JP2014208680A - バソプレシン拮抗剤として使用されるベンゾアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
項1.一般式(1)
(1-1) 基−CO−(CH2)n−COR2
(ここで、nは1〜4の整数を示す。R2は、(2-1)水酸基;(2-2)置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシ基;または(2-3)置換基とし
てヒドロキシ低級アルキル基を有することのあるアミノ基を示す。)
(1-2) 基−CO−(CH2)m−NR3R4
(ここで、mは0〜4の整数を示す。R3は、水素原子または低級アルキル基を示す。R4は、(4-1)水素原子;(4-2)置換基としてハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルキル基;または(4-3)置換基としてハロゲン原子、低級
アルカノイルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す。また、R3及びR4は、これらが結合する窒素原子と共に他の窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介することなく互いに結合して5〜6員の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には、(4-4)低級
アルキル基(アルキル基上に置換基としてヒドロキシ低級アルコキシ基を有していてもよい);(4-5)低級アルコキシカルボニル基;(4-6)アルキルカルボニル基(アルキル基上に置換基としてカルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニル基を有していてもよい);(4-7)アリールカルボニル基;または(4-8)フリルカルボニル基が置換していてもよい。)
(1-3) 基−CO−(CH2)p−O−CO−NR5R6
(ここで、pは1〜4の整数を示す。R5は低級アルキル基を示す。R6は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示す。)
(1-4) 基−CO−(CH2)q−X−R7
(ここで、qは1〜4の整数を示す。Xは、酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を示す。R7は、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を示す。)
(1-5) 基−CO−R8
(ここで、R8は、(8-1)アルキル基上にハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もし
くはフェニル基(該フェニル基は、ヒドロキシ基がベンジル基で置換されていてもよいジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルキル基で置換されている)が置換していてもよいアルキル基、(8-2)ハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはジヒドロキ
シホスホリルオキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、(8-3)ピリジル基、また
は(8-4)低級アルコキシフェニル基を示す。)
(1-6) 低級アルキルチオ基、ジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルカノイルオ
キシ基からなる群より選ばれた基が置換した低級アルキル基
(1-7) 1個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基]
で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩。
項2.一般式(1)において、R1が基−CO−(CH2)n−COOH(ここで、nは1〜4の整数)、基−CO−R8(ここで、R8はアルキル基)及び1個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基からなる群から選ばれた基を示す、項1に記載の化合物またはその塩。
項3.一般式(1)において、R1がアラニル、サルコシル、N−エチルグリシル、N−プロピルグリシル、N−メチル−N−エチルグリシル、N−メチル−N−プロピルグリシル、N−メチル−N−ブチルグリシル、N−メチル−N−ペンチルグリシル、N−メチル−N−ヘキシルグリシル、またはサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、サルコシル−サルコシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル及びN,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基(各基は、1個以上の保護基で保護されていてもよい)である、項1に記載の化合物またはその塩。項4.一般式(1)において、R1がサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル及びN,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基(各基は、1個以上の保護基で保護されていてもよい)である、項3に記載の化合物またはその塩。
項5.項1に記載のベンゾアゼピン化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに、薬学的に許容される希釈剤および/または担体を含む医薬製剤。
項6.血管拡張剤、血圧降下剤、水利尿剤または血小板凝集抑制剤として使用される項5に記載の医薬製剤。
オキシカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
ルオキシフェニル、イソヘキシルオキシフェニル、3−メチルペンチルオキシフェニル基等のアルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のC1−6アルコキシ基であるアルコキシフェニル基を挙げることができる。
ルグリシル、N−ペンチルグリシル、N−ヘキシルグリシル、N,N−ジエチルグリシル、N,N−ジプロピルグリシル、N,N−ジブチルグリシル、N,N−ジペンチルグリシル、N,N−ジヘキシルグリシル、N−メチル−N−エチルグリシル、N−メチル−N−プロピルグリシル、N−メチル−N−ブチルグリシル、N−メチル−N−ペンチルグリシル、N−メチル−N−ヘキシルグリシル基等のアミノ酸残基;サルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、サルコシル−サルコシル、アラニル−グリシル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N−エチルグリシル−グリシル、N−プロピルグリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル、N,N−ジエチルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル、N−エチルグリシル−グリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシル基等のペプチド残基等が挙げられる。
〜(1-5)または(1-7)で示される基である化合物(1a)は、例えば、式(2)で表されるトルバプタンから、下記反応式−1、反応式−2または反応式−3に示す方法により製造される。
基−(CH2)n−COR2
(n及びR2は前記に同じ。)
基−(CH2)m−NR3R4
(m、R3及びR4は前記に同じ。)
基−(CH2)p−O−CO−NR5R6
(p、R5及びR6は前記に同じ。)
基−(CH2)q−X−R7
(q、X及びR7は前記に同じ。)
基−R8
(R8は前記に同じ。)
または
1個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基からカルボニル基(CO基)を取り除いた基(例えば、グリシルの場合はアミノメチル基、アラニルの場合は(R)−1−アミノエチル基、フェニルアラニルの場合は(R)−1−アミノ−2−フェニルプロピル基、サルコシルの場合は(メチルアミノ)メチル基、ロイシルの場合は(R)−1−アミノ−3−メチルブチル基、N−tert−ブトキシカルボニル−N−エチルグリシルの場合はtert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノメチル基、アラニル−グリシルの場合は(S)−2−アミノプロパンアミドメチル基、サルコシル−グリシルの場合は2−(メチルアミノ)アセトアミドメチル基、フェニルアラニル−グリシルの場合は(S)−2−アミノ−3−フェニルプロパンアミドメチル基、グリシル−グリシル−グリシルの場合は(2−アミノアセトアミド)アセトアミドメチル基、サルコシル−グリシル−グリシルの場合は[2−(メチルアミノ)アセトアミド]アセトアミドメチル基等)を示す。]
反応式−1に示す方法によれば、化合物(1a)は、化合物(2)と酸無水物(3)とを、塩基性化合物の存在下または非存在下に適当な溶媒中で反応させることにより製造される。
