CN102292333A - 蛋白激酶c抑制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用作蛋白激酶C(PKC)抑制剂并因此用于治疗多种通过PKC活性介导或维持的疾病和障碍的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗多种疾病和障碍的方法、制备这些化合物的方法和用于这些方法的中间体。

Description

蛋白激酶C抑制剂及其用途

相关申请的交叉引用

本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2009年1月15日提交的第61/145,021号美国临时专利申请和于2009年1月26日提交的第61/147,353号美国临时专利申请的优先权，这些专利全文通过引用并入。

背景技术

蛋白激酶C(“PKC”)是在信号传导中与多种细胞功能有关的关键酶，所述细胞功能包括细胞生长、基因表达的调节和离子通道活性。PKC族的同工酶包括至少11种不同的蛋白激酶，基于它们的同源性和对活化剂的敏感性可以分为至少3个亚族。每种同工酶包括散布于同工酶-独特的(“可变的”或“V”)结构域中的多个同源(“保守的”或“C”)结构域。“经典的”或“cPKC”亚族的成员，PKC α、β_i、β_ii和γ，含有4个同源结构域(C1、C2、C3和C4)，并且需要钙、磷脂酰丝氨酸和二酰基甘油或佛波醇酯来活化。“特异的”或“nPKC”亚族的成员，PKCδ、ε、η和θ，不含C2同源结构域，并且不需要钙来活化。最后，“非典型的”或“αPKC”亚族，PKCζ和λ/i，不含C2和C1同源结构域的一半，并且对二酰基甘油、佛波醇酯和钙不敏感。

发明概述

本发明涉及用作蛋白激酶C(PKC)抑制剂并因此用于治疗多种通过PKC活性介导或维持的疾病和障碍的化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗多种疾病和障碍的方法、制备这些化合物的方法和用于这些方法的中间体。

整个发明提供了典型的的化学结构。例如此类化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体用以下式(I)表示：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自氢和烷基；

m为1至5的整数；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

X¹、X²和X³为CR⁵，或X¹、X²和X³中的一个为N，其余的为CR⁵；

R⁵选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

Z⁴和Z⁵选自N、C和CR⁶；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R^6a选自氢、卤素、烷基和取代的烷基，或不存在以满足化合价的要求；并且，

虚线表示单键或双键。

定义

除非另作说明，以下术语具有如下含义。任何未定义的术语具有其领域公认的含义。

术语“烷基”意指单基支链或非支链饱和烃链，例如具有1至40个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。该术语由以下基团例示，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、正癸基、十四烷基及类似基团。

术语“取代的烷基”意指本文所定义的烷基基团，其中所述烷基链中的1个或多个碳原子任选地被杂原子例如-O-、-N-、-S-、-S(O)_n-(其中n为0至2)、-NR--(其中R为氢或烷基)取代，并且所述烷基基团包含1至5个选自以下的取代基：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和-NR^aR^b，其中，R和R″可以相同或不同，并且选自氢、任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。

术语“亚烷基”意指双基支链或非支链饱和烃链，通常具有1至40个碳原子，更通常为1至10个碳原子，并且甚至更通常为1至6个碳原子。该术语由以下基团例示，例如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、丙烯异构体(例如，-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-)及类似基团。

术语“取代的亚烷基”意指本文所定义的亚烷基基团，其中所述烯基链中的1个或多个碳原子任选地被杂原子例如，-O-、-N-、-S-、-S(O)_n-(其中n为0至2)、-NR-(其中R为氢或烷基)取代，并且所述亚烷基基团包含1至5个选自以下的取代基：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和-NR^aR^b，其中，R′和R″可以相同或不同，并且选自氢、任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。

术语“烷烃”意指本文所定义的烷基基团和亚烷基基团。

术语“烷氨基烷基”、“烷氨基烯基”和“烷氨基炔基”意指基团R′NHR″-，其中，R′为本文所定义的烷基基团，并且R″为本文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基。

术语“烷芳基”或“芳烷基”意指基团-亚烷基-芳基和-取代的亚烷基-芳基，其中，亚烷基、取代烯基和芳基如本文所定义。

术语“烷氧基”意指基团烷基-O-、烯基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-和炔基-O-，其中，烷基、烯基、环烷基、环烯基和炔基如本文所定义。

术语“取代的烷氧基”意指基团取代的烷基-O-、取代的烯基-O-、取代的环烷基-O-、取代的环烯基-O-和取代的炔基-O-，其中，取代的烷基、取代的烯基、取代的环烷基、取代的环烯基和取代的炔基如本文所定义。

术语“烷氧基氨基”意指基团-NH-烷氧基，其中，烷氧基如本文所定义。

术语“卤烷氧基”意指基团烷基-O-，其中，所述烷基基团上的一个或多个氢原子被卤素基团取代，并且包括，例如基团例如三氟甲氧基及类似基团。

术语“卤烷基”意指前文所描述的取代的烷基，其中，所述烷基基团上的一个或多个氢原子被卤素基团取代。此类基团的例子包括但不限于氟代烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基及类似基团。

术语“烷基烷氧基”意指基团-亚烷基-O-烷基、亚烷基-O-取代的烷基、取代的亚烷基-O-烷基和取代的亚烷基-O-取代的烷基，其中，烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如本文所定义。

术语“烷基硫代烷氧基”意指基团-亚烷基-S-烷基、亚烷基-S-取代的烷基、取代的亚烷基-S-烷基和取代的亚烷基-S-取代的烷基，其中，烷基、取代的烷基、亚烷基和取代的亚烷基如本文所定义。

术语“烯基”意指单基支链或非支链饱和烃链，具有2至40个碳原子、2至10个碳原子或2至6个碳原子并且具有至少1个(例如1-6个)乙烯基不饱和。

术语“取代的烯基”意指本文所定义的烯基基团，包含1至5个取代基或1至3个取代基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基。

术语“炔基”意指具有2至40个、2至20个或2至6个碳原子并且具有至少1个(例如，1至6个)乙炔(三键)不饱和的不饱和烃单基。

术语“取代的炔基”意指本文所定义的炔基基团，包含1至5个取代基或1至3个取代基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基。

术语“酰基”意指基团HC(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-，其中，烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。

术语“酰氨基”或“氨羰基”意指基团-C(O)NRR，其中，每个R独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基或其中，两个R基团连接形成杂环基团(例如，吗啉基)，其中，烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所定义。

术语“氨酰基”意指基团-NRC(O)R，其中，每个R独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中，烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所定义。

术语“氨基酰氧基”或“烷氧基羰氨基”意指基团NRC(O)OR，其中，每个R独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中，烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所定义。

术语“酰氧基”意指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环基-C(O)O-，其中，烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所定义。

术语“芳基”意指具有单环(例如，苯基)或多个缩合(稠合)环(例如，萘基或蒽基)的6至20个碳原子的不饱和芳族碳环基团。典型的芳基包括苯基、萘基及类似芳基。除非另外受限于芳基取代基的定义，否则此类芳基基团可以任选地被1至5个取代基或1至3个取代基取代，所述取代基选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基。

术语“芳氧基”意指基团芳基-O-，其中，所述芳基基团如本文所定义，包括任选取代的如本文所定义的芳基基团。

术语“氨基”意指基团-NH₂-。

术语“取代的氨基”意指基团-NRR-，其中，每个R独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、环烯基、取代的环烯基、炔基、取代的炔基、芳基、杂芳基和杂环基，条件是至少一个R不是氢。

术语“叠氮基”意指基团-N₃。

术语“羧基”意指-COOH或其盐。

术语“羧烷基”或“羧烷基”或“烷氧羰基”意指基团″-C(O)O-烷基″、″-C(O)O-取代的烷基″、″-C(O)O-环烷基″、″-C(O)O-取代的环烷基″、″-C(O)O-烯基″、″-C(O)O-取代的烯基″、″-C(O)O-炔基″和″-C(O)O-取代的炔基″，其中，烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基如本文所定义。

术语“氰基”意指基团-CN。

术语“环烷基”意指具有单环或多个缩合环的3至20个碳原子的环烷基基团。此类环烷基基团包括，例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及类似基团，或多环结构，例如金刚烷基及类似基团。

术语“取代的环烷基”意指具有1至5个取代基或1至3个取代基的环烷基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基。

术语“环烯基”意指具有单环和至少一个内部不饱和点的4至20个碳原子的环状烯基基团。合适的环烯基基团的例子包括，例如，环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基及类似基团。

术语“取代的环烯基”意指具有1至5个取代基或1至3个取代基的环烯基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基。

术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴和碘。

术语“杂环芳基”意指具有1至15个碳原子和在至少一个环内(如果多于1个环)含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。除非另外受限于所述杂芳基取代基的定义，否则此类杂芳基基团可以任选地被1至5个取代基或1至3个取代基取代，所述取代基选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的环烯基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、烷芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基和三氟甲基。

术语“杂芳烷基”意指基团-亚烷基-杂芳基-，其中，亚烷基和杂芳基如本文所定义。此类杂芳烷基基团由以下例示，：吡啶甲基、吡啶乙基、吲哚甲基及类似基团。

术语“杂芳氧基”意指基团杂芳基-O-。

术语“杂环”或“杂环基”意指包含单环或多个缩合环的单基饱和或不饱和基团，具有1至40个碳原子以及在环内具有1至10个、例如1至4个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子。除非另外受限于所述杂环取代基的定义，否则此类杂环基基团可以任选地被1至5个取代基或1至3个取代基取代，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和稠合杂环。

氮杂芳基和杂环的例子包括，但不限于，吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、嘧啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、二氮杂萘、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩及类似基团以及包含N-烷氧基-氮的杂环。

术语“杂环氧基”意指基团杂环基-O-。

术语“杂环硫基”意指基团杂环基-S-。

术语“杂环烯”意指由本文所定义的杂环形成的二基基团，并且由基团2，6-吗啉子基、2，5-吗啉子基及类似基团例示。

术语“羟氨基”意指基团-NHOH。

术语“氧代”意指基团＝O。

术语“氧基酰氨基”或“氨基羰氧基”意指基团-OC(O)NRR，其中，每个R都独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中，烷基、取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所定义。

术语“硫氢基”意指基团-SH。

术语“硫代烷氧基”或“烷基硫基”意指基团-S-烷基。

术语“取代的硫代烷氧基”意指基团-S-取代的烷基。

术语“硫代芳氧基”是指基团芳基-S-，其中，所述芳基基团如本文所定义，包括任选取代的也如本文所定义的芳基基团。

术语“硫代杂芳氧基”意指基团杂芳基-S-，其中，所述杂芳基基团如本文所定义，包括任选取代的也如本文所定义的芳基基团。

术语“硫代杂环氧基”意指基团杂环基-S-，其中，所述杂环基基团如本文所定义，包括任选取代的也如本文所定义的芳基基团。

术语“硫酮基”意指基团＝S。

对于本文所公开的包含一个或多个取代基的任一基团，要理解的是，当然，此类基团并不含有任何空间上不切实际的或合成上行不通的取代或取代模式。此外，所述主题化合物包括所有由这些化合物的取代而产生的立体化学异构体。

术语“药学上可接受的盐”意指对于施用至患者例如哺乳动物可接受的盐(例如，对于菲啶剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。此类盐可源自药学上可接受的无机或有机碱，以及源自药学上可接受的无机或有机酸。

术语“其盐”意指当酸的氢被阳离子(例如金属阳离子或有机阳离子和类似阳离子)替代时所形成的化合物。在适用情况下，该盐为药学上可接受的盐，尽管这对不用来施用于患者的中间体化合物的盐并不是必需的。

本文所使用的术语“溶剂合物”指的是由一个或多个溶质分子(例如本发明的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂的一个或多个分子)形成的复合物或聚集体。此类溶剂合物一般为具有基本上固定的摩尔比的溶质与溶剂的结晶固体。典型的溶剂包括，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸和类似溶剂。当所述溶剂为水时，形成的溶剂合物为水合物。

可以理解的是，术语“或其盐或溶剂合物或立体异构体”意图包括所有的盐、溶剂合物和立体异构体的排列，例如式(I)化合物的立体异构体的药学上可接受的盐的溶剂合物。

术语“治疗有效量”意指当施用至需要治疗的患者时足以实现治疗的量。

本文所使用的术语“治疗”意指治疗患者例如哺乳动物(特别是人类)中的疾病或医学状况，包括：(a)防止该疾病或医学状况发生，即预防性治疗患者；(b)改善该疾病或医学状况，即消除或引起患者中的疾病或医学状况的退化；(c)抑制该疾病或医学状况，即减缓或阻止患者中的疾病或医学状况的发展；或(d)减轻患者中的疾病或医学状况的症状。

发明详述

本发明涉及用作蛋白激酶C(PKC)抑制剂并因此用于治疗多种通过PKC活性介导或维持的疾病和障碍的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗多种疾病和障碍的方法、制备这些化合物的方法和用于这些方法的中间体。

在进一步描述本发明之前，需要理解的是，本发明并不限于所描述的具体实施方案，因此当然，它们可以改变。还需要理解的是，本文所使用的术语只是为了描述具体的实施方案，而并不意图限制，因为本发明的范围将仅受所附权利要求限制。

必须注意的是，除非本文另外清楚地指出，否则如本文和所附权利要求所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物。还要注意的是，可以撰写权利要求以排除任何任选的要素。同样地，该陈述意图用作与权利要求要素的描述联合使用此类排他性术语“单独地”、“仅仅”等或使用“否定(negative)”限制的在先基础。

当提供数值范围时，要理解的是，该范围的上限和下限之间的每个居间数值(至下限单位的十分之一，除非本文另外清楚地规定)以及所述范围内的任意其它所述或居间的数值都包括在本发明中。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在该较小的范围内，并且也包括在本发明中，服从于所述范围内的任何特别排除的限值。当所述范围包括上下限值之一或两者时，排除那些所包括的界限之一或两者的范围也包括在本发明中。

本文所讨论的出版物仅是因为其公开在本发明的申请日期前而提供。本文任何内容不应理解为承认由于在先发明而使本发明没有资格先于这些出版物。此外，提供的出版物的日期可能与实际的出版物日期不同，这可能需要单独确认。

除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的常规理解相同的含义。尽管任何与本文所描述的相似或等同的方法和材料也可以用于实践或测试本发明，但是现在将描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物通过引用并入本文，以公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。

除非另外指出，否则通常根据本领域所熟知的常规方法以及如在整个本说明书中引用和讨论的各种一般的和更具体的参考文献中所描述的来执行本实施方案的方法和技术。参见，例如，Loudon，Organic Chemistry，第四版，纽约：牛津大学出版社，2002，第360-361页、1084-1085页；Smith和March，March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版，Wiley-Interscience，2001；或者Vogel，A Textbook of Practical Organic Chemistry，Including Qualitative OrganicAnalysis，第四版，纽约：Longman，1978。

本文所使用的命名主题化合物的命名法在本文的实施例中阐述。该命名法通常使用商购软件AutoNom(MDL，San Leandro，Calif.)而获得。

具体实施方式

以下取代基和数值意图提供各种方面和实施方案的典型实施例。这些典型数值意图进一步定义和阐明这些方面和实施方案，而不是意图排除其它实施方案或限制本发明的范围。在这点上，除非具体指出，否则优选具体数值或取代基的表述并不是意图以任何方式从本发明中排除其它数值和取代基。

