DE60106962T2

DE60106962T2 - Poröser metallischer Stent mit einer Beschichtung

Info

Publication number: DE60106962T2
Application number: DE2001606962
Authority: DE
Inventors: Christoph Hehrlein; Adalbert Kovacs; Gerhard Karl Wolf
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-12-12
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2021-12-13
Also published as: EP1319416B1; DE60106962D1; EP1319416A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft poröse metallische Stents und Verfahren zur Herstellung solcher Stents, die pharmakologisch aktive Wirkstoffe aufnehmen und eluieren können. Zweck dieser Stents ist es, Restenose nach Angioplastie zu verhindern.
Hintergrund der Erfindung
Perkutane transluminale Angioplastie (PTA) von Blutgefäßen und besonders die Angioplastie von koronaren Arterien (PTCA) ist ein sehr gängiges Verfahren, um Verengungen oder Stenosen zu beseitigen, welche die Blutversorgung menschlicher Organe behindern. Endovaskuläre Stents werden als Gerüst eingesetzt, um einen plötzlichen Arterienverschluss im Rahmen einer Angioplastie zu verhindern. Stents können auch die Restenoseraten im Vergleich zu einer herkömmlichen Ballon-Angioplastie reduzieren. Restenose nach einer Stent-Implantation stellt jedoch mit Raten von 20 – 30% nach wie vor ein Problem bei koronaren Arterien dar. Restenose ist die Folge massiver Gefäßwandbeschädigungen beim Einsatz eines Stents. Übermäßige Neubildung der Gefäßintima innerhalb der Stents gilt als Hauptursache für eine Restenose. Restenoseraten nach einer Stent-Implantation scheinen vom Stent-Design, wie von Rogers et al. (Ausgabe 1995; 91:2995–3001) nachgewiesen wurde, und vom Stent-Material beeinflusst zu werden. Holmes et al. (J Am Coll Cardiol 1994; 24:525–531) haben beispielsweise aufgezeigt, dass bestimmte Polymere, die bei der Herstellung von Medikamente eluierenden Stent-Beschichtungen verwendet werden, die Bildung von Gefäßintima nicht verringern, sondern noch verstärken. Aus WO 90/13332 und WO 91/12779 sind Stents bekannt geworden, die mit gerinnungs- und entzündungshemmenden Medikamenten beschichtet sind, um die Restenoseraten zu senken. WO 99/00071 offenbart ein weiteres Verfahren einer Stent-Beschichtung, bei dem ein Stent mit DNA-Beschichtung zur Reduzierung der Restenoseraten vorgeschlagen wird. Zu den erfolgversprechendsten Medikamenten, die die Restenoseraten wirksam zu senken scheinen, gehört der Wirkstoff Rapamycin (Sirolimus). Sousa et al. (Ausgabe 2001; 103: 192–195) zeigten, dass ein Rapamycin eluierender Stent die Neubildung der Gefäßintima innerhalb des Stents reduziert und die Restenoseraten bei Patienten deutlich verringert. Alternativ können jedoch auch Zellzyklus-Hemmer wirksame Medikamente darstellen, um eine Restenose zu verhindern, wenn sie aus einem Stent eluieren. Aus US 6200985 sind zum Beispiel oral verabreichte Rapamycin-Derivate bekannt, die die Restenoseraten nach Angioplastie senken. Systemisch verabreichte Calcium-Kanalblocker und Angiotensin umwandelnde Enzymhemmstoffe führten zu keiner Verringerung der Restenoseraten. In hoch konzentrierter Form können diese Medikamente, die lokal an der Stelle der Angioplastie durch Eluierung aus einem Stent wirken, jedoch Alternativen zu Rapamycin eluierenden Stents darstellen. Unlängst haben Brown et al. (NEJM 2001; 345: 1583) gezeigt, dass die Kombination von Simvastatin und Niacin bei oraler Verabreichung zur Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse führt. Zusätzlich wird von mehreren Antibiotika angenommen, dass sie das Fortschreiten einer Arteriosklerose bei Erkrankungen der Herzkranzgefäße verhindern können.
