TWI449526B - 用於標靶治療之增敏劑、醫藥組合物、套組及用途 - Google Patents

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Description

用於標靶治療之增敏劑、醫藥組合物、套組及用途
本發明係關於一種增敏劑、醫藥組合物、套組以及用途，特別關於一種用於標靶治療的增敏劑、醫藥組合物、套組以及用途。
雷帕黴素(rapamycin)，或稱為西羅莫司(sirolimus)，起初係由復活節島土壤樣本中之吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus )吸濕後所分離出來的物質。雷帕黴素已被證實在試管內及活體中皆具有抗黴菌活性，尤其是對白色念珠菌(Candida albicans )，因此早期是將其作為農業抗真菌劑使用。然而，後來雷帕黴素被發現具有抑制免疫反應及抗細胞增生的特性後，反被當作一種免疫抑制藥物大量使用，來避免例如急性異體器官移植時發生排斥現象。
目前市面上販售含雷帕黴素的藥品種類甚多，例如惠氏藥廠(Wyeth,Collegeville,PA,USA)的斥消靈()，其主要用途為預防腎臟移植後的排斥反應。其他如諾華藥廠(Novartis,East Hanover,NJ,USA)生產的卓定康()亦能達到避免器官排斥的功效。
另一方面，氯奎寧(chloroquine)是一種奎寧(quinoline)的衍生物，而在超過60年的醫療歷史中，氯奎寧被大量地用於瘧疾的預防與治療、或治療風濕性關節炎及因人類免疫缺陷所引起的病癥。
目前已證實雷帕黴素與氯奎寧對於癌症及腫瘤均有某些程度的療效，推論是源於本身抗細胞增生以及誘發細胞死亡的特性，相關的研究內容亦見於各種國際性的期刊論文。除此之外，在美國公開專利第2006/0264384號以及世界專利第2010/132233號中，均揭露了組合使用雷帕黴素與氯奎寧以抑制腫瘤生長與增殖的技術。
然而，後續的研究卻未能進一步突破，且相較於單獨使用，兩者的組合使用並未具有顯著提升的功效，甚至當使用在某些特定類型的癌症時，三者的療效幾近相等，而無組合使用應表現的優勢。另外，至目前為止，尚無任何研究報導或文章揭露以雷帕黴素與奎寧衍生物的組合作為癌症治療中的增敏劑，而非治療上活性成份的用途。
有鑑於先前技術之不足，因此研發本發明，本發明之目的概略為提供一種標靶治療增敏劑、醫藥組合物、套組與用途，其實質上係以雷帕黴素與奎寧衍生物的組合提升標靶治療中活性成份的治療效果。
依據本發明之一種標靶治療增敏劑，其包括雷帕黴素與奎寧衍生物，較佳係包括有效量之雷帕黴素與奎寧衍生物以及一醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。
依據本發明之醫藥組合物，其包括一上述之標靶治療增敏劑、一有效量之治療上活性成份、以及一醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。
依據本發明之一種標靶治療增敏套組，其包括雷帕黴素與一第一醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合以及奎寧衍生物與一第二醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。
依據本發明之一種雷帕黴素與奎寧衍生物之組合的用途，係作為標靶治療增敏劑。
為使之後內容能清楚呈現本發明的技術特徵，以下擬先定義特定名詞，爾後進一步說明本發明內容。另外要先說明的是，在本發明中，因標靶治療增敏劑同時含有雷帕黴素與奎寧衍生物，故就意義上而言，凡本說明書中有稱雷帕黴素與奎寧衍生物的組合時，可視為涵蓋標靶治療增敏劑以及調製標靶治療增敏套組所得之產物於內。
