JP2022528238A - がん療法で使用するためのセマフォリン－４ｄアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本開示は、治療より前に、ある特定の患者のバイオマーカーレベルを決定する段階を含む、がんを治療するための方法に関する。TIFF2022528238000004.tif62128

Description

背景
CD100としても公知であるセマフォリン4D（SEMA4D）は、セマフォリン遺伝子ファミリーに属する膜貫通タンパク質である。SEMA4Dはホモダイマーとして細胞表面で発現しているが、細胞活性化の際に、SEMA4Dはタンパク質分解性切断を介して細胞表面から放出されて、可溶性型のタンパク質であるsSEMA4Dを生成することができ、これも生物学的に活性である。Suzuki et al., Nature Rev. Immunol. 3:159-167 (2003)（非特許文献1）；Kikutani et al., Nature Immunol. 9:17-23 (2008)（非特許文献2）を参照されたい。

SEMA4Dは、脾臓、胸腺、およびリンパ節を含めたリンパ器官において、ならびに脳、心臓、および腎臓などの非リンパ器官において、高レベルで発現している。リンパ器官では、SEMA4Dは休止T細胞で大量に発現しているが、休止B細胞および抗原提示細胞（APC）、例えば樹状細胞（DC）では弱くしか発現していない。しかし、その発現は、様々な免疫学的刺激による活性化後に、これらの細胞でアップレギュレートされる。免疫細胞からの可溶性SEMA4Dの放出も細胞活性化によって増大する。SEMA4Dは、ある特定のがんの発生に関与している（Ch’ng et al., Cancer 110:164-72 (2007)（非特許文献3）；Campos et al., Oncology Letters, 5:1527-35 (2013)（非特許文献4）；Kato et al., Cancer Sci. 102:2029-37 (2011)（非特許文献5））。

本発明者らは、抗SEMA4Dアンタゴニストモノクローナル抗体VX15/2503（ペピネマブ）は、単独で（例えば、米国特許第9,605,055号（特許文献1）を参照されたい）、またはチェックポイント遮断薬を含めた様々な他のがん免疫療法治療との組み合わせで（例えば、米国特許第9,243,068号（特許文献2）を参照されたい）、のいずれかで、様々ながんを治療することに有効であることを以前に報告した。これらの結果は、クリニックにも広がった。例えば、Patnaik, A., et al. Clin. Cancer Res. 22:827-836 (2016)（非特許文献6）を参照されたい。さらに、本発明者らは、がんを有する対象は、治療より前にT細胞、例えば、CD8+ T細胞、B細胞、またはT細胞とB細胞の両方のレベルが上昇している場合に、他のがん患者と比較して、うまくいく傾向があることを示した（例えば、米国特許第9,243,068号（特許文献2）を参照されたい）。

骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）は、腫瘍促進および／または免疫抑制活性を有する、不均一な骨髄源細胞群である。Lang, S., et al. Clin. Cancer Res. 24:4834-4844 (2018)（非特許文献7）を参照されたい。ヒトMDSCの様々な集団は、異なる表面マーカーを特徴とする。例えば、循環多形核MDSC（PMN-MDSC）は、CD15および／またはCD66bを発現し、単球マーカーCD14を欠き、CD33に陽性である。単球系MDSC（M-MDSC）は、典型的には、PMN-MDSCと比較して高いレベルのCD33を発現し、CD14+であり、低レベル、またはさらに非存在レベルのHLA-DRを有し得る。同上。MDSCはまた、他の細胞系譜に特有であるマーカーがないことを特徴とすることができ、例えば、これは、マーカーCD3、CD19、および／またはCD56がないことを特徴とすることができる。例えば、Gabrilovich et al. Cancer Immunol Res. 5:3-8 (2017)（非特許文献8）を参照されたい。

ペピネマブを、単独で、または他の免疫療法剤との組み合わせで、のいずれかで用いた治療から恩恵を受ける可能性があるがん患者の集団を定義するさらなる方法の必要性が当技術分野において依然として存在する。

米国特許第9,605,055号 米国特許第9,243,068号

Suzuki et al., Nature Rev. Immunol. 3:159-167 (2003) Kikutani et al., Nature Immunol. 9:17-23 (2008) Ch’ng et al., Cancer 110:164-72 (2007) Campos et al., Oncology Letters, 5:1527-35 (2013) Kato et al., Cancer Sci. 102:2029-37 (2011) Patnaik, A., et al. Clin. Cancer Res. 22:827-836 (2016) Lang, S., et al. Clin. Cancer Res. 24:4834-4844 (2018) Gabrilovich et al. Cancer Immunol Res. 5:3-8 (2017)

概要
本開示は、がんを治療するための、および治療のためのがんを有する対象を選択するための方法に関する。本開示は、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片の投与を含む有効量のがん免疫療法レジメンを対象に施すことによって、対象において悪性細胞の増殖を治療する、阻害する、遅延させる、または低減させるために、がんを有する対象を治療および選択するための方法を提供する。方法は、対象において循環MDSCのレベルを決定する段階、およびMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低い場合に治療のために対象を選択する段階を含む。ある特定の局面では、循環MDSCのレベルは、血液試料または腫瘍生検などの生体試料を対象から得るか、または得ていること、および生体試料中のMDSCのレベルを決定するために、生体試料に対して免疫表現型検査アッセイなどのアッセイを行うか、または行っていることによって決定される。セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む有効量のがん免疫療法レジメンは、MDSCのレベルが所定の閾値レベルより低いことが決定される場合に施され、それによって、対象を治療する。ある特定の局面では、抗SEMA4D抗体またはその断片は、SEMA4Dと、その受容体、例えば、Plexin-B1、Plexin-B2、CD72、またはこれらの任意の組み合わせとの相互作用を阻害する。ある特定の局面では、抗体またはその断片の投与は、SEMA4D媒介性シグナル伝達を阻害する。ある特定の局面では、抗体またはその断片は、それぞれSEQ ID NO: 2、3、および4を含むVH CDR 1～3を含む可変重鎖（VH）、ならびにそれぞれSEQ ID NO: 6、7、および8を含むVL CDR 1～3を含む可変軽鎖（VL）を含む。ある特定の局面では、VHおよびVLは、それぞれ、アミノ酸配列SEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 5、またはSEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10を含む。

ある特定の局面では、がん免疫療法レジメンは、さらなるがん免疫療法剤、例えば、免疫チェックポイント遮断薬の投与をさらに含むことができる。免疫チェックポイント遮断薬は、CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、TIM3、B7-H3、またはこれらの任意の組み合わせに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含むことができる。ある特定の局面では、がん免疫療法レジメンは、抗PD-L1抗体アベルマブの投与をさらに含む。

ある特定の局面では、MDSCは単核MDSC（M-MDSC）、例えば、CD14⁺、HLA-DR^-/低、CD11b⁺、CD33⁺、Ln-表現型を有するMDSCであり、Lnは、非MDSCを定義するマーカーのカクテルであり、例えば、Lnマーカーは、CD3、CD19、またはCD56のうちの1つまたは複数を含むことができる。ある特定の局面では、MDSCの所定の閾値レベルは、治療より前の対象の全末梢血単核細胞の50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、または10％未満を含む。

ある特定の局面では、がんは、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。ある特定の局面では、がんは非小細胞肺がんである。

研究中の日数に対する、研究の開始時の対象におけるCD14⁺、HLA-DR^低、CD11b⁺、CD33⁺、Ln^- MDSC細胞のレベル（各対象について、全末梢血リンパ球のパーセンテージとして表される、スクリーニング訪問時およびベースライン訪問時の平均）を示す。細胞集団から排除される「Ln」表現型は、CD3、CD19、およびCD56を含む。 研究中の日数に対する、研究の開始時の対象におけるCD8+ T細胞のレベル（または各対象、スクリーニング訪問時およびベースライン訪問時の平均、1μlあたりの発現細胞）を示す。 研究の開始時の対象におけるCD14⁺、HLA-DR^低、CD11b⁺、CD33⁺、Ln^- MDSC細胞のレベル対研究の開始時の対象におけるCD8+ T細胞のレベルを比較している。

詳細な説明
定義
用語「1つの（a）」または「1つの（an）」実体は、1つまたは複数のその実体を指し；例えば、「1つの結合分子」は、1つまたは複数の結合分子を表すと理解されることに留意されたい。したがって、用語「1つの（a）」（または「1つの（an）」）、「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」は、本明細書において互換的に使用され得る。

さらに、本明細書において使用される場合、「および／または」は、2つの特定の特色または成分のそれぞれの、他方をともなうかまたはともなわない特定の開示として理解されたい。したがって、本明細書において「Aおよび／またはB」などのフレーズで使用される場合、用語「および／または」は、「AおよびB」、「AまたはB」、「A」（単独）、および「B」（単独）を含むことが意図される。同様に、「A、B、および／またはC」などのフレーズで使用される場合、用語「および／または」は、以下の態様のそれぞれを包含することが意図される：A、B、およびC；A、B、またはC；AまたはC；AまたはB；BまたはC；AおよびC；AおよびB；BおよびC；A（単独）；B（単独）；ならびにC（単独）。

別段規定されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語は、本開示に関連する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press；およびthe Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, 2d Edition, 2008, Oxford University Pressは、本開示で使用される用語の多くの一般的な辞書を当業者に提供する。

単位、接頭辞、および記号は、国際単位系（SI）で認められた形態で示される。数値範囲は、その範囲を定義する数を含める。別段指示がない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシへの方向で、左から右に書かれる。本明細書において提供される見出しは、本開示の様々な局面または局面の限定ではなく、これらは明細書を全体として参照することにより得ることができる。したがって、すぐ下で定義される用語は、本明細書全体を参照することにより、より完全に定義される。

本明細書において使用される場合、用語「ポリペプチド」は、単数の「ポリペプチド」および複数の「ポリペプチド」を包含することが意図され、アミド結合（ペプチド結合としても公知である）によって直線的に連結しているモノマー（アミノ酸）から構成される分子を指す。用語「ポリペプチド」は、2つ以上のアミノ酸の任意の1つの鎖または複数の鎖を指し、生成物の特定の長さを指さない。したがって、ペプチド、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または2つ以上のアミノ酸の1つの鎖もしくは複数の鎖を指すのに使用される任意の他の用語は、「ポリペプチド」の定義内に含まれ、用語「ポリペプチド」は、これらの用語のいずれかの代わりに、またはこれらの用語のいずれかと互換的に使用することができる。用語「ポリペプチド」は、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、非限定的に、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、および公知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断、または天然に存在しないアミノ酸による修飾の生成物を指すことも意図される。ポリペプチドは、生物学的ソースに由来してもよく、または組換え技術によって生成されてもよいが、必ずしも指定された核酸配列から翻訳されるとは限らない。これは、化学合成によるものを含めた任意の方式で生成することができる。

ポリペプチドは、定義された3次元構造を有することができるが、必ずしもそのような構造を有するとは限らない。本明細書において使用される場合、糖タンパク質という用語は、アミノ酸、例えば、セリンまたはアスパラギンの酸素含有または窒素含有側鎖を介してタンパク質に付着している少なくとも1つの炭水化物部分に結合したタンパク質を指す。

「単離された」ポリペプチドまたはその断片、変異体もしくは誘導体は、その天然環境にないポリペプチドを意図する。特定の精製レベルは要求されない。例えば、単離されたポリペプチドは、そのネイティブまたは天然環境から取り出すことができる。本明細書において開示される場合、宿主細胞で発現される組換えで生成されたポリペプチドおよびタンパク質は、任意の適切な技法によって分離された、分画された、または部分的または実質的に精製されたネイティブまたは組換えポリペプチドと同様に、単離されたと考えられる。

本明細書において使用される場合、用語「天然に存在しないポリペプチド」またはその任意の文法的変形形態は、「天然に存在する」と裁判官または行政機関もしくは裁判機関によって決定もしくは解釈される、または決定もしくは解釈され得るポリペプチドの形態を明確に排除するが、排除するのみである、条件付き定義である。

本明細書において開示される他のポリペプチドは、前述のポリペプチドの断片、誘導体、類似体、または変異体、およびこれらの任意の組み合わせである。本明細書において開示される場合、用語「断片」、「変異体」、「誘導体」、および「類似体」は、対応するネイティブの抗体またはポリペプチドの特性の少なくともいくつか、例えば、抗原への特異的結合を保持する任意のポリペプチドを含む。ポリペプチドの断片としては、例えば、本明細書において他の個所で論じられる特定の抗体断片に加えて、タンパク質分解断片および欠失断片が挙げられる。例えばポリペプチドの変異体としては、上記の断片が挙げられ、アミノ酸置換、欠失、または挿入によってアミノ酸配列が変化したポリペプチドも挙げられる。変異体ポリペプチドは、保存的または非保存的アミノ酸置換、欠失、または付加を含むことができる。誘導体は、元のポリペプチドで見られないさらなる特色を示すように変化させられたポリペプチドである。例としては、融合タンパク質が挙げられる。

