TWI663169B - Ｃｄｋ２／４／６抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於通式(I)化合物 及其醫藥上可接受之鹽類，其中R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9、p、q和r係如本文中所定義，關於包含此等化合物及鹽類之醫藥組成物，及關於使用此等化合物、鹽類及組成物治療異常的細胞生長(包括癌)之方法。

Description

CDK2/4/6抑制劑 參考序列表
此申請案正經由EFS-Web以電子方式申請，且包括以電子方式提交之.txt格式的序列表。.txt檔案含有2017年7月17日創立之標題為〝PC72302SEQLISTING_ST25.txt〞且具有2KB大小的序列表。在此.txt檔案中內含的序列表為說明書的一部分且以其完整內容併入本文以供參考。
本發明關於式(I)至(VII)化合物及彼等醫藥上可接受之鹽類，包含此等化合物及鹽類之醫藥組成物，及彼等之用途。本發明化合物、鹽類及組成物係用於治療或改善異常的細胞增生病症，諸如癌症。
周期蛋白依賴性激酶(CDK)為執行調節真核細胞分裂和增生之基本功能的重要細胞酵素。周期蛋白依賴性激酶催化單元係由被稱為周期蛋白的調節次單元激活。已鑑定 至少16種哺乳動物周期蛋白(Johnson DG,Walker CL.Cyclins and Cell Cycle Checkpoints.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.(1999)39：295-312)。周期蛋白B/CDK1、周期蛋白A/CDK2、周期蛋白E/CDK2、周期蛋白D/CDK4、周期蛋白D/CDK6及可能的異相物(heterodyne)為細胞周期進展重要的調節子。周期蛋白/CDK異相物的額外功能包括轉錄、DNA修復、分化及細胞凋亡之調節(Morgan DO.Cyclin-dependent kinases：engines,clocks,and microprocessors.Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.(1997)13：261-291)。
已證明周期蛋白依賴性激酶抑制劑有用於治療癌症。已顯示周期蛋白依賴性激酶的活性增加或暫時性異常激活導致人類腫瘤的發展，且人類腫瘤的發展通常與CDK蛋白本身或彼之調節子的改變相關聯(Cordon-Cardo C.Mutations of cell cycle regulators：biological and clinical implications for human neoplasia.Am.J.Pathol.(1995)147：545-560；Karp JE,Broder S.Molecular foundations of cancer：new targets for intervention.Nat.Med.(1995)1：309-320；Hall M,Peters G.Genetic alterations of cyclins,cyclin-dependent kinases,and Cdk inhibitors in human cancer.Adv.Cancer Res.(1996)68：67-108)。亦曾報導CDK及周期蛋白之調節次單元的擴增(amplification)，以及內源性CDK抑制子之突變、基因缺失或轉錄沉默(Smalley等人之Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin-dependent kinase-4 overexpression.Cancer Res(2008)68：5743-52)。
CDK4/6抑制劑帕泊昔布(palbociclib)、利泊昔布(ribociclib)及博馬昔布(abemaciclib)係以單一劑或與其他治療劑之組合正以乳癌及其他癌症進行臨床試驗。已批准帕泊昔布及利泊昔布與芳香酶抑制劑之組合用於治療絕經後婦女的激素受體(HR)-陽性、人類表皮生長因子受體2(HER2)-陰性晚期或轉移性乳癌，以及帕泊昔布與氟維司群(fulvestrant)之組合用於內分泌療法後的疾病進展之後(O’Leary等人之Treating cancer with selective CDK4/6 inhbitors.Nature Reviews(2016)13：417-430)。雖然CDK4/6抑制劑已於ER-陽性轉移性乳癌顯示顯著的臨床效力，但是如同其他激酶，彼等的效應可隨著時間受到原發或後天抗性的限制。
CDK2之過度表現係與細胞周期的異常調節相關聯。周期蛋白E/CDK2複合物在G1/S轉變、組蛋白生物合成和中心體複製之調節中扮演重要的角色。以周期蛋白D/Cdk4/6及周期蛋白E/Cdk2之Rb的進行性磷酸化作用釋放G1轉錄因子E2F且促進進入S期。在S期初始期間的周期蛋白A/CDK2之激活促進內源性受質的磷酸化作用，其允許DNA複製及E2F失活以完成S期。(Asghar等人之The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy,Nat.Rev.Drug.Discov.2015；14(2)：130-146)。
周期蛋白E，CDK2之調節性周期蛋白常於癌中過度表現。周期蛋白E擴增或過度表現一直與乳癌的不良結果相關聯(Keyomarsi等人之Cyclin E and survival in patients with breast cancer.N Engl J Med.(2002)347：1566-75)。周期蛋白E2(CCNE2)過度表現係與乳癌細胞中的內分泌抗性相關聯，且據報導CDK2抑制作用恢復在他莫昔芬(tamoxifen)抗性細胞及CCNE2過度表現細胞中對他莫昔芬或CDK4抑制劑之敏感性。(Caldon等人之Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells.Mol Cancer Ther.(2012)11：1488-99；Herrera-Abreu等人之Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer,Cancer Res.(2016)76：2301-2313)。周期蛋白E擴增據報導亦有助於HER2+乳癌中的曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性。(Scaltriti等人之Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients,Proc Natl Acad Sci.(2011)108：3761-6)。亦曾報導周期蛋白E過度表現在類基底細胞型及三重陰性乳癌(TNBC)以及發炎性乳癌中扮演一角色。(Elsawaf & Sinn之Triple Negative Breast Cancer：Clinical and Histological Correlations,Breast Care(2011)6：273-278；Alexander等人之Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer,Oncotarget(2017)8：14897-14911)。
周期蛋白E1(CCNE1)之擴增或過度表現亦與卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌及其他癌症中的不良結果相關聯。(Nakayama等人之Gene amplification CCNE1 is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer,Cancer(2010)116：2621-34；Etemadmoghadam等人之Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1-Amplified Ovarian Cancer,Clin Cancer Res(2013)19：5960-71；Au-Yeung等人之Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin-Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition,Clin.Cancer Res.(2017)23：1862-1874；Ayhan等人之CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis,Modern Pathology(2017)30：297-303；Ooi等人之Gene amplification of CCNE1,CCND1,and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization,Hum Pathol.(2017)61：58-67；Noske等人之Detection of CCNE1/URI(19q12)amplification by in situ hybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer,Oncotarget(2017)8：14794-14805)。
小分子抑制劑狄納昔布(dinaciclib)(MK-7965)抑制 CDK1、CDK2、CDK5及CDK9且目前於臨床上發展用於乳癌及血液癌。抑制CDK2、CDK7及CDK9之希利昔布(Seliciclib)(羅斯維汀(roscovitine)或CYC202)正進行聯合化療法以治療晚期實體腫瘤的研究。儘管已很努力，但是迄今尚無經批准以靶定CDK2之劑。Cicenas等人之Highlights of the Latest Advances in Research on CDK Inhibitors.Cancers,(2014)6：2224-2242。仍對發現具有新穎活性輪廓之CDK抑制劑有需求，特別為靶定CDK2之CDK抑制劑。
本發明部分提供式(I)至(VII)化合物及其醫藥上可接受之鹽類。此等化合物可抑制CDK(包括CDK2、CDK4及/或CDK6)之活性，由此影響生物功能。亦提供包含單獨或與額外的抗癌治療劑或緩和劑組合的本發明化合物或鹽類之醫藥組成物及藥劑。
本發明亦部分提供製備本發明化合物、醫藥上可接受之鹽類及組成物之方法，以及使用前述者之方法。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1為經R5A取代之3至10員雜環基或經R5B取代之C3-C8環烷基，其中該3至10員雜環基及C3-C8環烷基隨意地經一或多個R6進一步取代；各R2獨立為F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；R2A和R2B獨立為H、F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；其中在R2、R2A和R2B中的各該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基獨立隨意地經OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代；R3為H、F、Cl、NH2、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代；R4為H、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基； R5A為SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7或NHSO2NR8R9；R5B為NHSO2R7或NHSO2NR8R9；各R6獨立為F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；R7為C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(5至6員雜環基)或-L-(5至6員雜芳基)；R8和R9獨立為H、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(5至6員雜環基)或-L-(5至6員雜芳基)；或R8和R9可與彼等接附的氮原子一起形成5至6員雜環基；其中在R7、R8和R9中的各該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或SO2Me取代，且在R7、R8和R9中的各該C3-C8環烷基、5至6員雜環基及5至6員雜芳基隨意地經C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代；L為鍵或C1-C4伸烷基，其中該C1-C4伸烷基隨意地經OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代；p為0、1、2、3或4；q為0、1、2或3；且r為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供包含本文所述之式中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含二或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
本發明亦提供治療方法及用途，其包含投予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療對其有需要之個體的異常細胞生長(特別為癌症)之方法，其包含對個體投予治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明化合物可以單一劑投予或可與其他的抗癌治療劑(特別為適合於特別的癌症之標準護理劑)組合投予。
在進一步的態樣中，本發明提供治療對其有需要之個體的異常細胞生長(特別為癌症)之方法，其包含對個體投予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽的量與抗癌治療劑的量之組合，該等量一起有效治療該異常細胞生長。
在另一態樣中，本發明關於用作為藥劑，特別用作為治療癌症之藥劑的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明關於用於治療個體的異常細胞生長(特別為癌症)的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在進一步的態樣中，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療個體的異常細胞生長(特別為癌症)之用途。
在另一態樣中，本發明關於用於治療對其有需要之個體的異常細胞生長之醫藥組成物，該組成物包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
在又另一態樣中，本發明提供本文所述之式中任一者 之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備供治療個體的異常細胞生長之藥劑之用途。
在前述化合物、方法及用途之常見的實施態樣中，異常細胞生長為癌。
在一些實施態樣中，所提供之方法及用途得到下列效應中之一或多者：(1)抑制癌細胞增生；(2)抑制癌細胞侵襲；(3)誘發癌細胞凋亡；(4)抑制癌細胞轉移；或(5)抑制血管生長。
在另一態樣中，本發明提供治療個體中以CDK2媒介之病症之方法，其包含對個體投予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，該投予量有效治療該病症(特別為癌症)。在一些實施態樣中，病症為以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵之癌症。
在另一態樣中，本發明提供治療個體中以CDK2、CDK4及/或CDK6媒介之病症之方法，其包含對個體投予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，該投予量有效治療該病症(特別為癌症)。在一些實施態樣中，病症為以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵之癌症。
在一些實施態樣中，本文所述之方法及用途進一步包含對個體投予額外的抗癌治療劑或緩和劑之量，該量一起有效治療該異常細胞生長。下文所述之本發明化合物的每一實施態樣可與本文所述之本發明化合物的一或多個其他的實施態樣組合，該其他的實施態樣和與其組合之實施態樣不矛盾。
另外，下文說明本發明之每一實施態樣係設想在本發明化合物的醫藥上可接受之鹽類的範圍內。據此，短語〝或其醫藥上可接受之鹽〞隱含在本文所述之所有化合物的說明中。
圖1顯示以腫瘤類型的周期蛋白E1/2(CCNE1/2)擴增頻率(http：//oasis.pfizer.com/)。
圖2顯示實施例10之化合物及帕泊昔布在下列中的試管內IC50數據：(A)Ovcar3(CCNE擴增之卵巢癌)Rb ELISA檢定；(B)HCC1806(CCNE擴增之乳癌)Rb ELISA檢定；(C)Ovcar3細胞增生檢定；及(D)HCC1806細胞增生檢定。
圖3顯示實施例2之化合物在Ovcar3小鼠腫瘤異種移植模型中以10mpk PO QD、50mpk PO QD和50mpk PO BID之腫瘤生長抑制作用。
圖4顯示實施例10之化合物在HCC1806小鼠腫瘤異種移植模型中以30mpk PO BID、50mpk PO BID和75mpk PO BID之腫瘤生長抑制作用。
詳細說明
本發明可藉由參考下列的詳細說明及本文所包括的實施例而更容易暸解。應暸解本文所使用的術語僅以說明特定的實施態樣為目的，並不意欲限制。應進一步暸解本文 所使用的術語係以其如相關技術中已知的傳統意義給出，除非本文有特別的定義。
如本文所使用的單數形式〝一(a)〞，〝一(an)〞及〝該(the)〞包括複數個參考物，除非另有其他指示。例如，〝一(a)〞取代基包括一或多個取代基。
本文所述之本發明可適合於在沒有本文具體揭示之任何要素的存在下實施。因此，例如在本文的各事例中，術語〝包含(comprising)〞，〝基本上由...所組成(consisting essentially of)〞及〝由...所組成(consisting of)〞可以其他兩個術語中任一者替換。
〝烷基〞係指飽和、單價脂族烴基團，包括具有指定的碳原子數目之直鏈及支鏈基團。烷基取代基通常含有1至20個碳原子(〝C1-C20烷基〞)，較佳為1至12個碳原子(〝C1-C12烷基〞)，更佳為1至8個碳原子(〝C1-C8烷基〞)或1至6個碳原子(〝C1-C6烷基〞)或1至4個碳原子(〝C1-C4烷基〞)。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基及類似者。烷基可經取代或未經取代。烷基特別地可經一或多個鹵基取代，最多為存在於烷基部分上的氫原子總數目，除非另外其他的指定。因此，C1-C4烷基包括具有1至4個碳原子的鹵化烷基，且特別為氟化烷基，例如三氟甲基或二氟乙基(亦即CF3及-CH2CHF2)。
本文以隨意地經取代說明之烷基可經一或多個獨立地 選擇之取代基取代，除非另有其他指示。取代基的總數目可等於在烷基部分上的氫原子總數目，使得此取代達成化學意義的程度。隨意地經取代之烷基通常含有1至6個隨意的取代基，有時為1至5個隨意的取代基，較佳為1至4個隨意的取代基或更佳為1至3個隨意的取代基。
適合於烷基之隨意的取代基包括但不限於C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基和5至12員雜芳基、鹵基、=O(側氧基)、=S(硫酮基)、=N-CN、=N-ORx、=NRx、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORx、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx和-OC(O)NRxRy；其中各Rx和Ry獨立為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基、或5至12員雜芳基，或Rx和Ry可與彼等接附的N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基，各者隨意地含有1、2或3個選自O、N和S(O)q(其中q為0至2)之額外的雜原子；各Rx和Ry隨意地經1至3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'2、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'2、-NO2、-NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'C(O)NR'2、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2R'、-NR'SO2NR'2、-OR'、-OC(O)R'和-OC(O)NR'2，其中各R'獨立為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3至12 員雜環基、C6-C12芳基，或C5-C12雜芳基；且其中各該C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基和5至12員雜芳基隨意地如本文進一步定義的方式取代。
在烷基上典型的取代基包括鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-O-C6-C12芳基、-CN、=O、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxRy、C3-C8環烷基、C6-C12芳基、5至12員雜芳基和3至12員雜環基；其中各Rx和Ry獨立為H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可與彼等接附的N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基環，各者隨意地含有1、2或3個選自O、N和S(O)q(其中q為0至2)之額外的雜原子；其中各該C3-C8環烷基、C6-C12芳基、5至12員雜芳基和3至12員雜環基隨意地經1至3個獨立地選自由下列所組成之群取的取代基取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2。
在一些實施態樣中，烷基隨意地經一或多個取代基取代，且較佳地經1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-O-C6-C12芳基、-CN、=O、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxRy、C3-C8環烷基、C6-C12芳基、5至12員雜芳基和3至12員雜環基；其中各Rx和Ry獨立為H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可與彼等接附的N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基環，各者隨意地 含有1、2或3個選自O、N和S(O)x(其中x為0至2)之額外的雜原子；且各該C3-C8環烷基、C6-C12芳基、5至12員雜芳基和3至12員雜環基隨意地經1至3個獨立地選自由下列所組成之群取的取代基取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2。
在其他的實施態樣中，烷基隨意地經一或多個取代基取代，且較佳地經1至3個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、-OH、C1-C4烷氧基、-CN、-NRxRy、C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基和5至12員雜芳基；其中各Rx和Ry獨立為H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可與彼等接附的N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基環，各者隨意地含有1、2或3個選自O、N和S(O)x(其中x為0至2)之額外的雜原子；且其中各該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基隨意地經1至3個獨立地選自由下列所組成之群取的取代基取代：鹵基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2。
在一些事例中，經取代之烷基特別地參考取代基而命名。例如〝鹵烷基〞係指經一或多個鹵基取代基取代之具有指定的碳原子數目之烷基，且通常含有1至6個碳原子，或較佳為1至4個碳原子或1至2個碳原子及1、2或3個鹵原 子(亦即〝C1-C6鹵烷基〞、〝C1-C4鹵烷基〞或〝C1-C2鹵烷基〞)。更特定言之，氟化烷基可特別地稱為氟烷基，例如C1-C6、C1-C4或C1-C2氟烷基，其通常經1、2或3個氟原子取代。因此，C1-C4氟烷基包括三氟甲基(-CF3)、二氟甲基(-CF2H)、氟甲基(-CFH2)、二氟乙基(-CH2CF2H)及類似者。
同樣地，〝羥烷基〞係指經一或多個羥基取代基取代之具有指定的碳原子數目之烷基，且通常含有1至6個碳原子，或較佳為1至4個碳原子及1、2或3個羥基(亦即〝C1-C6羥烷基〞)。因此，C1-C6羥烷基包括羥甲基(-CH2OH)和2-羥乙基(-CH2CH2OH)。
〝烷氧基烷基〞係指經一或多個烷氧基取代基取代之具有指定的碳原子數目之烷基。烷氧基烷基通常含有1至6個碳原子於烷基部分中且經1、2或3個C1-C4烷氧基取代基取代。此等基團有時在本文稱為C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。
〝胺烷基〞係指經一或多個經取代或未經取代之胺基取代之具有指定的碳原子數目之烷基，此等胺基於本文進一步定義。胺烷基通常含有1至6個碳原子於烷基部分中中且經1、2或3個胺基取代基取代。因此，C1-C6胺烷基包括例如胺甲基(-CH2NH2)、N,N-二甲基胺乙基(-CH2CH2N(CH3)2)、3-(N-環丙基胺基)丙基(-CH2CH2CH2NH-cPr)和N-吡咯啶基乙基(-CH2CH2-N-吡咯啶基)。
〝烯基〞係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙 鍵所組成的如本文文所定義之烷基。烯基通常具有2至20個碳原子(〝C2-C20烯基〞)，較佳為2至12個碳原子(〝C2-C12烯基〞)，更佳為2至8個碳原子(〝C2-C8烯基〞)或2至6個碳原子(〝C2-C6烯基〞)或2至4個碳原子(〝C2-C4烯基〞)。代表性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-，或3-丁烯基及類似者。烯基未經取代或經與本文所述之適合於烷基的相同基團取代。
〝炔基〞係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵所組成的如本文文所定義之烷基。炔基具有2至20個碳原子(〝C2-C20炔基〞)，較佳為2至12個碳原子(〝C2-C12炔基〞)，更佳為2至8個碳原子(〝C2-C8炔基〞)或2至6個碳原子(〝C2-C6炔基〞)或2至4個碳原子(〝C2-C4炔基〞)。代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-、或3-丁炔基及類似者。炔基未經取代或經與本文所述之適合於烷基的相同基團取代。
如本文所使用的〝伸烷基〞係指可將兩個其他的基團連接在一起之具有指定的碳原子數目之二價烴基。其有時稱為基團-(CH2)t-，其中t為1至8，且t較佳為1至4。當指定時，伸烷基亦可經其他的基團取代且可包括一或多種不飽和基(亦即伸烯基或伸炔基)或環。伸烷基之開放價不必在鏈的相對端。因此，支鏈伸烷基(諸如-CH(Me)-、-CH2CH(Me)-和-C(Me)2-)亦包括在術語〝伸烷基〞的範圍內，如環狀基團(諸如環丙-1,1-二基)及不飽和基團(諸如伸乙基(-CH=CH-)或伸丙基(-CH2-CH=CH-))。在伸烷基經說 明為隨意地經取代時，則取代基包括那些通常存在於如本文所述之烷基上的取代基。
〝雜伸烷基〞係指如本文所述之伸烷基，其中伸烷基鏈的一或多個不相連的碳原子經-N(R)-、-O-或-S(O)x-(其中R為H或適合的取代基(例如R6)，且x為0-2)置換。例如，基團-O-(CH2)1-4-為C2-C3’-雜伸烷基，其中對應之伸烷基的一或多個碳原子經O置換。
〝烷氧基〞係指單價-O-烷基，其中烷基部分具有指定的碳原子數目。烷氧基通常含有1至8個碳原子(〝C1-C8烷氧基〞)或1至6個碳原子(〝C1-C6烷氧基〞)或1至4個碳原子(〝C1-C4烷氧基〞)。例如，C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三級丁氧基(亦即-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3)及類似者。烷氧基未經取代或在烷基部分上經與本文所述之適合於烷基的相同基團取代。烷氧基特別地可隨意地經一或多個(至多存在於烷基部分上的氫原子總數目)鹵原子且特別經一或多個氟原子取代。此等基團被稱為具有指定的碳原子數目且經一或多個鹵基取代基取代之〝鹵烷氧基〞(或在氟化時，更特別稱為〝氟烷氧基〞)。此等基團通常含有1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子，且有時1至2個碳原子，及1、2或3鹵原子(亦即〝C1-C6鹵烷氧基〞、〝C1-C4鹵烷氧基〞或〝C1-C2鹵烷氧基〞)。更特定言之，氟化烷氧基可特別地稱為氟烷氧基，例如C1-C6、C1-C4或C1-C2氟烷氧基，其通常經1、2或3個氟原子取代。因此，C1-C4氟烷氧 基包括三氟甲氧基(-OCF3)、二氟甲氧基(-OCF2H)、氟甲氧基(-OCFH2)、二氟乙氧基(-OCH2CF2H)及類似者。
同樣地，〝硫烷氧基〞係指單價-S-烷基，其中烷基部分具有指定的碳原子數目且隨意地在烷基部分上經與本文所述之適合於烷基的相同基團取代。例如C1-C4硫烷氧基包括-SCH3和-SCH2CH3。
