CN102497867A - 含有双膦酸盐衍生物和高剂量胆钙化醇的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗骨质疏松症药物组合物，其包括基于双膦酸盐的化合物如利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐等，以及高剂量胆钙化醇，该药物组合物每月施用一次。本发明还涉及用于预防或治疗骨质疏松症的每月施用一次的药物组合物，包括：(a)通过在微晶纤维素上吸附溶液而获得的含胆钙化醇的颗粒，所述溶液通过将(i)24,000-50,000IU的胆钙化醇，(ii)一种或多种选自生育酚乙酸酯、丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚的第一稳定剂，及(iii)粘合剂溶解于乙醇或乙醇水溶液中而获得；(b)作为第二稳定剂的甘露醇；以及(c)利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐。

Description

含有双膦酸盐衍生物和高剂量胆钙化醇的药物组合物
技术领域
本发明涉及每月施用一次的用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，该药物组合物包括双膦酸盐衍生物，如利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)，以及高剂量即相当于24,000-50,000IU用量的胆钙化醇。
背景技术
骨质疏松症是一种代谢疾病，会导致骨质减少和骨微结构改变，因此容易发生骨损伤，从而最终导致骨折风险。骨质疏松症普遍存在于在老年人群中，由于与骨折有关的并发症及其治疗费用的增加，因此造成了高昂的社会负担。为了治疗骨质疏松症，临床上使用抑制骨再吸收的基于双膦酸盐的药物。这些药物的实例有帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、利塞膦酸(risedronicacid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、唑来瞵酸(zoledronic acid)及其盐。
然而，据报道基于双膦酸盐的药物与低钙血症有关联。双膦酸盐抑制了破骨细胞的骨再吸收，从而抑制了钙从骨骼中的渗漏，因此血液中的钙浓度下降。血液中钙浓度的下降会自我平衡地增加血液中甲状旁腺激素水平。由于低钙血症对于接受维生素D缺乏、甲状旁腺功能不全、肾功能障碍或佩吉特氏病(Paget’s disease)治疗的患者非常危险，因此在双膦酸盐治疗之前和期间适当摄入钙和维生素D是必要的(Recker RR，Lewiecki EM，Miller PD，Reiffel J.双膦酸盐在治疗骨质疏松症中的安全性(Safety of bisphosphonates in the treatment ofosteoporosis)：Am J Med.2009 Feb；122(2Supp)：S22-32)。
针对由于双膦酸盐治疗造成的骨中钙离子内流导致的钙需求量增加，应提高肠道对钙的吸收，以实现有效治疗骨质疏松症。就此而言，血液中维生素D的水平是一个重要因素。因此，在施用基于双膦酸盐的药物进行的骨质疏松症治疗中，推荐摄入维生素D或其衍生物。通常，维生素D的施用量为每天400IU-800IU。例如，KR2005-0110814公开了一种药物组合物，包括：双膦酸盐、药用盐、双膦酸盐的衍生物或水合物，或其混合物，以及维生素D化合物。
维生素D增加了小肠中的钙吸收，在成骨细胞中骨细胞的分化和高品质骨基质的生成中也起到重要作用。因此，将血液中维生素D代谢产物的浓度保持在适当水平对于改善骨代谢和骨质疏松症治疗效果很重要。维生素D是一种脂溶性维生素，在光下暴露不足或饮食中摄入不适当可能会导致维生素D缺乏(Martindale：完整的用药参考，第三十五版(The complete drug reference，Thirty-fifth edition))。维生素D的主要生物学功能是促进摄入的钙在小肠中的吸收，从而将血液中的钙水平控制在正常范围内。维生素D及其衍生物(例如胆钙化醇、钙化醇、骨化三醇、度骨化醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇等)用于治疗立克次体感染、软骨病和低钙血症。
