JP2010534707A - 置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにi型及びii型糖尿病の治療におけるその使用 - Google Patents
置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにi型及びii型糖尿病の治療におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010534707A JP2010534707A JP2010518632A JP2010518632A JP2010534707A JP 2010534707 A JP2010534707 A JP 2010534707A JP 2010518632 A JP2010518632 A JP 2010518632A JP 2010518632 A JP2010518632 A JP 2010518632A JP 2010534707 A JP2010534707 A JP 2010534707A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- carbonyl
- aminocarbonyl
- methyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 8
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- -1 C 1-3 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 151
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 129
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ABNXTRWXTXTEEL-UHFFFAOYSA-N [(1-acetyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C)CCC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ABNXTRWXTXTEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- FKLRVERGNRYSIS-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1N(CP(O)(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FKLRVERGNRYSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MLEJQLCMMMYJDJ-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MLEJQLCMMMYJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006563 (C1-3) alkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KNZJIFJSBZPTHP-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(1-methyl-2-oxo-3h-indol-5-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)CC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KNZJIFJSBZPTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006576 di-(C1-C3-alkyl)-aminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- CVPZOFXOSLQKJX-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CCc2cc(ccc12)N(CC(OCOC(=O)C(C)(C)C)(O[PH2]=O)OC(=O)C(C)(C)C)S(=O)(=O)c1cc(Cl)cc(Cl)c1 Chemical compound CC(=O)N1CCc2cc(ccc12)N(CC(OCOC(=O)C(C)(C)C)(O[PH2]=O)OC(=O)C(C)(C)C)S(=O)(=O)c1cc(Cl)cc(Cl)c1 CVPZOFXOSLQKJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 abstract description 17
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 abstract description 17
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 abstract description 13
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 13
- 108010059000 Protein Phosphatase 1 Proteins 0.000 abstract description 12
- 102000005569 Protein Phosphatase 1 Human genes 0.000 abstract description 12
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 38
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 0 *c1ccc2[n](*)ccc2c1 Chemical compound *c1ccc2[n](*)ccc2c1 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FHZBBQZHAMFAMH-UHFFFAOYSA-N 1058740-77-4 Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)N=C(C(O)=O)C2=C1 FHZBBQZHAMFAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWSODTYWIXQKPN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitroindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C(C(O)=O)N(C)N=C21 SWSODTYWIXQKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHIJLEOXEGEPMB-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(diethoxyphosphorylmethyl)amino]-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MHIJLEOXEGEPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITYJQAQYBBQUBN-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)O)=CC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ITYJQAQYBBQUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STBOFTOCJWQHMR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-nitroindazole-3-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C(C(=O)OC)N(C)N=C21 STBOFTOCJWQHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=CC2=C1 AYGFFYXMDIOSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUYNLLXXLKNYJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-nitroindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 YUYNLLXXLKNYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMIGTAVYLRMLC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(1-methyl-6-nitroindol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C(C(=O)C(F)(F)F)C2=C1 WRMIGTAVYLRMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRJCGFQSSFBLK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=C1 LWRJCGFQSSFBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYUXITLIMJONDJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-(1h-indol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BYUXITLIMJONDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFXMIATZYKPNJA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-(2-chloroacetyl)indol-5-yl]-n-(diethoxyphosphorylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)CCl)C=CC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DFXMIATZYKPNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COPIQCXKBPUERN-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 COPIQCXKBPUERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NCCC2=C1 WJQWYAJTPPYORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPPCFQWNTPLUIA-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-n-phenyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WPPCFQWNTPLUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 101001067946 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034503 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Human genes 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMQVRYJENJOAFB-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(phenylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CP(O)(=O)O)C(C=C1CC2)=CC=C1N2C(=O)NC1=CC=CC=C1 UMQVRYJENJOAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C(F)(F)F BNKDGTGYTVFGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- NOBXBYDGNNFTAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NOBXBYDGNNFTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCGCOZXVVVIAEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 WCGCOZXVVVIAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- ZGTKFHNSAMTKIO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-6-nitroindazole-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)OC)=NN(C)C2=C1 ZGTKFHNSAMTKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAHXKMLNTIBQAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(diethoxyphosphorylmethyl)amino]-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UAHXKMLNTIBQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSNLQWAGJJGYOB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-amino-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 JSNLQWAGJJGYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAHXDZHKYXQFKW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-nitro-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 XAHXDZHKYXQFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- LRFMFZQILKDDJI-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-6-nitroindazol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)N=C1C(=O)N1CCCC1 LRFMFZQILKDDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZQWYLZLXMENE-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-6-nitroindol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCC1 HYZQWYLZLXMENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloroacetyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MEFKFJOEVLUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- XUTIHDRANBIXLG-UHFFFAOYSA-N (6-amino-1-methylindazol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=C(N)C=C2N(C)N=C1C(=O)N1CCCC1 XUTIHDRANBIXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHVYTBMNUSIHOT-UHFFFAOYSA-N (6-amino-1-methylindol-3-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C12=CC=C(N)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCC1 CHVYTBMNUSIHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)[C](F)C(F)(F)F FKTXDTWDCPTPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSQUAQMIGSMNNE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 RSQUAQMIGSMNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQYDOWGHCYCEQF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-nitro-3h-indol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 QQYDOWGHCYCEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXXHZVHYFQSELL-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylethanol Chemical compound CCOP(=O)(CCO)OCC KXXHZVHYFQSELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWQHYMVUZYWIK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzothiazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 GPWQHYMVUZYWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHTUFOCRUBQCF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzoxazol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2OC(C)=NC2=C1 NNHTUFOCRUBQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NATYGTGGFNQWNY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(1-methyl-2-oxo-3h-indol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)CC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NATYGTGGFNQWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUDZDMPPQNYVSY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(1h-indol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3C=CNC3=CC=2)=C1 NUDZDMPPQNYVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQUMQCNAFDOGIJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(1h-indol-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3NC=CC3=CC=2)=C1 YQUMQCNAFDOGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXYXVGPDNXTHH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GLXYXVGPDNXTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHNCUIAYQGXSX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PHHNCUIAYQGXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAPSXXTVDDUBR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(2-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C2OC(C)=NC2=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BXAPSXXTVDDUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPNRJQKBQHYRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-(1-methyl-2-oxo-3h-indol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)CC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VFPNRJQKBQHYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPYMCVGQYGCEP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-(1h-indol-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2C=CNC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RFPYMCVGQYGCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVKUDNYZVGXQY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2NCCC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UQVKUDNYZVGXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDBJQALXIZKVGQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UDBJQALXIZKVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCVPIGYSHWPYDN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N=C(C)SC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 FCVPIGYSHWPYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDRBCUYUUKTXGB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-(2-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N=C(C)OC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LDRBCUYUUKTXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVVKHEKVEJLVLA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-(2-oxo-1,3-dihydroindol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UVVKHEKVEJLVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFFSJXUPFJDBPW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-[1-(2-morpholin-4-ylacetyl)indol-5-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C(C=C1C=C2)=CC=C1N2C(=O)CN1CCOCC1 MFFSJXUPFJDBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUINWAGZOSBWSV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indazol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C(C=C1N(C)N=2)=CC=C1C=2C(=O)N1CCCC1 TUINWAGZOSBWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDUXNGMITKDDGT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)-n-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1S(=O)(=O)N(CP(=O)(OCC)OCC)C(C=C1N(C)C=2)=CC=C1C=2C(=O)N1CCCC1 QDUXNGMITKDDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSYMPAUADTXDF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-n-(diethoxyphosphorylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C=3NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3)CCC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ARSYMPAUADTXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQIUVIGTDMEJSN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indazol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)N=C1C(=O)N1CCCC1 BQIUVIGTDMEJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBDSZKWYNVRWBC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-[1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)indol-6-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC=C(NS(=O)(=O)C=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)C=C2N(C)C=C1C(=O)N1CCCC1 WBDSZKWYNVRWBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSQINMKOSOUGT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 RJSQINMKOSOUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQVIILJCEMOFPQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(diethoxyphosphorylmethyl)amino]-n,n-dimethyl-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)N(C)C)=CC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WQVIILJCEMOFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXAXDPJRSNELJG-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(diethoxyphosphorylmethyl)amino]-n,n-dimethyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)N(C)C)CCC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MXAXDPJRSNELJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATSLEYUZNMWPK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n,n-dimethyl-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)N(C)C)=CC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IATSLEYUZNMWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIFUXOGAPPZIV-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n-phenyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3CCN(C3=CC=2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NFIFUXOGAPPZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPKHYIUZVGXJBP-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dimethylphenyl)sulfonylamino]-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 XPKHYIUZVGXJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJCQMRXXXBZCV-UHFFFAOYSA-N 5-[diethoxyphosphorylmethyl-(3,5-dimethylphenyl)sulfonylamino]-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 GQJCQMRXXXBZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUYXUBUJJDJNL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JPUYXUBUJJDJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLUKQQSWABKDH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 ZGLUKQQSWABKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHZBKGLGOMMGW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-methyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C2N(C(=O)NC)CCC2=C1 YPHZBKGLGOMMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJWNJDJFHIUDZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-phenyl-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2N1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YJJWNJDJFHIUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSESYYZVJYCTEH-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(diethoxyphosphorylmethyl)amino]-n,1-dimethylindazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=NN(C)C2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KSESYYZVJYCTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLVRUDRWJQBG-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-n,1-dimethylindazole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=NN(C)C2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GZJLVRUDRWJQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBUOWODJBUEDN-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-methylindazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C=C2N(C)N=C(C(O)=O)C2=C1 IHBUOWODJBUEDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQFFHKDZNETBK-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 AZQFFHKDZNETBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 PSWCIARYGITEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101100460776 Arabidopsis thaliana NPY2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100460788 Arabidopsis thaliana NPY5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- RKUOIKTXEMJLBF-UHFFFAOYSA-N CCO[PH-](CN(c(cc1)cc2c1nc[s]2)S(c1cc(Cl)cc(Cl)c1)(=O)=O)O Chemical compound CCO[PH-](CN(c(cc1)cc2c1nc[s]2)S(c1cc(Cl)cc(Cl)c1)(=O)=O)O RKUOIKTXEMJLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCOVTGXPKZXOX-UHFFFAOYSA-N CC[O](C(C)O)P(CN(c1ccc2c(C(N3CCCC3)=O)n[n](C)c2c1)S(c1cc(Cl)cc(Cl)c1)=O)=O Chemical compound CC[O](C(C)O)P(CN(c1ccc2c(C(N3CCCC3)=O)n[n](C)c2c1)S(c1cc(Cl)cc(Cl)c1)=O)=O WTCOVTGXPKZXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940098788 GABA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091007911 GSKs Proteins 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000004103 Glycogen Synthase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102100030488 HEAT repeat-containing protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000990566 Homo sapiens HEAT repeat-containing protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000801684 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 101001067951 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3B Proteins 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010164 Hypertension complications Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150111774 NPY5R gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000014750 Phosphorylase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010064071 Phosphorylase Kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100034504 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3B Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710204865 Tyrosine-protein phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- BNROYPXDCIVMBH-UHFFFAOYSA-N [(1-acetylindol-5-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C)C=CC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BNROYPXDCIVMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQGJRJSGIXDHN-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2NCCC2=CC=1N(CP(O)(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 UZQGJRJSGIXDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNGUFUTVBHWJQU-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2-ethoxycarbonyl-1h-indol-5-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KNGUFUTVBHWJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNETXPWLTJGFCW-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2SC(C)=NC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 CNETXPWLTJGFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGKGRJUWKACQE-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound C1=C2SC(C)=NC2=CC=C1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KXGKGRJUWKACQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOMZDGXOPBXQZ-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(2-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl)amino]methylphosphonic acid Chemical compound