JPH05502179A - 管状器官内薬剤溶出装具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４″′″′″″斉ｒツ １里Ω亘月 」膿ゴ 本発明は、血管等の管状器官の再狭窄を減らすための方法、及び再狭窄に対処す るための薬剤を供与する装具に関する。

２、関′　の口日 再狭窄は、以前に拡張、融除、もしくはレーザー処置された末梢のもしくは冠状 の管の封入であると定義される。再狭窄は、これらの処置において２０〜５０％ の確率で生じ、この確率は例えば血管の位置や損傷の長さ等の変異要素の数によ るものとなっている。再狭窄は血管形成過程に続いてすぐに開始されるが、約６ ケ月後には停止する。この再狭窄の発生比率を目だって減少させることができる 治療法は現在のところ存在していない。

この再狭窄の問題を評価するために近年開発されたのが血管内のステントである 。ステントは金属製の装置で、永久的に末梢もしくは冠状血管内へ膨らんだ状態 で埋め込まれるものである。このステントの目的は、長期間にわたって血管の狭 窄に対抗する足場となることである。その理論としては、血管内部から支持すれ ば、血管は閉塞したり再狭窄したりすることがない、というものである。しかし ながら治療上埋め込まれたステントについての初期的なデータが示すものは、残 念ながらこの金属製の装置では再狭窄が目だって少なくなるということがないと いうものである。

多くの薬理学的（生物化学的）な試みが、再狭窄の発生量を減らすためになされ てきた。これらの試みはすべて、経口もしくは血管内導入により薬剤を全身に行 き渡らせようとするものであった。しかしながらこのような試みはまったく成功 しなかった。

丸薬や注射を長期間にわたって行なうことにより投薬を行なうことは、処置とし て最も望ましいものではないというのがわかった。

コンスタントな投薬をこのような処置により行なうことは非常に難しいものであ った。このような投薬を繰り返すと、薬剤が時として毒性を示す期間と無効にな る期間とを周期的に繰り返すものとなった。そのため局所的な薬剤処置が正当化 された。

上述の技術は、ここに述べたいかなる特許、公表もしくは他の情報が、特に先行 技術であると指摘しないかぎり、本発明に関して先行技術になるという認容を構 成するものではない。また、上述の内容は米国特許法施行規則１．５６　（ａ） に規定される調査が行なわれ、もしくは他の適当な情報開示がなされたとの意味 に解されるべきものではない。

及咀五厘１ 本発明は、血管等の管状器官内に挿入され、処置を必要とする部位に近接する器 官の壁に固定される装具を提供するものである。最も典型的なものとしては、器 官は再狭窄をおこす人体の血管構造の一部である。しかしながら、本発明の方法 及び装置は、いかなる器官、排泄管、胆嚢管、前立腺、気管、気管支及び肝臓等 のすべての管状の器官で、外科的処置なしに投薬できない箇所を含むものである 。本発明は、急性、慢性を問わず血管等の管状器官の閉鎖もしくは再閉鎖に適用 されるものである。

本発明の装具は少なくとも一種類の薬剤を含み、この薬剤は全身供与による過多 もなく、制御された比率でその薬剤が必要な箇所へ供給される。本発明の装具は 、管状器官内の所望の箇所に固定するための手段を備えている。この装具は、全 体的にもしくは部分的に完全な生物分解性か生物吸収性を有するもので、皮下組 織の成長により内皮化して管状器官の壁に一体化するものである。また、本装具 は生物安定性を有し、上述のように一体化された生物安定性の材質中から拡散さ れる。

本装具は主に柔軟な管状の本体からなり、この本体は管状器官の壁に対して機械 的な作用により固定される。本装具を取付けることにより、管状器官の挿入した 箇所の断面形状に目に見えるような減少を生じさせるものではない。血管の膨張 を伴う従来のステントのデザインが適当であるが、これに限定されるものではな い。すべての場合において、本発明の装具は装具自身に混合もしくは化合させた 溶出可能な薬剤の存在を必要とする。従来の金属製ステントと共に、本発明では 少なくとも金属部分を覆う薬剤担持被覆を必要とする。

装具中の薬剤は管状器官の処置に有用なものであればどのようなものでもよい。

血管の再狭窄を防止するためには、平滑筋細胞の移動とそれに続く増殖のチェッ クが必要である。血小板の凝結と癒合は抗血小板及び抗凝血物質とで制御できる 。成長因子、受容器ブロッカ−及び拮抗薬は、退京の細胞修復反応を制限するた めに使用できる。