1997年，美国国家科学院(NAS)推荐的饮食摄入维生素D：19-50岁的成年人为200IU，51-70岁的成年人为400IU，71岁或以上的成年人为600IU。2007年，韩国骨代谢学会推荐800IU作为饮食摄入维生素D。推荐维生素D饮食摄入量的确定考虑了影响血液中维生素D水平的因素，如暴露在阳光下和身体脂肪。维生素D的循环代谢产物25-羟基维生素D是已知最稳定的维生素D标记物(Whiting SJ，Calvo MS.维生素D的饮食推荐(Dietary recommendations for vitamin D)：J Nutr2005；135：304-9)。众所周知，为了保持身体健康，作为与25-羟基维生素D对应的浓度，血液中维生素D的最低浓度为30ng/mL；而作为与25-羟基维生素D对应的浓度，血液中维生素D的最佳浓度在36-40ng/mL范围内(Am J Clin Nutr 2006，84：18-28，对于多种健康效果的25-羟基维生素D最佳血清浓度的评估(Estimation of optimal serumconcentration of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes))。
然而，过量摄入维生素D或其衍生物可能导致高血钙症或钙中毒。偶尔发生急性副作用，包括食欲不振、头痛、呕吐、便秘等，以及慢性症状，包括营养不良、感觉异常、伴有口渴的发烧、多尿、脱水、冷漠、生长迟缓、尿路感染等。而且，已知维生素D或其衍生物的治疗剂量与导致高钙血症的剂量略有不同，其剂量需要非常仔细地进行调整。如果是成年人，每日摄入1.25-2.5mg的钙化醇(50,000IU-100,000IU的维生素D)会导致维生素D过多症(一种维生素D中毒状态)，由于半衰期长和钙化醇的组织积累代谢途径，这种风险非常高(AHFS药物信息(Drug information)，2007)。
KR 10-0822133公开了一种复合制剂，包括双膦酸盐以及维生素D或其衍生物，其中将维生素D或其衍生物制成固体分散体以改善其稳定性。也就是，该专利公开了一种用于预防或治疗骨质疏松症的复合制剂，其包括(i)含有维生素D或其衍生物以及环糊精的固体分散体，以及(ii)双膦酸盐。
而且，KR 10-0317935公开了一种药物组合物，包括每一重量份骨化三醇对应1,000-50,000重量份阿仑膦酸盐。根据KR 10-0317935，骨化三醇和阿仑膦酸盐之间的可混性试验表明，这两种组分的混合物导致骨化三醇的稳定性劣化。因此，为了避免骨化三醇和阿仑膦酸盐之间直接接触，用甘露醇独立地稀释骨化三醇和阿仑膦酸盐以分别制备各自的颗粒，将其混合然后制成例如片剂等。而且，制备片剂时为了保持各成分量的均匀性，骨化三醇颗粒使用50-60％(优选52％)的总甘露醇，而阿仑膦酸盐颗粒使用40-50％(优选48％)的总甘露醇，这样在将两种颗粒混合前将其调整至均等的量。
近来，KR 10-2007-0038115公开了治疗骨疾病如骨质疏松症的方法，其包括每月施用一次过量的利塞膦酸钠。也就是，该专利公开了预防或治疗人类或其它哺乳动物患者骨骼疾病的方法，包括对所述人类或其它哺乳动物口服施用药物组合物，该药物组合物包括按照每个月1天、2天或3天连续天数的连续给药剂量时间表，从约65％至约110％的累积有效剂量的利塞膦酸盐。
因此，就患者的药物顺应性而言，人们非常期望开发一种每月施用一次的复合制剂，该制剂包括维生素D或其衍生物以及基于双膦酸盐的药物。然而，如上所述，能避免副作用的推荐饮食摄入维生素D低至仅800IU。因此，在设计每月施用一次的制剂时，有一个问题是不能增加维生素D的量，以便获得所需的血液维生素D水平。而且，维生素D在体内的半衰期大约是两个月，已知作为维生素D活性衍生物的骨化三醇的半衰期只有15小时，这使得很难将骨化三醇配制成每月施用一次的制剂。
发明内容
技术问题
发明人进行各种研究以开发每月施用一次的复合制剂，其包括基于双膦酸盐的药物和维生素D或其衍生物。鉴于一个事实，即与其它维生素D衍生物如骨化三醇不同的是胆钙化醇在体内具有长的半衰期(约2个月)，我们设计了胆钙化醇与基于双膦酸盐的药物，特别是利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)的复合制剂。结果，令人惊奇地发现，当每月施用一次通过采用远高于推荐的每日饮食摄入量400-800IU胆钙化醇以及利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)一起得到的复合制剂时，骨再吸收被强烈地抑制，同时25(OH)D3在血液中的浓度保持在适当的范围内，未见任何副作用如高钙血症。