〝環烷基〞係指含有指定的碳原子數目之非芳族、飽和或部分不飽和碳環狀環系統，其可為通過環烷基環上的碳原子與基底分子連接的單環、螺環、橋連或稠合雙環或多環狀環系統。本發明之環烷基通常含有3至12個碳原子(〝C3-C12環烷基〞)，較佳為3至8個碳原子(〝C3-C8環烷基〞)。代表性實例包括例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚三烯、金剛烷及類似者。環烷基未經取代或經與本文所述之適合於烷基的相同基團取代。
環烷基環的例證性實例包括但不限於下列者：
〝環烷基烷基〞係用於說明環烷基環，通常為C3-C8環烷基，其通過伸烷基連結子(通常為C1-C4伸烷基)與基底分子連接。環烷基烷基有時以碳環狀環及連結子上的碳原子總數目說明，且通常含有4至12個碳原子(〝C4-C12環烷基烷基〞)。因此，環丙基甲基為C4-環烷基烷基及環己基乙基為C8-環烷基烷基。環烷基烷基未經取代或在環烷基及/或伸烷基部分上經與本文所述之適合於烷基的相同基團取代。環烷基烷基有時在本文以-L-C3-C8-環烷基說明，其中環烷基具有指示的碳原子數目，且-L-係指伸烷基連結子。應瞭接當-L-為鍵時，則基團為環烷基。
術語〝雜環基(heterocyclyl)〞、〝雜環(heterocyclic)〞或〝雜脂環(heteroalicyclic)〞於本文可交換使用，其係指含有指定的環原子數目(包括至少一個選自N、O及S的雜原子作為環成員)之非芳族、飽和或部分不飽和環系統，其中環S原子隨意地經一或兩個側氧基(亦即S(O)x，其中x為0、1或2)取代且其中雜環狀環係經由環原子(其可為C或N)與基底分子連接。雜環狀環包括環，其為至一或多個其他的雜環狀環或碳環狀環之螺環、橋連環或稠合環，其中此等螺環、橋連環或稠合環本身可為飽和、部分不飽和或芳族，使得不飽和或芳族性達到化學意義的程度，唯與基底分子的接附點為環系統的雜環部分之原子。雜環狀環較佳地含有1至4個選自N、O和S(O)q的雜原子作為環成員，且更佳為1至2個環雜原子，唯此等雜環狀環不含有兩個相連的氧原子。雜環基未經取代或經適合的取代基取代 ，例如與本文所述之適合於烷基、芳基或雜芳基的相同基團。此等取代基可存在於與基底分子接附的雜環狀環上或與基底分子接附的螺環、橋連環或稠合環上。另外，環N原子隨意地經適合於胺之基團取代，例如烷基、醯基、胺甲醯基、磺醯基取代基及類似者。
雜環通常包括依照本文定義的3至12員雜環基，較佳為3至10員雜環基，且更佳為5至6員雜環基。
飽和雜環的例證性實例包括但不限於：
部分不飽和雜環的例證性實例包括但不限於：
橋連、稠合及螺雜環的例證性實例包括但不限於：
在常見的實施態樣中，雜環基團含有3至12個環成員，其包括碳及非碳雜原子，且較佳為4至7個環成員。在特定較佳的實施態樣中，包含3至12員雜環的取代基係選自：吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基、嗎啉基和硫代嗎啉基環，各者隨意地經如特定的取代基所述方式取代，使得此取代達到化學意義的程度。
應瞭解一般不超過二個N、O或S原子依序連接，除了 側氧基與N或S接附以形成硝基或磺醯基，或在特定的雜芳族環的例子以外，諸如三、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑及類似者。
術語〝雜環基烷基〞可用於說明特定大小的雜環基團，其通過特定長度的伸烷基連結子與基底分子連接。此等基團通常含有通過C1-C4伸烷基連結子與基底分子接附的隨意地經取代之3至12員雜環。在依指示時，此等基團隨意地在伸烷基部分經本文說明為適合於烷基之相同基團取代及在雜環部分上經說明為適合於雜環狀環之基團取代。雜環基烷基在本文有時以-L-雜環基烷基說明，其中雜環基烷基具有指示之環原子數目，且-L-係指伸烷基連結子。應瞭解當-L-為鍵時，則基團為雜環基。
〝芳基〞或〝芳族〞係指具有熟知的芳族性之隨意地經取代之單環或稠合雙環或多環狀環系統，其中至少一個環含有完全共軛π電子系統。芳基通常含有6至20個碳原子(〝C6-C20芳基〞)作為環成員，較佳為6至14個碳原子(〝C6-C14芳基〞)或更佳為6至12個碳原子(〝C6-C12芳基〞)。稠合芳基可包括與另一芳基或雜芳基環稠合或與飽和或部分不飽和碳環或雜環狀環稠合之芳基環(例如苯基環)，唯在此等稠合環系統上與基底分子之接附點為環系統之芳族部分的原子。芳基包括的非限制性實例包括苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基和四氫萘基。芳基未經取代或經取代，如本文進一步所述。
同樣地，〝雜芳基〞或〝雜芳族〞係指具有熟知的芳 族性特徵之單環或稠合雙環或多環狀環系統，其含有指定的環原子數目且包括至少一個選自N、O及S作為環成員之雜原子於芳族環中。內含雜原子允許5員環以及6員環具有芳族性。雜芳基通常含有5至20個環原子(〝5-20員雜芳基〞)，較佳為5至14個環原子(〝5-14員雜芳基〞)，且更佳為5至12個環原子(〝5至12員雜芳基〞)。雜芳基環係經由雜芳族環的環原子與基底分子接附，得以維持芳族性。因此，6員雜芳基環可經由環C原子與基底分子接附，而5員雜芳基環可經由環C或N原子與基底分子接附。雜芳基亦可與另一芳基或雜芳基環稠合或與飽和或部分不飽和碳環或雜環狀環稠合，唯在此等稠合環系統上與基底分子之接附點為環系統之雜芳族部分的原子。未經取代之雜芳基的實例通常包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、苯並呋喃、苯並噻吩、吲哚、苯並咪唑、吲唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、三、萘啶和咔唑。在常見較佳的實施態樣中，5或6員雜芳基係選自由下列所組成之群組：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基、吡基或嗒基環。雜芳基未經取代或經取代，如本文進一步所述。
本文所述為隨意地經取代之芳基、雜芳基及雜環基部分可經一或多個獨立地選擇之取代基取代，除非另有其他指定。取代基的總數目可等於在芳基、雜芳基或雜環基部 分上的氫原子總數目，使得此取代達到化學意義的程度，且維持在芳基及雜芳基環的例子中之芳族性。隨意地經取代之芳基、雜芳基或雜環基通常含有1至5個隨意的取代基，有時為1至4個隨意的取代基，較佳為1至3個隨意的取代基，或更佳為1至2隨意的取代基。
適合於芳基、雜芳基及雜環基環之隨意的取代基包括但不限於：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基和5至12員雜芳基；及鹵基、=O、-CN、-C(O)Rx、-CO2Rx、-C(O)NRxRy、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORx、-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-ORx、-OC(O)Rx和-OC(O)NRxRy；其中各Rx和Ry獨立為H、C1-C8烷基、C1-C8醯基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基或5至12員雜芳基，或Rx和Ry可與彼等接附的N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基，各者隨意地含有1、2或3個選自O、N和S(O)q(其中q為0至2)之額外的雜原子；各Rx和Ry隨意地經1至3個獨立地選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'2、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'2、-NO2、-NR'2、-NR'C(O)R'、-NR'C(O)NR'2、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2R'、-NR'SO2NR'2、-OR'、-OC(O)R'和-OC(O)NR'2，其中各R'獨立為H、C1-C8烷基、C1-C8醯 基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基或5至12員雜芳基；且各該C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基和5至12員雜芳基隨意地經取代，如本文進一步所述。
在典型的實施態樣中，在芳基、雜芳基和雜環基環上隨意的取代包括一或多個取代基，且較佳為1至3個取代基，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C8烷基、-OH、C1-C8烷氧基、-CN、=O、-C(O)Rx、-COORx、-OC(O)Rx、-C(O)NRxRy、-NRxC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-NO2、-NRxRy、-NRxC(O)Ry、-NRxC(O)NRxRy、-NRxC(O)ORy-NRxSO2Ry、-NRxSO2NRxRy、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基、5至12員雜芳基、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3至12員雜環基)、-O-(C6-C12芳基)和-O-(5至12員雜芳基)；其中各Rx和Ry獨立為H或C1-C4烷基，或Rx和Ry可與彼等接附的N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基環，各者隨意地含有1、2或3個選自O、N和S(O)q(其中q為0至2)之額外的雜原子；且其中經說明為隨意的取代基或為Rx或Ry的一部分之各該C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8環烷基、3至12員雜環基、C6-C12芳基、5至12員雜芳基、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3至12員雜環基)、-O-(C6-C12芳基)和-O-(5至12員雜芳基)隨意地經1至3個獨立地選自由下列所組成之群取的取代基取代：鹵 基、-OH、=O、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、C1-C4烷氧基-C1-C6烷基、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2和N-吡咯啶基。
單環雜芳基的實例包括但不限於：
稠合環雜芳基的例證性實例包括但不限於：
〝芳基烷基〞係指通過伸烷基或類似的連結子與基底分子連結的如本文所述之芳基。芳基烷基係以在環及連結子中的碳原子總數目說明。因此，苯甲基為C7-芳基烷基及苯乙基為C8-芳基烷基。芳基烷基通常含有7至16個碳原子(〝C7-C16芳基烷基〞)，其中芳基部分含有6至12個碳原子及伸烷基部分含有1至4個碳原子。此等基團亦可表示為 -C1-C4伸烷基-C6-C12芳基。
〝雜芳基烷基〞係指通過伸烷基連結子與基底分子接附的如本文所述之雜芳基，且與〝芳基烷基〞的差別在於芳族部分之至少一個環原子為選自N、O和S之雜原子。雜芳基烷基有時根據在組合之環與連結子中的非氫原子(亦即C、N、S和O原子)的總數目(排除取代基)說明。因此，例如吡啶基甲基可以〝C7〞-雜芳基烷基述及。未經取代之雜芳基烷基通常含有6至20個非氫原子(包括C、N、S和O原子)，其中雜芳基部分通常含有5至12個原子及伸烷基部分通常含有1至4個碳原子。此等基團亦表示為-C1-C4伸烷基-5至12員雜芳基。雜芳基烷基有時於本文以-L-雜芳基烷基說明，其中雜芳基烷基具有指示之環原子數目且-L-係指伸烷基連結子。應瞭解當-L-為鍵時，則基團為雜芳基。
同樣地，〝芳基烷氧基〞及〝雜芳基烷氧基〞係指通過雜伸烷基連結子(亦即-O-伸烷基-)與基底分子接附之芳基及雜芳基，其中基團係根據在組合之環與連結子中的非氫原子(亦即C、N、S和O原子)的總數目說明。因此，-O-CH2-苯基及-O-CH2-吡啶基可分別以C8-芳基烷氧基及C8-雜芳基烷氧基述及。
在芳基烷基、芳基烷氧基、雜芳基烷基或雜芳基烷氧基經說明為隨意地經取代時，則取代基可在二價連結子部分上或在基團的芳基或雜芳基部分上。隨意地存在於伸烷基或雜伸烷基部分上的取代基通常與那些上文就烷基或烷 氧基所述之取代基相同，而隨意地存在於芳基或雜芳基部分上的取代基通常與那些上文就芳基或雜芳基所述之取代基相同。
〝羥基〞係指-OH基團。
〝醯氧基〞係指單價基團-OC(O)烷基，其中烷基部分具有指定的碳原子數目(通常為C1-C8，較佳為C1-C6或C1-C4)，其隨意地經適合於烷基的基團取代。因此，C1-C4醯氧基包括-OC(O)C1-C4烷基取代基，例如-OC(O)CH3。
〝醯基〞係指單價基團-C(O)烷基，其中烷基部分具有指定的碳原子數目(通常為C1-C8，較佳為C1-C6或C1-C4)且可隨意地經適合於烷基之基團(例如經F、OH或烷氧基)取代。因此，隨意地經取代之-C(O)C1-C4烷基包括未經取代之醯基，諸如-C(O)CH3(亦即乙醯基)和-C(O)CH2CH3(亦即丙醯基)，以及經取代之醯基諸如-C(O)CF3(三氟乙醯基)、-C(O)CH2OH(羥基乙醯基)、-C(O)CH2OCH3(甲氧基乙醯基)、-C(O)CF2H(二氟乙醯基)及類似者。
〝醯基胺基〞係指單價基團-NHC(O)烷基或-NRC(O)烷基，其中烷基部分具有指定的碳原子數目(通常為C1-C8，較佳為C1-C6或C1-C4)且隨意地經適合於烷基之基團。因此，C1-C4醯基胺基包括-NHC(O)C1-C4烷基取代基，例如-NHC(O)CH3。
〝芳氧基〞或〝雜芳氧基〞係指隨意地經取代之-O-芳基或-O-雜芳基，在各例子中，其中芳基及雜芳基係如本文進一步的定義。
〝芳基胺基〞或〝雜芳基胺基〞係指隨意地經取代之-NH-芳基、-NR-芳基、-NH-雜芳基或-R-雜芳基，在各例子中，其中芳基及雜芳基係如本文進一步的定義，且R表示適合於胺的取代基，例如烷基、醯基、胺甲醯基或磺醯基或類似者。
〝氰基〞係指-C≡N基團。
〝未經取代之胺基〞係指基團-NH2。在胺基經說明為經取代或隨意地經取代時，該術語包括形式-NRxRy之基團，其中每一Rx和Ry獨立為H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、醯基、硫醯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，在各例子中具有指定的原子數目且隨意地經取代，如本文所述。例如〝烷基胺基〞係指基團-NRxRy，其中Rx和Ry中之一者為烷基部分及其他為H，且〝二烷基胺基〞係指-NRxRy，其中Rx和Ry二者為烷基部分，其中烷基部分具有指定的碳原子數目(例如-NH-C1-C4烷基或-N(C1-C4烷基)2)。在胺上的烷基取代基通常含有1至8個碳原子，較佳為1至6個碳原子，或更佳為1至4個碳原子。該術語亦包括其中Rx和Ry與彼等接附的N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基環的形式，每一者本身可隨意地經取代，如本文以雜環基或雜芳基環所述，且該術語可含有1至3個選自N、O及S(O)x(其中x為0至2)之額外的雜原子作為環成員，唯此等環不含有兩個相連的氧原子。
〝鹵素〞或〝鹵基〞係指氟、氯、溴及碘(F、Cl、 Br、I)。鹵基較佳地指氟或氯(F或Cl)。
〝隨意的〞或〝隨意地〞意指後續說明的事件或情況可能發生但未必一定發生，且該說明包括其中事件或情況發生的事例及未發生的事例。
術語〝隨意地經取代〞及〝經取代或未經取代〞可交換使用，表示所說明之特定基團可能不具有非氫取代基(亦即未經取代)，或該基團可能具有一或多個非氫取代基(亦即經取代)。若未以其他方式指定時，則可能存在的取代基總數目等於存在於所述之基團的未經取代形式上的H原子數目。在隨意的取代基係經由雙鍵接附(諸如側氧基(=O)取代基)時，該基團佔據二個有效價，使得所包括的其他取代基之總數目減去2。在隨意的取代基係獨立地選自替代物名單的例子中，所選擇的基團可相同或不同。在整個揭示內容中，應瞭解隨意的取代基之數目及本性受限至使得此等取代達成化學意義的程度。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1為經R5A取代之3至10員雜環基或經R5B取代之C3-C8環烷基，其中該3至10員雜環基及C3-C8環烷基隨意地經一或多個R6進一步取代；各R2獨立為F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；R2A和R2B獨立為H、F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；其中在R2、R2A和R2B中的各該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基獨立隨意地經OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代；R3為H、F、Cl、NH2、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代；R4為H、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基；R5A為SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7或NHSO2NR8R9；R5B為NHSO2R7或NHSO2NR8R9；各R6獨立為F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基；R7為C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(5至6員雜環基)或-L-(5至6員雜芳基)；R8和R9獨立為H、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(5至6員雜環基)或-L-(5至6員雜芳基)；或 R8和R9可與彼等接附的氮原子一起形成5至6員雜環基；其中在R7、R8和R9中的各該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或SO2Me取代，且在R7、R8和R9中的各該C3-C8環烷基、5至6員雜環基及5至6員雜芳基隨意地經C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代；L為鍵或C1-C4伸烷基，其中該C1-C4伸烷基隨意地經C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代；p為0、1、2、3或4；q為0、1或2；且r為0、1或2。
在一些實施態樣中，式(I)化合物具有式(I-A)、(I-B)或(I-C)中所示之絕對立體化學：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9、p、q和r係如式(I)所定義。
本文所述之關於式(I)的態樣及實施態樣中之各者亦適用於式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物。
在式(I)化合物中，R1為經R5A取代之3至10員雜環基或經R5B取代之C3-C8環烷基，其中該3至10員雜環基及C3-C8環烷基隨意地經一或多個R6進一步取代。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為經R5A取代且隨意地經一或多個R6進一步取代之3至10員雜環基。在一些此等實施態樣中，R1為經R5A取代且隨意地經一或多個R6進一步取代之5至6員雜環基。在一些此等實施態樣中，R1為經R5A取代之5至6員雜環基。在特別的實施態樣中，R1為經R5A取代之5至6員含氮雜環基。在一些此等實施態樣中，R1為哌啶基或吡咯啶基環。在特定的實施態樣中，R1為哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯啶-3-基。在常見的實施態樣中，R1為5至6員含氮雜環基，其N經R5A取代。在常見的實施態樣中，R1為哌啶-4-基，其哌啶基環之N1經R5A取代。在其他的實施態樣中，R1為哌啶-3-基，其哌啶基環之N1經R5A取代。在進一步的實施態樣中，R1為吡咯啶-3-基，其哌啶基環之N1經R5A取代。
在前述實施態樣之各者中，R1隨意地經一或多個R6進一步取代。在一些實施態樣中，R1隨意地經一、二或三個R6進一步取代。在進一步的實施態樣中，R1隨意地經一或二個R6進一步取代。在一些實施態樣中，R1為經R5A取代且經一、二或三個R6進一步取代之3至10員含氮雜環基，其中各R6獨立為F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4 烷氧基或C1-C4氟烷氧基，如本文所定義。在一些實施態樣中，R1為經R5A取代且經一或二個R6進一步取代之3至10員含氮雜環基，其中各R6獨立為F或CH3。
在特別的實施態樣中，R1為5至6員含氮雜環基，其N經R5A取代，R1係選自由下列所組成之群組：
其中*表示與2-胺基取代基之接附點。
在特別的實施態樣中，R1為
在一些此等實施態樣中，R5A為SO2R7或SO2NR8R9。
在式(I)化合物中，R5A為SO2R7、SO2NR8R9、NHSO2R7或NHSO2NR8R9，其中R7、R8和R9係如式(I)所定義且於本文進一步說明。在式(I)的一些實施態樣中，R1為3至10員雜環基，且R5A為SO2R7或SO2NR8R9。在其他的實施態樣中，R1為3至10員雜環基，且R5A為NHSO2R7或 NHSO2NR8R9。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為3至10員雜環基，且R5A為SO2R7或SO2NR8R9。在一些此等實施態樣中，R1為哌啶基或吡咯哌基，且R5A為SO2R7或SO2NR8R9。在特別的實施態樣中，R1為哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯啶-3-基，且R5A為SO2R7或SO2NR8R9。在常見的實施態樣中，R1為哌啶-4-基，其哌啶基環之N1經R5A取代，其中R5A為SO2R7或SO2NR8R9。在其他的實施態樣中，R1為哌啶-3-基，其哌啶基環之N1經R5A取代，其中R5A為SO2R7或SO2NR8R9。在其他的實施態樣中，R1為吡咯啶-3-基，其哌啶基環之N1經R5A取代，其中R5A為SO2R7或SO2NR8R9。在前述實施態樣之各者中，R1隨意地經一或多個R6進一步取代。
在式(I)的一些實施態樣中，R1為5至6員雜環基，且R5A為SO2R7。在式(I)其他的實施態樣中，R1為5至6員含N雜環基，且R5A為SO2R7。在常見的實施態樣中，R1為5至6員含N雜環基，在N上經R5A取代，其中R5A為SO2R7。在一些此等實施態樣中，R7為CH3。在特定的實施態樣中，R1為哌啶-4-基，在N1上經R5A取代，其中R5A為SO2R7，且R7為CH3。
在式(I)又其他的實施態樣中，R1為5至6員雜環基，且R5A為SO2NR8R9。在一些此等實施態樣中，R8和R9獨立為H或CH3。在特別的實施態樣中，R1為哌啶-4-基，在N1上經R5A取代，其中R5A為SO2NR8R9，且R8和R9獨立為H或 CH3。
在式(I)其他的實施態樣中，R1為C3-C8環烷基，其中該C3-C8環烷基經R5A取代，且隨意地經一或多個R6進一步取代。在一些此等實施態樣中，R1為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在前述之各者中，R1經R5A取代，且隨意地經一或多個R6進一步取代。在式(I)其他的實施態樣中，R5B為NHSO2R7或NHSO2NR8R9。
在式(I)化合物中，R7為C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(5至6員雜環基)或-L-(5至6員雜芳基)，其中R7隨意地經取代，如上文以式(I)所述。
在式(I)化合物中，L為鍵或C1-C4伸烷基，其中該C1-C4伸烷基隨意地經OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代。在一些實施態樣中，R7為隨意地經OH、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或SO2Me取代之C1-C4烷基。在特別的實施態樣中，R7為C1-C4烷基。在一些此等實施態樣中，R7為CH3。在其他的此等實施態樣中，R7為CH2CH3。在進一步的實施態樣中，R7為隨意地經OH、OCH3或SO2Me取代之C1-C4烷基。在一些實施態樣中，R7為C1-C4氟烷基。在一些此等實施態樣中，R7為CH2F、CHF2、CH2CF2H、CF3或CH2CF3。
在進一步的實施態樣中，R7為-L-(C3-C8環烷基)，其中該C3-C8環烷基隨意地經C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代。在一些此等實施態樣中，L為鍵，且R7為環丙基、環丁基、環戊基。在其他的此等實施態樣 中，L為亞甲基(亦即-CH2-)，且R7為環丙基甲基、環丁基甲基或環戊基甲基。
在又其他的實施態樣中，R7為-L-(5至6員雜環基)或-L-(5至6員雜芳基)，其中該5至6員雜環基及5至6員雜芳基隨意地經C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代。在一些此等實施態樣中，L為鍵、亞甲基或伸乙基部分(亦即鍵、-CH2-或-CH2CH2-)，且R7為選自由下列所組成之群組的隨意地經取代之5至6員雜芳基：吡唑基、咪唑基、噻唑基或噻二唑基。在一些此等實施態樣中，L為鍵。在其他的此等實施態樣中，L為鍵、亞甲基或伸乙基，且R7為隨意地經取代之5至6員雜環基。在特定的實施態樣中，L為鍵，且R7為二氧離子四氫噻吩基。
在一些實施態樣中，R5A為SO2R7，其中R7係選自就R7所述之前述實施態樣中之各者。在一些實施態樣中，R5A為SO2R7，且R7為隨意地經OH、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基或SO2Me取代之C1-C4烷基。在特別的實施態樣中，R5A為SO2R7，且R7為C1-C4烷基。在就R7之前述實施態樣中之每一者特定的實施態樣中，R1為哌啶基或吡咯啶基，特別為哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯啶-3-基，且R5A為SO2R7。
在式(I)化合物中，R8和R9獨立為H、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、-L-(C3-C8環烷基)、-L-(5至6員雜環基)或-L-(5至6員雜芳基)；或R8和R9可與彼等接附的氮原子一起形成5至6員雜環基，其中R8和R9隨意地經取代，如上文就式(I) 所述或本文進一步的說明。
在式(I)的一些實施態樣中，R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。在一些此等實施態樣中，R8和R9獨立為H或CH3。在一些實施態樣中，R8和R9二者為H。在其他的實施態樣中，R8為H，且R9為CH3。在又其他的實施態樣中，R8和R9二者為CH3。在進一步的實施態樣中，R8和R9中之一者為H及另一者為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，各者隨意地經取代，如本文所述。在一些此等實施態樣中，R8為H，且R9為隨意地經OH或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在又其他的實施態樣中，R8和R9中之一者為H及另一者為-L-(C3-C8環烷基)、-L-(5至6員雜環基)或-L-(5至6員雜芳基)，各者隨意地經取代，如本文所述。在一些此等實施態樣中，R8為H，且R9為-L-(5至6員雜環基)，其中L為鍵、亞甲基或伸乙基。在特定的實施態樣中，R8為H，且R9為四氫呋喃基或四氫吡喃基，其中L為鍵或四氫呋喃基甲基或四氫吡喃基甲基，其中L為亞甲基。在一些此等實施態樣中，L為鍵。
在一些實施態樣中，R5A為SO2NR8R9，其中R8和R9係選自就R8和R9所述之前述實施態樣中之每一者。在就R8和R9之前述實施態樣中之各者特別的實施態樣中，R1為哌啶基或吡咯啶基，特別為哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯啶-3-基，且R5A為SO2NR8R9。
在式(I)的一些實施態樣中，R8和R9與彼等接附的氮原子一起形成5至6員雜環基，其中該5至6員雜環基隨意地經 C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代。在一些此等實施態樣中，R8和R9與彼等接附的氮原子一起形成隨意地經取代之哌啶基環。除了與R8和R9接附之N以外，該5至6員雜環基可隨意地包括選自N、O和S之額外的雜原子作為環成員，其中環S原子隨意地經一或兩個側氧基(亦即S(O)x，其中x為0、1或2)取代。在一些此等實施態樣中，R8和R9與彼等接附的氮原子一起形成隨意地經取代之吡咯啶基環。在進一步的實施態樣中，R8和R9與彼等接附的氮原子一起形成隨意地經取代之嗎啉基或哌基環。
在式(I)化合物中，各R6獨立為F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基。在常見的實施態樣中，R6不存在。在一些此等實施態樣中，各R6獨立為F或C1-C4烷基。在一些實施態樣中，R1為經R5A取代且進一步經一、二或三個R6取代之5至6員含氮雜環基，其中各R6獨立為F或C1-C4烷基。在一些此等實施態樣中，R1為經R5A取代且進一步經一個R6取代之5至6員含氮雜環基，其中R6為F。在其他的實施態樣中，R1為經R5A取代且進一步經一或兩個R6取代之5至6員含氮雜環基，其中各R6為CH3。
在式(I)化合物中，p為0、1、2、3或4，其中p為表示隨意的取代基R2之數目的整數。
在式(I)化合物中，各R2獨立為F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基，其中各該C1-C4烷基和C1-C4氟烷基隨意地經OH、C1-C4烷氧基或C1- C4氟烷氧基取代。在常見的實施態樣中，p為0，且R2不存在。在其他的實施態樣中，p為1或2。在一些實施態樣中，p為1或2，且各R2獨立為F、OH或C1-C4烷基。在一些實施態樣中，p為1或2，且各R2獨立為F、OH或CH3。在一些此等實施態樣中，p為1，且R2為F或CH3。
