CN110037990A - 一种阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺，包括下述步骤：a)阿哌沙班和药学上可接受的聚合物溶解在溶剂中，得到溶液；b)将步骤a)得到的溶液经喷雾干燥去除溶剂，得到阿哌沙班固体无定形分散体；所述溶剂由乙酸和有机溶剂A混合而成，其中溶剂中乙酸的质量分数为0.1％‑2.0％，优选1.0％‑2.0％。相对于现有的阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺，本发明工艺可以显著减少有机溶剂的使用量，降低了能耗和成本，有利于工业化生产。

Description

一种阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺。
背景技术
阿哌沙班是一种有效治疗血栓栓塞病症的凝血因子Xa抑制剂，其化合物名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，结构式见式I：
阿哌沙班微溶于二甲基亚砜，极微溶于乙醇(99.5％)，几乎不溶于水(0.028mg/ml)。
专利CN102802608A公开了溶解度改善形式的阿哌沙班固体无定形分散体，即喷雾干燥分散体，该分散体包含阿哌沙班和聚合物，公开了阿哌沙班在四氢呋喃和水的混合溶剂中的溶解度仅1.0g。
阿哌沙班的低溶解度使得现有的阿哌沙班固体无定形分散体的制备需要使用大量有机溶剂，不仅存在环境污染隐患，而且非常不利于实现阿哌沙班固体无定形分散体的工业化生产，因此，亟需一种具有溶剂使用量少，适合放大生产的阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺，相对于现有的阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺，本发明工艺减少了有机溶剂的使用量，降低了能耗和成本，有利于实现工业化生产。
本发明的目的在于提供一种阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺，包括下述步骤：a)阿哌沙班和药学上可接受的聚合物溶解在溶剂中，得到溶液；b)将步骤a)得到的溶液经喷雾干燥去除溶剂，得到阿哌沙班固体无定形分散体；所述溶剂由乙酸和有机溶剂A混合而成，其中溶剂中乙酸的质量分数为0.1％-2.0％，优选1.0％-2.0％。
优选地，所述阿哌沙班与所述溶剂的质量比为1:16-1:60。
优选地，所述阿哌沙班和药学上可接受的聚合物的质量比为1:1-1:9。
优选地，所述有机溶剂A选自甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃，甲酸甲酯，乙酸甲酯，丙酮，二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或多种，更优选甲醇，四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或多种。
优选地，所述药学上可接受的聚合物选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸酯，聚乙烯醇-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物中的一种或多种。
优选地，所述喷雾干燥的进风温度为60-130℃，更优选为100-110℃。
优选地，所述步骤b)之后还包括：将得到的阿哌沙班固体无定形分散体真空加热干燥去除残留溶剂。
优选地，所述真空加热干燥的温度为40-80℃，更优选为40-60℃。
优选地，所述真空加热干燥的时间为1-24小时，更优选6-12小时。
本发明的积极效果在于：1、阿哌沙班在溶剂中的溶解度提高，使溶剂的使用量较现有技术大大减少，去除溶剂的能耗相应地降低，总体上来说降低了成本；2、有机溶剂使用量少，产生的废液也相应地降低，对环境友好；3、工艺简单，适合工业化生产。
本发明的详细说明
本发明提供的阿哌沙班固体无定形分散体是指固态无定形阿哌沙班分散在药学上可接受的聚合物中。
本发明中所用的术语“无定形”表示阿哌沙班处于长程无规则排列的非结晶状态。本发明提供的阿哌沙班固体无定形分散体都由X射线粉末衍射技术进行鉴定。其中“无定形”对应的X射线粉末衍射谱图上显示没有特征的衍射峰，而是弥散的馒头峰，例如附图1所示。
本发明提供的阿哌沙班固体无定形分散体中，含有一种或一种以上药学上可接受的聚合物。
本发明所述的有机溶剂A，在阿哌沙班和所选聚合物溶解过程中保持惰性，不会与阿哌沙班或聚合物发生化学反应。
本发明制备工艺中，药学上可接受的聚合物应当不与阿哌沙班发生化学反应，在肠胃pH值范围内具有一定的溶解性。适用于本发明的聚合物中，“两亲性”聚合物是优选的。这类聚合物可以与阿哌沙班形成较强的相互作用，阻止或延缓无定形阿哌沙班从固体分散体中重新结晶。“两亲性”聚合物指这类聚合物具有疏水性和亲水性两个部分。其中疏水性部分可以是例如脂基类，芳烃基类，与疏水性的阿哌沙班疏水作用结合；而亲水性部分可以包含例如羟基，羧基，可以形成氢键或可电离的基团指向亲水环境。适用于上述固体无定形分散体的制备工艺的聚合物包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸酯，聚乙烯醇-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