C1=C2OC(C)=NC2=CC=C1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MAOMZDGXOPBXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHJFMYZRPBUJE-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-(dimethylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)N(C)C)CCC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZDHJFMYZRPBUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSYPCJSIYSHSJL-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[1-methyl-3-(methylcarbamoyl)indazol-6-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=NN(C)C2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 DSYPCJSIYSHSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUEQBHOQFWWLPE-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-[2-(dimethylcarbamoyl)-1h-indol-5-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)N(C)C)=CC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XUEQBHOQFWWLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRLCLMSQPSIMX-UHFFFAOYSA-N [(3,5-dimethylphenyl)sulfonyl-[1-(methylcarbamoyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]amino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)NC)CCC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 YFRLCLMSQPSIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULFQHHYCXFDDC-UHFFFAOYSA-N [(3-acetyl-1h-indol-6-yl)-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)C)=CNC2=CC=1N(CP(O)(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BULFQHHYCXFDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEXPAUSHKSLND-UHFFFAOYSA-N [1,3-benzothiazol-6-yl-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2N=CSC2=CC=1N(CP(O)(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 QBEXPAUSHKSLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIDPRCBEXOPXEG-UHFFFAOYSA-N [[1-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]methylphosphonic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)C=3NC4=CC=C(Cl)C=C4C=3)CCC2=CC=1N(CP(O)(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KIDPRCBEXOPXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127252 advanced glycation end product inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L dichlorotin;hydrate Chemical compound O.Cl[Sn]Cl LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 description 1
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- USAHSFBXENKDSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonyl-(diethoxyphosphorylmethyl)amino]-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 USAHSFBXENKDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical group CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006341 heptafluoro n-propyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KTESHEMHTWLIBH-UHFFFAOYSA-N n,1-dimethyl-6-nitroindazole-3-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C(=O)NC)=NN(C)C2=C1 KTESHEMHTWLIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCMPEBBSSQRFT-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N=CSC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XHCMPEBBSSQRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFXIRAOUPLRAH-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzothiazol-6-yl)-3,5-dichlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)NC=2C=C3SC=NC3=CC=2)=C1 MOFXIRAOUPLRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBSXCPKVCJSJPP-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(C(C)=O)CCC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 LBSXCPKVCJSJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVJTYGTQZEFCG-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetylindol-5-yl)-3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2N(C(C)=O)C=CC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ROVJTYGTQZEFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYQSUDFXZIPQB-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetyl-1h-indol-6-yl)-3,5-dichloro-n-(diethoxyphosphorylmethyl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C2C(C(C)=O)=CNC2=CC=1N(CP(=O)(OCC)OCC)S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AOYQSUDFXZIPQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- VKKVYBIZZVFXGA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-nitro-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)NC)CCC2=C1 VKKVYBIZZVFXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHBVNMACPIHAH-HLICZWCASA-N p-ii Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H]2CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NAHBVNMACPIHAH-HLICZWCASA-N 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- AJHAENFWPIEWNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(3,5-dichlorophenyl)sulfonylamino]-2,3-dihydroindole-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 AJHAENFWPIEWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
- C07F9/65038—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
- C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
- C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
- C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明の目的は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGLサブユニットとの相互作用を抑制する新規アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、代謝障害、特に糖尿病の予防及び/又は治療に適した新規医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の化合物の調製方法を提供することである。
前記見解及び以下の見解から、当業者には本発明の他の目的が直ちに明らかになるであろう。
第1態様では、本発明は、下記一般式(I)の新規の置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体に関する。
Rは、下記式
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にH、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシを表し、
かつ
Aは、CH又はNを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-カルボニル、シアノ、カルボキシル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、アミノカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジニルカルボニル-カルボニル、ピペリジニルカルボニル-カルボニル、モルフォリニルカルボニル-カルボニル、ピペラジニルカルボニル-カルボニル、4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-6-アルキル基は、フェニル又はフェニルスルホニルで置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-6-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はフェニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル及びN-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基は、そのアルキル部分でそれぞれC1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C3-6-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はメチルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したアリール-アミノ-カルボニル基のアリール部分は、0〜3個の窒素原子を含み、かつニトロで置換されていてもよい6員芳香族系であり、
R4の定義で上述したジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基のC1-6-アルキル基は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシで置換されていてもよい飽和4員〜7員環系を形成していてもよく、かつ
R4の定義で上述したC1-3-アルキル-スルホニル基は、そのアルキル部分でフェニルによって置換されていてもよい)
の基を表す。)
本発明の一般式Iの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は有益な薬理学的特性を有し、特にそれらはグリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制する。
従って、この発明は、本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、医薬組成物としての使用にも関する。
R1が水素ではなく、指定した他の基の1つを表す、上記一般式Iの化合物はいわゆるプロドラッグである。プロドラッグとは、それ自体は活性でないが、プロドラッグ基を分解すると、対応する活性化合物にin vivo変換する化合物を意味する。
この発明はさらに、本発明の少なくとも1種の化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
この発明のさらなる主題は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制することによって影響を受けうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも1種の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩の使用である。
本発明は、代謝障害、例えばI型又はII型糖尿病の治療に適した医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも1種の化合物の使用にも関する。
本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼaとグリコーゲン関連タンパク質ホスファターゼ1(PP1)のGL-サブユニットとの相互作用を抑制するための医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも1種の化合物の使用にも関する。
この発明のさらなる主題は、本発明の化合物を非化学的方法で1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする本発明の医薬組成物の調製方法である。
本発明は、本発明の一般式Iの化合物の調製方法にも関する。
特に断らない限り、基、遊離基及び置換基、特にR、X、Y及びZは、前述した意味及び後述する意味を有する。
化合物中に基、置換基又は遊離基が1回より多く現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有しうる。
前記一般式Iの好ましい化合物は、式中、
Rが、前記式(式中、
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
AはCH又はNを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、シアノ、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(メチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、アリール-アミノカルボニル、C1-2-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-2-アルキル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-4-アルキル基は、フェニルで置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-4-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でモルフォリン-4-イル又はフェニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したアリール-アミノ-カルボニル基のアリール部分は、0〜2個の窒素原子を含む6員芳香族系であり、かつ
R4の定義で上述したジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル基のC1-4-アルキル基は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシで置換されていてもよい飽和4員〜6員環系を形成していてもよい)
の基を表す、当該化合物である。
Rが、前記式(式中、
R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はC1-2-アルキルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、アミノカルボニル-カルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-4-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でモルフォリン-4-イルによって置換されていてもよい)
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物である。
特に、式中、
Rが、前記式(式中、
R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニル-オキシ-メチル又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-3-アルキル、ベンジル、C1-3-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、C1-2-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノカルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す)
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物が好ましい。
Rが、前記式(式中、
R1は、H、tert.-ブチル-カルボニル-オキシ-メチル又はイソプロピルオキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
Aは、CHを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-2-アルキル、ベンジル、C1-2-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、エトキシカルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す)
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物である。
特に、式中、
Rが、前記式(式中、
R1は、H、tert.-ブチル-カルボニル-オキシ-メチル又はイソプロピルオキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素又はメチルを表し、かつ
Aは、CHを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、エトキシカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノ-カルボニル又はフェニルアミノカルボニルを表す)
の基を表す、前記一般式Iの当該化合物、
そのエナンチオマー、その混合物及びその塩が好ましい。
