CN110167561A - 用于治疗骨关节炎的组合物 - Google Patents

用于治疗骨关节炎的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN110167561A
CN110167561A CN201780082990.XA CN201780082990A CN110167561A CN 110167561 A CN110167561 A CN 110167561A CN 201780082990 A CN201780082990 A CN 201780082990A CN 110167561 A CN110167561 A CN 110167561A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
clodronate
sodium
unit dosage
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780082990.XA
Other languages
English (en)
Inventor
法比欧·纳加尼
西尔维娅·特拉夏蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abiogen Pharma SRL
Original Assignee
Abiogen Pharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abiogen Pharma SRL filed Critical Abiogen Pharma SRL
Publication of CN110167561A publication Critical patent/CN110167561A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用于在治疗骨关节炎(OA)中使用的组合物，其中所述组合物包含从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他药学上可接受的盐，并且其中所述组合物以单位剂型每月一次、每两周一次或每周一次地关节内施用。还描述了包含它们的单剂量药剂和试剂盒。

Description

用于治疗骨关节炎的组合物
描述
发明领域
本发明涉及用于通过关节内途径用于治疗骨关节炎(OA)的药物组合物，该药物组合物包含氯膦酸钠(sodium chlodronate)、或等效量的氯膦酸(chlodronic acid)、或它的其他药学上可接受的盐。
技术领域
关节炎或骨关节炎(OA)是慢性的进行性疾病，该疾病特定地影响更容易受到机械应力的关节，例如髋和膝盖。当这种状况发生时，整个关节受到一系列的降解过程和修复过程影响，这些过程通过影响所有的关节组成部分(articular components)，例如软骨、软骨下骨和滑膜组织，最终改变关节本身的解剖结构和功能。因此，“关节炎”状况是全身因素(例如，高龄、肥胖)和局部因素(例如，创伤、过度使用)之间的一组相互关系的结果，这些因素又由多种诱病因素(predisposing factors)调节，各种病因学的感染性和炎性事件可以在这些诱病因素上附加。
在事件的这种复杂性中，随着时间的推移，已经尝试通过解决和对抗各个因果过程并且诉诸于多种不同的治疗方法来进行治疗上干预，这些治疗方法基本上针对炎性事件和所引起的疼痛的管理，主要使用镇痛剂、局部或全身抗炎剂或关节内注射各种药物，诸如例如双膦酸盐(bisphosphonate)、透明质酸、蒽醌、硫酸软骨素。
Istituto Gentili拥有的专利EP0203649描述了例如通过关节内途径(i.a.)被施用的用于在骨关节炎中使用的组合物，该组合物包括双膦酸盐、优选地氯膦酸钠。特别地，该文献描述了借助于氯化钠或其他类似赋形剂被促使成为等渗的水性制品，该水性制品包含以在从10-1M至10-6M的范围内的低浓度的双膦酸盐，具有被包括在4.5和7.5之间的pH。特别地，该文献描述了与这些制品的稳定性相关的技术问题，该问题由于氨基酸、优选地甘氨酸或赖氨酸的添加而得以解决。
所描述的制品在水性溶剂中配制，即用型，或呈冻干物形式以在使用时在溶剂中被重构。在涉及包含1mg或0.5mcg剂量的氯膦酸钠的制剂的所有报告的实例中，甘氨酸被用作溶液的稳定剂。
根据EP0203649提供的教导，配制药学上稳定的氯膦酸钠溶液的可能性事实上通过添加稳定剂以防止氯膦酸盐的沉淀来调整(condition)，所述氯膦酸盐的沉淀在所描述的制品中使用的低浓度也是显著的。
Cocco等人的出版物(J.Biol.Res.,Boll.Soc.It.Biol.Sper.,1999,N.11-12-第LXXV卷-Idelson-Naples)描述了对20名具有膝盖的骨关节炎的患者进行的研究，这些患者用以0.9mg的剂量的氯膦酸钠的周期性IA注射(IA injection)治疗持续总共21天的时间段，具体地在第1、3、7、10、14和21天施用。该研究证明了所描述的治疗对疼痛症状，特别是关于自发性疼痛和运动疼痛的显著积极效果，并且特别是响应于第3天进行的注射的显著积极效果。
该研究推断，需要进行临床试验以确定与传统疗法相比的该治疗的实际益处。
然而，应当注意的是，考虑到注射的疼痛，所指示的治疗在依从性方面将被认为是高度侵入性的，根据给药时间表，所述注射应在仅仅3周内向患者施用多达6次。
事实上，如从上述文献中明显的，即使在今天，OA的治疗中的主要治疗目的是管理和减少总是伴随这种病理学并且使受影响的患者的生活品质危急(critical)的疼痛症状，这是通过尽可能少的侵入性的治疗方法希望达到的目标。
因此，研究持续地意图识别在治疗OA中且特别是在治疗OA疼痛症状中呈现出特定功效同时保证高的患者依从性的新药或已知药物的新的剂量和/或治疗方案。
因此，本发明的目的是提供用于治疗OA且特别是用于治疗OA疼痛症状的新的治疗可选方案，该治疗可选方案同时是有效的、安全的并且对于患者具有令人满意的依从性。
概述
本发明的发明人已经令人惊讶地发现，包含从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他药学上可接受的盐的药物组合物可以作为单位剂型每月一次或每两周一次或每周一次地通过关节内施用被用于骨关节炎(OA)的治疗。
特别地，呈单位剂型的所述组合物允许治疗骨关节炎疼痛症状(OA)。
利用本发明，发明人已经证实了用于治疗OA且特别是OA疼痛症状的新型治疗方法，这是由于关节内施用单位剂型的已证实的可能性和有效性，所述单位剂型包含待被每月一次、每两周一次或每周一次施用的、优选地每月一次施用的从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他盐。