在式(I)化合物中，R2A和R2B獨立為H、F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基，其中各該C1-C4烷基和C1-C4氟烷基隨意地經OH、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基取代。
在一些實施態樣中，R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基。在特別的實施態樣中，R2A和R2B獨立為H、OH或CH3。
在式(I)較佳的實施態樣中，R2A和R2B中至少一者不為H。在特別的實施態樣中，R2A和R2B獨立為H、F、OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基，唯R2A和R2B中至少一者不為H。在特定的實施態樣中，R2A和R2B獨立為H、OH或CH3，唯R2A和R2B中至少一者不為H。
在式(I)的一些實施態樣中，R2A和R2B中之一者為OH及另一者為CH3。在其他的實施態樣中，R2A和R2B中之一者為OH及另一者為H。在其他的實施態樣中，R2A和R2B中之一者為H及另一者為CH3。
在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)特定的實施態樣中，R2A為OH和R2B為CH3。在其他的此等實施態樣中，R2A為OH 和R2B為H。在進一步的實施態樣中，R2A為H和R2B為CH3。
在式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)進一步的實施態樣中，R2B為OH，且R2A為CH3。在其他的此等實施態樣中，R2B為OH，且R2A為H。在進一步的實施態樣中，R2B為H，且R2A為CH3。
在式(I)化合物中，R3為H、F、Cl、NH2、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代。在式(I)的一些實施態樣中，R3為H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基或C1-C4氟烷基隨意地經OH取代。在其他的實施態樣中，R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H。在式(I)其他的實施態樣中，R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代。在一些此等實施態樣中，R3為F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H。在式(I)的一些實施態樣中，R3為H。
在式(I)其他的實施態樣中，R3為F或Cl。在一些此等實施態樣中，R3為F。在其他的此等實施態樣中，R3為Cl。
在式(I)其他的實施態樣中，R3為NH2。在式(I)的一些實施態樣中，R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH、CN、C1-C4烷氧基、C1- C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代。在一些此等實施態樣中，R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代。
在式(I)的一些實施態樣中，R3為隨意地經OH、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代之C1-C4烷基。在一些此等實施態樣中，R3為隨意地經OH、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代之C1-C2烷基。在式(I)的一些實施態樣中，R3為隨意地經OH取代之C1-C2烷基。在一些實施態樣中，R3為CH3或CH2CH3。在一些實施態樣中，R3為CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3或CH2CH2OCH3。在其他的實施態樣中，R3為CH2CN、CH2CONH2或CH2COOH。
在式(I)其他的實施態樣中，R3為隨意地經OH、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代之C1-C4氟烷基。在一些此等實施態樣中，R3為隨意地經OH、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、CONH2和COOH取代之C1-C2氟烷基。在式(I)的一些實施態樣中，R3為隨意地經OH取代之C1-C2烷基。
在一些實施態樣中，R3為C1-C4氟烷基。在其他的實施態樣中，R3為C1-C2氟烷基。在特定的實施態樣中，R3為CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2或CH2CH2F。在特定的實施態樣中，R3為CHF2或CH2CHF2。在一些此等實施態樣中，R3為CHF2。在其他的此等實施態樣中，R3為CH2CHF2。
在式(I)化合物中，R4為H、C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。在常見的實施態樣中，R4為H。在一些實施態樣中，R4為C1-C2烷基、諸如CH3。
在特別的實施態樣中，R4為H，且R3為C1-C4氟烷基。在一些此等實施態樣中，R4為H，且R3為C1-C2氟烷基。在特定的實施態樣中，R4為H，且R3為CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2或CH2CH2F。在特定較佳的實施態樣中，R4為H，且R3為CHF2或CH2CHF2。
在就R3所述之前述實施態樣中之各者的一些實施態樣中，R4為H。在就R3所述之前述實施態樣中之各者的其他實施態樣中，R4為C1-C2烷基或C1-C2氟烷基。在就R3所述之前述實施態樣中之各者特別的實施態樣中，R4為CH3、CH2CH3、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2或CH2CH2F。
在式(I)化合物中，q為0、1或2；且r為0、1或2。在一些實施態樣中，q為1，且r為0。在其他的實施態樣中，q為0，且r為1。在其他的實施態樣中，q為1，且r為1。在又其他的實施態樣中，q為2，且r為0。在進一步的實施態樣中，q為2，且r為1。在一些實施態樣中，q與r的總和為0、1、2或3。在一些此等實施態樣中，包含q和r的環為經R2A和R2B取代且隨意地經R2取代之環丁基、環戊基、環己基或環庚基環。在較佳的實施態樣中，包含q和r的環為環戊基或環己基環。在一些實施態樣中，q與r的總和少於或等於3。在其他的實施態樣中，q與r的總和少於或等於2。 在又其他的實施態樣中，q與r的總和為1或2。
在特定較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(I)、(I-A)、(I-B)及(I-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之3至10員雜環基；p為0，且R2不存在；q為1，且r為0；或q為1，且r為1；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基；R3為H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(I)、(I-A)、(I-B)及(I-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之3至10員雜環基；或R1為經R5A取代之3至10員雜環基，其中該3至10員雜環基隨意地經一或兩個R6進一步取代；p為0和R2不存在；或p為1或2，且各R2獨立為F、OH或CH3； q為1，且r為0；或q為0，且r為1；或q為1，且r為1；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；或各R6獨立為F或CH3；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之三或多者的式(I)、(I-A)、(I-B)及(I-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之5至6員雜環基；或R1為經R5A取代之5至6員雜環基，其中該5至6員雜環基隨意地經一或兩個R6進一步取代；p為0，且R2不存在； q為1，且r為0；或q為1，且r為1；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；或各R6獨立為F或CH3；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(I)、(I-A)、(I-B)及(I-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；q為1，且r為0；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或 CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在又其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之三或多者的式(I)、(I-A)、(I-B)及(I-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；q為1，且r為0；或q為1和r為1；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(I)、(I-A)、(I-B)及(I-C)化合物或其 醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；q為1，且r為0；R2A和R2B中之一者為OH及另一者為CH3；或R2A和R2B中之一者為OH及另一者為H；或R2A和R2B中之一者為H及另一者為CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(I)、(I-A)、(I-B)及(I-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；q為1，且r為0；R2A為OH，且R2B為H；或R2A為OH，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為CH3；R3為C1-C4氟烷基；或 R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7；R6不存在；且R7為CH3。
在特定的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(I-B)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；q為1，且r為0；R2A為H或OH，且R2B為H或CH3；或R2A為OH，且R2B為H；或R2A為OH，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為H；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7，其中R7為CH3；或R5A為SO2NR8R9，其中R8為H或CH3，且R9為CH3；且R6不存在。
在另一態樣中，本發明提供式(II)、(II-A)、(II-B)或(II-C)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9及p係如式(I)所定義。
本文就式(I)所述關於R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9及p之實施態樣亦適用於式(II)、(II-A)、(II-B)及(II-C)化合物，達到使彼等不矛盾的程度。
在特定較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(II)、(II-A)、(II-B)及(II-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽： R1為經R5A取代之3至10員雜環基；p為0，且R2不存在；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基；R3為H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(II)、(II-A)、(II-B)及(II-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之3至10員雜環基；或R1為經R5A取代之3至10員雜環基，其中該3至10員雜環基隨意地經一或兩個R6進一步取代；p為0，且R2不存在；或p為1或2，且各R2獨立為F、OH或CH3；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或 R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；或各R6獨立為F或CH3；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(II)、(II-A)、(II-B)及(II-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之5至6員雜環基；或R1為經R5A取代之5至6員雜環基，其中該5至6員雜環基隨意地經一或多個R6進一步取代；p為0，且R2不存在；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；或 各R6獨立為F或CH3；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在又其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(II)、(II-A)、(II-B)及(II-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；p為0和R2不存在；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R8獨立為H或CH3。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(II)、(II-A)、(II-B)及(II-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；p為0和R2不存在；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為C1-C4氟烷基；或 R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(II)、(II-A)、(II-B)及(II-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；p為0和R2不存在；R2A和R2B中之一者為OH及另一者為CH3；或R2A和R2B中之一者為OH及另一者為H；或R2A和R2B中之一者為H及另一者為CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(II-B)化合物或其醫藥上可接受之 鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；R2A為OH，且R2B為H；或R2A為OH，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為CH3；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7；R6不存在；且R7為CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(II-B)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；R2A為H或OH，且R2B為H或CH3；或R2A為OH，且R2B為H；或R2A為OH，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為H；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或 CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7，其中R7為CH3；或R5A為SO2NR8R9，其中R8為H或CH3，且R9為CH3；且R6不存在。
在另一態樣中，本發明提供式(III)、(III-A)、(III-B)或(III-C)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9及p係如式(I)所定 義。
本文就式(I)所述關於R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9及p之實施態樣亦適用於式(II)、(II-A)、(II-B)及(II-C)化合物，達到使彼等不矛盾的程度。
在特定較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(III)、(III-A)、(III-B)及(III-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之3至10員雜環基；p為0，且R2不存在；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基；R3為H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(III)、(III-A)、(III-B)及(III-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之3至10員雜環基；或R1為經R5A取代之3至10員雜環基，其中該3至10員雜環基隨意地經一或兩個R6進一步取代； p為0，且R2不存在；或p為1或2，且各R2獨立為F、OH或CH3；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；或各R6獨立為F或CH3；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(III)、(III-A)、(III-B)及(III-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之5至6員雜環基；或R1為經R5A取代之5至6員雜環基，其中該5至6員雜環基隨意地經一或多個R6進一步取代；p為0，且R2不存在；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至 少一者不為H；R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；或各R6獨立為F或CH3；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(III)、(III-A)、(III-B)及(III-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在； R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(III)、(III-A)、(III-B)及(III-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(III)、(III-A)、(III-B)及(III-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；p為0，且R2不存在；R2A和R2B中之一者為OH及另一者為CH3；或R2A和R2B為OH及另一者為H；或 R2A和R2B中之一者為H及另一者為CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)、(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2A、R2B、R3、 R4、R5A、R5B、R6、R7、R8和R9係如式(I)所定義。
本文就式(I)所述關於R1、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8和R9之實施態樣亦適用於式(IV)、(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)化合物，達到使彼等不矛盾的程度。
在特定的實施態樣中，式(IV)、(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)化合物具有下列結構：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8和R9係如式(I)所定義。
在特定較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(IV)、(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之3至10員雜環基；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基；R3為H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在另一較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(IV)、(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之3至10員雜環基； R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在另一較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(IV)、(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之5至6員雜環基；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H； R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(IV)、(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在另一較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(IV)、(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；或 R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(IV)、(IV-A)、(IV-B)及(IV-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；R2A和R2B中之一者為OH及另一者為CH3；或R2A和R2B中之一者為OH及另一者為H；或R2A和R2B中之一者為H及另一者為CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(IV-B)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶-4-基； R2A為OH，且R2B為H；或R2A為OH，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為CH3；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7；R6不存在；且R7為CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(IV-B)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶-4-基；R2A為H或OH和R2B為H或CH3；或R2A為OH，且R2B為H；或R2A為OH，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為H；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7，其中R7為CH3；或R5A為SO2NR8R9，其中R8為H或CH3，且R9為CH3；且 R6不存在。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(IV)、(iv-a)、(iv-b)或(iv-c)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶-4-基；R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7，其中R7為CH3；或R5A為SO2NR8R9，其中R8為H或CH3，且R9為CH3；且R6不存在。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供式(iv-f)或(iv-g)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1為在N1上經R5A取代之哌啶-4-基；R5A為SO2R7，其中R7為CH3；或R5A為SO2NR8R9，其中R8為H或CH3，且R9為CH3；且R6不存在。
在另一態樣中，本發明提供式(V)、(V-A)、(V-B)或(V-C)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8和R9係如式(I)所定義。
本文就式(I)所述關於R1、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8和R9之實施態樣亦適用於式(V)、(V-A)、(V-B)及(V-C)化合物，達到使彼等不矛盾的程度。
在特定的實施態樣中，式(V)、(V-A)、(V-B)及(V-C)化合物具有下列結構：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8和R9係如式(I)所定義。
在特定較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(V)、(V-A)、(V-B)及(V-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之3至10員雜環基；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基；R3為H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在另一較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(V)、(V-A)、(V-B)及(V-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之3至10員雜環基；或 R1為經R5A取代之3至10員雜環基，其中該3至10員雜環基隨意地經一或兩個R6進一步取代；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；或各R6獨立為F或CH3；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在另一較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(V)、(V-A)、(V-B)及(V-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為經R5A取代之5至6員雜環基；或R1為經R5A取代之5至6員雜環基，其中該5至6員雜環基隨意地經一或兩個R6進一步取代；R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H； R3為F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；或各R6獨立為F或CH3；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(V)、(V-A)、(V-B)及(V-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在另一較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(V)、(V-A)、(V-B)及(V-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；R2A和R2B獨立為H、OH或CH3，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(V)、(V-A)、(V-B)及(V-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R1為在N1上經R5A取代之哌啶基，較佳為哌啶-4-基；R2A和R2B中之一者為OH及另一者為CH3；或R2A和R2B中之一者為OH及另一者為H；或R2A和R2B中之一者為H及另一者為CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H； R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R6不存在；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)、(VI-A)、(VI-B)或(VI-C)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R2A、R2B、R3、R4、R5A、R7、R8和R9係如式(I)所定義。