In US 5 649 951 A ist ein metallischer Stent mit einer ersten Beschichtung aus keramischem Zirkonoxid und einer zweiten Beschichtung aus einem aktiven Wirkstoff offenbart. Die keramische Beschichtung wird angewandt, um Korrosionsbeständigkeit und Blutverträglichkeit zu erhalten.
EP 0 875 217 A offenbart einen porösen metallischen Stent, der aus einer Mehrzahl von Drähten besteht, um die Stabilität des Stent-Systems zu verbessern. Die Poren sind zusätzlich mit einem therapeutischen Wirkstoff gefüllt.
Zusammenfassung der Erfindung
Poröse Oberflächen gelten bereits seit langem als potentielles Reservoir für flüssige Medikamente. Die Erfindung beschreibt poröse metallische Stents, die Medikamente aufnehmen und eluieren können. Es werden Verfahren zur Herstellung eines porösen metallischen Stents durch Grübchenkorrosion offenbart. Darüber hinaus werden Verfahren für die Erzeugung einer Polymerbeschichtung oder keramischen Beschichtung des porösen metallischen Stents mit Hilfe von Verfahren der punktuellen Filmablagerung (spotted film deposition) offenbart. Die vorliegende Erfindung offenbart eine deutliche Modifikation der Oberfläche eines metallischen Stents, um die fortgesetzte Abgabe von Medikamenten in unterschiedlicher Intensität aus dem Stent zu ermöglichen. Hochporöse Oberflächen metallischer Stents können jedoch zur Anlagerung von Thrombozyten und Fibrin beitragen, zum Beispiel nach vollständiger Eluierung eines aufgenommenen Medikaments, und Nachteile bei der Aufrechterhaltung der Gefäßdurchgängigkeit haben. Außerdem müssen hochporöse metallische Stents durch Beschichtungen stabilisiert werden, um die Gefahr von Rissen oder Spalten oder des Brechens der Stent-Stützen zu verringern. Bei der vorliegenden Erfindung schließen sich an die Verfahren zur Herstellung eines porösen metallischen Stents weitere Verfahren an, um die poröse Stentplattform zu stabilisieren, um die Stabilität, Flexibilität und einfache Platzierbarkeit des Stents zu erhalten. Eines der hier beschriebenen Verfahren dient der Verbesserung der Biokompatibilität eines porösen Stents, indem eine keramische Oberflächenbeschichtung auf die poröse Stent-Oberfläche aufgebracht wird. WO 98/45225 offenbart eine keramische Beschichtung für chirurgische Instrumente, um eine gehärtete Oberfläche mit höherer Griffigkeit der Instrumente auszubilden. WO 00/43572 offenbart nicht-poröse keramische Schichten zum Schutz metallischer Oberflächen. Polymerbeschichtungen von metallischen Stents sind als Reservoir für pharmakologisch aktive Wirkstoffe bekannt geworden. Laut Sousa et al. (Ausgabe 2001) scheinen Medikamente, die aus endovaskulären Stents eluieren, welche mit dünnen Polymerfilmen beschichtet sind, nützliche Mittel zu sein, um Restenose nach Angioplastie bei koronaren Blutgefäßen zu verhindern. Die hier beschriebenen Verfahren unterscheiden sich von den bisherigen, indem Wege offenbart werden, wie die Oberfläche eines metallischen Stents mit Polymeren punktuell beschichtet wird. Diese Erfindung umfasst neben einer keramischen Beschichtung eines hochporösen Stents auch die Polymerbeschichtung der Poren, wobei die restliche metallische Oberfläche unbeschichtet bleibt. Die hierin offenbarten Verfahren stellen ein kostengünstiges Mittel zur Herstellung endovaskulärer Stents dar, die die Fähigkeit besitzen, große Mengen an Medikamenten aufzunehmen, um diese dann langzeitwirkend abzugeben. Die hierin beschriebenen Verfahren umfassen das Einführen von Polymeren in die Mikroporen eines porösen Stents. Die Poren werden mit einem Polymer oder mehreren Polymeren gefüllt, welche pharmakologisch aktive Wirkstoffe aufnehmen, die mit der Zeit abgegeben werden.