在本說明書中所使用之「標靶治療增敏劑」一詞意指一種含有至少兩物質的成份組成，較佳係一種含有有效量之兩物質與一醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合的成份組成。舉例而言，上述成份組成可於標靶治療的實施前、實施中或均施用，以改善或增進一種或一種以上之有效量之治療上活性成份對一有需要之個體中癌症或腫瘤的功效，進而達成消除、抑制、改善、緩解、預防癌症及其癥狀、或延緩、阻止、反轉(reverse)腫瘤增生速率、或達到與上述目的相似的醫療效果。其中，上述所稱的成份組成可為雷帕黴素與奎寧衍生物的組合。
接續上述，「改善或增進治療上活性成份對一有需要之個體中癌症或腫瘤的功效」意指於有需要之個體中，藉由使用所稱之成份組成並透過例如特定的生化反應或訊號傳遞途徑(例如特定蛋白質的磷酸化)，以改善、增進或強化未使用時治療上活性成份對癌症、癌細胞、變異細胞、腫瘤細胞或其組合的細胞毒性(cytotoxicity)、降低未使用時癌症或上述各類型細胞對治療上活性成份的抗性(resistance)、誘導癌症或上述各類型細胞受治療上活性成份引發細胞凋亡或上述三者的組合。
[雷帕黴素]
在本說明書中所使用之「雷帕黴素」一詞意指一組含有基本雷帕黴素結構(如下所示之化學結構式I)之化合物之其中之一，其包括基本雷帕黴素結構經化學或生物學修飾或取代所產生之衍生物，而且仍保有原基本雷帕黴素結構的性質或具有與原基本雷帕黴素結構相似的性質。是以，所稱之「雷帕黴素」實質上包括雷帕黴素之酯類、醚類、酶類、腙類和羥胺類，以及在基本雷帕黴素結構上之官能基已經過還原或氧化修飾或取代之雷帕黴素。當然，「雷帕黴素」一詞也包括雷帕黴素之醫藥上可接受之鹽類，其係依據化學結構式I上之酸或鹼基部份而形成。
雷帕黴素即等同於本領域公知的西羅莫司(sirolimus)，當然也包括其他具有相同或相似結構但販售名稱不同者。另外，除雷帕黴素外，依據本發明而適於者還包括可以選自由依維莫司(everlimus)、西羅莫司酯化物(temsirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、2-(二甲基亞膦醯)西羅莫司(deforolimus)、雷帕黴素半合成物(biolimus)及(42S)-42-去氧-42-(1氫-四唑-1-基)-雷帕黴素(zotarolimus)組成的群組。
[奎寧衍生物]
本發明所使用之「奎寧衍生物」一詞除可指氯奎寧外，奎寧衍生物還可包括但不限於氯奎寧再經修飾或取代所生成的衍生物或氯奎寧相似物。其中，氯奎寧再經修飾或取代所生成的衍生物可以為具有氯奎寧化學結構，但其上之一或多個氫或官能基再以一或多個取代基修飾或取代者。具體而言，上述取代基可以為鹵素、C1-10 烷基、OC1-10 烷基、氫氧基、C6-10 芳基、雜芳基、雜環烷基、alk-雜環烷基(alkheterocycloalkyl)、雜烷基(heteroalkyl)或alk-雜烷基(alkheteroalkyl)。舉例來說，奎寧衍生物可例如但不限於選自由羥氯奎寧(hydroxychloroquine)、普來馬奎寧(primaquine)、amoproquine、阿莫地奎寧(amodiaquine)、環奎寧(cycloquine)、甲氯奎寧(sontoquine)、奎納克林(quinacrine)、替布奎寧(tebuquine)及bis-pyroquine所組成的群組。
[化合物]
在本說明書中有提及且與本發明技術特徵實質相關的化合物或物質均可涵蓋所稱之化合物或物質以及其任何醫藥上可接受的形式。其中，醫藥上可接受的形式可例如但不限於含非鏡像異構物(diastereomer)與鏡像異構物(enantiomer)的各式異構物(isomer)、鹽類、游離形式、溶劑、前藥(prodrug)、多形體(polymorph)及消旋混合物(racemic mixture)。
[比例與使用方式]