「保存的アミノ酸置換」は、1つのアミノ酸が、類似した側鎖を有する別のアミノ酸と置き換えられるものである。類似した側鎖を有するアミノ酸のファミリーは、当技術分野において定義されており、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、極性無電荷側鎖（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。例えば、チロシンに対するフェニルアラニンの置換は保存的置換である。ある特定の態様では、本開示のポリペプチドおよび抗体の配列中の保存的置換は、結合分子が結合する抗原への、そのアミノ酸配列を含有するポリペプチドまたは抗体の結合を抑止しない。抗原結合をなくさないヌクレオチドおよびアミノ酸の保存的置換を特定する方法は、当技術分野において周知である（例えば、Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1 187 (1993)；Kobayashi et al., Protein Eng. 12(10):879-884 (1999)；およびBurks et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997)を参照されたい）。

用語「ポリヌクレオチド」は、単数の核酸および複数の核酸を包含することが意図され、単離された核酸分子またはコンストラクト、例えば、伝令RNA（mRNA）、cDNA、またはプラスミドDNA（pDNA）を指す。ポリヌクレオチドは、従来型のホスホジエステル結合または非従来型の結合（例えば、ペプチド核酸（PNA）で見られるようなアミド結合）を含むことができる。用語「核酸」または「核酸配列」は、ポリヌクレオチド中に存在する任意の1つまたは複数の核酸セグメント、例えば、DNAまたはRNA断片を指す。

「単離された」核酸またはポリヌクレオチドは、そのネイティブ環境から分離された核酸またはポリヌクレオチドの任意の形態を意図する。例えば、ゲル精製されたポリヌクレオチド、またはベクター中に含まれる、ポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドは、「単離された」と考えられるであろう。さらに、クローニングのための制限部位を有するように操作されているポリヌクレオチドセグメント、例えばPCR産物は、「単離された」と考えられる。単離されたポリヌクレオチドのさらなる例としては、異種宿主細胞中で維持される組換えポリヌクレオチド、または緩衝液もしくは生理食塩水などの非ネイティブ溶液中の（部分的または実質的に）精製されたポリヌクレオチドが挙げられる。単離されたRNA分子としては、ポリヌクレオチドのインビボまたはインビトロRNA転写物が挙げられ、該転写物は、天然に見出されると考えられるものではない。単離されたポリヌクレオチドまたは核酸は、合成的に生成されたそのような分子をさらに含む。さらに、ポリヌクレオチドまたは核酸は、プロモーター、リボソーム結合部位、または転写ターミネーターなどの調節エレメントでもよく、または該調節エレメントを含んでもよい。

本明細書において使用される場合、用語「天然に存在しないポリヌクレオチド」またはその任意の文法的変形形態は、「天然に存在する」と裁判官または行政機関もしくは裁判機関によって決定もしくは解釈される、または決定もしくは解釈され得る核酸またはポリヌクレオチドの形態を明確に排除するが、排除するのみである、条件付き定義である。

本明細書において使用される場合、「コード領域」は、アミノ酸に翻訳されるコドンからなる核酸の部分である。「終止コドン」（TAG、TGA、またはTAA）はアミノ酸に翻訳されないとはいえ、これは、コード領域の一部と考えることができるが、任意の隣接配列、例えば、プロモーター、リボソーム結合部位、転写ターミネーター、イントロンなどはコード領域の一部ではない。

ある特定の態様では、ポリヌクレオチドまたは核酸はDNAである。DNAの場合には、ポリペプチドをコードする核酸を含むポリヌクレオチドは、通常、1つまたは複数のコード領域と機能的に結合しているプロモーターおよび／または他の転写もしくは翻訳制御エレメントを含み得る。機能的な結合とは、遺伝子産物（例えばポリペプチド）に対するコード領域が、遺伝子産物の発現を調節配列の影響下または制御下に置くような方法で、1つまたは複数の調節配列と連結されている場合である。2つのDNA断片（例えば、ポリペプチドコード領域およびそれに結合しているプロモーター）は、プロモーター機能の誘導が所望の遺伝子産物をコードするmRNAの転写をもたらす場合、および、2つのDNA断片間の結合の性質が、発現調節配列が遺伝子産物の発現を指示する能力も妨げず、DNA鋳型が転写される能力も妨げない場合、「機能的に結合している」。したがって、プロモーター領域は、プロモーターが、その核酸の転写をもたらすことができるならば、ポリペプチドをコードする核酸と機能的に結合しているであろう。プロモーターは、所定の細胞においてDNAの実質的な転写を指示する細胞特異的プロモーターでもよい。プロモーターに加えて、細胞特異的転写を指示するために、他の転写制御エレメント、例えばエンハンサー、オペレーター、リプレッサー、および転写終結シグナルがポリヌクレオチドと機能的に結合され得る。

他の態様では、ポリヌクレオチドは、例えば、伝令RNA（mRNA）、転移RNA（トランスファーRNA）、またはリボソームRNAの形態のRNAでもよい。

本明細書において使用される場合、用語「結合分子」は、その最も広い意味において、受容体（例えば、エピトープまたは抗原決定基）に特異的に結合する分子を指す。本明細書においてさらに記載するように、結合分子は、本明細書において記載されるより多くの「抗原結合ドメイン」のうちの1つを含むことができる。結合分子の非限定例は、抗原特異的結合を保持する抗体またはその断片である。

本明細書において使用される場合、用語「結合ドメイン」または「抗原結合ドメイン」は、エピトープに特異的に結合するのに必要かつ十分な、結合分子の領域を指す。例えば、「Fv」、例えば、2つの分離したポリペプチドサブユニットとして、あるいは単鎖として、のいずれかの、抗体の可変重鎖および可変軽鎖は、「結合ドメイン」であると考えられる。他の結合ドメインとしては、非限定的に、ラクダ科動物種に由来する抗体の可変重鎖（VHH）、またはフィブロネクチンスキャフォールドにおいて発現される6つの免疫グロブリン相補性決定領域（CDR）が挙げられる。

抗体（あるいは本明細書において開示されるような、その抗原結合断片、変異体もしくは誘導体、またはその多量体断片、変異体もしくは誘導体）は、少なくとも重鎖の可変ドメイン（ラクダ科動物種について）、または少なくとも重鎖および軽鎖の可変ドメインを含む。脊椎動物系における基本的な免疫グロブリン構造は比較的よく理解されている。例えば、H Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual,（Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988）を参照されたい。別段の記載がない限り、用語「抗体」は、抗体の小さな抗原結合断片から、完全なサイズの抗体、例えば、2つの完全な重鎖および2つの完全な軽鎖を含むIgG抗体に及ぶ、任意のものを包含する。

以下でより詳細に論じるように、用語「免疫グロブリン」は、生化学的に区別することができる様々な幅広いクラスのポリペプチドを含む。当業者は、重鎖が、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン（γ、μ、α、δ、ε）に分類され、それらの中にいくつかのサブクラス（例えば、γ1～γ4またはα1～α2））があることを認めるであろう。抗体の「アイソタイプ」をそれぞれIgG、IgM、IgA、IgG、またはIgEとして決定するのは、この鎖の性質である。免疫グロブリンサブクラス（サブタイプ）、例えば、IgG₁、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁、IgA₂などは十分に特徴付けられており、機能的特殊化を付与することが公知である。これらの免疫グロブリンのそれぞれの改変バージョンは、本開示を考慮すれば当業者にとって容易に識別可能であり、したがって、本開示の範囲内である。

軽鎖は、カッパまたはラムダ（κ、λ）のいずれかに分類される。各重鎖クラスは、カッパまたはラムダ軽鎖のいずれかと結合することができる。一般に、軽鎖および重鎖は互いに共有結合しており、免疫グロブリンが、例えば、ハイブリドーマ、B細胞、または遺伝子操作された宿主細胞によって発現される場合、2つの重鎖の「尾」部分は、共有結合性ジスルフィド結合または非共有結合によって互いに結合している。重鎖では、アミノ酸配列は、Y字型の分岐末端のN末端から各鎖の下部のC末端まで延びている。ある特定の抗体、例えばIgG抗体の基本構造は、ジスルフィド結合によって共有結合して、本明細書において「H2L2」構造とも称される「Y」構造を形成する、2つの重鎖サブユニットおよび2つの軽鎖サブユニットを含む。

用語「エピトープ」は、抗体に特異的に結合することができる任意の分子決定基を含む。ある特定の局面では、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルなどの分子の化学的に活性な表面基を含むことができ、ある特定の局面では、3次元構造特徴およびまたは特定の荷電特徴を有することができる。エピトープは、抗体が結合する標的の領域である。

用語「標的」は、最も広い意味において、結合分子が結合することができる物質を含むように使用される。標的は、例えば、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、または他の分子であり得る。さらに、「標的」は、例えば、結合分子が結合することができる結合されるエピトープを含む、細胞、器官、または生物であり得る。

軽鎖と重鎖は両方とも、構造的および機能的相同性の領域に分けられる。用語「定常」および「可変」は、機能的に使用される。この関連で、可変軽（VL）鎖部分と可変重（VH）鎖部分の両方の可変ドメインが抗原認識および特異性を決定することが認められるであろう。逆に、軽鎖（CL）および重鎖（例えば、CH1、CH2、CH3、またはCH4（存在する場合））の定常ドメインは、生物学的特性、例えば、分泌、経胎盤移動性、Fc受容体結合、補体結合などを付与する。慣例により、定常領域ドメインの番号付けは、それらが抗体の抗原結合部位またはアミノ末端からより遠位になるにつれて増加する。N末端部分は可変領域であり、C末端部分は定常領域であり；CH3およびCLドメインは、実際に、それぞれ重鎖および軽鎖のカルボキシ末端を含む。

前述のように、可変領域は、結合分子が抗原上のエピトープを選択的に認識し、これに特異的に結合することを可能にする。すなわち、結合分子、例えば抗体のVLドメインおよびVHドメイン、または相補性決定領域（CDR）のサブセットが組み合わさって、抗原結合ドメインを形成する。より具体的には、抗原結合ドメインは、VH鎖およびVL鎖のそれぞれの3つのCDRによって定義され得る。

抗体の抗原結合ドメインに存在する6つの「相補性決定領域」または「CDR」は、抗体が水性環境でその3次元配置をとる場合に結合ドメインを形成するように特異的に配置される、短い非連続的アミノ酸配列である。「フレームワーク」領域と称される、結合ドメインのアミノ酸の残部は、より小さな分子間可変性を示す。フレームワーク領域は主としてβシートコンフォメーションをとり、CDRはループを形成し、このループは、βシート構造を連結し、場合によってはβシート構造の一部を形成する。したがって、フレームワーク領域は、鎖間の非共有結合性相互作用によって正しい配向でCDRを配置させるスキャフォールドを形成するように働く。配置されたCDRによって形成される結合ドメインは、免疫反応性抗原上のエピトープに相補的な表面を規定する。この相補的な表面は、抗体とその同族エピトープとの非共有結合を促進する。それぞれCDRおよびフレームワーク領域を構成するアミノ酸は、様々な異なる方法で定義されているので、任意の所与の重鎖または軽鎖可変領域について当業者が容易に特定することができる（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、"Sequences of Proteins of Immunological Interest," Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983)；およびChothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)を参照されたい）。

本明細書において使用される場合、用語「免疫表現型検査アッセイ」は、細胞によって発現されるタンパク質を研究するために使用される技法を指す。この技法は、組織切片（新鮮なまたは固定された組織）、細胞懸濁液、血液試料などに対して行うことができる。研究および臨床設定で使用される免疫表現型の技法および適用を集めたものが、参照により本明細書に組み入れられる、Immunophenotyping: Methods and Protocols, : McCoy, Jr., J. Philip (Ed.) (2019)に詳細に記載されている。

当技術分野内で使用されるおよび／または認められる用語について2つ以上の定義が存在する場合は、本明細書において使用される用語の定義は、そうでないと明記されない限り、すべてのそのような意味を含むことが意図される。具体例は、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内に見られる非連続的抗原結合部位を説明するための用語「相補性決定領域」（「CDR」）の使用である。これらの特定の領域は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequences of Proteins of Immunological Interest" (1983)によって、およびChothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)によって説明されている。KabatおよびChothiaの定義は、互いに比較した場合に、アミノ酸の重複またはサブセットを含む。それにもかかわらず、抗体またはその変異体のCDRを指すためのいずれの定義（または当業者に公知である他の定義）の適用も、別段指示がない限り、本明細書において定義され、使用される用語の範囲内であることが意図される。比較として、上記で引用した参考文献のそれぞれによって定義されるCDRを包含する適切なアミノ酸を表1において以下に記載する。特定のCDRを包含する正確なアミノ酸番号は、CDRの配列およびサイズによって変動するであろう。当業者は、抗体の可変領域のアミノ酸配列を考慮して、どのアミノ酸が特定のCDRを構成するかをルーチンで決定することができる。

（表１）CDRの定義^*

^＊表1のすべてのCDRの定義の番号付けは、Kabatらによって記載される番号付け規則に従う（以下を参照されたい）。

CDRを含む可変領域セグメントを特定するために、抗体可変ドメインを、例えば、IMGT情報システム（www://imgt.cines.fr/）（IMGT（登録商標）/V-Quest）を使用して解析することもできる（例えば、Brochet et al., Nucl. Acids Res., 36:W503-508, 2008を参照されたい）。