此外还发现，当使用通过在微晶纤维素载体上吸附胆钙化醇而得到的颗粒和基于双膦酸盐的药物配制成含有过量胆钙化醇的复合制剂时，解决了胆钙化醇经过一段时间后的不稳定性，同时大大减少了赋形剂的量，从而解决了由于所得制剂(例如，片剂)尺寸较大引起的问题。
因此，本发明提供用于预防或治疗骨质疏松症的每月施用一次的药物组合物，该药物组合物在单位剂型中包括利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐；以及过量的胆钙化醇(即相当于24,000-50,000IU的量)。
本发明还提供每月施用一次的用于预防或治疗骨质疏松症的稳定的药物组合物，该药物组合物包括24,000-50,000IU胆钙化醇以及利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)。
技术方案
本发明一方面提供了每月施用一次的用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，该药物组合物在单位剂型中包括利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐，以及用量相当于24,000-50,000IU，优选30,000IU的胆钙化醇。单位剂型优选片剂。
本发明另一个方面提供了用于预防或治疗骨质疏松症的每月施用一次的药物组合物，该药物组合物包括：(a)通过在微晶纤维素上吸附溶液而获得的含胆钙化醇的颗粒，所述溶液通过将(i)用量相当于24,000-50,000IU，优选30,000IU的胆钙化醇，(ii)一种或多种选自生育酚乙酸酯、丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚的第一稳定剂，及(iii)粘合剂溶解于乙醇或乙醇水溶液中而制备；(b)作为第二稳定剂的甘露醇；以及(c)利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐。
含胆钙化醇的颗粒通过进行实施制粒工艺进行制备，该工艺包括：将胆钙化醇、所述第一稳定剂和所述粘合剂溶解于乙醇或乙醇水溶液中以制备溶液，将制备的该溶液与微晶纤维素在混合器中混合以制备浆液，然后干燥并研磨该浆液。第一稳定剂优选为生育酚乙酸酯和丁基羟基甲苯的混合物；生育酚乙酸酯与丁基羟基甲苯的重量比范围可为1∶0.2-1.0。基于1重量份胆钙化醇，第一稳定剂的量为0.4-2.0重量份。粘合剂可为羟丙基纤维素。
在本发明的药物组合物中，基于药物组合物的总重量，第二稳定剂即甘露醇的量可为5-20wt％。
本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种选自下组的崩解剂：交联聚维酮、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠和海藻酸；以及一种或多种选自下组的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和二氧化硅。
药物组合物的剂型可为片剂形式，片剂上面可包括含有羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇混合物的薄膜包衣层，优选地，羟丙基甲基纤维素与聚乙二醇的重量比范围为5-15∶1。
根据一个实施方案，提供了片剂形式的药物组合物，由如下物质组成：(a)包括0.75mg胆钙化醇粉末(40,000IU/mg)、0.5mg丁基羟基甲苯、0.9mg生育酚乙酸酯、6mg羟丙基纤维素和40mg微晶纤维素的含胆钙化醇颗粒，(b)40.0mg甘露醇，(c)150mg利塞膦酸钠或150mg伊班膦酸钠，以及(d)4mg交联聚维酮和4mg硬脂酸镁。
另一个实施方案提供了薄膜包衣片剂形式的药物组合物，包括片剂上的由5.1mg羟丙基甲基纤维素、0.51mg聚乙二醇6000(PEG6000)、1.28mg氧化钛和0.11mg滑石粉组成的薄膜包衣层。
有益效果
本发明的药物组合物为在体内具有不同于其它维生素D衍生物如骨化三醇的长半衰期(约2个月)的胆钙化醇与基于双膦酸盐的药物特别是利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)的复合制剂，该复合制剂可每月施用一次。特别是，本发明最新发现，当利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)两者以及胆钙化醇以大于推荐的每日饮食摄入量(400-800IU)，即以24,000-50,000IU的量口服施用时，在治疗骨质疏松症中不仅具有预期的协同效应，而且患者的顺应性得到改善，通过强烈抑制骨再吸收和将维生素D在血液中的浓度保持在适当范围内，未显示任何副作用如由于过量施用胆钙化醇引起的高钙血症。
