ES2555982T3 - Inhibidores de la proteína quinasa C y usos de los mismos - Google Patents

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ES2555982T3 ES10732030.1T ES10732030T ES2555982T3 ES 2555982 T3 ES2555982 T3 ES 2555982T3 ES 10732030 T ES10732030 T ES 10732030T ES 2555982 T3 ES2555982 T3 ES 2555982T3
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Rao Kolluri
Carlos Valdez
Kin Tso
Rajinder Singh
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, -C(O)OR1a, -S(O)R1b y -S(O)2R1c; en la que cada uno de R1a, R1b y R1c es, de manera independiente, hidrógeno, alquilo o fenil-alquilo; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno y alquilo; m es un número entero de uno a cinco; p es un número entero de cero a seis; R2 se selecciona entre hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, nitro y trihalometilo; bien: X1, X2 y X3 son CR5; o: uno de X1, X2 y X3 es N y el resto son CR5; R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo; R3 y R4, para cada aparición, se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, hidroxilo y nitro; n es un número entero de uno a tres; Z1, Z2 y Z3 se seleccionan entre CR6R6a, N, O y S; Z4 y Z5 se seleccionan entre N, C y CR6; R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo; R6a se selecciona entre hidrógeno, halógeno y alquilo o está ausente para satisfacer los requisitos de valencia; y las líneas discontinuas representan un enlace simple o un enlace doble; o una sal o un estereoisómero del mismo.

