alcoholes primarios pueden oxidarse por agentes de oxidación conocidos en la especialidad para formar ácidos o aldehidos carboxílicos, y alcoholes secundarios pueden oxidarse para formar cetonas. De esta manera, reacciones de substitución o alteración pueden emplearse para proporcionar una variedad de substituyentes a través de la molécula del material de partida, intermediarios o el producto final. Los materiales de partida e intermediarios se preparan por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos como se describe en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos evidentes . La presente invención además se ejemplifica pero no se limita por los siguientes ejemplos, que ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. EJEMPLO 1 ALCOHOL 3*- (2-QUINOLINILMETILOXl)BEN21IlICO Una mezcla de 12.8 g (0.06 mol) de cloruro de 3-» •í* quinolinil -metilo HCl, 7.5 g (0.06 mol) de alcohol 3- £^ hidroxlbenzílico y 18 g de carbonato de potasio en 50 ml de 5 DMF, se calienta a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se vacía en agua, y el producto precipitado se recolecta, filtra y seca para dar el alcohol 3- (2-^ quinolinilmetiloxi) benzílico. EJEMPLO 2 10 Cuando cloruro de 2-qumolinilmetilo del Ejemplo 1 anterior se reemplaza por los compuestos quinolina de la Tabla I a continuación, entonces se obtiene el producto correspondiente . TABLA I 15 2-clorometilquinolina 2-bromometilquinolina 2- (1-cloroetil) quinolina 2- (2-cloroetil) quinolina 2-bromoet?lquinolina 20 3-clorometilquinolina 4-clorometilquinolina 2- (ß-cloroetil) quinolina 2- (ß-cloropropil) quinolina 2- (ß-cloro-ß-fenetil) quinolina 25 2 -clorometil -4 -metilquinolina 2~clorometíl-6-metilquinolina 2-clorometil-8-metilquinolina 2 -clorometil-6 -metoxiquinolina 2 -clorometil-6-nitroquinolina 2-clorometil-6, 8-dimetilquinolina EJEMPLO 3 Cuando el alcohol 3-hidroxibénzílico del Ejemp^Q 1 anterior se reemplaza por los compuestos de la Tabla II siguiente, entonces se obtiene el producto correspondiente. TABLA II 1, 2-benzendiol < 1, 3-benzendíol 1 , 4 -benzendiol 2-mercaptofenol 3 -mercaptofenol 4 -mercaptofenol 1 , 3 -dimercaptobenzeno 1 , 4-dimercaptobenzeno alcohol 3-hidroxibenzílico 3 -hidroxietilfenol alcohol 4-hidroxibenzílico 4-hidroxietilfenol 2 -metilresorsinol 5-metilresorsinol 5-metoxiresorsinol 5-met?l-l,4-dihidroxibenzeno 3- (N-acetílammo) fenol alcohol 3- (N-acetilaTrtino) benzílico alcohol 2-hidroxi- -metilbenzílico alcohol 2-hidroxi- -etilbenzílico alcohol 2 -hidroxi- -propilbenzílico alcohol 3 -hidroxi- -metilbenzílico alcohol 3 -hidroxi-a-etilbenzílico alcohol 3-hidroxi- -propilbenzílico alcohol 4-h?droxi- -metilbenzílico alcohol 4 -hidroxi-a-etilbenzílico alcohol 4 -hidroxi-OÍ-propilbenzílico EJEMPLO 4 Cuando los compuestos de la Tabla I, Ejemplo 2 se reaccionan con los compuestos de la Tabla II, Ejemplo 3 bajo las condiciones del Ejemplo 1, entonces se obtienen los productos correspondientes . Ejemplo 5 CLORURO DE 3- (2-QUINOLINILMETILOXI) BENZÍLICO A una solución agitada de 14.5 g de alcohol 3- (2- quinolinilmetiloxi) benzílico en 150 ml de CHC13, se agregan por gotas 7.5 ml de cloruro de tionilo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agita por 4 horas a temperatura ambiente, y luego lava con solución de NaHC03. La solución orgánica se separa, seca y evapora para dar cloruro de 3- (2-qumolinilmetiloxi) bencílico, que se utiliza sin mayor purificación efi la siguiente etapa. Ejemplo 6 Cuando los compuestos preparación por los Ejemplos 2-4 se utilizan en lugar de alcohol 3- (2- quinolinilmetiloxi) benzílico en el Ejemplo 5, entonces se prepara el cloruro correspondiente . Ejemplo 7 3- [3- ( 2 -QUIN0LINILMETIL0XI ) BENZIL0XI ] BENZ0NITRIL0 Una solución de 0.65 g (5.4 mmoles) 3- hidroxibenzonitrilo, 1.5 g (5.3 mmoles) de cloruro de 3- (2- quinolmilmetiloxi) benzílico y 0.75 g (5.4 mmoles) de carbonato de potasio en 15 ml de DMF se calienta a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se va-cía en agua. El producto precipitado se recolecta en Un filtro y purifica por cromatografía en columna seca, para dar 3 [3- (2-qumol?n?lmetiloxi) benziloxi] benzonitrilo. (P.f. 86- 87°C) Ejemplo 8 Cuando 3-h?drox?benzonitrilo del Ejemplo 7 anterior se reemplaza por los compuestos de la Tabla III a continuación, entonces se obtiene el producto correspondiente .
TABLA III 2 -hidroxibenzonitrilo 4-hidro ibenzonitrilo 2 -cianometilfenol 3-c?anometilfenol 4-c?anometilfenol 2-cianoetilfenol 3-cianoetilfenol 4-cianoetilfenol 2-c?anopropilfenol 3-cianopropilfenol 4-cianopropilfenol 3 -cianobutilfenol 4 - c íanobut i 1 fenol 2-met?l-3 -hidroxibenzonitplo 4-metil-3 -hidroxibenzonitrilo 5-metil-3 -hidroxibenzonitrilo 2-metíl-4-hidroxibenzonitrilo 3 -met íl -4 -hidroxibenzonitrilo 5-metil-4 -hidroxibenzonitplo 4-metoxi~3 -h?droxibenzonitrilo 3 -metoxa -4 -h?droxibenzonitrilo 2 -metox?-4 -hidroxibenzonitr?lo 2 -metoxi-4 -hidroxibenzonitplo 4 - carbometoxi - 3 -hidroxibenzoni trilo 5~carbsf toxi-3-hidroxíbenzonitrílo 3 -carbOIflfetoxi-4-hidroxibenzonitrilo 2 , 5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo 3-metil*-4-cianometilfenol . 2-metil-4-cianometilfenol 2 -metil-3 -cianometilfenol -metil-3 -cianometilfenol 5-metil-3 -cianometilfenol ». 2 -mercaptobenzonitrilo 10 3 -mercaptobenzonitrilo 4-mercaptobenzonitrilo 3 -mercaptobenzilnitrilo 4-mercaptobenzilnitrilo -metil-3 -mercaptobenzonitrilo 15 J 2 -cianometil -1-hidroximetilbenzeno 3 -cianometi1 - 1-hidroximetilbenzeno 4 -cianometi1- 1-hidroximetilbenzeno 2-hidroximetilbenzonitrilo 3-hidroximetilbenzonitrilo 20 -hidroximetílbenzonitrilo 3- (N-acetilamino) benzonitrilo 4- (N-acetilamíno) benzonitrilo Ejemplo 9 Cuando los compuestos del Ejemplo 6 se emplean en 25 lugar de cloruro de 3- (2 -quinolinilmetiloxi) benzílico de los Ejemplos 7 y 8, se obtienen los nitrilos correspondientes . Ejemplo 10 5- [3-,(3- (2-QUINOLIN?LMETIL0XDBENZILOXI) FE?ÍIL] -TETRAZOL Una mezcla de 1.2 g (3.28 mmoles) de 3-3- (2- quinolinilmetiloxi) benziloxi] benzonitrilo, 1.89 g (16.4 mmoles) de hidrocloruro de piridina, y 1.06 g (16.4 mmoles) de azida de sodio en 10 ml de IMF, se calienta a 100°C por 4 días. La mezcla de reacción se vacía en agua. El producto crudo se recolecta en un filtro y reCristaliza a partir de etil acetato para dar 5- [3- (3- (2 -quinolinil - metiloxi) -benziloxi) fenil] tetrazol. (P.f. 169-172°C) . Ejemplo 11 Cuando alcohol 4-hidroxibenzílico se utiliza en lugar de alcohol 3-hidroxibenzílico en el Ejemplo 1 y 4- hidroxibenzo-nitrilo se utiliza en lugar de 3- hidroxibenzonitrilo en el Ejemplo 7, entonces el producto obtenido es 5 - [4 - ( 4 - ( 2 -quinol inilmet i loxi ) - benziloxi) fenil] tetrazol. (P.f. 210-213°C) . Ejemplo 12 Cuando 4-cianometilfenol se utiliza en lugar de 4 -hidroxibenzonitrilo en el Ejemplo 11, entonces el producto obtenido es 5 - [ 4 ( 4 - ( 2 - 1^5 quinolmilmet iloxi) benziloxi) -benzil} tetraizol . (P. f . 179-181°C) . Ej emplo 13 Cuando los compuestos nitrilo del Ejemplo 9 se utilizan en lugar de 3- [3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi} - X" bfenzonitrilo en el Ejemplo 10, se obtiene el producto tetrazol correspondiente. Ejemplos representativos de compuestos obtenidos por esta invención se ilustran en la Tabla IV a continuación. TABLA IV 5- [3- (4- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) fenil] tetrazol * 5- [2- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) fenil] tetrazol 5- [4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) fenil] tetrazol 5- [4- (2- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) fenil] tetrazol 5- [2- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) fenil] tetrazol 5- [3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzil] tetrazol , 5- [4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzil] tetrazol 5- [3- (4- (2-quinolinilmetíloxi) benziloxi) benzil] tetrazol 5- [2- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzil] tetrazol 5- [4- (2- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzil] tetrazol 5- [2- (4- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzil] tetrazol 5- [2- (3- (4- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) fenil) propilI - tetrazol 5- [2- (3- (4- (2- quinolinilmetiloxi) benziloxi ) fenil) - butil] tetrazol 5- [3- (3- (4- (2-quinolinilmetíloxi)benziloxi) -fenil) butil] tetrazol 5- [3- (3- (2 -quinol inilmetil tio) benziloxi) fenil} tetrazol 5- [3- (3- (2-quinolinilmetiltio) benziltio) feníl] tetrazol 5- [3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) benziltio) fenil] tetrazol 5- [4- (3- (2 -quinolinilmet iloxi ) benziloxi ) -3-metoxi-fenil] tetrazol 5 - [3 - (3 - (2 -quinolinilmetiloxi ) benziloxi) -4 -metoxi -fenil] tetrazol 5- [4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) -3-metoxi-f enil] tetrazol 5- [3- (4- ( 2 -quinol inilmet iloxi ) benziloxi ) -4-metoxi-fenil] tetrazol 5- [4- (3- (2-quinolin?lmetiloxi) benziloxi) -2 -metoxi -fenil] tetrazol 5- [4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) -3 -carbometoxi-f nil] tetrazol 5- [4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi ) benziloxi) -3-metoxi-benzil] tetrazol 5- [4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi ) be-nziloxi) -3-metoxi-benzil] tetrazol 5- [4- (4- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) -3 -carbometoxi -benzil] tetrazol 5- [4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) -3 -carbometoxi -benzil] tetrazol t,A.«Üt»a,.. »-^t- 5- [4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziltío) £enilltetrazol 5- [3- (4- (2-quínolinilmetiloxi) benziltio) fenil] tetrazol 5- [4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) -N-acetil-benzilamino) - fenil] tetrazol 5 5- [4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) -N-acetil 'behzilamino) - fenil] tetrazol Ejemplo 14 METIL 3-METOXI-4- [3- (2 -QUINOLINILMETILOXI ) BENZILOXI] - BENZOATO 10 Una mezcla de 3 g de cloruro de 3- (2- quinolinilmetiloxi) benzílico, 1.93 g de metil 4-hidroxi-3- metoxi benzoato y 1.5 g de carbonato de potasio en 30 ml de DMF, se calienta a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se vacía en agua, el producto sólido recolecta en s^5 uh filtro y purifica por cromatografía en columna seca para dar metil 3-metoxi-4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) -benziloxi) - benzoato. (P.f. 100-101°C) . ¥ Ejemplo 15 * , # ÁCIDO 3-METOXI-4- [3- (2 -QUINOLINILMETILOXI) -BENZILOXI] - 20 \ BENZOICO Una mezcla de 2.6 g de metil 3-metoxi-4- [3- (2- quinolinil-metiloxi) benziloxi] benzoato y 0.6 g de NaOH en 15 ml de THF y 2 ml de H20, se calienta a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con 20 ml de H20 y 25 acidifica a pH 4. El producto se recolecta en un filtro y seca para dar ácido 3-meto?i-4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) - benziloxl) benzoico. (P.f. 188-190°C) . Ejemplo 16 t Cuando metil 4-hidroxi-3-metoxibenzoato se 5 reemplaza en el procedimiento del Ejemplo 14 con los compuestos de la Tabla V siguiente, entonces se obtienen los productos correspondientes. Ejemplos Representativos de compuestos preparados por esta invención se ilustran en la Tabla VI. 10 TABLA V metil 2-h?droxibenzoato metil 3-hidroxibenzoato metil 4-hidroxibenzoato metll 3-hidroxi-4-metoxibenzoato 15 metil 4-hidroxi-2 -metoxibenzoato metil 3 -hidroxi-4-metoxibenzoato etil 4-hidroxi-3-etoxibenzoato metil 4-hidroxi-3-metilbenzoato metll 3-hidroxi-4-metilbenzoato 20 metil 4-h?droxi-2-metilbenzoato metil 3-hidroxi-4-metilbenzoato metil 4-hidroxi-2 , 6-dimetilbenzoato metil 4-hidroxi-2 , 5-dimetilbenzoato metil 2-hidroxifenilacetato 25 metil 3-hidroxifenilacetato metil 4 -hidroxifenilacetato metil 4-hídroxifeniipjnipionato metil 4-}idroxifenilbutirato metil 4 -hidroxifenil-3 -metilbutirato metil 4-hídroxi-3 -metilfenilacetato metil 3 -hidroxi-4 -metilfenilacetato metil -hidroxi-3 -metoxifenilacetato metil 3 -hidroxi-4 -metoxifenilacetato metil 2-hidroximetilbenzoato metil 3-hidroximetilbenzoato metil 4-hidroximetilbenzoato metil 2 -hidroximetilfenilacetato metil 3 -hidroximetilfenilacetato metil 4 -hidroximetilfenilacetato 3 -mercaptobenzoato 4 -mercaptobenzoato 3-mercaptometilbenzoato 3- (N-acetilamino) benzoato 4- (N-acetilamino) benzoato 4- (N-benzilamino) benzoato TABLA VI ácido 4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzoico ácido 4- (4- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzoico ácido 3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzoico ácido 3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzoico ácido 2 - (4- (2-quinolinilmetiloxi)benziloxi) benzoico ácido 4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxí) fenilacético ácido 4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoxi) benzoico ácido 4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloximetil) benzoico ácido 3-metil-4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzoico ácido 4-metil-3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzoico ácido 2-metil-4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) benzoico ácido 3-metoxi-4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) - benzoico ácido 4-metoxi-3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) - benzoico ácido 2 , 6-dimetil-4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) - benzoico ácido 4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziltio) benzoico ácido 4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benzilamino) benzoico Ejemplo 17 3-METOXI-4- (3- (2-QUINOLINILMETILOXI) FENOXIMETIL) -BENZOIL-N- BENZENSULFONAMIDA Una mezcla de reacción de 0.73 g de ácido 3- metoxi-4- (3- (2-quinolinil-metiloxi) fenoxi) benzoico, 0.28 g de benzensulfonamida, 0.28 g de 4-dimetilpirídina y 0.44 g de hidrocloruro de 1- (3-dimetilamino-propil) -3- etilcarbodimida en 50 ml de CH2Cl2, se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retira y el residuo se extrae en acetato de etilo. La solución orgánica se lava con agua y evapora. El producto se purifica p r cromatografía en columna seca para dar 3-metoxi-4- (3- (2- quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -benzoil-N- benzensulfonamida. (P.f. 156-158°C) . Ejemplo 18 Cuando ácido 3-metoxi-4- (3- (2-quinolinil- metiloxi) -fenoximetil) benzoico del Ejemplo 17 se reemplaza por los ácidos de esta invención tales como aquéllos del Ejemplo 16, Tabla VI y Ejemplo 25, Tabla IX, entonces se prepara el compuesto benzensulfonamida correspondiente. Cuando benzenosulfonamida se reemplaza en los ejemplos anteriores por una sulfonamida de la fórmula NH2S02R3 o una amina de la fórmula HN(R3)2, entonces se obtiene el producto correspondiente. Ejemplo 19 METIL 3- (3- (2 -QUINOLINILMETILOXI) FENOXIMETIL) BENZOATO Una mezcla de 3- (2-quinolinilmetiloxi) fenol (2.51 g, 0.01 mol), 1.85 g (0.01 mol) de metll 3-clorometil benzoato y 1.5 g de carbonato de potasio en 30 ml de DMS, se calienta a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se vacía en agua, extrae con etil acetato y la solución orgánica se separa, seca y evapora a sequedad* La recristalización de etil acetato da metil 3- (3- (2quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzoato. (P.f. 93-94 C).