(1){[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(2) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(3) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(4) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(5) 2.2-ジメチル-プロピオン酸-{[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ホスフィノイルオキシメチル-エステル及び
(6) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸-ジイソプロポキシカルボニルオキシメチル-エステル、
並びにそのエナンチオマー、その混合物及びその塩。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びI、特にF、Cl及びBrの中から選択される原子を表す。
用語C1-n-アルキル(nは、前記又は以下に定義する値を有しうる)は、1〜n個のC原子を有する飽和した分岐又は非分岐炭化水素基を表す。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ又はC1-n-アルキルオキシは、C1-n-アルキル-O基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルキル-カルボニルは、C1-n-アルキル-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語C3-n-シクロアルキルは、3〜n個のC原子を有する飽和した単環式、二環式、三環式又はスピロ環式基を表す。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。好ましくは、用語C3-7-シクロアルキは飽和単環式基を含む。
用語C3-n-シクロアルキルオキシ又はC3-n-シクロアルコキシは、C3-n-シクロアルキル-O基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。該基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
用語C1-n-アルコキシ-カルボニルは、C1-n-アルキル-O-C(=O)基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-カルボニルは、C3-n-シクロアルキル-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノは、C1-n-アルキル-NH-又はジ-(C1-n-アルキル)-N基を表し、それぞれ、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノは、C3-n-シクロアルキル-NH基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノは、N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N基を表し、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C1-n-アルキル-アミノカルボニル及びジ-(C1-n-アルキル)-アミノカルボニルは、C1-n-アルキル-NH-C(=O)-又はジ-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、それぞれ、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語C3-n-シクロアルキル-アミノカルボニルは、C3-n-シクロアルキル-NH-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキルは前記定義どおりである。
用語N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-アミノは、N-(C3-n-シクロアルキル)-N-(C1-n-アルキル)-N-C(=O)基を表し、C3-n-シクロアルキル及びC1-n-アルキルは前記定義どおりである。
用語ジ-(C1-n-アルキル)アミノ及びジ-(C1-n-アルキル)アミノカルボニル(nは、前記又は以下に定義する値を有しうる)は、2つの同一又は異なるアルキル基を有するアミノ基を包含する。
用語C1-n-ペルフルオロアルキルは、F-(CF2)n基を表す。該基の例として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ-n-プロピル、ヘプタフルオロ-イソプロピル等、好ましくはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルが挙げられる。
用語C1-n-ペルフルオロアルコキシは、F-(CF2)n-O基を表す。該基の例として、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロ-n-プロポキシ、ヘプタフルオロ-イソプロポキシ等、好ましくはトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシが挙げられる。
用語C1-n-アルキルスルホニルは、C1-n-アルキル-S(=O)2基を表し、C1-n-アルキルは前記定義どおりである。
スキーム1に示す方法a)に従い、一般式IIの化合物から出発して、一般式Iの化合物(式中、X、Y、Z、R1、R2、R3及びAは前記定義どおり)を調製することができる。
a)ここでは、一般式IIの化合物を還元剤と反応させることによって一般式IIIの化合物を得る。一般式II又はIIIの出発化合物は、商業的に入手可能であるか或いはそれ自体既知の方法を利用して商業的に入手可能な化合物から出発してヘテロ環式基を合成し、及び/又は窒素化(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume X/1, 463-890)によって調製されうる。
好適な還元剤は、例えば、木炭上パラジウム、木炭上水酸化パラジウム又はラネーニッケル等の触媒の存在下の水素であり、触媒は木炭上パラジウムが特に好適である。適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又は酢酸エチル、好ましくはメタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン中、0.5〜7バールの圧力、好ましくは0.5〜3バールの圧力、及び0℃〜60℃の温度、好ましくは15℃〜40℃の温度で水素化を行う。
周囲温度〜80℃の温度でのメタノール又はエタノール等の低級アルコール溶媒中の二塩化スズ水和物も還元に適する。
或いは、三塩化チタンを還元剤として使用できる。好適な溶媒は、アセトンと水の混合物である。0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃の温度及び酢酸アンモニウムの存在下で反応を行う。
一般式IIIの化合物のスルホニル化によって一般式IVの化合物を得る。
塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、ピリジン、又は4-ジメチルアミノピリジン、好ましくはピリジンの存在下で芳香族スルホニルクロリドを用いてスルホニル化を行う。適切な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、ジクロロメタン、又はクロロホルム、好ましくはジクロロメタン中で反応を行うことができる。温度は0℃〜60℃、好ましくは15℃〜40℃でよい。
一般式IVの化合物からアルキル化によって一般式Iの化合物を得る。
適切なアルキル化剤はメチルホスホン酸エステル誘導体であり、該メチル基に、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含む。溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下で、0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度にてアルキル化を行う。
エチルホスホナート基を有するメチルホスホナート誘導体をアルキル化剤として使用すれば、R1=エチルの一般式Iの化合物が得られる。その中のエチル基は、好ましくはジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン中、トリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドで処理することによって切断される。
の基を表す)の化合物から得られる。
一般式Vの化合物を例えば酸塩化物又は酸無水物などのアシル化試薬と反応させることによってアシル基を導入することができる。この反応は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、並びにジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、-30℃〜200℃、好ましくは0℃〜160℃の温度で行われる。或いは、酸を用いたアシル化によって反応を行ってよい。このためには、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)を添加して酸をin situ活性化し、かつ双極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下で、-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にて一般式Vの化合物と反応させる。
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは炭酸カリウムの存在下で-30℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃の温度にて塩化スルホニルと反応させることによってスルホニル基を導入することができる。
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは炭酸カリウムの存在下で-30℃〜100℃、好ましくは0℃〜60℃の温度にてアルキルクロロホルマートと反応させることによってアルコキシカルボニル基を導入することができる。或いは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくはトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で一般式Vの化合物をホスゲンと反応させ、引き続き-20℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にてアルコールで処理することによってアルコキシカルボニル基を得る。
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中、必要に応じて例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下で-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜100℃の温度にてイソシアナートと反応させることによってアミノカルボニル基を導入することができる。或いは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン、好ましくは水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミンの存在下で一般式Vの化合物をホスゲンと反応させ、引き続き-20℃〜100℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にてアミンで処理することによってアミノカルボニル基を得る。
アルキル基を導入するため、一般式Vの化合物を例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド又はナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基及びアルキル化剤と反応させる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又はアセトニトリル等の溶媒中、-40℃〜120℃、好ましくは-10℃〜100℃の温度で行われる。
このようにして得られた一般式VIの化合物はスキーム1の中間体に相当し、方法a)に従って一般式Iの最終化合物に変換することができる。
を表す)の化合物から得られる。
まず酸を酸塩化物に変換させることによって、この変換を行うことができる。このため、必要に応じてトルエン又はベンゼン等の溶媒の存在下で一般式VIIの化合物を塩化チオニルと混合し、それを50℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃の温度に加熱する。揮発成分の除去後、このようにして得られた酸塩化物を溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
或いは、酸を酸イミダゾリドに変換することができる。このためには、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、20℃〜100℃の温度で一般式VIIの化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸イミダゾリドを、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下、及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下で-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度にてアルコール又はアミンと反応させる。
さらに、カルボン酸のin situ活性化によって一般式VIIIの化合物を調製することができる。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)を添加して酸を活性化し、双極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下で-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にてアルコール又はアミンと反応させる。
一般式VIIのカルボン酸をアルキル化することによって、R4がアルコキシ-カルボニルを表す一般式VIIIの化合物を調製することもできる。このため、カルボン酸をアルキル化剤と反応させる。適切なアルキル化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、p-トリルスルホナート、メチルスルホナート又はトリフルオロメチルスルホナート等の脱離基を含むアルキル誘導体である。溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド中、塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウムの存在下で0℃〜100℃、好ましくは15℃〜50℃の温度にてアルキル化を行う。
このようにして得られた一般式VIIIの化合物はスキーム1の中間体に相当し、方法a)に従って一般式Iの最終化合物に変換することができる。
このため、Cが基-CH=を表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物を酸塩化物又は酸無水物、好ましくは酸無水物と反応させる。溶媒なし又は例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン等の溶媒を用い、かつ必要に応じて三塩化アルミニウム又は三臭化ホウ素-エーテラート等の触媒の存在下で-10℃〜180℃、好ましくは0℃〜120℃の温度にて反応を行うことができる。
このようにして得られた一般式IIの化合物はスキーム1の中間体に相当し、方法a)に従って一般式Iの最終化合物に変換することができる。
Xが基-C(CF3)=を表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物を、0℃〜200℃、好ましくは周囲温度〜150℃の温度で5〜50%、好ましくは40%の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム溶液と反応させてよい。
このようにして得られた一般式II(式中、Xは基-C(COOH)-を表す)のカルボン酸を次に例えば、酸塩化物に変換することができる。これを行うため、この方法の第1工程から得られたカルボン酸を必要に応じてトルエン又はベンゼン等の溶媒の存在下で塩化チオニルと混合して50℃〜150℃、好ましくは80℃〜120℃の温度に加熱する。揮発成分の除去後、このようにして得られた酸塩化物を溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度にて、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基の存在下及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
或いは酸を酸イミダゾリドに変換することができる。このためにはジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、20℃〜100℃の温度でカルボン酸をカルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸イミダゾリドを、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフラン中、-30℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃の温度にて、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン等の塩基の存在下かつ必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下でアルコール又はアミンと反応させる。
さらに、Xが基-C(R4)=を表し、R4が上述した任意に置換されていてもよいアミノカルボニル又はアルコキシカルボニル基の1つを表し、かつY及びZが前記定義どおりである一般式IIの化合物は、カルボン酸のin situ活性化によって調製される。このため、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HATU)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)の添加によって酸を活性化し、かつ双極性非プロトン性溶媒中、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリドン中、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等の塩基及び必要に応じて4-N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の存在下で-20℃〜80℃、好ましくは0℃〜50℃の温度にてアルコール又はアミンと反応させる。
このようにして得られた一般式IIの化合物はスキーム1の中間体に相当し、方法a)に従って一般式Iの化合物に変換することができる。
R1が水素を表し、かつR2、R3、A、X、Y及びZが前記定義どおりである一般式(I)の化合物をC1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル-クロリド又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル-クロリドと反応させる。この反応は、炭酸銀及び触媒量のヨウ化カリウムの存在下、双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、N-メチル-ピロリジン、アセトニトリル、好ましくはアセトニトリル中、必要に応じて少量の水を添加して0℃〜150℃、好ましくは周囲温度〜90℃の温度で行われる。
シアノ官能性は、各場合、合成で得られた一級アミドから調製される。この変換に適した方法は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン又はアセトン等の溶媒中、0℃〜100℃の温度での塩化チオニル及び必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドとの反応、並びに例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒中、-10℃〜100℃の温度でのトリフルオロ酢酸無水物又はトリクロロ酢酸無水物、塩基(例えばピリジン、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン等)との反応、並びに例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はトルエン等の溶媒の存在下、-10℃〜120℃の温度でのオキシ塩化リン及び必要に応じてピリジン又はN,N-ジメチルアニリン等の塩基との反応である。
例えば、カルボキシ基の保護基は、メチル、エチル、tert.ブチル又はベンジル基でよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、アセチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ又はアルキルアミノの保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよい。