如欲雷帕黴素與奎寧衍生物的組合表現增敏效果，在標靶治療增敏劑中，有效量之雷帕黴素與奎寧衍生物之重量百分比可介於約1：6×108 至約2000：1之間，然而，在此範圍內，各比例間所產生的增敏效果可能具有頗大的落差，因此，實際運用的建議比例係在約1：100至約1：5000之間，較佳可介於約1：1000至約1：3000之間，更佳可為約1：2000。當然，上述比例亦可應用於本發明之醫藥組合物，或是作為本發明標靶治療增敏套組實際使用時的調製比例。
依據上述比例舉一實例，若將雷帕黴素與奎寧衍生物的組合製成溶液形式，以供口服或注射時，有效量的雷帕黴素可以為約1 pg/ml至約1 μg/ml，而有效量的奎寧衍生物可以為約0.5 ng/ml至約0.6 mg/ml；較佳地，有效量的雷帕黴素可以為約100 pg/ml至約10 ng/ml，而有效量的奎寧衍生物可以為約10 ng/ml至約50 μg/ml。
依據本發明之雷帕黴素與奎寧衍生物的組合可與一有效量之治療上活性成份共同投予一有需要之個體。其中，在本說明書中所使用之「有效量」一詞意指所稱之物質或化合物的量，其能有效抑制或治療癌症癥狀、或延緩或反轉腫瘤增生速率。
在本說明書中所使用之「治療上活性成份」一詞意指一種或多種天然物質、或天然物質經加工處理之產物、或合成化合物，其在有效的劑量範圍內，可藉由改變被投予對象的生理條件，以對特定的疾病、失調症或適應症產生治療或預防效果。舉例來說，治療上活性成份可為一化合物，較佳可為一小分子合成物、一抗體、一抗體-藥物複合體或其組合。具體而言，治療上活性成份可例如埃羅替尼(Erlotinib)、賀癌平(Herceptin)或吉非替尼(Gefitinib)等。
另外，需強調的是，本說明書中所使用之「共同投予」一詞包括將雷帕黴素與奎寧衍生物的組合在治療上活性成份之施用前、施用中或上述兩期間均投予。具體而言，例如在同一療程中與治療上活性成份同時投予、於單一天內不同但相近的時間點分別投予、甚至在施用治療上活性成份前的不同天但仍能維持其效力的情況下預先單獨投予。
在本說明書中所使用之「有需要之個體」一詞意指罹患癌症、或體內形成腫瘤、或具有癌症或腫瘤之病癥、或有罹患癌症或體內形成腫瘤之傾向的動物。前述動物包括哺乳動物，較佳係指人類。
當投予有需要之個體後，雷帕黴素可與奎寧衍生物產生協同作用，因而能形成比雷帕黴素、或奎寧衍生物單獨使用時，更顯著的增敏效果。另外，雖習知技術已有將雷帕黴素或奎寧衍生物分別作為治療上活性成份使用，即一種抗癌或抗腫瘤藥劑，但治療效果皆相當有限。而申請人發現雷帕黴素與奎寧衍生物的組合並不適於擔任一標靶治療療程中提供治療效果的活性成份，而應為類似輔助的角色，即為本發明揭露的標靶治療增敏劑。
[治療對象與投藥路徑]
依據本發明之雷帕黴素與奎寧衍生物的組合可應用於任一形式癌症或腫瘤的標靶治療，尤其適合應用於例如肺癌、大腸癌或乳癌，特別適合用於各式固體腫瘤，以治療腫瘤、延緩腫瘤增長或預防腫瘤形成。
本發明之雷帕黴素與奎寧衍生物的組合可以製成例如但不限於固態或液態口服劑型，如錠劑或膠囊，較佳係與有效量之治療上活性成份共同製成口服錠劑。至於，其他能使用的劑型還包括丸劑、扁囊劑、顆粒劑(granule)、散劑、口嚼錠(chewing gum)、懸浮劑、乳化劑、栓劑或溶液。
除口服外，雷帕黴素與奎寧衍生物的組合亦可以與治療上活性成份共同或分別地透過腸胃道外的路徑投予，例如但不限於靜脈輸注、或皮下、肌內、髓鞘內、腹腔內、直腸內、陰道內、鼻內、胃內、氣管內、肺內、腫瘤上或腫瘤周邊(peritumoral)的注射或植入方式。
綜上所述，依據本發明之標靶治療增敏劑、醫藥組合物、套組與用途，其利用雷帕黴素與奎寧衍生物的組合增加癌細胞或腫瘤的敏感性，從而在與治療上活性成份配合應用時，能達到改善或增進了治療上活性成份對有需要之個體中癌症或腫瘤的功效。
以下將配合圖式說明本發明之實施例與實驗例，惟相關雷帕黴素、奎寧衍生物及兩者組合之比例與使用方式等均可參照前述，於此不再贅述。
依據本發明提供之一種標靶治療增敏劑，其包括雷帕黴素與奎寧衍生物。在本實施例中，雷帕黴素係為具有前述化學結構式I之化合物，而奎寧衍生物係為氯奎寧。