Ejemplo 20 . Una mezcla de 1.6 g de metil 3- (3- (2-quinoliníl- metiloxi) fenoximetil Jbenzoato y 0.5 g de NaOH en 20 ml de , THF y 5 ml de H20, se calienta a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se acidifica a pH 4 por solución HCl ÍN, filtra y seca para dar ácido 3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) - fenoximetil) benzoico. (P.f. 149-151°C) . Ejemplo 21 Cuando los procedimientos de los Ejemplos 19 y 20 se siguen y metil 3-clorometilbenzoato se reemplaza por metil 4-clorometilbenzoato, entonces el producto preparado es ácido 4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzoico. (P.f. 190-191°C) . Ejemplo 22 Cuando los procedimientos de los Ejemplos 19 y 20 se siguen y metil 3-clorometilbenzoato se reemplaza por metil 3-metoxi-4-clorometilbenzoato, entonces el producto preparado es ácido 3 -metoxi -4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) - fenoximetil) benzoico. (P.f. 208-210°C) . Ejemplo 23 Cuando el procedimiento del Ejemplo 19 se sigue y los compuestos de la Tabla VII a continuación se utilizan en lugar de metil-3 -clorometil-benzoato, entonces se obtiene un producto correspondiente.
VII etil 2-clorometilbenzoato etil 3-clorometilbenzoato etil 4-clor?metilbenzoato etil 3-clorometilbenzoato metll 4-clorometilbenzoato metil 2 -metil-5-clorometilbenzoato metil 2 -metil-3 -clorometilbenzoato metil 3-metil-5-clorometilbenzoato metil 4-metil-5-clorometilbenzoato metil 2 -metil -4 -clorometilbenzoato metil 3 -metil-4 -clorometilbenzoato metil 2-metoxi-5-clorometilbenzoato metil 2 -metoxi-3 -clorometilbenzoato metil 2-metoxi-4 -clorometílbenzoato metil 3 -metoxi-4 -clorometilbenzoato metil 3-clorometilfenilacetato metil 4 -clorometilfenilacetato metil 3 -clorometilfenilpropionato metil 4-clorometilfenilpropionato metil 3 -clorometilfenilbutirato metil 4-clorometilfenilbutirato metil 3 -clorometilfenilisopropionato metil 4 -clorometilfenilisopropionato metil 3 -clorometilfenilisopropionato metil 4 -cloromet ilf eíiilisobutirato Ej emplo 24 Cuando el procedimiento del Ejemplo 19 se sigue y el compuesto de la Tabla VIII a continuación se emplea en lugar de 3- (2quinolinil-met?loxi) fenol, entonces se obtiene el producto correspondiente. TABLA VIII 3- (2-quinolinilmetiloxi) fenol 4- (2-quinolinilmetiloxi) fenol 3- (2-qumolinilmetiltio) fenol 4- (2-quiholinilmetiltio) fenol 5-metil-3- (2-quinolinilmetiloxi) fenol 2-metil-3- (2-quinolinilmetiloxi) fenol 5-metox?-3- (2-quinolinilmetiloxi) fenol 2-metil-4- (2-quinolinilmetiloxi) fenol 2-metox?-4- (2-quinolinilmetiloxi) fenol 3-metoxi-4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenol 3-metil-4- (2-quinolinilmetiloxi) fenol 3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenil mercaptano 4- (quinolinilmetiloxi) fenil mercaptano 3- (2-quinolinilmetiltio) fenil mercaptano 4- (2-quinolinilmetiltio) fenil mercaptano N-benzil-3- (2-quinolinilmetiloxi) fenilamina N-metil-3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenilamina N-acet?l-3- (2-qumolinilmetiloxi) fenilamina N-acetil-4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenilamina Ejemplo 25 Cuando los procedimientos de los Ejemplos 19 y 20 se siguen utilizando los compuestos de la Tabla VII, 5 Ejemplo 23 y Tabla VIII, Ejemplo 24, entonces se obtiene el producto correspondiente. Ejemplos representativos de compuestos preparado por esta invención, se ilustran en la Tabla IX. TABLA IX "lO ácido 3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzoico ácido 4- (4- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzoico ácido 2- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzoico ácido 2- (4- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzoico ácido 2-metil-3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) - 15 benzoico ác ido 2 - et i l - 3 - ( 3 - ( 2 - quinol ini lmet i loxi ) fenoximet i l ) - benzoico ácido 2-metoxi-3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) - benzoico 20 ácido 3-metil-4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) - benzoico J ácido 2-metil-4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) - benzoico ácido 2-metoxi-4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) - 25 benzoico ácido 3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) -$-metilfenoximetil) - benzoico ácido 3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) -5^metoxí enoxiraetil) - benzoico 5 ácido 3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) -3-metilfénoximetil) - benzoico ácido 3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) -2-metilfenoximetil) - benzoico ácido 2-metil-3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) -2-metilfenoxi - €-0 ** metil) -benzoico ácido 3- (3- (2-quinolinilmetiltio) fenoximetil) benzoico ácido 4- (4- (2-quinolinilmetiltio) fenoximetil) benzoico ácido 3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil-acético ácido 3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil- A £>. propiónico ácido 3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) feniltiometil) benzoico ácido 4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) feniltiometil) benzoico' ácido 3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) feniltiometil) benzoico ácido 3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenil-N-acetilamino- 20 metll) -benzoico ácido 4- (4- (2-quinolinilmetiloxi) fenil-N-acetilaminometil) - benzoico Ejemplo 26 4- (3- (2-QUIN0LINILMETIL0XI)FEN0XIMETIL)BENZ0NITRIL0 •¡ri! 167 Una solución de 7.24 g (19,92 mmol) de 3- (2- quinolinilmetiloxi) fenóxido pentahidrato de sodio y 4.68 g (23.90 mmol) de p-cianobenzil bromuro 34 mi- de DMF seco se agita a 75°C bajo nitrógeno por 2 días. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, luego se vacía en 400 ml de 3:1 H20/Et20, agitado; y las fases se separan. La capa acuosa se extrae y lava con 1 : 1 salmuera/H20 y salmuera. La solución éter se seca sobre 1:1 Na2S04MgS04, filtra y concentra. El producto crudo se recristaliza de 70% EtOAc/hexano para obtener 4- (3- (2- quinolinilmetiloxi) fenoxi -metil) benzonitrilo . (P . f.. 112.5°C) . Ejemplo 27 5- (4- (3- (2-QUIN0LINILMETIL0XI) FENOXIMETIL) FENIL) TETRAZOL Un lodo o fango de 2.0 g (5.48 moles) de 4- (3- (2- «. quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzonitrilo, 1.78 g (27,4 mmoles) de azida de sodio, y 3.16 g (27.4 mmoles) de hidrocloaruro de pirídinio en 12 ml de DMF seco, se agita bajo nitrógeno a 100°C por 20 horas. La mezcla de reacción luego se enfría a temperatura ambiente y concentra. SI residuo se recupera en 100 ml de NaOH acuoso 1 N y la solución se extrae con éter. La capa acuosa se acidifica a pH 6 con HCl acuoso ÍN y el precipitado se recolecta, tritura con agua, filtra y liofiliza para obtener 5-(4-(3- (2-qumolin?lmetiloxi) fenoxi-metil) fenil) tetrazol . (P.f. 91°C desc.) . Ejemplo 28 Cuando los procedimientos de los Ejemplos 26 y 27 se siguen y bromuro de p-cianobenzilo se reemplaza por bromuro de o-cianobenzilo, bromuro de m-cíanobenzilo, bromuro de o- (cianometil) benzilo, bromuro de m (cianometil) benzilo y bromuro de p- (cianometil) -benzilo, entonces los productos preparados son: 5- (2- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil) -tetrazol (P.f. 166- 170°C) ;, 5- (3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil) -tetrazol (P.f. 115°C desc.) ; 5- (2- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzil) -tetrazol (P.f. 145.5-147°C) ; 5-3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzíl) -tetrazol (P.f. 161-164°C) ; y 5- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzil) -tetrazol (P.f. 149- 152°C) . Ejemplo 29 Cuando el procedimiento del Ejemplo 26 se sigue y los compuestos de la Tabla X a continuación se emplean en lugar de bromuro de p-cianobenzilo, entonces se obtiene el producto correspondiente .