カルボキシメチル又はカルボキシエチル単位は、例えば水性溶媒中、例えば水、メタノール/水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、好ましくはメタノール/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下での加水分解によって、或いは、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で非プロトン的に切断される。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適切な溶媒中、木炭上パラジウム等の触媒の存在下、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度、及び1〜7バール、好ましくは1〜3バールの水素圧下で水素による水素化分解によって有利に切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸若しくは塩酸などの酸で処理することによって、又は必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテル等の溶媒を使用してヨードトリメチルシランで処理することによって切断される。
さらに、既に前述したように、一般式Iの化合物の合成から得られた一般式Iの化合物、又は中間生成物をそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis/trans混合物をそれらのcis及びtrans異性体に分割することができ、少なくとも1つの立体中心のある化合物をそれらのエナンチオマーに分割することができる。
従って、例えば、cis/trans混合物をそのcis及びtrans異性体にクロマトグラフィーで分割することができ、ラセミ化合物として存在する、一般式Iの合成から得られた一般式Iの化合物、又は中間生成物をそれ自体既知の方法(Allinger N. L.及びEliel E. L. "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照)でそれらの光学対掌体に分離することができ、また少なくとも2つの不斉炭素原子がある一般式Iの化合物、又は一般式Iの化合物の合成からの中間生成物を、それらの物理的-化学的差異に基づいて、それ自体既知の例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶を利用してそれらのジアステレオマーに分割することができ、かつこれらの化合物がラセミ形で得られた場合には、上述したように、それらを引き続きエナンチオマーに分割することができる。
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上でクロマトグラフィーによって、或いは光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、或いはラセミ化合物と塩又は例えばエステル若しくはアミド等の誘導体を形成する光学的に活性な物質、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールと反応させて、このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を例えばそれらの溶解度の差異に基づいて分離することによって(同時に適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から自由な対掌体が遊離しうる)、分離される。常用の光学的に活性な酸は、例えばD型及びL型の酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ-O-p-トルオイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば(+)又は(-)-メントールであってよく、アミド中の光学的に活性なアシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってよい。
さらに、一般式Iの化合物の合成から得られた一般式Iの新規化合物、又は中間生成物は、それらがカルボキシ基を含む場合、所望により、引き続きその無機又は有機塩基との塩、特に医薬用途のためその生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的に好適な塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
大腸菌内で組換え技術によってヒトグリコーゲンホスホリラーゼを発現させて精製する。単離された非リン酸化HLGPをホスホリラーゼキナーゼ(200-500U/mg, P2014, Sigma)及び33P-γATP(110TBq/mmol, Hartmann Analytic)(参照:Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390)を用いた標識反応で放射能標識する。結合試験では、100μl(試験緩衝液:5mM Tris/HCl pH 7.0、0.1mM EGTA、0.1%メルカプトエタノール)の体積中、異なる量の試験物質(最終濃度:1nM〜30μM)を周囲温度で16時間100000cpmの標識化HLGP、375μgのストレプトアビジン-SPAビーズ(RPNQ 0007, Amersham Pharmacia)、0.1μgのGL-ペプチド(ビオチン-FPEWPSYLGYEKLGPYY)とインキュベートする。5分間500gで遠心分離させた後、プレートを測定する(Topcount, Packard)。測定されたcpm値を用いて、指定されたIC50値を計算する。基底値を該ペプチドの非存在下で決定し、最大値を試験物質の非存在下で決定する。
一般式Iの化合物は、30nM〜1.3μMの範囲のIC50値を有する。
特に、本発明の化合物は、その生理学的に許容しうる塩を含め、糖尿病、特に1型及び2型糖尿病、及び/又は糖尿病合併症の予防又は治療に適している。
尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄薬(uricosurics)との併用は、痛風の治療又は予防に適する。
糖尿病合併症の治療又は予防のため、GABA-受容体アンタゴニスト、Na-チャネルブロッカー、トピラマート、タンパク質-キナーゼCインヒビター、終末糖化産物インヒビター又はアルドースレダクターゼインヒビターと併用することができる。
上記併用相手の薬用量は通常、一般的に推奨される最低用量の1/5から一般的に推奨される用量の1/1までである。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩と別の活性物質との併用は、同時又は時差的に、特に短い時間間隔内で行われる。同時に投与する場合、2種の活性物質を一緒に患者に与え;時差的に使用する場合、2種の活性物質を12時間以内、特に6時間以内で患者に与える。
結果として、別の態様では、この発明は、本発明の化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、併用相手として上述した活性物質の少なくとも1種とを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Iの化合物又は該化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも1種のアンギオテンシンII受容体アンタゴニストとを、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む。
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれらと併用すべき追加の活性物質が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中に一緒に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤中に、例えばいわゆるキットのパーツ(kit-of-parts)として別々に存在してもよい。
前記及び以下の文章中、ヒドロキシル基のH原子は、構造式のあらゆる場合に明白に示されているわけではない。以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を限定するものではない。
(実施例I)
1.5gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを12mlのジクロロメタンに溶かす。510mgの炭酸カリウムと654μlのフェニルイソシアナートを加える。2時間の撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、希クエン酸溶液及び及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル30:70→0:100)。
収量:1.05g(理論の56%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 610 [M-H]-
実施例Iと同様に以下の化合物を得る。
(1) 5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
1.27gのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを10mlのジクロロメタンに溶かして0℃に冷却する。これに410μlのN,N-ジイソプロピル-エチルアミンと、ホスゲンのトルエン中20%溶液6.8mlとを加える。混合物を撹拌しながら1時間放置してから窒素流内で溶媒を除去する。残留物を40mlのテトラヒドロフランに取り、メチルアミンのテトラヒドロフラン中2M溶液6.45mlを加えて混合物を周囲温度で一晩撹拌する。次にそれをジクロロメタンと1N塩酸で希釈し、半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(ジクロロメタン/メタノール95:5→60:40)。
収量:1.21g(理論の85%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 567 [M+NH4]+
実施例IIと同様に以下の化合物を得る。
(1) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナートジエチル
質量スペクトル(ESI+): m/z = 607 [M+H]+
(2) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ジメチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
(3) 5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 222 [M+H]+
2.2gの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミドを15mlのジメチルホルムアミドに溶かす。これに1.67gの炭酸カリウムと1.32mlのジエトキシ-ホスホリルメチルトリフルオロ-メタンスルホナートを加える。混合物を撹拌しながら周囲温度で3時間放置し、真空中で溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルの間で分配する。水相を酢酸エチルから2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去し、残留物をジイソプロピルエーテル/酢酸エチルから抽出する。
収量:2.3g(理論の76%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 550 [M+H]+
実施例IIIと同様に以下の化合物を得る。
(1) tert-ブチル5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラート
(2) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 523 [M+H]+
(3) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 507 [M+H]+
(4) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(5) ジエチル{[ベンゾチアゾール-6-イル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 509 [M+H]+
(6) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 521 [M+H]+
(7) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 507 [M+H]+
(8) エチル5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシラート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 563 [M+H]+
(9) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 491 [M+H]+
(10) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 523 [M+H]+
(11) ジエチル{[(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 510 [M+H]+
(12) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
(13) ジエチル({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 619 [M+NH4]+
(14) ジエチル({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 603 [M+H]+
(15) ジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 580 [M+NH4]+
50mgの5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸を2mlの塩化チオニルに溶かして80℃に1時間加熱する。真空中で溶媒を除去し、残留物を2回ジクロロメタンと混合し、これを再び真空中で除去する。残留物を5mlのジクロロメタンに取り、この溶液を2mlのジメチルホルムアミド中の100mgのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートと60mgの炭酸カリウムの混合物に滴下する。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、1N HCl及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール95:5→70:30)。
収量:65mg(理論の48%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 670 [M+H]+
6gのtert-ブチル5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラートを50mlのピリジンと50mlのジクロロメタンに溶かす。これに50mlのジクロロメタン中の6.5gの3,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドの溶液を滴下し、混合物を周囲温度で1時間撹拌する。次にそれをジクロロメタンで希釈し、1N塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(シクロヘキサン/酢酸エチル70:30→30:70)。
収量:8.6g(理論の76%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 460 [M+NH4]+
実施例Vと同様に以下の化合物を得る。
(1) 3,5-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 373 [M+H]+
(2) 3,5-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
(3) 3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 339 [M-H]-
(4) N-ベンゾチアゾール-6-イル-3,5-ジクロロ-フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 357 [M-H]-
(5) 3,5-ジクロロ-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 371 [M+H]+
(6) 3,5-ジクロロ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 355 [M-H]-
(7) エチル5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシラート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 411 [M-H]-
(8) 3,5-ジクロロ-N-(1H-インドール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 341 [M+H]+
(9) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 462 [M+H]+
(10) 3,5-ジクロロ-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イル)-フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 371 [M-H]-
(11) 5-(3,5-ジメチル-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 360 [M+H]+
(12) 5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
質量スペクトル(ESI+): m/z = 400 [M+H]+
(13) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI-): m/z = 452 [M+H]+
(14) 3,5-ジクロロ-N-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-フェニルスルホンアミド
質量スペクトル(ESI-): m/z = 453 [M+H]+
(15) 6-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
質量スペクトル(ESI-): m/z = 413 [M+H]+
6.8gのtert-ブチル5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラートを120mlのメタノールに溶かす。これに600mgの木炭上パラジウム(10%)を加え、混合物を周囲温度で1.5時間水素化する。次に触媒をろ別し、真空中で溶媒を除去する。
収量:6g(理論の100%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 235 [M+H]+
実施例VIと同様に以下の化合物を得る。
(1) 2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルアミン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 165 [M+H]+
(2) 2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イルアミン
Rf値:0.70(シリカゲル:酢酸エチル )
(3) 5-アミノ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
(4) 5-アミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
(5) エチル5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシラート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 205 [M+H]+
(6) 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-フェニルアミド
(7) 5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸-メチルアミド
(8) (6-アミノ-1-メチル-1H-インドール-3-yl)-ピロリジン-1-イル-メタノン
質量スペクトル(ESI+): m/z = 244 [M+H]+
(9) (6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-ピロリジン-1-イル-メタノン
(10) 6-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸.メチルアミド
5gの5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを70mlのアセトニトリルに溶かす。7.3gのジ-tert-ブチル-ジカルボナート及び900mgの4-ジメチルアミノピリジンを加える。周囲温度で24時間撹拌した後、混合物を1N HClと酢酸エチルの間で分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。残留物をジイソプロピルエーテル/石油エーテルから抽出する。