这些化合物可以包含一个或多个手性中心，并且因此，除非另有说明，否则这些实施方案涉及外消旋混合物；纯的立体异构体(例如，对映体或非对映体)；立体异构体-富集的混合物和类似物。当本文显示或命名具体的立体异构体时，本领域技术人员应理解，除非另有说明，否则极少量的其它立体异构体可以存在于所述组合物中，条件是所述组合物作为整体的理想效用没有因此类其它异构体的存在而消除。

在所述组合物的一个方面，本实施方案提供了具有式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自氢和烷基；

m为1至5的整数；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

X¹、X²和X³为CR⁵，或X¹、X²和X³中的一个为N，其余的为CR⁵；

R⁵选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

Z⁴和Z⁵选自N、C和CR⁶；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R^6a选自氢、卤素、烷基和取代的烷基，或不存在以满足化合价的要求；并且，

虚线表示单键或双键。

选择式中的基团Z¹、Z²、Z³、Z⁴和Z⁵以及虚线所指示的任选的双键位点，使得包含这些基团的环满足化合价的要求。例如，该环可以包含一个或两个双键或者没有双键，如该环中的虚线所指示。如果该环为芳香族，则所述双键排列正确且Z¹、Z²、Z³、Z⁴和Z⁵上的取代基的数目正确，使得芳香性发生，

R¹可以选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；在某些情况下，R¹为氢、烷基或环烷基。在某些情况下，R¹为烯基或炔基。在某些情况下，R¹为-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b或-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基。在某些情况下，R¹选自氢或烷基。在一种情况下，R¹为氢。在一种情况下，R¹为烷基。在一种情况下，R¹为甲基。

R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自氢和烷基。在某些情况下，R^a、R^b、R^c和R^d的至少一种或两种为低级烷基。在某些情况下，R^a、R^b、R^c和R^d代表低级烷基基团。在某些情况下，R^a、R^b、R^c和R^d代表甲基。在某些情况下，R^a、R^b、R^c和R^d代表氢。

m的数值可以为1至5。在某些情况下，在某些情况下，m为1至3的整数。在一种情况下，m为1或2。在一种情况下，m为1。在一种情况下，m为2。

p的数值可以为0至6的整数。在某些情况下，p为0至4的整数或0至3的整数。在一种情况下，p为0或1。在一种情况下，p为0。在一种情况下，p为1。

R²可以选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基。在某些情况下，R²为羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、卤素、硝基、三卤甲基、酰氧基、酰基或酰氨基。在某些情况下，R²为硫氢基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、或硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基。在某些情况下，R²为叠氮基、羧基、羧烷基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、或-SO₂-杂芳基。在一种情况下，R²为羟基、烷基、烷氧基、氰基、卤素、硝基或三卤甲基。在一种情况下，R²为卤素。在一种情况下，R²为氟。在一种情况下，R²为羟基。R²为烷基。

继续参考式(I)，X¹、X²、和X³可以为CR⁵或X¹、X²和X³中的一个可以为N而其余为CR⁵；其中，R⁵每次出现都独立地选自氢、卤素、烷基和取代的烷基。在某些情况下，X¹、X²和X³为CR⁵，其中R⁵每次出现都选自氢、卤素、烷基和取代的烷基。在一些情况下，X¹、X²和X³为CR⁵，其中R⁵每次出现都为氢、烷基或取代的烷基。在一些情况下，X¹、X²和X³为CR⁵，其中R⁵每次出现都选自氢、氟、烷基或卤烷基。在某些情况下，X¹、X²和X³为CH。在某些情况下，X¹、X²和X³中的一个为N，而其余为CR⁵。在一种情况下，X¹为N。在一种情况下，X²为N。在一种情况下，X³为N。

n的数值为1至3。在一种情况下，n为1或2。在一种情况下，n为1。在一种情况下，n为2。

R³和R⁴每次出现都可以独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环。

在某些情况下，R³和R⁴每次出现都可以独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氰基、卤素、羟基、羧基、羧烷基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基。在某些情况下，R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、卤素、羟基和硝基。在某些情况下，R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基和卤素。

在某些情况下，R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环。在某些情况下，R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至5元的碳环或杂环。在某些情况下，R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成6元的碳环或杂环。在某些情况下，R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成7至8元的碳环或杂环。在某些情况下，该环为碳环。在某些情况下，该环为杂环，例如包含O、S或N的环。

Z¹、Z²和Z³可以选自CR⁶、N、O和S；其中R⁶选自氢、烷基和取代的烷基；并且虚线代表单键或双键。在某些情况下，Z¹、Z²和Z³可以选自CR⁶和N。在某些情况下，Z¹、Z²和Z³可以选自CH和N。在某些情况下，Z¹、Z²和Z³可以选自CR⁶和O。在某些情况下，Z¹、Z²和Z³可以选自CR⁶和S。在某些情况下，Z¹、Z²和Z³各自为N。在某些情况下，Z¹、Z²和Z³各自为CH。当Z¹、Z²和Z³为S或N时，这些原子可以任选地被一个或多个氧原子取代。例如，Z¹、Z²和Z³可以独立地为亚砜[S(O)或磺酰S(O)₂]基团。类似地，Z¹、Z²和Z³也可以表示N-氧化物基团(N→O)。

Z⁴和Z⁵选自N、C和CR⁶。在某些情况下，Z⁴为N。在某些情况下，Z⁴为C。在某些情况下，Z⁴为CR⁶。在某些情况下，Z⁵为N。在某些情况下，Z⁵为C。在某些情况下，Z⁵为CR⁶。

一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，X¹、X²和X³为CH；并且R²为氟。在某些情况下，在式(I)中，X¹、X²和X³为CH；R²为氟；并且R³和R⁴为氢、甲基或氟。在某些情况下，在式(I)中，X¹、X²和X³为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为N。在某些情况下，在式(I)中，X¹、X²和X³为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为CH。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，m为2；并且p为0。在某些情况下，在式(I)中，m为2；p为0；并且R²为氟。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，m为1；并且p为1。在某些情况下，在式(I)中，m为1；p为1；并且R²为氟。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，X²为N；X¹和X³为CH；并且R²为氟。在某些情况下，在式(I)中，X²为N；X¹和X³为CH；R²为氟；并且R³和R⁴为氢、甲基或氟。在某些情况下，在式(I)中，X²为N；X¹和X³为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为N。在某些情况下，在式(I)中，X²为N；X¹和X³为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为CH。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，X³为N；X¹和X²为CH；并且R²为氟。在某些情况下，在式(I)中，X³为N；X¹和X²为CH；R²为氟；并且R³和R⁴为氢、甲基或氟。在某些情况下，在式(I)中，X³为N；X¹和X²为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为N。在某些情况下，在式(I)中，X³为N；X¹和X²为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为CH。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，n为1；并且R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、卤素、羟基和硝基。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，n为1；并且R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基和卤素。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，n为1；并且R³和R⁴相同，并且选自氢、烷基和卤素。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，n为1；并且R³和R⁴中的一个为氢，而其余选自烷基和卤素。在某些情况下，所述化合物为包含R³和R⁴的碳原子上对映体富集的(R)-构象或(S)-构象。在某些情况下，所述化合物为外消旋的。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，n为2；并且R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、卤素、羟基和硝基。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，n为2；并且R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基和卤素。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，n为2；并且在同一个碳原子上的R³和R⁴是相同的，并且选自氢、烷基和卤素。

另一组目标化合物为具有式(I)的化合物，其中，n为2；并且在包含R³和R⁴的给定碳原子上，R³和R⁴中的一个为氢，另一个选自烷基和卤素。在某些情况下，所述化合物为对映体富集的。在某些情况下，所述化合物为外消旋的。

某些目标化合物具有式(I)，其中，R^a、R^b、R^c和R^d代表低级烷基基团。此类化合物的具体例子包括那些具有式(II)的化合物，其中R^a、R^b、R^c和R^d为甲基基团：

一组具体的目标化合物为具有式(I)的化合物，其中X¹、X²和X³各自为CH。这些化合物具有下式(III)：

一组具体的目标化合物为具有式(I)的化合物，其中X¹、X²和X³各自为CH；并且m为2。这些化合物具有下式(IV)：

一组具体的目标化合物为具有式(I)的化合物，其中X¹、X²和X³各自为CH；并且m为1。这些化合物具有下式(V)：

一组具体的目标化合物为具有式(I)的化合物，其中X¹、X²和X³各自为CH；n为2；并且R³和R⁴中的一个为氢。这些化合物具有下式(VI)：

一组具体的目标化合物为具有式(I)的化合物，其中X²为N，并且X¹和X³各自为CH。这些化合物具有下式(VII)：

一组具体的目标化合物为具有式(I)的化合物，其中X³为N，并且X¹和X²各自为CH。这些化合物具有下式(VIII)：

一组具体的目标化合物为具有式(I)的化合物，其中Z⁴为C，并且Z⁵为N。此类化合物具有下式(IX)：

以下表格显示具体的目标化合物。

表1

表2

其中*指示手性中心

表3

具体的目标化合物和其盐或溶剂合物或立体异构体包括：

N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二氟-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二氟-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(5，5-二甲基-5H-苯并[e]四唑并[1，5-c][1，3]噁嗪-9-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(5，5-二甲基-5H-苯并[e]四唑并[1，5-c][1，3]噁嗪-9-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(8，9-二氢螺[苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-4，1′-环丁烷]-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(8，9-二氢螺[苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-4，1′-环丁烷]-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

5-氟-N2-(4-甲基-8，9-二氢-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

5-氟-N2-(4-甲基-8，9-二氢-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((2，2，5，5-四甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((2，2，5，5-四甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(((3S)-2，2，5-三甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；和

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(((3R)-2，2，5-三甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

本发明也提供了包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)的化合物或药学上可接受的其盐或溶剂合物或立体异构体的药物组合物。

公开的化合物可以作为单独的活性药用剂单独施用，或与一种或多种式(I)的其它化合物组合施用，或与其它活性剂结合施用。当以组合形式施用时，所述治疗剂可以制成可同时或于不同时间施用的分离的组合物，或所述治疗剂可以作为结合两种或更多种治疗剂的单一组合物一起施用。因此，本文所公开的包含式(I)化合物的药物组合物任选地包含其它治疗剂。因此，某些实施方案涉及此类药物组合物，其中，该组合物还包含治疗有效量的为本领域技术人员所公知而选择的活性剂。

所述主题化合物可以抑制蛋白激酶C的活性。因此，所述化合物用于在个体中治疗由PKC活性的活性介导的疾病或障碍。所述化合物也用于在个体中治疗与T细胞活化相关的疾病或障碍。

本发明提供了在个体中治疗炎性疾病的方法，该方法包括将具有式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体施用至个体。

本发明还提供了在个体中治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括将式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体施用至个体。

本发明还提供了治疗与炎性和/或新生血管事件有关的眼部疾病或障碍的方法。

本发明还提供了治疗目标疾病或状况的方法，该目标疾病或状况包括，但不限于，动脉粥样硬化、血管损伤造成的血管闭塞、血管成形术、再狭窄、肥胖症、X综合征、葡萄糖耐受不良、多囊性卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、癌症、传染性疾病、AIDS、感染性休克、成人呼吸窘迫综合征、局部缺血/再灌注损伤、心肌梗塞、中风、肠道缺血、肾衰竭、失血性休克，和创伤性休克以及创伤性脑损伤。

本发明还提供了治疗目标疾病或状况的方法，该目标疾病或状况包括，但不限于，T细胞介导的急性或慢性炎性疾病或障碍或自身免疫疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病及其相关疾病、排斥抑制、移植物抗宿主病、呼吸疾病、哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫介导的障碍或疾病的皮肤表现、炎性或过度增殖性皮肤疾病、银屑病、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和促进性湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、炎性眼部疾病、Sjoegren综合征、角膜结膜炎、葡萄膜炎、炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、格林-巴利综合征和过敏症。

所述主题化合物可用于治疗细胞增殖性障碍。本发明还提供了治疗目标疾病或状况，该目标疾病或状况包括，但不限于，造血组织肿瘤、淋巴肿瘤、T细胞肿瘤、T淋巴母细胞白血病、B细胞肿瘤、B淋巴母细胞白血病、伯基特淋巴瘤、骨髓肿瘤、骨髓增殖性疾病、慢性髓细胞性白血病(CML)、骨髓增生异常疾病、慢性髓单核细胞性白血病、骨髓增生综合征和急性髓细胞性白血病。

所述主题化合物可以与Syk激酶抑制性化合物的前体药物或其盐组合使用。Syk激酶抑制性化合物可以具有下式：

其中，

每个R³⁰、R³¹和R³²独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、(C6-C14)芳基、苯基、5-14元杂芳基、(C7-C20)芳基烷基、苯甲基、7-20元杂芳基烷基、-OR、氯、氟、溴、氰基、硝基、-C(O)R、-C(O)OR、-NRR、-S(O)₂NRR、-C(O)NRR、-N(R)S(O)₂R和-NC(O)OR，其中，每个R独立地选自氢和低级烷基；并且，

R^p选自-CH₂-O-P(O)(OH)₂、-CH₂CH₂-O-P(O)(OH)₂、-CH₂OH。

与Syk激酶抑制性化合物的前体药物或其盐组合，所述组合物可以用于治疗细胞增殖性障碍。本发明还提供了治疗目标疾病或状况的方法，该目标疾病或状况包括，但不限于，造血组织肿瘤、淋巴肿瘤、T细胞肿瘤、T淋巴母细胞白血病、B细胞肿瘤、B淋巴母细胞白血病、伯基特淋巴瘤、骨髓肿瘤、骨髓增殖性疾病、慢性髓细胞性白血病(CML)、骨髓增生异常疾病、慢性髓单核细胞性白血病、骨髓增生综合征和急性髓细胞性白血病。

由于主题化合物具有抑制PKC的性质，此类化合物也可用作研究工具。因此，本发明也提供了使用式(I)化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体作为研究工具来研究生物系统或样本或者发现新的具有PKC抑制性质的化合物的方法。

实施方案也涉及用于制备式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体的方法和新的中间体。因此，本发明提供了制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：

将式

的化合物与式

的化合物接触，其中，LG¹为离去基团。

在一种实施方案中，以上方法还包括形成式(I)化合物的盐的步骤。实施方案涉及本文所描述的其它方法；并且涉及由本文所描述的任一方法制备的产物。

实施方案也涉及用于治疗或用作药物的式(I)化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体。

另外，实施方案也涉及将具有式(I)的化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体用于生产药物；特别是用于抑制蛋白激酶C(PKC)活性的药物的生产。实施方案也涉及式(I)化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体在生产用于治疗由PKC活性的活性介导或维持的疾病或障碍的药物中的用途。实施方案也涉及式(I)化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体用于生产治疗与T细胞活化相关的疾病或障碍的药物的用途。目标疾病或状况包括，但不限于，炎性疾病、免疫障碍、自身免疫疾病、与炎性和/或新生血管事件有关的眼部疾病或障碍、器官和骨髓排斥抑制、急性或慢性炎症、过敏症、接触性皮炎、银屑病、风湿性关节炎、多发性硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、炎性肠病、格林-巴利综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病和红斑狼疮。