TABLA X * í * bromuro 2-metil-4-cianobenzilo bromuro 3-metil-4-cianobenzilo bromuro 3 -metoxi-2 -cianobenzilo ¡5- bromuro 2-metil-3-cianobenzilo bromuro 3-ciano-4-metilbenzilo bromuro 4 -metoxi-2 -cianobenzilo bromuro 3-ciano-5-metilbenzilo bromuro 2 -metil-5-cianobenzilo 0 bromuro 2-metoxi-5-cianobenzilo bromuro 2 -metoxi-4 -cianobenzilo bromuro 2 -metoxi-3 -cianobenzilo bromuro 2 , 6-dimetil-4-c?anobenzilo bromuro 3 -metoxi- -cianobenzilo 5 bromuro 2 -metil-6-cianobenzilo bromuro o-cianobenzilo bromuro m-cianobenzilo bromuro p-cianobenzilo bromuro 2 -cianometilbenzilo 0 bromuro 3-cianometilbenzilo bromuro 4 -cianometilbenzilo bromuro 3- (1 ' -cianoetil) benzilo bromuro 3- (2 ' -cianoetil) benzilo bromuro 4- (1 ' -cianoetil) benzilo 5 bromuro 4- (2 ' -cianoetil) benzilo bromuro 3 - (1 ' -cianopropil) benzilo bromuro 3 - (2 ' -cianopropil) benzilo '-"* bromuro 3- (3 ' -cianopropil) benzilo bromuro 4- (1 ' -cianopropil) benzilo bromuro 4- (2 ' -cianopropil) benzilo bromuro 4- (3 ' -cianopropil) benzilo bromuro 3 - (1 ' -cianobutil) benzilo bromuro 3- (2 ' -cianobutil) benzilo bromuro 3 - (3 ' -cianobutil) benzilo bromuro 3 - (4 ' -cianobutil) benzilo bromuro 4 - (1 ' -cianobutil) benzilo bromuro 4 - (2 ' -cianobutil) benzilo bromuro 4 - (3 ' -cianobutil) benzilo bromuro 4- (4 ' -cianobutil) benzilo bromuro 3 - (2 ' -metil-1 ' -cianobutil) benzilo bromuro 3 - (3 ' -metil-1 ' -cianobutil) benzilo bromuro 4- (2 ' -metil-1 ' -cianobutil) benzilo bromuro 4 - (3 ' -metil-1 ' -cianobutil) benzilo Ejemplo 30 Cuando el procedimiento del Ejemplo 26 se sigue y sodio u otra sal apropiada del alcohol o mercaptano de la Tabla VIII, Ejemplo 24, se utiliza en lugar de 3- (2- qumolinilmetiloxi) -fenóxido de sodio, entonces se obtiene el producto correspondiente. Ejemplo 31 Cuando los procedimientos de los Ejemplos 26 y 27 se siguen utilizando los compuestos de la Tabla X, Ejemplo ' 29 y el alcohol, tio o sal amino apropiado formado en el Ejemplo 30, entonces se obtienen los productos correspondientes. Ejemplos representativos de los compuestos preparados por esta invención se ilustran en al Tabla XI. TABLA XI 5- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) feníl) -tetrazol * 5- (3- (4- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil) -tetrazol 5- (3- (2- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil) -tetrazol 5- (2- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil) -tetrazol 5- (4- (2- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil) -tetrazol 5- (2- (2- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) feníl) -tetrazol 5- (3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil) -tetrazol 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) - 5 -metoxifenoximetil ) - fenil) tetrazol 5- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) - 5 -met il fenoximetil ) - fenil) tetrazol 5- (3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) - 2 -met il fenoximetil ) - fenil) tetrazol 5- (3- (4- (2-quinolinilmetiloxi) -2 -metoxifenoximetil) - fenil) tetrazol 5- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) -2 -metil fenoximetil ) - fenil) tetrazol 5- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) -2 - ét ilf eftox imetil ) - fenil) et azól 5- (4 (4- (2- quinolinil me til oxi) -3-metilfenoximetil)- fenil) tetrazol 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiltio) fenoximetil) fenil) -tetrazol 5- (3- (3- (2-quinolinilmetiltio) fenoximßtil) fenil) -tetrazol 5- (2- (3- (2-quinolinilmetiltio) fenoximetil) feníl) -tetrazol 5- (2- (4- ( 2 -quinol inilmet iloxi ) fenoximetil) benzil) -tetrazol 5- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzil) -tetrazol 5- (3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) benzil) -tetrazol 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenetil) -tetrazol 5- (3- (2- (4- (2 -quinolinilmetiloxi ) fenoximetil) fenil) - propil) tetrazol 5- (4- (3- (2- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil) - butil) etrazol 5- (2- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil) - propil) tetrazol 5- (3- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi ) fenoximetil) fenil) - butil) tetrazol ' 5- (4- (4- (3 - (2-quinolinilmetiloxi) f enoximetil) f enil) -3 - metilbutil) tetrazol 5- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) feniltiometil) fenil) -tetrazol 5- (4- (3- (2-quinolinilmetilt?o) feniltiometil) fenil) -tetrazol 5- (4- (3- (2 -quinolinilmet iloxi ) fenoximetil) -3-metil- fenil) tetrazol Hí 1ZÍ3 5- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -2-metil- fenil) tetrazol 5- (4- (3*- (2—quinolinilmetiloxi) f enoximftll ) -2-metoXÍ- fenfLl) tefcrazol 5- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -3-metoxi- fenil) tetrazol 5- (2- (4- (2 -quinolinilmetiloxi ) fenoximetil) -3-metil- fenil) tetrazol 5- (3 - (4 - (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -4 -metoxi - fenil) tetrazol 5- (3- (3- (2 -quinolinilmet íloxi ) fenoxímetil) -4-metoxf- fenil) tetrazol 5- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) -5 -met ilf enoximetil ) -2- metoxifenil) tetrazol 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) -N-acetilf enilaminometil) - fenil) tetrazol 5 (4- (3- (2 -quinolinilmetil t io) -N- acet i 1 f enilaminometil) enil) tetrazol Ejemplo 32 5- (3- (4- (2-QUINOLINILMETILOXI) -FENOXIMETIL) - FENOXIMETIL) TETRAZOL A. OÍ- (3 -hidroximet ilf enoxi) acetonitrilo Una mezcla de 3 -hidroximetil fenol (0.081 mol), bromoacetonitrilo (0.081 mol) y carbonato de potasio anhidro (0.081 mol) en acetona (160 ml) y dimetilformamida (20 ml) , se calienta a reflujo por 48 horas. La mezcla de reacción se filtra y evapora. El residuo se diluye con etil ace a o* (150 ml) , lava con solución de hidróxido de sodio acuosa al 10% (3x100 ml) y. luego con salmuera (3x100 ml) . La solución de etil acetato se seca (sulfato de magnesio) y cromatografía utilizando una columna de gel de sílice (aproximadamente 100 g) y eluye con 1:1 petróleo éter: etilacetato (2 1). El aceite resultant© se utiliza directamente en la siguiente etapa. B. OÍ- (3 -clorometilfenoxi) acetonitrilo OÍ- (3 -Hidroximetilfenoxi) acetonitrilo (0.055 mol) en dietiléter (150 ml) se agita con cloruro de tionilo (0.060 mol) y unas cuantas gotas de dimetilformamida a 40°C por 1 hora, la solución se lava con agua y salmuera, luego evapora para dar a- (3-clorometilfenoxi) acetonitrilo como un aceite amarillo que se utiliza directamente en la siguiente etapa . C. a- (3- (4- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) - fenoxi) acetonitrilo Una mezcla de - (3-clorometilfenoxi) -acetonitrilo (0.025 mol), 4- (2-quinolmil-metiloxi) fenóxido de sodio (0.025 mol) y carbonato de potasio anhidro (0.125 mol) en dímetilsulfóxido (50 ml) se agita a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción se diluye con agua (600 ml) y extrae con etil acetato, (3x150 ml) . La solución de etil - *-' 175 acetato se lava con agua (3x100 ml) y salmuera (100 ml) luego seca y evapora para dar OÍ- (3- (4- (2- tiloxi) -fenoximetil) -fenoxi) acetonitrilo. (P.f. 5- (3- (4- (2-quinolinilmetiloxi) - fenoximetil) tetrazol (3- (4- (2 -quinolinilmet iloxi ) fenoximetil) - nitrilo (8.12 mmoles), azida de sodio (24.4 cloruro de amonio (24.4 mmoles) en mida (10 ml) se calientan a 115-120°C por 6 i¡és de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con etil acetato (150 ml) , lava con agua (6x100 ml) luego seca y evapoía. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice (360 g) y eluye con un gradiente de 15 isopropanol en cloruro de metileno para dar 5-(3-(4-(2- quinolinilmetiloxi) -fenoximetil) fenoximetil) -tetrazol . (P.f. 131-32°C) . Ejemplo 33 Cuando 4 - (2 -quinolinilmetiloxi) fenóxido de sodio 20 del Ej emplo 32 , Etapa C, se reemplaza con 3 - (2 - quinol ini Imet i loxi) fenóxido de sodio, el producto preparado e s 5 - ( 3 - ( 3 - ( 2 - quinol ini lmet i l oxi ) f enoximet i l ) - fenoximetil) tetrazol . (P . f . 135-137°C) . Ej emplo 34 X f /& 176 Cuando OÍ- (3 -hidroximetil fenoxi) acetonítrilo del Ejemplo 32, Etapa B. se reemplaza con - (4-h^droximetil- fenox?) acetonitrilo, entonces el producto preparado es 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenoximetil) tetrazol . (P.f. 154-156°C) . Ejemplo 35 Cuando o¡- (3 -hidroximetilfenoxi) acetonitrilo del Ejemplo 32, Etapa B. se reemplaza con a- (2-hidroximetíl- fenoxi) acetofiítrilo o a- ( (2 -hidroximetil-5-carbometoxi ) - * fenoxi) acetonitrilo, entonces los productos preparados s?>n Já* 5- (2- (3 - (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenoxi -metil) - ^ tetrazol (P.f. 118-120°C) o 5- (2- (3- (2-quinolinilmetiloxi) - A SH&' fenoximetil) «*-5-carbometoxi-fenoximetil) tetrazol . (P.f. 15§- 162°C) . 15 Ejemplo 36 Cuando bromoacetonitrilo del Ejemplo 32, Etapa A •^ se reemplaza por los nitrilos de la Tabla XII a continuación, entonces se prepara el producto correspondiente . 20 TABLA XII bromoacetonitrilo a-bromo- -metilacetonitrilo a-bromo- ß-etilacetonitrilo a-bromopropionitrilo ß^bromoptopioni trilo 32, Etapa bla XIIla productos 4-hidrox?met^lfenol alcohol 3-mercaptobenzílico alcohol 4-mercaptobenzíl?co Jfe*3 3 -hidroximetil-N-acetilamidina 4 -hidroximetil-N-acetilamidina 4-hidroximetilamidina 4-metil-2-hidroximetilfenol 2 -metil-5 -hidroximetilfenol 20 4-metil-3-hidroximetilfenol 5-metil -3 -hidroximetilfenol 3 -metil-4-hidroximetilfenol 2-met?l-4 -hidroximetilfenol 3 -metil -5-hidroximetilfenol 25 4 -metoxi-3 -hidroximetilfenol . «, ?AÜ??. .? Aí?iáiA.^us^m áneíMt.. 3-metoxi-4-hídroximetilfenol 2-metoxi-4-hidroximetilfenol 5-metoxi-3 -hidroximeti1fenol 3-metoxl-5-hidroximeti1fenol 2-metox -5-hidroximetilfenol 2- (1 ' -hidroxietil) fenol 3- (1 ' -hidroxietil) fenol 4- (1 ' -hidroxietil) fenol 2- (2 ' -hidroxáetil) fenol 10 3- (2 ' -hidroxietil) fenol 4- (2 ' -hidroS^etil) fenol 2- (3 ' -hidroxipropil) fenol 3- (3 ' -hidroxipropil) fenol , 4- (3 ' -hidroxipropil) fenol 2- (2 ' -hidroxipropil) fenol 3- (2 ' -hidroxipropil) fenol 4- (2 ' -hidroxipropil) fenol 2- (1 ' -hidroxipropil) fenol 3- (1 ' -hidroxipropil) fenol 20 4- (1 ' -hidroxipropil) fenol 3- (4 ' -hidroxibutil) fenilo 4- (4 ' -hidroxibutil) fenilo Ejemplo 38 Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 32 25 a 34, cuando 4- (2-quinolinilmetiloxi) fenóxido de sodio del Ejemplo 32, Etapa C, se reemplaza por el hidróxido de metal, tio o sales amino de los de la Ta?la el producto fcdrresp fidiente . Ejemplos representativos de compuestos preparados por esta invención se ilustran en la Tabla X??Ib. TABLA XII Ib 5 (4- (4- (2-quinol ini Íme ti loxi ) fenoximetil) fenoximetil) tetrazol 5- (4- (2- ( 2 -quinolinilmet iloxi ) fenoximetil) fenoxi- metil) tetrazol 5- (3- (2- (2- quinolinil metiloxi) fenoximetil ) f enoxí - *í metil) tetrazol »*f? 5- (2- (4- (2- quinolinil metiloxi) f enoxí metil ) f enox;i - 15 metil) tetrazol *f*.? 5- (2- (3- (2 -quinolinilmet iloxi ) fenoximetil) fenoxi- metii) etrazol 5- (2- (2- ( 2 ? quinolinilmet iloxi ) fenoximetil) fenoximetil) tetrazol 20 5- (3- (4- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -2-metoxi- f enoximetil) tetrazol 5- (3- (4 - (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -3 -metoxi - fenoximetil) tetrazol 5- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -2-metoxi- 25 fenoximetil) tetrazol 5- (4 - (3 - (2 -quinolinilfuetíloxi) fenoximetil) -3 -metoxi - fenoximetil) tetrazol 5- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fehégíimet il ) -3-metil- fenoximetil) tetrazol 5- (4- (4- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -2-metoxi- fenoximetil) etrazol 5- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -3-metoxi- fenoximetil) tetrazol 5- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi ) fenoximetíl) -3-metil- fenoximetil) tetrazol 5- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) -2-metil- fenoximetil) tetrazol 5- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi ) - 2 -met il fenoximetil ) fenoximetil) tetrazol 5- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) - 3 -met ilfenoximetil ) - fenoximetil) tetrazol 5- (4- (4- (2-quinolinilmetiloxi) -3 -metoxif noximetil ) - fenoximetil) tetrazol 5- (3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) -4 -metoxifefioximetil) - fenoximetil) tetrazol 5- (3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) -4 -metilfenoximet il ) - fenoximetil) tetrazol 5- (4- (4- (2-quinolinilmetiloxi) -2 -metilfenoximetil ) -3- metilfenoximetil) tetrazol 5- (4- (4- (2-quinolinilmétiloxi) -3 *metilfenoxi?netil) -2 metilfenoximetil) tetrazol 5- (2- (3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenoxí ) • etil) tetrazol 5- (3- (3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenoxi) - propil) tetrazol 5- (2- (3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenoxi) - propil) tetrazol 5- (3- (3- (4- (2-quinolinílmetiloxi) fenoximetil) fenoxi) - butil) tetrazol 5- (4- (4- (2-quinoliniÍmetiloxi) feniltiometil ) fenoximetil) tetrazol 5- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi ) feniltiometil) fenil- tiometil) tetrazol 5- (4- (4- (2- quinolinil metiltio) fenoximetil) fenoxi|- metil) tetrazol 5- (4- (4- (2 -quinolinilmet iloxi ) fenoximetil) fenil-N- acetilaminometil) tetrazol 5- (3- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil- tio) butil) tetrazol 5- (3- (3- (4- (2- quinolinil me til oxi) f enoxi -1 ' -etil) - fenoximetil) tetrazol 5- (3- (3- (4- (2- quinolinil me til oxi) fenoxi -2 ' -propil) - fenoximetil) tetrazol 5- (3- (3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi ) fenoxi-3 ' -butil) - fenoximetil) etrazol Ejemplo 39 3 - (3 - (2-QUINOLINILMETILOXI) BENZILOXI) BENZALDEHÍDO Cuando 3-hidroxibenzonitrilo en el Ejemplo 7 se 'reemplaza por 3 -hidroxibenzaldehído luego el producto preparado es 3 - [ 3 - ( 2 - quí nol ini Íme t i 1 oxi ) - benziloxi) benzaldehído. Ejemplo 40 Cuando 3-hidroxibenzaldehído del Ejemplo 39 se reemplaza por los compuestos de la Tabla XIV a continuación, luego se obtiene el producto correspondiente. TABLA XIV 2-hidroxibenzaldehído 4-hidroxibenzaldehído 2-metíl-3-hidroxibenzaldehído 5-metil-3 -hidroxibenzaldehído 2-meti1-4 -hidroxibenzaldehído 3 -metíl-4-hidroxibenzaldehído 5-metoxi-3 -hidroxibenzaldehído 4-metoxi-3-hidroxibenzaldehído 2 -metoxi-3 -hidroxibenzaldehído 5-carbometoxi-3-hidroxibenzaldehído 3 -hidroxifenilacetaldehído 4-hidroxifenilacetaldehí o 3-hidroxifenílpropionaldehído 4 -hidroxifenilpropionaldehído 3 -hidroxifenilisopropionaldehído 4 -hidroxifenilisopropionaldehído 3 -hidroxifenoxiacetaldehído 4 -hidroxifeniltiopropionaldehído Ejemplo 41 Cuando cloruro de 3- (2 -quinolinilmetiloxi) benzilo del Ejemplo 39 se reemplaza por los compuestos preparados por los Ejemplos 2-6 y 3 -hidroxibenzaldehído del Ejemplo 39 se reemplaza por los compuestos de la Tabla XIV, Ejemplo 40, entonces se obtienen los productos correspondientes. Ejemplo 42 3- (3- (2-QUIN0LINILMETIL0XI)BENZIL0XI)CINAMILNITRIL0 Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 1.2 g) y dietil cianometilfosfonato (5 ml) se combinan y agitan en THF (50 ml) por 5 minutos. Esto luego se agrega í a una solución de THF de 3- (3- (2- quinolinilmetiloxi) benziloxi) -benzaldehído (9.59 g) . La mezcla de reacción se agita por 30 minutos adicionales y' vacía en hielo-agua. El producto crudo se filtra y cromatografía a través de una columna seca de gel de sílice utilizando cloroformo como eluyente para dar 3- (3- (2- quinolinilmetiloxi) benziloxi) -cinamilnitrilo.
