CN114072140A - 使用异黄酮类化合物的免疫肿瘤治疗 - Google Patents
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Abstract
一种使用式I的异黄酮类化合物来改善个体对癌症免疫肿瘤治疗的反应的方法，诸如，一种使用式I的异黄酮类化合物来改善个体对检查点抑制剂的反应的方法。
Description
技术领域
本发明涉及癌症的治疗和用于癌症治疗的免疫肿瘤治疗(优选检查点抑制剂)的应用。
背景技术
免疫肿瘤治疗，尤其是检查点抑制剂治疗是一种相对较新的治疗形式，可引起或刺激针对肿瘤的免疫反应。肿瘤相关免疫系统是患者生存和治疗成功的关键决定因素。如γδT细胞、CD8+T细胞或NK细胞等细胞毒性淋巴球的密度和活性与良好的预后相关，而抑制性骨髓细胞(如巨噬细胞或骨髓源性抑制细胞)的存在通常是预后不良的标志。因此，特定的肿瘤免疫谱比其他的更令人向往。这不仅在基线时如此，而且在癌症治疗后也是如此。
检查点抑制剂治疗是与某些肿瘤的生存获益相关的。PD-1和PD-L1阻断剂对预先建立的受PD-1/PD-L1相互作用抑制的CD8+T细胞的患者是有效的。上调PD-L1(例如使用IFN1)，结合检查点抑制剂在涉及黑色素瘤患者的早期临床试验中显示出前景。IFN1不仅上调PD-L1，还触发TH1相关的抗肿瘤免疫，包括细胞毒性T细胞活性。
在免疫检查点上调之前和/或除此之外，肿瘤微环境中的其他因素可能会阻止主动抗肿瘤免疫的建立。其中之一是细胞的存在，主要是肿瘤细胞，经历细胞凋亡。与直觉相反，肿瘤细胞的凋亡死亡是一种常见现象。凋亡细胞与绝大多数先天免疫细胞(如巨噬细胞)之间的相互作用防止炎症并在生理条件下诱导自身耐受，这被肿瘤利用。肿瘤发展的凋亡细胞依赖性繁殖可能依赖于暴露在凋亡细胞上的形成吞噬细胞反应的磷脂酰丝氨酸等分子，但也涉及从垂死细胞中释放信号分子。从经历细胞凋亡的细胞释放的分子中有鞘脂类鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)。
S1P是一种有效力的信号分子，可调节细胞生长和存活并促进癌症进展，使其成为有吸引力的药物靶点。它是调节细胞骨架重排和细胞运动、血管生成和血管成熟以及免疫和淋巴细胞运输的五个S1P受体(S1PR)家族的配体。S1PR由几种不同的细胞表达，包括免疫细胞；S1PR1、S1PR2和S1PR3是普遍地表达，S1PR4和S1PR5显示组织特异性分布。肿瘤学中感兴趣的两种受体是S1PR1和S1PR4。
在与其受体结合后，S1P通过诱导细胞存活、迁移和血管生成、免疫细胞的募集和免疫系统的躲避来抑制细胞凋亡并促进增殖。对小鼠的研究表明，较低水平的全身的S1P可抑制前列腺癌的生长和肺转移。
免疫细胞的募集是肿瘤利用S1P发挥其优势的方式之一。在肿瘤微环境中，癌细胞和非癌细胞都会分泌S1P来募集可以分化为巨噬细胞的循环单核细胞。S1P还增加巨噬细胞的存活，与S1PR1结合以吸引更多的巨噬细胞，并激发肿瘤相关巨噬细胞/M2极化以导致帮助肿瘤躲避免疫系统的抗炎细胞因子以及支持迁移和血管生成的蛋白质的分泌。
并非所有患者都对检查点抑制剂有反应，一些研究报告只有25％的患者对检查点抑制剂治疗有反应，高达75％的患者根本没有反应。此外，某些肿瘤类型预计不会单独对检查点抑制剂产生反应。
接受进行中的检查点抑制剂治疗的患者会产生耐药性，从而导致较差的结果。其他研究表明，疾病的晚期复发正在出现，这表明患者对检查点抑制剂治疗具有获得性耐药性。
一些检查点抑制剂会引起免疫系统的敏感，导致器官特异性副作用，以及一组独特的毒性，称为免疫相关事件(irAE)。irEA的治疗通常需要免疫抑制剂治疗。
需要改善经受检查点抑制剂治疗的个体的反应。
说明书中对任何现有技术的引用并非承认或暗示该现有技术构成任何审判权内公知常识的一部分，或者该现有技术可以被本领域技术人员合理预期地理解、视为相关和/或与其他现有技术片段结合。
发明内容
在第一方面，提供了一种改善个体对癌症免疫肿瘤治疗的反应的方法，包括向需要对免疫肿瘤治疗的改善的反应的个体施用式1的化合物(本文所述)的步骤，从而改善个体对免疫肿瘤治疗的反应。
“式1的化合物”一般指的是：
其中
R1是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、OH、ORA或OC(O)RA，其中RA是C1-10烷基、C1-10卤代烷基或氨基酸；
R2是H、OH或RB，其中RB是氨基酸或CORA，其中RA如前述所定义；
R3是H、卤素或C1-10烷基。
A和B与它们之间的原子一起形成一个选自以下组的六元环：
其中
R4是H、CORD(其中RD是H、OH、C1-10烷基或氨基酸)，CO2RC(其中RC是C1-10烷基)，CORE(其中RE是H、C1-10烷基或氨基酸)，COOH，CORC(其中RC如前述所定义)，或CONHRE，其中RE与前述定义相同；
R5是H、CO2RC(其中RC如前述所定义)，或CORCORE(其中RC和RE如前述所定义)，且两个R5基团连接至同一基团时，它们相同或不同；
R6是H，CO2RC(其中RC如前述所定义)，CORCORE(其中RC和RE如前述所定义)，取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
X是O、N或S；
Y从以下组中选择：
其中
R7是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、卤素、ORF，其中RF是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基或OC(O)RA，其中RA如前述所定义；
R8是H、卤素或CORD，其中RD如前述所定义；和
在第二方面，提供了一种用于调节个体以改善个体对癌症的免疫肿瘤治疗的反应的方法，包括向需要调节以改善对癌症的免疫肿瘤治疗的反应的个体施用式1的化合物的步骤，从而调节个体以改善个体对免疫肿瘤治疗的反应。
第一或第二方面的方法可以包括向个体施用免疫肿瘤治疗以治疗个体的癌症的进一步步骤。
在第三方面，提供了一种治疗个体癌症的方法，包括施用式1的化合物和免疫肿瘤治疗从而治疗个体癌症的步骤。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，个体可以是先前已经施用免疫肿瘤治疗的个体(即在实施第一、第二或第三方面的方法之前)以及在实施第一、第二或第三方面的方法时，已经对免疫肿瘤治疗产生了部分反应的个体。在实施第一、第二或第三方面的方法之前，可以在自施用免疫肿瘤治疗2周至52周期间评估个体产生免疫肿瘤治疗的部分反应。部分反应可以是针对靶标或非靶标肿瘤。第一、第二或第三方面的方法是为了改善这种部分反应。这种改善源自于施用式1的化合物和进一步施用免疫肿瘤治疗。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，个体可以是先前已经施用免疫肿瘤治疗的个体(即在实施第一、第二或第三方面的方法之前)以及在实施第一、第二或第三方面的方法时没有产生对免疫肿瘤治疗的反应的个体。在该实施方案中，个体可能患有稳定的疾病或个体可能患有进行性疾病。在实施第一、第二或第三方面的方法之前，可以在自施用免疫肿瘤治疗2周至52周期间对个体稳定的疾病进行评估。在2周至52周期间个体被评估为具有稳定的疾病时，向个体施用式1的化合物并且进一步施用免疫肿瘤治疗。进行性疾病可能与一种或多种新肿瘤的出现有关或与现有靶标或非靶标肿瘤的进展有关。如果在实施第一、第二或第三方面的方法之前，在自施用免疫肿瘤治疗2周至52周期间个体被评估具有进行性疾病时，则可以向个体施用式1的化合物并进一步施用免疫肿瘤治疗。在这些实施方案中，第一、第二或第三方面的方法是为了促进反应(无论是部分反应还是完全反应)，其中在实施本发明第一、第二或第三方面的方法之前未产生对免疫肿瘤治疗的反应。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，在向个体实施第一、第二或第三方面的方法之前已产生对免疫肿瘤治疗的部分反应，以及通过第一、第二或第三方面的方法的实施，在施用式1的化合物后，以完全反应的形式对免疫肿瘤治疗产生改善的反应。