本文就式(I)所述關於R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8和R9之實施態樣亦適用於式(VI)、(VI-A)、 (VI-B)及(VI-C)化合物，達到使彼等不矛盾的程度。
在特定較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VI)、(VI-A)、(VI-B)及(VI-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基；R3為H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VI)、(VI-A)、(VI-B)及(VI-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R7為C1-C4烷基；或 R7為CH3；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基；或R8和R9獨立為H或CH3。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VI)、(VI-A)、(VI-B)及(VI-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A和R2B獨立為H、OH或CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VI)、(VI-A)、(VI-B)及(VI-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A和R2B中之一者為OH及另一者為CH3；或R2A和R2B中之一者為OH及另一者為H；或R2A和R2B中之一者為H及另一者為CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R7為CH3；且 R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VI-B)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A為H或OH，且R2B為H或CH3；或R2A為OH，且R2B為H；或R2A為OH，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為H；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；且R5A為SO2R7，其中R7為CH3；或R5A為SO2NR8R9，其中R8為H或CH3和R9為CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VI-B)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A和R2B中之一者為OH及另一者為CH3；或R2A和R2B中之一者為OH及另一者為H；或R2A和R2B中之一者為H及另一者為CH3；或R2A為OH，且R2B為H；或R2A為OH，且R2B為CH3；或R2A為H，且R2B為CH3；R3為C1-C4氟烷基；或 R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；且R5A為SO2R7；且R7為CH3。
在另一態樣中，本發明提供式(VII)、(VII-A)、(VII-B)或(VII-C)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中R2A、R2B、R3、R4、R5A、R7、R8和R9係如式(I)所定義。
本文就式(I)所述關於R2A、R2B、R3、R4、R5A、R7、 R8和R9之實施態樣亦適用於式(VII)、(VII-A)、(VII-B)及(VII-C)化合物，達到使彼等不矛盾的程度。
在特定較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VII)、(VII-A)、(VII-B)及(VII-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基；R3為H、F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R7為C1-C4烷基；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VII)、(VII-A)、(VII-B)及(VII-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，唯R2A和R2B中至少一者不為H；R3為C1-C4烷基或C1-C4氟烷基，其中該C1-C4烷基及C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；或R3為C1-C4氟烷基；或R3為C1-C2氟烷基；或R3為CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9； R7為C1-C4烷基；或R7為CH3；且R8和R9獨立為H或C1-C4烷基；或R8和R9獨立為H或CH3。
在其他較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VII)、(VII-A)、(VII-B)及(VII-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A和R2B獨立為H、OH或CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9；R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在進一步較佳的實施態樣中，本發明提供具有下列特性中之二或多者的式(VII)、(VII-A)、(VII-B)及(VII-C)化合物或其醫藥上可接受之鹽：R2A和R2B中之一者為OH及另一者為CH3；或R2A和R2B中之一者為OH及另一者為H；或R2A和R2B中之一者為H及另一者為CH3；R3為H、F、Cl、CH3、CH2CH2OH、CF2H或CH2CF2H；R4為H；R5A為SO2R7或SO2NR8R9； R7為CH3；且R8和R9獨立為H或CH3。
在另一態樣中，本發明提供選自由下列所組成之群組的化合物：8-環戊基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；4-({6-(2-羥基乙基)-8-[(1R,2S)-2-甲基環戊基]-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺；(+)-6-氟-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；(-)-6-氟-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；(+)-6-(2,2-二氟乙基)-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；(-)-6-(2,2-二氟乙基)-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶 -7(8H)-酮；6-氯-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；及6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供選自由下列所組成之群組的化合物：(-)-6-(二氟甲基)-8-[(1R*,3R*)-3-羥基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；(+)-6-(二氟甲基)-8-[(1R*,3R*)-3-羥基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；(8-環戊基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-7-側氧基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)乙腈；8-環戊基-6-(2-羥基乙基)-2-{[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；6-胺基-2-{[1-(丁-3-炔-1-基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-8-環戊基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；8-環戊基-6-乙烯基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；8-環戊基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-6-(丙- 2-烯-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；及6-(2,2-二氟乙基)-8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-{[1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供選自由下列所組成之群組的化合物：在表1中所例示之化合物，包含實施例11至132及141至226(含)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明提供選自由下列所組成之群組的化合物：在本文實施例1至226中所例示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明化合物係以針對CDK2相對於CDK1之選擇性優化。化合物較佳地顯示以CDK2相對於CDK1而至少20倍的選擇性，且化合物更佳地顯示以CDK2相對於CDK1而至少30倍的選擇性。本發明化合物亦經優化以提高物化性質，諸如增加的水性溶解度及在人類肝微粒體(HLM)模式中增加的清除率。
〝醫藥組成物〞係指本文所述之化合物中之一或多者或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或藥物作為活性成分與至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的混合物。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含二或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。在其他的實施態樣中，醫藥組成物另外包含至少一種額外的抗癌治療劑。
在另一態樣珠，本發明提供包含本文所述之式中之一的化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或 賦形劑的醫藥組成物。在一些實施態樣中，醫藥組成物包含二或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑。
在一些實施態樣中，醫藥組成物另外包含至少一種額外的抗癌治療劑或緩和劑。在一些此等實施態樣中，至少一種額外的劑為如下文所述之抗癌治療劑。在一些此等實施態樣中，組合提供相加、大於相加或協同抗癌效應。
在一個態樣中，本發明提供治療對其有需要之個體的異常細胞生長之方法，其包含對個體投予治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供治療對其有需要之個體的異常細胞生長之方法，其包含對個體投予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽的量與額外治療劑(例如抗癌治療劑)的量之組合，該等量一起有效治療該異常細胞生長。
在本文所提供之方法常見的實施態樣中，異常細胞生長為癌。本發明化合物可作為單一劑投予或可與其他的抗癌治療劑(特別為適合於特別的癌症之標準護理劑)組合投予。
在一些實施態樣中，所提供之方法得到下列效應中之一或多者：(1)抑制癌細胞增生；(2)抑制癌細胞侵襲；(3)誘發癌細胞凋亡；(4)抑制癌細胞轉移；或(5)抑制血管生長。
在另一態樣中，本發明提供治療個體中以CDK2、CDK4及/或CDK6媒介之病症(諸如特定的癌症)之方法，其包含對個體投予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，該 投予量有效治療該病症。
除非另有其他指示，否則本文對本發明化合物的所有指稱包括對其鹽、溶劑合物、水合物及複合物的指稱，以及對其鹽之溶劑合物、水合物及複合物的指稱，包括其多晶型物、立體異構物及以同位素方式標識之變型。
本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽類的形式存在，諸如本文所提供之式中之一者的化合物之酸加成鹽類及鹼加成鹽類。如本文所使用的術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指保留母體化合物之生物有效性及性質的該等鹽類。如本文所使用的語詞〝醫藥上可接受之鹽(類)〞包括可存在於本文所揭示的式之化合物中的酸性或鹼性基團之鹽類，除非另有其他的指示。
例如，本性為鹼性之本發明化合物能夠與各種無機及有機酸類形成各種廣泛的鹽類。雖然此等鹽類必須為醫藥上可接受以供投予動物，但是實際上往往希望先自反應混合物分離出成為醫藥上可接受之鹽的本發明化合物，且接著以鹼試劑處理而將後者的鹽簡單地轉化成游離鹼化合物及隨後將後者的游離鹼轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。本發明之鹼化合物的酸加成鹽類可藉由以實質上等量的經選擇之無機或有機酸於水性溶劑介質中或適合的有機溶劑中(諸如甲醇或乙醇)處理鹼性化合物而製得。在溶劑蒸發時，則獲得所欲固體鹽。所欲酸式鹽(acid salt)亦可藉由添加適當的無機或有機酸至溶液中而自游離鹼於有機溶劑中的溶液沈澱。
可用於製備此等鹼性化合物的醫藥上可接受之酸加成鹽類之酸類為那些形成無毒性酸加成鹽類之酸類，亦即含有藥理上可接受之陰離子的鹽類，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
鹽類的實例包括但不限於乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(諸如氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽和甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔-1,4-二酸鹽、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二鹽酸鹽、二氫磷酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edislyate)、丙醯十二烷基硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、乙基琥珀酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化 物、異丁酸鹽、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、磷酸氫鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、酞酸鹽、磷酸/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodode)和戊酸鹽。
適合的鹽類之例證性實例包括自胺基酸(諸如甘胺酸和精胺酸)、氨、一級胺、二級胺和三級胺、及環胺(諸如哌啶、嗎啉和哌)所衍生之有機鹽類，以及自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁與鋰所衍生之無機鹽類。
包括鹼性部分(諸如胺基)的本發明化合物可與除了上文述及之酸類以外的各種胺基酸形成醫藥上可接受之鹽類。
本性為酸性之那些本發明化合物能夠與各種藥理上可接受之陽離子形成鹼式鹽類。此等鹽類的實例包括鹼金屬或鹼土金屬鹽類，且特別為鈉鹽和鉀鹽。該等鹽類全部可藉由慣用的技術製備。可用作為製備本發明的醫藥上可接受之鹼式鹽類的試劑之化學鹼類為那些與本文的酸性化合物形成無毒性鹼式鹽類之化學鹼類。該等鹽類可以適合的 方法製備，例如以無機鹼或有機鹼(諸如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或類似者)處理游離酸。該等鹽類亦可藉由以含有所欲藥理上可接受之陽離子的水溶液處理對應的酸性化合物且接著蒸發所得溶液至乾燥(較佳地在減壓下)而製得。另一選擇地，該等鹽類亦可藉由將酸性化合物與所欲鹼金屬烷氧化物的低碳烷醇溶液一起混合且接著與上述相同的方式蒸發所得溶液至乾燥而製得。在任一例子中，較佳地可使用化學計量的試劑以確保反應完全及所欲最終產物的最大產率。
可用作為製備本性為酸性之本發明化合物的醫藥上可接受之鹼式鹽類的試劑之化學鹼類為那些與此等化合物形成無毒性鹼式鹽類之化學鹼類。此等無毒性鹼式鹽類包括但不限於那些自此等藥理上可接受之陽離子(諸如鹼金屬陽離子(例如鉀和鈉)及鹼土金屬陽離子(諸如鈣和鎂))、銨或水溶性胺加成鹽類(諸如N-甲基葡糖胺-(meglumine))及低碳烷醇銨所衍生之鹽類及醫藥上可接受之有機胺的其他鹼式鹽類。
亦可形成酸類及鹼類之半鹽類，例如半硫酸鹽和半鈣鹽類。
關於適合的鹽類之評論，參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。製造本發明化合物的醫藥上可接受之鹽類的方法為熟習本技術領域者已知。
本發明之鹽類可根據那些熟習本技術領域者已知的方法製備。本發明化合物的醫藥上可接受之鹽可藉由將化合物與適當的所欲酸或鹼之溶液一起混合而輕易地製得。該鹽可自溶液沈澱且以過濾收集，或可藉由蒸發溶劑而回收。鹽的離子化程度可自完全離子化至幾乎不離子化不等。
那些熟習本技術領域者應瞭解呈具有鹼性官能度的游離鹼形式的本發明化合物可藉由以化學計量過量之適當的酸處理而轉化為酸加成鹽類。本發明化合物之酸加成鹽類可藉由以化學計量過量之適合的鹼(諸如碳酸鉀或氫氧化鈉)在通常水性溶劑的存在下及在介於約0℃與100℃之間的溫度下處理而轉化為對應的游離鹼。游離鹼形式可以慣用的方式分離，諸如以有機溶劑萃取。另外，本發明化合物之酸加成鹽類可藉由利用鹽類之差異化溶解度、酸類之揮發性或酸度、或以適當地負載之離子交換樹脂處理而交換。例如，該交換可受到本發明化合物之鹽與化學計量略過量的pK值比起始鹽之酸組份低的酸反應之影響。此轉化通常係在介於約0℃與用作為程序中的溶劑的沸點之間的溫度下進行。以鹼加成鹽類可能有類似的交換，通常經由游離鹼形式的中間性。
本發明化合物可以非溶劑化形式及溶劑化形式存在。當溶劑或水緊密結合時，則複合物具有與水分無關的明確之化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中)，則水/溶劑含量係取決於水分及 乾燥條件。在該等情況下，以非化學計量為常態。本文所使用的術語〝溶劑合物〞說明包含本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當溶劑為水時，則使用術語〝水合物〞。依照本發明的醫藥上可接受之溶劑合物包括水合物及溶劑合物，其中結晶化作用之溶劑可經同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
在本發明之範圍內亦包括複合物，諸如晶籠化合物、藥物-主體包合複合物(drug-host inclusion complex)，其中藥物及主體係以化學計量或非化學計量存在，與前述的溶劑合物相反。亦包括含有二或多種有機及/或無機組份的藥物之複合物，其可呈化學計量或非化學計量。將所得複合物可經離子化、部分離子化或未經離子化。關於此等複合物之評論，參見J Pharm Sci,64(8),1269-1288 by Haleblian(1975年8月)，將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
本發明亦關於本文所提供之式的化合物之前藥。因此，本身可具有極少或不具有藥理活性的本發明化合物之特定的衍生物在投予患者時可例如藉由水解分裂而轉化成本發明化合物。此等衍生物被稱為〝前藥〞。前藥用途的更多資訊可見於‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)，及‘Bioreversible Carriers in Drug Design’,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)，將彼等揭示內容以彼等全文併入本文以供參考。
依照本發明之前藥可例如藉由以那些熟習本技術領域者已知為〝前部分〞的特定部分置換存在於本發明化合物中之適當的官能基而製造，如例如在〝Design of Prodrugs〞by H Bundgaard(Elsevier,1985)中所述，將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
依照本發明之前藥的一些非限制性實例包括：(i)在化合物含有羧酸官能基(-COOH)時，其酯，例如氫經(C1-C8)烷基置換；(ii)在化合物含有醇官能基(-OH)時，其醚，例如氫經(C1-C6)烷醯氧基甲基或經磷酸醚基團置換；及(iii)在化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)時，其醯胺，例如一或兩個氫經適合的代謝不穩定基團(諸如醯胺、胺甲酸酯、尿素、膦酸酯、磺酸酯等)置換。
依照前述實例之置換基團的更多實例及其他前藥類型的實例可見於前述的參考文獻。
最後，本發明特定的化合物本身可充當為本發明的其他化合物之前藥。
在本發明之範圍內亦包括本文所述的式之化合物的代謝物，亦即在投予藥物時於活體內形成的化合物。
本文所提供的式之化合物可具有不對稱的碳原子。本發明化合物之碳-碳鍵可在本文中使用實線()、實線楔 形()或虛線楔形()描繪。用於描繪連接至不對稱碳原子之鍵的實線旨在表示包括在此碳原子上所有可能的立體異構物(例如特定的鏡像異構物、消旋性混合物等)。用於描繪連接至不對稱碳原子之鍵的實線或虛線楔形旨在表示僅包括所示之立體異構物。有可能使本發明化合物可含有一個以上的不對稱碳原子。在該等化合物中，用於描繪連接至不對稱碳原子之鍵的實線旨在表示包括所有可能的立體異構物及接附之立體中心。例如，除非另有其他陳述，否則意欲使本發明化合物可以鏡像異構物及非鏡像異構物，或以消旋物及其混合物存在。用於描繪連接至本發明化合物中的一或個不對稱碳原子之鍵的實線及用於描繪連接至相同化合物中的其他不對稱碳原子之鍵的實線或虛線楔形旨在表示有非鏡像異構物之混合物的存在。
具有手性中心的本發明化合物可以立體異構物存在，諸如消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物。
本文的式之化合物的立體異構物可包括本發明化合物(包括展現超過一種類型的異構現象之化合物)之順式及反式異構物、光學異構物(諸如(R)及(S)鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、構形異構物及互變異構物；及彼之混合物(諸如消旋物及非鏡像異構物對)。
亦包括酸加成鹽類或鹼加成鹽類，其中相對離子具有光學活性，例如d-乳酸鹽或l-離胺酸，或消旋性，例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸。
當任何消旋物結晶時，可能有兩種不同類型的晶體。第一類型為上文指稱之消旋性化合物(真正的消旋物)，其中得到一種含有兩個呈等莫耳量的鏡像異構物之均質形式的晶體。第二類型為消旋性混合物或聚結物，其中得到呈等莫耳量的兩種形式之晶體，各自包含單一鏡像異構物。
本發明化合物可展現互變異構性及結構異構性現象。例如，化合物可以數種互變異構物形式(包括烯醇與亞胺形式，及酮與烯胺形式)和幾何異構物及彼之混合物存在。在本發明化合物之範圍內包括所有此等互變異構物形式。互變異構物係以溶液中的互變異構物組之混合物存在。在固體形式中，通常一種互變異構物佔優勢。即使可能描述一種互變異構物，但是本發明包括所提供的式之化合物的所有互變異構物。
另外，本發明之一些化合物可形成阻轉異構物(例如經取代之聯芳基)。阻轉異構物為構形立體異構物，其在分子中的單鍵周圍旋轉受阻礙或大幅減慢時發生，其係由於與單鍵兩端的分子及取代基的其他部分之立體相互作用不對稱的結果。阻轉異構物之相互轉換緩慢至足以容許在預定的條件下分離與單離。熱消旋之能量障壁可藉由對形成手性軸的一或多個鍵自由旋轉的立體阻礙來測定。
在本發明化合物含有烯基或伸烯基時，則幾何順式/反式(或Z/E)異構物是可能的。順式/反式異構物可以那些熟習本技術領域者熟知的慣用技術分離，例如層析術或分級結晶。
用於製備/單離個別的鏡像異構物之慣用技術包括自適合的旋光純前驅物之手性合成，或使用例如手性高壓液相層析術(HPLC)或超流體臨界層析術(SFC)解析消旋物(或鹽或衍生物之消旋物)。
另一選擇地，可將消旋物(或消旋性前驅物)與適合的旋光活性化合物(例如醇或(在其中化合物含有酸性或鹼性部分時)酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。可將所得非鏡像異構物混合物以層析術及/或分級結晶法分離，且將非鏡像異構物中之一或二者以熟習本技術領域者熟知的方式轉化成對應的純鏡像異構。
可使用在不對稱樹脂上以移動相的層析術(典型為HPLC)獲得呈富集鏡像異構物形式的本發明之手性化合物(及其手性前驅物)，該移動相係由含有0至50%(通常為2至20%)異丙醇及0至5%烷基胺(通常為0.1%二乙胺)之烴(通常為庚烷或己烷)所組成。濃縮溶析物以供給富集之混合物。
立體異構物物聚結物可使用那些熟習本技術領域者已知的慣用技術分離；參見例如“Stereochemistry of Organic Compounds”by E L Eliel(Wiley,New York,1994)，將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
本文所述之化合物的鏡像異構物純度可以鏡像異構物過量(e.e.)的方式說明，其表明樣品含有一種鏡像異構的量比另一者更大的程度。消旋性混合物具有0%之ee，而完全純的單一鏡像異構物具有100%之ee。同樣地，非鏡像異 構物純度可以非鏡像異構物過量(de)的方式說明。
本發明亦包括所有經同位素標記之化合物，其與所提供的式中之一者中所列舉的那些化合物相同，但事實上一或多個原子經具有原子質量或質量數與經常在自然界中發現的原子質量或質量數不同的原子置換。
本發明經同位素標記之化合物通常可藉由那些熟習本技術領域者已知的慣用技術或藉由類似於那些本文所述之方法使用經適當的同位素標記之試劑代替另外所使用的未經標記之試劑製備別的方法所用的無標記試劑而製得。
可併入本發明化合物之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如但不限於：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本發明特定的經同位素標記之化合物(例如那些併入放射性同位素(諸如3H及4C)者)有用於藥物及/或受質組織分布檢定。氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)係以彼等容易製備及可檢測性而特別佳。再者，以較重的同位素(諸如氘，亦即2H)取代可起因於較大的代謝穩定性而供給特定的治療優勢，例如增加的活體內半衰期或減少的劑量需求，且因此在一些情況中可能較佳。本發明的經同位素標記之化合物通常可藉由經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑進行在流程中及/或下文實施例及製備中所揭示之程序而製得。
意欲於醫藥用途之本發明化合物可以結晶或非晶形產物或彼之混合物投予。該等產物可藉由諸如沈澱、結晶 化、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法而以實心塞、粉末或薄膜獲得。可出於此目的而使用微波或射頻乾燥。
治療方法及用途
本發明進一步提供治療方法及方法，其包含投予單獨或與其他的治療劑或緩和劑組合的本發明化合物或鹽類。
在一個態樣中，本發明提供治療個體的異常細胞生長之方法，其包含對個體投予治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。在常見的實施態樣中，異常細胞生長為癌。
在另一態樣中，本發明提供治療個體的癌症之方法，其包含對個體投予本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽的量與額外抗癌治療劑的量之組合，該等量一起有效治療該癌症。
本發明化合物包括本文所述之式中任一者的化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在又另一態樣中，本發明提供抑制個體的癌細胞增生之方法，其包含對個體投予有效抑制細胞增生的量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供抑制癌細胞侵襲之方法，其包含對個體投予有效抑制細胞侵襲的量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供誘發個體中的癌細胞凋亡之方法，其包含對個體投予有效誘發細胞凋亡的量之本發 明化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本文所提供之方法常見的實施態樣中，異常細胞生長為以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵之癌症。在本文所提供之方法的一些實施態樣中，個體經鑑定為患有CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵之癌症。