* Ejemplo 43 Cuando 3- (3- (2-quinolinil«?etild3i) benziloXí) - 4*3* < benzalddfiídó del Ejemplo 42 se reemplaza por los compuestos del Ejemplo 41, se prepara el producto correspondiente. 5 Cuando dietilcianometilfosfonato en el ejemplo anterior se reemplaza por dietílcianoetilfosfato, dietilcianopropilfosfato o dietilcianoigopropil-fosfato, entonces se obtienen los productos correspondientes. Ejemplo 44 10 H I D R O C L O R U R O D E 5 - ( 3 - ( 3 - ( 2 - QUINOLINILME ILOXI) BENZILOXI) ESTIRILTSTRAZOL Una mezcla de 3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) - benziloxi) cinamilnitrilo (0.03 mol), cloruro de aluminio anhidro (0.03 mol) y azida de sodio (0.09 mol) en THF (30 15 ml) se agita y refluja por 18 horas. Ácido clorhídrico (HCl al 18%, 15 ml) se agrega y posteriormente la mezcla de reacción se vacía en hielo-agua. El precipitado se recolecta y luego recristaliza a partir de metanol -etil acetato, para obtener hidrocloruro de 5- (3- (3- (2- •3* quinolinilmetiloxi) -benziloxi) estiril) tetrazol puro. La base libre se obtiene por tratamiento de la - sal con un equivalente de solución de hidróxido de áodio seguido por remoción de cloruro de sodio y agua . Ejemplo 45 Cuando 3- (3-*(2-quinolinilmetiloxi)benziloxi) - cirmamílnitrilo del Ejemplo 44 se reemplaza por los compuestos formados en el Ejemplo 43, entonces se prepara el producto correspondiente. Compuestos representativos preparados por esta invención se describen en la Tabla XV. TABLA XV 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) fenoxi) estiril) tetrazol 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) estiril) tetrazol 5- (3- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) estiril) tetrazol 5- (4- (4- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) stir l) tetrazol 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) -4-metilbenziloxi) estiril) - tetrazol 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benziloxi) 3-metilestiril) - tetrazol 5- (3- (3- (2-quinolinilmetiltio) benziloxi) estiril) tetrazol 5- (3- (4- (2-quinolinílmetiltio) fenoxi) estiril) tetrazol 5- (3- (4 (2-quinolinilmetiloxi) benziltio) estiril) tetrazol 5- (3- (4- (3- (2 -quinol iniÍmetiloxi) benziloxi) fenoxi) -2- propen-1-il) tetrazol Ejemplo 46 3 - MET I LCARBOMETOX I - 5 - ( 4 - ( 3 - ( 2 - QUINOLINI LMET I LOXI ) - FENOXIMETIL) FENIL) TETRAZOL A una solución de 0 . 2 g de sodio en 30 ml de etanol primero se agrega 1 g de 5 - (4 - (3 - (2 -quinolinil - metiloxi) fenoxi -metil ) fenil ) tetrazol y luego después de 30 .t86 minutos, 0.6 g de etiibromoacetato y se continua la agitación a 80°C por 16 horas. El solvente luego se retira, diluye con agua, filtra, lava con éter y seca para dar el compuesto deseado, también referido como etil 5-{4- (3- (2-quinolínil-metiloxi) fenoximetil) -fenil) tetrazol-3-il acetato. Cuando etilbromoacetato en el procedimiento anterior se reemplaza con N, N-dietil -a-bromoacetamida, bromuro de N,N-dietilaminoetilo o bromuro de N- acetilaminoetilo o N-acetil-a-bromoacetamida, entonces los productos correspondientes se obtienen. Ejemplo 47 ÁCIDO 5- (4- (3- (2-QUINOLINILMETILOXI)FENOXIMÉTIL) FENIL) - TETRAZOL-3 -IL) ACÉTICO Una mezcla de 1 g de etil [5- (4- (3- (2- quinol inilmetil -oxí ) fenoximetil) fenil) tetrazol -3-il] - acetato en 5 ml de etanol y 40 ml de NaOH ÍN, se agita a 70°C por 4 horas. Esto se enfría, diluye con agua, acidifica con ácido acético, filtra, lava con agua y luego acetato de etilo para dar ácido 5- (4- (3- (2-quinolinil- metiloxi) fenoximetil) fenil) tecazol-3-il acético. En una forma semejante, los tetrazoles substituidos de esta invención pueden prepararse. Ejemplo 48 ÁCIDO 4- (4- (2-QUINOLINILMETILSULFONIL) FENOXIMETIL) BENZOICO A. Ácido 4- (4- (2-quinolinilmetiltio - fenoximetil) «benzoico (4 mmoles) en dicloroetfno (50 ml) , se agita con ácido m-cloroperbenzoico (4 mmoles) y .a»Éw¡v carbonato ácido de potasio sólido (1.0 g) . La reacción se 5 ensaya por TLC y ante consumo del compuesto tio de partida, la mezcla se filtra, lava con bisulfito de sodio acuoso diluido, seca y evapora para dar ácido 4- (4- (2-quinolinil- jf metilsulfinil) -fenoximetil) benzoico. B. A 3 mmoles del compuesto sulfinilo de la 10 Etapa A en ácido acético (40 mmoles) se agrega peróxido de hidrógeno al 30% (2 ml) . La mezcla se agita a5 temperatura ambiente y ensaya por TLC . Al desaparecer el compuesto de partida sulfinilo, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano, lava con bisulfito de sodio acuoso diluido 15 y agua, seca y evapora para dar ácido 4- (4- (2- quinolmilmetilsulfonil) fenoximetil) benzoico . En una forma similar, los compuestos sulfinilo y sulfonilo de esta invención pueden prepararse. Ejemplo 49 *2 > 5 - ( 3 - MET I L - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - QUINOLINI LMETI LOXI ) BENZ I LOX I ) - FENIL) BUTIL) TETRAZOL A . Etil éster de ácido 4 -benziloxi -a-metíl - cmamico . A una solución de hidruro de sodio (dispersión en 25 aceite al 60%, 3.1 g) y dietil 2-fosfonopropionato (15.5 g) agua et acetato y de la capa org n ca, se obt ene e producto deseado. Este se utiliza directamente en la siguiente etapa. C. Aldehido 4-benziloxi-a-metil-cinamilo Dióxido de manganeso (15 g total) Se agrega en porciones a una solución de diclorometano (100 ml) de alcohol 4-benziloximetilcinámico con agitación durante un * periodo de una semana. Después de dos filtraciones, el filtrado se evapora para dar una goma. Ante tratamiento con hexano frío, resulta el producto crudo, que se utiliza directamente en la siguiente etapa. D. 5- (p-benziloxifenil) -4-metil-2 , 4-pentadien- nitplo. A una solución de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 1.5 g) y dietil cianometilfosfonato (5.4 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se agrega por gotas una solución de tetrahidrofurano de 4-benziloxi-a-metil-cinamíl aldehido (4.8 g) . Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla de reacción se vacía en hielo-agua. El material insoluble se recolecta y utiliza directamente - en la siguiente etapa. E. 5- (p-hidroxifenil -4 -metilvaleronitrilo. 5- (p-Benziloxifenil) -4-metil-2 , 4-pentadiennitrilo (4.3 g) disuelto en etanol se hidrogena (0.8 g de paladio sobre carbono al 5% como catalizador) alrededor de 2.109 kg/cm2 (30 psi) durante la noche. Después de separar por filtración el catalizador, el solvente se evapora para dar un aceite que se utiliza directamente en la siguiente etapa. F. 4-metil-5- (4- (4- (2 -quinoliniloximetil ) - benziloxi) fenil) valeronitrilo. Una mezcla de reacción de 5-hídroxifenil-4-metilvaleronitrilo (2.9 g) , hidrocloruro cloruro de 4- (2- quinolinilmetiloxi) benzilo (6.3 g) y carbonato de potasio !90 i - ^ ** • anhidro (30 g) en dit&s^ilfoffroamida (60 ml) se agita y calienta (110°C) por 5 horas. Posteriormente, el solvente se retira al vacío y el residuo se divide en una mezcla de cloroformo/agua. La capa orgánica se evapora y el aceite *5 resultante se purifica en una columna seca de gel de sílice (cloroformo como eluyente) , para dar el producto que puede emplearse directamente en la siguiente etapa. G. 5- (3-metil-4- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi) - benziloxi) fenil) butil) tetrazol . 0 Una mezcla de 4-metil-5 (4- (4- (2-quinolinil- metiloxi) benziloxi) fenil) valeronitrilo (1.5 g.), azida de sodio (3 g) , cloruro de amonio (1.9 g) en dimetilformamida (20 ml) se agita y calienta a 135°C por 18 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vacía en hielo-agua y 5 el material insoluble se recupera por cloroformo. El residuo de evaporación de cloroformo se purifica por columna seca de gel de sílice (5% metanol cloroformo como eluyente) para dar 5 - ( 3 -met i 1 - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - quinolinilmetiloxi) -benziloxi) -fenil) butil) tetrazol . 0 Ejemplo 50 Cuando 2-clorometilquinolina del Ejemplo 49, Parte F, se reemplaza por los compuestos quinolina de los Ejemplos 5 y 6, entonces se obtiene el producto correspondiente . Cuando los productos se tratan de acuerdo con los procedimiento^ de las Etapas F y G, ntonces los producté-s té^razol correspondientes se obtienen. Ejemplo 51 Cuando dietil 2-fosfonopropionato del Ejemplo 49, Etapa A se reemplaza por los reactivos de Wittig de la Tabla XVI siguiente, entonces se obtienen los productos 1 correspondientes . TABLA XVI dietil 2- fosfonoacetato dietil 2- foSfonopropionato dietil 3- fosfonopropionato dietil 4- fosfonobutirato dietil 3- fosfonobutirato dietil 2- fosfonobutirato dietil 5- fosfonopentanoato dietil 4- fosfonopentanoato dietil 3- fosfonopentanoato dietil 4- fosfono-3-metilbutirato *"* dietil 4- fosfono-2 , 3-dimetilbutirato #- " dietil 5- fosfono-4 -metilpentanoato dietil 5- fosfono-3, 4 -dimetilpentanoato dietil 4- fosfono-3 , 3-dimetilbutirato dietil 4- fosfono-3-fenilbutirato dietil 4- fosfono-3 -benziÍbutirato dietil 3- fosfono-2 , 2-dimetilpropionato dietil dietil 4-fosfono-3-propilbutirato dietil 3-fosfonometilhexanoato dietil 4-fosfonoheptanoato Ejemplo 52 Cuando dietilcianometilfosfonato del Ejemplo 49, Etapa D se reemplaza por los reactivos de Wittig de la Tabla XVII a continuación, entonces se obtienen los productos correspondientes. TABLA XVII dietil 2-fosfonoacetonitrilo dietil 3-fosfonopropionitrilo dietil 2-fosfonopropionitrilo dietil 4-fosfonobutironitrilo dietil 3-fosfonobutironitrilo dietil 2-fosfonobutironitrilo dietil 5-fosfonopentanonitrilo dietil 4-fosfonopentanonitrilo dietil 3-fosfonopentanonitrilo dietil 2-fosfonopentanonitrilo dietil -fosfono-5-feniIpentanonitrilo dietil 4 -fosfono-3-fenilbutironitrilo dietil 4-fosfono-5-cicloprop?lpentanonitrilo dietil 4-fosfonohexanonitrilo dietil 4-fosfonoheptanonitplo * dietil 4~fosfono-5-Oatfbethoxipéhtanonítrilo dietil 4-fosfono-3-metilenbutironitrilo díetil 4-fosfono-3-etilidenebutironitrilo dietil 1-fosfonometil-l-cianoetilciclopropano dietil 1-fosfonometíl-l-cianometilciclobutano dietil 1-fosfonometil-2-cianometilciclobutano dietil l-fosfonometil-2-cianometilciclopentano Ejemplo 53 Cuando dietil 2-fosfonopropionato del Ejemplo 49, Etapa A se reemplaza por los reactivos de Wittig de la Tabla XVII, Ejemplo 52, entonces se obtienen los productos correspondientes. Cuando estos productos se tratan de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50, entonces se obtiene el producto correspondiente. Ejemplo 54 Cuando 4-hidroxi-3-metoxibenzoato del Ejemplo 14 se reemplaza con 3 -hidroximetilfenol, entonces el producto preparado es alcohol 3 - ( 3 - ( 2 - quinolinilmetiloxi) enziloxi) benzílico. Ejemplo 55 Cuando 4-hidroxi-3-metoxibenzoato del Ejemplo 14 se reemplaza con los compuestos de la Tabla XVIII a continuación y cloruro de 3- (2-quinolinilmetiloxi) benzilo se reemplaza por los compuestos del Ejemplo 6, entonces se preparan los productos correspondientes . TABLA XVIII 1 , 2-dihidroxibenzeno 1, 3-dihídroxibenzeno 1,4 dihidroxibenzeno 2-mercaptofenol 3-mercaptofenol 4-mercaptofenol 1, 3-dimercaptobenzeno 3 -hidroximetilfenol 3-hidroxietilfenol 3-mercaptometilfenol 4-hidroximeti1fenol -hidroxietilfenol 2-metilresorsinol ' 5-metilresorsinol 5-metil-l, 4-dihidroxibenzeno Ejemplo 56 5- (3 -CLOROPROPIL) TETRAZOL Una mezcla de 3.5 g de 4-clorobutironitrilo, 2.3 g de azida de sodio y 1.9 g de cloruro de amonio en 50 ml de dimetil-formamida, se agita a 140°C por 20 horas. La mezcla de reacción se vacía en hielo, basifica con hidróxido de sodio ÍN y extrae dos veces con etil acetato.