在第一、第二或第三方面的另一个实施方案中，个体对免疫肿瘤治疗没有反应，更优选地，在实施第一、第二或第三方面的方法之前个体具有稳定的疾病或进行性疾病，以及通过第一、第二或第三方面的方法的实施，在施用式I的化合物后，以部分反应或完全反应的形式对免疫肿瘤治疗产生改善的反应。
因此，在上述实施方案中，可以对其实施第一、第二或第三方面的方法的个体，可以是在实施第一、第二或第三方面的方法之前对已施用免疫肿瘤治疗已经具有部分反应的个体，或已经具有稳定的疾病或进行性疾病的个体。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，个体在施用式1的化合物之前未施用免疫肿瘤治疗。在该实施方案中，免疫肿瘤治疗可能不适用于个体患有的特定肿瘤或癌症。在该实施方案中，可以根据第一、第二或第三方面的方法向个体施用式1的化合物和免疫肿瘤治疗。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，在施用式1的化合物之前，个体已被评估为可能对癌症的免疫肿瘤治疗产生部分反应或无反应。因此在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，该方法可以包括以下步骤：评估或已经评估个体对癌症的免疫肿瘤治疗产生反应的可能性，并且当个体被评估为对癌症的免疫肿瘤治疗的反应具有低的可能性时，给个体施用式1的化合物和免疫肿瘤治疗。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，个体是患有免疫肿瘤治疗一直被证明对其有效但免疫肿瘤治疗对其效力有限的实体瘤的患者。在实施第一至第三方面的方法之前，通过第一次施用免疫肿瘤治疗后的2周至52周内，此类个体可能未产生客观反应，即未产生根据RECIST 1.1)的部分反应或完全反应。
在一个实施方案中，第一、第二或第三方面的方法适用于克服早期治疗失败(也称为原发抗性)，或用于管理伪进展。在实施第一至第三方面的方法之前，在首次施用免疫肿瘤治疗后的2周至52周内此类个体可能表现为进行性疾病。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，癌症选自非鳞状非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、默克尔细胞癌、头和颈部鳞状细胞癌组成的组。在该实施方案中，个体可以是已经施用免疫肿瘤治疗以及在实施第一、第二或第三方面的方法之前对免疫肿瘤治疗产生部分反应的个体。在该实施方案中，个体可以对免疫肿瘤治疗产生完全反应。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，癌症选自前列腺癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、胶质母细胞瘤、肉瘤、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、结肠直肠癌、食道癌、肾癌、皮肤癌和胃癌组成的组。在该实施方案中，个体可以是已经施用免疫肿瘤治疗并且在实施第一、第二或第三方面的方法之前对免疫肿瘤治疗没有反应的个体，或者个体可能没有施用过免疫肿瘤治疗，因为免疫肿瘤治疗不适用于个体的肿瘤或癌症类型。在该实施方案中，个体可以对免疫肿瘤治疗产生完全或部分反应。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，式1的化合物是伊曲诺昔(idronoxil)。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，在个体中提供式1的化合物，优选伊曲诺昔，以在个体中建立约40ng/mL至约400μg/mL的血浆浓度。在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，在个体中提供式1的化合物(优选伊曲诺昔)，以在免疫肿瘤治疗的至少一个半衰期期间在个体中建立约40ng/mL至约400μg/mL的血浆浓度。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，在已在个体中建立式1的化合物(优选伊曲诺昔)的血浆浓度为约40ng/mL至约400μg/mL时向个体施用免疫肿瘤治疗。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，可以施用免疫肿瘤治疗以维持与免疫肿瘤治疗有关的产品信息所推荐的一段时间内式1的化合物(优选伊曲诺昔)的血浆浓度，为约40ng/mL至约400μg/mL。
在任何实施方案中，式1的化合物的血浆浓度可为约40ng/mL至约400μg/mL范围内的任何浓度，例如血浆浓度可为约40ng/mL至约40μg/mL，约40ng/mL至约4μg/mL，或约40ng/mL至约400ng/mL。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，同时向个体施用免疫肿瘤治疗和式1的化合物。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，在施用免疫肿瘤治疗之后向个体施用式1的化合物。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，在施用免疫肿瘤治疗之前向个体施用式1的化合物。
免疫肿瘤治疗可以是检查点抑制剂、T-细胞转移治疗、单克隆抗体、治疗疫苗或免疫系统调节剂。在本发明的任何实施方案中，优选地，免疫肿瘤治疗是检查点抑制剂治疗。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，检查点抑制剂可以是免疫调节抗体。免疫调节抗体可以是CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。优选地，检查点抑制剂是PD-1抑制剂，更优选纳武利尤单抗。
在第一、第二或第三方面的一个实施方案中，无论是在实施第一、第二或第三方面的方法之前，在该方法的实施过程中或该方法完成后，个体均未接受或未接受过用于治疗癌症的放射疗法或化学疗法的治疗。
在第四个方面，提供了治疗个体癌症的方法，包括向个体施用式1的化合物的步骤，其中个体对免疫肿瘤治疗没有反应，或产生部分反应，或已经被评估为可能对免疫肿瘤治疗无反应；并且其中个体未接受或未接受过用于治疗癌症的放射疗法或化学疗法的治疗。在一个实施方案中，该方法包括向个体施用治疗有效量的用于治疗癌症的免疫肿瘤治疗的进一步步骤。在该实施方案中，向个体施用的免疫肿瘤治疗与个体对其没有反应或被评估为可能对其无反应的免疫肿瘤治疗是相同的化合物。
在第五方面，提供了用于治疗个体癌症的式1的化合物(优选伊曲诺昔)，其中所述个体对免疫肿瘤治疗没有反应，或产生部分反应，或被评估为可能对免疫肿瘤治疗无反应；并且其中个体未接受或未接受过用于治疗癌症的放射疗法或化学疗法的治疗。
在第六方面，提供了一种试剂盒，包括式1的化合物(优选伊曲诺昔)和免疫肿瘤治疗，以及在上述实施方案的方法中使用该试剂盒的书面说明。
在第七方面，提供了式1的化合物(优选伊曲诺昔)在制备用于治疗个体癌症的药物中的用途，其中所述个体对免疫肿瘤治疗没有反应或产生部分反应，或被评估为可能对免疫肿瘤治疗无反应；并且其中个体未接受或未接受过用于治疗癌症的放射疗法或化学疗法的治疗。
在第八方面，提供了一种药物组合物，其包含用于治疗个体癌症的式1的化合物(优选伊曲诺昔或其药学上可接受的盐)，其中所述个体对免疫肿瘤治疗没有反应或产生部分反应，或被评估为可能对免疫肿瘤治疗无反应；并且其中个体未接受或未接受过用于治疗癌症的放射疗法或化学疗法的治疗。
本发明的其他方面和前述段落中描述的方面的其他实施方案将从以下以示例方式给出的描述中变得显而易见。
附图说明
图1.用于共培养来自健康供体的C17/NPC43+ve球体和PBMC以及随后的成像和流式细胞术分析的方案示意图。
图2.在72小时内使用或不使用伊曲诺昔，在进和出区室中的T细胞(分别是门控的CD3+)以及CD4+、CD8+和双阳性T细胞亚群(在CD3+中分别是门控的CD4+CD8-、CD4-CD8+和CD4+CD8+)百分比的流式细胞术分析。
图3.关于PD1+和PD1-记忆T细胞和初始T细胞在伊曲诺昔存在下相对于对照(DMSO)的百分数的流式细胞数据的定量。当与DMSO对照相比时，*p≤0.05，**p<0.01。