在本文所提供之方法常見的實施態樣中，異常細胞生長為癌，其中該癌症係選自由下列所組成之群組：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌(包括NSCLC、SCLC、鱗狀細胞癌或腺癌)、食道癌、頭頸癌、結腸直腸癌、腎癌(包括RCC)、肝癌(包括HCC)、胰臟癌、胃(stomach)(亦即胃(gastric))癌和甲狀腺癌。在本文所提供之方法進一步的實施態樣中，癌症係選自由下列所組成之群組：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌和胃癌。在一些此等實施態樣中，癌症係以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵。
在一些實施態樣中，癌症係選自由下列所組成之群組：乳癌和卵巢癌。在一些此等實施態樣中，癌症為以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵的乳癌或卵巢癌。在一些此等實施態樣中，癌症(a)為乳癌或卵巢癌；(b)以周期蛋白E1(CCNE1)或周期蛋白E2(CCNE2)之擴增或過度表現為特徵；或(c)(a)及(b)二者。
在一些實施態樣中，癌症為卵巢癌。在一些此等實施 態樣中，卵巢癌係以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵。
在其他的實施態樣中，癌症為乳癌，包括例如ER-陽性/HR-陽性乳癌、HER2-陰性乳癌、ER-陽性/HR-陽性乳癌、HER2-陽性乳癌、三重陰性乳癌(TNBC)或發炎性乳癌。在一些實施態樣中，乳癌為抗內分泌乳癌、抗曲妥珠單抗乳癌或表露對CDK4/CDK6抑制的原發或後天抗性之乳癌。在一些實施態樣中，乳癌為晚期或轉移性乳癌。在前述之各者的一些實施態樣中，乳癌係以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵。
在一些實施態樣中，本發明化合物係作為第一線治療而投予。在其他的實施態樣中，本發明化合物係作為第二線(或後續)治療而投予。在一些實施態樣中，本發明化合物係作為以內分泌治療劑及/或CDK4/CDK6抑制劑治療後的第二線(或後續)治療而投予。在一些實施態樣中，本發明化合物係作為以內分泌治療劑後的第二線(或後續)治療而投予。在一些實施態樣中，本發明化合物係作為以CDK4/CDK6抑制劑治療後的第二線(或後續)治療而投予。在一些實施態樣中，本發明化合物係作為以一或多種化療方案(例如包括紫杉烷或鉑劑)治療後的第二線(或後續)治療而投予。在一些實施態樣中，本發明化合物係作為以HER2靶定劑(例如曲妥珠單抗)治療後的第二線(或後續)治療而投予。如本文所使用的術語〝治療有效量〞係指係指該欲投予之量使欲治療之病症的症狀中之一或多者緩解至 一定的程度。關於癌症的治療，治療有效量係指使與癌症相關聯的一或多種徵兆或症狀具有下列效應的量：(1)縮減腫瘤大小，(2)抑制(亦即減慢至一定的程度，較佳為停止)腫瘤轉移，(3)抑制至一定的程度(亦即減慢至一定的程度，較佳為停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲，及/或(4)緩解至一定的程度(或較佳為消除)。
如本文所使用的〝個體〞係指人類或動物個體。在特定較佳的實施態樣中，個體為人類。
如本文所使用的術語〝治療(treating)〞意指逆轉、減緩、抑制該術語應用之病症或病況或此等病症或病況中之一或多種症狀的進展或預防此等病症或病況，除非另有其他指示。如本文所使用的術語〝治療(treatment)〞係指如上文剛定義之〝治療(treating)〞的治療作用，除非另有其他指示。術語〝治療(treating)〞亦包括對個體的輔佐及新輔佐治療。
術語〝異常細胞生長〞及〝過度增生性病症〞於本申請案中可交換使用。
如本文所使用的術語.〝異常細胞生長〞係指與正常調節機制(例如接觸抑制損失)無關的細胞生長，除非另有其他指示。異常細胞生長可為良性(非癌性)或惡性(癌性)。
異常細胞生長包括下列之異常生長：(1)顯示CDK2之表現增加的腫瘤細胞(腫瘤類)；(2)以異常的CDK2激活增生的腫瘤；(3)以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵之腫瘤；及(4)對內分泌治療、HER2拮抗劑或CDK4/6 抑制具有抗性的腫瘤。
如本文所使用的術語〝額外的抗癌治療劑〞意指除了本發明化合物以外的任何一或多種治療劑，其係用於或可用於治療癌症，諸如自下列類別所衍生之劑：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶I和II抑制劑、植物鹼、荷爾蒙劑和拮抗劑、生長因子抑制劑、輻射、蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑、細胞周期抑制劑、生物反應改質劑、酵素抑制劑、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、胞毒劑及免疫腫瘤劑。
如本文所使用的〝癌〞係指由異常細胞生長所引起的任何惡性及/或侵入性生長或腫瘤。癌包括以形成其之細胞類型命名之實體腫瘤、血液癌、骨髓癌或淋巴系統癌。實體腫瘤的實例包括肉瘤和癌。血液癌包括但不限於白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。癌亦包括起源於體內的特定位點之原發癌、自開始的地方向身體的其他部分擴散之轉移性癌、自緩解後的最初原發癌復發及在人體內與先前癌病史不同類型的新型原發癌的第二原發鹽。
在本文所提供之方法的一些實施態樣中，癌係選自由下列所組成之群組：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌和胃癌。在一些此等實施態樣中，癌症係以CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現為特徵。
劑型及方案
本發明化合物的投予可藉由能夠遞送化合物至作用位置的任何方法實現。這些方法包括經口路徑、十二指腸路徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌內注射、血管內或輸液)、局部投予和直腸投予。
劑量方案可經調整以提供最優的所欲反應。例如，可投予單一快速灌注，可隨時間投予多個分次劑量，或可按治療情況的迫切性所指示依比例減少或增加劑量。為了容易投予及劑量一致性，尤其有利於配製呈單位劑型之非經腸組成物。如本文使用的單位劑型係指適合作為用於欲治療之哺乳動物患者的單一劑量之物理分立單位；各單位含有經計算以產生所欲治療效應的預定量之活性化合物結合所需的醫藥載劑。本發明之單位劑型的規格可依下列規定且直接取決下列：(a)化學治療劑之獨特特徵及欲達成之特定的治療或預防效應，及(b}在化合用於治療個體的敏感性之此活性化合物的技術中固有的限制。
因此，熟習的技術員係基於本文所提供的揭示內容而理解劑量及給藥方案係依照治療技術中熟知的方法調整。亦即可輕易地確立最大耐受劑量且亦可決定提供患者可檢測的治療利益之有效劑量，同樣可決定投予各劑以提供患者可檢測的治療利益之時間需求。因此，雖然本文例示特定的劑量及投予方案，但是這些實例不以任何方式限制可提供患者實施本發明的劑量及投予方案。
應注意劑量值可隨欲緩解之病況的類型和嚴重性而改變，且可包括單一或多重劑量。亦應進一步瞭解用於任何 特別個體的特殊劑量方案應根據個體需求及投予或監督組成物投予之人的專業判斷而隨時間調整，且本文所提出之劑量範圍僅為例示且不意欲限制所主張之組成物的範圍或實施。例如，劑量可基於藥物動力學或藥效學參數調整，該參數可包括臨床效應，諸如毒性效應與/或實驗數值。因此，本發明包含由熟習的技術員所測定的患者本身之劑量增量。測定用於投予化學治療劑之適當的劑量與給藥方案為相關技術中所熟知，且欲包含的測定在提供本文所揭示之教導時為熟習的技術員所瞭解。
所投予之本發明化合物的量將取決於欲治療之個體、病症或病況的嚴重性、投予速率、化合物配置及處方醫師的斟酌而定。然而，呈單次或分次劑量的有效劑量係在約0.001至約100毫克/公斤體重/天，較佳為約1至約35毫克/公斤/天之範圍內。對70公斤的人而言，此量總計約0.05至約7公斤/天，較佳為約0.1至約2.5公斤/天。在一些事例中，低於前述範圍的下限之劑量值可能更適當，而在其他例子中，仍可使用較大的劑量而不引起任何有害的副作用，唯此等較大的劑量先分成數個小劑量於一日內投予。
配製物及投予途徑
如本文所使用的〝醫藥上可接受之載劑〞係指對有機體不引起顯著的刺激且不廢除所投予之化合物的生物活性及特性之載體或稀釋劑。
醫藥上可接受之載劑可包含任何慣用的醫藥載劑或賦 形劑。載劑及/或賦形劑的選擇很大的程度取決於下列因素：諸如特別的投予模式、載劑或賦形劑對溶解度與穩定度的效應及劑型的本性。
適合的醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種機溶劑(諸如水合物和溶劑合物)。若要求時，醫藥組成物可含有額外的成分，諸如調味劑、結合劑、賦形劑及類似者。因此，可使用含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸和特定的複合矽酸鹽)及結合劑(諸如蔗糖、明膠和阿拉伯膠)的錠劑用於經口投予。賦形劑的非限制性實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類和澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外，常使用以製錠為目的潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石。類似型式的固體組成物亦可用於軟及硬填充式明膠膠囊中。材料的非限制性實例因此包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。當希望以水性懸浮液或酏劑用於經口投予時，則其中的活性化合物可與下列者組合在一起：各種甜味劑或調味劑、著色物質或染料及(若要求時)乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油)或彼之組合。
醫藥組成物可例如呈適合於經口投予的形式，如錠劑、膠囊、藥丸、粉末、持續釋放型配製物、溶液懸浮液，適合於非經腸注射的形式，如無菌溶液、懸浮液或乳液，適合於局部投予的形式，如軟膏或乳膏，或適合於直腸投予的形式，如栓劑。
例示性非經腸投予形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如水性丙二醇或右旋糖溶液)中的溶液或懸浮液。若要求時，可將此等劑型適當地緩衝。
醫藥組成物可呈適合於單一投予精確劑量的單位劑型。
適合於遞送本發明化合物之醫藥組成物及彼等之製備方法為那些熟習本技術領域者顯而易見。此等組成物及彼等之製備方法可見於例如in‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)中，將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
本發明化合物可經口投予。經口投予可包含吞嚥，使得化合物進入胃腸道中，或可使用頰內或舌下投予，藉此使化合物自嘴巴直接進入血流中。
適合於經口投予的配製物包括固體配製物，諸如錠劑，含有顆粒、液體或粉末的膠囊，菱形錠劑(包括充液式)、咀嚼劑、多及奈米顆粒、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜(包括黏膜片)、卵狀劑、噴霧劑及液體配製物。
液體配製物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。液體配製物可用作為軟或硬膠囊中的填充劑且通常包括載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配製物亦可藉由重組來自例如小藥囊的固體而所製得。
本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸如那些在Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6), 981-986 by Liang and Chen(2001)中所述者，將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
關於取決於劑量的錠劑劑型，藥物可構成劑型的1重量%至80重量%，更典型為5重量%至60重量%。除了藥物以外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉和海藻酸鈉。崩解劑通常可構成劑型的1重量%至25重量%，較佳為5重量%至20重量%。
通常使用結合劑以賦予錠劑配製物之黏結特性。適合的結合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然膠和合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、經噴霧乾燥之一水合物、無水物及類似者)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可隨意地包括表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80)及助滑劑(諸如二氧化矽和滑石)。當存在時，表面活性劑的量通常為錠劑的0.2重量%至5重量%，且滑動劑的量通常為錠劑的0.2重量%至1重量%。
錠劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常係以錠劑的0.25重量%至10重量%的 量存在，較佳為0.5重量%至3重量%。
其他的慣用成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、保存劑及味覺掩蔽劑。
例示性錠劑可含有至多約80重量%之藥物、約10重量%至約90重量%之結合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。
可將錠劑摻合物直接壓縮或滾軋以形成錠劑。另一選擇地，錠劑摻合物或摻合物的一部分可在製錠前經濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凍凝或擠壓。最後的配製物可包括一或多層且可經包膜或未經包膜；或膠囊化。
錠劑配製物詳細地於“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1”,by H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中討論，將其揭示內容以其全文併入本文以供參考。
用於經口投予之固體配製物可配製成立即釋放及/或調控釋放。調控釋放型配製物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程序化釋放。
適合的調控釋放型配製物說明於美國專利第6,106,864號中。其他適合的釋放技術之細節(諸如高能量分散及滲透與包膜粒子)可見於Verma等人之Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。利用咀嚼膠達成控制釋放說明於WO 00/35298中。將該等揭示內容以彼等全文併入本文以供參考。
非經腸投予
本發明化合物亦可直接投予血液中、肌肉中或內部器官中。適合於非經腸投予的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、椎管內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下。適合於非經腸投予之器材包括針(包括微型針)注射器、無針注射器及輸液技術。
非經腸配製物通常為水溶液，其可含有賦形劑，諸如鹽類、碳氫化合物及緩衝劑(較佳為3至9之pH)，但對一些應用而言，該配製物可能更適合地配製成無菌非水性溶液或與適合的溶媒(諸無菌的無熱源水)聯合使用的乾燥形式。
在無菌條件下製備非經腸配製物(例如藉由冷凍乾燥)可使用那些熟習本技術領域者熟知的標準醫藥技術輕易地完成。
在製備非經腸溶液的本發明化合物之溶解度可藉由使用適當的配製技術而增加，諸如併入溶解增強劑。
用於非經腸投予之配製物可配製成立即釋放及/或調控釋放。調控釋放型配製物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程序化釋放。因此，本發明化合物可配製成以植入式儲積物投予之固體、半固體或觸變性液體，以提供調控釋放之活性化合物。此等配製物的實例包括塗藥支架及PGLA微球。
本發明化合物亦可經局部投予至皮膚或黏膜上，亦即 經皮膚投予或透皮投予。此目的之典型的配製物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布劑、敷料、發泡體、薄膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的載劑包括乙醇、水、礦物油、凡士林油、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可併入穿透增強劑；參見例如J Pharm Sci,88(10),955-958 by Finnin and Morgan(October 1999)。其他的局部投予方式包括以電穿孔、電離子透入、超聲波透入、超聲波導入及微型針或無針注射(例如PowderjectTM、BiojectTM等)遞送。將該等出處的揭示內容以彼之全文併入本文供參考。
用於局部投予之配製物可配製成立即釋放及/或調控釋放。調控釋放型配製物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程序化釋放。
本發明化合物亦可經鼻內或吸入投予，通常呈來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨，成為混合物，例如與乳糖的乾摻合物，或成為混合型組份粒子，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)，或呈來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生細霧的霧化器)或氣霧器的氣溶噴霧劑形式，其使用或未使用適合的推噴劑，諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。用於鼻內的粉末可包括生物黏附劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器含有本發明化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或 適合於活性物分散、溶解或延長釋放之替代劑、作為溶劑的推噴劑及隨意的界面活性劑，諸如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。
在以乾粉或懸浮液配製物使用之前，先將化合物微粉化至適合以吸入遞送的大小(通常小於5微米)。這可藉由任何形成奈米粒子之適當的粉碎方法(諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理)、高壓均質化或噴霧乾燥而達成。
用在吸入器或吹藥器中的膠囊(例如以明膠或HPMC製成)、泡殼及藥筒可經配製以含有本發明化合物的粉末混合物、適合的粉末基底(諸如乳糖或澱粉)及性能改質劑(諸如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)。乳糖可為無水物或呈一水合物形式，以後者較佳。其他適合的賦形劑包括右旋糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用於使用電流體動力學以產生細霧的霧化器之適合的溶液配製物以每一致動可含有1微克至20毫克本發明化合物且致動體積可為1微升至100微升不等。典型的配製物包括本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用於取代丙二醇的可替代溶劑包括甘油與聚乙二醇。
可將適合的調味劑(諸如甲醇和左旋薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至意欲吸入/鼻內投予之本發明的那些配製物中。
用於吸入/鼻內投予之配製物可使用例如聚(DL-乳酸- 共-乙醇酸)(PGLA)配製成立即釋放及/或調控釋放。調控釋放型配製物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程序化釋放。
在乾粉吸入器與噴霧氣的例子中，劑量單元係藉助於遞送計量之閥測定。通常安排依照本發明的單位以含有所欲量的本發明化合物之計量或〝噴氣〞投予。每日總劑量可以一次劑量投予或更常以分次劑量於一天內投予。
本發明化合物可經直腸或陰道投予，例如以栓劑、子宮托或灌腸劑形式。可可脂為傳統的栓劑基底，但可在適當時使用各種替代物。
用於直腸/陰道投予的配製物可配製成立即釋放及/或調控釋放。調控釋放型配製物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程序化釋放。
本發明化合物亦可直接投予眼或耳，通常呈在經pH調節之等張性無菌食鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的液滴形式。其他適合於眼及耳投予之配製物包括軟膏、生物可降解性(例如可吸收性凝膠海綿、膠原)和生物不可降解性(例如聚矽氧)植入物、薄片、鏡片與顆粒狀或多孔狀系統，諸如類脂囊泡或脂質體。可將下列的聚合物與保存劑(諸如氯化烷基二甲基苯甲銨)合併使用，諸如經交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))。此等配製物亦可以電離子透入法遞送。
用於眼/耳投予的配製物可配製成立即釋放及/或調控釋放。調控釋放型配製物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶定釋放及程序化釋放。
其他技術
本發明化合物可與可溶性巨分子實體(諸如環糊精及其適合的衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)組合以改進彼等在前述投予模式中任一者中的溶解度、溶解速率、味覺掩蔽性、生物利用率及/或穩定性。
藥物-環糊精複合物例如經發現通常可用於大部份的劑量及投予途徑。可使用包合及未包合複合物二者。作為與藥物直接複合的替代物之環糊精可用作為輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於該等目的為α-、β-及γ-環糊精，其實例可見PCT發表案號WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中，將彼等揭示內容以彼等全文併入本文以供參考。
劑量
所投予之活性化合物的量將取決於欲治療之個體、病症或病況的嚴重性、投予速率、化合物配置及處方醫師的斟酌而定。然而，呈單次或分次劑量的有效劑量係在約0.001至約100毫克/公斤體重/天，較佳為約0.01至約35毫克/公斤/天之範圍內。對70公斤的人而言，此量總計約0.07至約7000毫克/天，較佳為約0.7至約2500毫克/天。在 一些事例中，低於前述範圍的下限之劑量值可能更適當，而在其他例子中，仍可使用較大的劑量而不引起任何有害的副作用，此等較大的劑量通常分成數個小劑量於一日內投予。
數份之套組(Kit-of-Parts)
鑑於可能希望投予活性化合物之組合，例如以治療特別的疾病或病況為目的，所以在本發明的範圍內可將二或多種醫藥組成物(其中至少一者含有依照本發明之化合物)方便地組合成適合於共同投予組成物的套組形式。因此，本發明之套組包括二或多種個別的醫藥組成物(其中至少一者含有本發明化合物)及用於個別保有醫藥組成物的器材，諸如容器、分次瓶或分次箔包。此套組的實例為用於包裝錠劑、膠囊及類似者之常見的泡殼包裝。
本發明之套組特別適合於投予不同的劑型(例如經口和非經腸)、適合於不同劑量區間投予個別的組成物或適合於個別的組成物彼此相對滴定。為了有助於順從性，套組通常包括投予指示且可具備有記憶輔助工具。
組合療法
如本文所使用的術〝組合療法〞係指本發明化合物與至少一種額外的醫藥劑或藥劑(例如抗癌劑)一起依序或同時投予。
如上文註記，本發明化合物可與一或多種額外的抗癌 劑組合使用。本發明化合物在特定腫瘤中的效力可藉由與其他經批准或實驗性癌症療法的組合而提高，例如與輻射、手術、化學治療劑、靶定療法、抑制在腫瘤中調節異常之傳訊路徑的劑及其他的免疫增強劑(諸如PD-1拮抗劑及類似者)組合。
當使用組合療法時，可將一或多種額外的抗癌劑與本發明化合物依序或同時投予。在一個實施態樣中，額外的抗癌劑係在投予本發明化合物之前投予哺乳動物(例如人類)。在另一實施態樣中，額外的抗癌劑係在投予本發明化合物之後投予哺乳動物。在另一實施態樣中，額外的抗癌劑係在投予本發明化合物的同時投予哺乳動物(例如人類)。
本發明亦關於用於治療哺乳動物(包括人類)的異常細胞生長之醫藥組成物，其包含如上文定義之本發明化合物(包括該化合物或醫藥上可接受之鹽類的水合物、溶劑合物及多晶型物)與一或多種(較佳為一至三種)抗癌治療劑組合的量。
在特別的實施態樣中，本發明化合物可與一或多種下列者組合投予：靶定劑(諸如PI3激酶、mTOR、PARP、IDO、TDO、ALK、ROS、MEK、VEGF、FLT3、AXL、ROR2、EGFR、FGFR、Src/Abl、RTK/Ras、Myc、Raf、PDGF、AKT、c-Kit、erbB、CDK4/CDK6、CDK5、CDK7、CDK9、SMO、CXCR4、HER2、GLS1、EZH2或Hsp90之抑制劑)或免疫調節劑(諸如PD-1或PD-L1拮抗 劑、OX40促效劑或4-1BB促效劑)。
在其他的實施態樣中，本發明化合物可與標準的護理劑組合投予，諸如他莫昔芬、剋癌易(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、順鉑(cisp]latin)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、長春瑞濱(vinorelbine)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、氟維司群、阿那曲唑(anastrozole)或曲妥珠單抗。
合成方法
本發明化合物係根據本文所提供之例示性程序及那些熟習本技術領域者已知的其修改而製得。
在整個實施例中使用下列的縮寫：〝Ac〞意指乙醯基，〝AcO〞或〝OAc〞意指乙醯氧基，〝ACN〞意指乙腈，〝aq〞意指水性，〝atm〞意指大氣壓，〝BOC〞、〝Boc〞或〝boc〞意指N-三級丁氧基羰基，〝Bn〞意指苯甲基，〝Bu〞意指丁基，〝nBu〞意指正丁基，〝tBu〞意指三級丁基，〝DBU〞意指1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，〝Cbz〞意指苯甲氧基羰基，〝DCM〞(CH2Cl2)意指二氯甲烷，〝de〞意指非鏡像異構物過量，〝DEA〞意指二乙胺，〝DIPEA〞意指二異丙基乙胺，〝DMA〞意指N,N-二甲基乙醯胺，〝DME〞意指1,2-二甲氧基乙烷，〝DMF〞意指N,N-二甲基甲醯胺，〝DMSO〞意指二甲亞碸，〝EDTA〞意指乙二胺四乙酸，〝ee〞意指鏡像異構物過量，〝Et〞意指乙基， 〝EtOAc〞意指乙酸乙酯，〝EtOH〞意指乙醇，〝HOAc〞或〝AcOH〞意指乙酸，〝i-Pr〞或〝iPr〞意指異丙基，〝IPA〞意指異丙醇，〝LAH〞意指氫化鋰鋁，〝LHMDS〞意指六甲基二矽氮化鋰(雙(三甲基矽基)醯胺鋰)，〝mCPBA〞意指間-氯過氧基-苯甲酸，〝Me〞意指甲基，〝MeOH〞意指甲醇，〝MS〞意指質譜術，〝MTBE〞意指甲基三級丁醚，〝NCS〞意指N-氯琥珀醯亞胺，〝Ph〞意指苯基，〝TBHP〞意指三級丁基過氧化氫，〝TFA〞意指三氟乙酸，〝THF〞意指四氫呋喃，〝SFC〞意指超臨界流體層析術，〝TLC〞意指薄層層析術，〝Rf〞意指滯留分率，〝~〞意指約，〝rt〞意指滯留時間，〝h〞意指小時，〝min〞意指分鐘，〝equiv〞意指當量，〝sat.〞意指飽和。
合成中間物之製備 中間物1：(±)-4-{[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]胺基}-2-(甲硫基(methylsulfanyl))嘧啶-5-甲醛
將氫氧化銨(28重量%於水中，1.5公升)中的1-甲基-6-氧雜雙環[3.1.0]己烷(CAS# 16240-42-9，330克，3.36莫耳)之溶液在85℃下攪拌24小時。將溶液濃縮成棕色膠，將膠溶解在水(2.0公升)及THF(200毫升)中且將溶液冷卻至0℃。逐滴添加氫氧化鈉(287克，7.16莫耳)及氯甲酸苯甲酯(587克，3.44莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時，接著以DCM(1000毫升×3)萃取。將合併的有機層以飽和水性NaCl(500毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(以石油醚中的10-33% EtOAc溶析)，以給出黃色固體(550克，以NMR的77%純度)。將此固體以石油醚/EtOAc(3000毫升/100毫升)及石油醚/MTBE(2000毫升/500毫升)清洗，以給出成為淡黃色固體的(±)-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]胺甲酸苯甲酯(1a，239 克，28%，以NMR的90%純度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.37(t,J=3.9Hz,5H),5.16-4.95(m,3H),4.44(s,1H),3.81-3.68(m,1H),2.15-1.99(m,1H),1.59(br s,4H),1.45-1.31(m,1H),1.19-1.11(m,3H)。
將MeOH(1000毫升)中的(±)-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]胺甲酸苯甲酯(1a，(109克，437毫莫耳)之溶液以濕Pd/C(11克)處理。將黑色懸浮液在20℃及氫氣(20psi)下攪拌18小時。在以過濾移除固體之後，將過濾物濃縮，以給出成為淡黃色膠的(±)-(1R*,2R*)-2-胺基-1-甲基環戊醇(1b，48.0克，95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=2.86(t,J=6.9Hz,1H),1.99-1.86(m,1H),1.60-1.49(m,4H),1.28-1.17(m,1H),1.08(s,3H)。