此外，通过使用在微晶纤维素载体上吸附胆钙化醇而获得的颗粒以及基于双膦酸盐的药物配制成本发明的药物组合物，可以解决胆钙化醇经过一段时间后不稳定的问题，同时大大减少了赋形剂的量，从而解决了由于所得制剂(例如，片剂)的尺寸大所带来的问题。因此，本发明的药物组合物是稳定的药物组合物，可一个月施用一次用于预防或治疗骨质疏松症，从而增加了患者的药物顺应性。
具体实施方式
本文使用的术语“利塞膦酸或其盐”是指3-吡啶基-1-羟基亚乙基-1，1-双膦酸或其盐，该盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等，优选钠盐。此外，利塞膦酸或其盐，例如利塞膦酸钠，包括各种已知的形式，如无水形式、一水合物形式、半水合物形式及各种多晶形。利塞膦酸或其盐在本发明药物组合物中的量可为治疗有效量，例如每单位剂型如片剂中的范围约100-165mg，优选150mg，但不限于此。
此外，本文中使用的术语“伊班膦酸或其盐”是指1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基)氨丙基-1，1-双膦酸或其盐，该盐包括钠盐。伊班膦酸或其盐在本发明药物组合物中的量可为治疗有效量，例如每单位剂型如片剂中的范围约100-165mg，优选150mg，但不限于此。
通过紫外照射其存在于皮肤中的前体7-脱氢胆甾醇产生“胆钙化醇”，其在肝中代谢为钙化醇(calciferol)，然后在肾中代谢为具有活性的骨化三醇(calcitriol)。在本发明的药物组合物中，胆钙化醇的用量远高于维生素D的常规剂量(例如每天400-800IU)。亦即每单位剂型如片剂中，胆钙化醇的量的范围约24,000-50,000IU，优选约30,000IU。40IU的胆钙化醇的质量约1μg。因此本领域普通技术人员很容易计算出相当于“24,000-50,000IU”胆钙化醇的mg单位的量。例如，0.75mg商业可获得的胆钙化醇粉末(40,000IU/mg)相当于约30,000IU胆钙化醇。
本发明的药物组合物为在体内具有不同于其它维生素D衍生物如骨化三醇的长半衰期(约2个月)的胆钙化醇与基于双膦酸盐的药物特别是利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)的复合制剂，该复合制剂可每月施用一次。特别是，本发明最新发现，当利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)两者以及胆钙化醇以大于推荐的每日饮食摄入量(400-800IU)，即以24,000-50,000IU的量口服施用时，在治疗骨质疏松症中不仅具有预期的协同效应，而且患者的顺应性得到改善，通过强烈抑制骨再吸收和将维生素D在血液中的浓度保持在适当范围内，未显示任何副作用如由于过量施用胆钙化醇引起的高钙血症。
因此，本发明提供用于预防或治疗骨质疏松症的每月施用一次的药物组合物，该药物组合物在单位剂型中包括利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐，以及用量相当于24,000-50,000IU，优选30,000IU的胆钙化醇。单位剂型可以为口服施用的固体剂型，如片剂或胶囊剂。单位剂型优选片剂。
同时，胆钙化醇在经过一段时间后非常不稳定。作为解决上述问题的方法，可以考虑已知稳定化方法的适用性，如描述于KR10-0317935的稳定骨化三醇与阿仑膦酸钠复合制剂的方法。然而，如果应用描述于KR 10-0317935的方法，利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)与胆钙化醇需通过分别实施两个制粒工艺而独立地制粒，使生产工艺变得复杂，从而增加了生产成本。而且，制粒工艺要求使用过量的赋形剂(例如，根据KR 10-0317935中的组合物，甘露醇的总量相对于活性成分为约94.5％或更多)。特别是，如果颗粒通过采用甘露醇的制粒工艺制备以确保含量均匀性和稳定性，然后由得到的颗粒形成片剂，那么所得片剂的尺寸太大，这使得患者很难摄入这样的片剂。