収量:6.6g(理論の82%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 265 [M+H]+
13.39gのtert-ブチル5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-アミノ]-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボキシラートを50mlのジクロロメタンに溶かす。これに10mlのトリフルオロ酢酸を加え、この溶液を周囲温度で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルと水の間で分配する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次に硫酸マグネシウムと活性炭を加え、混合物を1時間撹拌する。ろ過後、真空中で溶媒を除去する。
収量:6.3g(理論の57%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 510 [M-NH4]-
100mgのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを1mlの無水酢酸に溶かして一晩還流させる。周囲温度に冷ました後、混合物を酢酸エチルと氷水の間で分配する。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してそれを中和する。相を分けて有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(石油エーテル/酢酸エチル1:2→1:3)。
収量:78mg(理論の72%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 533 [M+H]+
実施例IXと同様に以下の化合物を得る。
(1) ジエチル{[[1-(2-クロロ-アセチル)-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 567 [M+H]+
(2) ジエチル{[(3-アセチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
質量スペクトル(ESI+): m/z = 531 [M-H]-
125mgのジエチル{[[1-(2-クロロ-アセチル)-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを2mlのジメチルホルムアミドに溶かし、34mgの炭酸カリウム及び22μlのモルフォリンと混合して周囲温度で一晩撹拌する。混合物を酢酸エチルと水の間で分配する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(酢酸エチル/メタノール 30:1→10:1)。
収量:76mg(理論の56%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 618 [M+H]+
2gの1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを10mlの濃硫酸に溶かして0℃に冷却する。これに2mlの濃硫酸中620μlの濃硝酸の溶液を滴下し、混合物を30分間撹拌する。次にそれを50gの氷上に注ぎ、1時間撹拌し、吸引ろ過によって固体を除去し、真空中で乾燥させる。
収量:1.7g(理論の65%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 193 [M+H]+
1.45gのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを20mlのジクロロメタンに溶かし、2mlの無水酢酸と混合して周囲温度で2時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、0℃に冷却し、それに20mlの4N水酸化ナトリウム溶液を加える。30分の撹拌後、相を分けて有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次にそれを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 95:5→75:25)。
収量:1.46g(理論の93%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 552 [M+NH4]+
110mgの5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸を4mlのテトラヒドロフランに溶かし、51mgのカルボニルジイミダゾールと混合し、周囲温度で3時間及び40℃で1時間撹拌する。周囲温度に冷ました後、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの2M溶液600μlを加えて混合物を周囲温度で一晩撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと0.5N塩酸の間で分配し、有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(酢酸エチル)。
収量:30mg(理論の26%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 410 [M-H]-
100mgのエチル5-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニルアミノ)-1H-インドール-2-カルボキシラートを2mlのテトラヒドロフランに溶かし、2mlの1N水酸化ナトリウム溶液と混合し、周囲温度で48時間撹拌する。次にテトラヒドロフランを真空中で除去し、いくらかの水で希釈して2mlの2N塩酸と混合する。固体を吸引ろ過し、水で洗浄して真空中で乾燥させる。
収量:60mg(理論の64%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 383 [M-H]-
400mgの1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸を4mlのジメチルホルムアミドに溶かし、774μlのN,N-ジイソプロピル-N-エチル-アミン及び583mgのO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TBTU)と混合し、周囲温度で45分間撹拌する。225μlのピロリジンを加えて混合物を周囲温度で5時間撹拌する。次にそれを水と酢酸エチルの間で分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。真空中で溶媒を除去する。
収量:450mg(理論の91%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 274 [M+H]+
実施例XVと同様に以下の化合物を得る。
(1) (1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)-ピロリジン-1-イル-メタノン
質量スペクトル(ESI-): m/z = 275 [M+H]+
(2) 1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸-メチルアミド
質量スペクトル(ESI-): m/z = 235 [M+H]+
1.87gの2,2,2-トリフルオロ-1-(1-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-エタノンを32mlの6N水酸化ナトリウム溶液と混合して3時間還流させる。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。次いで3N塩酸を慎重に添加して混合物のpHを2に調整し、酢酸エチルで2回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。
収量:1.12g(理論の74%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 219 [M-H]-
2gの1-メチル-6-ニトロ-1H-インドールを10mlのテトラヒドロフランに溶かして0℃に冷却する。これに2.4mlのトリフルオロ酢酸無水物を滴下し、混合物を0℃で1時間及び周囲温度で12時間撹拌する。沈殿した固体を吸引ろ過して乾燥させる。
収量:1.87g(理論の61%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 317 [M-HCOO]-
20mgのジメチルホルムアミド中800mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%)に4gの6-ニトロ-1H-インドールをバッチ形式で0℃にて加える。混合物を10分間撹拌してから1.86mlのヨウ化メチルを滴下し、混合物を一晩放置して周囲温度に戻す。次にそれを水と酢酸エチルの間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。
収量:4.54g(理論の104%)
質量スペクトル(ESI-): m/z = 177 [M+H]+
及び
メチル1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボキシラートとメチル2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキシラートの混合物(実施例XX)670mgを20mlのエタノールに溶かし、10mlの1M水酸化ナトリウム溶液と混合して2時間撹拌する。次に10mlの1M塩酸を加え、混合物を水で希釈し、沈殿固体を吸引ろ過する。次に固体をジクロロメタン/メタノール(90:10)に溶かす。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、残留物を真空中で乾燥させる。1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸と2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボン酸の混合物640mgを得、それぞれ実施例XV(1)又はXV(2)中で直接さらに反応させる。
及び
830mgの6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸を16mlのジメチルホルムアミドに溶かし、1.66gの炭酸カリウム及び823μlのヨウ化メチルと混合し、50℃で4時間撹拌する。周囲温度に冷ました後、混合物を水と酢酸エチルの間で分配する。水相を酢酸エチルで2回抽出し、混ぜ合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。残留物を熱ジメチルホルムアミドに溶かし、周囲温度に冷ました後、沈殿固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。メチル1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-3-カルボキシラートとメチル2-メチル-6-ニトロ-2H-インダゾール-3-カルボキシラートの混合物670mgを得、直接実施例IXX中でさらに反応させる。
5.01mlのジエチル-(ヒドロキシエチル)-ホスホナートを50mlのジクロロメタンに溶かし、4.42mlの2,6-ルチジンと混合し、-50℃に冷却する。次に10mlのジクロロメタン中6mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液をゆっくり滴下する。1.5時間以内で混合物を0℃に戻してから300mlの冷却ジエチルエーテルで希釈する。沈殿したいずれの固体をもろ別し、ろ液を氷水で2回、1N塩酸で1回及び飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去する。
収量:8.2g(理論の89%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 301 [M+H]+
(実施例1)
1.2gのジエチル{[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナートを30mlのジクロロメタンに溶かす。撹拌しながら1.2mlのトリメチルシリルブロミドを加える。次に混合物を2時間還流させ、周囲温度に戻した後、30mlのメタノールと混合する。混合物を1時間撹拌し、真空中で溶媒を除去し、さらに30mlのメタノールを加えて混合物をさらに10分間撹拌する。次に真空中で溶媒を除去し、残留物を真空中で80℃にて乾燥させる。次にそれをジエチルエーテルから抽出し、固体を吸引ろ過して真空中で乾燥させる。
収量:990mg(理論の92%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 511 [M+NH4]+
実施例1と同様に以下の化合物を得る。
(1) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-フェニルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 554 [M-H]-
(2) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 467 [M+H]+
(3) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):2.59 (s, 3 H); 3.64 (d, J = 11.2 Hz, 2 H); 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.44-7.58 (m, 4 H); 7.92 (s, 1 H)
(4) {[(1-アセチル-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 477 [M+H]+
(5) {[ベンゾチアゾール-6-イル-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 453 [M+H]+
(6) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-モルフォリン-4-イル-アセチル)-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸*HBr
質量スペクトル(ESI+): m/z = 562 [M+H]+
(7) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 463 [M-H]-
(8) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 449 [M-H]-
(9) エチル5-[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-ホスホノメチル-アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシラート
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 2 H); 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2 H); 6.97 (dd, J = 1.2 Hz及び8.8 Hz, 1 H); 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 2 H); 7.99 (t, J = 1.6 Hz, 1 H); 11.98 (s, 1 H)
(10) {[(3-アセチル-1H-インドール-6-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 475 [M-H]-
(11) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸*HBr
質量スペクトル(ESI+): m/z = 435 [M-H]-
(12) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 551 [M+H]+
(13) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 496 [M+NH4]+
(14) {[[1-(5-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 612 [M-H]-
(15) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-ジメチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO):2.83-2.99 (m, 8 H); 3.80-3.86 (m, 4 H); 6.77-6.85 (m, 2 H); 6.95 (s, 1 H); 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 2 H); 8.00 (t, J = 1.6 Hz, 1 H)
(16) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): 2.79 (s, 3 H); 4.00 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J = 2.0 Hz及び8.8 Hz, 1 H); 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 2 H); 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)
(17) {[(3,5-ジメチル-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 471 [M+NH4]+
(18) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-ジメチルカルバモイル-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 504 [M-H]-
(19) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インドール-6-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 546 [M+H]+
(20) ({(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-[1-メチル-3-(ピロリジン-1-カルボニル)-1H-インダゾール-6-イル]-アミノ}-メチル)-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 547 [M+H]+
(21) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-3-メチルカルバモイル-1H-インダゾール-6-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸
質量スペクトル(ESI+): m/z = 524 [M+NH4]+
300mgの{[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸を8mlのアセトニトリルに溶かし、400mgの炭酸銀、10mgのヨウ化カリウム及び5μlの水を加える。次いで混合物を70℃に加熱し、465μlのクロロメチルピバラートを加える。混合物を12時間撹拌し、周囲温度に冷まし、メタノールで希釈し、活性炭と混合し、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。残留物をジエチルエーテルから抽出する。このようにして得られた固体をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する(ジクロロメタン/メタノール 95:5→85:15)。このようにして得られた生成物をジエチルエーテル/石油エーテルから抽出する。
収量:125mg(理論の28%)
質量スペクトル(ESI+): m/z = 724 [M+NH4]+
実施例2と同様に以下の化合物を得る。
(1) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ホスフィノイルオキシメチル 2,2-ジメチル-プロピオナート
(2) ジイソプロポキシカルボニルオキシメチル {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
(3) ジイソプロポキシカルボニルオキシメチル {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート
前記実施例及び他の文献公知の方法と同様に以下の化合物を得る。
75mgの活性物質を含むコーティング錠剤
1錠剤コアは下記成分を含む。
活性物質 75.0mg
リン酸カルシウム 93.0mg
コーンスターチ 35.5mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
230.0mg
調製:
活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機で作製し、これらを次に適切な機械を用いてメッシュサイズ1.5mmのふるいに通して裏ごしし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの重量:230mg
ダイ:9mm、凸状