雷帕黴素與奎寧衍生物的製備方法均為本發明領域具通常知識者所熟知，另外，將兩者共同製成標靶治療增敏劑的技術亦可透過本說明書的揭示而輕易知曉。在本實施例中，標靶治療增敏劑還可包含一醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合，以利於製成合用的劑型或配方形式。其中，醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑可例如公知的碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖或其組合。
標靶治療增敏劑並不以雷帕黴素與奎寧衍生物均勻混合調製為條件，換言之，於同一劑型的標靶治療增敏劑內，雷帕黴素與奎寧衍生物可以具有其他程度的混合，甚至不混合亦可，舉例而言，標靶治療增敏劑可以為一錠劑或膠囊，其中部分為雷帕黴素，另一部分為奎寧衍生物。較佳地，在本實施例中，雷帕黴素與氯奎寧可以自販售廠商處購得(請參考實驗例)，而標靶治療增敏劑可藉由混合粉狀之兩者所製成的一散劑。
一般而言，本發明領域具通常知識者可輕易知曉雷帕黴素與奎寧奎寧衍生物適於使用的劑量範圍，此同時為本發明所適用的劑量範圍，舉例而言，有需要之個體每日每公斤體重可接受的雷帕黴素的劑量範圍在約0.001毫克至約1,000毫克之間，而可接受的奎寧衍生物的劑量範圍在約0.015毫克至約1,500毫克之間，較佳地，雷帕黴素的劑量範圍為約0.1毫克至約100毫克之間，而奎寧衍生物的劑量範圍為約1.5毫克至約150毫克之間。當然，需特別強調的是，雷帕黴素或奎寧衍生物的劑量可能會隨配合的治療上活性成份、投予路徑或有需要之個體及其生理狀況的不同而有所變化。普遍而言，口服方式需要較高的劑量，反觀治療初期所使用的劑量則相對較低。
每一配方中可含有一個劑量單位的標靶治療增敏劑，換言之，一個配方即含有足可對有需要之個體產生增敏效果的劑量，以方便直接投予。在本實施例中，每一包散劑即含有一個劑量單位的標靶治療增敏劑。當然，在本發明其他實施例中，一個劑量單位的標靶治療增敏劑亦可分散於數個次劑量單位或次包裝中，例如分散於二至三粒錠劑或膠囊內並包裝在同一吸塑包裝(blister pack)中。
在本實施例中，由於標靶治療增敏劑係與有效量之治療上活性成份相互分離，是以，在施用時，可採分別投予的方式。舉例而言，在實施治療上活性成份的一個治療療程中，標靶治療增敏劑可以於實施前、實施中或均施用。具體而言，標靶治療增敏劑可與治療上活性成份於同一時間點投予或於同一天內的不同時間點分別投予，例如兩者相差1小時或5小時。此外，標靶治療增敏劑與治療上活性成份在投予次數上與順序上亦無特別限制，在本實施例中，在一個治療療程中，可僅投予一次標靶治療增敏劑即可。而在其他實施例中，標靶治療增敏劑則係於每次投予治療上活性成份前均提供，或每投予兩次、三次或五次治療上活性成份的期間即重新投予一次標靶治療增敏劑，本發明在此不限。
進一步說明，在本實施例中，當標靶治療增敏劑於標靶治療實施前、實施中或均施用時，雷帕黴素與奎寧衍生物可發生協同作用，以改善或增進一種或一種以上之有效量之治療上活性成份對有需要之個體中癌症或腫瘤的功效，進而達成消除、抑制、改善、緩解、預防癌症及其癥狀、或延緩、阻止、反轉腫瘤增生速率、或達到與上述目的相似的醫療效果。特別是因為本發明之標靶治療增敏劑的使用，可透過特定的生化反應途徑，例如特定蛋白質的磷酸化，而改善、增進或強化未使用時治療上活性成份對癌症、癌細胞、變異細胞、腫瘤細胞或其組合的細胞毒性、降低未使用時癌症或上述各類型細胞對治療上活性成份的抗性、誘導癌症或上述各類型細胞受治療上活性成份引發細胞凋亡或上述三者的組合。
本發明另一實施例亦提供一種醫藥組合物，其含有一標靶治療增敏劑、一有效量之治療上活性成份以及一醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。其中，標靶治療增敏劑與治療上活性成份之相關說明可參考前述內容，與此不再贅述，惟再針對不足或未說明處加以解釋。而醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑則可為本發明領域中適用之固體或液體，但以固體為佳，其例如公知的碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖或其組合。