將ACN(86毫升)中的[4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇(CAS# 1044145-59-6，6.6克，35毫莫耳)、(±)-(1R*,2R*)-2-胺基-1-甲基環戊醇(1b，4.4克，46毫莫耳)及三乙胺(14.5毫升，104毫莫耳)之溶液在50℃油浴中攪拌16小時。將反應溶液蒸發至乾燥。將水(25毫升)、飽和水性NaCl(25毫升)及飽和水性NaHCO3(25毫升)添加至殘餘物中且將混合物以EtOAc(200毫升×3)萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。將殘餘物(9.3克淺黃色膠)懸浮在EtOAc(50毫升)中，以聲波處理以產生白色濃漿液。將此漿液在60℃下攪拌加熱。將庚烷(~150毫升)緩慢地添加至加熱的懸浮液中，接著容許混合物經隔夜冷卻至室溫。將所得固體以過濾收集，以庚烷(30毫升)沖洗且乾燥，以 給出成為白色固體的(±)-(1R*,2R*)-2-{[5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1-甲基環戊醇(1c，6.91克，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.82(s,1H),6.32(d,J=7.9Hz,1H),5.27(t,J=5.4Hz,1H),4.66(s,1H),4.36(d,J=5.3Hz,2H),4.30(q,J=7.7Hz,1H),2.42(s,3H),2.22-2.10(m,1H),1.75-1.56(m,4H),1.52-1.39(m,1H),1.09(s,3H)。MS：270[M+H]+。
將二氧化錳(33.4克，384毫莫耳)添加至EtOAc(384毫升)中的(±)-(1R*,2R*)-2-{[5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1-甲基環戊醇(1c，6.9克，25.6毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在50℃油浴中攪拌7小時及接著在室溫下隔夜。以過濾移除固體。將燒杯及濾餅以EtOAc(~300毫升)清洗。將合併的過濾物再過濾以移除少量黑色殘餘固體，接著濃縮，以給出成為灰白色固體的(±)-4-{[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲醛(中間物1，5.84克，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.72(s,1H),8.66(br s,1H),8.35(s,1H),4.39(ddd,J=6.5,8.2,9.5Hz,1H),4.15(br s,1H),2.57(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.91-1.70(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.17(s,3H)。MS：268[M+H]+。
中間物2：4-{[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛
將水(50.9毫升)及苯甲胺(10.9克，11.1毫升，102毫莫耳)裝入150毫升可密封燒瓶中，接著以氮氣吹洗5分鐘，然後添加1-甲基-6-氧雜雙環[3.1.0]己烷(CAS# 16240-42-9，10克，102毫莫耳)。將燒瓶密封且在100℃下加熱18小時，在此時觀察到兩相混合物。在冷卻至室溫之後，將燒瓶在冰水浴中再冷卻。添加濃縮水性HCl(~12M，13毫 升)使pH到達1。將有機雜質以EtOAc(150毫升)萃取且擱置。將酸性水層在冰水浴中冷卻且使用5N水性NaOH調整至pH 10。將所得兩相混合物以EtOAc(250毫升×3)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮成棕色油。將剩餘的苯甲胺在80℃下於較高真空下(~5mmHg)經數小時蒸發，直到樣品之1HNMR僅顯示~20莫耳%剩餘的苯甲胺為止。將殘餘油以庚烷(100毫升)濕磨，引起白色晶體形成。將晶體以過濾收集且乾燥，以給出成為白色結晶固體(±)-(1R*,2R*)-2-(苯甲基胺基)-1-甲基環戊醇(2a，13克，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36-7.31(m,4H),7.28-7.23(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.79-3.74(m,1H),2.86(dd,J=7.8,8.5Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),1.75-1.53(m,5H),1.37-1.27(m,1H),1.22(s,3H)。
將1公升燒瓶中的(±)-(1R*,2R*)-2-(苯甲基胺基)-1-甲基環戊醇(2a，100克，487毫莫耳)及EtOH(700毫升)之磁攪拌溶液在80℃油浴中加熱30分鐘。將(2S)-[(3,5-二硝基苯甲醯基)胺基](苯基)乙酸(CAS#74927-72-3，84.1克，244毫莫耳，0.5當量)及EtOH(1.4公升)裝入配備有頂置攪拌器、內部溫度計及水冷式冷凝器之單獨的5公升三頸燒瓶中。亦將此燒瓶在80℃油浴中攪拌加熱，直到固體溶解為止，約15分鐘，且再持續攪拌30分鐘。將來自第一燒瓶的胺2a之熱溶液以穩定的流動經1分鐘經由漏斗倒入第二燒瓶中以機械攪拌的熱手性酸(chiral acid)中。以EtOH(10毫升)定量轉移。此反應混合物維持約1分鐘透明，接著開 始沈澱。在5分鐘之後形成白色濃稠懸浮液，但是不妨礙機械攪拌。持續在80℃下攪拌4小時，接著停止加熱且攪拌混合物，同時經隔夜逐漸冷卻至室溫。將所得固體以過濾收集，以EtOH(350毫升)清洗且在真空烘箱中經1.5天乾燥(10mmHg，40℃)，以供給成為白色固體的(2S)-[(3,5-二硝基苯甲醯基)胺基](苯基)乙酸(1R,2R)-N-苯甲基-2-羥基-2-甲基環戊烷銨鹽(cyclopentanaminium)(2b-RR，110.22克，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.64(d,J=7.0Hz,1H),9.09(d,J=2.1Hz,2H),8.96(t,J=2.1Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.43-7.23(m,8H),5.47(d,J=7.1Hz,1H),4.02-3.75(m,2H),2.86(t,J=8.0Hz,1H),2.03-1.87(m,1H),1.66-1.48(m,4H),1.48-1.32(m,1H),1.17(s,3H)。MS：206[M+H]+胺陽離子。此鹽的小分子X射線晶體結構確認在環戊烷環上的絕對(1R,2R)立體化學。
將手性鹽(2S)-[(3,5-二硝基苯甲醯基)胺基](苯基)乙酸(1R,2R)-N-苯甲基-2-羥基-2-甲基環戊烷銨鹽(2b-RR，110.22克，200.2毫莫耳)在2公升分液漏斗中懸浮於水(500毫升)及EtOAc(700毫升)中。添加水性HCl(4M，200毫升，800毫莫耳)且將混合物攪拌~30秒。獲得透明的兩相混合物。將層分離且將有機層以水性HCl(0.2M，125毫升×2)進一步清洗。將酸性水層合併，分成兩部分且將各部分在冰水浴中冷卻。將水性NaOH(4N，150毫升，600毫莫耳)添加至各部分中，使pH達到10。在此pH下形成白色懸浮液。將兩部分合併，以飽和水性NaCl(150毫升)稀釋 且以EtOAc(250毫升×4)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發，以給出(1R,2R)-2-(苯甲基胺基)-1-甲基環戊醇(2b-00,41.4克，100%，96%ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.36-7.25(m,4H),7.24-7.16(m,1H),4.23(s,1H),3.78-3.65(m,2H),2.70(t,J=7.5Hz,1H),1.86(dt,J=3.9,7.8Hz,1H),1.73(br s,1H),1.62-1.44(m,4H),1.35-1.23(m,1H),1.12(s,3H)。手性純度：96% ee。手性SFC/MS分析係在Chiralpak AS-3,4.6×100毫米，3微米管柱上進行，將管柱加熱至25℃且以3.5毫升/分鐘流動之CO2及在乙醇中的5%二乙胺(20mM v/v)之移動相於1分鐘內溶析，且維持在160巴出口壓力下。在3分鐘內添加到達50%修飾劑梯度以溶析任何剩餘的相對離子。檢測為在206Da下以單離子監測(SIM)自100至800Da監測之APCI(+)MS。產物峰具有1.81分鐘之滯留時間。以此方法製得的樣品之旋光度給出[α]D 22 -42.6(c 1.0，MeOH)。
因為希望較高的手性純度，所以對鏡像富集之胺重複傳統的解析：將EtOH(200毫升)中的(1R,2R)-2-(苯甲基胺基)-1-甲基環戊醇(2b-00，41.0克，200毫莫耳，96%ee)之溶液在80℃下攪拌加熱30分鐘。將(2S)-[(3,5-二硝基苯甲醯基)胺基](苯基)乙酸(CAS#74927-72-3，67克，194毫莫耳，0.97當量；因為胺為~96%ee)及EtOH(1.3公升)裝入配備有頂置攪拌器、內部溫度計及水冷式冷凝器之單獨的2公升三頸燒瓶中。將此燒瓶攪拌且在80℃(內溫)下加熱，直到固體溶解(~15分鐘)為止，接著再經30分鐘。將熱的 胺溶液以穩定的流動(少於1分鐘)通過漏斗添加至熱的酸溶液中且以EtOH(10毫升)定量轉移。在約1分鐘內開始沈澱且通過不受妨礙的攪拌以5分鐘形成白色濃稠懸浮液。在80℃下持續攪拌4小時，接著停止加熱，將反應攪拌且容許經隔夜逐漸冷卻至室溫。將所得固體以過濾收集，以EtOH(350毫升)清洗且經1.5天乾燥(10mmHg，40℃)，以給出(2S)-[(3,5-二硝基苯甲醯基)胺基](苯基)乙酸(1R,2R)-N-苯甲基-2-羥基-2-甲基環戊烷銨(2b-RR,106克，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.66(d,J=7.0Hz,1H),9.09(d,J=2.1Hz,2H),8.96(t,J=2.1Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),7.44-7.22(m,8H),5.48(d,J=7.1Hz,1H),4.63(br s,1H),3.96-3.79(m,2H),3.66-2.97(m,2H),2.84(t,J=7.9Hz,1H),2.00-1.85(m,1H),1.64-1.48(m,4H),1.45-1.32(m,1H),1.16(s,3H)。MS：206[M+H]+胺陽離子。
將水(500毫升)及EtOAc(700毫升)中的(2S)-[(3,5-二硝基苯甲醯基)胺基](苯基)乙酸(1R,2R)-N-苯甲基-2-羥基-2-甲基環戊烷銨(2b-RR，106克，193毫莫耳)之攪拌懸浮液以水性HCl(4M，193毫升，770毫莫耳)處理且攪動~30秒。獲得透明的兩相混合物。將層分離且將水層以更多的EtOAc(125毫升×2)萃取。將有機層擱置。將酸性水層在冰水浴中冷卻且以水性NaOH(4N，289毫升，6當量，1160毫莫耳)鹼化至pH 10。將所得白色懸浮液以飽和水性NaCl(300毫升)稀釋且以EtOAc(700毫升×4)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發，以給出(1R,2R)-2-(苯 甲基胺基)-1-甲基環戊醇(2b-00，38.5克，97%，98%ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.38-7.30(m,4H),7.27-7.23(m,1H),3.94-3.75(m,2H),2.88(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),2.16-2.03(m,1H),1.79-1.57(m,4H),1.53-1.39(m,2H),1.38-1.28(m,1H),1.25(s,3H)。MS：206[M+H]+。手性純度：98% ee。手性SFC/MS分析係在Chiralpak AS-3，4.6×100毫米，3微米管柱上進行，將管柱加熱至25℃且以3.5毫升/分鐘流動之CO2及在乙醇中的5%二乙胺(20mM v/v)之移動相於1分鐘內溶析，且維持在160巴出口壓力下。在3分鐘內添加到達50%修飾劑梯度以溶析任何剩餘的相對離子。檢測為在206Da下以單離子監測(SIM)自100至800Da監測之APCI(+)MS。產物峰具有1.82分鐘之滯留時間。未測定此批組的旋光度。
將20%-Pd(OH)2/C(Aldrich 212911-10G，批號#SHBC7570V，3.85克)及2-丙醇(260毫升)添加至以氮氣填充之3公升三頸燒瓶中。添加在2-丙醇(1300毫升)中的(1R,2R)-2-(苯甲基胺基)-1-甲基環戊醇(2b-00，38.5克，188毫莫耳，98%ee)之溶液。以2-丙醇(30毫升)定量轉移。將溶液以氫氣吹洗~2分鐘且接著在室溫及氫氣氛圍下(三個氣球)攪拌16小時。以氫氣補充氣球且在室溫下持續攪拌6小時，在此時以等分樣品之1H NMR表明反應完成。將反應混合物以氮氣吹洗，且通過Celite®餅過濾以移除觸媒。將燒杯及濾餅以2-丙醇(500毫升)清洗。將小份量的合併過濾物蒸發用於分析。將剩餘過濾物在減壓下濃縮(~10 mmHg，20℃)至約350毫升且以未進一步純化的粗製物(1R,2R)-2-胺基-1-甲基環戊醇(2c)直接用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.03(t,J=7.4Hz,1H),2.19-2.01(m,1H),1.83-1.58(m,4H),1.42(s,3H),1.35-1.25(m,1H),1.22(s,3H)。MS：116[M+H]+。手性SFC分析：96% ee。手性SFC/MS分析係在ChiroSil RCA(+)，4.6×150mm 5μ管柱上進行，將管柱加熱至40℃且以1.5毫升/分鐘流動之20% CAN、在MeOH中的60%甲酸(1% v/v)、在MeOH中的20%甲酸銨(20mM w/v)之移動相溶析。檢測為在116Da下以單離子監測(SIM)自100至650Da監測之ESI(+)MS。產物峰具有2.09分鐘之滯留時間。以此方法製得的先前批組之旋光度給出[α]D 22-37.7(c 0.3,MeOH)。
將固體[4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇(CAS# 1044145-59-6，34.8克，182毫莫耳)及DIPEA(95.3毫升，547毫莫耳)添加至2-丙醇(~350毫升)中的(1R,2R)-2-胺基-1-甲基環戊醇(2c，188莫耳理論值)之粗製溶液中。將混合物以氮氣脫氣且在氮氣氛圍下於室溫下攪拌15分鐘，接著於80℃下攪拌40小時。移除揮發物且將殘餘油(95克)分溶在EtOAc(800毫升)與飽和水性NaCl(250毫升)之間。將水層以EtOAc(500毫升×3)進一步萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發，以給出油(75克)。將此油溶解在EtOAc(200毫升)中且將透明溶液在60℃下加熱。在開始加熱後5分鐘觀察到一些白色固體。在60℃時，將庚烷(400毫升)緩慢地添加至懸浮液中且在60℃下繼續攪拌15 分鐘。懸浮液冷卻至室溫且接著在冰水浴中冷卻15分鐘。將所得沈澱物以過濾收集且乾燥，以給出(1R,2R)-2-{[5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1-甲基環戊醇(2d，47.8克，97%，98%ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.76(s,1H),6.01(d,J=4.6Hz,1H),5.31(br s,1H),4.55(s,2H),4.26(ddd,J=5.7,8.2,10.5Hz,1H),2.50(s,3H),2.21(ddd,J=3.5,8.2,12.1Hz,1H),1.97(dt,J=3.5,7.7Hz,1H),1.89-1.76(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.11(s,3H)。MS：270[M+H]+。旋光度：[α]D 22 +37.7(c 1.0,MeOH)。手性純度：98% ee。手性SFC/MS分析係在Chiralpak IC-3,4.6×150毫米，3微米管柱上進行，將管柱加熱至25℃且以4.0毫升/分鐘流動之CO2及在甲醇中的30%氨(20mM v/v)之移動相溶析，且維持在160巴出口壓力下。產物峰具有1.85分鐘之滯留時間。
將固體二氧化錳(10微米網目，試劑級，278克，2660毫莫耳)、EtOAc(1.2公升，0.14M)及固體(1R,2R)-2-{[5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]胺基}-1-甲基環戊醇(2d，47.7克，177毫莫耳)添加至配備有磁攪拌棒及回流冷凝器的2公升三頸燒瓶中。將混合物在氮氣下攪拌且在50℃油浴中加熱4小時。添加更多二氧化錳(80克)；再持續攪拌及加熱16小時，直到以LCMS確認反應完成。以過濾移除固體且將燒杯及濾餅以EtOAc(1公升)清洗。將合併的過濾物再過濾以完全移除微量不溶物，且接著蒸發，以給出成為白色固體的4-{[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]胺基}- 2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物2，43.8克，93%，>98%ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.73(s,1H),8.66(br s,1H),8.35(s,1H),4.39(ddd,J=6.5,8.2,9.6Hz,1H),4.16(s,1H),2.57(s,3H),2.33-2.22(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.89-1.68(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.17(s,3H)。MS：268[M+H]+。旋光度[α]D 22 +12.7(c 1.0,CHCl3)。手性純度：>98% ee。手性SFC/MS分析係在Chiralpak IC-3,4.6×150毫米，3μm管柱上進行，將管柱加熱至25℃且以4.0毫升/分鐘流動之CO2及在甲醇中的30%氨(20mM v/v)之移動相溶析，且維持160巴出口壓力下。產物峰具有2.83分鐘之滯留時間。
中間物3：4-{[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛
將EtOH(40毫升)中的[4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇(CAS# 1044145-59-6，3.5克，18.4毫莫耳)、(1R,3R)-3-胺基環己醇(3.34克，22.0毫莫耳)[Brocklehurst,C.E.；Laumen,K.；La Vecchia,L.；Shaw,D.；Vögtle,M.Org.Process Res.Dev.2011,15,294。[α]D 22 -4.9(c 1.2, MeOH)]及DIPEA(11.9克，16.3毫升)之溶液在85℃下攪拌20小時。在冷卻至室溫之後，混合物分溶在水與DCM之間。將有機物濃縮至乾燥且以矽膠層析術純化(以DCM中的0-30% MeOH溶析)，以給出成為黃色膠的(1R,3R)-3-{[5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]胺基}環己醇(3a，4.80克，97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.62-7.47(m,1H),6.05(d,J=7.5Hz,1H),4.58-4.31(m,3H),4.02(br d,J=3.0Hz,1H),2.54-2.34(m,3H),1.88-1.71(m,4H),1.70-1.52(m,3H),1.43(br s,1H)。MS：270[M+H]+。旋光度：[α]D 22 +0.14(c 2.8,MeOH)。手性純度：>95%ee。手性SFC/MS分析係在Chiralpak AD-3,4.6×150毫米，3微米管柱上進行，將管柱加熱至40℃且以2.5毫升/分鐘流動之CO2及5至40% EtOH(0.05%DEA)梯度的移動相經5.5分鐘溶析。以40% EtOH(0.05%DEA)之流動持續3分鐘以溶析任何剩餘的相對離子。產物峰具有3.79分鐘之滯留時間。
將氯仿(70毫升)中的(1R,3R)-3-{[5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基]胺基}環己醇(3a，4.80克，17.8毫莫耳)及二氧化錳(15.5克，178毫莫耳)之懸浮液在室溫下攪拌18小時。將混合物過濾，將燒瓶及濾餅以EtOAc(100毫升)及THF(100毫升)沖洗且將合併的過濾物濃縮至乾燥。將殘餘物以矽膠層析術純化(以石油醚中的0-40% EtOAc溶析)，以給出成為黃色膠的4-{[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物3，3.70克，80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.69(s,1H),8.61(br s,1H), 8.30(s,1H),4.75-4.49(m,1H),4.27-4.01(m,1H),2.56(s,3H),2.00-1.87(m,2H),1.87-1.56(m,6H)。MS：268[M+H]+。旋光度：[α]D 22 +2.8(c 1.4,MeOH)。手性純度：96%。手性SFC/MS分析係在Chiralpak AD-3,4.6×150毫米，3微米管柱上進行，將管柱加熱至40℃且以2.5毫升/分鐘流動之CO2及5至40% EtOH(0.05%DEA)梯度的移動相經5.5分鐘溶析。以40% EtOH(0.05%DEA)之流動持續3分鐘以溶析任何剩餘的相對離子。產物峰具有4.42分鐘之滯留時間。
中間物4：4-{[(1R,2R)-2-羥基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛
藉由與中間物3相同的方式，使用(1R,2R)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽(CAS# 68327-11-7)製造4-{[(1R,2R)-2-羥基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物4)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.70(s,1H)；8.72-8.62(m,1H),8.34(s,1H),4.24-4.14(m,1H),4.12-4.02(m,1H),3.97(s,1H),2.57(s,3H),2.34-2.21(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.93-1.60(m,4H)。MS：254[M+H]+。
中間物5：4-(環庚基胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛
將THF(150毫升)中的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(CAS# 5909-24-0，16克，68.7毫莫耳)、環庚胺(9.34克，82.5毫莫耳)及DIPEA(17.8克，138毫莫耳)之懸浮液在室溫下攪拌18小時。將溶劑蒸發，將殘餘物溶解在水(150毫升)中且將溶液以EtOAc(150毫升×2)萃取。將合併的有機物以飽和水性NaCl(150毫升×2)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以給出成為黃色油的4-(環庚基胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(5a，21克，99%)。MS：310[M+H]+。
將THF(200毫升)中的4-(環庚基胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(5a，21克，67.9毫莫耳)之冷卻(5℃)溶液以LAH(在THF中的2.5M溶液，81.4毫升，204毫莫耳)分批處 理1.5小時。將所得懸浮液在5至10℃下再攪拌1小時，接著在室溫下攪拌18小時。將混合物稍微冷卻(15℃)，接著逐滴添加水(10毫升)及2N NaOH(10毫升)以淬滅任何殘餘的LAH。在室溫下攪拌1小時之後，將懸浮液過濾且將燒瓶及濾餅以THF(300毫升×4)沖洗。將合併的過濾物濃縮以移除大部分的溶劑。將殘餘物分溶在水(100毫升)與EtOAc(250毫升×2)之間。將合併的有機層以飽和水性NaCl(100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。將粗製產物自石油醚/EtOAc(200毫升/50毫升)再結晶，以給出成為白色固體的[4-(環庚基胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇(5b，13.6克，75%)。MS：268[M+H]+。
將二氧化錳(43.3克，860毫莫耳)添加至氯仿(200毫升)中的[4-(環庚基胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇(5b，13.6克，50毫莫耳)之溶液且將所得懸浮液在室溫下攪拌15小時。以過濾移除固體。將燒瓶及濾餅以DCM(150毫升×4)沖洗。將合併的過濾物再過濾以移除微量固體且濃縮，以給出成為黃色油的4-(環庚基胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物5，12.9克，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.68(s,1H),8.63(br s,1H),8.28(s,1H),4.36-4.32(m,1H),2.55(s,3H),2.03-1.99(m,2H),1.67-1.58(m,10H)。MS：266[M+H]+。
中間物6：4-{[(1R,2S)-2-甲基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛
藉由與中間物5相同的方式，使用(1R,2S)-2-甲基環戊胺[Wiehl,W.；Frahm,A.W.Chem.Ber.1986,119,2668]製造4-{[(1R,2S)-2-甲基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物6)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.70(s,1H),8.67(br s,1H),8.29(s,1H),4.65-4.58(m,1H),2.55(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.95-1.77(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.46-1.37(m,1H),0.93(d,J=6.8,3H)。MS：252[M+H]+。
中間物7：4-{[(1S,2R)-2-甲基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛
藉由與中間物5相同的方式，使用(1S,2R)-2-甲基環戊胺[Wiehl,W.；Frahm,A.W.Chem.Ber.1986,119,2668]製造4-{[(1S,2R)-2-甲基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物7)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.68(s, 1H),8.73-8.59(m.,1H),8.27(s,1H),4.67-4.52(m,1H),2.53(s,3H),2.29-2.20(m,1H),2.12-1.99(m,1H),1.92-1.75(m,2H),1.63(s,2H),1.45-1.34(m,1H),0.91(d,J=7.0,3H)。MS：252[M+H]+。
中間物8：(±)-4-{[(1R*,3R*)-3-羥基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲醛
將HCl(在1,4-二噁烷中的4.0毫升溶液，20毫升，80毫莫耳)添加至1,4-二噁烷(20毫升)中的(±)-反式-(3-羥基-環戊基)-胺甲酸三級丁酯(2.03克，10.1毫莫耳)[Kulagowski,J.J.等人之J.Med.Chem.2012 55,5901]之冷卻(0℃)溶液中且將混合物在0℃下攪拌1小時及在室溫下攪拌3小時。將溶劑蒸發，將殘餘物溶解在DCM(50毫升)中且添加在水(1.5毫升)中的NaOH(502.2毫克，12.6毫莫 耳)之溶液。在室溫下攪拌1小時之後，將反應混合物經無水碳酸鈉與無水硫酸鈉之混合物乾燥，過濾且濃縮，以給出成為琥珀色液體的(±)-反式-(3-羥基-環戊胺(8a，0.68克，67%)，其以未進一步純化而用於以下反應中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=4.29(br s,1H),4.19-4.10(m,1H),3.35(quin,J=6.4Hz,1H),1.93-1.80(m,2H),1.64(ddd,J=3.4,6.9,13.0Hz,1H),1.54(br s,2H),1.41-1.32(m,2H),1.19-1.07(m,1H)。