Sk * t »«-*fé 195 La fracción ééuosa ^f cidifíca con ácido acético"y extrae *cón "etilacetato. Evaporación del etil acetato da 5- (3- cloropropil) -tetrazol que se utiliza directamente en la M. i~ siguiente etapa. $ " Ejemplo 57 fZ1 Cuando 4-clorobutir?nitr?lo del Ejemplo 56 J " i anterior se reemplaza por los nitruros de la Tabla XIX siguiente, entonces se obtiene el producto tetrazol correspondiente . Jt? TABLA XIX clóroacetonitrilo , brómoacetonitrilo 3 *cloropropion?trilo 4 *-clorobutironitrilo U> " 5*-cloropéntaft?nitrilo <e 6-cloróhexanonitrilo » 2 -cloroprop?on?tr?lo ' 2 -met?l-3 -cloropropionitnlo . «, 2 -clorobutironitrilo ? ' 3 *-clorobutirón?trilo ^ 4 i-metil -5-cloropentanOn?tr?lo ^ 2 -met?l-3 -cloropropionitrilo t ' 3 -behz?lo-4 -clorobutironítrilo , 3 -carbetoXimetil -4 -clorobutiron?trilo 25 3-metox?metil-4-clorobutiron?tr?lo 2,3*di?a*til-4-<5lorop- í?taiioniirilo 3 , 3*dít?étíl-4-cloropentanonitplo | eápiro- <l 3 fiíclopropan) -4-clorobutironitrilo «* l *cloró il-2- cianomet ilciclobut ano l-clorómét 11^2- cianomet ilciclohexano * 3-CiCloprópi metil-4-clorobutironitrilo 3-dimetiÍamipometil~4-clorofoutironitrilo 3-metilen-4-clorobutlronítrilo ¿3-propíl?den-4-clorobutironitrilo % VO Ejemplo 58 '5- (4- (3- (3- (2-QUIN0LlNILMETlLTXI)EEÍÍZIl,QXl)fENlL)^UTIL - * TÉTRAZOL Una mezcla de (0.014 mol) alcohol 3-(3-(2- it quinolihil-raetiloxi) benziloxi) benzílico (0.14 mol) 5-(3- #?. '- cloroprópíl) tetrazol y 2 g (0.036 tfio?) de KOÜ en 5 i de agua y 50 ml de etanol se calienta ¡Sob e un baño de va^ór por un periodo de 3 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y forma en fango eíi gu y extrae con -* cloruro de metíleno. El extracto de cloruro de metileno Se %,* *2? ? lava con agua, seca sobse MgS04 y coifcentra bajo presión ^ reducida para obtener un sólido que se pasa a través de una columna de gel de sílice utilizando hexano/étil acetato como eluyente. Evaporación del eluyente da 5- (4- (3- (3- (2- • quinolinil-metiloxi) benziloxi) fenil) butil) téfcfazol . ss Ejemplo 59 Cuando alcohol 3- (3- (2-quinólif?ilmetil?xi1t * benziloxi) beazílico del Ejemplo 58 se reetnplaza por 1>$ Compuestos preparados por los Ejemplos 54* y 55 y 5- (3- clóropropil) tetrazol se reemplaza por los compuestos 5 preparados por el Ejemplo 57, entonces se obtiene el producto correspondiente . TABLA XX 5- (4- (4- (3- (2 -quinolínilmetiloxi)benzíloxi) ffnil) butil) - tetrazol &<> 5-(3-(4-(3- (2-quinolin?lmetiloxi) benziloxi) fenil) butil) - tetrazol 5- (3- (4- (4- (2 -quinolinilmetiloxi)benzilox?) fénil) butil) - tetrazol 5- (2- (3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi ) fenil) - 1J5 propil) tetrazol 5- (3- (3- (3- (2-quin?línilmetiltio)benzilQxi) f enil> - butil) tetrazol 5- (3- (3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) behZiloXí) fenil)butíl) - tetrazol -O 5- (3- (3- (3- (2-quinolinilmetiloxi)benziltio) f nil) butíl) tetrazol 5- (4- (3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) benziloxi) fenil)butil) - tetrazol 5- (3- (3- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) fenoxi) fenil) bu il) - 25 tetrazol ^ B. 2- (*3- (8-quiholinilmetiloxí fenil-2- (p- cianobenzilo) -1, 3 -ditiano. * X '* A una solución 0.2M de THF de 2- (3- (2-quin?linil- * " metiloxi) fenil) -1,3-ditiano (0.01 mol) sé ag??é a un ,exce$o al 5% de N-butil litio en N-hexano (2.5 M) a uha velocidad A dé 3-5 ml/min a -78°C. Después de 3 horas, 4-cianobenzil- cloruro (0.01 mol en 20 ml de THF) se agrega por gotas 'durante un periodo de 10 minutos. Se deja agitar 3 horas , a -78°C y luego se permite que la mezcla de reacción llegé "a 0°C lentamente. La mezcla se vacía en 3 volúmenes de agua, extrae con cloroformo proporcionando una solución orgánica que se lava dos veces con agua, KOH acuoso al 7% y de nuevo con agua. La capa orgánica se Seca sobre K2C03 y concentra. El producto crudo se purifica por' ^^^ cromatografía en columna para dar el producto deseado que * se utiliza directamente en la siguiente etapa. # C. 4(3- (2-quinolinilmetiloxí) benzoilmetil) - benzonitrilo. A una solución de 2- (3- (2-quinolinilmetiloxi) - ^ 1,3-ditiano (1.0 mmoles) en acetonitrilo acuoso al 80% (10 ml) se agrega cloruro mercúrico (2.2 mmoles) como una solución en la misma mezcla de solvente. Óxido mercúrico (1.1 mmoles) luego se agrega para amortiguar la mezcla de reacción cerca de pH=7. El complejo cloruro ditian - 25 mercúrico se separa como un precipitado blanco. La mezcla f . * i **#'-í*" *3* * ógeno -po 5 ñoras, luego enfría y filtra a través de Super Gel. La torta filtro áe * *»< lava completamente Con 1:1 hexano-diclorortfetáho. La £a$e v t- ^orgánica se lava con acetato de amonio acuóS6? 5 M, a$üa y ^¡5 - "" salmuera. La fase Orgánica luego se seca con MgSQ4, y t ' concentra para dar el producto crudo que se purifica por * .cromatografía en columna para dar 4- (3* ,(S^quinolinil- *. metiloxi) -béhZoilmetil) benzonitrilo. D. 5- (4- (3- (2-quinolinilmetíloxi)béf?zoilnaetil) - 10 fenil) tetrazol . Una mezcla heterogénea de 4- (3- (2- uinolínil- metiloxi) benzoilmetil) benzonitrilo (1.35 mmoles). NaN3 ' (6.77 mmoles), hidroclóruro de piridinio (6.77 mmoles) én DMF (3 ml) se calienta a 100°C por 3 horas, bajo nitrógeno. 15 * La mezcla de reacción se vacía en agua y el producto se f recolecta en un filtro. Recristalizacáói? de EfeOAc - OU da 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benzoilmetil) feníl) -tetrazol . Ejemplo 63 Cuando 3- (2-quinolinilmetiloxi) benzaldehído del ^0 « Ejemplo 62, Etapa A á reemplaza por aldehidos del Ejemplo t 61, y 4-ciañobenzil cloruro del Ejeraplo 62, Etapa B se reemplaza por los compuestos de la "Tabla X, Ejemplo 29¿o Tabla VII, Ejemplo 23, entonces se obtienen los productos correspondientes . Compuestos representativos preparados 25 , ** por esta invención se ilustran en la Tabla XXI . í^íár - £' 201 l tf- TABLA X2ÉI ¿5- (4- (4 -<2-guinolinilmet iloxi) benzoilmetil) fenfil) -teti?t <j>l . ,- J £*. (4-<3- (2~quiholinilmetiloxi)benzoilmetíl)benáp.l) -tetrálÜf 1 % * * * 5- (3- (4- (3- (2 -quinolinilmetiloxi) bénzoilmetil ) f eftil>- r-' it .i. JJf» ' propil) tetrazol 5^ (3- (3- (2-quinolinilmetiltio)benzoilmétíl*) feníl) -tetrazol 5- (4- (3- (2-quinolinilmetiloxi) benzoíletjiDbensíil) -tetra&ol Ejemplo 64 f. 5- (3- (3- (2-QUlN0LINILMETlL0XI)BENZ0ILAffíNO) FENSL) -TÉt AÜO 1 10 A. Ácido 3- (2-quinolinilmetilóxi)±>éA2?ico. Una mezcla de 28.16 g (0.132 mol) de cloruro de 2'-quínolmil-metilo HCl, 18 g (0.132 mol) de ásido .$- , hídroxíbenzoico y 39.6 g de carbonato de potasio en 110 ml p dé D F, se calienta a 70°C durante la noche. La mezcla <$é 1$ reácctón se vacía en agua, y el prodoto precipitado Sé ^ * irecolecta, filtra y seca para dar ácido 3- (2- X quinolinilmetiloxi) benzoico. B. Cloruro de ácido . 3- (2*quinolinil* J ^ metiloxi) benzoico '' ú Una mezcla de 15.6 g (0.1 mdl) de ácido 3-(J- ¡ quinolmil-metiloxi) benzoico y 11.9 g (0.1 mol) de cloruro de tionilo se refluja por 4 horas. La mezcla de reacción ** luego se evapora a sequedad a temp ratura ambiente ¡? utiliza directamente en la siguiente etapa.
C. 3- (3- (2-quinolínilmetiloxi) béfezoilamAn ) - benzonitrilo. Una solución de 3-aminobenzón?trilo (10 mmolé ) --,7 ,. en 50 ml de cloroformo y trietilamina (11 mmoles) se agreda 5 a una solución de 10 mmoles de cloüuro de ácido 3-(2- quinolmilmetiloxi) benzoico en 20 ml de cloroformo durante un período de 10 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas y vacía en agua y luec „, extrae en cloroformó. La solución orgánica se seca y W evapora para dar 3- (3- (2-quinolinilmetiloxi) * benzoilamino) -benzonitrilo. D. 5- (3- (3- (2-quinolin?lmetiloxi) benzoilamino) - -j* fenil) tetrazol. Uha mezcla de 10 mmoles de 3- (3- (2-quinolinil- 1S metiloxi) benZoilamino) benzonitrilo, 50 mmoles de azida de Sodio y 50 mmoles de piridina HCl en 30 ml de DMP, áe calienta a 100°C por 2 días. La mezcla de reacción á® > vacía en agua, y el producto se recolecta en un filtro. Récristalización de etil acetato y DMF da 5-(3-(3-(2- *fv quinolmilmetiloxi) *-benzoilamino) fenil) -tetrazol . En una forma similar, los compuestos de esta invención 0 RL 25 en donde B es — C — N —, pueden elaborarse ' Ejemplo 65 ?$- (3- (3- (2*QUIN0LINILMETI 0XI) -AÑl ÍN€ÁftSbt?íL) P12NJ&) - 7^ Et&ÁZOL Cuando se sigue el procedimiento del Ejemplo 64 y 3- (2 -qumolinilmetiloxi) anilina se utiliza en lugar de 3- , amínobe?zonitrilo y ácido 3-cianobenZoico se utiliza en » lugar de ácido 3- (2-quinolinilmetiloxi) benzoico, entóncéá , el producto preparado es 5- (3- (3- (2-quinolinilmetiloxí) -% ^ anilinearbonil) fenil) tetrazol . 9 ^ En una forma similar, los compuestos de esta — , pueden elaborarse. «.-i^l- .Síntesis de un compuesto de la Fórmula (VI) Un compuesto de la fórmula (VI) se prepara en síntesis de múltiples etapas ilustrada en el esquFia Siguiente. Él material de partida clave es quíjialdina. la la primer etapa se clora para formar 2-cloromefeiiquinolí]iá< 80 * ¿ que sin aislamiento, se reacciona con hidroquinona para « formar el intermediario 4- (quinolm-2-íl-metoxí) fen l > ,? f •* '• 5»*» <1t l?) . Éste intermediario luego se tra,ta son bí,a' -diclo?®* O-xileno para formar cloruro de 2- [4-qulf?olin-2~il~ * étoxi) fenoximetil] benzilo, que se convierte in situ a 2- lf¡~f íáá 204 (4-quinolin-2-il-métoxi) -fenoximetill fenilacetonitriio - (IX) , el penúltimo precursor a (VI) . * (IX) se convierte en (VI) crudo, en una reacción * con azida de sodio y cloruro de amonio que transforma el grupo nitrilo en el anillo tetrazol. La purificación del ?¿ producto final se logra por recristalización del material crudo a partir de metanol para dar puro (VII) . a (Vil) 2) NaCN (VIII) 15 Un matraz de fondo redondo de 1 L, se carga con .ácido 4- (bromometil) benzoico (32.26 g, 150.0 mmoles) y , "* diclorometano (650 mL) . Una barra de agitación se agrega cuidadosamente y el matraz de reacción se sumerge en un baño de hielo-agua. Después de aproximadamente 15 minutos, fO ' ,se agrega cloruro de oxalilo (15.7 mL, 180 moles) . Después ^¥ * de aproximadamente 15 minutos, se agrega N,N<- _ dimetílformamída (500 mL, cat.). La reacción empieza a burbujear. Después de agitar por 1.5 horas, el baño de hielo-agua se retira. Después de agitar por 3 horas a 25 temperatura ambiente, ha cesado la efervescencia. Al fin \, •de este periodo, la barra de agitac|í ~'áé Retira dé .a -se f¡5 ezcla de reacción y el solvente de reaccio a e retirá ál * vacío. Deáp?és de que el solvente se ta Retirado, ge agrega más diclororaetano al matraz de reacción y es s i-f S 1 t mbién se retira al vacío. f-f Un matraz de fondo redondo de 3 L de tfé , cuellos, se carga con N,N-dimetilformamida seca (1.3 L) , N,N-diiso-propiletilamina (39.19 mL, 225 mraoles) , 4*N,'N* , dimetil-aminopiridina (3.67 g, 30 minóles) y MicroKÁSS 1-0 [1456, 15 me} de resina Wang (1.7 mmoles/g de carga) por MiOroKAN?i, 25.5 mictomoles/microKAN, 37.1 péioles] . Él matraz se adapta con un aparato de agitación superior. Después de agitar por aproximadamente 15 minutos, se -" prepara una Solución del cloruro de ácido anterior en N,i?