本発明は、修復を必要とする管状器官に対する処置として局所的に薬剤を溶出す るいかなる装具の使用をも企図するものである。生物吸収性ポリマーを経由して の制御された放出は、処置期間中の所望の治療範囲内の薬剤レベルを維持するこ とを提供する。ここで「ステント」を考えるならば、それは血管内で使用する場 合の伝統的なものでよい。ここで言う「ステント」は、血管内に挿入されて所望 の場所に保持されるいかなる装具をも含むものである。例えば米国特許４，８８ ６，０６２に記載され且つ図示されている構造のものをも含む。もちろんこれに 限定されるものではない。

区ｊ１」ＩＬｒ晟酉 本発明の詳細を以下に区面を参照し一つつ説明する。

図１は、本発明の管状器官内薬剤溶出装具を非常に拡大して示す側面図である。

図２は、図１に示す装具のその他の例を非常に拡大して示す側面図である。

図３Ａは、図１に示す例の非常に拡大した部分図である。

図３Ｂは、図１に示す例の非常に拡大した部分図で、夫々が異なる薬剤を有する 二層のポリマーを示している。

図４は、図２に示す例の非常に拡大した部分図である。

図５は、薬剤を詳細に示１非常に拡大した顕微鏡的部分図で、皮下組織もしくは 管状器官内の装具のフィラメントもしくはフィラメント状被覆の孔構造から薬剤 が溶出する状態を示している。

図６は、血管の断面を非常に拡大して示すもので、バルーンカテーテルによる拡 張処Ｉ直後の血小板の形状を示している。

図７は、図６に示すものが後日前狭窄をおこしでいる状態の非常に拡大した断面 図である。

図８は、血管の断面を非常に拡大して示すもので、装具埋設処置直後の血小板装 具を示している。

図９は、図８に示す装具に収縮が生じた状態の断面図である。

図１０は、埋設直後の図１及び図３に示す装具のフィラメントと血管の壁を示す 非常に拡大した破断斜視図である。

図１１は１ケ月を経過した後の図１０に示すものの非常に拡大した破断斜視図で ある。

図１２は、装具のフィラメントのゆるい網目を示す非常に拡大した部分図である 。

図１３は、ゆるい網目の被覆した金属フィラメントの非常に拡大した部分図であ る。

図１４は、ゆるい網目の装具のフィラメントの溶着した接合を示す非常に拡大し た部分図である。

図１５は、装具のフィラメントの編んだ接合を示す非常に拡大した部分図である 。

図Ｊ６は、装具の撚ったフィラメントの接合を示す非常に拡大した部分図である 。

図１７は、フィラメントを紡いでいない図１６の例の変形例を示す非常に拡大し た部分図である。

吐盈久！■男五韮星 亙芝コ 概略的には、非常に単純な再狭窄の定義が与えられている。この定義を補足する と、もういくつかの臨床上の定義が存在する。これらは下記のようなものである 。

１、血管脂性において初期的に得られるものの５０％の損失がある。

２、血管形成後の結果と比較して管状器官の径が少なくとも３０％減少する。

３、血管形成前の狭窄したものの１０％以内に戻る。

４、血管形成直後には５０％も無い径の狭窄が、その後７０％がそれ以上になる 。

５、血管形成後から少なくとも０．７２ｍｍかそれ以上の血管径の砧小化が生じ る。

６、上記の５に関して、０．５ｍｍの頒小化が生じる。

これらの定義は血管造影を行なう心臓外科医が、再狭窄を治療上で定義するため に定めたものである。

何ゆえに、またどのように再狭窄が生じるのかについてはいくつかの仮説がある 。現在最も広く受け入れられている説明は、すべての血管形成過程中に生じる動 脈損傷に対応する自然治癒過程が再狭窄であるというものである。この非常に複 雑な治癒過程は、結果的に脈管内膜の増殖を引き起こし、さらに詳細には内部の 平滑筋細胞（Ｓ　Ｍ　Ｃ）の移動と増殖を引き起こすというものである。この動 脈治癒過程に伴う問題は、例えばそれを止めることができないことである。動脈 が塞がるまで治癒が続（。元々動脈を塞ごうとする血小板状のコレステロール物 質の再堆積ではないことに注目しなければならない。

血管治癒仮説に基づく再狭窄の可能性のある科学的モデルは下記のようなもので ある。狭窄化障害の血管形成がうまく行くと、血小板の割れ、血管内膜の裂け、 内皮細胞の露出化及び破壊、トロンボゲンコラーゲンの露出、皮下組織トロンボ プラスチンの遊離、及びブロスタシクリンの製造損失の増加を引き起こす。これ らはすべて活動血小板の凝結を促す。