Kabatらは、任意の抗体に適用することができる、可変ドメイン配列に対する番号付けシステムも定義した。当業者は、配列それ自体以外のいかなる実験データにも頼ることなく、「Kabatの番号付け」のこのシステムを任意の可変ドメイン配列に割り当てることができる。本明細書において使用される場合、「Kabatの番号付け」は、Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, "Sequence of Proteins of Immunological Interest" (1983)によって記載される番号付けシステムを指す。しかし、Kabatの番号付けシステムの使用が明確に言及されない限り、本開示におけるアミノ酸配列のすべてについて連続した番号付けが使用される。

結合分子、例えば、抗体あるいはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体、またはその多量体断片、変異体、もしくは誘導体としては、限定されないが、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、単鎖抗体、エピトープ結合断片、例えば、Fab、Fab’およびF(ab’)₂、Fd、Fvs、単鎖Fvs（scFv）、単鎖抗体、ジスルフィド結合したFvs（sdFv）、VLドメインまたはVHドメインのいずれかを含む断片、Fab発現ライブラリーによって生成される断片が挙げられる。ScFv分子は当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第5,892,019号に記載されている。

「特異的に結合する」は、一般に、結合分子、例えば、抗体またはその断片、変異体もしくは誘導体が、その抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、かつその結合が抗原結合ドメインとエピトープの間にいくらかの相補性を必要とすることを意味する。この定義によれば、結合分子は、それがその抗原結合ドメインを介して、無作為の無関係のエピトープに結合するであろうよりも容易にそのエピトープに結合する場合、そのエピトープに「特異的に結合する」と言われる。用語「特異性」は、本明細書において、ある特定の結合分子がある特定のエピトープに結合する相対的親和性を適格とするために使用される。例えば、結合分子「A」は、所与のエピトープに対して結合分子「B」よりも高い特異性を有するとみなすことができ、または結合分子「A」は、関連したエピトープ「D」に対して有するよりも高い特異性で、エピトープ「C」に結合すると言うことができる。

結合分子、例えば、本明細書において開示される抗体またはその断片、変異体もしくは誘導体は、5×10^-2秒^-1、10^-2秒^-1、5×10^-3秒^-1、10^-3秒^-1、5×10^-4秒^-1、10^-4秒^-1、5×10^-5秒^-1、または10^-5秒^-1、5×10^-6秒^-1、10^-6秒^-1、5×10^-7秒^-1、または10^-7秒^-1以下のオフレート（k(off)）で標的抗原に結合すると言うことができる。

結合分子、例えば、本明細書において開示される抗体、または抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、10³ M^-1秒^-1、5×10³ M^-1秒^-1、10⁴ M^-1秒^-1、5×10⁴ M^-1秒^-1、10⁵ M^-1秒^-1、5×10⁵ M^-1秒^-1、10⁶ M^-1秒^-1、または5×10⁶ M^-1秒^-1、または10⁷ M^-1秒^-1以上のオンレート（k(on)）で標的抗原に結合すると言うことができる。

結合分子、例えば、抗体またはその断片、変異体もしくは誘導体は、エピトープへの参照抗体または抗原結合断片の結合をある程度遮断する程度までそのエピトープに優先的に結合する場合、所与のエピトープへの参照抗体または抗原結合断片の結合を競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当技術分野において公知である任意の方法、例えば、競合ELISAアッセイによって決定することができる。結合分子は、所与のエピトープへの参照抗体または抗原結合断片の結合を少なくとも90％、少なくとも80％、少なくとも70％、少なくとも60％、または少なくとも50％競合的に阻害すると言うことができる。

本明細書において使用される場合、用語「親和性」は、例えば免疫グロブリン分子の1つまたは複数の結合ドメインとの個々のエピトープと結合の強度の尺度を指す。例えば、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)の27～28頁を参照されたい。本明細書において使用される場合、用語「結合活性」は、結合ドメインの集団と抗原の間の複合体の全体的な安定性を指す。例えば、Harlowの29～34頁を参照されたい。結合活性は、集団中の個々の結合ドメインと特定のエピトープの親和性と、さらに免疫グロブリンおよび抗原の結合価との両方に関連している。例えば、二価モノクローナル抗体と、非常に反復性のエピトープ構造を有する抗原、例えばポリマーとの間の相互作用は、高い結合活性の1つであろう。二価モノクローナル抗体と細胞表面に高密度で存在する受容体との間の相互作用も高結合活性であろう。

本明細書において開示される場合、結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体は、その交差反応性の点からも説明または特定され得る。本明細書において使用される場合、用語「交差反応性」は、ある抗原に対して特異的な結合分子、例えば、抗体またはその断片、変異体もしくは誘導体が第2の抗原と反応する能力；2つの異なる抗原物質の間の関連性の尺度を指す。したがって、結合分子は、それが、その形成を誘導したもの以外のエピトープに結合する場合、交差反応性である。交差反応性エピトープは、一般に、誘導性エピトープと同じ相補的構造的特徴の多くを含み、場合によっては、実際に、元のものよりも良好に適合し得る。

結合分子、例えば、抗体またはその断片、変異体もしくは誘導体は、抗原に対するその結合親和性の点からも説明または特定され得る。例えば、結合分子は、5×10^-2 M、10^-2 M、5×10^-3 M、10^-3 M、5×10^-4 M、10^-4 M、5×10^-5 M、10^-5 M、5×10^-6 M、10^-6 M、5×10^-7 M、10^-7 M、5×10^-8 M、10^-8 M、5×10^-9 M、10^-9 M、5×10^-10 M、10^-10 M、5×10^-11 M、10^-11 M、5×10^-12 M、10^-12 M、5×10^-13 M、10^-13 M、5×10^-14 M、10^-14 M、5×10^-15 M、または10^-15 M以下の解離定数またはK_Dで抗原に結合することができる。

本明細書において使用される場合、用語「サブユニット」は、他の同一または異種のポリペプチド鎖と結合して、結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合断片を生成する単一のポリペプチド鎖を指す。

本明細書において使用される場合、用語「重鎖サブユニット」は免疫グロブリン重鎖に由来するアミノ酸配列を含み、重鎖サブユニットを含む結合分子、例えば抗体は、以下の少なくとも1つを含むことができる：VHドメイン、CH1ドメイン、ヒンジ（例えば、上部、中央、および／または下部ヒンジ領域）ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、CH4-tpドメイン、またはこれらの変異体または断片。

本明細書において使用される場合、用語「軽鎖サブユニット」は免疫グロブリン軽鎖に由来するアミノ酸配列を含む。軽鎖サブユニットは少なくともVLを含み、CL（例えば、CκまたはCλ）ドメインをさらに含むことができる。

結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体は、それらが認識するかまたは特異的に結合する抗原のエピトープまたは部分の点から説明または特定され得る。抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用する標的抗原の部分は、「エピトープ」または「抗原決定基」である。標的抗原は、単一のエピトープまたは少なくとも2つのエピトープを含むことができ、抗原のサイズ、コンフォメーション、およびタイプに応じて、任意の数のエピトープを含むことができる。

本明細書において使用される場合、用語「がん」および「がん性」は、細胞の集団が無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳動物の生理状態を指すかまたは説明する。がんは、例えば、固形腫瘍もしくは悪性腫瘍または血液学的がんもしくは悪性腫瘍としてカテゴリー化され得る。両方のタイプとも、転移として遠く離れた部位に遊走し得る。固形腫瘍は、例えば、肉腫、がん腫、黒色腫、またはこれらの転移として、カテゴリー化され得る。

用語「増殖性障害」および「増殖性疾患」は、がんなどの異常細胞増殖と関連する障害を指す。本明細書において使用される場合、「腫瘍」および「新生物」は、良性（非がん性）、または前がん性病変を含めた悪性（がん性）、のいずれかの、過剰な細胞増殖（growth）または増殖（proliferation）に起因する組織の任意の腫瘤を指す。

本明細書において使用される場合、用語「転移（metastasis）」、「転移（metastases）」、「転移性」、および他の文法的同義語は、新しい場所での同様のがん性病変の発生をともなって、起源部位（例えば、原発腫瘍）から体の他の領域に広がるかまたは移行するがん細胞を指す。「転移性」または「転移する」細胞は、隣接した細胞との接着性接触を欠き、血流またはリンパを介して疾患の原発部位から遊走して、隣接した身体構造物に侵入するものである。本用語は、これらに限定はされないが、原発腫瘍からのがん細胞の解離、循環への腫瘍細胞の血管内異物侵入、それらの生存および遠位部位への遊走、循環から新しい部位への付着および血管外漏出、ならびに遠位部位でのマイクロコロニー形成、ならびに遠位部位での腫瘍の増殖および発生を含めた、転移のプロセスも指す。

そのような固形腫瘍の例としては、例えば、扁平上皮がん、腺がん、基底細胞がん、腎細胞がん、乳房の腺管がん、軟部組織肉腫、骨肉腫、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（NSCLC）、肺の腺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、胃がん、膵臓がん、神経内分泌がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、脳腫瘍、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんもしくは子宮がん、食道がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせを挙げることができる。

血液学的がんまたは悪性腫瘍の例としては、非限定的に、白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。

ある特定の態様では、本明細書において提供される方法による治療に適しているがんとしては、限定されないが、肉腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、頭頸部がん、NSCLC、食道がん、胃がん、腎臓がん、肝臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、および膵臓がんが挙げられる。

用語「免疫モジュレート作用物質」は、免疫療法の活性作用物質を指す。免疫モジュレート作用物質としては、多種多様な組換え、合成、および天然の調製物が挙げられる。免疫モジュレート作用物質の例としては、限定されないが、インターロイキン、例えば、IL-2、IL-7、IL-12；サイトカイン、例えば、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、インターフェロン；様々なケモカイン、例えば、CXCL13、CCL26、CXCL7；免疫チェックポイント遮断薬のアンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4、抗PD-1、または抗PD-L1（PD-1のリガンド）、抗LAG3、抗B7-H3、合成シトシンリン酸－グアノシン（CpG）オリゴデオキシヌクレオチド、グルカン；および調節性T細胞（Treg）のモジュレーター、例えばシクロホスファミドが挙げられる。

用語「治療的有効量」は、対象、例えばヒトにおいて疾患または障害を「治療する」、またはある場合には「防止する」のに有効な、抗体、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、有機小分子、または他の薬物の量を指す。がんの場合には、治療的有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させること；がんの細胞分裂を遅らせるかもしくは停止させること、腫瘍サイズの増大を低減させるかもしくは遅らせること；例えば、軟組織および骨へのがんの広がりを含めた末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害する、例えば、抑制する、遅らせる、防止する、停止させる、遅延させる、もしくは逆転させること；腫瘍転移を阻害する、例えば、抑制する、遅らせる、防止する、縮小させる、停止させる、遅延させる、もしくは逆転させること；腫瘍増殖を阻害する、例えば、抑制する、遅らせる、防止する、停止させる、遅延させる、もしくは逆転させること；がんと関連する症状の1つもしくは複数をある程度緩和すること、罹患率および死亡率を低減させること；生活の質を向上させること；またはそのような効果の組み合わせをもたらすことができる。薬物が現存するがん細胞の増殖を防止する、および／または現存するがん細胞を死滅させる限り、これは、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性と称され得る。

「治療する」もしくは「治療」もしくは「治療すること」または「軽減する」もしくは「軽減すること」などの用語は、(1)診断された病的状態または障害を治癒させる、それを鈍化させる、その症状を小さくする、それを逆転させるおよび／またはその進行を停止させる治療的措置と、(2)標的の病的状態または障害の発生を防止するおよび／または遅くする予防的または防止的措置の両方を指す。したがって、治療を必要としている者としては、既に障害を有する者；障害を有する傾向がある者；および障害が防止されるべき者が挙げられる。対象は、患者が以下の1つまたは複数を示す場合、本開示の方法に従って首尾よく「治療される」：がん細胞の数の減少もしくはがん細胞の完全な非存在；腫瘍サイズの低減；または腫瘍増殖の遅れもしくは逆転、転移の、例えば、軟組織および骨へのがんの広がりなどを含めた、末梢器官へのがん細胞の浸潤の阻害、例えば、抑制、防止、遅れ、縮小、遅延、または逆転；腫瘍転移の阻害、例えば、抑制、遅れ、防止、縮小、逆転、遅延、または非存在；腫瘍増殖の阻害、例えば、抑制、遅れ、防止、縮小、逆転、遅延、または非存在；特定のがんと関連する1つまたは複数の症状の緩和；罹患率および死亡率の低減；生活の質の向上；または効果のいくつかの組み合わせ。有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されないが、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患の程度の低下、疾患の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または緩徐化、病態の回復または一時的緩和、および寛解（部分的または完全を問わない）が挙げられる。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存と比べて、生存の延長も意味し得る。治療を必要としている者としては、既に状態または障害を有する者、および状態もしくは障害を有する傾向がある者、または状態もしくは障害が防止されるべき者が挙げられる。

「対象」または「個体」または「動物」または「患者」または「哺乳動物」は、診断、予後、または療法が所望される任意の対象、特に、哺乳類対象を意味する。哺乳類対象としては、ヒト、飼育動物、家畜、および動物園の動物、競技動物、またはペット動物、例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ブタ、ウシ、クマなどが挙げられる。