+ *.' « >*? - dímetilformamida seca (200 mL) se transfiere al matraz de reacción. Después de 14 horas, el solvente de reacción áe ,-• retira, DMF (1.5 L) Se agrega al matraz de r acción. "Se deja que el matraz agite por aproximadamente 15 minutos y el solvente se descarga. Los MicroKAlfs se lavan, agitan •2 por 20 minutos y descargan en la siguiente secuencia repetidamente: DMF (2 x 6 L) , THF (3 x 6 L) , diclorometano (3 x 6 L) y éter (2 x 6 L) . Después' e lavado final, los MictoKANs se secan al soplar una corriente de nitrógeno a través del matraz con agitación intermitente. Después d • *$• 1 208 secado suficiente, los MicroKANs se clasifi an para iá ,,. siguiente reacción. » 2. Desplazamiento de Fenol : •v. 'f Un matraz de fondo redondo de 3 L de tres cuellos, se carga con 3 -cloro-4 -hidroxibenzaldehído (21.9 g, 140 untóles) y DMF (1.5 L) . El matraz de reacción se 25 adapta con un agitador superior y sumerge en un baño de "7® . i *?. r 209 * * » micrómoles/mícroKAN, 32.5 mmoles] e yodíircf de potasio (llf,, g) se agregan a la mezcla de reacción. El matraz Jle reacción se sumerge en un baño de aceité cjüe s>e calienta a 10 60°C. Después de 14 horas, el matraz de reacción se retif t ¿¡.del baño de aceite y deja que enfríe a temperatura 'ambiente. El solvente de reacción se retira. DMF (1.2 L) áe agrega al matraz de reacción. Se deja q e el matraz ** agite por aproximadamente 15 minutos y el solvente áé * descarga. DMF: agua (1:1, 1.2 L) se agrega al matraz <|e "reacción. Se deja que el matraz agite por aproximadámeatf , 15 minutos y el solvente se descarga. "Efta seóuencia áe r pite cuando menos tres veces o hasta ?pie el efluente fl * lavado es claro, los matraces de fceacci se lavan repetidamente en la siguiente secuencia: THF (2 x 4 L) , ***diclorometano (1 x 4 L) luego metanol (1 x 4 L) , difclorométano (i x 4 L) luego metanol (l x 4 L) , >. diclorometano (1 x 4 L) luego metanol (1 x 4 L) ( diclorometano (1 x 4 L) y éter ( 1 x 4 L) . Después * e 4¿ lavado final, los MicroKANs se secan al soplar un » corriente de nitrógeno a través del matraz cf>n agitación intermitente. Después de suficiente secado, los Microitilfs se clasifican para la siguiente reacción. 3. Ammacíón Reductiva: .* <, 7 i V' * - 211 Un matraz de fondo redondo de 2 L de t s^ "-cuellos, se carga con los MicroK&Üs [784, 2$?5 20.0 mmoles], trimetílort4formato (85© L) y 2-(s2- aminoet?l)piridína 20.79 g, 170 mmoles). Él $ * matraz de r acción se adapta con un agitador supérifr. Después de 2 horas, se agrega cianoboro idruro de sodio (21.37 g, 340 mmoles). Después de aproximadamente 10 u ' , minutos, se agrega ácido acético (17.0 L, 297 mmol s) * 'Después de agitar por una hora adicional, el matraz de w reacción se descarga. Metanol (800 mL) Sé agrega al matraz. Después de agitar por aproximadamente 10 minutéá, el matraz se descarga, el matraz de r acción se lava * * repetidamente en la iguiente secuencia: DMF (3 x 4 L) diclorometano (1 x 4 L) luego metanol (1 x 4 L) , ?* * » 15 diclorometano (1 X 4 L) luego metanol (1 x 4 L) , % t diclorometano (1 x 4 L) luego metanol (1 x 4 L) , "J diclorometano (1 x 4 L) y éter (1 x 4 L) . Después de lavado final, los microKkNS se secan al soplar una t corriente de nitrógeno a través del matraz con agitación * intermitente. Después de secado suficiente, los MicroK&Ns se clasifican para la siguiente reacción. 4. Acilación: » Un matraz de fondo redondo de 2 L de tres A, cuellos, se carga con los MicroKANs [784, 15 mg de resina (1.7 mmoles/g de carga) por MicroKAN, 25.5 «*»^? 7 micromoles/microKAN, 20.0 mmoles], y diclorómetano (800 mL) . Él matraz de reacción se adapta con un agitador superior. N,N-d??s?propil-etilamina (20.9 mL, 120 mmoles) y 4-iN,U-dimet?l-amiílop?pdina (195 rag, 1.6 mmoles) se ^agregan. Después de aproximadament 15 minutos, se agrega ^clo uro de ciclopentancarbonilo (10.6 g, 80.0 inmoles) . Se deja que la reacción agite por 61 horas, el matraz de reacción se descarga. Diclorometano (800 mL) se a ga al matraz cíe reacción. Después de agitar por aproximadamente 10 minutos, el matraz se descarga. Esto se pepita. L?á MicroKANs de todas las reacciones de acílación se combinan aleatoriamente en dos matraces grandes separados y lavan * repetidam nte en la siguiente secuencia: diclorometano (1 x 4 L) , THF (2 x 4 L) , dielorometano (1 x 4 L) luego * metanol (1 x 4? L) , diclorometano (1 4 L) luego metanol (1 x 4 L) , dielorometano (1 x 4 L) luego metanol (1 2? 4 L) , diclorometano (1 x 4 L) y éter (1 x 4L) . -* 5. Escisión: Él MicroKAN se clasifica en pozos individuales en J una estación de escisión IRORI AccuCleáve 96. El pozo áe carga con díclorometano (600 mL) y luego con una mezcla * TFA: dielorometano (1:1, 600 mL) . Después de agitación por ) * ' aproximadamente cuarenta minutos, el pozo de reacción se Z descarga en un microtubo de 2 mL en un formato de 96*pozos. Él poz de reacción de nuevo s- Carga con diclorometano (600 mL) . Después de agitación manual, este también se descarga al microtubo de 2 mL en un formato de 96-pozos. El coctel de escisión Sé retira al vacío utilizando un Savant X Speedvac» Los productos concentrados de las placas madre . ' dé escisión se reconstituyen con THF y transfieren en dos % placas fijas utilizando un manejador de líquido Packard MtiltiProbe. Las placas fijas se concentran al vacío 5 utilizapdo un GenieVac. * Analítico: MS : m/z 493 (M+) . Los métodos descritos anteriormente se utilizan y para preparar los siguientes compuestos de esta invención. 5- [2- (4- (2 -quinolinilmetoxi) fenoximetil) benzil] tetrazol O (P.f. 108-111°C) CALC. : C, 59.87; H, 5.96; N, 13.96 ENCONTRADO: C, 59.67, 60.01; H, 5.62, 5.63; N, . 13,73, 13.77 , 5- [4-Metoxi-3- (3- ( 2 -quinol ini lmetoxi ) fe?oximetil) -XB ^ fenil] tetrazol (P.f. 184-87°C) - CALC. : C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78 J ENCONTRADO: C, 67.18; H, 5.13; N, 15.40 5- [3- (4- (2-quinolinilmetiloxi) fenoximetil) fenil] -tetrazol '"! (P.f. 17*6-177°C) 2% CALC. : C, 69.63; H, 4.75; N, 16.92 ' ENCONTRADO: C, 69.58, 69.64; H, 5.00, 4.98; N, 16.66, 16.63 ^ 5- [3-Metoxi-4- (4- (2- quinolinil me til oxi) benziloxi) - " fenil] tetrazol (P.f. 195-97°C) 25 CALC. : C, 67.63; H, 4.88; N, 15.77 * « %*• .** CÁLC. : C, 66.95; H, 4.95; N, 15.61 *J» * ENCONTRADO: C, 66.48; H, 5.14; N, 14.93 i "X 5- [3- (4- (2-Quinolm?lmetílox?) f enoxim&tiDbenZil] *e&rfetra$fl (P.f. 139-44°C) *z í * '***CALC. : C, 70.53; H, 5.03; N, 16.45 *'* ENCONTRADO : C, 70.33, 70.54; H, 5.25, 5.36; -ti, 16.3?, 1,0 16.41 5*- [4- (4- (2-Quinolinilmétíloxi) f enoximetil )benzil] -tet?aZÓl , (P.f. 167-71 °C) «? #CALC : C, 67.33; H, 5.31; N, 15.70 .* ENCONTRADO: C, 67.54, 67.67; H, 5.33, 5.33,; N, 15.48, te 15.52 ' 5- [4-Metox?-3- (4- (2 -quinol ini lmetilO i) f encim ti loxi) - fenil] tetrazol (P.f. 210-13°C) l CALC. : C, 68.33; H, 4.82; N, 4.90 s» Vi ENCONTRADO : C, 68.32; H, 4.90; N, 14.79 '*J&? % Acido 4- [3- (2-QuinolínilmetíloXi) fenoximetil] -fenoxi acético (P.f. 164 (desc.)) CALC.: C, 6^.27; H, 5.35; N, 3.23 ENCONTRÁbO: C, 69.53, 69.65; H, 5.11, 5.05; Nfe 3.¿1, 3.12 -. 217 Ácido 2- [-4- (2-Quinolinilmetiloxí) feáoximefcil] cínémiéo ; {P.f. 175-178 °C) J CALC. : C, 75.90; H. 5.14; N. 3.40 X ENCONTRADO: C, 73.92; H. 5.20; N. 3.01 ~?s CALC. C, 74.27; H. 5.27; N,3.33 (coraó HidíatO) ^ cido 6-Acetil-2-prop?l-3- [3- (2-quinolinilmetiloxi) - *5*faenz?lo3a.lfenox? acético (P.f. 153-58°C) *CALC : C, 72.13; H, 5.85; N, 2.90 ENCONTRADO: C, 71.68, 72.08; H, 5.88, 5.83; N, 2.65, , 2.70 -^m * Ácido 2- [2- (4- (7-Cloroquinolin-2-ílmetiloxi) -fenoximetil) - J fehoxijpropionico (P.f. 169-173°C) 7, CALC. : C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02; Cl , 7.64 EftCON?RADO: C, 65.18; H, 4.90; N, 2.84; Cl, 8.33 *s "** CALC. : C, 65.41; H, 4,96; N, 2.93; Cl , 7.42 (COfiO Hidrato) Ácido 2- [4- (2-Quinolmilmetílox?) fenoxiraetíl] fenil aCétifO »#J * (P.f. 181-83°C) CALC.: C, 75.17; H, 5.30; N, 3.51 ao ENCONTRADO: C, 75.12, 74.96; H, 5.50, 5.49; N, 3.16,3.16 Ácido 3- [3- (2-Quinolinilmet loxi) fenoximetil] fénoxi acético (P.f. 146-51°C) *CALC: C, 72.28; H. 5.10; N.3.37 ENCONTRADO : C, 71.82, 71.80; H. 5.24, 5.23; N, 2. 25 3.00 21ß CALC.: C, 71.50; H,5.16; N,3.34 (como ,Hidrato) Ácido 2- Í4- (2^Quinoiínilmet?loxi) fenoximetil] fenoxi acético (P.f. 153-57°C) 5- - CALC . : C, 72.28; H, 5.10; N,3.37 5 ENCONTRADO : C, 72.30, 71.72; H, 5.39, 5.30; N, 2.94, 2.89 < , .^ 5- [2- (4- (7-Cloroqüinolin-2 -ilmetiloxi) -fenoximetil) - ÍA » ? behzil] tetrazol (P.f. 159-63°C) CALC.: C, 65.57; H, 4.40; N, 15.29 10 ENCONTRADO: C, 64.16; H, 4.72; N, 14.98 . t CALC.: C, 64.30; H, 4.53; N, 14.99 (cómo Hidrato) *' Áfeído 2-Cárbometoxi-5- [3- (2-quinolinilmetiloxi) -fenoxi- "Z metil] fenoxí acético (P.f. 187-89°C) CALC.: C, 68.49; H, 4.90; N, 2.95 15 ENCONTRADO: C, 66.71; H, 4.96; N, 2.70 -#* "• .*"%- t CALC.: C, 66.59; H, 5.07; N, 2.87(como Hidrato) i * „ H , "* Acido 2- [3- (2-Quínolinilmetiloxi) fenoximetil] -6-metil- *J " fenoXi acético (P.f. 149-53°C) A CALC.: C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26 2 4 ENCONTRADO: C, 71.23; H, 5.46; N, 3.08 CALC.: C, 71.22; H, 5.51; N, 3.19 (como Hidrato) ^ * Ácido 2- [3- (3- (2-Quinol?n?lmetiloxi) fenoximetil) fénoxí] - glutárico (P.f. 129-30°C) CALC.: C, 69.00; H, 5.17; N, 2.87 ,15 ' ENCONTRADO: C, 58.19; H, 4.93; N, 2.23 z. ?X *r - 220 , Ácido 2- [2- (4- (2-Quinolinilmetiloxi) fenoxipfétilfenoxíJ - *propionico (P.f. 161-64°C) *£ CALC . C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26 ***» ** ENCONTRADO: C, 70.96, 71.10; H, 5.51, 5.58; N, 3.08, 5 3.10 CALC.: C, 71.22; H, 5.52; N, 3.19 (como Hidrato) Ápído 2- [2- (3- (2-Quinolinilmet?loxi) fenoximetil) fenoxi] - glutárico (P.f. 83°C desc) * CALC.: C, 68.98; H, 5.17; N, 2.87 %Ñ , ' ENCONTRADO: C, 64.10, 63.75; H, 4. $9, 4.92; N, 2.64, 2.69 'CALC.: C, 63.74; H, 5.63; N, 2.65 (como Hidrato) Ácido 2- (3- [2-Qumolinilmetiloxi] benziloxi) fenoxi acético ^ (P.f. 153-55°C) -£»«? CALC.: C, 72.28; H. 5.10; N. 3.37 ENCONTRADO: C, 71.75; H. 5.14; N. 3.38 CALC.: C, 71.50; H. 5.16; N. 3.34 (como Hidrato) Ácido 2- (2- [4- (2-Quínolinilmetiloxi) fénoximetil] -4clor0- fenox?)propionico (P.f. 196-99°C) 20 CALC.: C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02 * ENCONTRADO: C, 67.40, 67.43; H, 4.89, 4.94; N, 3.01, 3.13 Ácido 2- (2- [3- (2 -Quinolinilmetiloxi) fenoximetil] -4-cloro- fenoxi) propionico (P.f. 169-71°C) 25 CALC.: C, 67.32; H, 4,78; N, 3.02 ENCONTRADO: C, 68.10; H, 5.39; N, 2J72 ;> **Á<fcido 2- (2- [3- (2-Quinolnilmetiloxi) fenoximétil] -6-cloíó* fenoxi) -4-met ilpentanoico (P.f. 164-66°C) J CALC. : C, 68.84; H, 5.58; N, 2.77 t 4Í ENCONTRADO: C, 68.84; H, 5.70; N, 2.69 Ácido 2- (2- [4- (2 -Quinolinilmetiloxi) fénoximetíl] -6-cloró- ,„?• fenoxi) - -metilpentanoico (P.f. 167-69°C) ¿CALC. : C, 68.84; H, 5.58; N, 2.77 * ENCONTRADO: C, 68.78; H, 5.67; N, 2.68 10 5- [3- (3- (2-Quinolinilmetiloxi)benziloxi) -4- met oxifenil] tetrazol (P.f. 204-07°C) ,, CALC. : C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78 . ENCONTRADO : C, 67.11; H, 5.15; N, 15.86 Hidrocloruro de N- [3-Metoxi-4- (3- (2-quinolinilmetílOxi) - 15 , benziloxi) -benzoil) benzen sulfonamida (P.f. desc.881) CALC. : C, 62.99; H, 4.60; N, 4.74 ENCONTRADO: C, 63.88; H, 5.13; N, 4.80 Ácido 5-Carboxi-2- (3- ( 2 - quinol ini Íme t i 1 Oxi ) - fenoximetil) fenoxi acético (P.f. 226-28°C) ¡ CALC. : C, 61.90; H, 5.18; N, 2.77 ' ** '"ÉÑCONTkÁDO: C, 61.62; H, 5.11; N, 2.67 5- [3-Metoxi-4- (3- (2 -quinolinilmet iloxi) benziloxi> * fenil] tetrazol (P.f. 204-05°C) CALC. : C, 67.67; H, 5.14; N, 15.87 25 ENCONTRADO: C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78 §MX (3- (2-Quinolinil«< iioxi)benziloxi)fénil) tetrazol t»,f. 233-36°C) .;?.'í.¡¿:á::Í '-?i.iÍil.*. - Mffltl?lfiP f ...aMsa s? -ri, . ,- .I .a?É...,.