实施方案也涉及式(I)化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体用于生产治疗细胞增殖性障碍的药物的用途。目标疾病或状况包括，但不限于，造血组织肿瘤、淋巴肿瘤、T细胞肿瘤、T淋巴母细胞白血病、B细胞肿瘤、B淋巴母细胞白血病、伯基特淋巴瘤、骨髓肿瘤、骨髓增殖性疾病、慢性髓细胞性白血病(CML)、骨髓增生异常疾病、慢性髓单核细胞性白血病、骨髓增生综合征和急性髓细胞性白血病。

一般合成程序

很多提供公知的用于合成所公开的化合物的化学合成路线和条件的综合参考文献是可以得到的(参见，例如，Smith和March，March′s AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第五版，Wiley-Interscience，2001；或者Vogel，A Textbook of Practical OrganicChemistry，Including Qualitative Organic Analysis，第四版，纽约：Longman，1978)。

本文所描述的化合物可以通过本领域所知的任一方法纯化，包括色谱方法，例如HPLC、制备型薄层色谱、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可以使用任意合适的固定相，包括正相和反相以及离子型树脂。最为典型的是，所公开的化合物是通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化的。参见，例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography，第二版，编辑L.R.Snyder和J.J.Kirkland，John Wiley and Sons，1979；以及Thin LayerChromatography，编辑E.Stahl，Springer-Verlag，纽约，1969。

在制备所述主题化合物的任一工艺中，保护任一相关分子上的敏感性或反应性基团可以是必要和/或需要的。这可以借助于在标准文献中所描述的常规保护基团的方法而获得，例如，J.F.W.McOmie，″Protective Groupsin Organic Chemistry″，Plenum Press，伦敦和纽约，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第三版，Wiley，纽约，1999；″The Peptides″，第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981；″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，第15/l卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，″Aminosauren，Peptide，Proteine″，VerlagChemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982；和/或Jochen Lehmann，″Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide and Derivate″，Georg ThiemeVerlag，斯图加特，1974。可以于方便的后续阶段通过本领域公知的方法将该保护基团移除。

路线1显示式(I)化合物的典型合成：

路线1

在路线1中，化合物1-A和化合物1-B反应以形成化合物I。通过亲核性芳族取代反应，所述化合物与化合物1-B的氨基基团和化合物1-A的离去基团(LG¹)反应。合适的离去基团的例子包括，但不限于，卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯。该亲核反应可以在不含溶剂下或在合适的溶剂中进行。该亲核反应可以在不同的温度下进行，包括在冷却下、室温或在加热下。本领域技术人员能够根据具体反应物确定合适的反应条件。

路线2显示式1-A的典型化合物。在路线2中，化合物2-A为其中m为2，p为0，并且R^a、R^b、R^c和R^d各自为甲基的实施方案。化合物2-B为其中m为1，p为1，并且R^a、R^b、R^c和R^d各自为甲基的实施方案。化合物2-C为其中m为2，p为0，R^a和R^c为甲基，并且R^b和R^d为氢的实施方案。

路线2

可以通过多种不同合成路径使用市售可得的原材料和/或由常规合成方法制备的原材料合成化合物2-A、2-B和2-C。可以常规适用于合成该化合物的合适的示例性方法可以在美国专利公开No.20080306099的F部分找到，该专利的公开内容通过引用并入本文。

改编自美国专利公开No.20080306099的路线1，可以由取代或未取代的尿嘧啶合成化合物2-A、2-B和2-C，如路线3所图示。

路线3

在路线3中，R¹、R²、LG¹、m和p如本文所定义。根据路线3，使用标准的卤化试剂例如POCl₃(或其它标准的卤化试剂)在标准条件下将尿嘧啶A-1在2-和4-位进行二卤化以产生2，4-二氯嘧啶A-2。取决于嘧啶二胺A-2上的R²取代基，在C4位的离去基团对亲核试剂的反应性强于在C2位的离去基团。可以利用这种差异反应性以合成在这些位置具有不同取代基的2，4-嘧啶二胺，首先将2，4-二氯嘧啶A-2与1当量的胺A-3反应，产生4N-取代的-2-氯-4-嘧啶胺A-4。进一步将嘧啶胺A-4与第二个胺亲核试剂反应以产生在C2和C4位具有不同取代基的2，4-嘧啶二胺衍生物。继续参考路线3，如本领域技术人员所公知的和根据Langlois等，Eur.J.Med.Chem.1993，28，869-880所提供的步骤制备其中m为2，p为0，R^a和R^c为甲基，并且R^b和R^d为氢的A-3化合物。

尿嘧啶A-1原材料可以从商业来源购买或通过有机化学的标准技术制备。在路线3中可以用作原材料的市售可得的尿嘧啶包括，例如但不限于，尿嘧啶(Aldrich#13，078-8；CAS Registry 66-22-8)；5-溴尿嘧啶(Aldrich#85，247-3；CAS Registry 51-20-7)；5-氟尿嘧啶(Aldrich #85，847-1；CAS注册51-21-8)；5-碘尿嘧啶(Aldrich#85，785-8；CAS Registry 696-07-1)；5-硝基尿嘧啶(Aldrich#85，276-7；CAS Registry 611-08-5)；5-(三氟甲基)-尿嘧啶(Aldrich#22，327-1；CAS Registry 54-20-6)。其它的5-取代的尿嘧啶可以从General Intermediates of Canada，Inc.，Edmonton，Calif.和/或Interchim，Cedex，France得到或通过标准的技术制备。

路线4显示化合物2-B的典型合成。

路线4

在路线4中，R¹、R²和LG¹如本文所定义。根据路线4，化合物B-1的酰胺被还原。该还原反应可以使用氢化铝锂或乙硼烷作为还原剂、在含醚的溶剂(例如乙醚或三氢呋喃)中进行。随后，化合物B-2和B-3进行亲核反应，其中，氨基基团取代了离去基团中的一个。本文解释了离去基团的选择性。亲核反应可以在不含溶剂下或在合适的溶剂中进行。该亲核反应可以在不同的温度下进行，包括在冷却下、室温或在加热下。本领域技术人员能够根据具体反应物确定合适的反应条件。

继续参考路线4，胺B-2具有手性中心。因此，本发明化合物中的B-2以外消旋形式和对映体富集的形式使用。旋光性胺B-2如路线5所示制备，并且被引入到路线4所提出的典型化合物中。

路线5

路线6显示式1-B的典型化合物。在路线6中，化合物3-A为其中X¹、X²和X³为CH；n为1；R³和R⁴为氢；并且Z¹、Z²和Z³为CH的实施方案。化合物3-B为其中X¹、X²和X³为CH；n为1；R³和R⁴为氢；并且Z¹、Z²和Z³为N的实施方案。

路线6

路线7显示化合物3-A的典型合成。

路线7

在路线7中，LG²为离去基团。合适的离去基团的例子包括，但不限于，卤素(例如氯和溴)和磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟磺酸酯)。根据路线7，用2，5-二甲氧基四氢呋喃和乙酸处理化合物C-1以产生化合物C-2。随后，在化合物C-2上进行芳族甲酰化以产生化合物C-3。进行芳族甲酰化的典型反应使用DMF和POCl₃。其它芳族甲酰化反应包括使用氯仿和强碱的Reimer-Tiemann反应和使用六胺和酸的Duff反应。随后，化合物C-3进行环化反应，其中醛取代离去基团LG²。化合物C-3的醛被还原，并且氧亲核地取代离去基团。可以用多种还原剂进行乙的还原反应，例如硼氢化钠、氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化锌。随后，化合物C-4的硝基基团被还原以产生化合物C-5。将硝基基团转化成氨基基团的合适的还原方法包括加氢反应或还原试剂。典型方法包括用氧化铂、兰尼镍或氢氧化钯、在酸性介质(例如回流的乙酸)中的金属铁、或二碘化钐催化加氢。

路线8显示化合物3-B的典型合成。

路线8

根据路线8，化合物D-1的羰基被转化成硫羰基以产生化合物D-2。可变基团R3和R4如本文对式(I)所定义。原则上，任何一般的硫代硫酸试剂都可用于引入D-2的硫羰基。合适的硫代硫酸试剂包括Lawesson试剂、Davy试剂和Belleau试剂和五硫化二磷。进行硫代硫酸反应的方法可以在以下参考文献中找到：1)Shridhar，D.R.；Jogibhukta，M.；Krishnan，V.S.H.IDPL Res.Cent.，Indian Drugs and Pharm.Ltd.，Hyderabad，India.OrganicPreparations and Procedures International(1984)，16(2)，91-6；2)Shridhar，D.R.；Jogibhukta，M.；Krishnan，V.S.H.Chem.Div.，IDPL Res.Cent.，Hyderabad，India.Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic ChemistryIncluding Medicinal Chemistry(1982)，21B(2)，130-3；和3)Sastry，C.V.Reddy；Rao，K.Srinivasa；Krishnan，V.S.H.；Rastogi，K.；Jain，M.L.；Narayan，G.K.A.S.S.；Reddi，G.S.；Singh，P.P.；Rao，C.Seshagiri；Junnarkar，A.Y.Chem.Div.，Indian Drugs and Pharm.Ltd.，Hyderabad，India.Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic Chemistry IncludingMedicinal Chemistry(1990)，29B(4)，396-8。

通过四唑合成方法将化合物D-2转化成化合物D-3。在合适的催化剂下，化合物D-2与叠氮基的反应可以形成四唑。合适的与D-2反应的叠氮化合物包括叠氮化钠和叠氮三甲基硅烷。可以使用多种催化剂，并且合适的催化剂包括醋酸汞、溴化锌和三氟甲磺酸锌。形成四唑例如D-3的方法可在以下参考文献中找到：Nelson，Derek W.；Gregg，Robert J.；Kort，Michael E.；Perez-Medrano，Arturo；Voight，Eric A.；Wang，Ying；Grayson，George；Namovic，Marian T.；Donnelly-Roberts，Diana L.；Niforatos，Wende；Honore，Prisca；Jarvis，Michael F.；Faltynek，Connie R.；Carroll，WilliamA.Neuroscience Research，Global Pharmaceutical Research andDevelopment，Abbott Laboratories，Abbott Park，IL，USA.Journal ofMedicinal Chemistry(2006)，49(12)，3659-3666。

化合物D-3的硝基基团被还原以产生化合物D-4。将硝基基团转化成氨基基团的合适的还原方法包括催化加氢或还原试剂。典型方法包括用氧化铂、雷尼镍或氢氧化钯、在回流的乙酸中的金属铁或二碘化钐催化加氢。

药物组合物

所公开的化合物至少用于抑制PKC活性以及治疗通过PKC活性介导的疾病或障碍。因此，本文也描述包含至少一种所述公开的化合物的药物组合物。

包含主题化合物的药物组合物可以单独、或与其它附加的活性剂组合施用至患者。药物组合物可以通过多种方法中的任一种制备，所述方法包括但不限于，常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、磨细、乳化、封装、包埋和冻干。所述药物组合物可以采用多种形式的任一种，所述形式包括但不限于，无菌溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂、片剂、丸剂、小丸(pellet)、胶囊剂、粉末剂、糖浆剂、酏剂或适用于施用的任何其它剂型。

主题化合物可以通过能够引起所需的疾病状况或症状减轻的任何方便的方式进行施用。因此，主题化合物可以并入到多种制剂中以进行治疗性施用。更具体的是，主题化合物可以通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和喷雾剂。

药物组合物的制剂为本领域所公知。例如，Remington′s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，第10版，1995，描述了适用于药物递送所公开的化合物的示例性制剂(以及其组成)。含有至少一种主题化合物的药物组合物可以进行配制以在人和兽医学上使用。所公开的药物组合物的具体制剂可以依赖于，例如，施用方式和/或待治疗的感染位置。在一些实施方案中，除了至少一种活性成分，例如目标化合物外，制剂还包括药学上可接受的载体。在其它的实施方案中，其它医用剂或药用剂(例如对与所治疗的痛苦具有相似、相关或补充的效应)，也可以作为活性成分包含在药物组合物中。

用于所公开的方法和组合物的药学上可接受的载体在本领域中为常规的。药学载体的性质将取决于采取的具体施用方式。例如，胃肠外制剂通常包含可注射的液体作为媒介物，所述可注射的液体包括药学上和生理学上可接受的液体，例如水、生理盐水、平衡盐溶液、含水葡萄糖、甘油或类似物。对于固体组合物(例如，粉末剂、丸剂、片剂或胶囊形式)，常规的无毒固体载体可以包括，例如，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬酯酸镁。除了生物学上中性的载体之外，待施用的药物组合物可任选地包含少量的无毒辅助性物质(例如，赋形剂)，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲试剂及类似物；例如醋酸钠或脱水山梨糖醇单月桂酸酯。其它的非限制性赋形剂包括非离子型增溶剂例如克列莫佛(cremophor)，或蛋白质，例如人血清白蛋白或血浆制品。

可以用作药学上可接受载体的材料的一些例子包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、棉花油和豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)其它可在药物制剂中应用的无毒性可兼容物质。

所公开的药物组合物可以以所公开化合物的药学上可接受的盐的形式进行配制。药学上可接受的盐为具有所需的游离碱的药理活性的化合物的游离碱形式的无毒性盐。这些盐可以由无机或有机酸获得。合适的无机酸的非限制性例子为盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸、氢碘酸和磷酸。合适的有机酸的非限制性例子为乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸、甲酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、天冬氨酸、门冬氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和类似有机酸。其它合适的药学上可接受的盐可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中找到。药学上可接受的盐也用于调节所述组合物的渗透压。

主题化合物可以单独或与以下合适的添加剂组合使用以制备片剂、粉末、颗粒或胶囊，例如用常规的添加剂，例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；用粘合剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；用崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；用润滑剂，例如滑石或硬酯酸镁；并且如果需要，用稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂。此类制剂可以用于口服施用。

主题化合物可以通过在水性或非水性溶剂中，例如植物油或其它类似油，合成的脂族酸甘油酯、高级脂肪酸或丙二醇的酯类，将它们溶解、悬浮或乳化而制成注射制剂；如果需要，加入常规的添加剂，例如，增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。所述制剂也可以进行乳化或将所述活性成分封装入脂质体载体中。适用于注射的制剂可以通过玻璃体内(intravitreal)、眼内、肌内、皮下、舌下施用或其它施用途径施用，例如注射入牙龈组织或其它口腔组织中。此类制剂也适用于局部施用。

在一些实施方案中，目标化合物可以通过“连续递送系统”进行递送。术语“连续递送系统”在本文可以与“可控递送系统”互换，并且包括与导管、注射装置和大量为本领域所公知的类似物组合的连续(例如，可控的)递送装置(例如，泵)。