在用于本发明的用途的药物组合物的优选实施方案中，以单位剂型施用的所述组合物优选地包含从5mg至20mg、更优选地从8mg至20mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他盐，以及任选地合适的药理学上可接受的赋形剂。
在另外的优选实施方案中，用于以单位剂型使用的所述药物组合物包含从30mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他盐，以及合适的赋形剂。
在另一方面中，本发明涉及单剂量药剂，其由容器和组合物组成，所述容器选自由小瓶、瓶子、卡普耳(carpule)或预填充注射器组成的组，所述组合物被包含在所述容器中并且所述组合物包含从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他盐以及任选地药理学上可接受的赋形剂。本发明的单剂量药剂有利地用于在治疗骨关节炎(OA)中使用，其中所述药剂以单位剂型每月一次、或每两周一次、或每周一次地关节内施用。
在又另一个方面中，本发明涉及试剂盒，所述试剂盒包含从1个至4个、优选地从1个至2个、甚至更优选地1个单剂量药剂，所述单剂量药剂由容器和组合物组成，所述容器选自由小瓶、瓶子、卡普耳或预填充注射器组成的组，所述组合物被包含在所述容器中并且所述组合物包含从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效剂量的对应的氯膦酸、或它的其他盐的单位剂型以及任选地合适的药理学上可接受的赋形剂。因此，本发明的试剂盒包括用于每月一次、或每两周一次、或每周一次地关节内施用的、用于治疗具有OA的患者的单次使用药剂(single use medicament)。
发明人还已经示出，如果被配制成便于获得在380mOsm/Kg和420mOsm/Kg之间、优选地在385mOsm/Kg和415mOsm/Kg之间的同渗质量摩尔浓度值(osmolality value)，则具有高浓度的氯膦酸钠的所述组合物导致在水溶液中是特别稳定的。
因此，在又另一个方面中，本发明涉及呈水溶液的形式的药物组合物，该药物组合物包含从5mg/ml至40mg/ml的氯膦酸钠、或等效量的对应的氯膦酸、或它的其他盐，以及合适的赋形剂，所述组合物具有在从380mOsm/Kg至420mOsm/Kg、优选地从385mOsm/Kg至415mOsm/Kg的范围内的同渗质量摩尔浓度值。
附图简述
本发明的特性和优点从以下的详细描述、从作为说明性且非限制性实施例提供的实施方案以及从附图将是明显的，在附图中：
-图1示出了在8个观察组中，在每周用2mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml和40mg/ml的浓度的氯膦酸钠治疗之后获得的功效结果，该功效结果表示为两个发炎的大鼠膝盖中存在的水肿的大小的差异的平均值；
-图2示出了在7个观察组中，在每周用2mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml和40mg/ml的浓度的氯膦酸钠治疗之后获得的功效结果，该功效结果表示为血清中CTX-I浓度(以pg/ml计)的平均值；
-图3示出了在7个观察组中，在每周用2mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml和40mg/ml的浓度的氯膦酸钠治疗之后获得的功效结果，该功效结果表示为血清中CTX-II浓度(以pg/ml计)的平均值；
-图4示出了在7个观察组中，在每周用2mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml和40mg/ml的浓度的氯膦酸钠治疗之后获得的功效结果，该功效结果表示为血清中COMP浓度(以ng/ml计)的平均值；
-图5示出了在每月用8mg/ml和12mg/ml的浓度的氯膦酸钠治疗之后对OA大鼠进行的实验中获得的功效结果，该功效结果表示为曼金指数(Mankin Index)；
-图6示出了在每月用8mg/ml和12mg/ml的浓度的氯膦酸钠治疗之后对OA大鼠进行的实验中获得的功效结果，该功效结果表示为软骨面积值(cartilage area value)。
发明详述
因此，本发明涉及用于在治疗骨关节炎(OA)中使用的药物组合物，其中所述组合物包含从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他药学上可接受的盐，并且其中所述组合物以单位剂型每月一次、或每两周一次或每周一次地关节内施用。
为了本发明的目的，术语“氯膦酸钠、或氯膦酸、或它的其他盐”意图包括它们的所有多晶型形式，无定形形式和结晶形式两者，和混晶(co-crystalline)形式以及无水形式、水合形式和溶剂化物形式。
优选地，本发明的用于在治疗骨关节炎(OA)中使用的组合物针对骨关节炎(OA)的疼痛症状的治疗。
在用于本发明的用途的药物组合物的优选实施方案中，以单位剂型施用的所述组合物优选地包含从5mg至20mg、更优选地从8mg至20mg的氯膦酸钠或等效量的氯膦酸、或它的其他盐，以及任选地合适的药理学上可接受的赋形剂。
在另外的优选实施方案中，用于以单位剂型使用的所述药物组合物包含从30mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他盐。
优选地，在所有实施方案中，所述氯膦酸钠呈四水合物形式。
用于关节内施用的合适的药学上可接受的赋形剂是，例如，pH调节剂、等渗调节剂(isotonic regulator)、稳定剂、螯合剂、防腐剂和抗氧化剂。
优选的pH调节剂是柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、硼酸、硼酸钠、碳酸氢钠、磷酸及其盐，甚至更优选地柠檬酸和柠檬酸钠(柠檬酸盐缓冲液)和碳酸氢钠。
在等渗调节剂中，氯化钠或右旋糖是优选的。
在稳定剂中，甘露醇、右旋糖酐、或其混合物是优选的。
在螯合剂中，EDTA或其盐，诸如EDTA钠是优选的。
在抗氧化剂中，偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸和抗坏血酸钠是优选的。
在防腐剂中，苄醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯是优选的。
在优选的实施方案中，用于使用的所述药物组合物包含氯膦酸钠、碳酸氢钠和氯化钠。