图4.用DMSO、1μm伊曲诺昔或10μm伊曲诺昔、显示3个生物重复、每组8个单独球体处理3天后的MCF-7(乳腺癌)细胞的显微镜下球体形态和细胞数(肿瘤细胞和免疫细胞亚群)。
图5.处理3天后的MCF-7球体的PDL1/PD1表达的流式细胞术分析(FACS)。
图6.用DMSO、显示IgG和抗PD1的1μm伊曲诺昔或10μm伊曲诺昔、显示3个生物重复、每组8个单独球体处理6天后MCF-7细胞的显微镜下球体形态和细胞数(肿瘤细胞和免疫细胞亚群)。
图7.处理6天后MCF-7球体的PDL1/PD1表达的流式细胞术分析(FACS)。
图8.用DMSO、1μm伊曲诺昔或10μm伊曲诺昔、显示3个生物重复、每组8个单独球体处理3天后A549细胞的显微镜下球体形态和细胞数(肿瘤细胞和免疫细胞亚群)。
图9.处理3天后A549球体的PDL1/PD1表达的流式细胞术分析(FACS)。
图10.用DMSO、1μm艾多诺克或10μm艾多诺克、显示3个生物重复、每组有8个单独球体处理6天后A549细胞的显微镜下球体形态和细胞数(肿瘤细胞和免疫细胞亚群)。
图11.处理6天后A549球体的PDL1/PD1表达的流式细胞术分析(FACS)。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的某些实施例。虽然将结合实施例描述本发明，但是应当理解，其意图不是将本发明限制于那些实施例。相反，本发明旨在涵盖所有可包括在由权利要求限定的本发明范围内的替代选择、变形和等同。
本领域技术人员将认识到许多与本文描述的那些相似或等效的方法和材料，它们可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和材料。
应当理解，在本说明书中公开和定义的本发明扩展到两个或更多个从文本中提及或显而易见的单独特征的所有替代组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种替代方面。
如本文所用，除非上下文另有要求，否则术语“包含”和该术语的变形，例如“包括”、“含有”和“包含了”，并不是想要排除进一步的添加物、组分、整体或步骤。
为了解释本说明书的目的，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。例如，除非另有说明，“a”表示一个或多个。
术语“约”的使用包括并描述了数值或参数本身。例如，“约x”包括并描述“x”本身。在一些实施方案中，当术语“约”与测量结果结合使用或用于限定数值、单位、常数或值范围时，是指±10％的变化。例如，在一些实施方案中，“约400”包括360–440。
术语受试者的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括延迟、减缓、稳定、治愈、康复、减轻、缓解、改变、补救、较少恶化、减轻、改善或影响疾病或病症、疾病的症状或状况，或者疾病或状况的风险(或易感性)。术语“治疗”是指治疗或改善损伤、病理或状况的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数，例如消除；缓解；降低恶化速度；减轻疾病的严重程度；稳定、减轻症状或使个体更能耐受损伤、病理或状况；减慢恶化或衰退的速度；使最终的恶化点变得不那么虚弱。
此处的“受试者”优选地是人类受试者。应当理解，术语“受试者”和“个体”就需要根据本发明进行治疗的个体而言是可互换的。
致使本发明的发明人的工作包括出乎意料的发现，即伊曲诺昔促进肿瘤细胞中的免疫肿瘤活性。通过肿瘤细胞中的S1P抑制，伊曲诺昔通过禁用肿瘤的防御来促进T细胞浸润到肿瘤中。伊曲诺昔调节T细胞和骨髓细胞的PD1和PDL1表达，因此本身是免疫原性的。除了促进肿瘤中T细胞的浸润外，本发明人还确定了伊曲诺昔促进T细胞活化、增殖和细胞毒性，从而增强了肿瘤杀伤。
“式1的化合物”一般指的是：
其中
R1是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、OH、ORA或OC(O)RA，其中RA是C1-10烷基、C1-10卤代烷基或氨基酸；
R2是H、OH或RB，其中RB是氨基酸或CORA，其中RA如前述所定义；
R3是H、卤素或C1-10烷基。
A和B与它们之间的原子一起形成一个选自以下组的六元环：
其中
R4是H、CORD(其中RD是H、OH、C1-10烷基或氨基酸)，CO2RC(其中RC是C1-10烷基)，CORE(其中RE是H、C1-10烷基或氨基酸)，COOH，CORC(其中RC如前述所定义)，或CONHRE，其中RE与前述定义相同；
R5是H、CO2RC(其中RC如前述所定义)，或CORCORE(其中RC和RE如前述所定义)，且两个R5基团连接至同一基团时，它们相同或不同；
R6是H，CO2RC(其中RC如前述所定义)，CORCORE(其中RC和RE如前述所定义)，取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
X是O、N或S；
Y从以下组中选择：
其中
R7是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、卤素、ORF，其中RF是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基或OC(O)RA，其中RA如前述所定义；
R8是H、卤素或CORD，其中RD如前述所定义；和
在优选的实施方案中，式(I)的化合物选自：
其中
R8是H、卤素或CORD，其中RD如前述所定义；
R9是CO2RC或CORE，其中RC和RE如前述所定义；
R10是CORC或CORCORE，其中RC和RE如前述所定义；
R11是H或OH；
R12是H、COOH、CO2RC，其中RC如前述所定义，或CONHRE，其中RE如前述所定义；和
优选地，式(I)的化合物是
其中R11和R12是如上所定义。
甚至更优选地，式(I)的化合物是
除此之外称为伊曲诺昔(也称为phenoxodiol；脱氢雌马酚；Haginin E(2H-1-苯并吡喃-7-0,1,3-(4-羟基苯基))。
在另一个优选的实施方案中，R6是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。优选地，R6是被烷氧基取代的芳基。优选地，烷氧基是甲氧基。在另一个优选的实施方案中，R6是羟基。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1至10个碳原子或介于两者之间的任何范围的直链或支链的烃基，即它包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。烷基被取代基任选取代，允许多个取代度。如本文所用，“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基等。
如本文所用，术语“C1-10烷基”是指分别含有至少1个和至多10个碳原子或介于两者之间的任何范围的如上定义的烷基(例如含有2-5个碳原子的烷基也在C1-10的范围内)。
优选地，烷基含有1至5个碳，更优选地是甲基、乙基或丙基。
如本文所用，术语“芳基”是指任选取代的苯环。芳基被取代基任选取代，允许多个取代度。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个氮、硫和/或氧杂原子的单环五、六或七元芳环，其中N-氧化物和硫氧化物及二氧化物是可允许的杂原子取代并且可以被至多三个成员任选取代。本文使用的“杂芳基”基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、氧-吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吡嗪基和嘧啶基及它们的取代形式。
如本文所用，“取代基”是指与目标分子内的原子共价键合的分子部分。例如，“环取代基”可以是与作为环成员的原子(优选碳或氮原子)共价键合的部分，例如卤素、烷基或本文所述的其他取代基。如本文所用，术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢被选自指定的取代基取代，前提是不超过指定原子的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物，即可以分离、表征和测试生物活性的化合物。