、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応式−2に示す方法によれば、化合物(1a)は、化合物(2)と酸ハライド(4)とを、塩基性化合物の存在下に適当な溶媒中で反応させることにより製造される。
ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン−5(DBN),1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等の有機塩基またはこれらの混合物を挙げることができる。
反応式−3に示す方法によれば、化合物(1a)は、化合物(2)とカルボン酸(5)とを、活性化剤の存在下に縮合反応させることにより製造される。
1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素;酢酸エチル等のエステル;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素;アセトニトリル、DMF、DMSO、NMP等の非プロトン性極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
で示される基(低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基)である化合物(1b)は、例えば、式(2)で表されるトルバプタンから、下記反応式−4に示す方法により製造される。
反応式−4に示す方法は、化合物(2)における水酸基の水素原子を低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基に変換する反応である。例えば、化合物(2)における水酸基の水素原子をメチルチオメチル基に変換するには、化合物(2)を通常のエーテル結合生成反応(いわゆるPummerer反応等)に付す。通常のエーテル結合生成反応は、反応に影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。Pummerer反応は、下記反応式−4−1で示され、化合物(2)はジメチルスルホキシド等のスルホキシド(6)と、無水酢酸および酢酸の存在下、室温〜70℃付近で4〜72時間程度反応させられる。
一般式(1)で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩のうち、R1が前記(1-6)
で示される基(ジヒドロキシホスホリルオキシ基が置換した低級アルキル基)である化合物(1c)は、例えば、化合物(1b)から、下記反応式−5に示す方法により製造される。
反応式−5に示す方法は、R1の低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基をジヒドロキシホスホリルオキシ基が置換した低級アルキル基に変換する反応である。例えば、R1のメチルチオメチル基をジヒドロキシホスホリルオキシメチル基に変換するには、下記反応式−5−1に示すように、化合物(1b'')をハロゲン化剤(例えば、塩化スルフリル、N−ヨードスクシンイミド等)と反応させ、次いで得られる化合物を塩基性化合物の存在下にリン酸と反応させればよい。
化合物(1b'')とハロゲン化剤との反応は、ハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等)中、室温付近で行うのが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(1b'')1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。この反応は、5分〜1時間程度で終了する。
で示される基(低級アルカノイルオキシ基が置換した低級アルキル基)である化合物(1d)は、例えば、化合物(1b)から、下記反応式−6に示す方法により製造される。
反応式−6に示す方法は、R1の低級アルキルチオ基が置換した低級アルキル基を低級アルカノイルオキシ基が置換した低級アルキル基に変換する反応である。例えば、下記反応式−6−1に示すように、化合物(1b'')をハロゲン化剤(例えば、塩化スルフリル、N−ヨードスクシンイミド等)と反応させ、次いで得られる化合物をカルボン酸またはその塩と反応させればよい。
化合物(1b'')とハロゲン化剤との反応は、ハロゲン化炭化水素(例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン等)中、室温付近で行うのが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、化合物(1b'')1モルに対して、通常少なくとも1モル程度、好ましくは1〜10モル程度である。この反応は、5分〜1時間程度で終了する。
で示される基を示し且つR2が前記(2-2)で示される基を示す化合物(1f)は、例えば
、R1が前記(1-1)で示される基を示し且つR2が前記(2-1)で示される基を示す化合物(1e)から、下記反応式−7に示す方法により製造される。
化合物(1e)と化合物(8)との反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。
で示される基を示し且つR2が置換基として1個以上のヒドロキシ低級アルキル基を有するアミノ基を示す化合物(1g)は、例えば、R1が前記(1-1)で示される基を示し且つ
R2が前記(2-1)で示される基を示す化合物(1e)から、下記反応式−8に示す方法に
より製造される。
化合物(1e)と化合物(9)との反応には、広く知られているカルボジイミド法の反応条件を適用できる。即ち、化合物(1e)に化合物(9)を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合反応させればよい。
化合物(1h)を化合物(1i)に導く反応は、適当な溶媒中または無溶媒下、酸の存在下に行われる。
に変換することができる。その具体例を下記反応式−10に示す。
化合物(1j)とアミンとの反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。
ノ基に変換することができる。
化合物(1l)とカルボニル化合物との反応は、例えば、無溶媒または適当な溶媒中、還元剤の存在下に行われる。
カノイルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す化合物は、下記反応式−12に示すように、対応するR4が(4-1)水素原子を示す化合物に酸ハライド(10)を反応させ
ることにより製造される。
化合物(1n)と酸ハライド(10)との反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。
、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩;リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩;ピリジン、イミダゾール、N−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N−メチルモルホリン、DBN,DBU、DABCO等の有機塩基が挙げられる。
級アルコキシカルボニル基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルキル基を示す化合物は、下記反応式−13に示すように、化合物(2)にイソシアナート化合物(10)を反応させることにより製造される。
化合物(2)と化合物(11)との反応は、塩基性化合物の存在下または非存在下、好ましくは非存在下に、適当な不活性溶媒または無溶媒下で行われる。
トン、メチルエチルケトン等のケトン;アセトニトリル、ピリジン、DMSO、DMF、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
ンジアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等)等を挙げることができる。ここで、塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
ンと同等の薬理効果を発現する種々の形態を備えた組成物とすることができる。
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)、無水コハク酸(0.33g、3.3ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(27mg、0.22ミリモル)を1−メチル−2−ピロリドン(3ml)に加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて不溶物を濾取した。濾物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→20:80)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体のコハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、300mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.6−2.1(4H,m),2.37(6H,s),2.5−2.6(2H,m),2.6−2.7(2H,m),3.0−4.3(2H,m),5.9−6.0(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.56(1H,s),9.8(1H,br)。