* * Utílizando una combinación de los Ejemplos anteriores, pueden elaborarse diversos compuestos dentro K> del alcance de esta invención. Compuestos de acuerdo con la invención exhiben m&tcadas actividades farmacológicas de acuerdo con pruebas i1 descrita*^ en la literatura, estos resultados de prueba Se consideran se correlacionan con actividad farmtecológida en iS ' humanos otros mamíferos. Los siguientes resultados $e * * prueba farmacológica son características típicas de compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención tienen potente actividad como enlazadores de receptor de ligando 20 PPAR y poseen actividad anti-diabética, anti-lipidémica, anti-hipertensiva y anti-aterosclerótica, también se anticipan somo efectivos en el tratamiento de diabetes, A obesidad;; y otras enfermedades relacionadas. Ensayo ü*e enlace de h£>PARa {$é La" actividad de los compuestos de- la invención A^ Como modulares PPARa pueden examínate!1 &A vatios ensay<f>$ pre-clílicos relevantes in vitro e in vivo, por e emplo * '.patrón con un modular PPARa conocido, por ejemplo, ácí<to , [3H[-GW2331(2- (4- [2- (3- [2 , 4-difluorofenil] -1-heptilureidó) * etil] fenoxi) -2-metílbutírico) . (S. Klíe er, y * V colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94 (1997). Receptor activado de proliferador de peroxirtia humano ün dominio de enlazador de ligando (hPFARa-LBD) : %ß Un ensayo de enlace para PPARa pueden llevarse a * cabo por el siguiente procedimiento: ADNcs que codifica el f *¿* dominio de enlace de ligando putativo de PPARa humánf (ammo ácidos 167-468) (Sher,T., Yl, H.-P., McBride, 0. «& González, F. J. (1993) Biochemistry 32, 5598-5604) Se amplifica por Reacción de Cadena Polimerasa (PCR = (Polymerase Chain R^action) e inserta en cuadro en el sitío Ba Hl del plásmido pGEX-2T (Pharmacia) . La fracción soluble de las proteínas de fusión GST-hPfARa o glutatión S-transferasa (GST) sola se sobre-expresa en células E. 20 col BL21 (DP3)pLysS y purifica de extractos de bacterias , como se describe en (S. Kliewer, y colaboradores, PrOc . • Nati. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4323). Ensayos dé Filtración de Gel: 30 ml de GST-hPPARa-LBD 90 á ,, se mezclan con 20 ml de 3H-G 2331 50 nM con o sin 5 ml de 25 compuestos de prueba de 10 mM en el amortiguador de enlace gj = minutos. El bloq é se descarta. 100 ml de fluido de centelleo se agrega á cada pozo de la placa de 96»pó?os. Después de compensación durante la noche, la placa se cuenta eh el contador Mícrobeta (Wal?ac.) . Ehsayo de Enlace de Proximidad de Centelle© Homogénea Para el análisis Scatchard, cuentas w revestidas con glutatión (1.5 mg/ml ) (Amershativ) se me=clan ? % con GST-h,PPARa~LBD (10 mg/ml) en el amortiguador de enlace. " <\.El fangO resultante se incuba a temperatura ambiente con f "7 7 < * agitación por 15 minutos. 20 ml de faago luego se g^éf ** eh 30 ml de amortiguador de enlace que contiene diver as 7 0 cantidades de 3H-GW2331 (10~500 nM) . Enlace no especifico se determina en la presencia de 100 mM de GW2331. Para el * i - ensayo de enlace de competencia, 20 ml de fango luego Se l% agrega en 30 ral del amortiguador de enlace que contiene 75 ^ nM de 3H-G 2^31 y 0.03 -20 M de los cdftipuest fe de prueba.
"¿SÍ f>ara lo's experimentos de control, las cuentas SPA ^ ev &ti aé Con glutatión (1.5 mg/ml) se revisten con :ótéíñas GS? (10 mg/ml) . 20 ml del ía?»0? s mezcla C<f>n ¿ 3d ml de 75 ñM de 3H*-GW2331 con o sin 10 fnM de &W2331. Los 1 xperimentos anteriores todos se realizan en placas de *96-pozos. Las placas selladas con las mezclas de reacción ^ ;,. Se deja que compensen por 2 horas y cuenta en el conftadér Microbeta (wallac.) . Ensayo dé Enlace hPPAR? La actividad de los compuestos de la invención como moduladores PPARy puede ser examinada en varios ensayos preclínicos relevantes in vitro e in vivo, por ejemplo hacer un patrón con un modulador PPA&Y conocido, por ejemplo, [3H] -BRL 49853 (Lehman L.J. y colaboradores, J. Biol. Chem. 270, 12953-12956; Lehman L.J. y 1$ , colaboradores, J. Biol. Chem. 272, 3406-3410 (1997), y ^Nichols, J. S.; y colaboradores Analytical Biochémistry 257, 112-119(1998) ) . ReCéptor activado por proliferador de peroxisf a humano uh dominio de enlace de ligando (hPPAR?-LBD) . jí r Puede llevarse a cabo un ensayo de enlace para x PPARy por el siguiente procedimiento: ADNcs (cD?As) que '" codifican el dominio de enlace de ligando putativo de P ^y humano (amino ácidos 176-477) (Green, M.É. y colaboradores, t? Gene expression 281-299(1995)) se amplifican por reacción 25 * de cadena pólimerasa (PCR = Polymeraáe Chain Reaction) e « 240 ?„< muéstta, maeitras que" se mantienen las muest as a 4°C y, J j ar f¡?e pasen cuando menos 10 minutos, luego (c) someter cada una de las muestras de prueba y' *•' * , y muestra de control de la Etapa (b) a centrifugación a 4°C ¿t* fiast qué se forman granulos de carbón; luego (d) contar una porción de la fracción Sobrenadant de cada una de las muestras de prueba y lf muestra de control de la Etapa (c) en un contador de centelleo lífiido y analizar los resultados' para determinar el IC50 del compuesto de prueba. En el ensayo de enlace de hPPARd, de preferencia cuando menos cuatro muestras de prueba, de concentracion s Variantes de un solo compuesto de prueba, se preparan a fin de determinas IC50 Ensayos ABC-l: Ejemplo de Ensayo 1: regulación ascendente de ABCSL en células *?HP-1 humanas por mediadores PPAR. Células THP-1, una línea celular monocítica 7 humana, se mantienen en RPMI con FCS al 10% (suero bovino fetal/ 20 mg/ml gentam?cma/25 mM Hepes. Se revisten * * Células a aproximadamente 1 x 105 por cm2 en RPMI/en FCS con tiras de carfción activado al 10% (Hyclona) en la presencia o ausencia de PMA 100 ng/ml (ácido forbol tnirítico) (Gibco «& Í BRL) y las concentraciones indicadas del áompuesto de prueba o DMSO (dimetil sulfóxido) . Compuestos de prueba se réabastecen diariamnte. En forma alterna, se incuban ^células <on 100 mg/ml de AcLDL (LDL acetílado) como contr l * positivo*. Después de 48 o 72 horas, ARN celular se aisla " cón trizolMR (Gibco) de acuerdo con las instrucciones del t fabricante. ARN total .(10-15 mg) se somete a North rn blotting. El fragmento empleado como una sonda es un :- producto PCR de 431 bp de ABCl correspondiente a los > nucléótidos (nt's) 3306-3737 de Genbank Acc # AJ012376 (T. Lan^mann y colaboradores, 1999, BBRC 257, 29-33) . Las A secuencias de los cebadores empleados para señalar el ^fragmento son: gggaacaggctactacctgáC nt . pos 3306-3326 Z (adelante) ; aaggtacCatctgaggtctcagcatcc n . pos 3737-3711 X (reversa) . Productos de transferencia (blots) se hibridizan' ' con esta sonda etiquetada con [a32P]dcrP (Amersham) con EXpressHybMR (Clontech, Palo Alto CA) de acuerdo con el protocolo del fabricante, lavan y exponen a película de - rayos-X. Señales resultantes se cuantifican por densitometría . A manera dé ejemplo, tratamiento de Células Tfí?>-1 con RPR64 y RPR52 a 1 y 10 µM resulta en regulación ascendenje de expresión ABCl . * - humanos por ácido Fenofíbrico y para Wy 14,643 y efusí'Ón de colestérol relacionado én macrófagos. * Cultivo de Células: Células mononucleares se aislan de sangre de A donadores normolipidémicos sanos (residuos de tromboféresis) - Monocitos aislados por centrifugación de - gradiente Ficoll, se suspenden en medio RPMI 1640 que contiene gentamicina (40 mg/ml), glutamina (0.05%) (Sigma) y suero humano recolectado al 10%. Se cultivan células a 0 ^ una densidad de 3 x 106 células/pozo en platos de cultivo de plástico de 6-pozos (Primaria, Polylabo, Francia) . Diferenciación de monocitos en macrófa^gos ocurre espontáneamente por adhesión de células a los platos de cultivo. Macrófagos derivados de monocitos maduros se B? •* caracterizan por inmunocitoquímica con anticuerpo anti- CD*-68, se utilizan para experimentos después de 9 días de cultivo. Para tratamiento con los diferentes activadores, f se cambia el medio a medio de ftpMI 1640 sin suero, pero suplementado con Nutridoma HU al 1% (Boehringer Mannheim) . 0 Especímenes de hígado humano se recolectan de donadores dé múltiples órganos, sanoá, para transplante éjue. muriera después de severa lesión traumática al cerebro. Hepatocitos se obtien n por perfusión de colagtenasa en dos etapas (REF) . Se resuspenden células en medio esencial 5 mínimo con sales de Earl con FCS al 10%, glutamina 2 mM, 50 7~ de suero. *J Extracción y análisis" de ARN: ARN celular total se extrae de diferenéé$ macrófagos tratados por 6 horas con diferentes compuestos utilizando el equino ARN (Bioprobe System/ Montreuil, Francia). ARN de Üépatocitos humanos se prepara como ' e describe por Chomczynskí y Sacchi. Para análisis RT-PCR, ». * AR? total se transcribe inverso utilizando cebadores de hexáínérb leatorios y Superscript de tráns-criptasa inversa - -*» (Life í chnologies) , como se amplifica subsecuentemente por Lk L PCR. Los producto^ resultantes se separan en un gel <$.e * agarosa' l 1 % y tiñen con bromuro de etidio. 4 **! Carga y efusión de colesterol : j§Í * Macrófagos humanos de 9 días de edad 'se pretratan * J . por 24 horas con diferentes activadores PP&& y cargan cfn *:# ," colesterol por incubación con LDL acetilado (50 µg de 3 proteínas en 2 mL/pFZo de RPMI1640 suplementado con 1% de ?? ?utridoma) por 48 horas. Después de este periodo, se lavan> « células dos veces en PBS y 1 ml de medio fresco RPMI sin Nutrldoma que contiene 100 µg de Apo AI, se agregan en cada pozo por 24 horas. Al final de esta incubación", se extraen f ÉJ lipídos »intíacelulares por isopropanol y sé recolectan *f proteínas celulares por digestión en NaOH. Cuando se -5* indica, los activadores PPAR se agregan a medio de cultivo cada día a concentraciones de 20 µM por Wy 14,643. A manera de ejemplo, tratamiento dé hepatocitós -primarios humanos con ácido Fenofíbrico y Wy 14,643 resulta en regulación ascendente de ABCl. DatoS ^representativos Sé 1-0 ilustran en la Figura 4. Resultados semejantes se observaron con tratamiento de macrófagos derivados de monocitos humanos utilizando ácido Fenofíbrico, PG-J2 y fl compuesto Wy 14,643 como se ilustra en la Figura f. Efusión de colesterol mediada por apolípoproteína A- I Sé tS estudia en macrófagos derivados de monocitos humanfs tratados con AcLDL, Wy 14,643 y AcLDL + Wy 14,643 (Figiata 6) . "f R sumen de Ensayo de ABC-l: Resultados actuales indican que el gen ABCl -20 humano se regula por activadores PPAR . Regulaßión asce?idénte ji de ABCl humano se demuestra en células THP- 1 humanas por , > los compuestos preferidos RPR64 y RPR52 pero descritos coftio -^ agonistas PPA-R-alfa . Esta regulación ascendente , se estima por , i análisis Northern blot al igual que por análisis t£S ' cuantitativo RT-PCR TaqMan . Además , regulación ascendente de i- *# ,aí ' AÉC ' humano i ' é 'demestra en hepatocit ii primarios huraahfs # ^ y monocíto " derivados de macrófagos humanQf por ácido **. ?f Fenof?brico, Wy 14,643 ya descritos como agonistas PPAR-alfa así como PG-J2 ya descrito como agonista ÍJ PPAR-gamma. Además, tratamiento de células p6r agonistas «• PPAR -alfa o -gamma incrementa efusión de colesterol ^celular di a, por apolipoproteína, qué es la etapa crítífa ' fiara transporte de colesterol inverso, de esta manera ,1a remoción de exceso de colesterol celular periférico d l *0 acuerpo. En resumen, tratamiento de agonistas PPAR-alfa y ?5j gamma es claramente de interés para pacientes con defectFs- , ABCl . Los compuestos útiles de acuerdo con la invención puedéh administrarse a un paciente en una variedad de formas adaptadas a la ruta selecta de administración, es decir Oral o parenteralmente. Administración parenteral en este aspecto incluye administración por las siguientes » 'i* rutas: intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasmovial, transepitelial incluyendo transdérmica, .-- oftálmica, sublingual y bucal; tópicamente, incluyendo* y- "^.oftálmica, dérmica, ocular, rectal e inhalación nasal por •* insuflación y aerosol y rectal sistémica. El compuesto activo puede administrarse > - oraltnente, por ejemplo con un diluyente inerte o Con , ás X portador asimilable comestible, o puede ser ciíjcunscrito en cápsulas de gelatina de cubierta dura o suave, o pué3<té' comprimirse en tabletas, o púedé incorporars directamente J con el alimento de la dieta. I>ara administración X terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporar ¿ €?n excipiente y emplearse en la forma dé tableüá$ íngeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas* » „ elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y semejantes. J Estas composiciones y preparaciones deberán contener cuando '""mnos 0.1% de compuesto activo. El porcentaje de las % , composiciones y preparaciones por supuesto pu de variarse *>_ y convenientemente puede ser aproximadamente 2% a ""v aproximadamente 6% en peso de la unidad. La cantidad d l *j> compues o activo en estas composiciones terapéuticamente ** ^útiles es tal que se obtendrá una dosis convenient ! 3fS .. Composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la *í presente invención se preparan, de manera tal fue una forma unitaria de dosis oral contiene entre aproximadamente 50 y 300 mg de compuesto activo. Las tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas y s.^0 i semejantes también pueden contener lo siguiente: Un _$, aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; Ar un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón * de papa, ácido algínico y semejantes; un lubricante tal - ' 1 "" - " como estearato de magnesio; y puede agregarle un agente * y ?» mezclas y en aceite. Bajo Condiciones ordinarias dé almacenamiento y u o, estas preparaciones dontienen u? ¿ 4- " " " T¡¿ conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. *<- i, -4 *J * Las formas farmacéuticas adecuadas para úSF ^ ^$ : inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas , " " * estéril s, y polvos estériles para la preparación y* . extemporánea de soluciones o dispersiones inyectable , estériles. En todos los casos, la forma deber ser estéril • "y deber ser fluida en la proporción de que exista fácil 10 capacidad de aplicación por jeringa. Puede ser estable J baj o laé condiciones de fabricación y almacenamiento y debe 4 conservarse contra la acción contaminante de tales como bacterias y hongos. El portador -t . $puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene "ks 7 por ejejraplo agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, ptopilefi glisol, y polietilen glicol líquido y s mejantes) , e m zclas convenientes de los mismos y aceites veg tales.' *v< Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ej mplo por el uso de un revestimiento tal como lecitina, por el 20 "mantenimiento de tamaño de partícula requerido en el casor de dispersión y por el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse por diversos agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, thimerosal 25 y semejantes. En muchos casos, será preferible incluir & -t< *"* $ *. rf 250 Jf f - f W?