在整个说明书中使用的术语“任选取代的”或“可以被取代”等等表示该基团可以或可以不被一个或多个非氢取代基进一步取代。对特定官能团的合适的化学上可行的取代基对本领域技术人员来说是显而易见的。
取代基的例子包括但不限于：
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、C3-C7杂环基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰氨基、芳基磺氨基、烷基羧基、烷基羧酰胺、氧代、羟基、巯基、氨基、酰基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基或卤素。
上述化合物的合成方法描述于WO1998/008503和WO2005/049008以及其中引用的关于合成的参考文献中，其内容通过引用全部并入本文。
癌症免疫治疗或免疫肿瘤学是人工刺激免疫系统来治疗癌症，提高免疫系统对抗疾病的能力。免疫肿瘤治疗或免疫肿瘤治疗药剂可以是检查点抑制剂、T-细胞转移治疗、单克隆抗体、癌症治疗疫苗或免疫系统调节剂。优选地，免疫肿瘤治疗是检查点抑制剂。
检查点抑制剂可以是免疫调节抗体。免疫调节单克隆抗体(mAb)治疗包括细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抑制(例如易普利姆玛)、程序化死亡-1(PD-1)抑制(例如纳武利尤单抗和派姆单抗)、PD-L1抑制、CD40激动剂、OX40激动剂、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3))和T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)抑制以及Toll样(Tolllike)受体激动剂。优选地，检查点抑制剂选自：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或其组合。
T-细胞转移治疗可以是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL))治疗或CAR T-细胞治疗。T-细胞转移治疗包括过继细胞治疗、过继免疫治疗和免疫细胞治疗。CAR T-细胞治疗包括但不限于Tisagenlecleucel或Axicabtagene ciloleucel。
癌症治疗疫苗包括溶瘤细胞病毒。癌症治疗疫苗包括但不限于Sipulecel-T和T-VEC。
免疫调节剂包括细胞因子，例如Aldesleukin，白介素(IL)和干扰素(INF)，例如干扰素alfa-2a和/或干扰素alfa-2b、Penginterferon alfa-2b。
免疫调节剂或免疫调节药物包括但不限于，KIT、CSF1R和FLT3途径的抑制剂。示例性免疫调节药物包括沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和咪喹莫特。
CTLA-4是一种T细胞受体，与抗原呈递细胞表面的B7-1(CD-80)和B7-2(CD-86)自然相互作用，从而下调T细胞反应并且避免潜在的自身免疫损伤。另一方面，共刺激T细胞表面蛋白CD-28与CTLA-4竞争，尽管亲和性较低，但与B7-1和B7-2相互作用，激活T细胞。阻断CTLA-4从而允许CD-28与B7-1和B7-2相互作用，增强身体的细胞免疫反应和根除肿瘤细胞的能力。对于免疫原性较差的肿瘤，CTLA-4阻断如果与疫苗接种结合使用，则可以是有效的，其中经辐照的肿瘤细胞发生改变以产生GM-CSF。
PD-1受体在B、T和NK细胞上表达，并与程序化死亡配体-1和-2(PDL-1和-2)相互作用，通常在黑色素瘤细胞上颠覆性表达，诱导T细胞衰竭和调节免疫反应。通过阻断PD-1，这些药物促进了更强烈的抗肿瘤细胞免疫反应。
CD40是肿瘤坏死因子(TNF)家族的共刺激受体，通常在包括树突细胞和巨噬细胞在内的多种细胞上表达。与其配体的相互作用在抗原-特异性CD4 T细胞的引发和增殖中起关键作用。当在肿瘤细胞上表达时，其刺激导致细胞凋亡。因此，CD40-刺激性mAb(例如CD-870873)具有直接的抗肿瘤活性并诱导肿瘤抗原-特异性T细胞反应。
LAG-3是表达于与MHC II结合的T调节(T reg)细胞上的跨膜蛋白，常在黑色素瘤细胞上表达，从而增强T reg活性，负调节细胞免疫反应，保护黑色素瘤细胞免于凋亡。因此，阻断LAG-3可以帮助身体在两个方面对抗肿瘤细胞。
另一类免疫调节剂作用于TLR，这是一组在前哨免疫细胞(如树突细胞和巨噬细胞)上发现的细胞表面受体，在与特征性病原体相关抗原接触后会自然激活先天免疫反应。已证明用TLR-7激动剂，咪喹莫特(IMQ)的黑色素瘤的局部治疗可促进：1)免疫效应细胞如活化的细胞毒性类浆细胞DC的肿瘤浸润，2)I型IFN反应，3)抗血管生成防御，以及在某些情况下会导致肿瘤完全消退。
抗TGF-β抗体对TGF-β的阻断可以协同增强由CD8+T细胞介导的肿瘤疫苗效力。例如，fresolimumab是一种抗体，能够中和转化生长因子β(TGF)的所有人类同种型，并已证明具有抗癌活性。
产生最佳的“杀手”CD8 T细胞反应还需要T细胞受体激活加上共刺激，这可以通过连接肿瘤坏死因子受体家族成员(包括OX40(CD134)和4-IBB(CD137))来提供。OX40特别令人感兴趣，因为用活化(激动剂)抗-OX40 mAb进行治疗可增强T细胞分化和细胞溶解功能，从而增强针对各种肿瘤的抗肿瘤免疫。
“消退”和“退回”和“衰退”一般是指肿瘤尺寸或肿瘤生长的减小，导致肿瘤的完全或部分退化或消除。
对治疗的“完全反应”通常被理解为意味着所有可检测到的癌症迹象都随着治疗而消失。通过免疫肿瘤治疗消除肿瘤可能会产生完全反应。
“部分反应”通常被理解为意味着个体中肿瘤载入的减少，例如在肿瘤数量、大小和生长速率方面。部分反应可能会延长疾病进展的时间。部分反应可能源于肿瘤免疫治疗的消退。
在本文描述的本发明的实施方案中，临床反应，例如完全反应或部分反应可以由RECIST 1.0标准(Therasse P等)2000J.Natl Cancer Inst 92:2015-16或如本文描述的RECIST1.1标准定义。
如本文所述，第一至第五方面的方法特别涉及患有癌症的个体的治疗或调节。这些方法特别适用于先前接受过免疫肿瘤治疗的治疗但在治疗中失败的个体，因为他们对治疗只有部分反应，或者他们患有稳定的或进行性疾病。在这些个体中，该方法适用于调节个体或使个体敏感，以便通过免疫肿瘤治疗的后续治疗提供改善的治疗结果，例如完全反应，而在应用第一至第五方面的方法之前用免疫肿瘤治疗可以获得部分反应，或者在应用第一至第五方面的方法之前没有反应获得。
在这种情况下，认为第一至第五方面的方法具有特别的优势，因为它们使免疫肿瘤治疗能够更广泛地适用于治疗那些类型的癌症，其中没有这些方法，免疫肿瘤治疗取得的成功有限。可应用本发明第一至第五方面的方法的癌症的实例包括胚细胞瘤(包括成神经管细胞瘤和成视网膜细胞瘤)、肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)、神经内分泌肿瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤和胰岛细胞癌症)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、腺癌、黑色素瘤、白血病或淋巴系统恶性肿瘤、肺癌(包括小细胞肺癌(SGLG)、非小细胞肺癌(NSGLG)、肺腺癌和肺的鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、肝脏癌、肛门癌、阴茎癌、睾丸癌、食道癌、胆道肿瘤以及头和颈部癌。
需要治疗的个体可有至少两个可测量的肿瘤。
肿瘤可包括原发性肿瘤。
至少一种肿瘤可以是原发性肿瘤的转移性肿瘤或继发性肿瘤。继发性癌症可位于任何器官或组织，尤其是那些具有相对较高血流动力学压力的器官或组织，例如肺、肝、肾、胰腺、肠和脑。