在另外的优选实施方案中，呈单位剂型的所述药物组合物包含从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效剂量的对应的氯膦酸、或它的其他盐，碳酸氢钠，柠檬酸盐缓冲液和氯化钠。
在优选的且有利的实施方案中，用于本发明的用途的组合物以单位剂型每月一次地关节内施用。
在另外优选的且有利的实施方案中，用于本发明的用途的组合物以单位剂型每两周一次地关节内施用。
在又另一个实施方案中，用于本发明的用途的组合物以单位剂型每周一次地关节内施用。
优选地，本发明的组合物呈1ml至3ml的总体积、优选地约1ml的总体积的水溶液的形式。甚至更优选地，呈水溶液的形式的所述组合物具有从3.5至5.5、优选地从4.0至5.0、甚至更优选地从4.3至4.7的pH值。
用于上文描述的用途的所有药物组合物可以关于具体的施用途径通过本领域已知的方法来制备。
在另一个方面中，本发明涉及单剂量药剂。
为了本发明的目的，单剂量药剂意指选自由小瓶、瓶子、卡普耳和预填充注射器组成的组的容器，该容器包含组合物，该组合物包含从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他盐的单位剂型，以及任选地药理学上可接受的赋形剂。
本发明的单剂量药剂有利地用于在治疗骨关节炎(OA)中使用，其中所述药剂以单位剂型每月一次、或每两周一次、或每周一次地通过关节内途径施用。
本发明的并且被包含在容器中的单剂量药剂的组合物优选地呈即用型水溶液的形式。更优选地，所述水溶液具有从1ml至3ml、优选地等于约1ml的体积。
甚至更优选地，这样的水溶液是以1ml的体积的包含从30mg至40mg的氯膦酸钠的即用型水溶液。
有利地，所述药剂被每月一次地施用。
因为药剂可以包含用于本发明的用途的组合物，所以组合物的所有优选的方面对于单次使用药剂也是优选的。
因此，本发明涉及用于在治疗骨关节炎中使用的单剂量药剂，其中所述药剂每月一次地关节内施用。
在又另一方面中，本发明涉及试剂盒，试剂盒包含从1个至4个、优选地从1个至2个、甚至更优选地1个本发明的单剂量药剂。
本发明的试剂盒有利地用于在骨关节炎(OA)的治疗中使用，为此，试剂盒将包含数目从1个至4个的单次使用药剂，用于每月一次、或每两周一次、或每周一次地关节内施用相同的药剂。本发明的试剂盒可以有利地包含关于药剂的用途并且因此关于本发明的组合物的用途的说明性传单(illustrative leaflet)。
应当理解，被确定为对于组合物优选的且有利的所有方面被认为对于包括所述单次使用药剂的试剂盒也是类似地优选的和有利的，所述单次使用药剂即小瓶、瓶子、卡普耳或预填充注射器、及其各自的用途。
在另外的方面中，本发明最后涉及呈水溶液的形式的药物组合物，该药物组合物包含从5mg/ml至40mg/ml的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸或它的其他盐，以及合适的赋形剂，该药物组合物具有在从380mOsm/Kg至420mOsm/Kg、优选地从385mOsm/Kg至415mOsm/Kg的范围内的同渗质量摩尔浓度值。
同渗质量摩尔浓度值根据USP第275章以标题“同渗质量摩尔浓度和同渗体积摩尔浓度(Osmolality and Osmolarity)”来确定。
在可以被用于在指示值的特定范围内调节同渗质量摩尔浓度的赋形剂中，可以使用通常称为渗透压调节剂(osmolality regulator)的物质，该物质特别适用于可注射制品，诸如例如右旋糖、甘露醇和氯化钠，优选地氯化钠。
下文通过示例性和非限制性的实施例的方式给出本发明的实施方案的实施例。
实施例
实施例1
本研究意图证实施用高剂量氯膦酸钠治疗OA的功效，具体地每一次单次施用高达40mg/ml的值。
作为OA诱导的实验模型，使用了涉及关节内施用MIA(碘代乙酸单钠(monosodiumiodoacetate))的实验模型。
MIA的IA注射产生急性炎症的模型，该模型允许研究软骨退化和关节疼痛。
大鼠被异氟醚和氧气的气体混合物麻醉，并保持仰卧位(supine position)。在通过触摸确定髌下韧带(infrapatellar ligament)后，在已经将该区域的皮肤剃毛之后，在右膝中进行碘代乙酸单钠(MIA)的单次关节内注射，同时保持关节轻微弯曲。注射的MIA的量等于1mg，溶解在50μl的盐水溶液中，具有约4.5的pH，如就在施用之前测量的。左膝的关节代替地单独地用50μl的盐水溶液注射，并且这代表内部对照。
治疗包括每周4次施用氯膦酸钠，随后是一周的随访。
该研究包括8个治疗组，每个治疗组由10只雄性Sprague Dawley大鼠组成，特别地5个治疗组由OA大鼠组成，对这5个治疗组测试2mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml和40mg/ml的氯膦酸盐剂量，这些剂量对应于0.1mg/大鼠、0.5mg/大鼠、1mg/大鼠、1.5mg/大鼠和2mg/大鼠，并且其余3组由未经治疗的OA大鼠、操作但未经治疗的伪治疗大鼠(Sham rat)以及仅施用pH 4.5的安慰剂的大鼠代表。
注射的溶液具有以下组成：
待被称重的氯膦酸钠的量通过与分子的水合相关的1.25乘积因子(multiplicative factor)进行校正。
在治疗时期期间，关于身体质量的增加、食物摄入和一般健康状况定期地检查动物。研究结束时进行临床分析和血液学分析。研究了所有观察组的两个发炎膝盖中水肿的大小之间的差异、作为骨转换(bone turnover)的标记物的CTX-I(I型胶原的C-端肽)的最终血清浓度和作为软骨转换的标记物的CTX-II(II型胶原的C-端肽)的最终血清浓度。
结果-右膝和左膝之间水肿大小的差异的评估。
通过使用数字卡尺(digital caliper)(Digi-max游标卡尺W/LCD读数SigmaAldrich)，对麻醉的大鼠进行右膝和左膝水肿的大小的差异(用D指示并且以mm表示)的测量。
以下表1示出了对于每个观察组获得的平均值。
治疗组 D，平均值(mm)±SEM
OA(未经治疗) 0.64±0.091
OA安慰剂 0.65±0.069
氯膦酸钠-2mg/ml，*p＝0.0117 0.37±0.067
氯膦酸钠-10mg/ml，*p＝0.0004 0.28±0.063
氯膦酸钠-20mg/ml，*p＝0.0002 0.27±0.047
氯膦酸钠-30mg/ml，*p<0.0001 0.11±0.043
氯膦酸钠-40mg/ml，*p＝0.0004 0.28±0.033
伪治疗(未经治疗)，*p＝0.0013 0.31±0.041
表1.