本发明中的喷雾干燥方法是指在喷雾干燥室内，采用雾化器将溶解阿哌沙班和药学上可接受的聚合物的溶液分散成极细雾滴后，与干燥介质(热风)接触干燥，快速地从混合物中去除溶剂而获得固体分散体的过程。在喷雾干燥过程中从分散雾滴中去除溶剂主要靠与加热后的干燥气体接触传质传热。一般地，设置的进风温度(即干燥气体经过加热器的温度)比所选择溶剂(或混合溶剂)在当时环境压力下的沸点高约20℃，或者至少高20℃。适合用于喷雾干燥的气体一般可以是任何惰性的气体，包括但不限于富含氮气的空气，氮气，氩气。在本发明的实施方案中使用的干燥气体是氮气，以尽量减小使用有机溶剂的安全风险。
喷雾干燥后得到的固体无定形分散体中的残留溶剂。可以通过合适的干燥方法去除残留溶剂，包括但不限于流化床干燥，旋转干燥，微波干燥，真空干燥，真空加热干燥。在本发明的实施方案中，干燥方法是真空加热干燥。喷雾干燥后得到的阿哌沙班固体无定形分散体，可以通过不同的检测方式进行晶型或无定形鉴别，包括但不限于X射线固体粉末衍射，碳谱核磁共振，温度调制式差示扫描量热法。在本发明的实施方案中，使用X射线固体粉末衍射技术检测喷雾干燥的固体分散体的晶型或无定形状态，其中固体无定形分散体的X射线衍射谱图显示没有特征的衍射峰，而是弥散的馒头峰，如附图1所示。详细的无定形材料的X射线衍射原理与实验方法一般性地描述在潘峰所著《X射线衍射技术》(2016版)。
本发明中的“溶解度”是指：在常温(25～30℃)下，每100g质量溶剂达到饱和状态时所能溶解的阿哌沙班的质量。
附图说明：
图1为实施例1中阿哌沙班固体无定形分散体的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明中阿哌沙班原料的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
本实施例中所用到的原料药阿哌沙班为N1晶型，根据专利US6967208报道的工艺制备而成。
乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(型号PVP-VA64)，聚乙烯吡咯烷酮(型号PVP-K30)购自BASF，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(型号HPMCAS-HG、HPMCAS-MG)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)购自ShinEtsu。
喷雾干燥设备的厂家及型号为：英国Labplant公司的全自动实验室小型喷雾干燥仪SD-06AG。
喷雾干燥操作参数：空气流速3.5m/s，氮气雾化压力3.0Bar，喷浆速度15rpm。
X-射线粉末衍射仪器及测试条件：Rigaku D/Max 2200X-ray Diffractometer；扫描速度6°/min，扫描步宽0.01°。
实施例1
将5g阿哌沙班和15g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA64)加入到含有120g二氯甲烷和乙酸混合溶剂(乙酸质量占比1.0％)的1L螺口试剂瓶中，在25℃下封口，磁子搅拌直至溶液澄清，对溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为120℃，出风温度为58-62℃，然后在60℃下真空加热干燥8h，得到阿哌沙班固体无定形分散体10.2g。
本实施例中得到的阿哌沙班固体无定形分散体的X射线粉末衍射谱图如图1所示。
实施例2
将5g阿哌沙班和45g乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA64)加入到含有150g四氢呋喃和乙酸混合溶剂(乙酸质量占比1.0％)的1L螺口试剂瓶中，在25℃下封口，磁子搅拌直至溶液澄清，对溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为110℃，出风温度为62-67℃，然后在40℃下真空加热干燥12h，得到阿哌沙班固体无定形分散体23.2g。
实施例3
将5g阿哌沙班和5g聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)加入到含有80g甲醇和乙酸混合溶剂(乙酸质量占比2.0％)的1L螺口试剂瓶中，在25℃下封口，磁子搅拌直至溶液澄清，对溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为100℃，出风温度为57-62℃，然后在60℃下真空加热干燥8h，得到阿哌沙班固体无定形分散体5.6g。
实施例4
将3g阿哌沙班和3g羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入到含有180g四氢呋喃和乙酸混合溶剂(乙酸质量占比0.1％)的1L螺口试剂瓶中，在25℃下封口，磁子搅拌直至溶液澄清，对溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为100℃，出风温度为54-58℃，然后在60℃真空加热干燥4h，得到阿哌沙班固体无定形分散体3.4g。