Description

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En ciertos casos, R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo. En un caso, R1 es hidrógeno. En un caso, R1 es alquilo. En un caso, R1 es metilo.
Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno y alquilo. En ciertos casos, al menos uno
o dos de Ra, Rb, Rc y Rd son alquilo inferior. En ciertos casos, Ra, Rb, Rc y Rd representan grupos alquilo inferior. En ciertos casos, Ra, Rb, Rc y Rd representan metilo. En ciertos casos, Ra, Rb, Rc y Rd representan hidrógeno.
El valor para m puede ser de uno a cinco. En ciertos casos, m es un número entero de uno a tres. En un caso, m es uno o dos. En un caso, m es uno. En un caso, m es dos.
El valor para p puede ser un número entero de cero a seis. En ciertos casos, p es un número entero de cero a cuatro, o un número entero de cero a tres. En un caso, p es cero o uno. En un caso, p es cero. En un caso, p es uno.
R2 se puede seleccionar entre aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, azido, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, halógeno, nitro, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo y trihalometilo. En ciertos casos, R2 es hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, halógeno, nitro, trihalometilo, aciloxi, acilo o acilamino. En ciertos casos, R2 es tiol, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiacilamino o tioalcoxi, tioalcoxi sustituido. En ciertos casos, R2 es azido, carboxilo, carboxilalquilo, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo o -SO2-heteroarilo. En un caso, R2 es hidroxi, alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, nitro o trihalometilo. En un caso, R2 es halógeno. En un caso, R2 es fluoro. En un caso, R2 es hidroxilo. R2 es alquilo.
Continuando con la referencia a la fórmula (I), X1, X2 y X3 pueden ser CR5, o uno de X1, X2 y X3 puede ser N y el resto son CR5; donde R5, para cada aparición, se selecciona, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo y alquilo sustituido. En ciertos casos, X1, X2 y X3 es CR5, donde R5, para cada aparición, se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo y alquilo sustituido. En algunos casos, X1, X2 y X3 es CR5, donde R5, para cada aparición, es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. En algunos casos, X1, X2 y X3 es CR5, donde R5, para cada aparición, es hidrógeno, fluoro, alquilo o haloalquilo. En ciertos casos, X1, X2 y X3 son CH. En ciertos casos, uno de X1, X2 y X3 es N y el restosonCR5. En uncaso, X1 es N.Enun caso,X2 es N. Enuncaso,X3 es N.
El valor para n puede ser de uno a tres. En un caso, n es uno o dos. En un caso, n es uno. En un caso, n es dos.
R3 y R4 se puede seleccionar, para cada aparición, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SOheteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros.
En ciertos casos, R3 y R4 se pueden seleccionar, para cada aparición, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, ciano, halógeno, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. En ciertos casos, R3 y R4, para cada aparición, se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo y nitro. En ciertos casos, R3 y R4, para cada aparición, se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, alquilo y halógeno.
En ciertos casos, R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros. En ciertos casos, R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 o 5 miembros. En ciertos casos, R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman anillo carbocíclico o heterocíclico de 6 miembros. En ciertos casos, R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman anillo carbocíclico o heterocíclico de 7 o 8 miembros. En ciertos casos, el anillo es carbocíclico. En ciertos casos, el anillo es heterocíclico, comprendiendo dicho anillo O, S o
N.
Z1, Z2 y Z3 se pueden seleccionar entre CR6, N, O y S; donde R6 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo y alquilo sustituido; y las líneas discontinuas representan un enlace simple o un enlace doble. En ciertos casos, Z1, Z2 y Z3 se pueden seleccionar entre CR6 y N. En ciertos casos, Z1, Z2 y Z3 se pueden seleccionar entre CH y N. En ciertos casos, Z1, Z2 y Z3 se pueden seleccionar entre CR6 y O. En ciertos casos, Z1, Z2 y Z3 se pueden seleccionar entre CR6 y S. En ciertos casos, Z1, Z2 y Z3 son cada uno N. En ciertos casos, Z1, Z2 y Z3 son cada uno CH. Cuando Z1, Z2 o Z3 es S o N, estos átomos se pueden sustituir opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno. Por ejemplo, Z1, Z2 o Z3 pueden ser, de manera independiente, un grupo sulfóxido [S(O) o sulfonil S(O)2]. De igual manera, Z1, Z2 y Z3 también pueden representar un grupo N-óxido, (N→O).
13
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imagen13
En el presente documento, también se describen compuestos de fórmula (I) en la que X3 es N, y X1 y X2 son cada uno CH. Estos compuestos tienen la siguiente fórmula (VIII):
imagen14
En el presente documento, también se describen compuestos de fórmula (I) en la que Z4 es C y Z5 es N. Dichos compuestos tienen la siguiente fórmula (IX):
imagen15
En el presente documento, también se describen los compuestos de las siguientes tablas. 10 Tabla 1
Compuesto
R1 R2 R3 R4 Anillo 1 Anillo 2
1-1
-H -F -H -H imagen16 imagen17
1-2
-CH3 -F -H -H imagen18 imagen19
1-3
-H -F -H -H imagen20 imagen21
1-4
-CH3 -F -H -H imagen22 imagen23
16
Compuesto
R1 R2 R3 R4 Anillo 1 Anillo 2
1-5
-H -F -F -F imagen24 imagen25
1-6
-CH3 -F -F -F imagen26 imagen27
1-7
-H -F -CH3 -CH3 imagen28 imagen29
1-8
-CH3 -F -CH3 -CH3 imagen30 imagen31
1-9
-H -F -CH3 -CH3 imagen32 imagen33
1-10
-CH3 -F -CH3 -CH3 imagen34 imagen35
1-11