図６及び図７は、血管形成過程後の典型的な血管３０とその内部３２の断面を示 している。図６に示す血管の内部は、起伏に冨み、また血管内膜のフラップ３４ を含んでいる。血小板の堆積、フィラメントの形成及び新脈管内膜３７の増殖を 伴う治癒による損傷は、図７に示すように明らかに血管の内径を減少させる。

活動血小板は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、表皮成長因子及び形質転換成 長因子を含むいくつかの細胞分裂誘起物質を放出する。ＰＤＧＦは細胞分裂誘起 性及び走化性の性質を共に有し、このため中間層から内膜層へのＳＭＣの移動と 共に、増殖（内膜過形成）を引き起こす。ＰＤＧＦは、特定のＰＤＧＦ受容器に 対して結合させることによりＳＭＣの増殖を引き起こす。いったんＰＤＧＦが受 容器に結合されると、ＤＮＡ合成が生じ、新しい細胞が複製される。小さな内皮 の損傷は、単層血小板の堆積がＳＭＣの増殖を誘起するのに十分なものであった としても、ＰＤＧＦのＭｉｌｌと共に血小板の癒合と活性化を生じさせる。

深い動脈障害は、時として複雑な狭窄障害を伴うが、広虻な血小板堆積と活性化 を導きだし、細胞分裂誘起性因子の有効性をもっと広げてしまうことになる。そ してこれによってＳＭＣ増殖と内膜過形成とを増加させる。血管形成による動脈 損傷は、血小板からのみではなくマクロファージ、単核白血球、内皮細胞もしく はＳＭＣ自体からのＰＤＧＦ状の複合体の遊離を生じさせる。

動脈アテロームや後述する実験的な動脈損傷からの活性化ＳＭＣは、ＰＤＧＦ状 の分子を分泌する。この分子は、自分自身のＰＤＧＦ状物質の遊離により自己永 続的ＳＭＣ増殖を導きだすように見える。かくしていかなる分子もしくはすべて の分子（血小板、マクロファージ、単核白血球、内皮細胞、ＳＭＣ）は、それが ＰＤＧＦ関連物質を分泌するものであれば、血管形成後の再狭窄の段階的発現に 寄与するものとなる。

以前の再狭窄の科学的モデルは、通常の血管形成過程から引き起こされるという ものであった。風船式の血管形成を行なう間に、バルーンが所要サイズを下回っ たり、全体的に膨らまなかったり、血小板割れや内皮露出の拡大が生じなかった りすると、損傷が再狭窄化する。レオロジー的要素は、血小板と動脈壁との間の 相互作用にも寄与する。バルーンの不適当な拡張からくる残留再狭窄は、高い局 所的剪断比率を生み出し、また血小板の堆積と活性化を増化させる。これらの狭 窄は、増加した血小板の堆積と成長因子の分泌とを通じる増殖にとって、刺激と なるため重要である。この仮説は、高いグレードの残留狭窄もしくは狭窄変化傾 向を伴う患者の再狭窄の発生率増加と相関する。

匹班皇五皿止 再狭窄を防止するには、平滑化筋細胞の増殖を止めなければならない。既に述べ たように、これは生物化学的なもので物理的に扱うことができないものである。

生物化学的に再狭窄を止めるための仮説が現在いくつか存在している。それらの うちの幾つかは以下のようなものである。

１、動脈損傷箇所における血小板の癒合と凝結とを減らす。

２、成長因子とその受容器の発現をブロッキングする。

３、上記成長因子の拮抗物を発現させる。

４、受容器とそれに対応する分子間のシグナリングを妨害する。

５、平滑筋増殖に体する自然の抑制体を発見する。

上記項目１は、血管形成過程のすべてのタイプにおいて最大の問題となる血栓の 形成に直接的に関係する。項目２ないし４はご（近い関係にある。これらは、筋 細胞移動と複製サイクルの間における再狭窄のブロックを扱おうというものであ る。これらは項目１と異なり、血小板からでなく供給源から作り出される成長因 子を扱うものである。項目５は、再狭窄を生じない人の５０〜８０％が再狭窄を 生じないのはなぜかという疑問を取り扱うために挙げたものである。平滑筋細胞 の増殖を止めるある種の自然な抑制体をこの種の人々が作り出すものであろうと 考えられる。