本明細書において使用される場合、「療法から恩恵を受けるであろう対象」および「治療を必要としている動物」などのフレーズは、1つまたは複数の抗原結合ドメインを含む結合分子、例えば抗体の投与から恩恵を受けるであろう対象、例えば哺乳類対象を含む。そのような結合分子、例えば抗体は、例えば、疾患の診断手順および／または治療もしくは防止に使用することができる。

標的ポリペプチドの説明－SEMA4D
本明細書において使用される場合、用語「セマフォリン-4D」、「SEMA4D」、および「SEMA4Dポリペプチド」は、「SEMA4D」および「Sema4D」と同様に、互換的に使用される。ある特定の態様では、SEMA4Dは膜結合型である。他の態様では、SEMA4Dは可溶性であり、例えばsSEMA4Dである。他の態様では、SEMA4Dは完全なサイズのSEMA4Dもしくはその断片、またはSEMA4D変異体ポリペプチドを含むことができ、SEMA4Dの断片またはSEMA4D変異体ポリペプチドは完全なサイズのSEMA4Dのいくつかまたはすべての機能的特性を保持する。

完全なサイズのヒトSEMA4Dタンパク質は、150kDaの2つのポリペプチド鎖からなるホモダイマー膜貫通タンパク質である。SEMA4Dは細胞表面受容体のセマフォリンファミリーに属し、CD100とも称される。ヒトとマウスの両方のSEMA4D/Sema4Dは、それらの膜貫通型からタンパク分解的に切断されて、120kDaの可溶性型を生成し、2つのSema4Dアイソフォームを生じさせる（Kumanogoh et al., J. Cell Science 116(7):3464 (2003)）。セマフォリンは、ニューロンとその適切な標的の間で正確な結合を確立するのに重要な役割を果たす軸索ガイダンス因子と元々定義された、可溶性タンパク質および膜結合タンパク質からなる。

SEMA4Dは、少なくとも3つの機能的受容体、Plexin-B1、Plexin-B2、およびCD72を有することが公知である。Plexin-B1は非リンパ組織で発現しており、SEMA4Dに対する高親和性（1nM）受容体であることが示されている（Tamagnone et al., Cell 99:71-80 (1999)）。Plexin-B2はSEMA4Dに対して中間の親和性を有し、最近の報告によって、PLXNB2はケラチノサイトで発現しており、SEMA4D陽性のγδ T細胞を活性化して、上皮の修復に寄与することが示されている（Witherden et al., Immunity I(2):314-25 (2012)）。リンパ組織では、CD72は低親和性（300nM）SEMA4D受容体として利用される(Kumanogoh et al., Immunity 13:621-631 (2000)）。

SEMA4Dは、脾臓、胸腺、およびリンパ節を含めたリンパ器官において、ならびに脳、心臓、および腎臓などの非リンパ器官で高レベルで発現している。リンパ器官では、SEMA4Dは休止T細胞で大量に発現しているが、休止B細胞および抗原提示細胞（APC）、例えば樹状細胞（DC）では弱くしか発現していない。細胞の活性化は、SEMA4Dの表面発現および可溶性SEMA4D（sSEMA4D）の生成を増大させる。

抗SEMA4D抗体
SEMA4Dに結合する抗体は当技術分野において記載されている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第7,919,594号、第8,496,938号、第8,816,058号、第9,605,055号、第9,676,840号、第9,243,068号、および第9,828,435号、国際特許出願WO 93/14125、ならびにHerold et al., Int. Immunol. 7(1): 1-8 (1995)を参照されたい。

本開示は、概して、対象、例えばヒトがん患者において腫瘍の増殖または転移を阻害する、遅延させる、または低減させるために、治療のためのがんを有する対象を治療および選択する方法であって、対象において循環MDSCのレベルを決定する段階、およびMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低い場合に治療のために対象を選択する段階、を含む方法に関する。循環MDSCのレベルは、対象由来の生体試料、例えば、血液試料または腫瘍生検を得るか、または得ていること、および生体試料中のMDSCのレベルを決定するために、生体試料に対して免疫表現型検査アッセイなどのアッセイを行うか、または行っていること、によって決定することができる。セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体を含む有効量のがん免疫療法レジメンは、MDSCのレベルが所定の閾値レベルより低いことが決定される場合に対象に施され、それによって、対象を治療する。ある特定の態様では、抗体は、SEMA4Dと、その受容体、例えば、Plexin-B1および／またはPlexin-B2のうちの1つまたは複数との相互作用を遮断する。ある特定の態様では、がん細胞は、Plexin-B1および／またはPlexin-B2を発現する。これらの特性を有する抗SEMA4D抗体は、本明細書において提供される方法で使用することができる。使用することができる抗体としては、限定されないが、MAb VX15/2503、67、76、2282、およびその抗原結合断片、変異体、または誘導体が挙げられ、これらは、例えば、米国特許第8,496,938号で十分に記載されている。本明細書において提供される方法で使用することができるさらなる抗体としては、US 2006/0233793 A1に記載されているBD16抗体およびその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体；または米国特許第7,919,594号に記載されている、MAb 301、MAb 1893、MAb 657、MAb 1807、MAb 1656、MAb 1808、MAb 59、MAb 2191、MAb 2274、MAb 2275、MAb 2276、MAb 2277、MAb 2278、MAb 2279、MAb 2280、MAb 2281、MAb 2282、MAb 2283、MAb 2284、およびMAb 2285のいずれか、ならびにこれらの任意の断片、変異体または誘導体が挙げられる。ある特定の態様では、本明細書において提供される方法で使用するための抗SEMA4D抗体は、ヒト、マウス、またはヒトとマウスの両方のSEMA4Dに結合する。前述の抗体のいずれかと同じエピトープに結合する抗体、および／または前述の抗体のいずれかの結合もしくは活性を競合的に阻害する抗体も有用である。

ある特定の局面では、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片は、マウス抗体MAb 67の6つのCDR、およびヒトIgG4抗体として、当技術分野においてペピネマブと称されるヒト化抗体VX15/2503を含む。これらの抗体の可変重鎖（VH）は、それぞれSEQ ID NO: 2、3、および4を含むVH CDR 1～3を含み、可変軽鎖（VL）は、それぞれSEQ ID NO: 6、7、および8を含むVL CDR 1～3を含む。ある特定の局面では、抗体は、それぞれアミノ酸配列SEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 5を含む、ヒト化VHおよびVL領域を含む。ある特定の局面では、抗体は、それぞれアミノ酸配列SEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10を含む、マウスVHおよびVL領域を含む。

単一の剤として、または少なくとも1つの免疫モジュレート療法との組み合わせで、治療的抗SEMA4D抗体を使用する、治療方法
本開示の方法は、腫瘍の増殖または転移の阻害、遅延、または低減を必要としている対象、例えばがん患者において、腫瘍の増殖または転移を阻害する、遅延させる、または低減させるための、単一の剤として、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体、および誘導体の使用に関する。本明細書において提供されるある特定の局面では、治療される対象としては、例えば末梢血において、または腫瘍微小環境において、治療より前に低減したMDSCのレベル、例えば、ある特定の閾値レベルより低いMDSCレベルを有する者が挙げられる。

一局面では、本開示は、対象において悪性細胞の増殖を治療する、阻害する、遅延させる、または低減させるために、がんを有する対象を選択するための方法であって、循環骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）の、対象におけるレベルを決定する段階、およびMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低い場合に、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む有効量のがん免疫療法レジメンを対象に施し、それによって、対象を治療する段階、を含む方法を提供する。

MDSCは任意の公知の方法によって測定することができ、レベルは、例えば末梢血における、もしくは腫瘍微小環境における細胞の絶対数として、または末梢血細胞のパーセンテージとして、または末梢血細胞の亜集団のパーセンテージとして表すことができる。細胞は、典型的には、本明細書において他の個所で記載されるようにフローサイトメトリーによって測定される。「所定の閾値レベル」は、対象で測定されるMDSC細胞のレベルが、定義されたレベルより低い、例えば、比較可能ながん患者で見られる平均レベルより低い、または正常な健康なドナーで典型的に測定されるレベル以下であることを意味する。ある特定の局面では、「所定の閾値レベル」は、例えば末梢血もしくは腫瘍微小環境におけるMDSCの特定の絶対数、または細胞の集団のパーセンテージ、例えば、全末梢血単核細胞におけるMDSCのパーセンテージであり得る。ある特定の局面では、MDSCの所定の閾値レベルは、治療より前の対象の全末梢血単核細胞の50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、または10％未満を含む。

ある特定の局面では、MDSCは単核MDSC（M-MDSC）である。ある特定の局面では、M-MDSC細胞は表面マーカーの表現型を含む。例えば、M-MDSCのある特定の集団はCD14、CD11b、およびCD33を発現するが、HLA-DRマーカーを発現しないかまたは低レベルのHLA-DRマーカーしか発現しない。ある特定の細胞表面マーカー、例えば、CD3、CD19、およびCD56を発現する細胞は、MDSC集団から排除され得る。ある特定の局面では、M-MDSCはCD14⁺、HLA-DR^-/低、CD11b⁺、CD33⁺、Ln^-表現型を含み、Lnは、非MDSCを定義するマーカーのカクテルである。典型的なカクテルとしては、これらに限定はされないが、CD3、CD19、および／またはCD56の任意の組み合わせが挙げられる。ある特定の局面では、M-MDSCは、CD14および高レベルのHLA-DRを発現するが、CD16を発現しない（Krieg et al., Nature Med. 24:144-154 (2018)を参照されたい）。ある特定の局面では、MDSCは、CD15、CD66b、および／またはCD33を発現するがCD14を発現しない、多形核MDSC（PMN-MDSC）である。他のMDSC表現型は当業者に容易に明らかになるであろう。

ある特定の局面では、がん免疫療法レジメンの一部として投与される抗SEMA4D抗体またはその断片は、SEMA4Dと、その受容体、例えば、Plexin-B1、Plexin-B2、CD72、またはこれらの任意の組み合わせとの相互作用を阻害する。ある特定の局面では、がん免疫療法レジメンの一部として投与される抗SEMA4D抗体またはその断片は、SEMA4D媒介性シグナル伝達を阻害する。適切な抗SEMA4D抗体は本明細書において他の個所で開示され、限定されないが、ペピネマブが挙げられる。

ある特定の局面では、がん免疫療法レジメンは併用治療であり、さらなるがん免疫療法剤の投与をさらに含み、これは、例えば少なくとも1つの免疫調節剤でもよい。適切な免疫療法および免疫調節剤は、本明細書において他の個所に記載されている。ある特定の局面では、さらなるがん免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断薬、例えば、CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、TIM3、B7-H3、またはこれらの任意の組み合わせに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。ある特定の局面では、チェックポイント遮断抗体は抗PD-L1抗体アベルマブである。

提供される方法は、任意のがん、例えば、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせを有する対象を選択し、治療するために使用することができる。ある特定の局面では、固形腫瘍は、肉腫、がん腫、黒色腫、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせである。ある特定の局面では、固形腫瘍は、扁平上皮がん、腺がん、基底細胞がん、腎細胞がん、乳房の腺管がん、軟部組織肉腫、骨肉腫、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、胃がん、膵臓がん、神経内分泌がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、脳腫瘍、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんもしくは子宮がん、食道がん、唾液腺がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。ある特定の局面では、がんは非小細胞肺がんである。ある特定の局面では、血液悪性腫瘍は白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせである。

本開示によって提供される方法は、限定されないが、外科手術、化学療法、放射線療法、がんワクチンの投与、免疫刺激剤の投与、養子T細胞療法、調節性T細胞（Treg）モジュレーターの投与、またはこれらの任意の組み合わせを含めたさらなるがん療法の適用をさらに含むことができる。

ある特定の局面では、がん細胞またはがん細胞付近の細胞はSEMA4D受容体を発現し、ある特定の態様では、受容体はPlexin-B1である。以下の議論は抗SEMA4D抗体の投与について言及するが、本明細書において記載される方法は、例えば、本開示の抗体の所望の特性を保持する、例えば、SEMA4D、例えば、ヒト、マウス、もしくはヒトおよびマウスのSEMA4Dに特異的に結合することができる、SEMA4D中和／アンタゴニスト活性を有する、ならびに／またはSEMA4Dと、その受容体の任意の1つもしくは複数との相互作用を遮断する、抗SEMA4D抗体の抗原結合断片、変異体、および誘導体を含めて、任意のSEMA4Dアンタゴニスト、すなわち、SEMA4Dと、その受容体の1つとの相互作用を阻害する作用物質に、同様に適用可能である。本明細書において記載される方法は、SEMA4Dアンタゴニストの所望の特性を保持する、例えば、SEMA4D、例えば、ヒト、マウス、もしくはヒトおよびマウスのSEMA4Dに特異的に結合することができる、SEMA4D中和／アンタゴニスト活性を有する、ならびに／またはSEMA4Dとその受容体との相互作用を遮断する他の生物学的製品または小分子薬物にも適用可能である。