在一个实施方案中，个体患有选自非鳞状非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、麦克尔细胞癌、头和颈部鳞状细胞癌的肿瘤组成的组。在该实施方案中，个体优选地已经对免疫肿瘤治疗做出部分反应，如在第一次施用免疫肿瘤治疗后2周至52周期间并且在实施第一至第五方面的方法之前所评估的。在该实施方案中，个体被施用式1的化合物，并且可以进一步施用免疫肿瘤治疗。
在一个实施方案中，可以在第一次施用免疫肿瘤治疗后约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约25周、约26周、约27周、约28周，约29周、约30周、约31周、约32周、约33周、约34周、约35周、约36周、约37周、约38周、约39周、约40周、约41周、约42周、约43周、约44周、约45周、约46周、约47周、约48周、约49周、约50周、约51周或约52周开始评估个体对免疫肿瘤治疗的反应。
在一个优选的实施方案中，如在2周和12周期间或其中的任何时间，从第一次施用免疫肿瘤治疗和实施第一至第五方面的方法之前所评估的，个体优选已经对检查点抑制剂治疗作出了部分反应。在该实施方案中，个体被施用式1的化合物，并且可以进一步施用免疫肿瘤治疗。患者的评估和式1的化合物的施用可在第一次施用免疫肿瘤治疗的2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周开始进行。
在一个实施方案中，个体患有的肿瘤选自前列腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、肉瘤、卵巢癌、乳腺癌组成的组。在该实施方案中，如在第一次施用免疫肿瘤治疗后的2周和52周期间并且在实施第一到第五方面的方法之前所评估的，个体优选对免疫肿瘤治疗没有反应(即，具有稳定的疾病)。在该实施方案中，免疫肿瘤治疗持续并且个体被施用式1的化合物。如在从第一次施用免疫肿瘤治疗的24周内并且在实施第一至第五方面的方法之前所评估的，如果个体相应于免疫肿瘤治疗具有进行性疾病，则继续进行免疫肿瘤治疗并进一步向个体施用式1的化合物。
可以根据本文进一步描述的方法进行对免疫肿瘤疗法的完全反应或部分反应或无反应的评估。
如果个体在实施第一至第五方面的方法之前未曾施用过免疫肿瘤治疗，则可以在对该个体施用式1的化合物和免疫肿瘤治疗之前评估或确定该个体对免疫肿瘤治疗的可能反应。更具体地，可以通过肿瘤组织学表型和/或免疫表型的研究来预示肿瘤反应性。基于免疫表型的选择遵循肿瘤分层，根据肿瘤部位内免疫细胞的类型、密度和位置分层为对免疫肿瘤治疗的可能反应。例如参见Fuereder T.2019MEMO 12:123-127。
需要治疗的受试者包括已经患有良性、变肿瘤前的或非转移性肿瘤的那些以及需要预防癌症发生或复发的那些。
治疗的目标或结果可能是减少癌细胞的数量；减小原发肿瘤大小；抑制(即在一定程度上减缓并优选停止)癌细胞浸润到外周器官；抑制(即在一定程度上减缓并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与疾病相关的一种或多种症状。
治疗效果可以通过评估生存持续时间、疾病进展时间、反应率(RR)、反应持续时间和/或生活质量来衡量。
在一个实施方案中，该方法对于延缓疾病进展特别有用。
在一个实施方案中，该方法特别适用于延长人类的生存期，包括总生存期和无进展生存期。
在一个实施方案中，该方法对于提供对治疗的完全反应特别有用，由此在对治疗的反应中所有癌症迹象已经消失。这并不总是意味着癌症已经治愈。
在一个实施方案中，该方法对于提供对治疗的部分反应特别有用，由此在对治疗的反应中，一种或多种肿瘤或病变的大小或体内癌症的程度已经减小。
“变肿瘤前”或“瘤形成前”一般是指通常先于或发展成癌症的病症或生长。“变肿瘤前”生长可能具有特征为异常细胞周期调节、增殖或分化的细胞，这可以通过细胞周期标记物确定。
在一个实施方案中，癌症是变肿瘤前的或瘤形成前的。
与癌症相关的“病症或症状”可以是作为癌症的结果、在癌症之前或从癌症发生的任何病理。例如，当癌症是皮肤癌时，病症或相关症状可以是微生物感染。当癌症是继发性肿瘤时，病症或症状可能与具有肿瘤转移的相关器官的器官功能障碍有关。在一个实施方案中，本文所述的治疗方法用于最小化或治疗个体中与个体癌症相关的病症或症状。
在上述实施方案中，根据本发明的方法可用于通过对肿瘤细胞的细胞毒性作用或通常通过抑制细胞复制来防止癌细胞的倍增时间或以其他方式抑制肿瘤生长。
在第一至第五方面的方法中，可以以每天400mg至每天2400mg的剂量范围施用式1的化合物，优选伊曲诺昔。例如，式1的化合物，优选伊曲诺昔，可以400mg、600mg、800mg、1200mg、1600mg、1800mg、2000mg或2400mg的日剂量施用。在第一至第五方面的方法中，可以以任何在治疗上有效的形式施用式1的化合物，优选伊曲诺昔，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、局部、膀胱内或肠胃外。优选地，式1的化合物作为栓剂施用。
在第一至第五方面的方法中，免疫肿瘤治疗，优选检查点抑制剂，可以以任何治疗上有效的形式施用，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、局部、膀胱内或肠胃外。优选地，免疫肿瘤治疗是静脉内施用的。
在第一至第五方面的方法中，可以在每个周期7-14天给予式1的化合物，优选伊曲诺昔，而不管免疫肿瘤周期的持续时间(即，2周、3周或4周)。
在第一至第五方面的方法中，在每个周期的式1的化合物(优选伊曲诺昔)和免疫肿瘤的给药顺序可以如下，任何一个：
-式1的化合物(优选伊曲诺昔)的给药应在免疫肿瘤治疗之前，即，式1的化合物(优选伊曲诺昔)将在第1至10天给予，以及免疫肿瘤化合物应在第2天给予；或者
-式1的化合物(优选伊曲诺昔)的给药应在免疫肿瘤治疗之前，即，式1的化合物(优选伊曲诺昔)将在第1至7天或第14天给予，以及免疫肿瘤化合物应在第8天给予；或者
-免疫肿瘤化合物的给药应基本上先于式1的化合物(优选伊曲诺昔)的给药，即免疫肿瘤剂将在第1天给予，式1的化合物(优选伊曲诺昔)将在第8天至第14天或第17天给予；
-式1的化合物(优选伊曲诺昔)的给药与免疫肿瘤化合物的给药同时进行，即免疫肿瘤剂将在第1天给予以及式1的化合物(优选伊曲诺昔)将在第1天给予。
在一个实施方案中，其中式1的化合物(优选伊曲诺昔)的给药在第1天至第10天给予，并且免疫肿瘤化合物的给药在第2天给予，优选在第11至14天不给予治疗。在该实施方案中，优选地治疗周期为2周。
在另一个实施方案中，其中式1的化合物(优选伊曲诺昔)的给药在第1天至第10天给予，免疫肿瘤化合物的给药在第2天给予，优选在第11至28天不给予治疗。在该实施方案中，优选地治疗周期为4周。
如果决定停止免疫肿瘤治疗(出于疾病进展以外的原因)，式1的化合物(优选伊曲诺昔)的循环可作为单药治疗继续进行直至疾病进展。
免疫肿瘤治疗的剂量应为治疗医师选择的剂量，在制造商针对适应症推荐的范围内。
本发明可以包括进一步的步骤，即评估已经接受化合物和免疫肿瘤治疗的个体的一个或多个器官或组织，以确定个体中肿瘤的消退。在一个实施方案中，该步骤利用放射成像来确定在施用免疫肿瘤治疗之后受试者中多个肿瘤病变中的每一个的位置和体积。例如，这可以涉及记录多个肿瘤病变中的每一个受试者登记地理位置的三维放射图像。可用于确定肿瘤病变的位置和/或体积的放射图像的非限制性示例包括正电子发射断层摄影(PET)扫描、X射线计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)、核磁共振成像(NMRI)、磁共振断层摄影(MRT)或它们的组合。
在一个实施方式中，所有肿瘤消退。
在另一个实施方案中，消除了一个或多个肿瘤。
在另一个实施方案中，消除了所有肿瘤。
在某些实施方案中，治疗的评估遵循如下的RECIST 1.0或1.1标准：
RECIST 1.0标准
可测量的和不可测量的疾病的定义
可测量的疾病：至少存在一处可测量的病变。
可测量的病变：至少在一维上可准确测量的病变，最长直径(LD)为：
·使用常规技术(医学照片[皮肤或口腔病变]、触诊、X-光平片、CT或MRI)，≥20mm，
或者
·用螺旋CT扫描，≥10mm。