需特別說明的是，在本實施例中，醫藥組合物可依一定比例將標靶治療增敏劑與有效量之治療上活性成份共同製成為一單一劑型，例如一錠劑或散劑，以利於例如針對特定類型的癌症提供治療，而與前述標靶治療增敏劑獨立製成、投予，而具較大彈性的取向不同。在本實施例中，標靶治療增敏劑與治療上活性成份的比例可為1000：1至0.1：1，較佳係為100：1至1：1。當然，兩者的比例得隨投予對象及其生理條件與治療癌症的類型而改變。至於，製備醫藥組合物之方法、劑型與其中除標靶治療增敏劑外之組成成份係為本發明領域具通常知識者根據本發明之揭示所能完成者。
在本發明又一實施例中，另外提供一種標靶治療增敏套組，其係配合一有效量之治療上活性成份共同應用於一有需要之個體。其中，標靶治療增敏套組包括一雷帕黴素與一第一醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑以及一奎寧衍生物與一第二醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。其中，雷帕黴素、奎寧衍生物與其他部分之相關說明可參考前述內容，於此不再贅述，惟再針對不足或未說明處加以解釋。
第一與第二醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合可為本發明領域所公知的物質或成份，且個別與雷帕黴素或奎寧衍生物製備成配方的方法與劑型亦為本發明領域具通常知識者所習知者。然需特別強調的是，在本實施例中，標靶治療增敏套組可具有獨立的包裝或容器，例如吸塑包裝，以分別容置或儲存例如以雷帕黴素與第一醫藥上可接受之賦形劑製成的錠劑以及以奎寧衍生物與第二醫藥上可接受之賦形劑製成的錠劑，而於應用時再同時提供給有需要之個體服用，或經調製後再投予給有需要之個體。
當然，在其他實施例中，上述兩者更可共同製成針劑形式，其係於投予時或投予前一段適當的時間內，例如一至數週內(如10天內、5天內或24小時內)，依照比例進行調製所得。據上，當雷帕黴素與奎寧衍生物必須分別投予、以不同劑型投予或組成比例需要調整時，使用本發明之標靶治療增敏套組特別有利。
在本發明又一實施例中，提供一種雷帕黴素與奎寧衍生物的組合作為標靶治療增敏劑的用途。其中，雷帕黴素、奎寧衍生物與其他部分之相關說明可參考前述內容，於此不再贅述。
承上所述，依據本發明之標靶治療增敏劑、醫藥組合物、套組與用途，其利用雷帕黴素與奎寧衍生物的組合增加癌細胞或腫瘤的敏感性，從而在與治療上活性成份配合應用時，能達到改善或增進了治療上活性成份對有需要之個體中癌症或腫瘤的功效。
實驗例一：製備標靶治療增敏劑
本發明所使用之雷帕黴素與氯奎寧係分別購自西克瑪艾爾迪希公司(Sigma-Aldrich,Inc,St. Louis,MO,USA)。取得後，在室溫下分別秤取雷帕黴素與氯奎寧約1毫克與約2克，依照重量百分比1：2000的比例均勻混合粉狀的雷帕黴素與氯奎寧。接著，包裝為一散劑或扁囊劑之形式，保存於室溫下。
實驗例二：製備醫藥組合物
同樣向西克瑪艾爾迪希公司(Sigma-Aldrich,Inc,St. Louis,MO,USA)購買雷帕黴素與氯奎寧。其後，依據實驗例一所述之方法先製成標靶治療增敏劑。接著，在室溫下再分別取標靶治療增敏劑與埃羅替尼各約1毫克與約0.1毫克，依照重量百分比約10：1的比例將兩者均勻混合，並添加足量的硬脂酸鎂作為醫藥上可接受的載體，透過壓縮方式製成錠劑形式的醫藥組合物，同樣保存於室溫下。
實驗例三：標靶治療增敏劑提高吉非替尼對癌細胞造成細胞凋亡的效果