一態様では、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、抗SEMA4D抗体またはその断片、変異体もしくは誘導体は、腫瘍増殖の阻害、遅延、または低減を必要としている対象、例えばがん患者において、腫瘍増殖を阻害する、遅延させる、または低減させるために、単一の剤として使用することができ、ある特定の局面では、対象は、治療より前に、ある特定の閾値レベルより低いMDSCを有する対象として特定される。他の局面では、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、抗SEMA4D抗体またはその断片、変異体もしくは誘導体は、がん免疫療法、例えば、限定されないが、がんワクチン、免疫刺激剤、養子T細胞または抗体療法、および免疫チェックポイント阻害剤を含めた他のがん療法と組み合わせて投与することができる。

がんワクチン。 がんワクチンは、異常細胞、例えばがんに対する体の免疫系および自然抵抗性を活性化し、疾患の根絶または制御をもたらす。がんワクチンは、一般に、腫瘍抗原特異的なヘルパー細胞および／またはCTLならびにB細胞を活性化する、免疫原性製剤中の腫瘍抗原からなる。ワクチンは、限定されないが、樹状細胞、特に、腫瘍細胞、または腫瘍抗原でパルスされた自己樹状細胞、GM-CSFなどの免疫的刺激作用物質などをトランスフェクトした異種腫瘍細胞、組換えウイルス、またはCpGなどの強力な免疫アジュバントとともに通常投与されるタンパク質もしくはペプチドを含めた、様々な製剤の状態であり得る。

免疫刺激剤。 免疫刺激剤は、腫瘍に対する免疫応答を増強または増大させるように働き、該免疫応答は様々な機構を通して多くのがん患者で抑制されている。免疫モジュレート療法は、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）、またはこれらの細胞のサブセット、例えば、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）もしくはナチュラルキラーT（NKT）細胞を標的指向することができる。相互作用する免疫カスケードが理由で、1セットの免疫細胞に対する効果は、他の細胞に広がることによって増幅されることが多く、例えば、増強された抗原提示細胞活性は、TおよびBリンパ球の応答を促進する。免疫刺激作用物質の例としては、限定されないが、HER2、サイトカイン、例えば、G-CSF、GM-CSF、およびIL-2、細菌由来の細胞膜画分、CD1dと結合してナチュラルキラーT（NKT）細胞を活性化する糖脂質、CpGオリゴヌクレオチドが挙げられる。

免疫系の骨髄食細胞であるマクロファージは、先天防御機構の基礎的部分であり、これは、T細胞の動員および活性化を誘導することによって特異的免疫を促進することができる。これにもかかわらず、腫瘍微小環境内のその存在は、腫瘍進行の増強と関係があり、がん細胞の増殖および広がり、血管新生、ならびに免疫制御を促進することが示されている。それらの表現型の設定における中心的存在は、マクロファージが曝露される微小環境シグナルであり、これは、M1（腫瘍阻害マクロファージ）およびM2（腫瘍促進マクロファージ）の両極端を包含する機能的スペクトル内でそれらの機能を選択的に調整する。Sica et al., Seminars in Cancer Biol. 18:349-355 (2008)。がんに罹患している間のマクロファージ数の増加は、一般に予後不良と相関する（Qualls and Murray, Curr. Topics in Develop. Biol. 94:309-328 (2011)）。固形腫瘍に共通している複数のユニークな間質細胞タイプの中で、腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、腫瘍進行を促すのに重要である。TAMの極性化を調節する分子経路の標的化は、抗がん療法にとってかなり有望である。Ruffell et al., Trends in Immunol. 33:119-126 (2012)。

養子細胞移入。 養子細胞移入は、がん細胞を攻撃するために、T細胞ベースの細胞傷害性応答を用いることができる。患者のがんに対して天然のまたは遺伝子操作された反応性を有する自己T細胞を生成し、インビトロで拡大増殖させ、次いで、がん患者に移入して戻す。1つの研究によって、インビトロで拡大増殖させた自己腫瘍浸潤リンパ球の養子移植が、転移性黒色腫を有する患者に有効な治療であることが実証された。（Rosenberg SA, Restifo NP, Yang JC, Morgan RA, Dudley ME (April 2008). Nat. Rev. Cancer 8 (4): 299-308）。これは、切除された患者腫瘍内に見出されるT細胞を採取することによって達成することができる。これらのT細胞は腫瘍浸潤リンパ球（TIL）と称され、腫瘍抗原に対するその特異性が理由で、腫瘍に輸送されていると推定される。高濃度のIL-2、抗CD3、およびアロ反応性フィーダー細胞を使用して、そのようなT細胞を誘導して、インビトロで増加させることができる。次いで、これらのT細胞を、それらの抗がん活性をさらにブーストするためのIL-2の外来性投与とともに、患者に移入して戻す。他の研究では、自己T細胞は、それらを標的化された腫瘍抗原に対して反応性にするキメラ抗原受容体が形質導入されている（「CAR-T細胞」）（例えば、Liddy et al., Nature Med. 18:980-7, (2012)； Grupp et al., New England J. Med. 368:1509-18, (2013)；Petitt, et al., Mol Ther. 26:342-353 (2018)を参照されたい）。

他の養子細胞移入療法は、天然のまたは改変された腫瘍抗原にエクスビボで曝露された、患者に再注入される自己樹状細胞を用いる。プロベンジは、前立腺腫瘍を有する患者を治療するための、前立腺酸性ホスファターゼとGM-CSFとの融合タンパク質と、自己細胞とをインキュベートする、そのようなFDAに認可された療法である。GM-CSFは、抗原提示樹状細胞の分化および活性を促進すると考えられている（Small et al., J. Clin. Oncol. 18: 3894-903(2000)；米国特許第7,414,108号））。

免疫チェックポイント阻害剤。 免疫チェックポイント阻害剤療法は、進行中の免疫応答を制限する負のフィードバック制御を除去することによって、T細胞免疫を増強する。これらのタイプの療法は、側副組織の損傷を最小限にするために、末梢組織（抗CTLA4）またはPD-L1を発現する腫瘍組織（抗PD-1または抗PD-L1）において生理的免疫応答の持続時間および振幅をモジュレートするのに極めて重要である免疫系における阻害経路を標的指向する。腫瘍は、腫瘍抗原に対して特異的なT細胞に対する免疫耐性の主要な機構として、ある特定の免疫チェックポイント経路を活用するように進化し得る。多くの免疫チェックポイントはリガンド－受容体相互作用によって開始されるので、これらのチェックポイントは、受容体もしくはリガンドのいずれかに対する抗体によって遮断することができるか、またはリガンドもしくは受容体の可溶性の組換え型によってモジュレートすることができる。免疫チェックポイントの中和は、腫瘍特異的T細胞が別の免疫抑制腫瘍微小環境で機能し続けることを可能にする。免疫チェックポイント遮断薬療法の例は、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4（CTLA-4）、PD-1、そのリガンドPD-L1、LAG3、およびB7-H3を標的指向するものである。

シクロホスファミド。 一般に使用される化学療法剤であるシクロホスファミドは、免疫応答を増強することができる。シクロホスファミドは、エフェクターT細胞と比較して、調節性T細胞（Treg）の機能を差次的に抑制する。Tregは抗がん性免疫応答の調節において重要である。腫瘍浸潤Tregは、以前より、予後不良と関係がある。Tregを特異的に標的指向する作用物質は現在利用可能でないが、シクロホスファミドは、他のT細胞と比較してTregを優先的に抑制することができ、したがって、抗腫瘍免疫応答のより有効な誘導を可能にする、臨床的に実現可能な作用物質として出現した。

他の免疫モジュレート療法。 別の態様では、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体を用いる療法を、低用量化学療法または放射線療法のいずれかと組み合わせることができる。標準的な化学療法は免疫抑制性であることが多いが、低用量の化学療法剤、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびパクリタキセルは、がんに対するワクチン療法への応答を増強することが示されている（Machiels et al., Cancer Res. 61:3689-3697 (2001)）。場合によっては、化学療法は、腫瘍環境で免疫応答を負に調節する調節性T細胞（Treg）および骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）を差次的に不活性化することができる。放射線療法は、一般に、電離放射線の直接的殺腫瘍性効果を活用するために用いられている。実際に、高線量照射は、化学療法のように、免疫抑制性であり得る。しかし、多数の観察によって、線量分割および順序化（sequencing）の適切な条件下で、放射線療法は、腫瘍特異的免疫応答および免疫モジュレート作用物質の効果を増強することができることが示唆されている。この効果に寄与するいくつかの機構のうちの1つは、照射誘導性腫瘍細胞死によって放出される腫瘍抗原の、樹状細胞および他の抗原提示細胞の交差提示である（Higgins et al., Cancer Biol. Ther. 8:1440-1449 (2009)）。事実上、放射線療法は、腫瘍に対するインサイチューワクチン接種を誘導することができ（Ma et al., Seminar Immunol. 22:113-124 (2010)）、これは、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体を用いる療法との組み合わせによって、増幅され得る。

一態様では、免疫モジュレート療法は、限定されないが、インターロイキン、例えば、IL-2、IL-7、IL-12；サイトカイン、例えば、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、インターフェロン；様々なケモカイン、例えば、CXCL13、CCL26、CXCL7；免疫チェックポイント遮断薬のアンタゴニスト、例えば、抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、抗LAG3、および抗B7-H3；合成シトシンリン酸－グアノシン（CpG）、オリゴデオキシヌクレオチド、グルカン、調節性T細胞（Treg）のモジュレーター、例えばシクロホスファミド、または他の免疫モジュレート作用物質を含む、免疫モジュレート剤であり得る。一態様では、免疫モジュレート作用物質は、4-1BB（CD137）に対するアゴニスト抗体であり得る。最近報告されたように、4-1BBに対するそのようなアゴニスト抗体は、腫瘍に対して非常に細胞傷害性である、新規なクラスのKLRG1+T細胞を生じさせることができる（Curran et al., J. Exp. Med. 210:743-755 (2013)）。すべての場合において、さらなる免疫モジュレート療法は、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体の療法より前に、該療法の間に、または該療法の後で施される。組み合わせ療法が、別の免疫モジュレート剤の投与と組み合わせて、抗SEMA4D結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体の投与を含む場合、本開示の方法は、別々の製剤または単一の薬学的製剤を使用する、同時投与またはいずれかの順番での連続投与を用いた、共投与を包含する。

一態様では、免疫モジュレート療法は、限定されないが、外科手術または外科手術手技（例えば、脾臓摘出、肝切除、リンパ節切除、白血球除去、骨髄移植など）；放射線療法；任意で自己骨髄移植と組み合わせた化学療法、または他のがん療法を含めた、がん療法作用因子でもよく；さらなるがん療法は、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体の療法より前に、該療法の間に、または該療法の後で施される。組み合わせ療法が、別の治療的剤の投与と組み合わせて、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体の投与を含む場合、本開示の方法は、別々の製剤または単一の薬学的製剤を使用する、同時投与またはいずれかの順番での連続投与を用いた、共投与を包含する。

別の態様では、本開示は、固形腫瘍、例えば、脳、肺、卵巣、乳房、結腸、および他の組織で見出されるものを有する他の患者、または血液学的がんを有する他の患者と比較した場合に、例えば、所定の閾値レベルより低い、治療より前に循環中のMDSCの低減したレベルを有するがん患者を治療するための、単一の剤として、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体の使用に関する。本明細書において使用される場合、用語「低減した」は、他のがん患者に比べて、循環中のMDSCの平均数の90％未満、80％未満、70％未満、60％未満、50％未満、40％未満、30％未満、または20％未満を有するがん患者を指す。MDSCの数は、例えば、例えば1μlあたりの細胞で測定される末梢血中の絶対数として、または末梢血中の全細胞集団のパーセント、例えば、MDSCである、単核細胞のパーセンテージもしくは多形核細胞のパーセンテージとして、測定することができる。MDSCの数は、患者の腫瘍微小環境中で、（全細胞として、または細胞の集団のパーセンテージとして、のいずれかで）測定することもできる。MDSCは、M-MDSC、例えば、CD14⁺、HLA-DR^-/低、CD11b⁺、CD33⁺、Ln^-表現型を有するMDSCでもよく、Lnは、非MDSCを定義するマーカー、例えば、CD3、CD19、および／またはCD56のうちの1つまたは複数のカクテルである。

別の態様では、本開示は、正常な個体の範囲内に入るかまたは該範囲より低い、治療より前の循環中のMDSCのレベルを有するがん患者を治療するための、単一の剤として、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体の使用に関する。本明細書において使用される場合、用語「正常な」は、健康な非がん患者で見出されるMDSCまたは任意の特定のMDSC集団のレベルを指す。本明細書において使用される場合、用語「～以内に」は、MDSCレベルの10パーセントの違いを指す。当然ながら、MDSCのレベルは様々な因子、例えば、がんのタイプ、がんのステージなどによって変動する可能性があり、したがって、上記で提供されるものより上のレベルもがんのある特定のタイプまたはステージについて低減したレベルを構成し得ることを当業者は認めるであろう。MDSCの数は、例えば、例えば1μlあたりの細胞で測定される末梢血中の絶対数として、または末梢血中の全細胞集団のパーセント、例えば、MDSCである、単核細胞のパーセンテージもしくは多形核細胞のパーセンテージとして、測定することができる。MDSCの数は、患者の腫瘍微小環境中で、（全細胞として、または細胞の集団のパーセンテージとして、のいずれかで）測定することもできる。MDSCは、M-MDSC、例えば、CD14⁺、HLA-DR^-/低、CD11b⁺、CD33⁺、Ln^-表現型を有するMDSCでもよく、Lnは非MDSCを定義するマーカー、例えば、CD3、CD19、および／またはCD56のうちの1つまたは複数のカクテルである。いくつかの態様では、標準的なフローサイトメトリーベースの免疫表現型アッセイなどの免疫表現型アッセイを使用して、絶対的または相対的MDSC細胞数を測定することができる。