图1示出表1中的值的图。
如明显的是，在经历用氯膦酸钠治疗的所有观察组中，在测试的所有浓度，可以证实活性成分在水肿的减小中的明显并且统计学上显著的功效。
在减小水肿中观察到特别令人惊讶的结果，特别是对于用包含30mg/ml氯膦酸钠的溶液治疗的组。
因此，这些结果证实了每周施用包含从2mg/ml至40mg/ml的氯膦酸钠的组合物在治疗OA中的功效。
每周用30mg/ml的浓度的氯膦酸钠的治疗是特别有效的。
结果-CTX-I最终血清浓度值的评估
考虑到CTX-I(I型胶原的C-端肽)是骨转换标记物并且其浓度水平与破骨细胞活性(osteoclastic activity)成比例，CTX-I最终血清浓度值的测量是治疗功效的量度。因此，CTX-I的值越大，正在进行的骨退化活性(bone degradation activity)越高，因此指示该疗法不太有效，因为它明显不允许破骨细胞活性的降低。
以下表2示出了7个治疗组与未经治疗的OA大鼠的组相比的结果，表示为以pg/ml计的CTX-I浓度。
表2.
图2示出表2中的值的图。
如明显的是，在经历用氯膦酸钠治疗的所有观察组中，在测试的所有浓度，可以证实活性成分在CTX-I血清水平的减小中的明显的功效。除了其他之外，从统计学观点来看，这是高度显著的。
另一个值得注意的观察结果是以下的事实：可以设想剂量依赖的功效趋势，至少高于10mg/ml，其中在施用包含30mg/ml或40mg/ml的氯膦酸钠的溶液的情况下获得最佳性能。
因此，这些结果证实了每周施用包含从10mg/ml至40mg/ml并且优选地在从30mg/ml至40mg/ml的范围内的氯膦酸钠的组合物在治疗OA中的功效。
结果-CTX-II最终血清浓度值的评估
考虑到CTX-II(II型胶原的C-端肽)是软骨转换标记物并且其浓度水平与破骨细胞活性成比例，CTX-II最终血清浓度值的测量是治疗功效的量度。因此，CTX-II的值越大，正在进行的骨退化活性越高，因此指示该疗法不太有效，因为它明显不允许破骨细胞活性的降低。
以下表3示出了在研究结束时7个治疗组与未经治疗的OA大鼠的组相比的结果，表示为以pg/ml计的CTX-II浓度。
表3.
图3示出表3中的值的图。
如明显的是，在经历用氯膦酸钠治疗的所有观察组中，在测试的所有浓度，可以证实活性成分在CTX-II血清水平的减小中的明显的功效。除了其他之外，从统计学的观点来看，用具有高于10mg/ml的浓度的所有溶液所获得的结果因而也是高度显著的。
另一个值得注意的观察结果是以下的事实：从相对于观察参数(observationparameter)的该测试获得的结果也允许假设剂量依赖的功效趋势，该剂量依赖的功效趋势已经从具有2mg/ml的氯膦酸钠的溶液开始，其中同样在这种情况下，施用包含30mg/ml或40mg/ml的氯膦酸钠的溶液获得最佳的性能。
因此，这些结果确证每周施用包含从10mg/ml至40mg/ml并且优选地在30mg/ml至40mg/ml的范围内的氯膦酸钠的组合物在治疗OA中的功效。
结果-COMP最终血清浓度值的评估
考虑到血清中高浓度COMP的存在是骨关节炎疾病进展的指示，COMP(软骨寡聚基质蛋白(Cartilage Oligomeric Matrix Protein))最终血清浓度的测量是治疗功效的量度。
事实上，COMP看起来在关节软骨的形成和结构中起着基本作用，因为COMP在组装II型胶原纤维中具有调节功能，并且与其他基质蛋白一起稳定化胶原纤维的网络。在骨关节炎期间，在血液中发现了较大量的这种蛋白质，因此血清中较高浓度的COMP对应于骨关节炎变性(osteoarthritis degeneration)的较晚期。
以下表4示出了7个治疗组与未经治疗的OA大鼠的组相比的结果，表示为以ng/ml计的COMP浓度。
表4.