以組織培養技術培養鱗狀上皮癌(epidermoid carcinoma)細胞株A431於含有濃度10%之胎牛血清(FBS)的細胞培養液DMEM至適當數量。接著，取含有數量1×106 之細胞的懸浮液接種於6孔(6-wells)培養皿中。另外，於室溫下分別調製濃度10 nM的雷帕黴素、濃度10 μM的氯奎寧及濃度5 μM的吉非替尼溶液。同樣於室溫下將上述調製完成的溶液依序加入。其後，將培養皿置入37℃的培養箱繼續培養48小時。依序將各孔中的培養液及藥液吸除，加入磷酸鹽緩衝溶液(PBS)清洗，再利用胰蛋白酵素溶液(trypsin-EDTA)收取細胞分析細胞凋亡。
細胞凋亡係以磷脂酰絲氨酸外翻分析法並透過使用細胞凋亡分析套組Annexin V(BD Pharmingen)進行，操作流程則依循隨附手冊。概略而言，收取後的A431細胞再以PBS清洗3次，接著立即以Annexin V/碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色處理部分細胞。該些處理的細胞先加入濃度1%的胎牛血清蛋白(BSA)，其後於加入222.5μl的結合緩衝液(binding buffer)後，直接以10μl的PI以及2.5μl的Annexin V-FITC進行染色，且立即將反應移至低溫且無光的環境下作用10分鐘。以流式細胞分析儀及其分析軟體FACSCalibur計算細胞凋亡百分比。
圖1為實驗例三之流式細胞分析儀分析在吉非替尼作用下細胞凋亡結果的數據圖。請參考圖1所示，標示「對照組」者為依據相同處理步驟但未加入氯奎寧或雷帕黴素之A431細胞的凋亡比例，標示「氯奎寧」或「雷帕黴素」者則分別為依據相同處理步驟但僅加入氯奎寧或雷帕黴素之A431細胞的凋亡比例，而標示「氯奎寧與雷帕黴素」者則為同時加入兩種化合物。由數據結果明顯可見，在吉非替尼作為活性成份的標靶治療實驗中，氯奎寧或雷帕黴素單獨為增敏劑時，細胞凋亡比例雖有提高，但均未超過15%。然而，兩者同時使用時，細胞凋亡比例則增加約40%至45%。
實驗例四：標靶治療增敏劑提高埃羅替尼對癌細胞造成細胞凋亡的效果
依據與實驗例三大致相同的步驟與條件，惟治療上活性成分改用濃度0.5 μM的埃羅替尼。圖2為實驗例四之流式細胞分析儀分析在埃羅替尼作用下細胞凋亡結果的數據圖。參考圖3，由數據結果明顯可見，氯奎寧與雷帕黴素的組合可顯著提昇埃羅替尼造成A431細胞細胞凋亡的比例接近30%，優於不使用或各別使用的對照組。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
圖1為實驗例三之流式細胞分析儀分析在吉非替尼作用下細胞凋亡結果的數據圖；以及
圖2為實驗例四之流式細胞分析儀分析在埃羅替尼作用下細胞凋亡結果的數據圖。

Claims (5)

  1. 一種醫藥組合物，包括：一有效量之治療上活性成份，其中該有效量之治療上活性成份為埃羅替尼或吉非替尼；一標靶治療增敏劑，包含一雷帕黴素和一奎寧衍生物，其中該標靶治療增敏劑可改善或增進該治療上活性成份對一有需要之個體中鱗狀上皮癌的功效；以及一醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該奎寧衍生物係為氯奎寧。
  3. 一種以雷帕黴素與奎寧衍生物的組合製備治療鱗狀上皮癌之標靶治療增敏劑的用途，其中該標靶治療增敏劑係與一有效量之治療上活性成份共同投予一有需要之個體，用以改善或增進該治療上活性成份對該有需要之個體中鱗狀上皮癌的功效，其中該治療上活性成份為埃羅替尼或吉非替尼，且其中該雷帕黴素與該奎寧衍生物之重量百分比係介於1：100至1：5000之間。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該奎寧衍生物為氯奎寧。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該標靶治療增敏劑係為固態或液態口服劑型。
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