-H -F imagen36 imagen37 imagen38
1-12
-CH3 -F imagen36 imagen39 imagen40
1-13
-H -F imagen41 imagen42 imagen43
1-14
-CH3 -F imagen44 imagen45 imagen46
17
Compuesto
R1 R2 R3 R4 Anillo 1 Anillo 2
1-15
-H -F -CH3 -H imagen47 imagen48
1-16
-CH3 -F -CH3 -H imagen49 imagen50
1-17
-H -F (R,S)-CH3 -H imagen51 imagen52
1-18 .
-CH3 -F (R,S)-CH3 -H imagen53 imagen54
1-19
-H -F (R)-CH3 -H imagen55 imagen56
1-20
-CH3 -F (R)-CH3 -H imagen57 imagen58
1-21
-H -F (S)-CH3 -H imagen59 imagen60
1-22
-CH3 -F (S)-CH3 -H imagen61 imagen62
1-23
-H -F -CH3 -CH3 imagen63 imagen64
1-24
-CH3 -F -CH3 -CH3 imagen65 imagen66
18
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23
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5
10
15
20
25
30
35
Tabla 3
Compuesto
R1 R2 R3 R4 Anillo 1 Anillo 2
3-1
-H -F -CH3 -CH3 imagen73 imagen74
3-2
-CH3 -F -CH3 -CH3 imagen75 imagen76
En el presente documento, también se describen los siguientes compuestos y las sales o los solvatos o los estereoisómeros de los mismos, que incluyen:
N2-(4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6-tetrametilpipenidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4diamina; N2-(4H-benzo[b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(4H-benzo[b]pirrolo[1,2-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(4,4-difluoro-4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirimidin2,4-diamina; N2-(4,4-difluoro-4H-benzo[b]tetrazo]o[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(4,4-dimetil-4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(4,4-dimetil-4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6-tetrameti]piperidin-4-il)pirimidin2,4-diamina; N2-(5,5-dimetil-5H-benzo[e]tetrazolo[1,5-c][1,3]oxazin-9-il)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)pirimidin2,4-diamina; N2-(5,5-dimetil-5H-benzo[e]tetrazolo[1,5-c][1,3]oxazin-9-il)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(8,9-dihidrospiro[benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-4,1'-ciclobutano]-8-il)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6tetrametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(8,9-dihidrospiro[benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-4,1'-ciclobutano]-8-il)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6pentametilpiperidin-4-il)pirimidin-2,4-diamina; 5-fluoro-N2-(4-metil-8,9-dihidro-4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4il)pirimidin-2,4-diamina; 5-fluoro-N2-(4-metil-8,9-dihidro-4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4il)pirimidin-2,4-diamina; N2-(4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-((1,2,2,5,5-pentametilpirrolidin-3-il)metil)pirimidin-2,4diamina; N2-(4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-((2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3-il)metil)pirimidin-2,4diamina; N2-(4,4-dimetil-4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-((1,2,2,5,5-pentametilpirrolidin-3il)metil)pirimidin-2,4-diamina; N2-(4,4-dimetil-4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-((2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-3il)metil)pirimidin-2,4-diamina;
25
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Ejemplo 13
Síntesis de N2-(4,4-dimetil-4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4il)pirimidin-2,4-diamina
5 RMN de 1H (DMSO, 300 M Hz) 9,25 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,88-7,86 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,74-7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21-7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08-7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (sa, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,72-1,67 (m, 8H), 1,47-1,39 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,04 (s, 6H), 0,95 (s, 6H) ppm; MS (ES) 482,34 (M+H).
10 Ejemplo 14
Síntesis de N2-(4,4-dimetil-4H-benzo[b]tetrazolo[1,5-d][1,4]oxazin-8-il)-5-fluoro-N4-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4il)pirimidin-2,4-diamina
15 RMN de 1H (DMSO, 300 M Hz) 9,25 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,88-7,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,74-7,7 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,25-7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08-7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,39 (sa, 1H), 1,71 (sa, 8H), 1,23-1,14 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 1,11 (s, 6H), 1,04 (s, 6H) ppm; MS (ES) 468,10 (M+H).
Ejemplo 15
20 Ensayos de los compuestos ilustrativos
Se ensayaron varios de los presentes compuestos de acuerdo con los procedimientos del apartado "Caracterización de las propiedades funcionales". La actividad de la quinasa PKC se midió usando el procedimiento del apartado A.1
25 (Ensayo de la proteína quinasa C) con la isoforma apropiada. El ensayo de células enteras se efectuó de acuerdo con el procedimiento del apartado A.2 (ELISA de IL-2, linfocitos T humanos primarios, Ensayos anti-CD3+ CD28+). En la Tabla 5 que figura a continuación, se enumeran los datos de los ensayos para ciertos compuestos de las Tablas 1 y 2, en la que "A" indica una CI50 en el ensayo indicado de menos de 0,25 µM; "B" es de 0,25 a 0,5 µM; "C" es de 0,5a 1 µM; y "D" es de1 µMa5 µM. Las entradas en blanco indican que no se determinó la CI50.
30 Tabla 5
Compuesto
Ensayo de células enteres PKC-α PKC-β PKC-δ PKC-ε PKC-θ
1-1
A A A A A A
1-2
A A A A A A
1-3
D
1-4
D
1-5
C A A A A A
1-6
B A A A A A
1-7
A A A A A A
1-8
A A A A A A
1-9
C
1-10
A
1-11
A A A A A A
1-12
A A A A A A
1-17
A A A A A A
1-18
A A A A A A
2-1
A A A A A A
2-2
A A A A A A
2-7
A A A A A A
2-8
B A B A A A
2-13
A A A A A A
2-14
A A A A A A
54

Claims (1)

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