血小板の癒合と凝結を防止するには少なくとも二つの異なるやり方がある。一つ の方法は抗血小板剤を用いることであり、他の方法は抗凝結物質を用いることで ある。

抗血小板剤にはアスピリンやジビリダモールが含まれる。アスピリンは、鎮痛剤 、解熱剤、抗炎症剤、抗血小板剤として分類されるものである。アスピリンは臨 床的に試験が行なわれ、心筋梗塞後の心臓病患者の突然死及びまたは致命的でな い再梗塞の危険性を減らすことが証明されている。アスピリンがどのように作用 するかについて考えられているメカニズムは、血小板に直接関係するものである 。アスピリンはなんらかの形で血小板をブロックし、凝固を制限するものであろ う。これは、血栓や再狭窄中に見られる段階的な血小板の凝結を防止するのであ る。従ってアスピリンは再狭窄抑制体として可能性のあるものである。ジビリダ モールはアスピリンとよく似た薬剤で、抗血小板剤的性質を有する。ジビリダモ ールはまた心臓の血管拡張神経薬としても分類されている。ジピリダモールは、 体血圧や末梢動脈における血流を変えることなく、冠動脈の一次選択的拡張によ る心血の増加をもたらす。この血管拡張性は再狭窄の防止に都合のよいものとな る可能性を示すものと考えられている。

抗凝結剤には、ヘパリン、クマリン、プロタミン及びヒルジンが含まれる。ヘパ リンは、今日最も抗凝結剤として一般的なものである。ヘパリンは種々の形態に おいてすべての血管形成過程を実行するうえで実質的に用いられるものである。

これら４つの薬剤は、血液を固めて血塊とする結合剤となるトロンビンを作り出 すのを防ぐ抗凝結剤として作用するものである。この作用はまた、損傷箇所に血 小板が段階的に凝結するのを防ぎ、再狭窄を減らす。ヘパリンの存在化でプロタ ミンを用いると、プロタミンはヘパリンの拮抗薬として作用し、ヘパリンの効果 をブロッキングする。しかしながらプロタミンを単独で用いると抗凝結剤として 作用する。ヒルジンは人体内では通常見られないという点で選ばれるものである 。ヒルジンは、ひるの唾液線内に存在する薬剤であり、ヘパリン、クマリン及び プロタミンと同様に作用する非常に優れた抗凝結剤である。

細胞の複製を阻害する薬剤としては数種のものがある。細胞分裂阻止性物質（細 胞障害性剤）は直接的に細胞分裂（複製）を阻止するように働き、一方代謝拮抗 物質はＤＮＡ合成を阻止して複製を阻害するように働く。これら細胞分裂阻止性 物質と代謝拮抗物質の作用は類似のものであり、一つのカテゴリーに入るもので ある。このカテゴリーは抗複製剤として知られている。

抗複製剤には、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラ スチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、ミュータマイシンがある。メト トレキサートの、好適な標的全体容積モル濃度は１０−６モルのオーダーである が、１０−３〜１０−８容積モル濃度の範囲であればよい。局所的には薬剤のモ ル濃度は大きく変え得るが、薬剤の全体的適用から見れば大きな不利益の一つに なる。本発明に係る装具により薬剤を局所的に投与すると、血流中で横比可能な になる下限域で病んだ箇所を治療し得るレベルに到達する。血管等の管状器官に 対して効果的な局所治療を行なうのに必要な薬剤はご（少量であり、血液標本中 からは検出できないほどである。

もし再狭窄過程が、障害の直後から４ケ月後までの範囲で変化するならば、企図 された全身の溶出比率を、細胞増殖を減らすために装具が管状器官の壁に固着さ れたすぐ後から薬剤の溶出を始めるものとすればよい。薬剤は約４ケ月にわたっ て溶出し続けることになる。

薬剤の合成も本発明の装具で行なえる。抗凝結剤もしくは抗血小板剤を装具の最 外周に含ませておいて最初の数週間のうちに非常に速く溶出させ、装具が過形成 された新内膜に囲まれて無血細胞と接したとき（約２週間後）からその後で抗複 製剤が溶出し続けるように装具内に設けることができる。薬剤の溶出比率は一定 にする必要はなく、患者の必要に応じて変えることができる。

１　ステント　の−言 本発明は、治療を必要とする血管等の管状器官を処置するために局所的に薬剤を 溶出させるいかなる装具の使用も含むことを企図するものである。以下において 「ステント」という場合には、血管内への適用に使用されるステントの従来の定 義も含むものである。また以下では、「ステント」とは管状器官の所望の箇所へ 挿入、固定されるいかなる装具をも含むものである。