Galvele JR (in: Abhandlung über Werkstoffkunde und Technologie, Vol. 23, Hrsg. Scully JC, Academic Press 1983, London, S. 1–53) beschrieb in einem Lehrbuch der Werkstoffkunde den Prozess einer elektrochemisch induzierten Grübchenkorrosion bei Metallen. Jessensky et al. (Appl Phys Let 1998; 72: 1173) berichtete über elektrochemisch induzierte Porenanordnungen in Aluminiumfolien. Ein hierin offenbartes Verfahren, das zur Herstellung eines porösen metallischen Stents dient, besteht aus einer kontrollierten Grübchenkorrosion unter Verwendung von wässrigen Salzlösungen. Die Lösungen können Löcher in der Oberfläche eines metallischen Stents in der Größenordnung zwischen 500 nm und 50 μm erzeugen. Wird der Stent unterschiedlich lange in der Lösung belassen, werden auch unterschiedliche Porengrößen erhalten. Die Änderung der Fließcharakteristika der Lösungszusammensetzung ermöglicht es, Löcher mit unterschiedlicher Konfiguration zu erzeugen (d.h. mehr oder weniger flach, mit zerrissenen oder glatten Kanten, etc.). Hochporöse Strukturen erlauben die Aufnahme von großen Medikamentenmengen. Die Fähigkeit eines pharmakologisch aktiven, in einem Stent enthaltenen Wirkstoff zu eluieren ist von Faktoren abhängig, welche den Wirkstoff an den Stent binden. Zum Beispiel können Polymere, die an einem metallischen Stent angebracht sind, die Freisetzungskinetik des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs verlängern. Ein Stent kann teilweise mit einem Polymer beschichtet sein und teilweise unbeschichtet bleiben, um die Freisetzungskinetik rund um den unbeschichteten Teil des Stents zu erhöhen. Auf diese Weise können bestimmte Bereiche des Stents den Wirkstoff in Abhängigkeit von den örtlichen Beschichtungscharakteristika rascher abgeben als andere. Die mechanischen Eigenschaften des Stents werden jedoch ebenfalls durch erhöhte Porosität beeinflusst. Erfindungsgemäß werden Stents, die ihre Porosität durch Grübchenkorrosion erlangt haben, weiterhin mit nichtporösen oder nanoporösen Filmen aus keramischem Material, beispielsweise aus Titandioxid oder aus sonstigen Keramiken, behandelt, um die Stabilität des Stents zu erhöhen. Beispiele von biokompatiblen keramischen Beschichtungen schließen TiO₂, ZrO₂ oder Al₂O₃ ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Wang et al. (Surface Coatings Technol 2000; 128–129: 36) berichtete zum Beispiel, dass Titanoxidfilme die Blut-Biokompatibilität von Herzklappen verbessern.
Beispiel 1: Elektrochemisch induzierte Grübchenkorrosion unter kontrollierten Bedingungen stellt ein geeignetes Verfahren für poröse Oberflächen unterschiedlicher metallischer Stents dar. Geeignet sind metallische Stents aus Edelstahl, Tantal oder Nitinol. Die Elektrolyt-Zusammensetzung, das angelegte Potential und die Reaktionszeit sind wichtige Faktoren, die den Grad und die Morphologie der Grübchenkorrosion modulieren. Stents, die aus Edelstahl 316L bestehen, werden zum Beispiel als Arbeitselektroden eingesetzt und mit einer Platinelektrode verbunden. Die Platinelektrode verbleibt bei Raumtemperatur in einer leicht sauren NaCl-Lösung. Eine Spannung von 100 mV wird angelegt und um jeweils 0,1 mV/s erhöht, bis 300 mV erreicht sind. Durch unterschiedliche Reaktionszeiten lassen sich unterschiedliche Porengrößen erzielen. Danach wird der Stent entnommen, mit destilliertem Wasser klargespült und getrocknet. Vor einer elektrochemisch induzierten Grübchenkorrosion kann der metallische Stent in eine mikroporöse Folie eingeschlagen werden, die nach dem Korrosionsvorgang entfernt wird.