將EtOH(32.5毫升)中的4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(613.7毫克，3.25毫莫耳)[Zheng,K.；Min Park,C.；Iqbal,S.Hernandez,P.；Park,H.；LoGrasso,P.V.；Feng,Y.ACS Med.Chem.Lett.2015,6,413]、(±)-反式-(3-羥基-環戊胺(8a，0.68克，6.7毫莫耳)及DIPEA(3.0毫升，17毫莫耳)之溶液在70℃油浴中加熱18小時。將溶劑蒸發且將殘餘物分溶在飽和水性NaHCO3(50毫升)與EtOAc(50毫升×3)之間。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將棕色膠狀殘餘物溶解在ACN(20毫升)中，引起沈澱物形成。將漿液濃縮至乾燥，留下成為深黃色固體的粗製亞胺二元加成物(8b，0.90克，82%)，具有少量雜質。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.96(d,J=6.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.14(s,1H),4.60(d,J=3.9Hz,1H),4.58(d,J=3.9Hz,1H),4.51(sxt,J=6.8Hz,1H),4.34-4.27(m,1H),4.26-4.19(m,1H),3.88(quin,J=6.0Hz,1H),2.47(s,3H),2.25-2.14(m,1H),2.10-1.78(m,5H),1.77-1.68(m,1H),1.63- 1.45(m,4H),1.38(tdd,J=6.2,8.7,12.7Hz,1H)。
將粗製亞胺二元加成物(8b，0.90克)溶解在THF(20毫升)中且以HCl(在1,4-二噁烷中的4.0M溶液，4.1毫升，16.4毫莫耳)處理。與酸接觸時立即形成妨礙攪拌的淺色沈澱物。添加更多THF(10毫升)且將混合物以手工搖動且經聲波處理，直到再確立攪拌為止，接著在室溫下持續攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc(50毫升)稀釋。在攪拌的同時，逐滴添加飽和水性NaHCO3(30毫升)，引起溫和的氣體釋出。將所得透明的兩相溶液層分離且將水層以EtOAc(50毫升)進一步萃取。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，以給出成為棕色油的(±)-4-{[(1R*,3R*)-3-羥基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物8，659.9毫克，來自4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.74(s,1H),8.52(s,1H),8.54(br s,1H),4.72-4.61(m,1H),4.59(d,J=3.8Hz,1H),4.28-4.19(m,1H),2.52(s,3H),2.26-2.14(m,1H),2.04-1.88(m,2H),1.66(ddd,J=5.9,7.8,13.4Hz,1H),1.58-1.41(m,2H)。MS：254[M+H]+。
中間物9：4-胺基-N-甲基哌啶-1-磺醯胺
將DCM(80毫升)中的4-哌啶基胺甲酸苯甲酯(CAS# 182223-54-7，7.0克，27毫莫耳)及三乙胺(3.27克，32.3毫莫耳)之溶液添加至DCM(70毫升)中的磺醯氯(3.99克，29.6毫莫耳)之驟冷(0℃)溶液中，該添加緩慢至足以保持內溫低於10℃。移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物再冷卻至0℃，接著逐滴添加在DCM(50毫升)中的甲胺(2.0M於THF中，26.9毫升，53.8毫莫耳)及更多三乙胺(15毫升，108毫莫耳)之溶液，保持內溫低於10℃。將所得懸浮液在室溫下攪拌15小時。因為LCMS表明有殘餘氯磺醯基中間物的存在，所以將溶液冷卻至0℃且添加更多甲胺(2.0M於THF中，40毫升，80毫莫耳)。在室溫下持續攪拌3小時，在此時沒有氯磺醯基中間物可以LCMS檢出。將反應分溶在水(100毫升)與DCM(150毫升×2)之間。將合併的有機萃取物乾燥，濃縮且以矽膠層析術純化(以石油醚中的50-80% EtOAc溶析)，以給出成為白色固體的[1-(甲基胺磺醯基)哌啶-4-基]胺甲酸苯甲酯(9a，4.0克，90%純度，45%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.42-7.31(m,5H),5.17-5.06(m,2H),4.73(d,J=6.5Hz,1H),4.12(q,J=4.9Hz,1H),3.67(d,J=12.3Hz,3H),2.97-2.88(m,2H),2.72(d,J=5.3Hz,3H),2.03(d,J=11.3Hz,2H),1.57-1.46(m,2H)。MS：350[M+Na]+。
將THF(100毫升)中的[1-(甲基胺磺醯基)哌啶-4-基]胺甲酸苯甲酯(9a，4.0克，12毫莫耳)及Pd/C(50% H2O,2克)之懸浮液去氧化且以氫氣(3次循環)吹洗，接著在氫氣球 下於室溫下攪拌4小時。將懸浮液過濾且將過濾物濃縮，以給出成為白色固體的粗製產物(2.3克，85%純度，100%產率)。
將此方法製造的多個批組合併，以給出45克粗製產物，接著自熱DCM再結晶，以給出純4-胺基-N-甲基哌啶-1-磺醯胺(中間物9，40克，89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=3.45-3.37(m,2H),2.75-2.59(m,3H),2.50(s,3H),1.78-1.67(m,2H),1.30-1.15(m,2H)。MS：194[M+H]+。
中間物10：4-胺基-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-1-磺醯胺
藉由中間物9之方法，使用2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺合成4-胺基-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌啶-1-磺醯胺(中間物10)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.54-4.42(m,1H),3.67(d,J=12.3Hz,2H),3.19(s,3H),3.01(d,J=5.8Hz,2H),2.88-2.76(m,3H),1.89(d,J=10.5Hz,2H),1.39(d,J=9.3Hz,2H),1.21(s,6H)。
中間物11：4-胺基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-磺醯 胺。
藉由中間物9之方法，使用4-胺基四氫吡喃合成化合物4-胺基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-磺醯胺(中間物11)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.24-4.13(m,1H),3.95(td,J=3.6,11.7Hz,2H),3.77-3.74(m,1H),3.67(d,J=12.5Hz,2H),3.43(dt,J=2.3,11.7Hz,3H),2.89-2.77(m,3H),2.02-1.86(m,5H),1.59-1.48(m,2H),1.46-1.38(m,3H)。
其他的4-胺基-N-烷基-哌啶-1-磺醯胺係藉由中間物9之方法合成，且使用未進一步純化或特徵化的粗製物製備在表1中的實施例化合物。
中間物12：1-[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基]哌啶-4-胺三氟乙酸鹽
將2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(301毫克，1.65毫莫耳)添加至DCM(10毫升)中的4-(N-Boc-胺基)哌啶(300毫克，1.5毫 莫耳)及三乙胺(303毫克，3毫莫耳)之冰浴冷卻溶液中且將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得沈澱物以過濾收集且在真空下乾燥，以給出成為白色固體的{1-[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基]哌啶-4-基}胺甲酸三級丁酯(12a，300毫克，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=4.47(q,J=10.2Hz,2H),3.63-3.51(m,2H),3.44-3.36(m,1H),3.01-2.83(m,2H),1.80(d,J=10.5Hz,2H),1.47-1.27(m,2H),1.39(s,9H)。
將三氟乙酸(1毫升)添加至DCM(10毫升)中的{1-[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基1哌啶-4-基}胺甲酸三級丁酯(12a，300毫克，0.87毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌14小時。蒸發揮發物且將殘餘物在真空下乾燥，以給出成為白色膠的1-[(2,2,2-三氟乙基)磺醯基]哌啶-4-胺TFA鹽(中間物12，300毫克，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.05(br s,3H),4.65-4.35(m,2H),3.70(d,J=12.8Hz,2H),3.20(d,J=4.8Hz,1H),2.95(t,J=11.7Hz,2H),1.98(d,J=10.5Hz,2H),1.66-1.38(m,2H)。
中間物13：1-(丁-3-炔-1-基磺醯基)哌啶-4-胺甲烷磺酸鹽
將DCM(36毫升)中的丁-3-炔-1-磺醯氯(653毫克，4.3毫莫耳)之溶液在氮氣下於丙酮/乾冰浴中冷卻。將固體4-(N-Boc-胺基)哌啶(714毫克，3.6毫莫耳)部分溶解在DCM(8毫升)中且經由注射器添加。經1分鐘逐滴添加三乙胺(646微升，4.6毫莫耳)。將混合物在冷卻浴中於氮氣下攪拌30分鐘。在仍冷卻時，將反應以飽和水性NaHCO3(10毫升)及去離子水(10毫升)稀釋。將混合物以DCM(50毫升)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發，以給出成為白色固體的(1-(丁-3-炔-1-基磺醯基)哌啶-4-基)胺甲酸三級丁酯(13a，1.08克，96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.45(br s,1H),3.76(d,J=12.7Hz,2H),3.66-3.48(m,1H),3.17-3.08(m,2H),3.03-2.88(m,2H),2.70(dt,J=2.7,7.6Hz,2H),2.17-2.07(m,1H),2.03(dd,J=2.9,13.1Hz,2H),1.54-1.35(m,11H)。
將甲烷磺酸(318微升，4.8毫莫耳)添加至DCM(8毫升)中的(1-(丁-3-炔-1-基磺醯基)哌啶-4-基)胺甲酸三級丁酯 (13a，253毫克，0.8毫莫耳)之溶液中且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發揮發物且將殘餘物懸浮在乙醚(15毫升)中。將醚傾析且將固體在高真空及室溫下乾燥，以給出成為白色固體的1-(丁-3-炔-1-基磺醯基)哌啶-4-胺甲烷磺酸鹽(中間物13，248毫克，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.90(br s,3H),3.65(d,J=12.7Hz,2H),3.27(t,J=7.5Hz,2H),2.93(t,J=11.4Hz,2H),2.57(dt,J=2.6,7.5Hz,2H),2.36(s,5H),1.96(d,J=10.5Hz,2H),1.51(dq,J=3.9,12.0Hz,2H)。MS：217[M+H]+。
中間物14：(+/-)-順式-3-氟-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺
將消旋性順式-(3-氟-哌啶-4-基)-胺甲酸苯甲酯[Array Biopharma Inc.Patent：Triazolopyridine Compounds as PIM Kinase Inhibitors,WO2010/22081 A1,2010]以中間物12之方法磺醯基化及以中間物9之方法去保護，以給出成為淺黃色固體的(+/-)-順式-3-氟-1-(甲基磺醯基)哌啶-4-胺(中間物14)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=ppm 4.66(d,J=48.4Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.00(dd,J=36.9,14.0Hz,1H),2.98-2.91(m,1H),2.88(s,3H),2.82(t,J=8Hz,1H),1.79-1.73(m,2H)。MS：197 [M+H]+。
將其他的經烷基-及芳基-取代之磺醯基哌啶-4-胺以中間物9、中間物12或中間物13之方法合成，且使用未進一步純化或特徵化的粗製物製備表1中的實施例化合物。
中間物15：(±)-(1R*,2R*)-2-胺基-1-乙基環戊-1-醇
將1-乙基環戊烯(CAS#2146-38-5)環氧化，接著開環且以中間物1之方法進行Cbz-去保護以供給成為黃色膠的(±)-(1R*,2R*)-2-胺基-1-乙基環戊-1-醇(中間物15)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=2.86(dd,J=3.5,6.3Hz,1H),2.03-1.92(m,1H),1.63-1.51(m,4H),1.41-1.35(m,2H),1.20(ddd,J=3.9,7.2,13.1Hz,1H),0.87(t,J=7.5Hz,3H)。
中間物15係以中間物2之方法及方法A進一步加工，以製造如表1中所示之實施例194和195。
中間物16：(±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環戊-1-胺
將10重量% Pd/C(6.0克)添加至EtOAc(500毫升)中的2-甲基-4-側氧基環戊-2-烯-1-羧酸乙酯[Dolby,L.J.等人之J.Org.Chem.1968,33(12),4508](24.0克，119毫莫耳)之溶液中。將氫氣起泡通過混合物約5分鐘，接著將混合物在30psi氫氣下攪拌48小時。移除氫氣源且將混合物以氮氣吹洗5分鐘。使用Celite®墊濾除Pd/C，將該墊以乙酸乙酯清洗。將過濾物濃縮以供給24克黃色油。將粗製油經由矽膠層析術純化(以石油醚/EtOAc：10/1至3/1溶析)，以給出成為油的(±)-(1R*,2S*)-2-甲基-4-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯(16a，19.3克，80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.16-4.09(m,2H),3.15-3.08(m,1H),2.63(td,J=7.4,14.6Hz,1H),2.58-2.49(m,1H),2.36-2.24(m,2H),2.13-2.04(m,1H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.00(d,J=7.0Hz,3H)。
將乙醇(300毫升)中的(±)-(1R*,2S*)-2-甲基-4-側氧基環戊烷-1-羧酸乙酯(16a，10克，59毫莫耳)之溶液在氮氣下驟冷至0℃。將硼氫化鈉(1.11克，29.4毫莫耳)以小部分 添加。容許反應在0℃下攪拌1小時。將反應以緩慢添加的氯化銨飽和水溶液(50毫升)淬滅且接著以水(50毫升)溶解任何固體。在減壓下移除乙醇且將水性殘餘物以MTBE(2×300毫升)萃取。將合併的有機物以飽和水性NaCl(500毫升)清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以給出成為黃色油的(±)-(1R*,2S*,4R*)-4-羥基-2-甲基環戊烷-1-羧酸乙酯(16b，9.9克，97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.24-4.16(m,1H),4.14-4.03(m,2H),3.57(br s,1H),2.74(dt,J=3.8,7.4Hz,1H),2.29-2.11(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.89(td,J=3.6,14.2Hz,1H),1.35-1.26(m,1H),1.23-1.18(m,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H)。
將水性NaOH(115毫，1M，115毫莫耳)中的(±)-(1R*,2S*,4R*)-4-羥基-2-甲基環戊烷-1-羧酸乙酯(16b，9.9克，57毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌18小時。添加MTBE(100毫升)且將層分離。將水層冷卻至0℃且以緩慢添加的水性HCl(5N)酸化至pH 1。將水性懸浮液以EtOAc(4×200毫升)萃取。將合併的有機層以飽和水性NaCl(100毫升)清洗，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，以給出成為黃色油的(±)-(1R*,2S*,4R*)-4-羥基-2-甲基環戊烷-1-羧酸(16c，7.9克，95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=12.01(br s,1H),4.67(br s,1H),4.02(t,J=6.9Hz,1H),2.67(q,J=7.9Hz,1H),2.19(td,J=7.1,14.1Hz,1H),2.03-1.93(m,2H),1.81-1.67(m,1H),1.28-1.15(m,1H),0.93(d,J=6.3Hz,3H)。
將乙腈(200毫升)中的(±)-(1R*,2S*,4R*)-4-羥基-2-甲基環戊烷-1-羧酸(16c，7.9克，55毫莫耳)、三級丁基(氯)二苯基矽烷(TBDPSCl，15.8克，57.5毫莫耳)及DBU(10克，66毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌15小時。將反應混合物濃縮且分溶在DCM與飽和水性氯化銨之間。將有機層以飽和水性NaCl清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以矽膠層析術純化(以100% DCM至DCM/MeOH 20/1溶析)，以給出成為不純的黃色油之(±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環戊烷-1-羧酸(18克，85%)，其以未進一步純化而用於下一步驟中。
將二碳酸二-三級丁酯(599毫克，2.74毫莫耳)添加至THF(20毫升)中的(±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環戊烷-1-羧酸(700毫克，1.83毫莫耳)、疊氮化鈉(297毫克，4.57毫莫耳)、溴化四丁基銨(TBAB，118毫克，0.366毫莫耳)及三氟甲磺酸鋅(200毫克，0.549毫莫耳)之溶液。將混合物在密封的試管中於氬氣及60℃下攪拌24小時，接著經由注射器添加三級丁醇(67.8毫克，0.915毫莫耳)。在60℃下持續再攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫且以10%水性NaNO2(10毫升)淬滅。添加乙酸乙酯且將兩相混合物在室溫下攪拌30分鐘。將兩相分離且將有機層以飽和水性NH4Cl(15毫升)及食鹽水(15毫升)連續清洗。將有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以給出成為黃色油的粗製物16d。將總共七個單獨的批組以700毫克的規模分開如上述方式操作，接著將批組 合併且經由矽膠層析術純化(石油醚/EtOAc：10/1)，以給出(±)-((1R*,2S*,4R*)-4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環戊基)胺甲酸三級丁酯(16d，3.3克，來自總共七個各700毫克的批組之56%)。MS：476.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.62-7.57(m,4H),7.48-7.40(m,6H),6.59(d,J=8.8Hz,1H),4.13(t,J=6.1Hz,1H),3.77-3.61(m,1H),1.99-1.82(m,3H),1.66(td,J=6.6,12.9Hz,1H),1.37(s,10H),1.00(s,9H),0.88(d,J=6.5Hz,3H)。2D NMR分析確認全部順式的相對立體化學分配。
將三氟乙酸(10毫升)添加至DCM(30毫升)中的(±)-((1R*,2S*,4R*)-4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環戊基)胺甲酸三級丁酯(16d，1.9克，4.2毫莫耳)之溶液中且將溶液在室溫下攪拌2小時。將反應溶液濃縮，將殘餘物以DCM(100毫升)稀釋且添加飽和水性NaHCO3(50毫升)以中和殘餘酸。將層分離且將水層以DCM(100毫升)萃取。將合併的有機層乾燥，過濾且濃縮，以給出成為油的粗製物(±)-(1R*,2S*,4R*)-4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環戊-1-胺(中間物16，1.5克)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),7.66(ddd,J=1.5,3.5,7.8Hz,3H),7.48-7.32(m,6H),4.30-4.19(m,1H),3.08(d,J=4.3Hz,1H),2.03-1.90(m,2H),1.79(br s,1H),1.68(td,J=3.2,13.9Hz,1H),1.51-1.39(m,1H),1.13-0.95(m,12H)。
中間物16係經由中間物5之方法加工，添加SNAr至4- 氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯，以LAH還原酯且以MnO2氧化所得醇。在LAH還原期間附帶地裂解三級丁基二苯基矽基保護基。依照方法A之後續合成以製造如表1中所示之實施例199和200。
中間物17：(±)-(1R*,3S*,4S*)-3-胺基-4-氟環己-1-醇鹽酸鹽
在密封的聚丙烯容器中，將乙腈(10毫升)中的(±)-(1S*,3R*,6R*)-3-(苯甲氧基)-7-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-7-羧酸三級丁酯[Crotti,P.等人之J.Org.Chem.1995,60,2514](4.0克，13毫莫耳)及三乙胺三氫氟酸鹽(12.8克，79.2毫莫耳)之溶液在90℃下攪拌18小時。在冷卻至室溫之後，將混合物分溶在水與乙酸乙酯之間。將有機層以飽和水性NaCl清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以矽膠層析術純化(以石油醚/EtOAc：10/1至1/1溶析)，以供給2.4克所欲產物，但是具有以HPLC確認的85%純度。將此材料以製備性HPLC進一步純化，以供給成為白色固體的(±)-((1S*,2S*,5R*)-5-(苯甲基oxy)-2-氟環己基)胺甲酸三級丁酯(17a，1.88克，44%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ= 7.47-7.18(m,5H),4.62-4.48(m,2H),4.40-4.18(m,1H),3.92(br dd,J=3.9,10.7Hz,1H),3.78-3.68(m,1H),2.16(br dd,J=1.8,11.0Hz,1H),2.04-1.84(m,3H),1.57-1.39(m,11H)。
將甲醇(100毫升)中的(±)-((1S*,2S*,5R*)-5-(苯甲基oxy)-2-氟環己基)胺甲酸三級丁酯(17a，1.88克，5.81毫莫耳)及Pd(OH)2/C(1.0克)之溶液在45psi氫氣及室溫下攪拌18小時。濾除觸媒且將過濾物濃縮，以供給成為白色固體的(±)-((1S*,2S*,5R*)-2-氟-5-羥基環己基)胺甲酸三級丁酯(17b，1.36克，100%)，其以未進一步純化而使用。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=4.42-4.15(m,1H),4.04-3.86(m,2H),3.33(td,J=1.6,3.3Hz,1H),2.00-1.82(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.62-1.50(m,2H),1.46(s,9H)。
將MeOH中的4M HCl(20毫升，80毫莫耳)添加至MeOH(20毫升)中的(±)-((1S*,2S*,5R*)-2-氟-5-羥基環己基)胺甲酸三級丁酯(17b，1.36克，5.83毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮且凍乾，以給出成為白色吸濕性固體的(±)-(1R*,3S*,4S*)-3-胺基-4-氟環己-1-醇鹽酸鹽(中間物17，0.985克，100%)。MS：134.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,D2O)δ=4.75-4.52(m,1H),4.23-4.09(m,1H),3.69-3.53(m,1H),2.22-2.03(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.75-1.61(m,2H)，19F NMR(376MHz,D2O)δ=-179.8(s,1F)。
根據中間物3之方法及方法A所述，使用未進一步純化 之中間物17供給如表1中所示之實施例217至220。
中間物18：(1S,2S,5R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環己-1-胺
將DMF(80毫升)中的(1S,2S,5R)-5-羥基-2-甲基環己烷-1-羧酸乙酯[Raw,A.S.and Jang,E.B.Tetrahedron 2000,56,3285-3290](6.25克，33.6毫莫耳)、咪唑(6.8.5克，101毫莫耳)及三級丁基(氯)二苯基矽烷(18.4克，67.1毫莫耳)之溶液在20℃下攪拌40小時。將反應以去離子水(200毫升)淬滅且以乙酸乙酯(3×80毫升)萃取。將合併的有機物以飽和水性NaCl清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以矽膠層析術純化(以石油醚中的乙酸乙酯溶析)，以給出成為淺黃色油的(1S,2S,5R)-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基環己烷-1-羧酸乙酯(18a，10.5克，74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72-7.62(m,4H),7.47-7.35(m,6H),4.21-4.02(m,3H),2.67-2.50(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.69- 1.58(m,3H),1.52-1.32(m,3H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.10-1.07(m,9H),0.95(d,J=6.0Hz,3H)。
將乙醇(80毫升)及去離子水(80毫升)中的氫氧化鈉(4.71克，118毫莫耳)與(1S,2S,5R)-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基環己烷-1-羧酸乙酯(18a，5.0克，11.8毫莫耳)之混合物在80℃下攪拌15小時。蒸發揮發物且將水性殘餘物以1N HCl中和至pH 6。將產物以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將合併的有機物以飽和水性NaCl清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以矽膠層析術純化(以石油醚中的乙酸乙酯溶析)，以給出成為淺灰色固體的(1S,2S,5R)-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基環己烷-1-羧酸(18b，2.55克，55%)。手性SFC顯示沒有差向異構化作用。[在2.72分鐘之rt的主峰，Chiral SFC方法：管柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6毫米內徑，5微米，移動相：A：CO2；B：乙醇(0.05% DEA)。梯度：在5.5分鐘內自5%至40%之B及以3分鐘固定在40%，接著以1.5分鐘的5%之B。流速：2.5毫升/分鐘，在40℃之管柱溫度]。