主题化合物可以在通过吸入被施用的气溶胶制剂中使用。主题化合物可配制成可接受的增压推进剂，例如二氯四氟甲烷、丙烷、氮和类似物。

此外，主题化合物可以通过与多种碱(例如乳化碱或水溶性碱)混合而制备成栓剂。主题化合物可以通过栓剂进行直肠施用。栓剂可以包含在体温下熔化而在室温下固化的媒介物，例如可可油、碳蜡和聚乙二醇。

本文所使用的术语“单位剂型”意指以适于作为用于人和动物个体的单一剂量的物理上分离的单位，每个单位包含经计算为足以产生理想效果的量的预定量的主题化合物以及药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物。主题化合物的说明书取决于所使用的具体化合物和想要达到的效果以及在宿主内与每种化合物有关的药动学。

公开的药物组合物的剂型将由所选择的施用方式确定。例如，除了可注射的液体，也可以采用局部或口服剂型。局部制剂可以包括滴眼液、软膏剂、喷雾剂和类似制剂。口服制剂可以为液体(例如，糖浆剂、溶液剂或混悬剂)，或固体(例如，粉末剂、丸剂、片剂或胶囊)。制备此类剂型的方法为本领域的技术人员所公知或对本领域的技术人员而言是显而易见的。

包含主题化合物的药物化合物的某些实施方案可以以适用于准确剂量的个体施用的单元剂型的方式制备。进行施用的活性成分的量将取决于正在治疗的个体、痛苦的严重程度和施用的方式，并且为本领域技术人员所公知。在这些范围内，待施用的制剂将包含一定量的提取物或有效地在所治疗的个体上达到理想效果的量的本文所公开的化合物。

每种治疗化合物可以独立地为任意剂型，例如本文所描述的那些，并且也可以以本文所描述的多种方式施用。例如，所述化合物可以以组合产品的方式于单个剂量单位中(即以一种形式，例如胶囊、片剂、粉末或液体等组合在一起)共同配制。或者，当未在单个剂量单位中一起配制时，单独的主题化合物可以以另一治疗性化合物的形式同时施用或以它们的任意次序相继施用。

所述主题化合物可以与其它的蛋白激酶抑制剂组合进行施用。例如，所述主题化合物与Syk激酶抑制剂一起施用。抑制Syk激酶或Syk/Flk-3激酶活性的不同化合物可用于本文所描述的方法。这些包括，除了别的之外，小的有机分子、肽或蛋白或核酸。如本文所使用的，“Syk抑制剂”或“Syk激酶抑制性化合物”意指在本文所描述的IC₅₀范围内直接抑制Syk激酶本身活性或抑制为正常Syk功能所需的Syk与其它细胞靶的相互作用。本文所使用的抑制剂包括酶抑制剂的经典描述，例如竞争性、非竞争性和无竞争性抑制剂，并且因此包括通过例如与Syk激酶结合以抑制底物接近活性中心、与Syk激酶结合以使活性中心变形以减少与底物的结合和/或结合Syk激酶-底物复合物来抑制Syk激酶活性的化合物。为Syk抑制剂的化合物一般为在体外或细胞试验中表现出与Syk激酶活性例如Syk激酶磷酸化合成的或内源性的底物的能力相关的、在约5μM或更低、约1μM或更低、约500nm或更低、约100nM或更低、约50nM或更低、约10mM或更低、或约1nM或更低的范围内的IC₅₀的那些化合物。例如，示例性Syk抑制剂化合物在序列号为10/631,029的美国申请和PCT出版物WO2004/014382公开。序列号为10/631,029的美国申请和PCT出版物WO2004/014382均通过引用并入本文入。熟练技术人员应理解，如果表现出较低的IC₅₀，例如在约100nM、10nM、1nM或甚至更低的范围内的化合物用于本文的方法。

施用方法

主题化合物可以抑制蛋白激酶C的活性。因此，所述主题化合物用于在个体中治疗通过PKC活性的活性介导的疾病或障碍。因此，所述主题化合物用于在个体中治疗与T细胞活化相关的疾病或障碍。

施用方式将根据多种因素进行选择，所述因素包括但不限于，待治疗的状况、所使用的制剂和/或装置、待治疗的患者和类似因素。用于本文所公开的方法中的施用途径包括，但不限于，口服和胃肠外途径，例如静脉内(iv)、腹膜内(ip)、直肠、局部、眼、鼻和经皮。这些剂型的制剂如本文所描述。

主题化合物的有效量将至少取决于使用的具体方法、待治疗的个体、痛苦的严重程度和所述治疗组合物的施用方式。组合物的“治疗有效量”为一定数量足以在进行治疗的个体(宿主)中获得理想效果的具体化合物。例如，这可以是在个体中预防、抑制、降低或缓解通过PKC活性的活性介导的疾病或障碍所必需的主题化合物的量。在理想情况下，化合物的治疗有效量为在个体中足以预防、抑制、降低或缓解通过PKC活性的活性介导的疾病或障碍而不在宿主细胞中引起重大细胞毒性作用的量。

主题化合物或药物组合物的治疗有效剂量(或抑制生长的量)可以为本领域技术人员所确定，目标在于达到至少与本文所公开的适用化合物IC50一样高的局部(例如，组织)浓度。

剂量范围的例子为以单次或分次的剂量口服的约0.1至约200mg/千克体重。在具体的实施例中，剂量范围为以单次或分次的剂量口服的约1.0至约100mg/千克体重，包括约1.0至约50mg/千克体重、约1.0至约25mg/千克体重、约1.0至约10mg/千克体重(假设平均体重为约70千克；根据人的体重多于或少于平均值而调整数值)。对于口服施用，所述组合物例如以包含约50至约1000mg的所述活性成分的片剂形式提供，具体为约75mg、约100mg、约200mg、约400mg、约500mg、约600mg、约750mg、或约1000mg用于症状调节正在治疗的个体的剂量的活性成分。在一个示例性口服剂量方案中，包含约500mg至约1000mg活性成分的片剂进行施用一次(装载剂量)，随后每6至24小时施用1/2剂量片剂(例如，约250至约500mg)、持续至少3天。

对于任何特定的个体，剂量的具体剂量水平和给药频率可以是变化的，并且取决于多种因素，包括所述主题化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用时间、个体的年龄、体重、总体健康、性别和饮食、施用的方式和时间、排泄速率、药物组合和正在进行治疗的宿主的状况的严重性。

本发明也考虑用于治疗疾病或障碍的一种或多种公开的化合物和一种或多种其它活性剂或治疗的组合。在某些情况下，在个体中所述疾病或障碍通过PCK活性的活性介导。在某些情况下，所述疾病或障碍为细胞增殖性障碍。例如，一种或多种所公开的化合物可以与有效剂量的其它医用剂和药用剂组合，或与其它非医用治疗(例如激素或放射治疗)组合。术语“组合施用”意指所述活性成分的同时施用和相继施用。

蛋白激酶C

蛋白激酶C

PKC为作为丝氨酸/苏氨酸激酶发挥功能的酶的家族。PKC的同工酶在它们的组织分布、酶选择性、对Ca²⁺的需要和调节方面不同。PKC在细胞-细胞信号传导、基因表达和控制细胞分化和生长上发挥重要作用。

所述主题化合物可以为选择性PKC抑制剂，例如，相比于一种或多种其它蛋白激酶、例如一种或多种酪氨酸激酶，例如一种或多种非受体或受体酪氨酸激酶，例如PKA、PKB、Ab1、Met、Src、Ins-R、Flt-3、JAK-2、KDR和/或Ret蛋白中的一种或多种对PKC具有选择性的抑制剂。相比于一种或多种丝氨酸/苏氨酸激酶，例如一种或多种不属于所述CDK家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，选择性PKC抑制剂可以任选地具有选择性。所述主题化合物表现出对PKC的选择性可以为对一种或多种其它蛋白激酶，例如一种或多种酪氨酸激酶，例如Flt-3、JAK-2、KDR和/或Ret蛋白，或一个或多个不属于所述CDK家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的选择性的至少10倍或20倍或100倍。

选择性PKC抑制剂相比于其它蛋白激酶的选择性可被计算为：在本文所描述的试验中测量的PKC的IC₅₀与所测量的其它激酶的IC₅₀的比值。在某些情况下，提供了PKC抑制剂在同种异体混合淋巴细胞反应(MLR)试验中所测定的IC₅₀数值与在BM测定中所测定IC₅₀数值的比值为高于5、10、20或30。MLR和BM测定可以根据例如本文所公开的已知方法进行，例如，小鼠或人的MLR和BM测定。

本发明提供了PKC抑制剂，可以为同工酶-选择性PKC抑制剂，其中，所述主题化合物对PKC的同工型θ和α比对一种或多种其它PKC同工型具有选择性。在某些实施方案中，所述主题化合物对PKC的同工型θ比对一种或多种其它PKC同工型具有选择性。在某些实施方案中，所述主题化合物对PKC的同工型α比对一种或多种其它PKC同工型具有选择性。在某些实施方案中，所公开的化合物对PKCθ和PKCα比对至少一种PKC同工型表现出选择性。

主题化合物表现出对PKC的同工型θ或α的选择性可以为对一种或多种其它PKC同工型的选择性的至少10倍或20倍或100倍。PKC的异构体θ或α相比于一种或多种其它PKC同工型的选择性可以通过比较主题化合物对PKC的同工型θ或α的IC₅₀与所述主题化合物对PKC其它同工型的IC₅₀来测量。在某些实施方案中，该选择性可以通过计算所述主题化合物对PKC其它同工型的IC₅₀与所述主题化合物对PKC同工型θ或α的IC₅₀的比值来确定。在某些实施例中，主题化合物表现出的对PKCθ、α或两者的选择性为对其它PKC同工型的选择性至少约2倍，例如约3倍至约300倍，约10倍至约100倍或约5倍至50倍。例如，按照本文所描述PKC测定获得IC₅₀的数值。在本文所公开的测定中，所述主题化合物表现出的对PKC的同工型θ或α的IC₅₀数值可以为1μM或更少，例如少于约300nM，例如约1nM至约250nM，少于100nM或甚至少于10nM。

所述主题化合物对PKC的同工型θ或μ比对PKC的其它同工型可以表现出选择性，以及比对一种或多种其它蛋白激酶，例如一种或多种酪氨酸激酶、或一种或多种不属于所述CDK家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，例如PKA、PKB、Ab1、Met、Src、Ins-R、Flt-3、JAK-2、KDR和Ret蛋白中的一种或多种，例如Flt-3、JAK-2、KDR和Ret蛋白中的一种或多种可以表现出选择性。

PKC的某些同工酶已牵涉各种疾病状态的机制，所述疾病状态包括但不必然限于以下：癌症(PKCα、βI、βII和δ)；心肌肥大和心力衰竭(PKCβI和PKCβII)；伤害感受(PKCγ和ε)；局部缺血，包括心肌梗塞(PKCε和δ)；免疫反应，尤其是T细胞介导的免疫反应(PKCθ和α)；和成纤维细胞生长和记忆(PKC δ和ζ)。PKCε的作用也与疼痛知觉有关。PKC抑制剂也可以用于治疗与炎性和/或新生血管事件有关的眼部疾病或障碍。

所述主题化合物也可以用于治疗哺乳动物(尤其是人)的疾病状态，所述疾病状态的特征在于，组织中PKC同工酶的活性与同一来源的非疾病组织相比异常、升高。PKC同工酶和顺从于通过抑制PKC同工酶活性的治疗的疾病状态和/或生物功能包括但不限于：PKC α(过度增殖性细胞疾病，例如癌症)；PKC βI和PKC βII(心肌肥大和心力衰竭)；PKC γ(疼痛管理)；PKC δ(局部缺血，缺氧(例如，如在心肌梗塞和中风中)；由UV辐射诱导的细胞凋亡；和异常的成纤维细胞生长(例如，如可以在伤口愈合中发生)；PKCε(疼痛管理；心脏机能受损)；PKC θ(免疫系统疾病，尤其是那些涉及T细胞介导的反应)；和PKCζ(记忆和成纤维细胞生长)。

PKC θ

PKC θ主要在淋巴组织和骨骼肌中表达。PKC θ选择性地在T细胞中表达并且在成熟T细胞活化中发挥作用。已经显示，PKC θ参与T细胞受体(TCR)介导的T细胞活化，但在TCR依赖的胸腺细胞发育过程中为非必要的。PKC θ，但不是其它PKC同工型，易位至抗原-特异性T细胞和抗原呈递细胞(APC)之间的细胞接触位点，在那里，其与TCR定位于T细胞活化的中央核中。PKC θ，但不是α、ε、或ζ同工酶，可以选择性地活化FasL启动子-报告基因并且上调内源FasL的mRNA或细胞表面表达。另一方面，PKC θ和ε可以通过保护细胞免于FasL诱导的细胞凋亡而促进T-细胞存活，并且该保护作用是通过促进p90Rsk依赖的BCL-2家族成员BAD的磷酸化而介导的。因此，PKC θ似乎在T细胞凋亡中发挥双重调节作用。

PKC θ抑制剂可以发现用于治疗或防止由T淋巴细胞介导的障碍或疾病，例如自身免疫疾病，例如风湿性关节炎、银屑病和红斑狼疮，以及炎性疾病，例如哮喘和炎性肠疾病。

PKC θ为移植和自身免疫疾病的免疫抑制的药物靶点(Isakov等，(2002)Annual Review of Immunology，20，761-794)。PCT出版物WO2004/043386发现PKC θ作为治疗移植排斥和多发性硬化的靶点。PKC θ也在炎性肠病(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2005)，313(3)，962-982)、哮喘(WO 2005062918)和狼疮(Current Drug Targets：Inflammation& Allergy(2005)，4(3)，295-298)中发挥作用。

此外，PKC θ在胃肠道间质瘤中高度表达(Blay，P.等(2004)ClinicalCancer Research，10，12，Pt.1)，已有建议表明PKC θ是治疗胃肠癌的分子靶点(Wiedmann，M.等(2005)Current Cancer Drug Targets 5(3)，171)。

在PCK θ敲除小鼠中诱导的实验得出这样的结论，即PCK θ的失活防止在骨骼肌的胰岛素信号传导和葡萄糖转运中的肥胖诱导的缺陷(Kim J.等，2004，The J.of Clinical Investigation 114(6)，823)。该数据表明PCK θ为治疗2型糖尿病的治疗靶点，并且因此，PCK θ抑制剂可以用于治疗该疾病。