Beispiel 2: Metallische Stents, die durch das in Beispiel eins beschriebene Grübchenkorrosionsverfahren porös ausgebildet wurden, werden in eine Vakuumkammer verbracht. Keramisches Material, beispielsweise Titandioxid, wird verdampft und mit Unterstützung von Argon-Ionen auf der Stent-Oberfläche abgelagert. Die Ionenenergie kann von 1 bis 30 keV reichen. Das i/A-Verhältnis (Menge der ankommenden Ionen/Menge der ankommenden Atome) kann sich zwischen 0,01 und 0,1 bewegen. Die Dicke der Titandioxidschicht wird kontrolliert im Bereich zwischen 0,5 – 1 micron gehalten. Danach wird der Stent in eine flüssige Lösung eines pharmazeutischen Wirkstoffs für die stent-basierte Medikamentenabgabe getaucht. Die Mikrofolie kann entweder vor oder nach der Filmablagerung entfernt werden, wodurch Stents erhalten werden, die je nach Platzierung der Folie vollständig oder teilweise beschichtet sind.
Beispiel 3: Metallische Stents, die durch das in Beispiel eins beschriebene Grübchenkorrosionsverfahren porös ausgebildet wurden, werden in ein flüssiges Lösungsmittel eines Polymermaterials getaucht. Nachdem das Lösungsmittel durch Verdunstung eliminiert ist, wird das Polymer außerhalb der Löcher chemisch abgelöst. Der chemische Ablösungsprozess für das Polymer erfolgt durch Verwendung weiterer geeigneter Lösungsmittel wie z.B. CHCl₃. Alternativ wird eine Mikrofolie auf die Stent-Oberfläche aufgebracht. Durch diese chemischen oder mechanischen Prozesse verbleibt das Polymer in den Poren und ist nicht auf der Stent-Oberfläche vorhanden. Das Polymer in den Poren stabilisiert die Stent-Struktur. Außerdem ist das Polymer in den Poren des metallischen Stents in der Lage, flüssige Lösungen aufzunehmen und einzulagern. Der poröse Stent wird in eine flüssige Lösung eines Medikaments oder eines pharmazeutischen Wirkstoffs getaucht. Die mit dem Polymer gefüllten Poren dienen als Reservoir für den pharmakologisch aktiven Wirkstoff und erlauben die langzeitwirkende Freisetzung des Wirkstoffs.
Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt eine Querschnittansicht einer porösen metallischen Stent-Stütze 1 mit einer keramischen Beschichtung. Die Poren 2 der Stent-Oberfläche 3 sind mit einer dünnen keramischen Schicht 4 beschichtet. Der metallische Teil des Stents 1 ist vollständig mit der dünnen keramischen Filmschicht 4 bedeckt. Ein pharmakologisch aktiver Wirkstoff 5 ist in den beschichteten Poren 2 des Stents 1 vorhanden.
2 zeigt eine Querschnittansicht einer porösen metallischen Stent-Stütze 1 mit einer keramischen Beschichtung. Die Poren 2 der Stent-Oberfläche 3 sind mit einer dünnen keramischen Schicht 4 beschichtet. Der metallische Teil des Stents 1 ist vollständig mit der dünnen keramischen Filmschicht 4 bedeckt. Die beschichteten Poren 2 sind mit einem Polymermaterial 6 gefüllt, das sich an der Basis der Poren 2 des Stents 1 befindet. Das Polymermaterial 6 ist mit einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff 5 beladen.
3 zeigt eine Querschnittansicht einer porösen metallischen Stent-Stütze 1 mit den Poren 2 in der Stent-Oberfläche 3. Die Poren 2 sind mit einem Polymermaterial 6 gefüllt, das sich an der Basis der Poren 2 des Stents 1 befindet. Das Polymermaterial 6 ist mit einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff 5 beladen. Die Oberfläche 3 der Stent-Stütze 1 ist nicht mit dem Polymermaterial 6 bedeckt.
Die vorliegende Erfindung besteht aus einem porösen metallischen Stent und aus Verfahren zur Herstellung eines solchen Stents, wobei dieser eingesetzt wird, um Restenose nach Angioplastie oder das Fortschreiten von Arteriosklerose zu verhindern. Die Poren des metallischen Stents werden durch elektrochemisch induzierte Grübchenkorrosion erzeugt. Zusätzliche Stent-Beschichtungen werden aufgebracht, um die Stabilität des Stents zu verbessern und um die Freisetzungskinetik des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs oder Medikaments, die aus dem Stent eluiert werden, zu verändern.