实施例5
将3g阿哌沙班和9g醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-HG)加入到含有90g四氢呋喃和乙酸混合溶剂(乙酸质量占比1.0％)的1L螺口试剂瓶中，在25℃下封口磁子搅拌直至溶液澄清，对溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为110℃，出风温度为58-63℃，然后在60℃下真空加热干燥8h，得到阿哌沙班固体无定形分散体6.0g。
实施例6
将5g阿哌沙班和5g醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-MG)加入到含有100g二氯甲烷和乙酸混合溶剂(乙酸质量占比1.0％)的1L螺口试剂瓶中，在25℃下封口，磁子搅拌直至溶液澄清，对溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度110℃，出风温度为57-62℃，然后在60℃下真空加热干燥6h，得到阿哌沙班固体无定形分散体4.8g。
实施例2-6所得产物的X射线粉末衍射谱图与实施例1相同，在本发明中不再重复示出。
对比实施例7：
本发明阿哌沙班在溶剂中的溶解度与CN102802608A公开的阿哌沙班固体无定形分散体制备工艺中的阿哌沙班在溶剂中的溶解度如表1所示：
表1阿哌沙班在溶剂中的溶解度
注：1、1a和5a的数据引用自专利CN102802608A的实施例1和实施例5的数据；
2、药物载量(wt％)表示：投料时，阿哌沙班占所有固体物料的质量比，如实施例1中，药物载量的计算方法为：5/(5+15)*100＝25％；
3、DCM，AA，MeOH和THF分别代表二氯甲烷，乙酸，甲醇和四氢呋喃。
由上表可知，相对于CN102802608A公开的阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺，本发明工艺在配制溶液时所使用的溶剂使阿哌沙班的溶解度相对于现有技术来有明显的提高，从本发明实施例5和专利CN102802608A实施例1的数据可以看出，两者的区别在于：本发明所使用的混合溶剂是THF/AA，CN102802608A使用的混合溶剂是THF/水。从两者的区别可以看出，将水替换成乙酸，使得阿哌沙班的溶解度提高了6.6倍。
从上述对比数据得出，本发明减少了溶剂的使用量，同时产生的废液减少，有利于环境，而且降低了成本，在喷雾干燥过程中因为去除的溶剂量大大减少，使得喷雾干燥时的能耗显著降低，工艺操作简单，有利于实现工业化生产。

Claims (9)

1.一种阿哌沙班固体无定形分散体的制备工艺，其特征在于，包括下述步骤：
a)阿哌沙班和药学上可接受的聚合物溶解在溶剂中，得到溶液；
b)将步骤a)得到的溶液经喷雾干燥去除溶剂，得到阿哌沙班固体无定形分散体；
所述溶剂由乙酸和有机溶剂A混合而成，其中溶剂中乙酸的质量分数为0.1％-2.0％，优选1.0％-2.0％。
2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述阿哌沙班与所述溶剂的质量比为1:16-1:60。
3.如权利要求1或2所述的制备工艺，其特征在于，所述阿哌沙班和药学上可接受的聚合物的质量比为1:1-1:9。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂A选自甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃，甲酸甲酯，乙酸甲酯，丙酮，二氯甲烷或三氯甲烷中的一种或多种，优选甲醇，四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或多种。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述药学上可接受的聚合物选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸酯，聚乙烯醇-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物中的一种或多种。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述喷雾干燥的进风温度为60-130℃，优选100-110℃。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤b)之后还包括：将得到的阿哌沙班固体无定形分散体真空加热干燥去除残留溶剂。
8.如权利要求7所述的制备工艺，其特征在于，所述真空加热干燥的温度为40-80℃，优选40-60℃。
9.如权利要求7或8所述的制备工艺，其特征在于，所述真空加热干燥的时间为1-24小时，优选6-12小时。
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