Syk激酶

如本文所公开的，所述主题化合物可以与另一种蛋白激酶抑制剂，例如Syk激酶抑制剂组合施用。

“Syk”或“Syk激酶”意指在B细胞和其它造血细胞中表达的72KDa的非受体(胞质)脾蛋白酪氨酸激酶。Syk激酶的特征为与基于磷酸化的免疫受体酪氨酸的活化基序(“ITAM”)结合的连接在一起的两个共有的Src-同源2(SH2)结构域、“连接子”结构域和催化结构域(综述参见Sada等，2001，J.Biochem.(Tokyo)130：177-186，以及还有Turner等，2000，ImmunologyToday 21：148-154和Wong等，2004，Expert Opin Investig Drugs13(7)：743-62)。Syk激酶对调节由免疫受体引起的重要通路的多种蛋白的酪氨酸磷酸化也是关键的，例如Ca²⁺动员和分裂素-活化的蛋白激酶(MAPK)级联和脱粒。Syk激酶也在嗜中性粒细胞的整联蛋白信号传导中发挥关键作用(参见，例如Mocsai等，2002，Immunity 16：547-558)。Syk激酶包括来自任一动物物种(包括但不限于，人类、类人猿、牛族动物、猪科动物、啮齿类动物等)的激酶，其被认为是属于Syk家族的。特别包括的有天然存在的和人造的同工型、剪接变体、等位基因变体。此类Syk激酶的氨基酸序列可以从GENBANK中获得。编码人Syk激酶的不同同工型的mRNA的具体例子可以在GENBANK登录号gi|21361552|ref|_NM--003177.2、gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK[496899]和gi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258]中获得，其通过引用并入本文。

治疗应用

主题化合物用于在需要治疗的个体中治疗通过PKC的活性介导或由PKC的活性加重的疾病或障碍。所述化合物也用于在个体中治疗与异常的或其它不需要的T细胞活化相关的疾病或障碍。

因此，本发明提供了通过施用有效量的主题化合物(包括其盐或溶剂合物或立体异构体)以便治疗炎症而在个体中治疗炎性疾病的方法。预期用于治疗的炎性疾病包括由PKC活性介导或加重的急性和慢性炎性。

本发明也提供了通过施用有效量的主题化合物(包括其盐或溶剂合物或立体异构体)至个体以便治疗自身免疫疾病而在个体中治疗自身免疫疾病的方法。

本发明也提供了通过施用有效量的主题化合物(包括其盐或溶剂合物或立体异构体)治疗与炎性和/或新生血管事件有关的眼部疾病或障碍的方法。

根据本发明用于治疗的目标疾病或状况包括但不限于，动脉粥样硬化、血管损伤造成的血管闭塞、血管成形术、再狭窄、肥胖症、X综合征、葡萄糖耐受不良、多囊性卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、癌症、传染性疾病(例如AIDS)、感染性休克或成人呼吸窘迫综合征、局部缺血/再灌注损伤，例如心肌梗塞、中风、肠道缺血、肾衰竭或失血性休克，和创伤性休克，例如创伤性脑损伤。

根据本发明用于治疗的其它目标疾病或状况包括但不限于，T细胞介导的急性或慢性炎性疾病或障碍或自身免疫疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病及与其相关的疾病、排斥抑制、移植物抗宿主病、呼吸疾病、哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫介导的障碍或疾病的皮肤表现、炎性或过度增殖性皮肤疾病(例如，银屑病、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和促进性湿疹性皮炎、脂溢性皮炎)、炎性眼部疾病(例如，Sjoegren综合征、角膜结膜炎、葡萄膜炎)、炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、格林-巴利综合征和过敏症。

所述主题化合物也可以用于防止或治疗或延缓与炎性和/或血管新生有关的眼部疾病和障碍。与炎性和/或血管新生事件有关的眼部疾病和障碍包括但不限于，黄斑变性(AMD)、糖尿病眼部疾病或障碍、葡萄膜炎、视神经炎、眼部浮肿、眼部血管生成、缺血性视网膜病变、缺血性前部视神经病变、视神经病变和神经炎、黄斑水肿、囊性黄斑水肿(CME)、视网膜疾病或障碍、例如视网膜脱落、色素性视网膜炎(RP)、Stargart疾病、Best卵黄样视网膜变性、Leber先天性黑蒙和其它遗传性视网膜变性、Sorsby基底萎缩、病理性近视、早产儿视网膜病变(ROP)、Leber遗传性视神经病变、角膜移植或折射角膜手术、角膜结膜炎或干眼。

一般来说，可用本文所公开的主题化合物治疗的细胞增殖性障碍与以异常细胞增殖为特征的任意障碍相关。这些包括多种肿瘤和癌症，良性或恶性的，转移或非转移的。癌症的具体性质，例如组织侵染性或转移性，可以通过本文所描述的方法靶向。细胞增殖性障碍包括多种癌症，其中包括乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃肠癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、肺鳞癌和腺癌。

在一些实施方案中，所治疗的细胞增殖性障碍为造血组织肿瘤，其为造血系统的细胞生长异常。血液系统恶性肿瘤可以在多潜能干细胞、多潜能祖细胞、寡能定向祖细胞、前体细胞和与血细胞生成有关的终端分化细胞中具有来源。据信一些血液系统恶性肿瘤由具有自我更新能力的造血系统干细胞产生。例如，移植时能够发育急性髓细胞性白血病(AML)的具体亚型的细胞展示出造血干细胞的细胞表面标记，牵涉造血干细胞为白血病细胞的来源。不具有以造血干细胞为特征的细胞标记的母细胞似乎在移植时不能产生肿瘤(Blaire等，1997，Blood 89：3104-3112)。某些血液系统恶性肿瘤的干细胞来源也在这样的观察中得到支持，即与具体类型的白血病相关的特定染色体异常可以在造血谱系的正常细胞和白血病母细胞中发现。例如，与约95％的慢性髓细胞性白血病相关的相互易位(9q34；22q11)似乎在髓细胞样、红细胞样和淋巴样谱系中出现，表明该染色体异常来源于造血干细胞。某些CML类型中的亚类细胞展示出造血干细胞的细胞标记表型。

尽管造血组织肿瘤经常来源于干细胞，但是发育谱系中的定向祖细胞或更终端分化细胞也可以为一些白血病的来源。例如，融合蛋白Bcr/Abl(与慢性髓细胞性白血病相关)在普通髓细胞性祖细胞或粒性白细胞/巨噬细胞祖细胞中的强制性表达产生白血病样状况。此外，一些与白血病亚型相关的染色体异常没有在具有造血干细胞的标记表型的细胞群体中发现，而在展示造血通路的更分化状态的标记的细胞群体中发现(Turhan等，1995，Blood 85：2154-2161)。因此，当定向祖细胞和其它分化细胞可以只具有限制的细胞分化潜能时，白血病细胞可以已经获得未调节生长的能力，在一些情况下，模拟造血干细胞的自我更新特征(Passegue等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2003，100：11842-9)。

在一些实施方案中，治疗的造血组织肿瘤为淋巴肿瘤，其中异常细胞由淋巴样谱系细胞产生和/或展示淋巴样谱系细胞的特征表型。淋巴样肿瘤可以细分为B细胞肿瘤、T和NK-细胞肿瘤和霍奇金淋巴瘤。B细胞肿瘤可以进一步细分为前体B细胞肿瘤和成熟/外周B细胞肿瘤。示例性B细胞肿瘤为前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(前体B细胞急性淋巴母细胞白血病)，而示例性成熟/外周B细胞肿瘤为B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、毛发细胞白血病、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤、MALT类型的淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤/伯基特细胞白血病。T细胞和Nk细胞肿瘤进一步细分为前体T细胞肿瘤和成熟(外周)T细胞肿瘤。示例性前体T细胞肿瘤为前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(前体T细胞型急性淋巴母细胞白血病)，而示例性成熟(外周)T细胞肿瘤为T细胞前淋巴细胞性T细胞颗粒淋巴细胞性白血病、侵染性NK细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1)、淋巴结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻类型、肠病变类型T细胞淋巴瘤、肝脾型γδT细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、覃样霉菌病/Sezary综合征、间变性细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发性皮肤类型、外周T细胞淋巴瘤，没有另外表征，血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发性系统类型。淋巴肿瘤的第三个成员为霍奇金淋巴瘤，也称为霍奇金疾病。可以用所述化合物治疗的此类示例性诊断包括，除了别的之外，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤和多种霍奇金疾病的常见形式，其示例性成员为结节性硬化型霍奇金淋巴瘤(1级1和2级)、淋巴细胞富集型常见霍奇金淋巴瘤、混合细胞型霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞减少型霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，所治疗的造血组织肿瘤为髓细胞性肿瘤。该组包括涉及或展示髓细胞样谱系的细胞的特征表型的多种细胞增殖性障碍。髓细胞性肿瘤可以细分为骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、骨髓增生异常综合征和急性髓细胞样白血病。示例性的骨髓增殖性疾病为慢性髓细胞性白血病(例如，费城染色体阳性(t(9；12)(q22；p12)))、慢性嗜中性粒细胞性白血病、慢性嗜酸性白血病嗜酸性粒细胞增多综合征、慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症和特发性血小板增多症。示例性骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病为慢性髓单核细胞性白血病、典型慢性髓细胞性白血病和青少年髓单核细胞性白血病。示例性髓单核细胞性综合征为具有或不具有环状铁粒幼红细胞的难治性贫血、伴有多系发育不良的难治性血球减少(骨髓增生异常综合征)、伴有过多母细胞的难治性贫血(骨髓增生异常综合征)、5q-综合征和具有t(9；12)(q22；p12)骨髓增生异常综合征(TEL-Syk fusion；参见，例如Kuno等，2001，Blood 97：1050)。

在一些实施方案中，所述组合物可以用于治疗急性髓细胞性白血病(AML)，AML代表一大类具有自己的障碍细分的髓细胞性肿瘤。这些细分其中包括伴有复发性细胞遗传性易位的AML、伴有多系发育不良的AML和其它没有另外分类的AML。伴有复发性细胞遗传性易位的示例性AML其中包括具有t(8；21)(q22；q22)的AML、AML1(CBF-α)/ETO、急性前淋巴细胞性白血病(具有t(15；17)(q22；q11-12)及变体、PML/RAR-α的AML)、具有异常骨髓嗜酸性粒细胞的AML(inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q11)、CBFb/MYH11X)和具有11q23(MLL)异常的AML。伴有多系发育不良的示例性AML为与前骨髓增生异常综合征有关或无关的那些。其它没有在任一可定义的组中分类的急性髓细胞性白血病包括最少分化的AML、不成熟的AML、成熟的AML、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红细胞样白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病和伴有骨髓纤维化的急性全骨髓增殖症。

在其它方面，细胞增殖性障碍包括病毒介导的肿瘤。这些可以由具有将正常细胞转化为肿瘤细胞的能力的原癌病毒感染细胞产生。因为病毒感染的速率远远超过细胞转化的实际发生数目，所以病毒介导的转化通常与其它细胞因素一起作用以产生转化的肿瘤细胞。因此，病毒介导的肿瘤不需要所述病毒为细胞增殖性障碍的单一致病剂，而是病毒的病毒感染或持续存在与所述肿瘤的产生有关。一般来说，致病剂为病毒的肿瘤通常具有有限数量的病毒基因的连续表达，并且这些作为病毒感染的一部分或通过病毒持续性而表达的致癌基因破坏了正常细胞的基因表达和信号转导通路。不限于理论，涉及细胞转化病毒的致癌基因似乎破坏了四个主要的细胞过程：与生长因子和细胞外基质结合的细胞表面受体、跨膜信号传导网络、胞质元件例如可溶蛋白和第二信使和包括直接或间接地在基因调节和复制方面上发挥功能的DNA结合蛋白和因子在内的核蛋白。

在一些实施方案中，可用本文所公开的所述主题化合物治疗的病毒介导的肿瘤与编码能够调节Syk活性的基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)的任一病毒相关。如前文所述的基序意指通过与非受体酪氨酸激酶相互作用并活化非受体酪氨酸激酶来发挥功能的保守氨基酸序列基序。除了其它的之外，在FcεRI的p和y链、T细胞受体的ε亚基、B细胞受体的免疫球蛋白β(Igβ)和Igα中发现ITAM基序。正规序列基序通常为Yxx(L/I)x.sub.6-8Yxx(L/I)，其中x代表任意氨基酸。一般来说，该基序中的酪氨酸残基涉及ITAM信号传导，并且为用于Src激酶家族磷酸化的底物。ITAM的磷酸化形式作为含有信号传导蛋白，例如Syk/ZAP-70激酶的SH2(src同源结构域)的相互作用位点而发挥作用。除了在多种细胞的细胞表面分子中存在外，该ITAM序列已经在病毒编码的蛋白中发现。鉴于本文显示Syk激酶作为致癌基因发挥功能的描述，与携带编码具有ITAM序列的蛋白的基因的病毒相关的肿瘤可以用Syk抑制剂化合物治疗。

因此，在一些实施方案中，可用所述主题化合物治疗的病毒介导的肿瘤与卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒、牵涉卡波西氏肉瘤的嗜淋巴细胞病毒、HIV感染群体中具有较高发生率的罕见恶性肿瘤相关。KS相关疱疹病毒编码被称为具有基于免疫受体酪氨酸的KI的活化基序(ITAM)样序列的跨膜蛋白。该KI基因产物被认为通过其半胱氨酸富集的胞外域以组成方式作用，从而活化Syk及其相关的激酶Zap-70(Lagunoff，M.等，1999，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96(10)：5704-5709)。在本文方法的其它支持中，即含有KI基因的转基因小鼠表现出在受感染的动物中某些肉瘤和淋巴瘤的发生率增加，表明KI活性在肿瘤发生中的作用(Prakash等，2002，J.Natl.Cancer Inst.94：926-35)。

在一些实施方案中，病毒介导的肿瘤与Epstein Barr病毒(EBV)相关。Epstein Barr病毒为疱疹病毒科家族的成员，在原发感染后，在口咽的上皮细胞中复制，并且感染再循环B淋巴细胞。感染可以导致急性感染性单核细胞增多症，也称为腺热。感染性单核细胞增多症为以瞬时免疫抑制和非典型淋巴细胞(大多数为CD8.sup.+T细胞)膨大为特征的良性淋巴增殖性疾病。在这些T细胞中，EBV在表达一组选择的病毒基因的过程中建立潜伏的但持续的感染。整个基因组可以以附加体DNA的形式在增殖性淋巴细胞中存留。EBV感染与伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和成人T细胞白血病相关。

由EBV基因组编码的LMP2A蛋白为被认为感染后在维持EBV病毒的潜伏状态方面发挥作用的跨膜蛋白。它由伸展的氨基端尾巴、12个跨膜结构域和胞质结构域组成。氨基端区域包含允许LMP2A与Syk激酶结合的ITAM基序(Fruehling等，1997，Virology，235：241-251)。LMP2A表现出在淋巴细胞中调节Syk激酶以促进B细胞存活并且保持潜伏状态。因为Syk在调节其它信号通路，例如PI-3K、BLNK和磷脂酶y2的信号转导通路中发挥作用，并且涉及增进淋巴细胞存活，因此通过LMP2A蛋白或其它病毒介导的效应子引起的不适当Syk活化可以在诱导异常淋巴增殖方面发挥作用(Caldwell等，2000，J Virol 74(19)：9115；Caldwell等，1998，Immunity 9：405)。