本明細書において記載される方法は、例えば、抗Plexin-B1抗体またはその抗原結合断片を含めた任意のSEMA4Dアンタゴニストに適用可能であり、抗Plexin-B1抗体は、Plexin-B1へのSEMA4Dの結合を遮断することによって、および／またはSEMA4DによるPlexin-B1の活性化を防止することによって、SEMA4DとPlexin-B1との相互作用を阻害するために使用することができる。本明細書において記載される方法は、SEMA4DまたはPlexin-B1の活性を阻害するための小分子SEMA4Dアンタゴニストまたは他の生物学的製品の使用にも適用可能である。いくつかの態様では、抗SEMA4D結合分子以外の小分子薬物または生物学的製品を、Plexin-B1へのSEMA4Dの結合を遮断することによって、および／またはSEMA4DによるPlexin-B1の活性化を防止することによって、SEMA4DとPlexin-B1との相互作用を阻害するために使用することができる。

一態様では、治療は、単一の剤として、もしくは少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせて、本明細書において記載される抗SEMA4D抗体もしくはその抗原結合断片を患者に適用もしくは投与すること、または単一の剤として、もしくは少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせて、患者から単離された組織または細胞株に抗SEMA4D抗体を適用することまたは施すことを含み、この場合、患者は、がん細胞の転移を有するか、またはがん細胞の転移を発生する危険性を有する。ある特定の局面では、患者は、治療より前に、例えば所定の閾値レベルより低い、MDSCの低減したレベルを有する。別の態様では、治療は、少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせて、抗SEMA4D抗体もしくはその抗原結合断片を含む薬学的組成物を患者に適用もしくは投与すること、または抗SEMA4D抗体および少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法を含む薬学的組成物を患者から単離された組織もしくは細胞株に適用もしくは投与することを含むことも意図され、この場合、患者は、がん細胞の転移を有するか、またはがん細胞の転移を発生する危険性を有する。

単一の剤としての、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせた、本明細書において記載される抗SEMA4D抗体またはその結合断片は、様々な悪性および非悪性腫瘍の治療に有用である。ある特定の局面では、患者は、治療より前に、例えば所定の閾値レベルより低い、MDSCの低減したレベルを有する。「抗腫瘍活性」は、腫瘍と直接的に関連するか、もしくは腫瘍環境の間質細胞と間接的に関連するSEMA4Dの生成もしくは蓄積の速度の低減、したがって、現存する腫瘍もしくは療法の間に生じる腫瘍の増殖速度の低下、ならびに／または現存する新生（腫瘍）細胞もしくは新しく形成される新生細胞の破壊、したがって、療法の間の腫瘍の全体的サイズおよび／もしくは転移部位の数の減少を意図する。例えば、単一の剤としての、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせた、少なくとも1つの抗SEMA4D抗体を用いる療法は、ヒトにおいてSEMA4D発現細胞と関連する病態の治療について有益である生理応答、例えば、転移の低減を引き起こす。

一態様では、本開示は、がんの治療もしくは予防における、または腫瘍細胞の増殖もしくは転移を阻害する、低減させる、防止する、遅延させる、もしくは最小限にするために前がん性の状態もしくは病変で使用するための、単一の剤としての、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせた、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体の医薬としての使用に関する。ある特定の局面では、患者は、治療より前に、例えば所定の閾値レベルより低い、MDSCの低減したレベルを有する。

本開示の方法に従って、単一の剤としての、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせた、少なくとも1つの抗SEMA4D結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体を、悪性ヒト細胞について正の治療応答を促進するために使用することができる。がん治療についての「正の治療応答」は、これらの結合分子、例えば、抗体もしくはその断片の抗腫瘍活性と関連する疾患の改善、および／または疾患と関連する症状の改善を意図する。特に、本明細書において提供される方法は、患者において腫瘍の増殖および／または原発腫瘍の転移の発生を阻害する、防止する、低減させる、軽減する、遅延させる、または小さくすることに関する。すなわち、遠位腫瘍増生の防止を観察することができる。したがって、例えば、疾患の改善は完全奏効として特徴付けることができる。「完全奏効」は、例えば原発腫瘍、または骨髄における腫瘍転移の存在の部位における、任意の、以前に異常であった放射線写真研究の正常化をともなう、臨床的に検出可能な転移がないことを意図する。あるいは、疾患の改善は、部分奏効であるとしてカテゴリー化され得る。「部分奏効」は、すべての測定可能な転移（すなわち、原発腫瘍から遠く離れた部位において、対象に存在する腫瘍細胞の数）の少なくとも約50％の減少を意図する。あるいは、疾患の改善は、無再発生存または「無増悪生存」であるとしてカテゴリー化され得る。「無再発生存」は、任意の部位における腫瘍の再発までの時間を意図する。「無増悪生存」は、モニターされている部位における腫瘍のさらなる増殖を検出することができる前の時間である。

転移の阻害、遅延、または低減は、スクリーニング技法、例えばイメージング、例えば、蛍光抗体イメージング、骨スキャンイメージング、および骨髄穿刺（BMA）を含めた腫瘍生検サンプリング、または免疫組織化学的検査を使用して、評価することができる。これらの正の治療応答に加えて、抗SEMA4D結合分子、例えば、抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体を用いた療法を受けている対象は、疾患と関連する症状の改善という有益効果を経験し得る。

臨床反応は、スクリーニング技法、例えば、磁気共鳴画像（MRI）スキャン、X線撮影イメージング、コンピュータ断層撮影（CT）スキャン、フローサイトメトリー、または蛍光活性化セルソーター（FACS）解析、組織診断、肉眼所見、および血液化学、例えば、限定されないが、ELISA、RIA、クロマトグラフィーなどによって検出可能な変化を使用して、評価することができる。

ある特定の態様において本開示の方法およびシステムを適用するために、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む療法を固形腫瘍または血液学的がんを有する対象に投与する前または後に、患者からの試料を得ることができる。本明細書において他の個所で提供される方法に従って、ある特定のバイオマーカー、例えば、MDSCレベルについて試料をスクリーニングすることができる。場合によっては、療法が始まった後に、または療法が終わった後に、経時的な試料を患者から得ることができ、そのような試料も同様に、ある特定のバイオマーカー、例えば、MDSCレベルについてスクリーニングすることができる。試料は、例えば、医療提供者（例えば、医師）または医療給付提供者が依頼することができ、同じもしくは異なる医療提供者（例えば、看護師、病院）または臨床検査室が得るおよび／または処理することができ、処理後、さらに別の医療提供者、医療給付提供者、または患者に結果を送付することができる。同様に、1つまたは複数のスコアの測定／決定、スコア間の比較、スコアの評価、および治療決定を、1または複数の医療提供者、医療給付提供者、および／または臨床検査室が行うことができる。

本明細書において使用される場合、用語「医療提供者」は、ヒト患者などの生きている対象と直接交流し、該対象を管理する個人または機関を指す。医療提供者の非限定例としては、限定されないが、一般医療的、専門医療的、外科手術的、ならびに／または任意の他のタイプの治療、評価、維持、療法、薬物療法および／もしくは助言を含めた、患者の健康状態のすべてまたは任意の部分に関する一般的および／または専門的治療、評価、維持、療法、薬物療法、および／または助言を提供する、医師、看護師、技師、療法士、薬剤師、カウンセラー、代替の開業医、医療施設、医院、病院、救急治療室、クリニック、緊急ケアセンター、代替の医療クリニック／施設、および任意の他の実体が挙げられる。

いくつかの局面では、医療提供者は、対象ががんを有するか、またはがんを有すると疑われている場合、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む療法を投与することができるか、または該療法を投与するように別の医療提供者に指示することができる。医療提供者は、以下の行為を実行することができるか、また以下の行為を行うように別の医療提供者または患者に指示することができる：試料を得ること、試料を処理すること、試料を提出すること、試料を受け取ること、試料を移送すること、試料を解析または測定すること、試料を定量化すること、試料の解析／測定／定量化後に得られた結果を提供すること、試料の解析／測定／定量化後に得られた結果を受け取ること、1つまたは複数の試料の解析／測定／定量化後に得られた結果を比較／スコア化すること、1つまたは複数の試料由来の比較／スコアを提供すること、1つまたは複数の試料由来の比較／スコアを得ること、対象ががんを有するか、またはがんを有すると疑われている場合、療法（例えば、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を対象に投与すること、療法を施すことを始めること、療法を施すことを終えること、療法を施すことを継続すること、療法を施すことを一時的に中断すること、投与される治療的剤の量を増大させること、投与される治療的剤の量を低下させること、ある量の治療的剤の投与を続けること、治療的剤の投与頻度を増加させること、治療的剤の投与頻度を減少させること、治療的剤について同じ投薬頻度を維持すること、療法または治療的剤を少なくとも別の療法または治療的剤に置き換えること、療法または治療的剤を少なくとも別の療法またはさらなる治療的剤と組み合わせること。いくつかの局面では、医療給付提供者は、例えば、試料の収集、試料の処理、試料の提出、試料の受領、試料の移送、試料の解析または測定、試料の定量化、試料の解析／測定／定量化後に得られた結果の提供、試料の解析／測定／定量化後に得られた結果の移送、1つまたは複数の試料の解析／測定／定量化後に得られた結果の比較／スコア化、1つもしくは複数の試料由来の比較／スコアの移送、療法もしくは治療的剤の投与、療法もしくは治療的剤の投与の開始、療法もしくは治療的剤の投与の中止、療法もしくは治療的剤の投与の継続、療法もしくは治療的剤の投与の一時的な中断、投与される治療的剤の量の増大、投与される治療的剤の量の低下、ある量の治療的剤の投与の継続、治療的剤の投与頻度の増加、治療的剤の投与頻度の減少、治療的剤について同じ投薬頻度を維持すること、療法もしくは治療的剤を少なくとも別の療法もしくは治療的剤に置き換えること、または療法もしくは治療的剤を少なくとも別の療法もしくはさらなる治療的剤と組み合わせることを許可または拒否することができる。

さらに、医療給付提供者は、例えば、療法の処方を許可または拒否すること、療法の適用範囲を許可または拒否すること、療法の費用についての償還を許可または拒否すること、療法の適格性を決定または拒否することなどができる。

いくつかの局面では、臨床検査室は、例えば、試料を収集するもしくは得ること、試料を処理すること、試料を提出すること、試料を受け取ること、試料を移送すること、試料を解析もしくは測定すること、試料を定量化すること、試料の解析／測定／定量化後に得られた結果を提供すること、試料の解析／測定／定量化後に得られた結果を受け取ること、1つもしくは複数の試料の解析／測定／定量化後に得られた結果を比較／スコア化すること、1つもしくは複数の試料由来の比較／スコアを提供すること、1つもしくは複数の試料由来の比較／スコアを得ること、または他の関連した行動ができる。

診断および治療の方法
ある特定の態様では、本開示は、所定の閾値レベルより低いMDSCレベルを有する対象、例えばがん患者を治療する方法であって、対象のMDSCレベルが所定の閾値レベルより低いか、または限定されないが、他のがん患者由来または健康な非がん患者由来の試料を含めることができる1つまたは複数の対照試料中のMDSCレベル以下である場合、単独で、または本明細書において他の個所で提供される少なくとも1つの他の免疫モジュレート剤との組み合わせで、のいずれかで、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体を投与する段階、を含む方法を提供する。絶対レベルまたは別の細胞集団のパーセンテージのいずれかであるMDSCレベルは、医療提供者または臨床検査室が測定することができ、試料、例えば、血液試料または腫瘍生検は、医療提供者または臨床検査室によって患者から得られる。一局面では、患者のMDSCレベルは免疫表現型検査アッセイ、例えばサイトメトリーベースの免疫表現型アッセイで測定することができる。

本開示は、対象ががんを有するか、またはがんを有すると疑われている場合、対象、例えばがん患者が、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を用いた治療から恩恵を受けると考えられるかどうかに関して、医療提供者、医療給付提供者、または臨床検査室による判定を容易にするための方法、アッセイ、およびキットも提供する。本明細書において提供される方法、アッセイ、およびキットはまた、対象、例えばがん患者が、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を用いた治療から恩恵を受けると考えられるかどうかに関して、医療提供者、医療給付提供者、または臨床検査室による判定を容易にすることが考えられる。