不可测量的病变：所有其他病变，包括太小而不能被认为可测量的病变(使用常规技术的最长直径<20mm或使用螺旋CT扫描<10mm)，包括骨病变、软脑膜疾病、腹水、胸膜或心包积液、皮肤/肺淋巴管炎、未经成像技术证实的腹部肿块、囊性病变，或仅由间接证据(例如，通过实验室值)记录的疾病。
测量的方法
常规的CT和MRI：最小尺寸的病变应为重建间隔的两倍。基线病变的最小尺寸可以是20mm，前提是图像以最小10mm连续重建。首选MRI，当使用MRI时，必须在相同的解剖平面上通过在随后的检查中使用相同的成像序列来测量病变。只要有可能，应使用相同的扫描仪。
螺旋CT：如果图像以5mm的间隔连续重建，则基线病变的最小尺寸可以为10mm。本规范适用于胸、腹、盆腔肿瘤。
胸部X-光片：在胸部X-光片的病变在界限清楚且被充气肺包围时可以作为可测量的病变被接受。然而，MRI是优选的。
临床检查：临床检测到的病变只有在表面(例如，皮肤结节和可触及的淋巴结)时才被认为可以通过RECIST标准进行测量。在皮肤病变的情况下，需要通过彩色相片记录-包括视野中的标尺和患者研究编号，以估计病变的大小-是必需的。
目标和非目标病变的基线文件
每个器官所有可测量的病变最多5个病变以及总共10个病变，代表所有牵涉的器官，应确定为目标病变，并在基线时记录和测量。
应根据其大小(具有LD的病变)及其对准确重复测量(临床或成像技术)的适用性来选择目标病变。
将计算所有目标病变的LD总和并将其报告为基线总LD。基线总LD将用作表征客观肿瘤反应的参考。
所有其他病变(或疾病部位)都应确定为非目标病变，并应在基线记录。这些病变的测量不是必需的，但在整个随访过程中应注意每个病变的存在或不存在。
指示病变的文件应包括评估日期、病变部位、尺寸和用于跟踪病变的诊断研究类型的说明。
应使用尺子或卡尺以公制符号进行所有测量并记录。
反应标准
开始治疗后每6周进行一次疾病评估。然而，感受到部分反应或完全反应的受试者必须在至少28天后进行确认性疾病评估。评估应在接近28天后(如时间安排允许)进行，但不得早于28天。
目标病变反应评估的定义如下：
目标病变的评估
完全反应(CR)-所有目标病变消失。
部分反应(PR)-目标病灶的LD的总和至少降低30％，以基线总LD为参考。
稳定的疾病(SD)-既没有足够的减低来符合PR的要求也没有足够的增加来符合进行性疾病(PD)的要求，以治疗开始以来的最小总LD作为参考。病变，以自治疗开始或出现一个或多个新病变以来记录的最小总LD作为参考。
非目标病变的评估
用于确定非目标病变客观肿瘤反应的标准定义如下：
完全反应-所有非目标病变消失。
不完全反应/稳定的疾病-一个或多个非目标病变的持续存在。
进行性疾病-一个或多个新病变的出现和/或现有非目标病变的明确进展。
对基于RECIST的反应的总体反应的评估
总体反应是从治疗开始到记录疾病进展/复发记录的最佳反应。一般而言，受试者的最佳反应指定将取决于测量和确认标准的实现。
下表显示了对目标和非目标病变中所有可能的肿瘤反应组合的最佳总体反应的评估，无论是否出现新病变。
| 目标病变 | 非目标病变 | 新的病变 | 总体反应 |
| CR | CR | 否 | CR |
| CR | 不完全反应/(SD) | 否 | PR |
| PR | 非-PD | 否 | PR |
| SD | 非-PD | 否 | SD |
| PD | 任何 | 是或否 | PD |
| 任何 | PD | 是或否 | PD |
| 任何 | 任何 | 是 | PD |
注：健康状况整体恶化需要停止治疗且当时没有疾病进展的客观证据的受试者应归类为“症状恶化”。即使在停止治疗后，也应尽一切努力记录客观进展。
在某些情况下，可能难以将残留疾病与正常组织区分开来。当完全反应的评估取决于此确定时，建议对残留疾病进行调查(细针穿刺/活检)以确认完全反应状态。
确认标准
要获得PR或CR状态，应在首次满足针对反应的标准后不少于28天进行确诊疾病评估。
要被指定为SD状态，在进入研究后至少12周的时间间隔内，随访测量必须至少满足一次SD标准。
可以将式1的化合物(优选伊曲诺昔)配制成药物组合物，其包含治疗上有效量的式1的化合物(优选伊曲诺昔)，和适于通过任何可接受途径给药的药学上可接受的载体。可以口服、直肠、肠胃外、通过注射或其他途径给予式1的化合物(优选伊曲诺昔)或包含其的药物组合物。在第一至第五方面的一个实施方案中，式1的化合物(优选伊曲诺昔)
或包含其的药物组合物以栓剂的形式直肠给药。参见例如WO2017/173474。
RECIST 1.1标准
RECIST 1.1标准与RECIST 1.0标准相同，但对某些定义的更新如下所述。
被评估的病变数量：最多总共五个，每个器官最多两个。
疾病进展：在目标疾病进展定义增加20％的基础上，绝对增加5mm。
可测量的和不可测量的疾病的定义的差异
可测量的病变：至少在一维上可准确测量的病变，最长直径(LD)为：
·通过胸部X光片，≥20mm，
·通过临床检查卡尺测量，≥10mm，
或者
·用CT/MRI扫描(CT扫描切片厚度不超过5mm或2倍的切片厚度，如果切片厚度>5mm)，≥10mm。
不可测量的病变：所有其他病变，包括太小而不能被认为可测量的病变(通过胸部X光片最长直径<20mm，通过卡尺<10mm或不能通过卡尺准确测量的或用CT或MRI扫描<10mm)，包括骨病变、软脑膜疾病、腹水、胸膜或心包积液、皮肤/肺淋巴管炎、未经成像技术证实的腹部肿块、囊性病变，或仅由间接证据(例如，通过实验室值)记录的疾病。
PET可能被认为支持CT，主要用于PD(检测新病灶)或CR的确认。
只有在ORR(客观反应率)是关键终点的非随机试验中，才需要部分反应(PR)到完全反应(CR)的确认。
生物的实施例
实施例1
球体形成
为了在3D中生成肿瘤球体，以20,000个细胞/孔的细胞密度接种培养基中200μL/孔的细胞悬浮液。将NPC(C17/NPC43+ve)细胞分配到Nunclon Sphera 96孔板(ThermoFisher Scientific)中。Nunclon Sphera表面被设计成以最少的细胞外基质蛋白与板表面的结合来引起最少的细胞附着。在补充有FBS和ROCK抑制剂的RPMI中，将板在37℃和5％CO2下孵育。
球体-浸润细胞流式细胞术染色
对于流式细胞术分析，接种了8个孔/条件。通过首先在微量离心管中汇集8个共培养孔来分离出区室(OUT)和进区室(IN)。球体被轻轻地重新悬浮并留在管底部沉淀。上清细胞悬液构成非浸润性免疫细胞(＝OUT)。这些步骤用磷酸盐缓冲盐水(PBS)重复两次，以将球体与非浸润性免疫细胞分离。然后用胰蛋白酶消化球体以获得单细胞悬浮液(＝IN)并通过流式细胞术进一步分析。
统计数据
比较两组时，通过Mann-Whitney U检验分析定量变量的差异。p值<0.05被认为具有统计学意义。
伊曲诺昔治疗增加鼻咽癌细胞系衍生球体中的肿瘤细胞凋亡和肿瘤-浸润细胞
为了模拟活体内条件，使用三维(3D)肿瘤培养物检查了伊曲诺昔对NPC细胞的细胞毒性。使用荧光探针(无毒CellEvent Caspase-3/7Green和LysoTracker Deep Red)结合明视野显微镜进行持续的实时球体成像，监测增加伊曲诺昔浓度对细胞凋亡的影响。发现使用CellEvent染色的C17球体的强度与伊曲诺昔浓度成正比。当LysoTracker添加到球体时，染色模式与CellEvent互补，LysoTracker不断积累在球体的外层以及可能具有代谢活性的层中。测量了3D“CellEvent”中的药物效应，并用于构建剂量-反应曲线，以确定2.1μM伊曲诺昔的IC50值。总体而言，在3D和2D条件下，球体衍生细胞的IC50值具有可比性。
实施例2
通过异型共培养探索了肿瘤球体和PBMC之间的相互作用。球体是从NPC细胞系与从健康供体获得的PBMC共培养产生的，只要有可能，这些供体是HLA匹配的。共培养后，测量淋巴细胞肿瘤浸润和肿瘤细胞凋亡。通过机械分离浸润细胞(IN)和残留在培养基中的细胞(OUT)，研究了浸润肿瘤球体内的细胞组成。共培养实验方案的描述如图1所示。
早在实验开始后2小时就检测到治疗后肿瘤球体中PBMC浸润的增加，而在共培养72小时内，对照(DMSO)中浸润细胞的数量保持不变。发现PBMC向肿瘤球体的浸润随着时间的推移在伊曲诺昔治疗后增强。伊曲诺昔治疗显著增加了PBMC流入球体。此外，对共培养基进行CellEvent染色以确认细胞凋亡的诱导，并观察到球体浸润与肿瘤细胞中的活跃细胞凋亡过程成正比。