作为避免上述问题的一种方法，可以考虑可商业获得的胆钙化醇颗粒(100IU/mg，含有丁基羟基甲苯，粒径：150μm或更大(100目)，BASF公司，德国)。然而，为了以相当于每单位剂型24,000-50,000IU的量掺入胆钙化醇，每一片中应添加约300mg(例如，30,000IU胆钙化醇)的胆钙化醇。因此，当考虑到其它活性成分的量[约150mg/片的利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)]时，仅活性成分的量就要达到450mg/片。除此之外，当其中加入为确保稳定性而添加的赋形剂(例如，甘露醇)的量后，所得片剂至少为1,000mg/片。因此，所得的片剂太大，这使得患者很难摄入这样的片剂。而且，胆钙化醇颗粒的粒径大到150μm或更大(100目)。因此，当胆钙化醇颗粒与利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)一起配制时，很难确保含量均匀性。进一步地，较差的可压缩性(即很低的硬度)会导致片剂形成过程中的高脆性和易碎性。
因此，发明人进行了各种研究以开发能使赋形剂的量最小化、同时保持胆钙化醇稳定性的制剂方法。结果，令人惊奇地发现，使用通过在微晶纤维素载体上吸附胆钙化醇而获得的颗粒可以解决胆钙化醇经过一段时间后不稳定的问题，同时大大减少了赋形剂的量(特别是，甘露醇的量可减少至20％或更低)，从而解决了由于所得制剂(例如，片剂)的尺寸大所带来的问题。此外，还发现，由于获得的颗粒具有优异的流动性，因此在制剂过程中可以适当保持与甘露醇和其它活性成分即利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)的含量均匀性。
本发明的一个方面提供用于预防或治疗骨质疏松症的每月施用一次的药物组合物，所述药物组合物包括：(a)通过在微晶纤维素上吸附溶液而获得的含胆钙化醇的颗粒，所述溶液通过将(i)用量相当于24,000-50,000IU，优选30,000IU的胆钙化醇，(ii)一种或多种选自生育酚乙酸酯、丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚的第一稳定剂，及(iii)粘合剂溶解于乙醇或乙醇水溶液中而制备；(b)作为第二稳定剂的甘露醇；以及(c)利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐。
组分(a)，即含胆钙化醇的颗粒，通过在微晶纤维素上吸附溶液而制备，所述溶液通过将胆钙化醇、所述第一稳定剂和粘合剂溶于乙醇或乙醇水溶液而制备。该含胆钙化醇的颗粒可通过实施制粒工艺进行制备，该工艺包括：将胆钙化醇、所述第一稳定剂和所述粘合剂溶解于乙醇或乙醇水溶液中以制备溶液，将制备的该溶液与微晶纤维素在混合器中混合以制备浆液，然后干燥并研磨该浆液。乙醇水溶液中乙醇和水的比例没有限制，只要胆钙化醇、所述第一稳定剂和粘合剂易于溶解即可。例如，乙醇水溶液可为95wt％的乙醇水溶液。乙醇或乙醇水溶液的使用量为0.006-0.02mL/片。当以这样的量添加乙醇或乙醇水溶液时，胆钙化醇和所述第一稳定剂易于溶解形成溶液。然后，向其中加入粘合剂并溶解，由此产生粘性溶液，即浆状液体。本文中使用的混合器可以是制药工业中使用的常规混合器，如高速混合器。如上所述，当其中溶解了胆钙化醇、所述第一稳定剂和粘合剂的浆状液体被供给至高速混合器中，随后进行搅拌，可以得到浆液。然后根据常规方法，干燥并研磨该浆液，由此得到颗粒。必要时，可以采用适当目数的筛子对颗粒进行过筛。
可以适当确定筛孔尺寸以获得与甘露醇(第二稳定剂)和在后续加工中与颗粒混合的其它活性成分即利塞膦酸(或其盐)或者伊班膦酸(或其盐)的粒径相似的颗粒。例如，颗粒可采用30或40目筛进行过筛。
所述第一稳定剂可选自生育酚乙酸酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚及其混合物。生育酚乙酸酯和丁基羟基甲苯的混合物可优选用作第一稳定剂。生育酚乙酸酯与丁基羟基甲苯的重量比范围可为1∶0.2-1.0。基于1重量份胆钙化醇，第一稳定剂的量可为0.4-2.0重量份。
所述粘合剂可使胆钙化醇容易吸附到微晶纤维素上。粘合剂可以是制药工业中使用的常规粘合剂。粘合剂的实例有羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙基甲基纤维素等。优选地，粘合剂可以是羟丙基纤维素。
本发明的药物组合物中，基于药物组合物的总重量，第二稳定剂即甘露醇的量可以为5-20wt％。
除组分(a)-(c)外，本发明的药物组合物可进一步包括用于制药工业的常规赋形剂。例如，本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种选自下组的崩解剂：交联聚维酮、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠和海藻酸；及一种或多种选自下组的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和二氧化硅。