在一些实施方案中，用所述主题组合物治疗的病毒介导的肿瘤与人的T细胞嗜淋巴细胞病毒(HTLV-1病毒)相关，该病毒为与AIDS病毒、HIV-1相同的病毒分类的逆转录病毒。所述病毒嗜CD4^+T细胞，尽管CD8^+T细胞也可以用作病毒的宿主。HTLV-1感染与，除了其它之外，成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)和多种其它淋巴细胞障碍相关。在HTLV-1感染时，Syk在受感染的细胞中表达，而Syk相关激酶ZAP-70的表达缺失(Weil等，1999，J.Virol.73(5)：3709-17)。包括Syk在内的大量激酶的失调牵涉HTLV-1介导的成人T细胞白血病的诱导。

在一些实施方案中，所述病毒介导的肿瘤与乳腺肿瘤病毒(MTV)相关。ITAM序列在鼠科的乳腺肿瘤病毒(MMTV)的Env基因中发现，MMTV是一种被鉴定为小鼠中乳腺癌的病原因子的B型逆转录病毒。转染有MMTV Env基因的小鼠的乳腺上皮细胞展示出转化表型的特征，例如在软琼脂中的集落形成和在基底膜制备物中的侵染(Katz等，2005，J Exp Med.201(3)：431-9)。鼠科的乳腺肿瘤病毒样序列也在人的癌中存在，例如乳腺癌和T细胞淋巴瘤(Wang等，2000，Clinical Cancer Res.6：1273-1278)，并且与肿瘤发生相关，因为在大多数正常的乳腺组织中没有观察到这些序列。

需要理解的是，用于治疗病毒介导的肿瘤的主题组合物并不限于与以上所述的病毒相关的肿瘤。如所指出的，可以用所述主题化合物靶向与致癌病毒相关的任一肿瘤(其中Syk作为其致癌机制的一部分被活化，不论它是否与ITAM序列有关)。

功能性质的鉴定

以下为用于表征目标化合物的活性的示例性测定。

A体外

1.蛋白激酶C测定

于不同浓度的所述抑制剂下，通过荧光偏振监测磷酸化肽的产生来测量PKC活性的抑制。反应在96孔板中进行，总体积为20μl，含有20mMHEPES、5mM MgCl₂、0.2mM CaCl₂、1mM DTT、0.02％Brij-35、0.1mg/mL磷脂酰丝氨酸、0.02mg/mL二油酰-sn-甘油和5μM ATP和所述肽底物，pH为7.4。化合物首先在DMSO中连续稀释，并且随后转移至包含以上浓度的HEPES、MgCl₂、CaCl₂、DTT和Brij-35的溶液中以产生在2％DMSO中的5x化合物溶液，随后将它加入所述反应溶液。通过加入在下表中所描述的典型浓度的PKC启动反应，随后在室温孵育20分钟。在这段时间的最后，使用Invitrogen P2748(Carlsbad，CA)(一种蛋白激酶C荧光偏振检测试剂盒)的方案加入淬灭试剂(EDTA)和检测试剂(肽示踪物和抗体)的组合。孵育30分钟之后，使用Tecan Polarian仪器(瑞士)通过荧光偏振(Ex＝485nm，Em＝535nm)测量所产生的磷酸化肽的量。

表4

2.IL-ELISA、人原发性T细胞、抗-CD3+CD28+试验

人原发性T细胞的分离和培养：人原发性T细胞的准备如下。从健康的志愿者获得全血，与PBS以1∶1混合，于2∶1的血/PBS∶聚蔗糖的比例铺至聚蔗糖泛影葡胺(Ficoll Hypaque)(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ，Catalog#17-1440-03)上，并且于4℃下以1750rpm离心30分钟。收集在血液：聚蔗糖界面的细胞并且用5倍体积的PBS洗涤2次。这些新鲜分离的人外周血单核细胞在预包被1μg/mL αCD3和5μg/mLαCD28(抗人CD3，BD Pharmingen Catalog#555336，抗人CD28，BeckmanCoulter Catalog#IM1376)的烧瓶中于包含40U/mL IL2的Yssel’s培养基中培养。刺激这些细胞3-4天，然后转移至新鲜的烧瓶，并且维持在含10％FBS和40U/mlIL-2的RPMI中(含L-谷氨酰胺的RPMI-1640；Mediatech，Inc.，Herndon VA，cat.#10-040-CM)。随后将原发性T细胞用PBS洗涤2次以除去IL-2。

原发性T细胞刺激和IL2 ELISA：人原发性T细胞(100,000个细胞每孔)与或不与测试化合物在Yssel培养基中于37℃预孵育1小时。随后，通过将细胞转移至预包被有1μg/ml αCD3和5μg/ml αCD28的圆底96孔板刺激细胞。对于计数试验，通过在Yssels中加入PMA和离子霉素的8×母液(最后浓度为0.5ng/ml PMA和0.1μM离子霉素，两者都得自Calbiochem)刺激细胞。在收集100μL上清液以用于使用人IL-2Duoset ELISA试剂盒(得自R and D Systems，Cat.#DY202E)通过ELISA定量IL-2之前，将细胞在37℃下孵育24小时。

3.蛋白激酶C测定

可以根据下列方法测试所述主题化合物对不同PKC同工型的活。测定在无结合表面的底部白且透明的384孔微量滴定板中进行。该反应混合物(25μl)在20mM Tris-HCl缓冲液中含有1.5μM模仿含有Ala→Ser替换的PKC α的伪底物序列的十三肽受者底物、10μM ³³P-ATP、10mM Mg(NO₃)₂、0.2mM CaCl₂、蛋白浓度在25至400ng/ml变动的PKG(取决于所使用的同工型)、最终脂质浓度为0.5mM的脂囊泡(含有30mol％磷脂酰丝氨酸、5mol％DAG和65mol％磷脂酰胆碱)、pH为7.4+0.1％BSA。孵育在室温进行60分钟。通过在加或不加Ca、Mg的磷酸盐缓冲液加入50μl终止混合物(100mM EDTA、200μM ATP、0.1％Triton X-100、0.375mg/孔的链霉亲和素包被的SPA珠子)以终止反应。于室温孵育10分钟后，将所述悬浮液以300g缓慢旋转10分钟。在Trilux计量器上测量引入的放射性1分钟。通过孵育浓度范围为1-1000μM的抑制剂系列稀释液常规地进行IC₅₀的测量。从由XL Fit

软件曲线拟合的图中计算出IC₅₀的数值。

4.蛋白激酶Cα测定

人的重组PKC α从Oxford Biomedical Research获得，并且在如以上A.1部分所描述的测定条件下使用。

5.蛋白激酶C β1测定

人的重组PKC β1从Oxford Biomedical Research获得，并且在如以上A.1部分所描述的测定条件下使用。

6.蛋白激酶C δ测定

人的重组PKC δ从Oxford Biomedical Research获得，并且在如以上A.1部分所描述的测定条件下使用。

7.蛋白激酶Cε测定

人的重组PKCε从Oxford Biomedical Research获得，并且在如以上A.1部分所描述的测定条件下使用。

8.蛋白激酶Cη测定

人的重组PKC η从Oxford Biomedical Research获得，并且在如以上A.1部分所描述的测定条件下使用。

9.蛋白激酶Cθ测定

人的重组PKC θ从Oxford Biomedical Research获得，并且在如以上A.1部分所描述的测定条件下使用。

10.CD28共刺激测定

如Baumann G等，Transplant.Proc.1992；24：43-8所描述，使用用转染人白介素-2启动子/报告基因构建体的Juikat细胞进行测定，其中β-半乳糖苷酶报告基因被荧光素酶基因替代(de Wet J.等，Mol.Cell.Biol.1987，7(2)，725-737)。如下，用固相偶联的抗体或佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)和Ca⁺⁺离子载体离子霉素刺激细胞。对于抗体介导的刺激，在室温用3μg/ml羊抗鼠IgG Fc抗体(Jackson)在每孔55μl磷酸盐缓冲液(PBS)中将Microlite TM1微量滴定板(Dynatech)包被3小时。移除该抗体后，通过用PBS中的2％牛血清白蛋白(BSA)(300μl每孔)于室温孵育2小时而对板进行封闭。用每孔300μl PBS洗涤三次后，在50μl 2％BSA/PBS中加入10ng/ml抗T细胞受体抗体(WT31，Becton&Dickinson)和300ng/ml抗CD28抗体(15E8)作为刺激抗体，并且于4℃孵育过夜。最后，该板用每孔300μl PBS洗涤3次。在不同的板中准备7个在试验培养基中(RPMI1640/10％胎牛血清(FCS)，含有50μM 2-巯基乙醇、100单位/ml盘尼西林和100μg/ml链霉素)的主题化合物的三倍系列稀释液(一式两份)，与转染的Jurkat细胞混合(克隆K22 290_H23)，并且于37℃和5％CO₂下孵育30分钟。随后将含有1×10⁵细胞的100μl混合物转移至抗体包被的测定板。平行地，将100μl与40ng/ml PMA和2μM离子霉素一起孵育。在5％CO₂和37℃下孵育5.5小时后，由生物荧光测量确定荧光素酶的水平。降这些板以500g离心10分钟，然后通过轻弹去除所得上清液。加入含有25mMTris-磷酸、2mM DTT、2mM 1.2-二胺环己烷-N，N，N′，N-四乙酸、10％(v/v)甘油和1％(v/v)Triton X-100、pH为7.8的裂解缓冲液(20μl每孔)。这些板于室温在持续振摇下孵育10分钟。在自动加入含有20mM Tricine、1.07mM(MgCO₃)₄Mg(OH)₂×5H₂O、2.67mM MgSO₄、0.1mM EDTA、33.3mMDTT、270μM辅酶A、470μM荧光素(Chemie Brunschwig AG)、530μM ATP，pH为7.8的荧光素酶反应缓冲液后，通过生物荧光读器(Labsystem，赫尔辛基，芬兰)评估50μl每孔的荧光素酶活性。滞后时间为0.5秒，总测量时间为1或2秒。低对照数值为从抗T细胞受体或PMA刺激的细胞获得的光单位，高对照数值从不含任何测试样品的抗T细胞受体/抗CD28或PMA/离子霉素刺激的细胞获得。从所有数值中扣除低对照。在测试化合物存在下所获得的抑制以高对照的抑制百分比计算。引起50％抑制(IC₅₀)的测试化合物的浓度由剂量-反应曲线确定。

11.骨髓增殖(BM)试验

从CBA小鼠中获得的骨髓细胞(每孔2.5×10⁴个细胞于平底组织培养微量滴定板)在含有10％FCS、100U/ml盘尼西林、100μg/ml链霉素(GibcoBRL，Basel，瑞士)、50tJM 2-巯基乙醇(Fluke，Buchs，瑞士)、作为生长因子来源的WEHI-3条件培养基(7.5％v/v)和L929条件培养基(3％v/v)和系列稀释的化合物的100μl RPMI培养基中孵育。每个测试化合物进行7次三倍稀释步骤(一式两份)。在孵育4天后，加入1μCi ³H-胸腺嘧啶。在额外的5个小时孵育期后收集细胞，并且根据标准步骤确定并入的³H-胸腺嘧啶。如下制备条件培养基。WEHI-3细胞1(ATCC TIB68)和L929细胞(ATCC CCL 1)在RPMI培养基中生长4天和一周直至汇合。收集细胞，并且在同一个培养烧瓶中于含有1％FCS的培养基C(Schreier和Tees1981)(WEHI-3细胞)和RPMI培养基(L929细胞)中悬浮并孵育2天(WEHI-3细胞)或1周(L929细胞)。收集所得上清液，通过0.2μM过滤并且以等份试样贮存于-80℃。不含测试化合物以及不含WEHI-3和L929上清液的培养物用作低对照数值。从所有数值中扣除低对照数值。不含任何样本的高对照被认为是100％增殖。计算样本的抑制百分比并且确定50％抑制(IC₅₀数值)所需要的浓度。

12.同种异体混合淋巴细胞反应(MLR)

根据标准步骤进行二元MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等，Immunological Methods，New York，Academic Press，1979，227-39)。简言之，从CBA小鼠和BALB/c小鼠中获得的脾细胞(每孔每种品系1.6×10⁴个细胞于平底组织培养微量滴定板中，总共3.2×10⁵)在含有10％FCS、100U/ml盘尼西林、100μg/ml链霉素(Gibco BRL，Basel，瑞士)、50μM 2-巯基乙醇(Fluke，Buchs，瑞士)和系列稀释的化合物的RPMI培养基中孵育。每个测试化合物进行7次三倍稀释步骤(一式两份)。在孵育4之后，加入1μCi ³H-胸腺嘧啶。在额外的5个小时孵育期后收集细胞，并且根据标准步骤确定并入的³H-胸腺嘧啶。MLR的背景数值(低对照)为单独BALB/c细胞的增殖。不含任何样本的高对照被认为是100％增殖。计算样本的抑制百分比并且确定50％抑制(IC₅₀数值)所需要的浓度。

B.体内

心脏移植模型

所使用的品系组合：Male Lewis(RT¹单体型)和BN(RT¹单体型)。所述动物通过吸入异氟烷被麻醉。在通过腹部下腔静脉对供体大鼠进行肝素处理同时通过主动脉放血后，打开胸腔并且快速冷却心脏。连接所述主动脉且在第一个分支的远端分开，并且头臂动脉干在第一个分叉处分开。连接左边的肺动脉并分开，并且分开右侧，但打开左边。所有其它的血管都解剖切除、连接和分开，并且供者心脏移入冰盐水中。

通过在肾下方的腹主动脉和腔静脉的解剖和交叉钳夹准备受者。用1010单丝缝线在供体头臂动脉干和受体主动脉和供体右肺动脉至受体腔静脉之间以末端对侧端吻合的方式对所述移植进行移植。将钳夹移除，移植物在腹部外栓绳，用温的盐水洗涤腹部内容物并且对动物缝合且使该动物在加热的灯下恢复。每天通过腹壁触诊跳动的供体心脏监测移植物的存活。当心跳停止时认为排斥是完全的。在用化合物处理的动物中监测移植物存活。

移植物对宿主模型

从Wistar/F大鼠获得的脾细胞(2×10⁷)从皮下注射至F₁杂交小鼠的右后脚底(Wistar/F x Fischer 344)。左脚底没有处理。连续4天(0-3)用所述测试化合物处理动物。第7天移除腘淋巴结，并且确定两个对应的淋巴结的重量差。所得结果表示为淋巴结肿大的抑制率(以百分比表示)，其比较实验组的淋巴结重量差异与左侧未用测试化合物处理的动物组的相应淋巴结的重量差异。在某些情况下，所述测试化合物为选择性PKC抑制剂。例如，特别用于治疗移植物对宿主疾病和相关障碍的所公开化合物为选择性PKC α和θ抑制剂。

研究应用

由于主题化合物可以抑制PKC活性，因此此类化合物可以作为研究工具使用。本发明也提供使用式(I)化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体作为用于研究生物系统或样本、或用于发现可以抑制PKC活性的新化合物的研究工具。

本发明提供了研究已知含有PKC的生物系统或样本的方法，该方法包括：(a)将所述生物样本与式(I)化合物或其盐或溶剂合物或立体异构体接触；以及(b)确定由所述化合物在所述生物样本上引起的抑制效果。