伊曲诺昔-条件的肿瘤细胞激活PBMC，PBMC反过来在趋化因子梯度的影响下渗入肿瘤。NPC细胞系在体外暴露于伊曲诺昔导致T-细胞趋化因子CXCL8、9和10的表达支持这一假设。将中和抗体加入肿瘤球体培养基中。其中一种化学引诱物CXCL10的阻断显著降低了伊曲诺昔诱导的PBMC迁移。总的来说，这些实验表明，伊曲诺昔不仅可以阻止肿瘤生长，还可以诱导T-细胞化学引诱物的表达，从而增强T-细胞浸润，可能进一步增强对肿瘤的杀伤。
实施例3
施用伊曲诺昔诱导T细胞浸润中活化和寻的标记物(homing marker)的差异表达。激活的/记忆的T细胞能够在经伊曲诺昔治疗后浸润肿瘤球体。
这些发现支持使用伊曲诺昔诱导免疫调节反应，并与常规化疗相结合，增强抗肿瘤免疫力。通过比较球体中的CD3+细胞群IN和OUT，发明人观察到在伊曲诺昔治疗后肿瘤结构中双阳性(DP)T细胞的显著增加(图2)。此外，与对照相比，肿瘤-浸润DP T细胞的CD62L表达显著减少，但CCR7表达没有显著减少，这表明DP T细胞在伊曲诺昔治疗后对球体浸润具有特殊优势。通过门控分析伊曲诺昔-治疗的共培养后CD3/CD4/CD8+T细胞，与对照相比，浸润DP T细胞显示出CD45RO+CD27+记忆细胞的比例降低和CD45RO-CD27+原初细胞的比例增加。最后，除了上述发现之外，发明人检测到与DMSO对照相比，总的浸润记忆细胞中PD1+表达显著降低(平均48.57±5.117与平均62.06±3.066；p＝0.0086；图3)。相比之下，发现与DMSO相比，在伊曲诺昔治疗后的原初浸润细胞中PD1+表达显著上升(平均62.10±7.049与平均43.57±3.870；p＝0.0017)。这些结果表明DP记忆T细胞在接受伊曲诺昔治疗后容易浸润具有弱耗竭特征的球体。
肿瘤细胞球体的产生
使用液体叠加技术生成球体。因此，用1.5％(w/v)琼脂糖预涂96孔细胞培养板(Greiner)。为此，将0.75g琼脂糖稀释在50ml PBS中，并在压力锅中以全压煮沸15分钟，然后在最低压力水平下再煮10分钟。将50μl琼脂糖溶液加入96孔板的每个孔中，并在室温下(在细胞培养罩下)冷却。将肿瘤细胞胰蛋白酶化并调整为培养基(RPMI 1640、10％FCS、1％青霉素/链霉素)中25.000个细胞/ml的细胞悬浮液。96孔板外孔加PBS，其余孔加200μl细胞悬浮液。通过以500x g、5分钟、RT离心板来触发细胞聚集。然后将板在培养箱(37℃，潮湿气氛)中保持5天。通过仔细抽吸，每两天更换一次培养基。球体尺寸使用Carl ZeissAxiovert显微镜获得以及直径使用AxioVision 40软件确定。
PMBC隔离
使用Bicoll-Hypaque梯度中将PBMC从血沉棕黄层(DRK-BlutspendedientsBaden-W
rtemberg-Hessen，Institut
Transfusionsmedizin und
Frankfurt am Main，Germany)中隔离。每个血沉棕黄层的两个50ml
试管(Greiner)填充有15ml淋巴细胞分离培养基(Sigma Aldrich)，并以1000x g、1分钟、RT离心分离，以将溶液置于膜下方。然后加入来自血沉棕黄层30ml人血，用PBS/2mM EDTA溶液将试管填充至50ml，并以500x g、45分钟、RT无间断地离心分离。密度梯度离心后，将由单核细胞组成的中间白色层转移到新鲜的无菌50ml试管中，并用PBS/2mM EDTA洗涤两次。在RBC裂解(RBC裂解缓冲液：135mM NH4Cl、10mM NaHCO3、0.1mM EDTA；在室温(RT)下4分钟，用PBS停止)后，细胞在RPMI 1640培养基(+10％FCS、1％青霉素/链霉素)中稀释成2x 106个细胞/毫升。
球体PBMC共培养和分析
PBMC用25μl/ml CD3/CD28 T细胞激活剂混合物(StemCell Technologies)激活，将50.000预激活的PBMC/孔添加到球体中。之后，用1μM或10μM伊曲诺昔或DMSO刺激共培养基3天。三天后，收集样品用于下游分析，或再次用1μM或10μM伊曲诺昔或DMSO±10μg/ml抗-PD-1抗体(BioXCell)或同种型对照再处理3天。球体尺寸使用Carl Zeiss Axiovert显微镜获得，并且直径使用AxioVision 40软件确定。通过将每组的5个球体转移到FACS试管(BDBiosciences)中，然后离心(500x g，5分钟，4℃)来收获球体。去除上清液后，将100μl细胞消化液(Sigma Aldrich)添加到球体中，然后在37℃下孵育15分钟，并通过使用100μl过滤器吸管端反复剪切细胞悬浮液来产生单细胞悬浮液。离心(500x g，5分钟，4℃)并去除上清液后，将细胞用80μl 0.5％BSA/PBS和2μl FcR封闭剂(Miltenyi Biotec)在冰上封闭15分钟。此后，将细胞在黑暗中于冰上(on nice)用由抗-人CD4 PE-CF594、抗-人CD8 APC-H7、抗-人TCRab FITC、抗-人CD33 BV510、抗-人CD45AF700、抗-人CD279 APC和抗-人CD274BV421(均来自BD Biosciences)组成的抗体混合物染色20分钟。用500μl FACS Flow(BDBiosciences)洗涤后，将细胞重悬在300μl FACS Flow中，向每个样品中加入20μL绝对计数标准品(Bangs Laboratory)，并使用LSR II/Fortessa流式细胞分析仪(BD生物科学)获得样品。所有抗体均预先滴定以确定最佳浓度。抗体-捕捉CompBeads(BD Biosciences)用于创建多色面板补偿基质。对于门控，使用荧光减一(FMO)对照和/或同种型对照。每天使用细胞分析仪设置和跟踪(CST)磁珠控制和调整仪器校准。为了分析FACS数据，使用了Flow JoV10。使用GraphPad Prism V8完成统计数据。
MCF-7乳腺癌和A549肺腺癌细胞(从10,000个细胞开始)的肿瘤3D球体生长5天。在第5天，用PBMC(50.000，用抗-CD3/CD28磁珠预激活)浸润细胞，并用DMSO或伊曲诺昔(1μM或10μM)治疗。再过3天后，将细胞用DMSO或单独用伊曲诺昔(1μM或10μM)或用与抗-PD1抗体结合的伊曲诺昔进行第二次治疗。通过显微镜检查球体形态，并使用带有CD45、CD33(骨髓细胞)、CD3、CD4、CD8、PD1、PDL1的FACS面板的FACS测量细胞数量(肿瘤细胞和免疫细胞亚群)和PDL1/PD1表达。
在治疗方案的第3天，在MCF-7球体中使用伊曲诺昔治疗可减少3D球体大小并诱导或维持免疫激活(簇形成)。球体表现为被免疫细胞冠包围的肿瘤细胞簇。这如图4所示。FACS测量显示，第3天用10μM伊曲诺昔治疗MCF-7球体减少了骨髓细胞的数量，并减少了CD4+T细胞的PD1的表达和骨髓细胞的PDL1的表达(图5)。
在治疗方案的第6天，用10μM伊曲诺昔治疗的MCF-7细胞减小了3D球体尺寸。显示成簇的球体表明细胞的免疫功能得以维持。球体表现为被免疫细胞冠包围的肿瘤细胞簇(图6)。
对MCF-7球体治疗方案第6天的FACS测量(图7)表明，在10μM的伊曲诺昔治疗减少了肿瘤细胞的数量。这是通过抗-PD1治疗增强的。伊曲诺昔1μM+抗-PD1可减少骨髓细胞的数量，并且一般而言，伊曲诺昔会强烈减少骨髓细胞的PDL1表达。伊曲诺昔，尤其是在10μM，会降低PD1在CD4+和CD8+T细胞的表达。
在方案的第3天对A549球体的伊曲诺昔评估(图8)表明，在10μM的伊曲诺昔会减小3D球体尺寸，并且在10μM的伊曲诺昔治疗诱导或维持免疫激活(簇形成)。球体表现为被免疫细胞冠包围的肿瘤细胞簇。FACS测量(图9)显示，在10μM的伊曲诺昔治疗降低了CD8+T细胞的PD1的表达和骨髓细胞的PDL1的表达。
在治疗方案的第6天，A549球体具有不同的外观，表现为松散的肿瘤细胞簇(图10)；侵入琼脂糖，仍被免疫细胞冠包围。在1μM的伊曲诺昔治疗减小了3D球体的尺寸，并且在10μM的伊曲诺昔治疗减少了细胞的尺寸和侵袭(由稳定的球体外观证明)。在10μM的伊曲诺昔维持免疫激活(簇形成)。接受伊曲诺昔治疗或伊曲诺昔+抗-PDI治疗的细胞在外观上没有明显变化。