本发明药物组合物的剂型可以为片剂，必要时也可进一步包括包衣层以形成包衣片。包衣层可以是例如薄膜包衣层，包括羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的混合物，优选羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的重量比范围为5-15∶1，更优选范围约10∶1。必要时，包衣层可以另外包括遮光剂如氧化钛，或润滑剂如滑石粉。
通过将上述组分均匀分散和/或溶解于有机溶剂如二氯甲烷、异丙醇等中或水中，然后根据常规包衣方法包裹片剂，可形成包衣层。
根据一个实施方案，提供一种片剂形式的药物组合物，由以下物质组成：(a)包括0.75mg胆钙化醇粉末(40,000IU/mg)、0.5mg丁基羟基甲苯、0.9mg生育酚乙酸酯、6mg羟丙基纤维素和40mg微晶纤维素的含胆钙化醇颗粒，(b)40.0mg甘露醇，(c)150mg利塞膦酸钠或150mg伊班膦酸钠，以及(d)4mg交联聚维酮和4mg硬脂酸镁。
根据另一个实施方案，提供一种薄膜包衣片形式的药物组合物，包括在片剂上由5.1mg羟丙基甲基纤维素、0.51mg聚乙二醇6000(PEG 6000)、1.28mg氧化钛和0.11mg滑石粉组成的薄膜包衣层。
将参考以下实施例和实验例进一步描述本发明。这些实施例和实验例仅用于说明目的，不用来限制本发明的范围。
实施例1-6和比较例1-3.含有利塞膦酸钠和胆钙化醇的薄膜包衣片
根据下面表1和2所示的组分和量制备含有利塞膦酸钠和胆钙化醇的各薄膜包衣片。表1和2中所示的量为每一片的量。
将胆钙化醇粉末(40,000IU/mg)、第一稳定剂(丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和/或DL-α-生育酚乙酸酯)和羟丙基纤维素在搅拌下完全溶解于乙醇中。将所得溶液与微晶纤维素在高速混合器中混合约30秒得到浆液。将得到的浆液在干燥的平板上均匀铺开，然后在约40℃的温度下干燥，随后用研磨器(Fitz mill)进行研磨，由此得到颗粒。将颗粒过40目筛，得到微晶纤维素表面吸附有胆钙化醇的颗粒。不使用第一稳定剂，制备比较例2的颗粒。
将上述得到的颗粒与利塞膦酸钠以及甘露醇或乳糖(比较例1和2)混合，然后加入交联聚维酮和硬脂酸镁。将所得混合物均匀混合，然后压制成未包衣的片剂。
在薄膜包衣器中以约15rpm的速度旋转未包衣片剂的同时，向其中喷洒通过将羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、聚乙二醇6000、氧化钛和滑石粉的混合物均匀溶解和分散于异丙醇和二氯甲烷(重量比1∶1.2)的混合溶剂中而得到包衣溶液，以形成薄膜包衣层，由此制备薄膜包衣片。
按如下方法制备比较例3的薄膜包衣片：将油性DL-α-生育酚乙酸酯在搅拌下完全溶解于乙醇中，然后向其中加入羟丙基纤维素并溶解。将所得溶液与微晶纤维素在高速混合器中混合约30秒得到浆液。将得到的浆液在干燥的平板上均匀铺开，然后在约40℃的温度下干燥，随后用研磨器(Fitz mill)进行研磨，由此得到颗粒。将颗粒过40目筛，得到微晶纤维素表面吸附有DL-α-生育酚乙酸酯的颗粒。将上述得到的颗粒与胆钙化醇粉末(40,000IU/mg)、第一稳定剂(丁基羟基甲苯)、利塞膦酸钠和甘露醇混合，然后加入交联聚维酮和硬脂酸镁。将所得混合物均匀混合，然后压制成未包衣的片剂。在薄膜包衣器中以约15rpm的速度旋转未包衣片剂的同时，向其中喷洒通过将羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、聚乙二醇6000、氧化钛和滑石粉的混合物均匀溶解和分散于异丙醇和二氯甲烷(重量比1∶1.2)的混合溶剂中而得到包衣溶液，以形成薄膜包衣层，由此制备薄膜包衣片。
表1
Figure BDA0000144805900000131
表2
Figure BDA0000144805900000132
Figure BDA0000144805900000141
实施例7-9.含有伊班膦酸钠和胆钙化醇的薄膜包衣片
根据下面表3所示的组分和量制备含有伊班膦酸钠和胆钙化醇的各薄膜包衣片。表3中所示的量为每一片的量。