áf n éí » J*i'f&?díLónicos, por ejemplo zúéa^ég ó cloruró „<|é* 1&- frj;Sfdío. Absorción prolongada de %&% cfraposício?és *:*> A. «* inyectables --de agentes que retardan la absorción por * z . ejemplo tionoéstearato de aluminio y gelatina. i* % Soluciones inyectables estériles se preparan al t incorporar el compuesto activo en la cantidad ¿requerida en - el solvente apropiado, con diversos de los otros v ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, /, ' -f * - Seguido por esterilización filtrada. En general, se r- 7 , %p ^* reparan dispersiones al incorporar lo& divers s ihgrediénteá activos esterilizados en ün Vehículo estéril ? **$ que coritiene el medio de dispersión básico y los otros - ' A ?* ingredientes requeridos de aquéllos anteriormente En el caso de polvos estériles para a de soluciones inyectables estériles, los eridos dé preparación sori spCado al vacío y Ja , técnica de secado por congelamiento, que producen un polvo -- * rí -< del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional dé su solución filtrada estéril previamente. * Los compuestos terapéuticos útiles de acuerdo con X §* esta invfehción pued n administrarse a un paciente solos o * *- en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables X como se anotó anteriormente, la proporción de los cuales* Se determinan por la solubilidad y naturaleza química del 35 * **¿ , "Ai 4,$ profilaxis o tratamiento y variará con la forma ?pé. f „ administración y el compuesto particular selecto, y tambí 4? variará con el paciente particular en tratamiento . i A ' general desecará iniciar el tratamiento con pequeñas dosis* J X pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto *10 , óptimo bajo las circunstancias. La dosis terapéutica * generalmente será de 0.1 a 100 mM/día o de aprpximadafe?f 0,1 mg a aproximadamente 50 mg/kg dé peso corporal pfr día, , o 10 mg a aproximadamente 50 mg/kg de? peso corporal p?r '••«i día, ó más preferiblemente 30 mg a aproximadamente 50 m|f/f.Cf XB de peso corporal por día, y superior, aanque puéáe ? administrarse en varias unidades de dosis diferentes» í)osis superiores se' requieren para administración oral. Lo^ compuestos útiles de acuerdo don la invención % pueden administrarse tan frecuentemente Cotno sea necesario "2.0 t a fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algjaños ^ '*.# apacientes pueden responder rápidamente a una dosis superior J o inferior y puedeh encontrar adecuada para mantenimiento f% H 'una dosis mucho más débil. Para otros pacientes, puefen ser necesarios tratamientos a largo plazo en urfa proporción 25 fie 1' a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos 252 . * ente particular. Én general, el inistrarse oralmente 1 a 4 veces decir que, para otros pacientes, será necesario recetar no más de una o dos dosis por día. Una persona con destreza en la especialidad/ ' „» fácilmente apreciará que la presente invención está bien ^ adaptada para llevar a cabo los objetivos de la invención y obtener los objetivos y ventajas mencionaáés, así cFmo aquéllo^ aquí inherentes. Los compuestos, coposiciohef y „ métodos aquí descritos se presentan como representativos* e , las modalidades preferidas, o pretenden ser ejemplares y ?o se pretenden como limitaciones en el alcance de la presente invención. - 4i? „ t~ „* " 7*

Claims (1)

  1. 253 1. Un método para modular la e£pfe sióh sde g ABC-l, que comprende contactar un receptor iPPA con un mediador PPAR. 2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, sara*c erizado porque el receptor PÍ>AR eS un receptor PPAR-y. 3. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porfie el receptor PPAR es un receptor PPAR-a. 4. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el receptor PPAR es un receptor PPAR-d. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterízado porque el mediador PPAR es un agonista PPAR. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mediador PPAR es un antagoniét PPAR. 2sO 7. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la expresión de gen ABCf-1 se mduCe por agonistas PPAR. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la expresión de gen ABfc-1 Se "?S reprime por un antagonista PPAR. ^ ¿¿ *i í.l É* 254 9. Un método para tra^Mpr un4 condición ' fisiológica en un paciente, asociada co expresión de géh AfeC-1, que comprende administrar a un paciente ¿que requiere " este tratamiento, u?a cantidad farmacéuticamente efectiva *" de un mediador PPAR. 10. Un método de conformidad son la Í f reivindicación 9, caracterízado porque la condición* " fisiológica se asocia con deficiencia de ABC-l. 11. Un método de conformidad con la € J reivindicación 10, caracterizado porque la condición fisiológica son bajos niveles de HDL. 12. Un método de conformidad con la í X. reivindicación 10, caracterizado porque la condición fisiológica es aterosclerosis, enfermedad de ojo de" ^ y„ pescado, deficiencias HDL familiar (FHD), enfermedad d , t*i „ Ta gier, deficiencia LCAT, efusión de colésterol, malatia , f o diabetes . 13. Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porqué la condición ^ '* fisiológica se asocia con elevados niveles de ABC-l. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición fisiológica es inflamación. 15. Un método de conformidad con la & reivindicación 1 o 9, caracterizado porque el mediador PPAR ,*«•*< .*„•»..•.' . V* 4«*!" a, *» -ÍÉ 257 a o ra icaiLés Hx gemínales , .e ea conjunto cF ; el átotfoí de *- carbono a¿l Cual se conectan los racILcales ?% geminfe é?,, ' forman =CÉR¡ o carbonilo, o dos radidales R£ qué en sonjií&fco! •* con los átomos de carbono a los cuales Rx se enlaza, forman cicloalfcµileno, o dos radicales x vecinales, que én % 7" conjunto con los átomos de carbono á los cuales se énlafsan - 3 los radicales Rx vecinales forman R2, es independientemente (CH2)q - X, o dos radicales J^ tomados en conjunto con los átomos de carbono a los c alés los dos radicales R2 se enlazan, forman cicloalquileno f ' X radicales R1 y R2 gemínales, que en conjunto con el átcfio e carbono al cual los radicales R1 y R2 gemínales- se co ctan, .* forman cicloalquileno, =CHR?, o carbonilo, o dos ra icale 2 vecinales" en conjunto con los átomos e -c&rbonf á los cuales los radicales Rt vecinales 'se énlag^n ' % q eé 0*3; X es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquehitf, cic?oalquilb-, heterociclilo, arilo, heteroarilóy aralquilof heteroaralquílo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, heteroaralco:||, 20 carboxi, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, acilo,1 acilHÑSO^*, ** 258' 3^ -SR3, Y1**»- o Y3Y4HC0-; Y1 e Y2 ¿son independientemente; hidrógehoJ alquilo, arilo, aralquilo o heteroaralq^ilo, o uno de Y1 e Y2 es hidrógeno o alquilo y el otro de Y1 y Y2 fes ' acilo o aroilo; Y3 e Y4 son independientemente hidrógeno, alquilo,' arilo, aralquílo o heteroaralquilo; Z es j02 -, R3OC-, Ciclo-imida, -CN, R302SHNCO-, R302ÍHN-, (fc3) 2NC0- ,RfeO- o tetrazolilo; y R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo o aralquilo; R5 es R6OC- , R6NHOC-, hidrógeno, alquilo, arilo heteroarilo, ll cicloalquilo, heterocíclilo, heteroaralquilo, o aralquilo; i ^ y R6 eß hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilF, * ^ cicloalquilo, heterociclilo, heteroaralquilo, o aralquüC; * o SU sai farmacéuticamente aceptable. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 1 o 9, caracterizado porque el pfediador PPAR> se elige del grupo que consiste de '**» Jife. 226-¿28°C ?' , ' n .«jiiJÜli^y»! *$ 18 . Un método de conformidad con la' "*** t reivindicación 1 o 9, caracterizado porque el rSediador V '** ¡f se elige del grupo g e consiste de r * 19. Un método de conformidad con la ,?0 reivindicación 1 o 9, caracterizado porque el mediador » PPAR es 15 ^ * Uso de mediadores PPAR, y sus pompos i c?,o$?es v * farmacéuticas, como moduladores de ejftésión de * e, a ihVención, son útiles como inductores de expresión ABC-*!. PA/a/ 2002\ ^o3 A
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1854880A1 (en) * 1999-03-15 2007-11-14 University of British Columbia Methods and reagents for modulating cholesterol levels
EP1100895B1 (en) 1999-03-15 2007-06-13 University of British Columbia Abc1 polypeptide and methods and reagents for modulating cholesterol levels
AU1291901A (en) * 1999-09-01 2001-03-26 University Of British Columbia, The Compositions and methods for modulating hdl cholesterol and triglyceride levels
EP1357914A2 (en) * 2001-02-02 2003-11-05 SmithKline Beecham Corporation Treatment of ppar mediated diseases
DE60237594D1 (de) * 2001-04-25 2010-10-21 Takeda Pharmaceutical Verwendung des abc-expressionspromotors pioglitazon zur behandlung von arteriosklerose obliterans
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US8293479B2 (en) * 2002-05-02 2012-10-23 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor Ucla Medical Center Use of parathyroid hormone-related protein(PTHRP) in the diagnosis and treatment of chronic lung disease and other pathologies
US7087631B2 (en) 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
US7078423B2 (en) 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
CA2505322A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
WO2004106276A1 (ja) * 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
JP2007536343A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｐｐａｒアゴニストとしてのフェノキシ酢酸誘導体
JP4981662B2 (ja) 2004-05-05 2012-07-25 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規の化合物、その製法と使用
AU2006204724A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
ES2449618T3 (es) 2005-06-30 2014-03-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Ácidos fenoxiacéticos como activadores de PPAR-delta
RU2415846C2 (ru) 2005-08-26 2011-04-10 Шионоги энд Ко., Лтд Производные, имеющие активность агонистов ppar-рецепторов
AU2006287521A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
CA2631390C (en) 2005-12-22 2014-03-11 Per Sauerberg Phenoxy acetic acids as ppar delta activators
US7943612B2 (en) 2006-03-09 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate PPAR activity, their preparation and use
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
EP2121687B1 (en) 2006-12-22 2015-10-14 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8426439B2 (en) 2007-04-11 2013-04-23 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0721611D0 (en) * 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2008338963A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-25 Sri International PPAR-delta ligands and methods of their use
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20110177976A1 (en) * 2008-06-30 2011-07-21 The Washington University Methods for promoting weight loss and associated arrays
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2440048B8 (en) 2009-06-09 2015-12-16 NantBioScience, Inc. Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling
US8877924B2 (en) 2009-06-09 2014-11-04 NantBio Inc. Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
JP5785940B2 (ja) 2009-06-09 2015-09-30 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
EP2590951B1 (en) 2010-07-09 2015-01-07 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
EP2593427B1 (en) 2010-07-12 2014-12-24 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
EP2593432B1 (en) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
CA2800971A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2804351A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
KR20140067048A (ko) 2011-08-15 2014-06-03 인터뮨, 인크. 라이소포스파티드산 수용체 길항제
CU24337B1 (es) 2013-02-19 2018-04-03 Novartis Ag Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógenos
US20160083343A1 (en) 2013-03-15 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014167074A1 (en) * 2013-04-12 2014-10-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for modulating rna alternative splicing in a subject in need thereof
WO2015032841A2 (en) * 2013-09-05 2015-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for prevention or treatment of th17 mediated disease
US10920283B2 (en) 2013-11-01 2021-02-16 Washington University Methods to establish and restore normal gut microbiota function of subject in need thereof
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
TW201629033A (zh) 2014-10-08 2016-08-16 健生藥品公司 作為治療第二型糖尿病之ｇｐｒ４０促效劑的經取代苯并噻吩基衍生物
US9908873B2 (en) 2015-08-12 2018-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US9856245B2 (en) 2015-08-12 2018-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US9920040B2 (en) 2015-08-12 2018-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US10195178B2 (en) 2016-04-11 2019-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists in anti-diabetic drug combinations
WO2017180571A1 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzothiophenyl derivatives as gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
KR20180036522A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 (주)나노믹스 스틸벤 유도체 및 그 제조 방법
EP3651752A1 (en) 2017-07-11 2020-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
KR20220124176A (ko) 2019-12-06 2022-09-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
CA3221259A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5861274A (en) * 1990-03-22 1999-01-19 The Salk Institute For Biological Studies Nucleic acids encoding peroxisome proliferator-activated receptor
US5041453A (en) * 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5399699A (en) * 1994-01-24 1995-03-21 Abbott Laboratories Indole iminooxy derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
AU1856997A (en) * 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
WO1998005331A2 (en) * 1996-08-02 1998-02-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
US5981586A (en) * 1997-05-23 1999-11-09 Pershadsingh; Harrihar A. Methods for treating proliferative and inflammatory skin diseases
RU2267484C2 (ru) * 1999-04-28 2006-01-10 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Производные диариловой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
RU2278860C2 (ru) * 1999-04-28 2006-06-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Производные триарил-содержащих кислот в качестве лигандов рецепторов ппар
GB9913782D0 (en) * 1999-06-14 1999-08-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2386750A1 (en) * 1999-10-22 2001-05-03 Merck & Co. Inc. Pharmaceuticals for treating obesity

Also Published As

Publication number Publication date
IL151517A0 (en) 2003-04-10
NZ521225A (en) 2004-08-27
CA2402315A1 (en) 2001-09-13
WO2001066098A3 (en) 2002-04-04
EP1267874A2 (en) 2003-01-02
JP2004500389A (ja) 2004-01-08
WO2001066098A2 (en) 2001-09-13
NO20024273D0 (no) 2002-09-06
BR0109107A (pt) 2002-12-03
KR20020081424A (ko) 2002-10-26
US20030220373A1 (en) 2003-11-27
NO20024273L (no) 2002-10-07
AU2001272098A1 (en) 2001-09-17

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