在治疗方案的第6天对A549球体的FACS测量(图11)表明，PBMC通常会减少肿瘤细胞的数量，这在对照条件下通过抗-PD1治疗或通过在10μM的治疗得到增强。与单独使用伊曲诺昔治疗相比，在10μM的伊曲诺昔增加了免疫细胞浸润以及抗-PD1治疗进一步增强了骨髓细胞。在10μM的伊曲诺昔治疗降低了PD1在CD4+和CD8+T细胞的表达，以及PDL1在骨髓细胞的的表达。
总之，发现伊曲诺昔降低PD1和PDL1的表达，从而自身具有免疫原性。抗-PD1治疗增加了对在10μM伊曲诺昔治疗的肿瘤杀伤；在A549球体中，在10μM的伊曲诺昔可防止侵袭，免疫浸润受伊曲诺昔调节，但方向取决于肿瘤特性。
临床实施例
实施例4
尽管疾病明显进展，许多临床医生仍使用检查点抑制剂或IO药物治疗患者。这些患者遵循三种后续模式：
·超进展，即非常快速的进展。这是更常见的假进展，与年龄>70相关。
·假进展，即尽管最初证明肿瘤生长超过20％，但它们随后继续发展出良好的反应(部分或完全)。这些患者往往更年轻，总体肿瘤负荷较低。
·其他进展者——随着时间的推移，它们会继续缓慢曲折向上。
在那些没有早期进展的患者中(治疗开始后大约12周)：
·大多数人在某些时候会发展出部分反应：
o其中大多数会在24周内完成
o一年或更长时间后，一小群人在部分反应中曲折中并保持稳定或倾倒(适度地)
o很少有完全反应
明显的总的生存获益差异是显然的，与那些在12周内显示进行性疾病的患者相比，从基线起12周内没有进行性疾病的患者更有利。
实施例5
个体患有转移性去势抵抗性前列腺癌。肿瘤表现出免疫标记物轮廓，表明对抗-PD-1抗体治疗的反应较差。该个体之前没有接受过IO药物治疗。给予个体800mg每日剂量的伊曲诺昔，持续7天，以建立350ng/mL的伊曲诺昔血浆浓度。然后根据产品信息向个体施用抗-PD-1抗体。剂量周期重复两次，并评估个体对抗-PD-1治疗的反应。
实施例6
一名患有晚期黑色素瘤的个体在首次使用抗-CTLA-4抗体后12周时被评估为稳定的疾病且未达到部分反应。给予个体800mg每日剂量的伊曲诺昔，持续7天，以建立350ng/mL的伊曲诺昔血浆浓度。然后根据产品信息向个体施用抗-CTLA-4抗体。剂量周期重复两次，并评估个体对抗-CTLA-4治疗的反应。
实施例7
个体患有实体瘤，在首次施用PD-1抑制剂抗体(优选纳武利尤单抗)后至少2周被评估为对PD-1抑制剂抗体没有反应或部分反应。
或者，个体表现出或怀疑患有肿瘤，评估为可能对PD-1抗体(优选纳武利尤单抗)产生部分反应或无反应，其中该个体尚未施用PD-1抗体。
在一个实施方案中，个体被给予1200mg每日剂量的伊曲诺昔，持续10天的时间。个体在第2天静脉内给予240毫克纳武利尤单抗。在第11至14天，个体未接受伊曲诺昔或纳武利尤单抗的治疗。治疗周期为2周。评估个体对纳武利尤单抗治疗的反应。
在另一个实施方案中，个体被给予1200mg每日剂量的伊曲诺昔，持续10天的时间。个体在第2天静脉内给予480毫克纳武利尤单抗。在第11至28天，个体未接受伊曲诺昔或纳武利尤单抗的治疗。治疗周期为4周。评估个体对纳武利尤单抗治疗的反应。
Claims (18)
1.一种改善个体对癌症免疫肿瘤治疗的反应的方法，包括给需要改善免疫肿瘤治疗反应的个体施用式1的化合物，从而改善该个体对免疫肿瘤治疗反应的步骤：
其中
R1是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、OH、ORA或OC(O)RA，其中RA是C1-10烷基、C1-10卤代烷基或氨基酸；
R2是H、OH或RB，其中RB是氨基酸或CORA，其中RA如前述所定义；
R3为H、卤素或C1-10烷基；
A和B与它们之间的原子一起形成一个选自以下组的六元环：
其中
R4是H、CORD(其中RD是H、OH、C1-10烷基或氨基酸)，CO2RC(其中RC是C1-10烷基)，CORE(其中RE是H、C1-10烷基或氨基酸)，COOH，CORC(其中RC如前述所定义)，或CONHRE，其中RE与前述定义相同；
R5是H、CO2RC(其中RC如前述所定义)，或CORCORE(其中RC和RE如前述所定义)，且两个R5基团连接至同一基团时，它们相同或不同；
R6是H，CO2RC(其中RC如前述所定义)，CORCORE(其中RC和RE如前述所定义)，取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
X是O、N或S；
Y从以下组中选择：
其中
R7是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、卤素、ORF，其中RF是H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基或OC(O)RA，其中RA如前述所定义；
R8为H或卤素；和
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述免疫肿瘤治疗是检查点抑制剂治疗。
3.如权利要求1或2所述的方法，还包括向个体施用免疫肿瘤治疗以治疗个体的癌症的步骤。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述个体是先前已施用过免疫肿瘤治疗并且已对所述免疫肿瘤治疗产生部分反应的个体。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述个体是先前已施用过免疫肿瘤治疗并且对所述免疫肿瘤治疗没有产生反应的个体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述个体是，在施用式1的化合物后，对免疫肿瘤治疗产生部分反应以及对免疫肿瘤治疗以完全反应的形式产生改善的反应的个体。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述个体是，在施用式1的化合物后，对免疫肿瘤治疗没有产生反应以及对免疫肿瘤治疗以部分反应或完全反应的形式产生改善的反应的个体。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在施用式1的化合物之前，个体未被施用免疫肿瘤治疗。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在施用式1的化合物之前，个体已经被评估为可能对癌症的免疫肿瘤治疗产生部分反应或无反应。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述式1的化合物是伊曲诺昔。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在个体中提供式1的化合物以在个体中建立40ng/mL至400μg/mL的血浆浓度。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在个体中提供式1的化合物以在免疫肿瘤治疗的至少一个半衰期期间在个体中建立40ng/mL至400μg/mL的血浆浓度。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在个体中建立了式1的化合物的血浆浓度为约40ng/mL至400μg/mL的情况下，向个体施用所述免疫肿瘤。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，免疫肿瘤治疗和式1的化合物同时施用于个体。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述免疫肿瘤治疗选自：CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂及其组合。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述个体未接受或未接受过用于治疗癌症的放射疗法或化学疗法的治疗。
17.式1的化合物在制备用于改善个体对癌症免疫肿瘤治疗的反应的药物中的用途，其中所述个体需要对免疫肿瘤治疗的改善的反应。
18.一种式1的化合物，其用作用于改善个体对癌症免疫肿瘤治疗的反应的治疗剂，从而在个体中改善对免疫肿瘤治疗的反应，其中所述个体需要对免疫肿瘤治疗的改善的反应。
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