图4示出表4中的值的图。
如明显的是，在经历用氯膦酸钠治疗的所有观察组中，在测试的所有浓度，可以证实活性成分在COMP血清水平的减小中的明显的功效。
特别地，实验达到与用包含40mg/ml的浓度的氯膦酸钠的溶液的治疗相对应的统计学显著性，这证明在降低观察参数中是特别有效的。
再次，还在该测试中获得的值示出了对于包含至少10mg/ml氯膦酸钠的浓度的溶液的剂量依赖的功效趋势，其中同样在这种情况下，施用包含30mg/ml或40mg/ml的氯膦酸钠的溶液，并且特别是在包含40mg/ml的溶液的情况下获得最佳的性能。
因此，这些结果还确证每周施用包含从10mg/ml至40mg/ml的氯膦酸钠的组合物并且优选地在从30mg/ml至40mg/ml的范围内的氯膦酸钠的组合物在治疗OA中的功效。
实施例2
在本研究中，评估了通过对受OA影响的雄性“Sprague Dawley”大鼠每月关节内施用氯膦酸钠进行的治疗功效。治疗包括每月4剂量(4monthly doses)的氯膦酸钠，随后是一个月的随访。
在实验模型中，通过在两个后肢中的双侧前交叉韧带手术切除(bilateralanterior cruciate ligament surgical resection)在大鼠中诱导OA。
将50μL体积的治疗溶液注射到每个膝盖的关节内腔中，该治疗溶液具有约4.5的pH，如刚好在施用之前测量的。
该研究包括5个治疗组，每个治疗组由10只雄性大鼠组成，具体地两个治疗组由OA大鼠组成，对这两个治疗组测试8mg/ml和12mg/ml的氯膦酸盐剂量，对应于0.4mg/大鼠和0.6mg/大鼠，并且其余3组由未经治疗的OA大鼠、操作但未经治疗的伪治疗大鼠以及单独地接收安慰剂的大鼠代表。
注射的溶液具有以下组成：
-0mg/ml的氯膦酸钠的剂量(安慰剂)：5.720ml的盐水溶液+0.280ml的0.5％碳酸氢钠+18μl的1N HCl；
-8mg/ml的剂量：溶解在5.760ml的盐水溶液中的60mg的氯膦酸钠+0.240mL的0.5％碳酸氢钠；
-12mg/ml的剂量：溶解在5.640ml的盐水溶液中的90mg的氯膦酸钠+0.360ml的0.5％碳酸氢钠。
在治疗时期期间，关于身体质量的增加、食物摄入和一般健康状况定期地检查动物。研究结束时进行临床分析和血液学分析。通过归因于在从0(正常软骨)到15(严重受损软骨)的范围内的观察到的软骨值以及通过组织形态学测量评估软骨面积，根据曼金方法学，通过组织学研究来研究软骨的品质。
结果-组织病理学评估
根据改进的曼金评分系统(Mankin Scoring System)(Gerwin等人，Osteoarthritis and Cartilage 18(2010)S24-S34；Kraus VB等人Osteoarthritis andCartilage 18(增刊3)(2010)S24-S34)，对浸泡在石蜡中的右膝的前部部分(frontalsection)的5μm-7μm切片进行组织学检查，该切片用苏木精-伊红(Haematoxylin-Eosin)(H&E)、马森·戈德纳三色(Masson Goldner Trichrome)(用于细胞构造)和用藏红-O-固绿(Safranin-O-Fast Green)(用于软骨结构)染色。
根据其值总是包括在0(正常软骨)和15(严重受损软骨)之间的该评估标度，该指标的较低值对应于软骨较健康的状态。
以下表5示出了对于每个观察组的曼金指数的平均值，该平均值按照程序通过向五种观察参数(即关节软骨结构、蛋白聚糖含量、细胞构成(cellularity)、潮标(tidemark)的完整性以及与骨赘的存在或不存在及其大小相关的另外的特征)中的每一种分配分数进行评估：
治疗 曼金指数平均值±SEM
OA(未经治疗) 5.1±0.623
OA安慰剂 5.2±0.327
氯膦酸钠8mg/ml 4.9±0.458
氯膦酸钠12mg/ml 2.6±0.618
伪治疗(未经治疗) 1.2±0.389
表5.
图5示出表5中的值的图。
如明显的是，经历用氯膦酸钠治疗的两个组呈现出较低的曼金指数值，由此表明由于氯膦酸盐作用对软骨的积极效果。此效果在12mg/ml剂量是特别明显的。
因此，这些结果确证每月施用等于至少8mg/ml的剂量的氯膦酸盐组合物的功效。功效还已经被证明随着增加所使用的氯膦酸钠浓度而增加。
结果-软骨面积的组织形态学评估
软骨面积的组织形态学定量测量使用windows的Image-Pro Plus 4.1软件(MediaCybernetics,Maryland,USA)进行。图像通过Zeiss Axioskop显微镜(2.5X，光＝5)和JVC彩色摄像头(Color camera)(TK-1280E)检查。
对于每个观察组获得的结果在以下表6中示出：
表6.