将胆钙化醇粉末(40,000IU/mg)、第一稳定剂(丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和/或DL-α-生育酚乙酸酯)和羟丙基纤维素在搅拌下完全溶解于乙醇中。将所得溶液与微晶纤维素在高速混合器中混合约30秒得到浆液。将得到的浆液在干燥的平板上均匀铺开，然后在约40℃的温度下干燥，随后用研磨器(Fitz mill)进行研磨，由此得到颗粒。将颗粒过40目筛，得到微晶纤维素表面吸附有胆钙化醇的颗粒。
将上述得到的颗粒与伊班膦酸钠和甘露醇混合，然后加入交联聚维酮和硬脂酸镁。将所得混合物均匀混合，然后压制成未包衣的片剂。
在薄膜包衣器中以约15rpm的速度旋转未包衣片剂的同时，向其中喷洒通过将羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、聚乙二醇6000、氧化钛和滑石粉的混合物均匀溶解和分散于异丙醇和二氯甲烷(重量比1∶1.2)的混合溶剂中而得到包衣溶液，以形成薄膜包衣层，由此制备薄膜包衣片。
表3
Figure BDA0000144805900000142
Figure BDA0000144805900000151
实验例1：稳定性试验
对实施例1-9和比较例1-3制备的薄膜包衣片进行稳定性试验。将全部片剂在50℃的条件下暴露2周，在第7和第14天，测定片剂中活性成分的量，即利塞膦酸钠或伊班膦酸钠以及胆钙化醇的量。
(1)利塞膦酸钠或伊班膦酸钠的量
根据稳定性试验，在第7天和第14天测定的利塞膦酸钠或伊班膦酸钠的量见表4。
表4
  初始   1周后   2周后
  实施例1   100.0％   100.0％   100.0％
  实施例2   100.0％   100.1％   100.0％
  实施例3   100.0％   100.0％   99.8％
  实施例4   100.0％   99.7％   99.5％
  实施例5   100.0％   100.0％   99.7％
  实施例6   100.0％   100.0％   99.9％
  实施例7   100.0％   100.0％   99.5％
  实施例8   100.0％   99.7％   99.7％
  实施例9   100.0％   99.8％   99.9％
  比较例1   100.0％   99.8％   99.8％
  比较例2   100.0％   99.8％   100.0％
  比较例3   100.0％   99.9％   99.7％
从表4所示的结果中可以确定本发明的制剂中以及比较例的制剂中利塞膦酸钠和伊班膦酸钠保持了稳定性。
(2)胆钙化醇的量
根据稳定性试验，在第7天和第14天测定的胆钙化醇的量见表5。
表5
  初始   1周后   2周后
  实施例1   100.0％   98.5％   97.8％
  实施例2   100.0％   99.2％   98.9％
  实施例3   100.0％   99.8％   99.5％
  实施例4   100.0％   99.6％   99.3％
  实施例5   100.0％   99.9％   99.8％
  实施例6   100.0％   100.0％   99.9％
  实施例7   100.0％   99.7％   99.5％
  实施例8   100.0％   100.0％   99.7％
  实施例9   100.0％   100.0％   99.9％
  比较例1   100.0％   92.7％   86.6％
  比较例2   100.0％   45.7％   5.8％
  比较例3   100.0％   95.5％   90.0％
从表5所示的结果中可以确定本发明的制剂保持了优异的稳定性，即使在50℃的条件下暴露2周后，胆钙化醇没有明显的含量变化。此外，较大量的甘露醇会产生较高的稳定性(实施例1 vs.实施例2)；生育酚乙酸酯作为第一稳定剂的应用也是令人满意的(实施例2 vs.实施例3-6)；生育酚乙酸酯与丁基羟基甲苯的联合应用更加令人满意(实施例3 vs.实施例4-6)。与之相对，如果不包括第一稳定剂和/或第二稳定剂(即甘露醇)，稳定性显著降低。特别是，如果未使用第一稳定剂(比较例2)，稳定性明显降低。此外，尽管具有相同的组分，通过将胆钙化醇和第一稳定剂简单混合而没有溶解于溶剂(乙醇)中获得的制剂，显示了明显较低的稳定性(实施例3vs.比较例3)。因此，采用颗粒实施制剂工艺是可取的，这种颗粒通过将胆钙化醇和第一稳定剂同时溶解，然后以羟丙基纤维素作为粘合剂吸附到微晶纤维素上而得到。对于含有伊班膦酸钠的复合制剂，可以看出，将生育酚乙酸酯和丁基羟基甲苯组合用作第一稳定剂是可取的(实施例7-9)。

Claims (17)