本開示は、対象、例えばがん患者を治療する方法であって、治療より前に患者から採取した試料中のMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低いか、または1つもしくは複数の対照試料中のMDSCレベル以下である場合、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を投与する段階、を含む方法を提供する。ある特定の局面では、試料は患者から得られ、試料中のMDSCレベルの測定のために、例えば臨床検査室に提出される。

対象、例えばがん患者を治療する方法であって、(a)試料中のMDSCレベルの測定のために、対象から採取された試料を提出する段階；および(b)対象のMDSCレベルが所定の閾値レベルより低いか、または1つもしくは複数の対照試料中のMDSCレベル以下である場合、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を対象に投与する段階、を含む方法も提供される。

本開示は、対象、例えばがん患者を治療する方法であって、(a)対象、例えばがん患者から得られた試料中のMDSCのレベルを測定する段階であって、試料中の対象のMDSCのレベルを、例えば、サイトメトリーベースの免疫表現型アッセイで測定する段階；(b)試料中のMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低いか、または1つもしくは複数の対照試料中のMDSCのレベル以下であるかどうかを判定する段階；および(c)対象のMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低いか、または1つもしくは複数の対照試料中のMDSCのレベル以下である場合、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を対象に投与することを医療提供者に助言する、指示する、または許可する段階、を含む方法も提供する。

ある特定の局面では、対象のMDSCのレベルは、サイトメトリーベースの免疫表現型アッセイで測定することができる。ある特定の局面では、アッセイは、例えば、「ポイントオブケア」診断キットとして開発された、本明細書において記載されるアッセイを使用して、患者を治療する医療専門家が対象から得られた試料に対して行うことができる。ある特定の局面では、試料は、対象から得ることができ、限定されないが、本明細書において記載されるサイトメトリーベースの免疫表現型アッセイの使用を含めて、医療専門家の指示に従って、試料中のMDSCのレベルを測定するために、例えば臨床検査室に提出することができる。ある特定の局面では、アッセイを行う臨床検査室は、対象のMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低いか、または1つもしくは複数の対照試料中のMDSCのレベル以下である場合、対象が、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する有効量の単離された結合分子、および有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法を用いた治療から恩恵を受けることができるかどうかに関して、医療提供者または医療給付提供者に助言することができる。

ある特定の局面では、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を用いた治療を、患者の保険がカバーするかどうかを判定するために、本明細書において提供されるイムノアッセイの結果を医療給付提供者に提出することができる。

薬学的組成物および投与方法
単一の剤としての、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせた、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、抗SEMA4D抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体をそれらを必要とする対象のために調製および投与する方法は、当業者に周知であるか、また当業者によって容易に決定される。単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片の投与経路は、各治療的剤について同じまたは異なる時間の、例えば、経口、非経口、吸入によるもの、または局所であり得る。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、または腟投与を含む。投与のこれらすべての形態が、本開示の範囲内であることが明らかに企図されるが、投与のための形態の例は、注射、特に、静脈内もしくは動脈内の注射または注入のための溶液であろう。注射のための適切な薬学的組成物は、緩衝液（例えば、酢酸、リン酸、またはクエン酸緩衝液）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、任意で安定化剤（例えば、ヒトアルブミン）などを含むことができる。しかし、本明細書の教示に適合する他の方法では、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を有害な細胞集団の部位に直接送達し、それによって、治療的作用物質への疾患組織の曝露を増加させることができる。

本明細書において論じられる場合、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片は、固形腫瘍を含めた新生物障害などの疾患のインビボ治療のための薬学的有効量で投与することができる。開示される作用物質は、活性作用物質の投与を容易にし、かつその安定性を促進するように、製剤化することができる。ある特定の態様では、本開示による薬学的組成物は、薬学的に許容される無毒の滅菌した担体、例えば、生理食塩水、無毒の緩衝液、防腐剤などを含む。本出願において、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片の薬学的有効量は、標的への有効な結合を達成するのに、および利益を達成するのに、すなわち、がん患者において転移を阻害する、遅延させる、または低減させるのに十分である量を意味すると考えられるべきである。

本開示で使用される薬学的組成物は、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物、例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含めた、薬学的に許容される担体を含む。

非経口投与のための調製物は、滅菌した水性または非水性の溶液、懸濁液、および乳濁液を含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体としては、例えば、生理食塩水および緩衝化媒体を含めて、水、アルコール性／水性溶液、乳濁液または懸濁液が挙げられる。薬学的に許容される担体としては、限定されないが、0.01～0.1M、もしくは0.05Mのリン酸緩衝液、または0.8％生理食塩水を挙げることができる。他の一般的な非経口ビヒクルとしては、リン酸ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内用ビヒクルとしては、流体および栄養補充液、電解質補充液、例えば、リンゲルデキストロースに基づくものなどが挙げられる。防腐剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤、および不活性ガスなども存在し得る。

より詳細には、注射使用に適した薬学的組成物は、滅菌した水性溶液（水溶性の場合）または滅菌した注射可能な溶液もしくは分散液の即時調製のための分散液および滅菌した粉末を含む。そのような場合では、組成物は滅菌されていてもよく、容易に注射できる（syringability）程度に流動性であるべきである。これは、製造および貯蔵条件下で安定であるべきであり、微生物、例えば、細菌および真菌の汚染作用から保護され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど）、ならびにこれらの適切な混合物を含む、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合にはある特定の粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。本明細書において開示される治療方法で使用するのに適した製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) 21st ed. (2005)に記載されている。

微生物の作用の防止は、様々な抗菌性および抗真菌性の作用物質、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。ある特定の態様では、等張作用物質、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを組成物中に含むことができる。注射用組成物の持続性吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによって、もたらすことができる。

いずれの場合でも、滅菌した注射可能な溶液は、ある特定の量の活性化合物（例えば、それ自体の、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせた、抗SEMA4D抗体またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体）を適切な溶媒中で本明細書において列挙した成分の1つまたは組み合わせと混合し、続いて濾過滅菌することによって、調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上に列挙したものからの他の成分を含む滅菌したビヒクル中に活性化合物を組み入れることによって、調製される。滅菌した注射可能な溶液の調製のための滅菌した粉末の場合には、調製方法は、真空乾燥または凍結乾燥を含むことができ、これらは、以前に滅菌濾過したそれらの溶液から活性成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末をもたらすことができる。注射用調製物は、当技術分野において公知である方法に従って、処理され、アンプル、袋、ボトル、シリンジ、またはバイアルなどの容器中に入れられ、無菌条件下で密封される。さらに、調製物はキットの形態でパッケージ化し、販売することができる。そのような製造品は、付随する組成物が、疾患もしくは障害を罹患している対象、または疾患もしくは障害にかかりやすい対象を治療するのに有用であることを示すラベルまたは添付文書を有することができる。

非経口製剤は、単回ボーラス用量、注入、または維持量が続く負荷ボーラス用量であり得る。これらの組成物は、特定の固定されたまたは可変性の間隔で、例えば、1日1回、または「必要に応じて」投与することができる。

ある特定の薬学的組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または溶液剤を含めた許容可能な剤形で経口投与することができる。ある特定の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。

単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされる、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片の量は、治療される受容者および特定の投与様式によって変動すると考えられる。組成物は、単回用量、複数回用量として、または注入で確立された期間にわたって投与することができる。投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的応答）を提供するように調整することができる。

本開示の範囲に沿って、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片は、治療効果をもたらすのに十分である量で、前述の治療方法に従ってヒトまたは他の動物に投与することができる。単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片は、本明細書において提供される抗体を従来の薬学的に許容される担体または希釈剤と公知の技法に従って組み合わせることによって調製される従来の剤形で、そのようなヒトまたは他の動物に投与することができる。薬学的に許容される担体または希釈剤の形態および性状は、それが組み合わされる活性成分の量、投与経路、および他の周知の変数によって決まることが当業者によって認識されるであろう。当業者は、本明細書において提供される抗SEMA4D抗体、またはその抗原結合断片、変異体、もしくは誘導体の1種または複数種を含むカクテルを使用できることをさらに認めるであろう。

「治療有効用量もしくは量」または「有効量」は、投与される場合に、治療される疾患を有する患者の治療について正の治療応答、例えば、患者における転移の阻害、遅延、または低減をもたらす、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片の量を意図する。

腫瘍の増殖または転移の阻害、遅延、または低減のための本開示の組成物の治療有効用量は、投与の手段、標的部位、患者の生理的状態、患者がヒトであるか動物であるか、投与される他の薬物療法、および治療が予防的であるか治療的であるかを含めた、多くの異なる因子によって変動する。ある特定の態様では、患者はヒトであるが、トランスジェニック哺乳動物を含めたヒト以外の哺乳動物も治療することができる。治療投薬量は、安全性および有効性を最適化するために、当業者に公知である常法を使用して量を決めることができる。

単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片の量は、本開示の開示を考慮して、必要以上の実験をしないで当業者によって容易に決定される。投与様式および治療的作用物質のそれぞれの量に影響を与える因子としては、限定されないが、疾患の重症度、疾患歴、転移の可能性、ならびに療法を受ける個体の年齢、身長、体重、健康、および体調が挙げられる。同様に、投与される治療的作用物質の量は、投与様式および対象が本作用物質の単回用量を受けるかまたは複数回用量を受けるかに依存すると考えられる。

本開示は、がんを有する対象を治療するための医薬の製造における、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、有効量のSEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片の使用も提供する。ある特定の局面では、医薬は、少なくとも1つの他の療法で前治療されたことがある対象において使用される。「前治療された」または「前治療」は、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む医薬を受けるより前に、対象が1つまたは複数の他の療法を受けたことがある（例えば、少なくとも1つの他のがん療法で治療されたことがある）ことを意図する。「前治療された」または「前治療」は、単一の剤としての、または少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法と組み合わせた、抗SEMA4D抗体、例えば、本明細書において開示されるモノクローナル抗体ペピネマブ、またはその抗原結合断片、変異体もしくは誘導体を含む医薬を用いた治療の開始より前の2年以内、18か月以内、1年以内、6か月以内、2か月以内、6週以内、1か月以内、4週以内、3週以内、2週以内、1週以内、6日以内、5日以内、4日以内、3日以内、2日以内、またはさらに1日以内に少なくとも1つの他の療法で治療されたことがある対象を含む。対象が以前の1つの療法または複数の療法を用いた前治療に応答者であったことは必要ない。したがって、単独で、または有効量の少なくとも1つの他の免疫モジュレート療法との組み合わせで、のいずれかの、SEMA4Dアンタゴニスト、例えば、SEMA4Dに特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む医薬を受ける対象は、前の療法を用いた前治療に、または前治療が複数の療法を含んでいた場合は前の療法の1つもしくは複数に応答している可能性があり、または応答していない（例えば、がんが不応性であった）可能性がある提供される治療的作用物質を含む医薬を受ける前に、対象が前治療を受けている可能性がある他のがん療法の例としては、限定されないが、外科手術；放射線療法；適切な化学療法剤としては、限定されないが、本明細書において上記で列挙されるものが挙げられる、任意で自己骨髄移植と組み合わせた化学療法；他の抗がんモノクローナル抗体療法；限定されないが、本明細書において上記で列挙される小分子を含めた、小分子ベースのがん療法；ワクチン／免疫療法ベースのがん療法；ステロイド療法；他のがん療法；またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。

本開示は、別段指示がない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えDNA、および免疫学の従来の技法を用い、これらは当技術分野の範囲内である。そのような技法は文献で十分に説明されている。例えば、Green and Sambrook, ed. (2012) Molecular Cloning A Laboratory Manual (4th ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press)；Sambrook et al., ed. (1992) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (Cold Springs Harbor Laboratory, NY)；D. N. Glover and B.D. Hames, eds., (1995) DNA Cloning 2d Edition (IRL Press), Volumes 1-4；Gait, ed. (1990) Oligonucleotide Synthesis (IRL Press)；Mullis et al. U.S. Pat. No. 4,683,195；Hames and Higgins, eds. (1985) Nucleic Acid Hybridization (IRL Press)；Hames and Higgins, eds. (1984) Transcription And Translation (IRL Press)；Freshney (2016) Culture Of Animal Cells, 7th Edition (Wiley-Blackwell)；Woodward, J., Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press) (1985)；Perbal (1988) A Practical Guide To Molecular Cloning; 2d Edition (Wiley-Interscience)；Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells, (Cold Spring Harbor Laboratory)；S.C. Makrides (2003) Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells (Elsevier Science)；Methods in Enzymology, Vols. 151-155 (Academic Press, Inc., N.Y.)；Mayer and Walker, eds. (1987) Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London)；Weir and Blackwell, eds.；およびAusubel et al. (1995) Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley and Sons)を参照されたい。

抗体工学の一般原則は、例えば、Strohl, W.R., and L.M. Strohl (2012), Therapeutic Antibody Engineering (Woodhead Publishing)に記載されている。タンパク質工学の一般原則は、例えば、Park and Cochran, eds. (2009), Protein Engineering and Design (CDC Press)に記載されている。免疫学の一般原則は、例えば、Abbas and Lichtman (2017) Cellular and Molecular Immunology 9th Edition (Elsevier)に記載されている。さらに、当技術分野において公知である免疫学の標準的な方法は、例えば、Current Protocols in Immunology (Wiley Online Library)；Wild, D. (2013), The Immunoassay Handbook 4th Edition (Elsevier Science)；Greenfield, ed. (2013), Antibodies, a Laboratory Manual, 2d Edition (Cold Spring Harbor Press)；およびOssipow and Fischer, eds., (2014), Monoclonal Antibodies: Methods and Protocols (Humana Press)に従うことができる。