含有PKC的任何合适的生物样本可用于可在体外或体内进行的此类研究。适用于此类研究的典型生物样本包括但不限于，细胞、细胞提取物、质膜、组织样本、分离的器官、哺乳动物(如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、猪、人等等)和类似样本，其中哺乳动物是特定的目标。

当作为研究工具使用时，含有PKC的生物样本通常与抑制PKC活性的量的主题化合物接触。在该生物样本暴露于所述化合物之后，通过常规的步骤和仪器，例如本文所公开的测定，来确定抑制PKC活性的效果。暴露包括用所述生物样本与所述化合物接触或将所述化合物施用至个体。确定步骤可以包括测量反应(定量分析)或可以包括进行观察(定性分析)。测量反应包括，例如用常规的步骤和仪器，例如放射性配体结合测定，来确定所述化合物在所述生物样本上的效果，以及测量功能测定中的配体介导的变化。测定结果可以用于确定化合物的活性水平和获得理想效果的必要的量，即PKC活性抑制量。

此外，主题化合物可以作为评估其它化合物的研究工具，并且因此也用于筛选测定以发现，例如具有PKC抑制活性的新化合物。用这种方式，主题化合物可以在测定中作为标准以比较由测试化合物和由所述主题化合物获得的结果，从而鉴定那些具有约相等或更出众的活性的测试化合物(如果有的话)。例如，将一种测试化合物或一组测试化合物的IC₅₀数据与主题化合物的IC₅₀数据比较以鉴定那些具有所需性质的化合物，例如具有与主题化合物约相等或优于主题化合物的IC₅₀的测试化合物(如果有的话)。

作为独立的实施方案，这个方面包括比较数据的产生(通过合适的测定)和测试数据的分析以鉴定目标测试化合物。因此，测试化合物可在生物测定中通过包括以下步骤的方法进行评估：(a)用测试化合物进行生物测定以提供第一测定数值；(b)用主题化合物进行生物试验以提供第二测定数值；其中步骤(a)可以在步骤(b)之前、之后或同时进行；以及(c)比较由步骤(a)获得的第一测定数值和由步骤(b)获得的第二测定数值。可用于产生比较数据的试验如本文所公开的，例如PCK测定。

实施例

提出以下实施例以便为本领域技术人员提供如何制备和使用实施方案的完整的公开和描述，而不意图限制那些发明者认为是他们的发明的范围，也不意图表示以下实验为所进行的全部或仅有的实验。已经努力确保所用数值(例如数量、温度等)的准确性，但一些实验误差和偏差应该考虑在内。除非另有说明，否则部分以质量份计，分子量以重量平均分子量计，温度以摄氏度计，并且压力为大气压或接近大气压。可以使用标准缩写。

实施例1和2

制备例1

合成1-(2-氟-5-硝基苯基)-1H-吡咯(P-1)

将5-硝基-2-氟苯胺(7.0g，44.8mmol)置于250mL圆底烧瓶中的乙酸(60mL)中，且用2，5-二甲氧基四氢呋喃(6.3mL，49.8mmol)处理。将得到的混合物加热至110℃持续4小时。TLC分析显示4小时后原材料完全转化为产物。于是，将所述反应混合物冷却至环境温度，并转移至分液漏斗，然后分配(CH₂Cl₂/H₂O)。将所述有机相用H₂O(3×50mL)、盐水(3×50mL)洗，用Na₂SO₄干燥，然后真空蒸发，产生浅棕色残余物。所述残余物用快速色谱法(己烷→1∶9 EtOAc/己烷)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(7.2g，78％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)8.34(dd，1H)，8.16-8.20(m，1H)，7.69(t，1H)，7.27(d，2H)，6.32(d，2H)ppm；MS(ES)207(M+H)。

制备例2

合成1-(2-氟-5-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛(P-2)

将无水的DMF(0.82mL，10.67mmol)和POCl₃(0.96mL，10.67mmol)在50mL圆底烧瓶中于0℃组合。将所述悬浮液加热至环境温度，且用1-(2-氟-5-硝基苯基)-1H-吡咯(2.0g，9.7mmol)在无水DMF(8mL)中的浅黄色溶液处理。将所得到的混合物于室温剧烈搅拌5小时。所述混合物的TLC分析表明5小时后原材料完全转化为产物。将所述反应混合物转移至分液漏斗，然后分配(EtOAc//H₂O)。将所述有机相用H₂O(3×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空蒸发，产生棕色残余物。所述残余物用快速色谱法(己烷→1∶9 EtOAc/己烷)纯化，得到为白色固体的标题化合物(1.2g，54％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)9.53(s，1H)，8.40(dd，1H)，7.70(t，1H)，7.51(s，1H)，7.32(d，1H)，6.54(t，1H)；MS(ES)235(M+H)。

制备例3

合成8-硝基-4H-苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]噁嗪(P-3)

1-(2-氟-5-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲醛(3.95g，16.9mmol)在250mL圆底烧瓶中悬浮于乙醇(100mL)中，且用硼氢化钠处理(767mg，20.3mmol，1.2当量)。将所得的混合物于60℃搅拌5小时。将所述反应混合物冷却至环境温度并转移至分液漏斗，然后分配(CH₂Cl₂/H₂O)。将所述有机相用H₂O(3×50mL)、盐水(3×50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空蒸发，产生浅黄色残余物。所述残余物用快速色谱法(己烷→1∶9 EtOAc/己烷)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(2.5g，68％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)8.53(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.26(d，1H)，6.35(t，1H)，6.14(s，1H)，5.33(s，2H)；MS(ES)217(M+H)。

制备例4

合成4H-苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]噁嗪-8-胺(P-4)

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)7.21(t，1H)，6.76(s，1H)，6.74(d，1H)，6.29(dd，1H)，6.23(t，1H)，6.01(s，1H)，4.97(s，2H)，4.88(s，2H)；MS(ES)187(M+H)。

实施例1

合成N2-(4H-苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物1-4)

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)8.88(s，1H)，8.34(s，1H)，7.85(d，1H)，7.46(d，1H)，7.18-7.19(m，2H)，6.86(d，1H)，6.23-6.28(m，2H)，6.05(s，1H)，5.05(s，2H)，4.35-4.40(m，1H)，1.78(d，2H)，1.35(t，2H)，1.20(s，6H)，1.17(s，6H)；MS(ES)437(M+H)。

实施例2

N2-(4H-苯并[b]吡咯并[1，2-d]噁嗪[1，4]-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物1-3)的光谱数据

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)8.83(s，1H)，7.83(d，1H)，7.66(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.23(s，1H)，7.14(d，1H)，6.86(d，1H)，6.25(t，1H)，6.05(s，1H)，5.06(s，2H)，4.31-4.33(m，1H)，2.15(s，3H)，1.67(dd，2H)，1.43(t，2H)，1.05(s，6H)，0.97(s，6H)；MS(ES)451(M+H)。

实施例3-6

实施例3

合成N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((1，2，2，5，5-五甲基哌啶-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺

¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.36(s，1H)，8.59(s，1H)，7.85(s，1H)，7.59(d，1H)，7.48(s，br，1H)，7.15(d，1H)，5.77(s，2H)，2.19(m，1H)，2.15(s，3H)，1.85(m，1H)，1.45(t，1H)，1.20(dd，2H)，1.05(s，6H)，0.92(s，3H)，0.80(s，3H)ppm；MS(ES)454.52(M+H)。

实施例4

合成N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((2，2，5，5-四甲基哌啶-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺

¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.39(s，1H)，8.60(s，1H)，7.88(s，1H)，7.55(d，1H)，7.45(s，br，1H)，7.19(d，1H)，5.75(s，2H)，3.48(m，br，1H)，2.10(m，1H)，1.90(m，1H)，1.65(m，1H)，1.30(dd，2H)，1.20(s，6H)，1.15(s，3H)，1.10(s，3H)ppm；MS(ES)440.49(M+H)。

实施例5

合成N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((1，2，2，5，5-五甲基哌啶-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺

¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.32(s，1H)，8.60(s，1H)，7.88(s，1H)，7.58(d，1H)，7.44(s，br，1H)，7.10(d，1H)，3.50(m，1H)，2.10(m，1H)，2.05(s，3H)，1.80(m，1H)，1.72(s，6H)，1.42(t，1H)，1.04(m，1H)，1.00(s，6H)，0.92(s，3H)，0.80(s，3H)ppm；MS(ES)482.57(M+H)。

实施例6

合成N2-(4，4-四甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((2，2，5，5-五甲基哌啶-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺

¹H NMR(DMSO-d6，300MHz)9.34(s，1H)，8.62(s，1H)，7.88(s，1H)，7.56(d，1H)，7.46(s，br，1H)，7.12(d，1H)，3.45(m，1H)，2.24(m，1H)，1.80(m，1H)，1.70-1.75(m，7H)，1.56(t，2H)，1.09(s，3H)，1.06(s，3H)，1.02(s，3H)，0.95(s，3H)ppm；MS(ES)468.54(M+H)。

实施例7-8

根据以下路线合成化合物1-1和1-2：

实施例7

合成N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物1-1)

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)8.65(d，1H)，8.26(d，1H)，8.01(d，1H)，7.81(bs，1H)，7.76(bs，1H)，7.63(dd，1H)，7.19(d，1H)，5.72(s，2H)，4.47(m，1H)，2.05-1.85(d，2H)，1.65-1.51(t，2H)，1.42(d，12H)ppm；MS(ES)440(M+H)9。

实施例8

合成N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物1-2)

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)9.51(s，1H)，8.32(s，1H)，8.01(d，1H)，7.91(d，1H)，7.36(d，1H)，7.09(d，1H)，5.72(s，2H)，4.47(m，1H)，2.28(s，3H)，2.11-2.05(d，2H)，1.85-1.71(t，2H)，1.35(d，12H)ppm；MS(ES)454(M+H)。

化合物1-7和1-8以与前文所描述的化合物1-1和1-2相似的方式制备。

实施例9和10

本实施例描述了化合物1-11和1-12的合成。该合成与实施例7和8所描述的相似。以下路线概括了用于这些化合物的合成：

制备例5

合成2，1-螺-丁烷-6-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(P-5)

¹H NMR(DMSO，300MHz)11.0(s，1H)，8.4-8.1(d，J＝8.7Hz，1H)，7.7(s，1H)，7.21-7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，2.54(bs(2H)，2.34-2.24(m，2H)，1.96-1.89(m，1H)，1.84-1.75(m，1H)ppm；MS(ES)235.23(M+H)。

制备例6

合成2，1-螺-丁烷-6-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-硫酮(P-6)

¹H NMR(DMSO，300MHz)7.95-7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.29-7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，2.78-2.71(m，2H)，2.4-2.3(m，2H)，1.99-1.85(m，2H)ppm；MS(ES)251.23(M+H)。

制备例7

合成2，1-螺-丁烷-8-硝基-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(P-7)

¹H NMR(DMSO，300MHz)8.57(s，1H)，8.29-8.26(d，J＝9.3Hz，1H)，7.5-7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，2.78-2.73(t，J＝8.1Hz，4H)，2.1-2.05(m，2H)ppm；MS(ES)260.27(M+H)，

制备例8

合成8-氨基-2，1-螺-丁烷-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪(P-8)

¹H NMR(DMSO，300MHz)7.09(s，1H)，7.0-6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.59-6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，5.36(s，2H)，2.61-2.55(m，4H)，2.02-1.96(m，2H)ppm；MS(ES)230.24(M+H)。

实施例9

合成N2-{2，1-螺-丁烷-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-8-基}-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶(化合物1-12)

¹H NMR(DMSO，300MHz)9.25(s，1H)，8.24(s，1H)，7.88-7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.77-7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23-7.2(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13-7.1(d，J＝8.7Hz，1H)，4.36(bs，1H)，2.66-2.61(t，J＝8.1Hz，4H)，2.13(s，3H)，2.05-2.02(m，2H)，1.7-1.67(d，J＝10.2Hz，2H)，1.47-1.39(t，J＝12.3Hz，2H)，1.04(s，6H)，0.97(s，6H)ppm；MS(ES)495.58(M+H)。

实施例10

合成N2-{2，1-螺-丁烷-4H-四唑并[5，1-c][1，4]苯并噁嗪-8-基}-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2，4-嘧啶二胺(化合物1-13)

¹H NMR(DMSO，300MHz)9.25(s，1H)，8.24(s，1H)，7.88-7.86(d，J＝3.9Hz，1H)，7.76-7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23-7.2(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13-7.1(d，J＝9.0Hz，1H)，4.38(bs，1H)，2.65-2.6(t，J＝7.5，4H)，2.03-2.01(m，2H)，1.71-1.68(d，J＝9.9Hz，2H)，1.19-1.14(t，J＝7.5Hz，2H)，1.1(s，6H)，1.01(s，6H)ppm；MS(ES)480.50(M+H)。

实施例11-12

制备例9

合成2，2-二氟-6-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-硫酮(P-9)

¹H NMR(DMSO，300MHz)8.1-8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05-8.04(d，J＝2.7Hz，1H)，7.63-7.6(d，J＝9.0Hz，1H)ppm；MS(ES)247.18(M+H)。

制备例10

合成4，4-二氟-8-硝基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(P-10)

¹H NMR(DMSO，300MHz)8.82(s，1H)，8.49-8.46(d，J＝9.3Hz，1H)，7.95-7.92(d，J＝9.0Hz，1H)ppm；MS(ES)256.12(M+H)。

制备例11

合成4，4-二氟-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-胺(P-11)

¹H NMR(DMSO，300MHz)7.3-7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.75-6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，5.7(s，2H)ppm；MS(ES)226.19(M+H)。

实施例11

合成N2-(4，4-二氟-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

¹H NMR(DMSO，300MHz)9.45(s，1H)，8.5(s，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.47-7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31-7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，4.36(bs，1H)，2.18(s，3H)，1.73-1.69(d，J＝11.7Hz，2H)，1.51-1.43(t，J＝11.7Hz，2H)，1.07(s，6H)，1.03(s，6H)ppm；MS(ES)490.07(M+H)。

实施例12

合成N2-(4，4-二氟-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

¹H NMR(DMSO，300MHz)9.47(s，1H)，8.52(s，1H)，7.95-7.92(m，2H)，7.49-7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，4.46(bs，1H)，1.82-1.76(d，J＝9.9Hz，2H)，1.38-1.3(t，J＝12.3Hz，2H)，1.26(s，6H)，1.16(s，6H)ppm；MS(ES)476.10(M+H)。

实施例13-14

制备例12

合成2，2-二甲基-6-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-硫酮(P-12)

¹H NMR(DMSO，300MHz)7.95-7.92(m，2H)，7.19-7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，1.59(s，6H)ppm；MS(ES)239.20(M+H)。

制备例13

合成4，4-二甲基-8-硝基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪(P-13)

¹H NMR(DMSO，300MHz)8.6(s，1H)，8.3-8.27(d，J＝9.3Hz，1H)，7.48-7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，1.83(s，6H)ppm；MS(ES)248.22(M+H)。

制备例14

合成4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-胺(P-14)