图6示出表6中的值的图。
如明显的是，经历用氯膦酸钠治疗的两个组呈现出较高的软骨面积值，由此表明由于氯膦酸盐的作用对软骨的积极效果。这种效果在8mg/ml剂量是特别明显的。
这些结果还确证每月施用等于至少8mg/ml的剂量的氯膦酸盐组合物的功效。
实施例3
在本研究中，评估了14C-氯膦酸盐的药代动力学，并且在伪治疗大鼠模型和骨关节炎大鼠模型中，在单次关节内注射作为以2mg/ml的浓度的水溶液施用的0.1mg的14C-氯膦酸盐之后，验证了标记化合物在膝关节中的定位。
14C-氯膦酸盐的药代动力学参数通过测量从注射时起在不同时间点收集的血液样品的放射性来确定。
标记化合物在膝关节中的定位由腿部x射线确定。以μCi/g表示的放射性浓度的拟合，通过使用标准曲线进行。
本研究示出，在骨关节炎大鼠模型中，在距注射仅30分钟之后，放射性已经主要定位在仅仅关节软骨处，具有与滑膜腔中以及股骨和胫骨中两者发现的甚至低于1μCi/g的浓度相比约40μCi/g的浓度。此外，在距注射几个小时之后，血液中14C-氯膦酸盐的浓度已经非常适度，几乎可忽略不计。
因此，放射性大部分专门地集中在软骨中，随着时间的推移，还示出非常缓慢的下降；从72小时开始，值趋于稳定，并且在注射之后168小时(即注射之后7天)，可能发现仍然等于约25μCi/g的放射性平均值，即仍然等于注射之后半小时发现的值的大于62％。
以下表7示出了从关节内注射14C-氯膦酸盐时起在不同时间点在骨关节炎大鼠的股骨和胫骨软骨中测量的表示为μCi/g的放射性值。
t＝30分钟 t＝6小时 t＝24小时 t＝72小时 t＝168小时
股骨关节软骨 42.649±3.763 36.163±4.315 34.712±1.861 25.561±0.984 28.020±0.491
胫骨关节软骨 36.935±2.517 27.299±3.897 27.840±1.259 22.331±3.953 21.165±1.708
因此，该动力学研究的结果确证氯膦酸盐对软骨的高亲和力，这导致甚至在注射之后一周在原位相当长的停留时间，同时在股骨关节软骨和胫骨关节软骨两者中持续存在高浓度的氯膦酸盐，从而确证一周至少一次的药物施用频率的原理。
此外，在注射之后约两周，可以通过一阶指数曲线进行数学概算(mathematicallyapproximate)的表7中的数据将指出在股骨和胫骨软骨两者中14C-氯膦酸盐的表示为μCi/g的总是比在t＝30分钟测量的值高约40％浓度，并且具体地，关于股骨关节软骨，表示为μCi/g的所述残余14C-氯膦酸盐浓度将等于约18.92，即等于在t＝30分钟测量的值的约44.36％。
令人惊讶地，在注射之后约1个月，软骨中14C-氯膦酸盐浓度的残余值对于两个观察位点将仍然是显著地高的。在股骨关节软骨的具体情况下，表示为μCi/g的14C-氯膦酸盐浓度的所述残余值甚至将仍然等于约8.78μCi/g，即仍然等于在t＝30分钟测量的值的约24.27％，因此仍然是非常显著的残余值。
因此，这些数据提供甚至用每两周一次的或每月一次的频率使用药物的可能性的进一步的证据。
明显的是，每两周一次地或每月一次地并且优选地每月一次地关节内施用的呈单位剂型形式的氯膦酸钠、氯膦酸或它的其他盐和合适的赋形剂的组合物的使用，将被认为是特别有利的，因为它们被患者的较大程度的接受，考虑到这样的注射的内在疼痛。
实施例4
为了还确定单次关节内注射中可施用的氯膦酸盐的最大剂量，在雄性和雌性Sprague Dawley大鼠的右膝中重复施用之后，在本研究中对氯膦酸钠的关节内注射的局部耐受性进行了研究。
使由5只雄性大鼠和5只雌性大鼠组成的组各自经受包含4mg/ml、14mg/ml和40mg/ml的氯膦酸钠的水溶液(对应于0.2mg/大鼠、0.7mg/大鼠和2mg/大鼠的剂量)的关节内施用。
每只动物接收氯膦酸盐或安慰剂的总共12次关节内注射，氯膦酸盐或安慰剂作为每周(在星期一、星期三和星期五)3次注射施用持续连续4周。对于高剂量组和对照组，还提供了具有与主要组相同数量(numerosity)的相对对照组。
在治疗时期期间，关于身体质量的增加、食物摄入和一般健康状况定期地检查动物。
在研究结束时，既没有记录到死亡率，也没有记录到与用氯膦酸钠治疗相关的行为变化或临床变化。所有动物的体重和食物消耗是正常的。
在研究结束时，进行血液学分析、化学临床分析、尿分析和尸体剖检。
对尸体剖检检查未检测到异常，并且具有白细胞的差异计数的血液学分析和尿分析未示出由于治疗的变化。
在经受最高剂量的雄性中，氯膦酸钠仅产生通过血清中ALP值和ALT值的显著增加表征的初始肝脏病痛(hepatic suffering)的状况，并且在相同组的雌性中，随着电解质血清浓度的增加，氯膦酸钠产生轻微肾脏病痛。
基于此研究的结果，因此可以合理地推断，重复的关节内施用被大鼠良好地耐受，并且40mg/ml剂量是最大耐受剂量(MTD)，14mg/ml的中间剂量代替地可以被认为是NOAEL剂量(未观察到副作用水平(No Observed Adverse Effect Level))。
因此，本研究确证以单一剂量施用包含高达40mg/ml的氯膦酸钠的组合物的可能性。
由于上文进行的和描述的研究，发明人因此已经令人惊讶地发现，高单位剂型的氯膦酸钠，优选地在5mg和40mg之间的氯膦酸钠，当在关节内每周一次地、每两周一次地或每月一次施用时，在治愈或治疗OA中是特别有效的。
为了本发明的目的，所述组合物优选地每月一次地被施用。
实施例5
本发明的某些组合物被制备成呈水溶液形式的单位剂型，用于每周一次地、每两周一次或每月一次地施用，该组合物包含呈四水合物形式的氯膦酸钠，其定性定量组成(quali-quantitative composition)和pH值、同渗质量摩尔浓度值和密度值在以下表8中示出。
表8.