このようにして作製した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成したフィルムコーディング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の重量:245mg。
100mgの活性物質を含む錠剤
組成:
1錠剤は下記成分を含む。
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
調製方法:
活性物質、ラクトース及びコーンスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。この湿潤組成物をふるいにかけ(2.0mmメッシュサイズ)、ラック型乾燥器内で50℃にて乾燥させた後、それを該組成物を再びふるいにかけ(1.5mmメッシュサイズ)、潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量:220mg
直径:10mmの二平面で、両面に切子面があり、片面に刻み目がある。
150mgの活性物質を含む錠剤
組成:
1錠剤は下記成分を含む。
活性物質 50.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイドシリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
調製:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した活性物質をポリビニルピロリドンの20%水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmのふるいに通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じふるいに再び通して指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量:300mg
ダイ:10mm、フラット
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
1カプセル剤は下記成分を含む。
活性物質 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約80.0mg
ラクトース(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
調製:
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmのふるいに通し、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物:約320mg
カプセルシェル:1号サイズの硬ゼラチンカプセル。
150mgの活性物質を含む座剤
1座剤は下記成分を含む。
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート 840.0mg
2,000.0mg
調製:
座剤練薬を融解させた後、その中に活性物質を均質に分布させ、その融解物をチルド型中に注ぐ。
50mgの活性物質を含む懸濁剤
100mlの懸濁剤は下記成分を含む。
活性物質 1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩 0.10g
p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05g
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.01g
グルコース 10.00g
グリセロール 5.00g
70%ソルビトール溶液 20.00g
香味料 0.30g
蒸留水を加えて 100mlへ
調製:
蒸留水を70℃に加熱する。その中に撹拌しながらp-ヒドロキシ安息香酸メチルとp-ヒドロキシ安息香酸プロピルをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、その中に撹拌しながら活性物質を加えて均質に分布させる。グルコース、ソルビトール溶液及び香味料を添加して溶かした後、該懸濁液を撹拌しながら排気して空気を除去する。
5mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含む。
10mgの活性物質を含むアンプル
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水を加えて 2.0mlへ
調製:
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
(実施例10)
50mgの活性物質を含むアンプル
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水を加えて 10.0mlへ
調製:
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
Claims (14)
- 下記一般式(I)の化合物
Rは、下記式
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-3-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にH、ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-3-ペルフルオロアルコキシ、C1-3-アルコキシ、シアノ、ニトロ又はヒドロキシを表し、
かつ
Aは、CH又はNを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-カルボニル、シアノ、カルボキシル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(C1-3-アルキル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、アリール-アミノ-カルボニル、N-オキシ-ピリジルアミノ-カルボニル、アミノカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル-カルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-カルボニル、ピロリジニルカルボニル-カルボニル、ピペリジニルカルボニル-カルボニル、モルフォリニルカルボニル-カルボニル、ピペラジニルカルボニル-カルボニル、4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル-カルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-6-アルキル基は、フェニル又はフェニルスルホニルで置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-6-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はフェニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル及びN-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基は、そのアルキル部分でそれぞれC1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C3-6-シクロアルキル-アミノ、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-6-アルキル)-アミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル又はメチルアミノカルボニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したアリール-アミノ-カルボニル基のアリール部分は、0〜3個の窒素原子を含み、かつニトロで置換されていてもよい6員芳香族系であり、
R4の定義で上述したジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル基のC1-6-アルキル基は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシで置換されていてもよい飽和4員〜7員環系を形成していてもよく、かつ
R4の定義で上述したC1-3-アルキル-スルホニル基は、そのアルキル部分でフェニルによって置換されていてもよい)
の基を表す)、
並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。 - Rが、請求項1に記載の式(式中、
R1は、H、C1-6-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-6-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立にハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-ペルフルオロアルキル、C1-2-アルコキシ又はシアノを表し、かつ
AはCH又はNを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、シアノ、カルボキシル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、4-(メチル)-ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノ-カルボニル、アリール-アミノカルボニル、C1-2-アルキル-スルホニル、フェニル-C1-2-アルキル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-4-アルキル基は、フェニルで置換されていてもよく、
R4の定義で上述したC1-4-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でモルフォリン-4-イル又はフェニルによって置換されていてもよく、
R4の定義で上述したアリール-アミノ-カルボニル基のアリール部分は、0〜2個の窒素原子を含む6員芳香族系であり、かつ
R4の定義で上述したジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル基のC1-4-アルキル基は、それらが結合している窒素原子と共に、ヒドロキシで置換されていてもよい飽和4員〜6員環系を形成していてもよい)
の基を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。 - Rが、請求項1に記載の式(式中、
R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキル又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-オキシ-C1-2-アルキルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はC1-2-アルキルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-4-アルキル、ベンジル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-4-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、C3-6-シクロアルキル-アミノカルボニル、N-(C3-6-シクロアルキル)-N-(C1-4-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、アミノカルボニル-カルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表し、
さらに、R4の定義で上述したC1-4-アルキル-カルボニル基は、そのアルキル部分でモルフォリン-4-イルによって置換されていてもよい)
の基を表す、
請求項2に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。 - Rが、請求項1に記載の式(式中、
R1は、H、C1-4-アルキル-カルボニル-オキシ-メチル又はC1-4-アルコキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
Aは、CH又はNを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-3-アルキル、ベンジル、C1-3-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、C1-2-アルコキシ-カルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノカルボニル、フェニルアミノ-カルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す)
の基を表す、
請求項3に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。 - Rが、請求項1に記載の式(式中、
R1は、H、tert.-ブチル-カルボニル-オキシ-メチル又はイソプロピルオキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素、臭素又はメチルを表し、かつ
Aは、CHを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-2-アルキル、ベンジル、C1-2-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、エトキシカルボニル、フェニルカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、シクロプロピル-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-カルボニル、ピペリジン-1-イル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-カルボニル、ピペラジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジニルアミノカルボニル、ベンジル-スルホニル又はフェニル-スルホニルを表す)
の基を表す、
請求項4に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。 - Rが、請求項1に記載の式(式中、
R1は、H、tert.-ブチル-カルボニル-オキシ-メチル又はイソプロピルオキシ-カルボニル-オキシ-メチルを表し、
R2及びR3は、相互独立に塩素又はメチルを表し、かつ
Aは、CHを表す)
の基を表し、
かつヘテロ環式基
R4は、H、C1-2-アルキル、C1-2-アルキル-カルボニル、モルフォリン-4-イル-メチル-カルボニル、エトキシカルボニル、5-クロロ-1H-インドール-2-イル-カルボニル、アミノカルボニル、C1-2-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-2-アルキル)-アミノカルボニル、ピロリジン-1-イル-カルボニル、N,N-ジメチル-アミノ-エチル-アミノ-カルボニル又はフェニルアミノカルボニルを表す)
の基を表す、
請求項5に記載の一般式(I)の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、混合物及びその塩。 - 請求項1に記載の下記化合物:
(1) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(2) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(3) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(4) {[(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-(1-メチルカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アミノ]-メチル}-ホスホン酸、
(5) {[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ホスフィノイルオキシメチル 2,2-ジメチル-プロピオナート及び
(6) ジイソプロポキシカルボニルオキシメチル{[(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-(3,5-ジクロロ-フェニルスルホニル)-アミノ]-メチル}-ホスホナート、
並びにそのエナンチオマー、その混合物及びその塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
- 医薬組成物として使うための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- I型及びII型糖尿病の治療のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8に記載の塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
- I型及びII型糖尿病の治療に適した医薬組成物を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8に記載の塩の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又は請求項8に記載の塩を非化学的方法で1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤に組み入れることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物の調製方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の調製方法であって、
下記一般式(IV)
の化合物を、下記一般式
(R1-O-)2P(=O)-CH2-X
(式中、Xは脱離基を表す)
の化合物を用いてアルキル化し、
かつ
所望により該反応中に反応基を保護するために使用したいずれの保護基をも反応後若しくは反応と同時に切断し、及び/又は
このようにして得られた一般式(I)の化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
このようにして得られた一般式(I)の化合物をその塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩に変換する
ことを特徴とする前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102007035334A DE102007035334A1 (de) | 2007-07-27 | 2007-07-27 | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PCT/EP2008/059807 WO2009016119A1 (en) | 2007-07-27 | 2008-07-25 | Substituted arylsulfonylaminomethylphosphonic acid derivatives, their preparation and their use in the treatment of type i and ii diabetes mellitus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010534707A true JP2010534707A (ja) | 2010-11-11 |
JP2010534707A5 JP2010534707A5 (ja) | 2011-09-08 |
Family
ID=39847082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010518632A Pending JP2010534707A (ja) | 2007-07-27 | 2008-07-25 | 置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにi型及びii型糖尿病の治療におけるその使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8211923B2 (ja) |
EP (1) | EP2185572A1 (ja) |
JP (1) | JP2010534707A (ja) |
CA (1) | CA2694108A1 (ja) |
DE (1) | DE102007035334A1 (ja) |
WO (1) | WO2009016119A1 (ja) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102766423B (zh) | 2005-07-26 | 2015-10-28 | 可耐福保温材料有限公司 | 粘结剂和由其制备的材料 |
WO2008089847A1 (en) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Knauf Insulation Limited | Composite wood board |
PL2108006T3 (pl) | 2007-01-25 | 2021-04-19 | Knauf Insulation Gmbh | Spoiwa i wytworzone z nich materiały |
CN101668713B (zh) | 2007-01-25 | 2012-11-07 | 可耐福保温材料有限公司 | 矿物纤维板 |
DE102007012284A1 (de) * | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