1.一种每月施用一次的用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物，所述药物组合物在单位剂型中包括利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐；以及相当于24,000-50,000IU的量的胆钙化醇。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述胆钙化醇的量相当于30,000IU。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述单位剂型为片剂。
4.一种用于预防或治疗骨质疏松症的每月施用一次的药物组合物，其包括：
(a)通过在微晶纤维素上吸附溶液而获得的含胆钙化醇的颗粒，所述溶液通过将(i)相当于24,000-50,000IU的量的胆钙化醇，(ii)一种或多种选自生育酚乙酸酯、丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚的第一稳定剂，及(iii)粘合剂溶解于乙醇或乙醇水溶液中而制备；
(b)作为第二稳定剂的甘露醇；以及
(c)利塞膦酸或其盐或者伊班膦酸或其盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述胆钙化醇的量相当于30,000IU。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述含胆钙化醇的颗粒通过实施制粒工艺进行制备，该制粒工艺包括：将通过溶解胆钙化醇、所述第一稳定剂和所述粘合剂于乙醇或乙醇水溶液中制备的溶液与微晶纤维素在混合器中混合以制备浆液，然后干燥并研磨该浆液。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述第一稳定剂为生育酚乙酸酯和丁基羟基甲苯的混合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中生育酚乙酸酯与丁基羟基甲苯的重量比范围为1∶0.2-1.0。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其中基于1重量份胆钙化醇，所述第一稳定剂的量为0.4-2.0重量份。
10.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述粘合剂为羟丙基纤维素。
11.根据权利要求4-10任一项所述的药物组合物，其中基于药物组合物的总重量，所述甘露醇的量为5-20wt％。
12.根据权利要求4-10任一项所述的药物组合物，其还包括一种或多种选自下组的崩解剂：交联聚维酮、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠和海藻酸；以及一种或多种选自下组的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和二氧化硅。
13.根据权利要求4-10任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为片剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其还包括含有羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的混合物的薄膜包衣层。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中羟丙基甲基纤维素与聚乙二醇的重量比范围为5-15∶1。
16.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂形式，由如下物质组成：(a)包括0.75mg胆钙化醇粉末(40,000IU/mg)、0.5mg丁基羟基甲苯、0.9mg生育酚乙酸酯、6mg羟丙基纤维素和40mg微晶纤维素的含胆钙化醇的颗粒，(b)40.0mg甘露醇，(c)150mg利塞膦酸钠或150mg伊班膦酸钠，以及(d)4mg交联聚维酮和4mg硬脂酸镁。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物组合物为薄膜包衣的片剂形式，还包括片剂上的由5.1mg羟丙基甲基纤维素、0.51mg聚乙二醇6000(PEG 6000)、1.28mg氧化钛和0.11mg滑石粉组成的薄膜包衣层。
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