如从表中明显的是，所有制备的组合物具有特别高的同渗质量摩尔浓度值。同渗质量摩尔浓度通过GONOTEC渗压计OSMOMAT 3000-D模型，序号3000150264，根据USP第785章以标题“同渗质量摩尔浓度和同渗体积摩尔浓度(Osmolality and Osmolarity)”来确定。
根据ICH指南，使所述制剂在以下三种具体条件下经受稳定性研究：25℃±2℃/60％RH±5％RH(长期条件)，30℃±2℃/65％RH±5％RH(中间条件)以及40℃±2℃/75％RH±5％RH(加速条件)。
在3个月调整之后，评价以下参数：溶液的外观、颜色和透明度、pH、颗粒物质的量、氯膦酸钠的浓度以及任何磷酸盐和其他降解产物的浓度。
即使在加速测试条件下，所有测量的参数被发现符合规范。
因此，稳定性研究已经令人惊讶地确证以下可能性：当所述水溶液具有包括在380mOsm/Kg和420mOsm/Kg之间的同渗质量摩尔浓度值时，配制具有高浓度的氯膦酸钠的稳定水溶液，特别是包括在5mg/ml和40mg/ml之间的浓度的氯膦酸钠的稳定水溶液。
因此本发明的组合物已经证明是稳定的，并且因此对于本发明的目的是特别有利的，所述组合物呈单位剂型，包含在从5mg/ml至40mg/ml的范围内的氯膦酸钠，并且通过在从380mOsm/kg至420mOsm/kg的范围内、优选地在从385mOsm/kg至415mOsm/kg的范围内的同渗质量摩尔浓度表征。
因此，发明人用本发明证实，用于治愈和治疗OA并且特别是OA的疼痛症状的新型治疗方法现今是可用的，这是由于通过关节内途径施用待被每周一次地、每两周一次地或每月一次并且优选地每月一次地施用的在从5mg至40mg的范围内的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸或它的其他盐的单位剂型以及合适的赋形剂的已证实的可能性和功效。
发明人还已经证实，如果配制成便于获得包括在380mOsm/Kg和420mOsm/Kg之间、优选地在385mOsm/Kg和415mOsm/Kg之间的同渗质量摩尔浓度值，则具有高浓度的氯膦酸钠的所述组合物在水溶液中是特别稳定的。
根据本发明，因此可以产生预先填充有还呈水溶液的形式的所述组合物的小瓶、瓶子、卡普耳和单剂量注射器。
有利地，包含单位剂型的药物的所述小瓶、瓶子、卡普耳和预填充单剂量注射器可以通过关节内途径每月一次地、每两周一次地或每周一次地施用至受OA影响的患者，特别是用于疼痛症状的治疗。
优选地，所述小瓶、瓶子、卡普耳或预填充注射器可以以试剂盒的形式销售，所述试剂盒包括以1、2或4的数目的小瓶、瓶子、卡普耳或预填充注射器。

Claims (20)

1.一种用于在治疗骨关节炎(OA)中使用的组合物，其中所述组合物包含从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他药学上可接受的盐，并且其中所述组合物以单位剂型每月一次、每两周一次或每周一次地关节内施用。
2.根据权利要求1所述的用于使用的组合物，其中所述治疗是骨关节炎(OA)的疼痛症状的治疗。
3.根据权利要求1或2所述的用于使用的组合物，其中所述组合物包含从5mg至20mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的用于使用的组合物，其中所述组合物包含从8mg至20mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2所述的用于使用的组合物，其中所述组合物包含从30mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于使用的组合物，其中所述氯膦酸钠呈四水合的形式。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于使用的组合物，其中所述组合物以单位剂型每月一次地关节内施用。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的用于使用的组合物，其中所述组合物以单位剂型每两周一次地关节内施用。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的用于使用的组合物，其中所述组合物以单位剂型每周一次地关节内施用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于使用的组合物，其中呈单位剂型的所述组合物呈水溶液形式。
11.根据权利要求10所述的用于使用的组合物，其中呈水溶液形式的所述组合物具有从1ml至3ml、优选地等于1ml的体积。
12.根据权利要求10或11所述的用于使用的组合物，其中呈水溶液形式的所述组合物具有从3.5至5.5、优选地从4.0至5.0、更优选地从4.3至4.7的pH值。
13.一种单剂量药剂，由容器和组合物组成，所述容器选自由小瓶、瓶子、卡普耳和预填充注射器组成的组，所述组合物被包含在所述容器中并且所述组合物包含从5mg至40mg的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他药学上可接受的盐以及任选地药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的单剂量药剂，其中所述单剂量药剂的所述组合物呈即用型水溶液的形式。
15.根据权利要求14所述的单剂量药剂，其中所述水溶液具有从1ml至3ml、优选地等于1ml的体积。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的单剂量药剂，其中所述单剂量药剂的所述组合物呈以1ml的体积的即用型水溶液的形式，所述即用型水溶液包含从30mg至40mg的氯膦酸钠。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的单剂量药剂，用于在骨关节炎的治疗中使用，其中所述药剂每月一次地关节内施用。
18.一种试剂盒，包含从1个至4个、优选地从1个至2个、更优选地1个根据权利要求13至17中任一项所述的单剂量药剂。
19.一种药物组合物，呈水溶液形式，所述药物组合物包含从5mg/ml至40mg/ml的氯膦酸钠、或等效量的氯膦酸、或它的其他药学上可接受的盐，以及合适的赋形剂，具有在从380mOsm/Kg至420mOsm/Kg、优选地从385mOsm/Kg至415mOsm/Kg的范围内的同渗质量摩尔浓度值。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述合适的赋形剂是氯化钠。
CN201780082990.XA 2016-12-06 2017-12-06 用于治疗骨关节炎的组合物 Pending CN110167561A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102016000123773 2016-12-06
IT102016000123773A IT201600123773A1 (it) 2016-12-06 2016-12-06 Composizione per il trattamento dell’osteoartrosi
PCT/IB2017/057685 WO2018104879A1 (en) 2016-12-06 2017-12-06 Composition for the treatment of osteoarthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110167561A true CN110167561A (zh) 2019-08-23

Family

ID=58545064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780082990.XA Pending CN110167561A (zh) 2016-12-06 2017-12-06 用于治疗骨关节炎的组合物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US11123354B2 (zh)
EP (1) EP3551190A1 (zh)
JP (1) JP7184792B2 (zh)
KR (1) KR20190093616A (zh)
CN (1) CN110167561A (zh)
AR (1) AR110319A1 (zh)
AU (1) AU2017371736A1 (zh)
BR (1) BR112019011418A2 (zh)
CA (1) CA3046116A1 (zh)
CL (1) CL2019001507A1 (zh)
EA (1) EA201991381A1 (zh)
IL (1) IL267059A (zh)
IT (1) IT201600123773A1 (zh)
MX (1) MX2019006548A (zh)
SG (1) SG10202105882PA (zh)
WO (1) WO2018104879A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1136069A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-26 SPA SOCIETA' PRODOTTI ANTIBIOTICI S.p.A. Pharmaceutical compositions containing clodronates for high local tolerance intramuscular administration