図１ないし図１７は、再狭窄制限薬剤の担持及び溶出に使用される装具の幾つか の特徴を示すものである。

ステント１０は単一のフィラメントからなるもので、図１に示すように単一フィ ラメントをメツシュ状に編んで形成したものである。１６本のフィラメント１２ からなり、そのうちの８本は−の方向へ螺旋状に旋回し、他の８本が反対の方向 へ旋回している。このステント１０は一定径まで自己拡張性を有する。ステント １０の外径は長手方向へ引っ張ることにより簡単に小さくなる。この減径した状 態で、血管中へ導入するためのカテーテルに取付けることができる。

図２及び図４に示すステント２０は、柔軟な金属製のもので、バルーンカテーテ ルによって管状器官の壁に押し付けられ、そこに固定されるようになっている。

金属フィラメント２２の外側表面は、既に述べたような薬剤溶出可能なボ１７７ −からなるコーティング１４を備えている。ポリマーは生物安定性のもの、もし くは生物吸収性のものである。もし生物安定性のものであれば、薬剤はポリマー から放散される。

図１及び図２に示す実施例に示されるステントの形態変化は、本発明の装具が管 状器官の壁にしっかりと固定されなければならないこと、及び薬剤溶出性のポリ マーを備えていなければならないことを示している。

ステント１０の構成については多くの変形が有り得る。フィラメント１２の角度 αは主な変更点である。角度αは０度から１８０度まで可変できる。図示の例の ものにおける角度は６０度ないし９０度の範囲のものとしである。

薬剤溶出ステントを編み上げるには多くの選択肢がある。第一には１６本すべて のフィラメントを薬剤溶出可能なものとすることである。また、１６本のうちの 幾本かを薬剤溶出可能なものとすることもできる。さらに複数本撚りのステント とすることもできる。単一フィラメントを編んでステントとすることに代えて、 ２本、３本、さらに４本撚りで図１６に示すようなフィラメント１２を形成する こともできる。これによって拡張力の強いステントを作ることができるが、表面 を構成する材料が多くなる。これはステントを作るための交換条件とも言うべき ものである。単一フィラメントから作るものよりも、図１６に示すような複数フ ィラメントから作るもののほうが、薬剤を溶出するより糸１６の本数を可変しや すい。図１６と図１７は複数撚りのものでは編んでも編まなくてもステントを構 成できることを示している。フィラメントの幾本かを薬剤含浸性のものとして生 物分解性の溶出を行なわせられる。また、ポリマーは減成なしに薬剤を放散でき る生物安定性のあるものである。

図１のステント１０は、単一フィラメントをメツシュ状に編んで形成したもので 、一定の径までの自己拡張性を有し、カテーテルに取付けるために外径を大きく 減らすことができる。径方向の拡張力は、フィラメントと長平方向軸との間の角 度が最大となる自己拡張径限界点まで外径を増加させる。図１２から図１５まで の図は、径方向の拡張力を変化させるいろいろな変形構造を示している。図１３ は、フィラメント２２が金属芯１６と被覆１４からなる点が異なっている。図１ ４では各フィラメント１２が接合点１８で溶着されている。接合点１８における 溶着は、各フィラメント１２が互いに滑って動くことを防止し、径方向の強度を 高めている。図１５に示す機械的に撚った接合点１９も、フィラメント１２が互 いに滑って動くことを防止し、径方向の強度を高めている。撚りを形成するため のマンドレルに取付けである間に編んだステントを平板プレスにより押圧する。

溶着による接合点１８を形成するためには高い温度を用いる。

図１に示すように、ステント１ｏの端部において各フィラメント１２に、放射線 不透過性の材料を混入したマーカーバンド２４を取付け、蛍光透視もしくはＸ線 透視による視認性をよくすることができる。このようなバンドにより、ステント を正確な場所に位置させかつ開通性を保つことができる。

物　・５　ステント　の　ζ 生物吸収性のポリマーを通しての制御された遊離は、希望する治療箇所における 処置の間の薬剤レベルを保つ。ステントの場合は、装具が生物吸収性のポリマー 構造体であっても生物分解性のポリマー構造体であっても、少なくとも２週間も しくは血管の壁に一体化されるまで血管を支える。

生物吸収性及び薬剤含浸可能性有りと考えられている公知の幾つかの重合体化合 物は、本発明の装具を形成するのに有用である。このようの化合物には、ポリ− １−乳酸／ポリグリコール酸（ｐｏｌｙ−１−１ａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ／Ｐｏｌ ｙｇｌｙｃｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　）　、ポリ酸無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉ ｄｅ　）　、及びポリ燐酸塩エステルがある。これらについて詳細に以下に述べ る。