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルナトリウム塩の合成
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.30g,0.55ミリモル)のメタノール(2ml)溶液に、炭酸水素ナトリウム(46mg,0.55ミリモル)水溶液(2ml)を加え、室温で1時間攪拌した。メタノールを減圧下に30℃程度で留去した。残った溶液を凍結乾燥し、アモルファスとして、0.29g(94%)のコハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルナトリウム塩を得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.70−2.10(4H,m),2.19(2H,t,J=7.1Hz),2.37(6H,s),2.56(2H,t,J=7.1Hz),3.05−3.50(1H,m),3.65−4.25(1H,m),5.85−5.95(1H,m),6.75−6.90(1H,m),6.90−7.10(2H,m),7.15−7.55(6H,m),7.58(1H,s),9.80(1H,br)。
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルカリウム塩の合成
実施例2と同様の操作により、コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルカリウム塩をアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.70−2.10(4H,m),2.16(2H,t,J=7.1Hz),2.37(6H,s),2.48(2H,t,J=7.1Hz),2.95−3.50(1H,m),3.70−4.25(1H,m),5.85−5.95(1H,m),6.75−6.90(1H,m),7.00−7.15(2H,m ),7.20−7.45(6H,m),7.58(1H,s),9.77(1H,br)。
4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニル}酪酸ナトリウム塩の合成
4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}酪酸(0.30g,0.53ミリモル)をアセトン(2ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(45mg,0.53ミリモル)の水溶液(2ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄後、風乾することにより、0.14g(45%)の4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニル}酪酸ナトリウム塩をアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.70−2.10(8H,m),2.37(6H,s),2.45−2.55(2H,m),3.10−3.55(1H,m),3.70−4.10(1H,m),5.90−6.00(1H,m),6.85−6.95(1H,m),7.00−7.10(1H,m),7.10−7.45(7H,m),7.58(1H,s),9.83(1H,br)。
コハク酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}メチルエステルの合成
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.25g,0.46ミリモル)および炭酸カリウム(76mg,0.55ミリモル)のDMF(5ml)懸濁液に、ヨウ化メチル(34μl,0.55ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた不溶物を濾取し、風乾した。これをシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製した。精製物をメタノール−水より結晶化し、白色粉末として、0.20g(77%)のコハク酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}メチルエステルを得た。
融点:173.6−175.5℃
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.70−2.05(4H,m),2.37(6H,s),2.55−2.70(2H,m),2.70−2.80(2H,m),3.10−3.45(1H,m),3.62(3H,s),3.80−4.10(1H,m),5.90−6.00(1H,m),6.80−7.00(2H,m),7.05−7.25(3H,m),7.30−7.45(4H,m),7.56(1H,s),9.79(1H,br)。
7−クロロ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)スクシナモイルオキシ]−1−[2−
メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンの合成
コハク酸モノ{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.30g,0.55ミリモル)、2−アミノエタノール(40μl,0.66ミリモル)、WSC(0.13g,0.66ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.10g,0.66ミリモル)をDMF(5ml)に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた不溶物を濾取後、風乾した。これを、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール)にて精製し、アモルファスとして、0.19g(59%)の7−クロロ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)スクシナモイルオキシ]−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンを得た。1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.25−2.90(12H,m),2.95−3.75(7H,m),4.60−4.95(1H,m),5.80−6.05(1H,m),6.35−6.65(2H,m),6.80−7.05(2H,m),7.10−7.70(8H,m),8.00−8.25(1H,m)。
{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}酢酸(別名:トルバプタンチオジグリコール酸モノエステル)の合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22ミリモル)をピリジン(5ml)に溶解し、チオジグリコール酸無水物(2.9g、22ミリモル)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0→83:17)で精製した。着色成分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で除去した。さらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体の{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}酢酸、350mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.6−2.2(4H,m),2.4(6H,s),3.0−4.4(2H,m),3.39(2H,s),3.60(2H,s),5.8−6.0(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.2−7.5(7H,m),7.57(1H,s),9.8(1H,br)。
酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}メチルエステルの合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22ミリモル)をピリジン(5ml)に溶解し、チオジグリコール酸無水物(0.43g、3.3ミリモル)を加え、室温で1夜撹拌した。さらにチオジグリコール酸無水物(0.86g、6.5ミリモル)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過後、減圧下に濃縮し、残渣にトリメチルシリルジアゾメタンを加
え、室温で1時間撹拌した。さらにこれを減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40→0:100)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体の酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}メチルエステル、880mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.5−1.9(4H,m),2.37(6H,s),2.8−4.3(2H,m),3.48(2H,s),3.61(2H,s),3.63(3H,s),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.57(1H,s),9.82(1H,br)。
酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルスルホニル}メチルエステルの合成
酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルチオ}メチルエステル(480mg、0.81ミリモル)をメタノール(5ml)および水(2ml)に溶解し、これにオキソン(Oxone:商品名)(2KHSO5/K2SO4/KHSO4)(1.5g、2.4ミリモル)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→20:80)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解後、凍結乾燥して白色無定形固体の酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチルスルホニル}メチルエステル、200mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.5−1.9(4H,m),2.37(6H,s),2.8−4.3(2H,m),3.48(2H,s),3.61(2H,s),3.63(3H,s),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.57(1H,s),9.82(1H,br)。
ヘキサデカン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(2.00g,4.4ミリモル)およびピリジン(0.40ml,5.0ミリモル)のジクロロメタン(20ml)溶液に、塩化パルミトイル(1.24ml,4.4ミリモル)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾別し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製して、2.25g(74%)のヘキサデカン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
0.85(3H,t,J=6.8Hz),1.15−1.45(24H,m),1.55−1.70(2H,m),1.75−2.10(4H,m),2.37(6H,s),2.40−2.50(2H,m),3.05−3.55(1H,m),3.60−4.30
(1H,m),5.90−6.00(1H,m),6.80−7.05(2H,m),7.10−7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.81(1H,br)。
クロロ酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(10g、22ミリモル)およびピリジン(2.7ml、33ミリモル)をジクロロメタン(100ml)に懸濁し、氷冷下、塩化クロロアセチル(2.6ml、33ミリモル)を滴下して加えた。得られる混合物を室温で1時間撹拌し、反応混合物に1N塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を1N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40→46:54)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体のクロロ酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、12gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.7−2.2(4H,m),2.36(6H,s),2.6−4.3(2H,m),4.44(2H,s),5.9−6.0(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.57(1H,s),9.8(1H,br)。
4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
クロロ酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(1.2g、2.3ミリモル)、ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1−BOC−ピペラジン)(0.47g、2.5ミリモル)および炭酸カリウム(0.35g、2.5ミリモル)をアセトニトリル(10ml)に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、ろ過して不溶物を除いた。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→20:80)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、黄色油状の4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、1.2gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.42(9H,s),1.7−2.2(4H,m),2.39(6H,s),2.56(4H,t,J=5.1Hz),3.37(4H,t,J=5.1Hz),3.42(2H,s),2.6−4.3(2H,m),5.9−6.1(1H,m),6.9−7.0(1H,m),7.0−7.1(1H,m),7.1−7.5(7H,m),7.59(1H,s),9.8(1H,br)。
1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン2塩酸塩の合成
4−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカ
ルボニルメチル}ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.2g、1.8ミリモル)の酢酸エチル溶液(15ml)に4N塩化水素酢酸エチル溶液(3.7ml)を加え、室温で12時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して黄色粉末の1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン2塩酸塩、800mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.6−2.4(4H,m),2.369(3H,s),2.374(3H,s),2.8−3.0(4H,m),3.0−3.2(4H,m),3.4−3.7(2H,m),3.0−4.3(2H,m),5.7(1H,br),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.56(1H,s),9.2(2H,br),9.87(1H,br)。
1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}−4−メチルピペラジン2塩酸塩の合成
1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジン2塩酸塩(400mg、0.62ミリモル)、ホルマリン(0.15ml、1.9ミリモル)、酢酸ナトリウム(61mg、0.74ミリモル)およびシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(119mg、1.9ミリモル)をメタノール(5ml)に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水および水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、次いで水で洗浄後、乾燥した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.5ml)を加え、析出した固体を濾取した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、白色粉末の1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}−4−メチルピペラジン2塩酸塩、240mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.6−2.1(4H,m),2.369(3H,s),2.374(3H,s),2.73(3H,s),2.8−4.3(2H,m),2.8−3.0(4H,m),3.0−3.4(4H,m),3.54(2H,s),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.4(7H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br)。