上記で引用される参考文献のすべて、および本明細書において引用されるすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

以下の実施例は、例示のために提供され、限定のために提供されるわけではない。

実施例1：SEMA4Dベースのがん免疫療法のためのバイオマーカーとしてのMDSCレベル
PD-1/PD-L1経路の遮断はNSCLCに対して有効な免疫療法であるが、抵抗性機構に打ち勝つために合理的な併用療法が必要とされる。CLASSICAL-Lung臨床試験は、チェックポイント阻害を介する免疫活性化とペピネマブを介する腫瘍免疫微小環境の有益な改変とを結び付けるために、ペピネマブとアベルマブの組み合わせを試験している。

進行した（IIIB/IV）NSCLCを有する62人の対象において、アベルマブと組み合わせたペピネマブの安全性、忍容性、および有効性を評価するために、1b/2フェーズの非盲検単一群ファースト・イン・ヒューマン組み合わせ研究が現在進行中である。

ペピネマブ（VX15/2503）は、セマフォリン4D（SEMA4D、CD100）を標的指向するIgG4ヒト化モノクローナル抗体である。VHはアミノ酸配列SEQ ID NO: 1を含み、VLはアミノ酸配列SEQ ID NO: 5を含む。インビボ前臨床モデルは、抗体によるSEMA4Dの遮断が、CD8+ T細胞および樹状細胞の浸潤を促進し、腫瘍内の免疫抑制性骨髄系および調節性T細胞（Treg）の機能および動員を低減することを実証した。重要なことに、前臨床での抗SEMA4Dと様々な免疫療法との組み合わせは、T細胞活性および腫瘍退縮を増強した。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第9,243,068号を参照されたい。

アベルマブは、メルケル細胞がんと尿路上皮がんの両方の治療について許可されている完全ヒト抗PD-L1 IgG1抗体である。アベルマブはPD-L1-PD-1相互作用を阻害し、ADCCを誘導する可能性もある。アベルマブの重鎖および軽鎖は、SEQ ID NO: 11およびSEQ ID NO: 12として提示される。

研究デザイン
試験は、用量漸増（n=12）フェーズと用量拡大（n=50）フェーズに分かれる。用量漸増部分は、免疫療法未経験であり、標準的なファーストまたはセカンドライン全身的抗がん療法を進行させた、または断った、いずれかの患者を含む。アベルマブ（10mg/kg、Q2W）と組み合わせて漸増用量のペピネマブ（5、10、20mg/kg、Q2W）を用量漸増コホートの患者に与えた。

拡大フェーズは、同様の患者コホート、および免疫療法中または免疫療法後に腫瘍が進行した患者の第2のコホートを含む。

人口統計学的特徴
すべての対象は、ベースラインでステージIVのがん腫を呈した。腺がんおよび扁平上皮がんの対象の均等な分布があった。67パーセントの対象は以前に全身的治療を受けていた。

免疫細胞のベースラインレベルと研究中の時間との相関
ベースラインの末梢血免疫細胞サブセット対研究中の週の初期解析は、より高いレベルのT細胞およびより低いレベルのMDSCが研究中の時間の長さと相関することを示唆する。

治療より前に、CD8+ T細胞およびCD14⁺、HLA-DR^低、CD11b⁺、CD33⁺、Ln^-表現型のMDSC細胞の初期レベルについて対象を評価した。「Ln」は、除外される細胞集団であり、CD3、CD19、CD56を含んでいた一群のマーカーである。研究のこの予備的な時点での「研究中の日数」は、死亡、自発的な離脱または疾患の進行に基づく。ベースラインでの細胞サブセットと研究中の週の間のスピアマンの順位相関。相関グラフのカットオフは2019年1月28日であった。

中央検査室のフローサイトメトリーによって、末梢血中の絶対数または％細胞サブセットのいずれかをベースラインで測定した。疾患の進行まで投与される毎週のペピネマブ用量の数を、ベースライン（スクリーニング訪問時およびベースライン訪問時の平均）の末梢血サブセットのMDSCの（単核細胞の）絶対数（細胞／μl）（図1A、CD8+ T細胞）または％（図1B）に対してプロットする。図1Cは、末梢血中の初期CD8+ T細胞対初期MDSCのパーセントをプロットする。各解析についてのそれぞれのスピアマンの順位相関係数（r）およびp値を提供する。「研究中の週」は、最初の用量から、治療の終わりまたは解析の打ち切り日、2019年1月25日までの時間と定義される。

（表２）配列

ある特定の局面では、がんは、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。ある特定の局面では、がんは非小細胞肺がんである。
[本発明1001]
セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む有効量のがん免疫療法レジメンを用いて、対象において悪性細胞の増殖を治療する、阻害する、遅延させる、または低減させるために、がんを有する対象を選択するための方法であって、以下を含む、方法：
(a)該対象から得られた試料中の循環骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）の、該対象におけるレベルを決定する段階；および
(b)該試料中のMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低い場合、治療のために該対象を選択する段階。
[本発明1002]
前記抗SEMA4D抗体またはその断片が、SEMA4Dとその受容体との相互作用を阻害する、本発明[0074]の方法。
[本発明1003]
前記受容体が、Plexin-B1、Plexin-B2、CD72、またはこれらの任意の組み合わせである、本発明[0077]の方法。
[本発明1004]
前記抗体またはその断片がSEMA4D媒介性シグナル伝達を阻害する、本発明[0074]～[0077]のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記抗体またはその断片が、それぞれSEQ ID NO: 2、3、および4を含むVH CDR 1～3を含む可変重鎖（VH）、ならびにそれぞれSEQ ID NO: 6、7、および8を含むVL CDR 1～3を含む可変軽鎖（VL）を含む、本発明[0074]～[0077]のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記VHおよびVLが、それぞれ、SEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 5、またはSEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10を含む、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記がん免疫療法レジメンが、さらなるがん免疫療法剤の投与をさらに含む、本発明[0074]～1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記さらなるがん免疫療法剤が免疫チェックポイント遮断薬を含む、本発明[0078]の方法。
[本発明1009]
免疫チェックポイント遮断薬を阻害する前記剤が、CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、TIM3、B7-H3、またはこれらの任意の組み合わせに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、本発明[0078]の方法。
[本発明1010]
前記抗体またはその抗原結合断片が、抗PD-L1抗体アベルマブを含む、本発明[0078]の方法。
[本発明1011]
前記さらなるがん免疫療法剤が、循環MDSCのレベルを低減させる作用物質を含む、本発明[0078]の方法。
[本発明1012]
前記MDSCが単核MDSC（M-MDSC）である、本発明[0074]～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記M-MDSCが、CD14 ⁺ 、HLA-DR ^-/低 、CD11b ⁺ 、CD33 ⁺ 、Ln ^- 表現型を含み、Lnが、非MDSCを定義するマーカーのカクテルである、本発明[0075]の方法。
[本発明1014]
前記Lnマーカーが、CD3、CD19、またはCD56のうちの1つまたは複数を含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
MDSCの前記所定の閾値レベルが、治療より前の前記対象の全末梢血単核細胞の50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、または10％未満を含む、本発明[0074]～[0076] 1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記がんが、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせを含む、本発明[0074]～1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記がんが、固形腫瘍またはその転移である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記固形腫瘍が、肉腫、がん腫、黒色腫、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記固形腫瘍が、扁平上皮がん、腺がん、基底細胞がん、腎細胞がん、乳房の腺管がん、軟部組織肉腫、骨肉腫、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、胃がん、膵臓がん、神経内分泌がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、脳腫瘍、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんもしくは子宮がん、食道がん、唾液腺がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせである、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記固形腫瘍が、非小細胞肺がんである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記がんが、血液悪性腫瘍またはその転移である、本発明1016の方法。
[本発明1022]
前記血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせである、本発明1021の方法。
[本発明1023]
さらなるがん療法を施すことをさらに含む、本発明[0074]～1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記さらなる療法が、外科手術、化学療法、放射線療法、がんワクチン、免疫刺激剤の投与、養子T細胞療法、調節性T細胞（Treg）モジュレーターの投与、またはこれらの任意の組み合わせを含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
がんを有する対象が、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含むがん免疫療法レジメンを用いた治療から恩恵を受けることができるかどうかを判定する方法であって、以下を含む、方法：
(a)該対象から得られた試料中の循環骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）のレベルを測定する段階；および
(b)該試料中のMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低い場合、該対象が該治療から恩恵を受けることができることを判定する段階。

Claims (25)

1. セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含む有効量のがん免疫療法レジメンを用いて、対象において悪性細胞の増殖を治療する、阻害する、遅延させる、または低減させるために、がんを有する対象を選択するための方法であって、以下を含む、方法：
   (a)該対象から得られた試料中の循環骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）の、該対象におけるレベルを決定する段階；および
   (b)該試料中のMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低い場合、治療のために該対象を選択する段階。
2. 前記抗SEMA4D抗体またはその断片が、SEMA4Dとその受容体との相互作用を阻害する、請求項[0074]記載の方法。
3. 前記受容体が、Plexin-B1、Plexin-B2、CD72、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項[0077]記載の方法。
4. 前記抗体またはその断片がSEMA4D媒介性シグナル伝達を阻害する、請求項[0074]～[0077]のいずれか一項記載の方法。
5. 前記抗体またはその断片が、それぞれSEQ ID NO: 2、3、および4を含むVH CDR 1～3を含む可変重鎖（VH）、ならびにそれぞれSEQ ID NO: 6、7、および8を含むVL CDR 1～3を含む可変軽鎖（VL）を含む、請求項[0074]～[0077]のいずれか一項記載の方法。
6. 前記VHおよびVLが、それぞれ、SEQ ID NO: 1およびSEQ ID NO: 5、またはSEQ ID NO: 9およびSEQ ID NO: 10を含む、請求項5記載の方法。
7. 前記がん免疫療法レジメンが、さらなるがん免疫療法剤の投与をさらに含む、請求項[0074]～6のいずれか一項記載の方法。
8. 前記さらなるがん免疫療法剤が免疫チェックポイント遮断薬を含む、請求項[0078]記載の方法。
9. 免疫チェックポイント遮断薬を阻害する前記剤が、CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、TIM3、B7-H3、またはこれらの任意の組み合わせに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項[0078]記載の方法。
10. 前記抗体またはその抗原結合断片が、抗PD-L1抗体アベルマブを含む、請求項[0078]記載の方法。
11. 前記さらなるがん免疫療法剤が、循環MDSCのレベルを低減させる作用物質を含む、請求項[0078]記載の方法。
12. 前記MDSCが単核MDSC（M-MDSC）である、請求項[0074]～11のいずれか一項記載の方法。
13. 前記M-MDSCが、CD14⁺、HLA-DR^-/低、CD11b⁺、CD33⁺、Ln^-表現型を含み、Lnが、非MDSCを定義するマーカーのカクテルである、請求項[0075]記載の方法。
14. 前記Lnマーカーが、CD3、CD19、またはCD56のうちの1つまたは複数を含む、請求項13記載の方法。
15. MDSCの前記所定の閾値レベルが、治療より前の前記対象の全末梢血単核細胞の50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、または10％未満を含む、請求項[0074]～[0076] 14のいずれか一項記載の方法。
16. 前記がんが、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項[0074]～15のいずれか一項記載の方法。
17. 前記がんが、固形腫瘍またはその転移である、請求項16記載の方法。
18. 前記固形腫瘍が、肉腫、がん腫、黒色腫、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項17記載の方法。
19. 前記固形腫瘍が、扁平上皮がん、腺がん、基底細胞がん、腎細胞がん、乳房の腺管がん、軟部組織肉腫、骨肉腫、黒色腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん、胃がん、膵臓がん、神経内分泌がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、脳腫瘍、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんもしくは子宮がん、食道がん、唾液腺がん、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、頭頸部がん、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項18記載の方法。
20. 前記固形腫瘍が、非小細胞肺がんである、請求項19記載の方法。
21. 前記がんが、血液悪性腫瘍またはその転移である、請求項16記載の方法。
22. 前記血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、これらの任意の転移、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項21記載の方法。
23. さらなるがん療法を施すことをさらに含む、請求項[0074]～22のいずれか一項記載の方法。
24. 前記さらなる療法が、外科手術、化学療法、放射線療法、がんワクチン、免疫刺激剤の投与、養子T細胞療法、調節性T細胞（Treg）モジュレーターの投与、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項23記載の方法。
25. がんを有する対象が、セマフォリン-4D（SEMA4D）に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片を含むがん免疫療法レジメンを用いた治療から恩恵を受けることができるかどうかを判定する方法であって、以下を含む、方法：
    (a)該対象から得られた試料中の循環骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）のレベルを測定する段階；および
    (b)該試料中のMDSCのレベルが所定の閾値レベルより低い場合、該対象が該治療から恩恵を受けることができることを判定する段階。

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