¹H NMR(DMSO，300MHz)7.1(s，1H)，6.94-6.91(d，J＝8.7Hz，1H)，6.59-6.57(d，J＝8.7Hz，1H)，5.34(s，2H)，1.67(s，6H)ppm；MS(ES)218.28(M+H)。

实施例13

合成N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

¹H NMR(DMSO，300MHz)9.25(s，1H)，8.27(s，1H)，7.88-7.86(d，J＝3.9Hz，1H)，7.74-7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.21-7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08-7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，4.35(bs，1H)，2.12(s，3H)，1.72-1.67(m，8H)，1.47-1.39(t，J＝12.3Hz，2H)，1.04(s，6H)，0.95(s，6H)ppm；MS(ES)482.34(M+H)。

实施例14

合成N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺

¹H NMR(DMSO，300MHz)9.25(s，1H)，8.27(s，1H)，7.88-7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.74-7.7(d，J＝9.3Hz，1H)，7.25-7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08-7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，4.39(bs，1H)，1.71(bs，8H)，1.23-1.14(t，J＝12.6Hz，2H)，1.11(s，6H)，1.04(s，6H)ppm；MS(ES)468.10(M+H)。

实施例15

示例性化合物的测定

根据“功能性质的鉴定”部分的步骤对几个主题化合物进行检测。用合适的同工型通过A.1部分(蛋白激酶C测定)的步骤测量PKC激酶活性。根据A.2部分(IL-2ELISA，人原发性T细胞抗CD3+CD28+测定)的步骤进行全细胞测定。下表5中列出了表1和表2的某些化合物的测定数据，其中，“A”指示在所示测定中小于0.25μM的IC₅₀；“B”为0.25至0.5μM；“C”为0.5至1μM；以及“D”为1μM至5μM。空格指示没有测定IC₅₀。

表5

化合物

全细胞测定

PKC-α

PKC-β

PKC-δ

PKC-ε

PKC-θ

1-1

A

A

A

A

A

A

1-2

A

A

A

A

A

A

1-3

D

1-4

D

1-5

C

A

A

A

A

A

1-6

B

A

A

A

A

A

1-7

A

A

A

A

A

A

1-8

A

A

A

A

A

A

1-9

C

1-10

A

1-11

A

A

A

A

A

A

1-12

A

A

A

A

A

A

1-17

A

A

A

A

A

A

1-18

A

A

A

A

A

A

2-1

A

A

A

A

A

A

2-2

A

A

A

A

A

A

2-7

A

A

A

A

A

A

2-8

B

A

B

A

A

A

2-13

A

A

A

A

A

A

2-14

A

A

A

A

A

A

虽然已经参考特定实施方案描述了本发明，但是本领域的技术人员应理解，可以进行多种改变并且可以替代等同物而不偏离本发明的实质精神和范围。另外，可以对本发明的目的、精神和范围进行很多修改以适应具体的情况、材料、组合物、方法、方法步骤或步骤。所有此类修改都意图在本文所附的权利要求的范围内。

Claims (91)

1.一种具有式(I)的化合物或其盐或立体异构体：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自氢和烷基；

m为1至5的整数；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

X¹、X²和X³为CR⁵，或X¹、X²和X³中的一个为N，其余的为CR⁵；

R⁵选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

Z⁴和Z⁵选自N、C和CR⁶；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R^6a选自氢、卤素、烷基和取代的烷基，或不存在以满足化合价的要求；并且，

虚线表示单键或双键。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R¹选自氢或烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，m为选自1和2的整数。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中，p为选自0和1的整数。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R²选自羟基、烷基、烷氧基、氰基、卤素、硝基和三卤甲基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R²为卤素。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中，X¹、X²和X³为CH。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中，X¹、X²和X³中的一个为N，其余的为CH。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为1。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为2。

11.根据权利要求1所述的化合物，R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、卤素、羟基和硝基。

12.根据权利要求1所述的化合物，R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基和卤素。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z¹、Z²和Z³独立地选自CR⁶和N，其中，R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基。

14.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z¹、Z²和Z³各自为N。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z¹、Z²和Z³各自为CH。

16.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z⁴为N。

17.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z⁴为C。

18.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z⁵为N。

19.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z⁵为C。

20.一种具有式(II)的化合物或其盐或立体异构体：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

m为1至5的整数；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

X¹、X²和X³为CR⁵，或X¹、X²和X³中的一个为N，其余的为CR⁵；

R⁵选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

Z⁴和Z⁵选自N、C和CR⁶；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；并且，

虚线表示单键或双键。

21.一种具有式(III)的化合物或其盐或立体异构体：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

m为1至5的整数；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

R⁵选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；并且，

虚线表示单键或双键。

22.一种具有式(IV)的化合物或其盐或立体异构体：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

R⁵选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；并且，

虚线表示单键或双键。

23.一种具有式(V)的化合物或其盐或立体异构体：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

R⁵选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；并且，

虚线表示单键或双键。

24.一种具有式(VI)的化合物或其盐或立体异构体：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

m为1至5的整数；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；并且，

虚线表示单键或双键。

25.一种具有式(VII)的化合物或其盐或立体异构体：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

m为1至5的整数；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；并且，

虚线表示单键或双键。

26.一种具有式(VIII)的化合物或其盐或立体异构体：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

m为1至5的整数；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；并且，

虚线表示单键或双键。

27.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，其中，R¹选自氢和烷基。

28.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，其中，R²选自羟基、烷基、烷氧基、氰基、卤素、硝基和三卤甲基。

29.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，其中，R²为卤素。

30.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、卤素、羟基和硝基。

31.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基和卤素。

32.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，其中，Z¹、Z²和Z³独立地选自CR⁶和N，其中，R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基。

33.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，其中，Z¹、Z²和Z³各自为N。

34.根据权利要求16至26中任一项所述的化合物，其中，Z¹、Z²和Z³各自为CH。

35.根据权利要求1所述的化合物，其中，X¹、X²和X³为CH；并且R²为氟。

36.根据权利要求1所述的化合物，其中，X¹、X²和X³为CH；R²为氟；并且R³和R⁴为氢、甲基或氟。

37.根据权利要求1所述的化合物，其中，X¹、X²和X³为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为N。

38.根据权利要求1所述的化合物，其中，X¹、X²和X³为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为CH。

39.根据权利要求1所述的化合物，其中，m为2；并且p为0。

40.根据权利要求1所述的化合物，其中，m为1；并且p为1。

41.根据权利要求39至40中任一项所述的化合物，其中，R²为氟。

42.根据权利要求1所述的化合物，其中，X²为N；X¹和X³为CH；并且R²为氟。

43.根据权利要求1所述的化合物，其中，X²为N；X¹和X³为CH；R²为氟；并且R³和R⁴为氢、甲基或氟。

44.根据权利要求1所述的化合物，其中，X²为N；X¹和X³为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为N。

45.根据权利要求1所述的化合物，其中，X²为N；X¹和X³为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为CH。

46.根据权利要求1所述的化合物，其中，X³为N；X¹和X²为CH；并且R²为氟；

47.根据权利要求1所述的化合物，其中，X³为N；X¹和X²为CH；R²为氟；并且R³和R⁴为氢、甲基或氟。

48.根据权利要求1所述的化合物，其中，X³为N；X¹和X²为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为N。

49.根据权利要求1所述的化合物，其中，X³为N；X¹和X²为CH；R²为氟；并且Z¹、Z²和Z³各自为CH。

50.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为1；并且R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、卤素、羟基和硝基。

51.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为1；并且R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基和卤素。

52.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为1；并且，R³和R⁴相同并且选自氢、烷基和卤素。

53.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为1；并且，R³和R⁴中的一个为氢，另一个选自烷基和卤素。

54.根据权利要求53所述的化合物，其中，所述化合物是在含有R³和R⁴的碳原子上的对映体富集的(R)-构象或(S)-构象。

55.根据权利要求53所述的化合物，其中，所述化合物为外消旋的。

56.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为2；并且R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、卤素、羟基和硝基。

57.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为2；并且R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基和卤素。

58.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为2；并且，在同一碳上的R³和R⁴相同并且选自氢、烷基和卤素。

59.根据权利要求1所述的化合物，其中，n为2；并且，在含有R³和R⁴的给定碳原子上，R³和R⁴中的一个为氢，另一个选自烷基和卤素。

60.根据权利要求59所述的化合物，其中，所述化合物为对映体富集的。

61.根据权利要求59所述的化合物，其中，所述化合物为外消旋的。

62.一种化合物或其盐或立体异构体，其选自

N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]吡咯并[1，2-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二氟-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二氟-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(5，5-二甲基-5H-苯并[e]四唑并[1，5-c][1，3]噁嗪-9-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(5，5-二甲基-5H-苯并[e]四唑并[1，5-c][1，3]噁嗪-9-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(8，9-二氢螺[苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-4，1′-环丁烷]-8-基)-5-氟-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(8，9-二氢螺[苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-4，1′-环丁烷]-8-基)-5-氟-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

5-氟-N2-(4-甲基-8，9-二氢-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-N4-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

5-氟-N2-(4-甲基-8，9-二氢-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-N4-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((2，2，5，5-四甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((1，2，2，5，5-五甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-((2，2，5，5-四甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(((3S)-2，2，5-三甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；和

N2-(4，4-二甲基-4H-苯并[b]四唑并[1，5-d][1，4]噁嗪-8-基)-5-氟-N4-(((3R)-2，2，5-三甲基吡咯烷-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺；

63.一种药物组合物，其包含权利要求1至62中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

64.一种在生物样本或患者中抑制蛋白激酶C(PKC)活性的方法，所述方法包括使所述生物样本接触权利要求1至62中任一项所述的化合物或将权利要求1至62中任一项所述的化合物施用至所述患者。

65.根据权利要求64所述的方法，其中，抑制PKC引起对通过PKC活性的活性介导或维持的疾病或障碍的治疗。

66.根据权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或障碍与T细胞活化相关。

67.根据权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或障碍为炎性疾病。

68.根据权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或障碍为自身免疫疾病。

69.根据权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或障碍为涉及炎性事件和/或新生血管事件的眼部疾病或障碍。

70.根据权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或障碍选自动脉粥样硬化、血管损伤造成的血管闭塞、血管成形术、再狭窄、肥胖症、X综合征、葡萄糖耐受不良、多囊性卵巢综合征、高血压、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS疾病、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、癌症、传染性疾病、AIDS、感染性休克、成人呼吸窘迫综合征、局部缺血/再灌注损伤、心肌梗塞、中风、肠道缺血、肾衰竭、失血性休克，和创伤性休克以及创伤性脑损伤。

71.根据权利要求65所述的方法，其中，所述疾病或障碍选自T细胞介导的急性或慢性炎性疾病或障碍或自身免疫疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型或II型糖尿病及其相关疾病、排斥抑制、移植物抗宿主病、呼吸疾病、哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、免疫介导的障碍或疾病的皮肤表现、炎性或过度增殖性皮肤疾病、银屑病、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和促进性湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、炎性眼部疾病、Sjoegren综合征、角膜结膜炎、葡萄膜炎、炎性肠病、克罗恩病或溃疡性结肠炎、格林-巴利综合征和过敏症。

72.一种治疗细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1的化合物施用至需要其的个体。

73.根据权利要求72所述的方法，还包括将有效量的Syk激酶抑制性化合物施用至所述个体。

74.根据权利要求73所述的方法，其中，所述Syk激酶抑制性化合物或前体药物或其盐具有如下式：

其中，

每个R³⁰、R³¹和R³²独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、(C6-C14)芳基、苯基、5-14元杂芳基、(C7-C20)芳基烷基、苯甲基、7-20元杂芳基烷基、-OR、氯、氟、溴、氰基、硝基、-C(O)R、-C(O)OR、-NRR、-S(O)₂NRR、-C(O)NRR、-N(R)S(O)₂R和-NC(O)OR，其中，每个R独立地选自氢和低级烷基；并且，

R^p选自-CH₂-O-P(O)(OH)₂、-CH₂CH₂-O-P(O)(OH)₂、-CH₂OH。

75.根据权利要求72或73所述的方法，其中，所述细胞增殖性障碍为造血组织肿瘤。

76.根据权利要求75所述的方法，其中，所述造血组织肿瘤为淋巴肿瘤。

77.根据权利要求76所述的方法，其中，所述淋巴肿瘤为T细胞肿瘤。

78.根据权利要求77所述的方法，其中，所述T细胞肿瘤为T淋巴母细胞白血病。

79.根据权利要求76所述的方法，其中，所述淋巴肿瘤为B细胞肿瘤。

80.根据权利要求79所述的方法，其中，所述B细胞肿瘤为B淋巴母细胞白血病。

81.根据权利要求79所述的方法，其中，所述B细胞肿瘤为伯基特淋巴瘤。

82.根据权利要求72或73所述的方法，其中，所述细胞增殖性障碍为骨髓肿瘤。

83.根据权利要求82所述的方法，其中，所述骨髓肿瘤为骨髓增殖性疾病。

84.根据权利要求82所述的方法，其中，所述骨髓增殖性疾病为慢性髓细胞性白血病(CML)。

85.根据权利要求82所述的方法，其中，所述骨髓肿瘤为骨髓增生异常疾病。

86.根据权利要求85所述的方法，其中，所述骨髓增生异常疾病为慢性髓单核细胞性白血病。

87.根据权利要求82所述的方法，其中，所述骨髓肿瘤为骨髓增生异常综合征。

88.根据权利要求82所述的方法，其中，所述骨髓肿瘤为急性髓细胞性白血病。

89.一种研究已知含有PKC的生物样本的方法，所述方法包括：

(a)将所述生物样本与权利要求1至62中任一项所述的化合物接触；以及，

(b)确定所述化合物在所述生物样本上所引起的抑制PKC活性的效果。

90.根据权利要求89所述的方法，其中，所述确定步骤是采用抑制PKC活性的试验进行的。

91.一种制备式(I)的化合物或其盐或立体异构体的方法：

其中，

R¹选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、-C(O)OR^1a、-S(O)R^1b和-S(O)₂R^1c；其中，每个R^1a、R^1b和R^1c独立地为氢、烷基或苯基-烷基；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地选自氢和烷基；

m为1至5的整数；

p为0至6的整数；

R²选自酰氧基、羟基、硫氢基、酰基、烷基、烷氧基、取代的烷基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、羧基、羧烷基、氰基、卤素、硝基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基、-SO₂-杂芳基和三卤甲基；

X¹、X²和X³为CR⁵或X¹、X²和X³中的一个为N，其余的为CR⁵；

R⁵选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R³和R⁴每次出现都独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧基氨酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫酮基、羧基、羧烷基、硫氢基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代的烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基；或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成4至8元的碳环或杂环；

n为1至3的整数；

Z¹、Z²和Z³选自CR⁶R^6a、N、O和S；

Z⁴和Z⁵选自N、C和CR⁶；

R⁶选自氢、卤素、烷基和取代的烷基；

R^6a选自氢、卤素、烷基和取代的烷基，或不存在以满足化合价的要求；并且，

虚线表示单键或双键；

所述方法包括：

将式

的化合物与式

的化合物接触，其中，LG¹为离去基团。