4−ジメチルアミノ酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩の合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)、4−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩(0.48g、2.9ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22ミリモル)をジクロロメタン(5ml)に懸濁し、トリエチルアミン(0.4ml)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC)(0.55g、2.9ミリモル)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに加え、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加え、減圧下に濃縮した。残渣に水(10ml)を加え、濾過後、濾液を凍結乾
燥して、白色無定形固体の4−ジメチルアミノ酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩、0.91gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.6−2.1(6H,m),2.37(3H,s),2.38(3H,s),2.5−2.6(2H,m),2.74(6H,s),3.0−3.1(2H,m),3.0−4.3(2H,m),5.9−6.0(1H,m),6.7−7.1(2H,m),7.1−7.2(3H,m),7.2−7.5(4H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br)。
4−クロロ酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(10.0g、22.3ミリモル)をジクロロメタン(100ml)に分散させ、これにピリジン(2.7ml)を加え、混合物を撹拌した。得られる混合物に4−クロロ酪酸クロリド(3.74ml)を徐々に加え、室温で一晩かき混ぜた。反応物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、減圧にて濃縮後、ジエチルエーテルを加えて結晶化した。得られる結晶を濾取し、乾燥し、白色粉末として4−クロロ酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、10.7gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.50−2.92(16H,m),3.10−4.02(2.4H,m),4.70−5.13(1H,m),5.86−6.19(1.2H,m),6.48−6.68(1H,m),6.82−7.82(8.8H,m)。
4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
4−クロロ酪酸{7−クロロ−1−(2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.5g)をアセトニトリル(10ml)に溶かし、この溶液に1−アセチルピペラジン(0.35g)、ヨウ化ナトリウム(0.41g)および炭酸ナトリウム(0.19g)を加えて19時間加熱還流した。反応物を水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗し、炭酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1→100:10)にて精製して、無色油状物として4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)酪酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、0.3gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.52−2.66(23.6H,m),2.70−2.92(1H,m),3.03−4.07(4.4H,m),4.72−5.14(1H,m),5.83−6.20(1.2H,m),6.45−6.68(1H,m),6.79−7.78(8.8H,m)。
[(1−クロロエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチ
ル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
クロロギ酸1−クロロエチル(0.12ml,1.2ミリモル)を、メチルアミノ酢酸
{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.60g,1.2ミリモル)のジクロロメタン(10ml)溶液に滴下後、氷冷し、これにN−メチルモルホリン(0.15ml,1.4ミリモル)をゆっくり滴下した。これを室温で1時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製し、アモルファスとして、0.67g(93%)の[(1−クロロエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
1.70−1.95(5H,m),2.10−2.55(7H,m),2.75−3.15(4H,m),3.85−4.55(2H,m),4.70−5.10(1H,m),5.85−6.20(1H,m),6.45−6.65(2H,m),6.75−7.75(11H,m)
MS(M+1):626。
[(1−アセトキシエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
[(1−クロロエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンズアミド)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.35g,0.56ミリモル)の酢酸(0.32ml,5.6ミリモル)溶液に、氷冷下、N−メチルモルホリン(0.31ml,2.8ミリモル)を滴下し、室温で2日攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を濾取し、風乾した。乾燥物を、シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製し、アモルファスとして、0.26g(72%)の[[1−アセトキシエトキシカルボニル)メチルアミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.35−1.45(3H,m),1.75−2.15(7H,m),2.37(6H,s),2.95(3H,s),3.15−3.50(1H,m),3.70−4.15(1H,m),4.17(2H,s),5.95−6.05(1H,m),6.55−6.70(1H,m),6.85−7.00(2H,m),7.10−7.25(3H,m),7.30−7.45(4H,m),7.56(1H,s),9.77(1H,br)。
3−[2−(ビスベンジルオキシホスホリルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(0.63g)、3−[2−(ビスベンジルオキシホスホリルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−3−メチル酪酸(0.70g)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(24mg、0.22ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に懸濁し、N1−[(エチルイミノ)メチレン]−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3
−ジアミン塩酸塩(WSC)(383mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30→35:65)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の3−[2−(ビスベンジルオキシホスホリルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、0.92gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.5−1.9(7H,m),2.10(3H,s),2.32(3H,s),2.36(3H,s),2.6−4.3(2H,m),2.91(2H,d,J=15.3Hz),3.13(2H,d,J=15.3Hz),5.11(2H,s),5.14(2H,s),5.7−5.9(1H,m),6.74(1H,s),6.75−7.4(20H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br)。
3−(2,4−ジメチル−6−ホスホノオキシフェニル)−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
3−[2−(ビスベンジルオキシホスホリルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(0.92g)と酢酸エチル(10ml)との混合物を5%白金炭素(100mg)を用いて水素化した。セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=90:10→50:50)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣の含水アセトニトリル溶液を凍結乾燥して、白色無定形固体の3−(2,4−ジメチル−6−ホスホノオキシフェニル)−3−メチル酪酸 {7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、0.21gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.60(3H,s),1.61(3H,s),1.6−2.0(4H,m),2.10(3H,s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.42(3H,s),2.3−4.2(2H,m),2.9−3.4(2H,m),5.8−5.9(1H,m),6.45(1H,s),6.8−6.9(1H,m),6.9−7.0(1H,s),7.0−7.4(7H,m),7.43(1H,d,J=7.4Hz),7.63(s,3H),9.91(1H,br)。
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}クロロメチルエステルの合成
トルバプタン(5.0g)およびピリジン(1.1ml)をジクロロメタン(50ml)に懸濁し、氷冷下、クロロ蟻酸クロロメチル(1.1ml)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30→50:50)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}クロロメチルエステル、6.1gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.7−2.2(4H,m),2.36(6H,s),2.6−5.8(2H,m),5.9−6.0(3H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.5(7H,m),7.58(1H,s),9.8(1H,br)。
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}ヨードメチルエステルの合成
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}クロロメチルエステル(3.8g)およびヨウ化ナトリウム(5.3g)をアセトン(27ml)に加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、これに水を加え、生成した不溶物を濾取した。濾物を水で洗浄後、乾燥して、微黄色粉末の炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}ヨードメチルエステル、4.2gを得た。
1H−NMR(トルエン−d8,100℃)δppm:
1.3−1.8(4H,m),2.31(3H,s),2.42(3H,s),2.7−4.3(2H,m),5.48(2H,d,J=5.1Hz),5.53(2H,d,J=5.1Hz),5.5(1H,m),6.4−6.8(3H,m),6.8−7.2(6H,m),7.2(1H,m),7.36(1H,s)。
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}アセトキシメチルエステルの合成
炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}ヨードメチルエステルのアセトニトリル溶液(5ml)に酢酸ナトリウム(300mg)を加えて8時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=71:29→30:70)で精製した。精製物を減圧下に濃縮した。残渣の含水アセトニトリル溶液を凍結乾燥して白色無定形固体の炭酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}アセトキシメチルエステル、6.1gを得た。
1H−NMR(トルエン−d8,100℃)δppm:
1.3−1.8(4H,m),1.6(3H,s),2.3(3H,s),2.4(3H,s),2.7−4.4(2H,m),5.6(2H,dd,J=5.5Hz,10.4Hz),5.6−5.9(1H,m),6.5(1H,d,J=8.4Hz),6.6(1H,br),6.7(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),6.8−7.2(5H,m),7.3(1H,d,J=2.1Hz),7.4(1H,1.6Hz)。
7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−5−メチルチオメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンの合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)にジメチルスルホキシド(DMSO)(3ml)、無水酢酸(1.5ml)および酢酸(1.5ml)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に水および1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20→20:80)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−5−メチルチオメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、0.62gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.7−2.2(4H,m),2.17(3H,s),2.36(6H,s),2.6−4.3(2H,m),4.70(2H,d,J=11.2Hz),4.83(2H,d,J=11.2Hz),4.9(1H,m),6.7−7.0(1H,m),7.0−7.5(8H,m),7.56(1H,s),9.8(1H,br)。
二水素燐酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシメチル}エステルの合成
7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−5−メチルチオメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(509mg、1.0ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、これに塩化スルフリル(0.12ml、1.5ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にアセトニトリル(10ml)、燐酸(0.68ml、10ミリモル)およびトリエチルアミン(1.4ml、10ミリモル)を加え、70℃で30分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回抽出した。水層にクエン酸を少量ずつ発泡しなくなるまで加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに熱時溶解し、不溶物を熱時濾過により除去した。濾液を冷却し、析出した固体を濾取し、乾燥して、白色粉末の二水素燐酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシメチル}エステル、180mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.6−2.2(4H,m),2.3−2.4(6H,m),2.8−4.3(2H,m),4.9−5.2(2H,m),5.2−5.3(1H,m),6.7−7.7(10H,m),9.81(1H,br)。
5−アセトキシメトキシ−7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピンの合成
7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−5−メチルチオメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン(509mg、1.0ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、これに塩化スルフリル(0.12ml、1.5ミリモル)を加え、室温で15分撹拌した。得られる混合物を減圧下に濃縮し、残渣にアセトニトリル(10ml)、酢酸ナトリウム(246mg、2.0ミリモル)およびヨウ化ナトリウム(450mg、3.0ミリモル)を加えて1時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、これに酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=65:35→50:50)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を含水アセトニトリルに溶解した。室温で減圧下に濃縮し、生じた不溶物を濾取し、乾燥して、白色粉末の5−アセトキシメトキシ−7−クロロ−1−[2−メチル