ポリ−１−乳酸／ポリグリコール酸は、生物分解性縫合の分野で多年にわたり用 いられてきた。現在では、結晶、繊維、ブロック体、板状体等の多くの形態で利 用することができる。しかしながらこれらについては化合物として幾つか問題が ある。分解生成物（乳酸及びポリグリコール酸）が僅かながら酸性を示すことで ある。ポリマーの分解が内皮で行なわれると、この酸性によって僅かながら炎症 をおこす。この炎症は、末梢動脈や冠状動脈にとって非常に有害であり、血管の 閉鎖を引き起こす。このポリマーのその他の問題は、制御性及び分解挙動の予測 である。生化学者にとって分解時間を安全に予測することは不可能である。

その地利用できる化合物としてはポリ酸無水物がある。癌の腫瘍の処置のために 、いろいろな化学療法に用いられるものである。この薬剤はポリマーの形態の化 合物として、キューブ状の構造に形成され、膿瘍の箇所に外科的に皮下埋設され る。

ポリ酸無水物は分子量が小さいことから物理的な性質において弱点を有する。こ の欠点により繊維状に形成することが難しいのである。またポリ酸無水物は溶解 性に乏しく、その特徴をだすこと及び繊維化が難しくなっている。

好ましい化合物はポリ燐酸エステルである。ポリ燐酸エステルは独占的に所有さ れている化合物で、現在は米国ジョン・ホブキンス大学のカン・ロラン博士（Ｄ ｒ、　Ｋａｍ　Ｌｏｅｎｇ　）がその権利を所有している。ポリ酸無水物と異な り、ポリ燐酸エステルは大きな分子量（平均６，０００　）を有し、魅力的な物 理的性質を生み出している。分子量が大きいことによって透明性に優れ、フィル ム状にも繊維状にもてきるからである。燗−炭素−酸素による可塑化効果も観察 され、ガラス転移温度がこれによって降下し、このポリマーを繊維化しやすくし ている。

ポリ燐酸エステルモノマーの基本的化学構造式は下記のようなものである。

ここで式中のＰは燐、○は酸素、そしてＲとＲ１は官能基である。

水と反応させるとこの化合物は燐酸環上ツマ−（燐酸）とジオールに分解する。

ジオールの化学構造式は下記のようなものである。

このポリマーを薬剤ｔ１ｉｌ！作用の制御に用いるために引きつけられる点は、 燐酸塩エステルの加水分解の不安定性である。ポリマーの主鎖の疎水性を調節す ることによって制御可能な分解比率を広い範囲のものにすることが可能である。

官能側基が薬剤分子をこのポリマーにリンクさせることを許すのである。これは 下記のように示される。

○ ただし式中のＸは薬剤である。

薬剤はポリマーの主鎖中に下記のように組み込むこともできる。

−（−Ｐ　−０−Ｘ−０−１−一 ま ただし式中のＸは薬剤である。

概括的にはポリ燐酸エステルは、その高い加水分解性反応接着性、好ましい物理 的特性及び用途の広い化学的構造によって、装具の薬剤投与システムにはすばら しく優れたものとなる。

図３Ａと図３Ｂとは、フィラメント１２を−または複数のポリマー層から形成し たものを示している。図３Ａではポリマーの第２層１５が示されている。この第 ２層１５はポリマー１４中の薬剤が放散することに対する障壁となる。この場合 には、低分子のものがすぐに溶出し、高分子のものは第２層１５が生物分解する まで溶出することができない。また、第２層１５にポリマー１４中の薬剤とは異 なる薬剤を含ませるようにすることができる。

便貝里」 本発明に係る装具の使用態様を説明する。通常のステントが使用されるように、 管状器官内へ装具を挿入する。図１に示すように装具では径方向で拡張させ、ま たは図２のもののような場合にはバルーンカテーテルで膨らませて所望の場所に 固定する。

図８ないし図１１は本発明の薬剤溶出装具の位置決め及び作用を示している。装 具は、前に行なわれた血管を膨らませる治療等による内部組織の垂れ下がりや落 下を抑さえてしまい、血小板の初期堆積とそれに続く血栓組成３８はステントと 薬剤の溶出により制御され、最小のものとなる。ステントと薬剤の溶出とは、血 小板の凝着とその他の既に述べたような治癒反応とを制限する。割れたり荒れた りした血小板が存在する部位における局所的な血栓組織及び新たに露出した下層 のコラーゲン及び筋線維組織もまた減少させられる。この効果は限られたもので あるが、素早い内部組［４０とステントの繊維上への内部増殖の進行とが内皮の つながりを熟成させる。従って長期にわたる再狭窄は制限される。抗複製剤単独 のもしくは初期の抗凝結剤との組み合わせによって、自然治癒における再狭窄も また制限される。