Claims

Poröser, metallischer Stent (1), der mit einer keramischen Schicht (4) beschichtet ist und einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff (5) aufweist, wobei die Poren (2) des Stents (1) die Fähigkeit haben, pharmakologisch aktive Wirkstoffe (5) aufzunehmen und zu eluieren.
Poröser, metallischer Stent nach Anspruch 1, wobei die Enden des Stents (1) porös sind und die Mitte des Stents (1) nicht-porös ist.
Poröser, metallischer Stent nach Anspruch 1 oder 2, wobei die keramische Schicht (4) nicht-porös ist.
Poröser, metallischer Stent nach Anspruch 3, wobei ein Polymermaterial (6) in den Poren (2) des Stents (1) angeordnet ist.
Poröser, metallischer Stent nach Anspruch 1 oder 2, wobei der poröse, metallische Stent (1) mikroporös ist und die keramische Schicht (4) nanoporös ist und wobei der pharmakologisch aktive Wirkstoff (5) in den Mikroporen (2) des porösen, metallischen Stents (1) und in den Nanoporen der keramischen Schicht (4) angeordnet ist.
Poröser, metallischer Stent nach Anspruch 5, wobei ein Polymermaterial (6) in den Mikroporen (2) des porösen metallischen Stents (1) angeordnet ist.
Poröser, metallischer Stent nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die keramische Schicht (4) entweder aus Titandioxid (TiO₂), Zirkondioxid (ZrO₂) oder Aluminiumoxid (Al₂O₃) besteht.
Poröser, metallischer Stent (1), der einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff (5) und eine Polymerbeschichtung (6) der Poren (2) des Stents (1) enthält, wobei die Poren (2) des Stents (1) die Fähigkeit haben, pharmakologisch aktive Wirkstoffe (5) aufzunehmen und zu eluieren.
Poröser, metallischer Stent nach Anspruch 8, wobei die Poren (2) in der Stentmitte mit dem Polymermaterial (6) gefüllt sind und wobei die Poren an den Stentenden nicht mit dem Polymermaterial (6) gefüllt sind.
Poröser, metallischer Stent nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der pharmakologisch aktive Wirkstoff (5), der in dem Stent (1) aufgenommen ist und daraus eluiert wird, einer aus der Gruppe von Calciumkanalblockern (wie Verapamil), einer aus der Gruppe von Angiotensin umwandelnden Enzymhemmstoffen (wie Captopril), einer aus der Gruppe von Statinen (wie Simvastatin), einer aus der Gruppe von Immunosuppressiva (wie 32 Deoxo-Rapamycin) oder einer aus der Gruppe von Antibiotika (wie Erythromycin) ist.
Poröser, metallischer Stent nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Poren (2) des Stents (1) durch Grübchenkorrosion (Pitting) des metallischen Stents (1) erhalten werden können und wobei die Grübchenkorrosion elektrochemisch in einer anorganischen Salzlösung induziert wird durch Anlegen eines Grübchenkorrosionspotentials und Verwendung unterschiedlicher Reaktionszeiten.
Poröser, metallischer Stent nach Anspruch 11, wobei der poröse Stent (1) weiterhin durch eine Filmablagerung einer keramischen Schicht (4) mit Unterstützung eines Argonstrahls beschichtet ist.
Poröser, metallischer Stent nach Anspruch 11 oder 12, wobei die Poren (2) des Stents (1) mit biologisch stabilem Polymermaterial (6), wie Polyethylen, Polyethylenoxid, Polyethylenterephthalat, Ethylenvinylacetat oder Silicon, imprägniert sind.
Poröser metallischer Stent nach einem der Ansprüche 11–13, wobei die Poren (2) des Stents (1) mit biologisch abbaubarem Polymermaterial (6), wie Poly-ε-Caprolacton (PCL), Poly-D,L-Milchsäure (DL-PLA), Poly-Lactid-co-Glycolid, Poly-β-Hydroxybutyrat (PHB), Poly-p-Dioxanon (PDS), Polyorthoester, Cyanacrylaten, aliphatischen Polycarbonaten, Polyalkylenoxalaten, Polyiminocarbonaten, Polyphophazenen, imprägniert sind.