CN102497867A (zh) * 2009-09-18 2012-06-13 韩林制药株式会社 含有双膦酸盐衍生物和高剂量胆钙化醇的药物组合物
EP2668952A2 (en) * 2012-03-14 2013-12-04 Paolo Romano Aqueous formulations of bisphosphonates, vitamin D and benzyl alcohol suitable for subcutaneous or intramuscular use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1187828B (it) * 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
DE4228552A1 (de) * 1992-08-27 1994-03-03 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel
ITMI20052515A1 (it) * 2005-12-29 2007-06-30 Abiogen Pharma Spa Formulazione farmaceutica per il trattamento della osteoartrite
US9682099B2 (en) * 2015-01-20 2017-06-20 DePuy Synthes Products, Inc. Compositions and methods for treating joints

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1136069A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-26 SPA SOCIETA' PRODOTTI ANTIBIOTICI S.p.A. Pharmaceutical compositions containing clodronates for high local tolerance intramuscular administration
CN102497867A (zh) * 2009-09-18 2012-06-13 韩林制药株式会社 含有双膦酸盐衍生物和高剂量胆钙化醇的药物组合物
EP2668952A2 (en) * 2012-03-14 2013-12-04 Paolo Romano Aqueous formulations of bisphosphonates, vitamin D and benzyl alcohol suitable for subcutaneous or intramuscular use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAURIZIO ROSSINI ET AL.: "Effects of intra-articular clodronate in the treatment of knee osteoarthritis: results of a double-blind, randomized placebo-controlled trial", 《RHEUMATOLOGY INTERNATIONAL VOLUME》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3046116A1 (en) 2018-06-14
AR110319A1 (es) 2019-03-20
EP3551190A1 (en) 2019-10-16
US20200061088A1 (en) 2020-02-27
JP2020502265A (ja) 2020-01-23
EA201991381A1 (ru) 2019-11-29
IT201600123773A1 (it) 2018-06-06
WO2018104879A1 (en) 2018-06-14
BR112019011418A2 (pt) 2019-11-19
JP7184792B2 (ja) 2022-12-06
AU2017371736A1 (en) 2019-07-25
KR20190093616A (ko) 2019-08-09
CL2019001507A1 (es) 2019-11-15
SG10202105882PA (en) 2021-07-29
US11123354B2 (en) 2021-09-21
MX2019006548A (es) 2019-10-07
IL267059A (en) 2019-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2312648T3 (es) Uso de una mezcla de hialuronato de sodio y sulfato de condroitina para el tratamiento de osteoartritus o condromalacia.
CN104080459B (zh) 用于治疗骨疾病和断骨的组合物
AU2010213575B2 (en) Peripheral administration of proteins including TGF-beta superfamily members for systemic treatment of disorders and disease
DE60116483T2 (de) Gelartige pharmazeutische zusammensetzung zur subcutanen anwendung enthaltend bisphosphonsäuren oder deren salze
KR102121443B1 (ko) 저혈당증의 치료를 위한 비강 분말 제제
JP2005535651A (ja) グリシンを含有するヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の高濃度液体製剤
JP2012517482A5 (zh)
US20210145850A1 (en) Composition, for osteoarthritis treatment, comprising hydrophilized sulfasalazine and hyaluronic acid and method for preparing same
CN101820895A (zh) 用于治疗脊柱的组合物和方法
CN105311620A (zh) 脊髓损伤治疗剂
Katsumi et al. Absorption and safety of alendronate, a nitrogen-containing bisphosphonate, after intrapulmonary administration in rats
H Bhandari et al. Evaluation of bone targeting salmon calcitonin analogues in rats developing osteoporosis and adjuvant arthritis
CN110167561A (zh) 用于治疗骨关节炎的组合物
KR102285724B1 (ko) Dna 단편 혼합물 및 히알루론산을 포함하는 연골 재생용 조성물
JPH10505090A (ja) 骨活性ホスホネート及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法
JP3103535B2 (ja) カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤
US8323687B2 (en) Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of bone tissue resorption of various etiology
JPH10505091A (ja) 骨粗鬆症用のホスホネート及び副甲状腺ホルモン
US20200289622A1 (en) Teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent pharmacokinetics and/or safety
EP4358992A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising glp-1r agonists
EP4108252A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising glp-1r agonists
CA2752160A1 (en) Compositions and methods for minimally-invasive systemic delivery of proteins including tgf-.beta. superfamily members
CN117241820A (zh) 用于治疗骨关节炎的方法
CN117355323A (zh) 用于治疗骨关节炎的方法
JP2002080361A (ja) Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190823