本発明は、図示しもしくは本明細書に詳細に説明したような好ましい実施例のよ うに、種々の形態で実施できる。本開示は本発明の要旨の一つの例示であって、 本発明が開示した実施例に限定されることを意味するものではない。

これで本発明の好ましい実施例及びその他の実施例の説明を終えるが、当業者で あれば上記した実施例と均等のものを想到できるであろうし、そのような均等物 は本発明の請求の範囲に含まれるものである。

ＦＩＧ、　２ ＥＧ、　−１２ ＥＧ　１４ 要　約　書 血管等の管状器官内へ挿入して管状器官の再狭窄を防止するための装具である。

この装具は、管状器官内へ位置決めされた後に溶出して再狭窄を防ぐ薬剤を担持 している。

補１書０写Ｌ　（［ｉＪ’ｅ文）ＩＩ　［：すｌ粛８“条１１、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９１１０１０９７ ２、発明の名称 管状器官内薬剤渚出装具 ３、特許出願人 住所　アメリカ合衆国　ミネソタ州　５５４３２ミネアポリス　ノース　イー− スト　セントラル名称　メトトロニック　インコーホレーテッド４、代理人 居所　東京都千代田区永田町２丁目１４番２号山王グランドビルディング４０３ 区 請求の範囲 １、管内壁に固定するステントな備え、該ステントは少なくとも外側表面がポリ マーで形成され、該ポリマー中に急性もしくは慢性の閉塞を制限する薬剤を含ま せた管状器官内薬剤渚出装具。

２、上記ステントが少なくとも二つのポリマー層を有し、これらの層に夫々異な る薬剤を含ませたことを特徴とする請求項１の管状器官的薬剤溶出装具。

３、上記薬剤が、抗複製剤、抗凝結剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及びこれらの組み 合わせの内の選択された一つのものである請求項１の管状器官的薬剤溶出装具。

４、上記ポリマーが生物吸収性のものである請求項１の管状器官的薬剤溶出装具 。

５、上記ステントが自己拡張性を有する請求項１の管状器官内薬剤渚出装具。

６、径方向でも軸方向でも可撓性を有し、軸方向への端部の移動により径が可変 するステントを備え、該ステントが複数本の細線からなり、これら細線の内の幾 本かが螺旋形をなすように本体の中心軸線方向に膚まれ、残りの細線が反対の方 向に同心で螺旋形に編まれてなり、これら細線の少なくとも外表面に薬剤を含ま せてなる管状器官的薬剤溶出装具。

７、上記細線が単繊維である請求項６の管状器官内薬剤湾出装具。

８、上記細線が生物吸収性のポリマーからなる単繊維である請求項７の管状器官 的薬剤溶出装具。

９、金属製の細線を生物吸収性のポリマーで被覆し、ポリマー中に薬剤を含ませ てなる請求項６の管状器官的薬剤溶出装具。

１０、薬剤を含ませた細線がその外層に障壁被覆を有し、この障壁被覆は薬剤の 放散を制限するものである請求項６の管状器官的薬剤溶出装具。

１１、上記薬剤が、抗複製剤、抗凝結剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及びこれらの組 み合わせの内の選択された一つのものである請求項６の管状器官的薬剤溶出装具 。

１２、上記細線の少なくとも１本が抗凝結剤化合物を含み、また少なくとも１本 が代謝拮抗剤化合物を含む請求項６の管状器官的薬剤溶出装具。

１３、ステントによって血管を処置する方法において使用するためのポリマー化 合物の製造中に、血管の急性もしくは慢性の閉塞を制限する薬剤を使用する方法 。

１４、上記薬剤が、抗複製剤、抗凝結剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及びこれらの組 み合わせの内の選択された一つのものである請求項１３の使用方法。

１５、上記ポリマーが生物吸収性のものである請求項１３または１４の使用方法 。

１６、上記ポリマー化合物に、血管の急性もしくは慢性の閉塞を制限する薬剤を 組み合わせてなるステントによって、血管への薬剤投与を行なう医療用品。

１７、上記薬剤が、抗複製剤、抗凝結剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及びこれらの組 み合わせの内の選択された一つのものである請求項１６の医療用品。