−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、280mgを得た。
1H−NMR(トルエン−d8,100℃)δppm:
1.3−1.9(7H,m),2.32(3H,s),2.41(3H,s),2.8−4.1(2H,m),4.6−4.8(1H,m),5.17(2H,s),6.4−6.8(3H,m),6.8−7.3(6H,m),7.39(1H,s)。
(2−クロロエチル)カルバミン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
トルバプタン(1.0g、2.2ミリモル)をトルエン(7ml)に懸濁し、イソシアン酸2−クロロエチル(0.28ml、3.3ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(27mg、0.22ミリモル)を加え、80℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=54:46→33:67)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、白色無定形固体の(2−クロロエチル)カルバミン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、1.0gを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.6−2.2(4H,m),2.36(6H,s),2.6−4.3(2H,m),3.42(2H,t,J=6.0Hz),3.64(2H,dd,J=6.0,12.1Hz),5.8−5.9(3H,m),6.7−7.5(10H,m ),7.56(1H,s),9.8(1H,br)。
(2−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルアミノ}エチル)トリメチルアンモニウムクロリドの合成
(2−クロロエチル)カルバミン酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(330mg)のエタノール溶液(10ml)にトリメチルアミン(30%水溶液)(0.5ml)を加え、170℃で15分間加熱した(マイクロ波反応器)。反応液を室温まで冷却後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生成した不溶物を濾取し、乾燥して、白色粉末の(2−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルアミノ}エチル)トリメチルアンモニウムクロリド、120mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.6−2.2(4H,m),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.8−4.3(2H,m),3.1−3.9(9H,m),3.3−3.7(5H,m),5.8−6.0(1H,m),6.7−7.1(2H,m),7.1−7.5(7H,m),7.56(1H,s),9.88(1H,br)。
コハク酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル} 2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルの合成
実施例5と同様の操作により、アモルファスのコハク酸{7−クロロ−1−[2−メチ
ル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル} 2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.14(9H,s),1.75−2.10(4H,m),2.37(6H,s),2.65−2.80(4H,m),3.10−3.55(1H,m),3.65−4.15(1H,m),5.71(2H,s),5.85−6.00(1H,m),6.85−7.05(2H,m),7.10−7.25(3H,m),7.30−7.45(4H,m),7.55(1H,s),9.76(1H,br)。
(エトキシカルボニルメチルメチルカルバモイルオキシ)酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
クロロ酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル(500mg、0.95ミリモル)、サルコシンエチルエステル塩酸塩(230mg、1.5ミリモル)および炭酸カリウム(414mg、3.0ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)5mlに加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成した不溶物を濾取し、濾物を水で洗浄した。濾物を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=36:64→15:85)で精製した。精製物を減圧下に濃縮後、残渣に水を加え、生成した不溶物を濾取し、乾燥して白色粉末の(エトキシカルボニルメチルメチルカルバモイルオキシ)酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル、330mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.6−2.2(4H,m),2.37(6H,s),2.8−4.3(2H,m),2.85(2H,s),2.96(3H,s),4.04(2H,s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.75(2H,s),5.9−6.1(1H,m),6.8−7.1(2H,m),7.1−7.3(3H,m),7.3−7.5(4H,m),7.56(1H,s),9.80(1H,br)。
[メチル−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)アミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルの合成
メチルアミノ酢酸 7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルエステル(0.34g,0.65ミリモル)および4−ニトロフェニル炭酸(5−メチル−1,3−ジオキソラン−2−オン−4−イル)メチルエステル(0.22g,0.74ミリモル)をDMF(5ml)に溶かし、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾別し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製して、0.44g(43%)の[メチル−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメトキシカルボニル)アミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステルをアモルファスとして得た。
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.75−2.15(4H,m),2.10(3H,s),2.37(6H,s),2.96(3H,s),3.15−3.50(1H,m),3.70−4.25(3H,m),4.91(2H,s),5.95−6.05(1H,m),6.85−7.05(2H,m),7.10−7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.76(1H,br)。
[メチル−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)アミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩の合成
メチルアミノ酢酸 7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルエステル(0.30g,0.58ミリモル)およびトリエチルアミン(0.10ml,0.69ミリモル)のアセトニトリル(5ml)溶液に、4−ブロモメチル−5−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン(0.12g,0.61ミリモル)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル)にて精製した。得られた残渣を酢酸エチルに溶かし、4N塩酸−酢酸エチルを加え、塩酸塩を生成させ、次いで結晶化した。得られる結晶を濾取し、風乾して、90mg(23%)の[メチル−(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イルメチル)アミノ]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩を白色粉末として得た。
融点:162.0−163.6℃
1H−NMR(DMSO−d6,100℃)δppm:
1.75−2.15(4H,m),2.08(3H,s),2.37(6H,s),2.45−2.55(3H,m),3.15−4.10(6H,m),5.95−6.05(1H,m),6.85−7.05(2H,m),7.10−7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.78(1H,br)。
[4−(2,2−ジメチルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩の合成
1−{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イルオキシカルボニルメチル}ピペラジンエステル2塩酸塩(200mg、0.31ミリモル)をピリジン(2ml)に溶解し、これにトリメチルアセチルクロリド(0.1ml、0.75ミリモル)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、硫酸銅水溶液および飽和硫酸ナトリウム水溶液の順で洗浄した。洗浄物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0→98:2)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣の酢酸エチル溶液(2ml)に4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.5ml)を加えた。この溶液にジエチルエーテルを加え、析出した不溶物を濾取し、乾燥して、白色粉末の[4−(2,2−ジメチルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]酢酸{7−クロロ−1−[2−メチル−4−(2−メチルベンゾイルアミノ)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル}エステル塩酸塩、70m
gを得た。
融点:194−195℃
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
1.20(9H,s),1.6−2.2(4H,m),2.33(3H,s),2.37(3H,s),2.7−3.0(1H,m),3.44(8H,brs),4.0−5.0(3H,m),6.0−6.2(1H,m),6.6−7.8(10H,m),10.29(1H,s)。
適当な出発原料を用い、実施例1と同様にして実施例36、37および63の化合物を合成した。
試験化合物として実施例1、50および52で得られた化合物を使用した。
試験化合物として実施例74で得られた化合物を使用した。
いて測定した。
Claims (6)
- 一般式(1)
(1-1) 基−CO−(CH2)n−COR2
(ここで、nは1〜4の整数を示す。R2は、(2-1)水酸基;(2-2)置換基として水酸基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル基を有することのある低級アルコキシ基;または(2-3)置換基としてヒドロキシ低級アルキル基を有することのあるアミノ基を示す。)
(1-5) 基−CO−R8
(ここで、R8は、(8-1)アルキル基上にハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはフェニル基(該フェニル基は、ヒドロキシ基がベンジル基で置換されていてもよいジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルキル基で置換されている)が置換していてもよいアルキル基、(8-2)ハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはジヒドロキシホスホリルオキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、(8-3)ピリジル基、または(8-4)低級アルコキシフェニル基を示す。)
(1-7) 1個以上の保護基を有することのあるペプチド残基]
で表されるベンゾアゼピン化合物またはその塩。 - 一般式(1)において、R1が基−CO−(CH2)n−COOH(ここで、nは1〜4の整数)、基−CO−R8(ここで、R8はアルキル基)及び1個以上の保護基を有することのあるペプチド残基からなる群から選ばれた基を示す、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 一般式(1)において、R1がサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、サルコシル−サルコシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N−エチルグリシル−グリシル、N−プロピルグリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル、N,N−ジエチルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル、N−エチルグリシル−グリシル−グリシル及びN,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基(各基は、1個以上の保護基で保護されていてもよい)である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 一般式(1)において、R1がサルコシル−グリシル、グリシル−グリシル、グリシル−サルコシル、グリシル−アラニル、アラニル−グリシル、グリシル−フェニルアラニル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グリシル−グリシル、N,N−ジメチルグリシル−グリシル、N−メチル−N−エチルグリシル−グリシル及びN,N−ジメチルグリシル−グリシル−グリシルからなる群から選ばれたペプチド残基(各基は、1個以上の保護基で保護されていてもよい)である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- 一般式(1)において、R1が基−CO−(CH2)n−COOH(ここで、nは1〜4の整数)を示す、請求項2に記載の化合物またはその塩。
- 一般式(1)において、R1が基−CO−R8(ここで、R8はアルキル基)を示す、請求項2に記載の化合物またはその塩。
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CN107540672A (zh) * | 2017-10-10 | 2018-01-05 | 牡丹江医学院 | 一种治疗肝硬化的药物及其合成方法 |
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JP2020011957A (ja) * | 2019-07-22 | 2020-01-23 | コルセア ファーマ インコーポレイテッド | トレプロスチニル誘導体化合物およびその使用方法 |
CN112851583B (zh) * | 2021-01-19 | 2023-09-08 | 徐州医科大学 | 新型苯并氮杂䓬类化合物、组合物及其用途 |
AU2022219348A1 (en) | 2021-02-10 | 2023-09-21 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzazepine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof |
CN113112528A (zh) * | 2021-04-26 | 2021-07-13 | 中南财经政法大学 | 异常行为监控方法、装置、设备及存储介质 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5258510A (en) * | 1989-10-20 | 1993-11-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterocyclic compounds |
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Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5045478A (en) * | 1986-03-03 | 1991-09-03 | Becton Dickinson And Company | Vesicles and use thereof in an assay |
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TW270927B (ja) * | 1992-10-16 | 1996-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
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US5258510A (en) * | 1989-10-20 | 1993-11-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterocyclic compounds |
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