WO2008127936A2 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Knauf Insulation Gmbh | Composite maillard-resole binders |
DE102007035333A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007035334A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
GB0715100D0 (en) | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Knauf Insulation Ltd | Binders |
DE102007042154A1 (de) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US8900495B2 (en) | 2009-08-07 | 2014-12-02 | Knauf Insulation | Molasses binder |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP3922655A1 (en) | 2010-05-07 | 2021-12-15 | Knauf Insulation | Carbohydrate polyamine binders and materials made therewith |
CA2797148C (en) | 2010-05-07 | 2017-11-28 | Knauf Insulation | Carbohydrate binders and materials made therewith |
US20130082205A1 (en) | 2010-06-07 | 2013-04-04 | Knauf Insulation Sprl | Fiber products having temperature control additives |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
US20130174758A1 (en) * | 2010-09-17 | 2013-07-11 | Knauf Insulation Gmbh | Organic acid carbohydrate binders and materials made therewith |
WO2012101013A1 (en) | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments |
CA2834816C (en) | 2011-05-07 | 2020-05-12 | Knauf Insulation | Liquid high solids binder composition |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
GB201206193D0 (en) | 2012-04-05 | 2012-05-23 | Knauf Insulation Ltd | Binders and associated products |
GB201214734D0 (en) | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Knauf Insulation Ltd | Wood board and process for its production |
PL2928936T3 (pl) | 2012-12-05 | 2022-12-27 | Knauf Insulation Sprl | Spoiwo |
US11401204B2 (en) | 2014-02-07 | 2022-08-02 | Knauf Insulation, Inc. | Uncured articles with improved shelf-life |
GB201408909D0 (en) | 2014-05-20 | 2014-07-02 | Knauf Insulation Ltd | Binders |
GB201517867D0 (en) | 2015-10-09 | 2015-11-25 | Knauf Insulation Ltd | Wood particle boards |
EP3241830A1 (de) | 2016-05-04 | 2017-11-08 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
GB201610063D0 (en) | 2016-06-09 | 2016-07-27 | Knauf Insulation Ltd | Binders |
KR102435080B1 (ko) | 2016-07-19 | 2022-08-22 | 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 | 해충 방제제로서의 축합 바이시클릭 헤테로사이클 유도체 |
GB201701569D0 (en) | 2017-01-31 | 2017-03-15 | Knauf Insulation Ltd | Improved binder compositions and uses thereof |
GB201804907D0 (en) | 2018-03-27 | 2018-05-09 | Knauf Insulation Ltd | Composite products |
GB201804908D0 (en) | 2018-03-27 | 2018-05-09 | Knauf Insulation Ltd | Binder compositions and uses thereof |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003022271A1 (fr) * | 2001-09-05 | 2003-03-20 | Eisai C0. Ltd. | Inhibiteur d'activation lymphocytaire et remede pour maladie auto-immune |
WO2004096237A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
JP2007500166A (ja) * | 2003-07-30 | 2007-01-11 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | インドール−4スルホンアミド誘導体、それらの調製および5−ht−6調節因子としてのそれらの使用 |
JP2007500165A (ja) * | 2003-07-30 | 2007-01-11 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | インドール−5スルホンアミド誘導体、それらの調製及び5−ht−6モジュレータとしてのそれらの使用 |
JP2007500164A (ja) * | 2003-07-30 | 2007-01-11 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | インドール−6スルホンアミド誘導体、その調製及び5−ht−6モジュレータとしてのその使用 |
JP2010518149A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-05-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換アリールスルホニルグリシン、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用 |
JP2010521515A (ja) * | 2007-03-16 | 2010-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規置換アリールスルホニルグリシン、その製法及びその医薬組成物としての使用 |
JP2010534706A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにi型及びii型糖尿病の治療におけるその使用 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2759228B2 (ja) | 1992-05-21 | 1998-05-28 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
TW260664B (ja) | 1993-02-15 | 1995-10-21 | Otsuka Pharma Factory Inc | |
DE19753522A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP2000247949A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド含有インドール化合物 |
JP2003528106A (ja) | 2000-03-22 | 2003-09-24 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | Ptp−1b阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類 |
PE20021091A1 (es) | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
US7223796B2 (en) | 2002-04-11 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use |
IL164249A0 (en) | 2002-04-11 | 2005-12-18 | Aventis Pharma Gmbh | Acyl-3-carboxphenylurea derivatives, processes forpreparing them and their use |
US7262220B2 (en) | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
DE50311923D1 (de) | 2002-07-11 | 2009-10-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
DE50312261D1 (de) | 2002-07-12 | 2010-02-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Heterozyklisch substituierte benzoylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
CA2525502C (en) | 2003-05-21 | 2012-12-18 | Prosidion Limited | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
EP1513085A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-09 | Abb Research Ltd. | Method of scheduling maintenance actions |
JP2005206492A (ja) | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Sankyo Co Ltd | スルホンアミド化合物 |
EP1632491A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-08 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators |
CA2581335A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Athersys, Inc. | Benzimidazole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof |
JP2008519761A (ja) | 2004-11-09 | 2008-06-12 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | グリコーゲンホスホリラーゼ阻害化合物およびその医薬組成物 |
US7504389B2 (en) | 2004-11-15 | 2009-03-17 | Ceptyr, Inc. | Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof |
BRPI0617162B8 (pt) | 2005-10-07 | 2021-05-25 | Exelixis Inc | compostos inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos |
WO2008103354A2 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Cropsolution, Inc. | Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof |
DE102007035334A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007042154A1 (de) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2007
- 2007-07-27 DE DE102007035334A patent/DE102007035334A1/de not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-07-25 EP EP08786466A patent/EP2185572A1/en not_active Withdrawn
- 2008-07-25 JP JP2010518632A patent/JP2010534707A/ja active Pending
- 2008-07-25 WO PCT/EP2008/059807 patent/WO2009016119A1/en active Application Filing
- 2008-07-25 US US12/669,979 patent/US8211923B2/en active Active
- 2008-07-25 CA CA2694108A patent/CA2694108A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003022271A1 (fr) * | 2001-09-05 | 2003-03-20 | Eisai C0. Ltd. | Inhibiteur d'activation lymphocytaire et remede pour maladie auto-immune |
WO2004096237A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
JP2007500166A (ja) * | 2003-07-30 | 2007-01-11 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | インドール−4スルホンアミド誘導体、それらの調製および5−ht−6調節因子としてのそれらの使用 |
JP2007500165A (ja) * | 2003-07-30 | 2007-01-11 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | インドール−5スルホンアミド誘導体、それらの調製及び5−ht−6モジュレータとしてのそれらの使用 |
JP2007500164A (ja) * | 2003-07-30 | 2007-01-11 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | インドール−6スルホンアミド誘導体、その調製及び5−ht−6モジュレータとしてのその使用 |
JP2010518149A (ja) * | 2007-02-16 | 2010-05-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換アリールスルホニルグリシン、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用 |
JP2010521515A (ja) * | 2007-03-16 | 2010-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規置換アリールスルホニルグリシン、その製法及びその医薬組成物としての使用 |
JP2010534706A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにi型及びii型糖尿病の治療におけるその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2694108A1 (en) | 2009-02-05 |
US8211923B2 (en) | 2012-07-03 |
DE102007035334A1 (de) | 2009-01-29 |
EP2185572A1 (en) | 2010-05-19 |
WO2009016119A1 (en) | 2009-02-05 |
US20100210595A1 (en) | 2010-08-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010534707A (ja) | 置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにi型及びii型糖尿病の治療におけるその使用 | |
JP2010534706A (ja) | 置換アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法並びにi型及びii型糖尿病の治療におけるその使用 | |
JP2010521515A (ja) | 新規置換アリールスルホニルグリシン、その製法及びその医薬組成物としての使用 | |
JP4520988B2 (ja) | グルコピラノシルオキシ−ピラゾール、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの使用及びこれらの調製方法 | |
AU2004253543B2 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
JP2007528883A (ja) | 新規なアルキル含有5−アシルインドリノン、その製法及びその医薬品としての使用 | |
CN1874996B (zh) | 氨基丙醇衍生物 | |
SA110310539B1 (ar) | مركبات nh-الحمضية | |
JP2010538040A (ja) | アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用 | |
KR20010042731A (ko) | 키나제 및 사이클린/cdk 착체에 대한 억제 효과가 있는치환된 인돌리논 | |
JP2014208680A (ja) | バソプレシン拮抗剤として使用されるベンゾアゼピン誘導体 | |
JP2007528882A (ja) | 新規なアリール含有5−アシルインドリノン、その製法及びその医薬品としての使用 | |
JP2007528882A6 (ja) | 新規なアリール含有5−アシルインドリノン、その製法及びその医薬品としての使用 | |
JPH01301662A (ja) | テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
FR3008978A1 (fr) | "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent" | |
JPH05222077A (ja) | ベンズイミダゾールホスホノアミノ酸 | |
JP2007528884A (ja) | 新規なシクロアルキル含有5−アシルインドリノン、その製法及びその医薬品としての使用 | |
JP2013514991A (ja) | Dpp−1の阻害剤として有用な二環式誘導体 | |
AU2003239972B2 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
CA2574078A1 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension | |
JP5656399B2 (ja) | 医薬及び医薬製剤 | |
EP1610776A2 (en) | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110722 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110722 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120216 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130725 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130731 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140127 |