１８、上記ポリマーが生物吸収性のものである請求項１６または１７の医療用品 。

１際調査報告 Ｉｎｌ＊ｍｍ＋シＩＩｊｌＡ峠１１ｅＮｌｅ１ｍｓ、ＰＣＴ／ＵＳ９１１０１０ ９７国際調査報告

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．血管等の管状器官の壁に固定する手段を有し、少なくとも外側表面がポリマ ーで形成され、該ポリマー中に急性もしくは慢性の閉塞を制限する薬剤を含ませ た管状器官内薬剤溶出装具。
2. ２．少なくとも二つのポリマー層を有し、これらの層に夫々異なる薬剤を含ませ たことを特徴とする請求項１の管状器官内薬剤溶出装具。
3. ３．上記薬剤が、抗複製剤、抗凝結剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及びこれらの組み 合わせの内の選択された一つのものである請求項１の管状器官内薬剤溶出装具。
4. ４．上記ポリマーが生物吸収性のものである請求項１の管状器官内薬剤溶出装具 。
5. ５．自己拡張ステントである請求項１の管状器官内薬剤溶出装具。
6. ６．径方向でも軸方向でも可撓性を有し、軸方向への端部の移動により径が可変 するステントを備え、該ステントが複数本の細線からなり、これら細線の内の幾 本かが螺旋形をなすように本体の中心軸線方向に編まれ、残りの細線が反対の方 向に同心で螺旋形に編まれてなり、これら細線の少なくとも外表面に薬剤を含ま せてなる管状器官内薬剤溶出装具。
7. ７．上記細線が単繊維である請求項６の管状器官内薬剤溶出装具。
8. ８．上記細線が生物吸収性のポリマーからなる単繊維である請求項７の管状器官 内薬剤溶出装具。
9. ９．金属製の細線を生物吸収性のポリマーで被覆し、ポリマー中に薬剤を含ませ てなる請求項６の管状器官内薬剤溶出装具。
10. １０．薬剤を含ませた細線がその外層に障壁被覆を有し、この障壁被覆は薬剤の 放散を制限するものである請求項６の管状器官内薬剤溶出装具。
11. １１．上記薬剤が、抗複製剤、抗凝結剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及びこれらの組 み合わせの内の選択された一つのものである請求項６の管状器官内薬剤溶出装具 。
12. １２．上記細線の少なくとも１本が抗凝結剤化合物を含み、また少なくとも１本 が代謝拮抗剤化合物を含む請求項６の管状器官内薬剤溶出装具。
13. １３．血管等の管状器官の再狭窄を減らす方法であって、（ａ）少なくとも一つ の再狭窄制限剤を含む装具を、再狭窄が生じている管状器官内の場所へ挿入し、 （ｂ）この装具を管状器官内に固定し、その箇所に固定的に留め置くようにする 、 ステップからなる管状器官の再狭窄を減らす方法。
14. １４．血管等の管状器官に対する処置を行なう方法であって、（ａ）処置を必要 とする管状器官内の場所に、少なくともその処置に効果的な薬剤を含む装具を挿 入し、（ｂ）この装具を管状器官に固定し、その箇所に固定的に留め置くように する、 ステップからなる管状器官の処置方法。
15. １５．血管等の管状器官の急性もしくは慣性の閉塞を制限する方法であって、 （ａ）管状器官の閉塞を制限する少なくとも一つの薬剤を含む生物吸収性の装具 を、閉塞が生じている管状器官内の場所へ挿入し、（ｂ）この装具を管状器官の 壁に向けて拡張させることにより管状器官を支持させ、 （ｃ）この装具を自然に生物吸収させて薬剤の制御された放出を行なわせる、 ステップからなる管状器官の閉塞を制限する方法。
16. １６．血管等の管状器官の壁に固定する手段を有する概ね筒状の装具を備え、少 なくとも外側表面がポリマーで形成され、ポリマー中に急性もしくは慢性の閉塞 を制限する薬剤を含ませた管状器官内薬剤溶出装具。
17. １７．ステントによって血管を処置する方法において使用するためのポリマー化 合物の製造中に、血管の急性もしくは慢性の閉塞を制限する薬剤を使用する方法 。
18. １８．上記薬剤が、抗複製剤、抗凝結剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及びこれらの組 み合わせの内の選択された一つのものである請求項１７の使用方法。
19. １９．上記ポリマーが生物吸収性のものである請求項１７または１８の使用方法 。
20. ２０．上記ポリマー化合物に、血管の急性もしくは慢性の閉塞を制限する薬剤を 組み合わせてなるステントによって、血管への薬剤投与を行なう医療用品。
21. ２１．上記薬剤が、抗複製剤、抗凝結剤、抗炎症剤、代謝拮抗剤及びこれらの組 み合わせの内の選択された一つのものである請求項２０の医療用品。
22. ２２．上記ポリマーが生物吸収性のものである請求項２０または２１の医療用品 。