將甲苯(100毫升)中的(1S,2S,5R)-5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基環己烷-1-羧酸(18b，4.0克，10.1毫莫耳)、三乙胺(3.1克，30.3毫莫耳)及疊氮磷酸二苯酯(DPPA，4.2克，15.1毫莫耳)之溶液在100℃下攪拌3小時。添加苯甲醇(5.5克，50.4毫莫耳)且在110下持續再攪拌32小時。在冷卻至室溫之後，將反應濃縮且將殘餘物以矽膠層析術純化(以石油醚中的乙酸乙酯溶析)，以給出成為油的 ((1S,2S,5R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環己基)胺甲酸苯甲酯(18c，2.8克，55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.79-7.62(m,4H),7.48-7.31(m,11H),5.26-5.07(m,2H),4.49-4.37(m,1H),4.18-4.05(m,1H),3.92-3.71(m,1H),2.11-1.92(m,1H),1.78-1.60(m,3H),1.35-1.19(m,3H),1.14-1.01(m,12H)。MS；524[M+Na]+。
將((1S,2S,5R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環己基)胺甲酸苯甲酯(18c，3.50克，6.98毫莫耳)在甲醇(75毫升)中以10%鈀/碳(350毫克)處理且在30℃及氫氣球下攪拌16小時。以過濾移除觸媒且蒸發過濾物，以給出成為油的(1S,2S,5R)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基環己-1-胺(中間物18，2.5克，98%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77-7.61(m,4H),7.47-7.35(m,6H),4.26-4.09(m,1H),2.95-2.77(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.67-1.58(m,3H),1.53-1.43(m,1H),1.35-1.23(m,1H),1.20-1.12(m,2H),1.09(s,12H)。MS：368[M+H]+。
將中間物18用在使用中間物3之方法及方法A之合成中，以TBAF進行矽基去保護，作為額外的步驟，然後以OXONE®進行硫醚氧化，以製造如表1中所示之實施例216。
中間物19：(±)-(3S*,4R*)-4-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基四氫呋喃-3-醇
藉由中間物5之方法，以乙醇(120毫升)中的二異丙基乙胺(20克，155毫莫耳)進行4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(CAS# 5909-24-0)(6.0克，26毫莫耳)及(±)-(3S*,4R*)-4-胺基-3-甲基四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽[Eli Lilly and Co.Patent：Selective Androgen Receptor Modulators.WO 2013/055577 A1,2013](6.1克，28毫莫耳)之SNAr加成反應，以供給(±)-4-(((3R*,4S*)-4-羥基-4-甲基四氫呋喃-3-基)胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(19a，6.2克，77%)，接著將其在THF(150毫升)中以LAH(1.91克，50.5毫莫耳)還原。在水性整理之後，將主要的異構物以製備性HPLC分離，以給出成為白色固體的(±)-(3S*,4R*)-4-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基四氫呋喃-3-醇(中間物19，1.51克，33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80(s,1H),6.08(d,J=6.0Hz,1H),4.65-4.56(m,3H),4.36(dd,J=9.16,7.65Hz,1H),3.90(d,J=9.0Hz,1H),3.76(d,J=9.3Hz,1H),3.65(dd,J=9.16,6.90Hz,1H),2.54-2.49(m,3H),1.26(s,3H)。
將中間物19以中間物5之方法使用MnO2氧化成對應的 醛且以方法A進一步加工，以合成如表1中所示之實施例197和198及實施例198
中間物20：(±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環戊-1-醇 中間物21：(±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環戊-1-醇 中間物22：(±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環戊-1-醇
將乙酸乙酯(80毫升)中的N-(2-甲基-3-側氧基環戊-1-烯-1-基)乙醯胺[Huang,K.；Guan,Z.-H.；Zhang,X.,Tet.Lett.,2014,55,1686-1688](17.6克，115毫莫耳)、20% Pd(OH)2(濕)(4.4克，28.8毫莫耳)及DIPEA(37.2克，288毫莫耳)之懸浮液在不銹鋼反應器中在20巴及80℃下經18小時氫化。將觸媒通過Celite®床過濾且將濾餅以乙酸乙酯 (100毫升)及水(100毫升)清洗。將兩相過濾物層分離且將水層以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥且濃縮，以給出成為黃色油的N-(3-羥基-2-甲基環戊基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(20a，2.32克)。不同的20a非鏡像異構物混合物餘留在水層中，不將彼等分離，但繼續於溶液中。以未純化的兩種流份進入下一步驟。
將固體氫氧化鉀(8.21克，146毫莫耳)逐滴添加至水(100毫升)中的N-(3-羥基-2-甲基環戊基)乙醯胺(20a，2.30克，來自上述有機萃取物)之溶液中。將混合物加熱至90℃經72小時。在溶液冷卻至室溫之後，添加二碳酸二-三級丁酯(6.39克，29.3毫莫耳)及四氫呋喃(150.0毫升)。將反應在室溫下攪拌48小時。在水性整理之後，將產物以矽膠層析術純化(以0至80%乙酸乙酯/庚烷溶析)，以給出成為非鏡像異構物混合物的(3-羥基-2-甲基環戊基)胺甲酸三級丁酯(20b，3.15克)。將來自第一步驟之含有不同的20a非鏡像異構物混合物之水層水解且以相同的步驟進行Boc去保護，以給出第二批組的20b(10.1克，非鏡像異構物混合物)。
將1,4-二噁烷(50毫升)中的(3-羥基-2-甲基環戊基)胺甲酸三級丁酯(20b，9.3克，43.2毫莫耳)之溶液以氫氯酸(216毫升在1,4-二噁烷中的4M溶液，864毫莫耳)處理且在室溫下攪拌2小時。蒸發揮發物，留下成為非鏡像異構物混合物的粗製物3-胺基-2-甲基環戊-1-醇鹽酸鹽(20c，7.0 克)，其未進一步純化而用於後續反應中。將其他批組的20b以類似的方式處理以獲得具有不同的非鏡像異構物混合物之批組20c。
將DMSO(20毫升)中的粗製物3-胺基-2-甲基環戊-1-醇鹽酸鹽(20c，7.0克，60.78毫莫耳，非鏡像異構物混合物)、二異丙基乙胺(39.3克，304毫莫耳)、[4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇(CAS# 1044145-59-6)(11.6克，60.8毫莫耳)之溶液加熱至50℃經48小時。添加三乙胺(18.5克，182毫莫耳)且持續再加熱20小時。將反應混合物倒入冰/水中且以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將合併的有機物以飽和水性NaCl(3×100毫升)清洗，以去離子水(100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以給出成為非鏡像異構物混合物的3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環戊-1-醇。將其他批組的20c以類似的方式處理以獲得具有不同的非鏡像異構物混合物。
將3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環戊-1-醇非鏡像異構物的各種混合物以結晶、快速層析數及非手性製備性HPLC的許多步驟解析成四個消旋物對。以2-D NMR測定所得鏡像異構物對之立體化學性。
(±)-(1R*,2S*,3R*)-3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環戊-1-醇(中間物20)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.81(s,1H),6.46(d,J=7.8Hz,1H),5.10(t,J=5.5Hz,1H),4.43(d,J=4.2Hz,1H),4.33(d,J=5.5Hz,2H),4.24(quin,J=8.5Hz,1H),3.99(d,J=3.0Hz,1H), 2.42(s,3H),2.12-2.23(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.75-1.87(m,1H),1.46-1.59(m,1H),1.27-1.41(m,1H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。MS：270[M+H]+。
(±)-(1R*,2R*,3S*)-3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環戊-1-醇(中間物21)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.81(s,1H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),5.11(t,J=5.5Hz,1H),4.73(d,J=4.6Hz,1H),4.32(d,J=5.5Hz,2H),3.86-4.13(m,1H),3.48-3.69(m,1H),2.40(s,3H),1.93-2.08(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.65-1.79(m,1H),1.44-1.62(m,2H),0.98(d,J=6.8Hz,3H)。MS：270[M+H]+。
(±)-(1R*,2R*,3R*)-3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環戊-1-醇(中間物22)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.81(s,1H),6.34(d,J=7.9Hz,1H),5.21(t,J=5.4Hz,1H),4.57-4.70(m,2H),4.25-4.41(m,2H),3.74(quin,J=5.1Hz,1H),2.34-2.46(m,3H),2.00-2.12(m,2H),1.89-2.00(m,1H),1.49-1.63(m,1H),1.31-1.47(m,1H),0.74(d,J=7.2Hz,3H)。MS：270[M+H]+。
亦將四個可能的鏡像異構物對之第四個分離，但不用於進一步的合成中。(±)-(1R*,2S*,3S*)-3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環戊-1-醇：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7,78(s,1H),6.64(d,J=8.7Hz,1H),5.13(t,J=5.2Hz,1H),4.75(d,J=3.4Hz,1H),4.44-4.62(m,1H),4.30(s,2H),3.89-4.05(m,1H),2.41(s,3H),1.91- 2.04(m,2H),1.73-1.81(m,1H),1.54-1.73(m,2H),0.89(d,J=7.1Hz,3H)。MS：270[M+H]+。
將中間物20、中間物21及中間物22使用中間物1之方法以MnO2單獨氧化成對應的醛，且以方法A及本文所述之其他的通用合成方法進一步加工，以合成表1中所示之實施例201至210。
中間物23：(±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環己-1-醇
將乙酸乙酯(80毫升)中的N-(2-甲基-3-側氧基環己-1-烯-1-基)乙醯胺[CAS# 36887-93-1](20克，120毫莫耳)、DIPEA(38.8克，300毫莫耳)及20% Pd/C(2克，12毫莫耳)之溶液在不銹鋼容器中於20巴氫氣及80℃下經20小時氫化。在仍熱時，將反應混合物過濾且將濾餅以熱乙酸乙酯清洗。將合併的過濾物濃縮且將固體殘餘物在DCM/庚烷 中結晶，以給出成為白色固體的N-(3-羥基-2-甲基環己基)乙醯胺非鏡像異構物混合物(23a，10.0克，51%)。
將固體氫氧化鉀(22.9克，409毫莫耳)逐滴添加至水(200.0毫升)中的N-(3-羥基-2-甲基環己基)乙醯胺(23a，7.0克，40毫莫耳)之溶液中。將反應加熱至100℃經24小時且接著至90℃再經72小時。將溶液冷卻至室溫且添加二碳酸二-三級丁酯(9.8克，45.0毫莫耳)及四氫呋喃(150毫升)。在室溫下持續攪拌48小時。將溶液以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取且將有機物合併，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(以庚烷中的0-100%乙酸乙酯溶析)，以給出成為非鏡像異構物混合物的(3-羥基-2-甲基環己基)胺甲酸三級丁酯(23b，2.50克，30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.20-4.60(m,1H),3.84-4.04(m,1H),3.44-3.66(m,1H),1.89-2.02(m,1H),1.67-1.88(m,2H),1.49-1.58(m,1H),1.45(s,9H),1.14-1.42(m,2H),0.95-1.12(m,3H)。
將1,4-二噁烷(100毫升)中的(3-羥基-2-甲基環己基)胺甲酸三級丁酯(23b，2.50克，10.9毫莫耳)之溶液以氫氯酸(40.9毫升在1,4-二噁烷中的4M溶液，164毫莫耳)處理且在室溫下攪拌20小時。移除揮發物且將殘餘物在真空烘箱中經72小時乾燥，以給出成為黃色固體的3-胺基-2-甲基環己-1-醇鹽酸鹽非鏡像異構物混合物(23c，1.68克，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.57-8.28(m,3H),3.58-3.78(m,1H),2.55-3.19(m,1H),1.71-2.01(m,1H),1.60- 1.71(m,1H),1.51-1.60(m,2H),1.06-1.51(m,3H),0.70-1.06(m,3H)。
將DMSO(20.0毫升)中的[4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇(CAS# 1044145-59-6)(2克，10.5毫莫耳)、3-胺基-2-甲基環己-1-醇鹽酸鹽(23c，1.5克，11.7毫莫耳，非鏡像異構物混合物)及DIPEA(4.5克，35.1毫莫耳)之溶液加熱至50℃經20小時，接著倒入冰/水中且以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將有機物以飽和水性NaCl(3×50毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以庚烷中的0-100%乙酸乙酯溶析之矽膠層析術純化。此方法足以分離出成為白色固體的所欲非鏡像異構物(±)-(1S*,2R*,3S*)-3-((5-(羥甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基環己-1-醇(中間物23，169毫克，5.7%，最低極性的產物峰)。以2-D NMR測定相對立體化學。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.79(s,1H),6.30(d,J=8.6Hz,1H),5.12(t,J=5.5Hz,1H),4.36(d,J=3.9Hz,1H),4.32(d,J=5.5Hz,2H),4.05-4.17(m,1H),3.77(br s,1H),2.41(s,3H),1.78-1.94(m,1H),1.68-1.75(m,1H),1.54-1.65(m,1H),1.33-1.50(m,2H),1.11-1.29(m,2H),0.89(d,J=6.8Hz,3H)。MS：284[M+H]+。
將中間物23以MnO2氧化成對應的醛，接著以方法A進一步加工，以製造表1中所示之實施例221和222。
實施例 通用方法及代表性實施例 方法A(醛醇環化) 實施例1：8-環戊基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將EtOAc(2.23克，25.3毫莫耳)在-70℃下添加至無水THF(50毫升)中的4-(環戊基胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛[VanderWel等人之J.Med.Chem.2005,48,2371](2.0克，8.4毫莫耳)之溶液中。將混合物在此溫度下攪拌15分鐘，接著逐滴添加LHMDS(1.0M於THF中，29.5毫莫耳，29.5毫升)。將反應在-70℃下攪拌30分鐘及接著在20℃下攪拌16小時。將溶液在冰浴中冷卻，以水淬滅且接著以EtOAc(50毫升×3)萃取。將合併的有機層以水性NH4Cl(30毫升)及飽和水性NaCl(30毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(以10/1至3/1之石油醚/EtOAc溶析)，以給出成為白色固體的8-環戊基-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1A，2.01克，91%)。MS：262[M+H]+。
將OXONE®(23.5克，38.3毫莫耳)添加至THF(100毫升)及水(20毫升)中的8-環戊基-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1A，5.0克，19.13毫莫耳)之冷卻(0℃)溶液中且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物以EtOAc(300毫升)稀釋，以水(100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以給出成為灰色固體的粗製物8-環戊基-2-(甲基磺醯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1B，5.40克，96%)。MS：315[M+Na]+。
將DMSO(70毫升)中的粗製物8-環戊基-2-(甲基磺醯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1B，5.40克，17.0毫莫耳)、4-胺基-1-甲烷磺醯基哌啶(CAS# 402927-97-3，5.34克，24.9毫莫耳)及DIPEA(14.7毫升，82.8毫莫耳)之溶液在65℃下攪拌18小時。將反應混合物以DCM(150毫升)稀釋，以水性NH4Cl(80毫升×2)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。將粗製產物以1/2之EtOAc：石油醚(50毫升)再結晶，以給出成為灰色固體的8-環戊基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例1，4.65克，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.68-8.54(m,1H),7.88(d,J=6.3Hz,1H),7.68(d,J=9.3Hz,1H),6.28-6.16(m,1H),5.92-5.74(m,1H),4.02-3.82(m,1H),3.58(d,J=10.8Hz,2H),2.96-2.82(m,5H),2.33(d,J=1.8Hz,1H),2.19(br s,1H),2.03-1.91(m,4H),1.78-1.55(m,6H)。MS：392[M+H]+。
實施例2：8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將固體4-{[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物2，34.2克，128毫莫耳)、THF(400毫升)及EtOAc(33.4毫升，333毫莫耳)添加至配備有磁攪拌棒及內部溫度計的2公升三頸燒瓶中。將溶液以氮氣吹洗且在MeOH-冰浴中冷卻至-5℃內溫。經由插管緩慢地添加LHMDS(在THF中的1.0M溶液，4×100毫升新鮮開瓶，400毫莫耳)，緩慢至足以使內溫保持在-5℃。在添加~300毫升LHMDS溶液之後開始形成淺黃色沈澱物。在容許混合物逐漸溫熱至室溫時持續攪拌隔夜。將所得紅色溶液在冰水浴中冷卻至~3℃內溫，接著經由插管添加EtOH(224毫升，3840毫莫耳)，緩慢至足以使內溫保持在~3℃。將混合物在冰浴中攪拌1小時，接著移除冷卻浴，容許溶液溫熱至20℃內溫且持續攪拌1小時。將溶劑蒸發，將殘餘物以水(180毫升)及飽和水性NaCl(180毫升)稀釋且 將水層以EtOAc(700毫升，接著600毫升×2)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥且濃縮成淺黃棕色泡沫(43.8克)。將此泡沫溶解在EtOAc(70毫升)中且經聲波處理以誘發沈澱。將所得固體以過濾收集，以EtOAc(10毫升)沖洗且乾燥，以給出成為白色固體的8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2A，21.4克，58%，>99%ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.61(s,1H),7.56(d,J=9.4Hz,1H),6.60(d,J=9.4Hz,1H),5.84(t,J=8.6Hz,1H),2.92-2.76(m,1H),2.64(s,3H),2.34-2.19(m,2H),2.13-2.01(m,2H),2.00-1.81(m,2H),1.16(s,3H)。MS：292[M+H]+。旋光度：[α]D 22=-12.9(c 1.0,MeOH)。手性純度：>99%ee。手性SFC/MS分析係在Chiralpak AD-3,4.6×100毫米，3微米管柱上進行，將管柱加熱至25℃且以4.0毫升/分鐘流動之CO2及40%甲醇之移動相溶析，且維持在120巴出口壓力下。產物峰具有0.85分鐘之滯留時間。
將來自上述沈澱之母液蒸發至乾燥。將殘餘物(24.5克)溶解在EtOAc(30毫升)中且將溶液經聲波處理以誘發沈澱。在過濾及乾燥之後，獲得成為白色固體的第二收成物8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2A，4.70克，13%，>99% ee)。在結晶之後，兩次收成物的總產量為26.1克(71% at>99%ee)。
將8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲硫基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2A，>99% ee，2.33克，8毫莫 耳)、2-MeTHF(40毫升)、水(8毫升)及OXONE®(12.3克，20毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌4小時。將溶液在水浴中冷卻，以水(10毫升)及飽和水性NaCl(10毫升)稀釋且以EtOAc(80毫升×3)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，蒸發成深色油(3.76克)且以矽膠層析術純化(以庚烷中的20至100% EtOAc梯度溶析)，以給出成為泡沫狀固體的8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲基磺醯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2B,2.2克，84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.96(s,1H),7.74(d,J=9.5Hz,1H),6.90(d,J=9.4Hz,1H),5.77(t,J=8.5Hz,1H),3.40(s,3H),2.92-2.73(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.19-2.08(m,2H),2.03-1.85(m,2H),1.14(s,3H)。MS：306[M-18]+。
將2-MeTHF(12.4毫升)中的8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲基磺醯基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2B，800毫克，2.47毫莫耳)及4-胺基-1-甲烷磺醯基哌啶(CAS# 402927-97-3，970毫克，5.44毫莫耳)之溶液在60℃油浴中加熱24小時。在冷卻至室溫之後，將混合物分溶在EtOAc(80毫升)、水(10毫升)與飽和水性NaHCO3(10毫升)之間。將水層以EtOAc(60毫升×2)進一步萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物(1.23克)溶解在EtOAc(11毫升)中，添加晶種且容許溶液在室溫下放置隔夜。將所得固體以過濾收集，以EtOAc(3毫升)沖洗且乾燥，以給出成為白色固體的8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並 [2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例2，680毫克，63%，>99%ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.43(s,1H),7.45(d,J=9.3Hz,1H),6.36(d,J=9.4Hz,1H),5.73(t,J=8.4Hz,1H),5.34(br s,1H),4.01(br s,1H),3.88-3.74(m,2H),3.01至2.89(m,2H),2.83(s,4H),2.36(br s,1H),2.29-2.14(m,3H),2.03(dt,J=2.9,6.3Hz,2H),1.98-1.89(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.78-1.60(m,2H),1.18(s,3H)。MS：422[M+H]+。旋光度：[α]D 22 -17.0(c 1.0,CHCl3)。手性純度：>99% ee。手性SFC/MS分析係在Lux Cellulose-1,4.6×100毫米，3微米管柱上進行，將管柱加熱至25℃且以4.0毫升/分鐘流動之CO2及5至60%甲醇梯度之移動相於3分鐘內溶析，且維持在120巴出口壓力下。產物峰具有2.37分鐘之滯留時間。
將來自上述結晶之過濾物濃縮至乾燥，將殘餘物溶解在EtOAc(50毫升)中且將溶液以水性HCl(0.1M，12.4毫升)清洗。將有機層以飽和水性NaHCO3(20毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以供給第二批組的8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例2，361毫克，31%，94%總產率)，具有與第一收成物一致的NMR及LCMS光譜。
實施例3：8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]-胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將LHMDS溶液(1.0M於THF中，60.7毫升，60.7毫莫耳)逐滴添加至THF(40毫升)中的EtOAc(3.56克，40.4毫莫耳)之驟冷(-70℃)溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著逐滴添加在THF(10毫升)中的4-{[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物3，2.70克，10.1毫莫耳)之溶液。當添加完成時，在室溫下持續攪拌18小時。將溶液以水(40毫升)淬滅且以EtOAc(40毫升×3)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，濃縮且將殘餘物以矽膠層析術純化(以DCM中的0-4% MeOH溶析)，以給出成為淺黃色固體的8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3A，1.46克，50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.57(s,1H),7.53(d,J=9.3Hz,1H),6.58(br d,J=9.3Hz,1H),6.02(br s,1H),4.37(t,J=2.6Hz,1H),2.97(br s,1H),2.66-2.61(m,3H),1.96-1.69(m,6H),1.61(br t,J=13.4Hz,2H)。MS：292[M+H]+。旋光度：[α]D 22 +15.2(c 1.8,MeOH)。
將固體OXONE®(13.8克，22.4毫莫耳)分批添加至THF(30毫升)及水(20毫升)中的8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3A，2.18克，7.48毫莫耳)之驟冷(0℃)溶液中。將混合物攪拌2小時，同時容許其逐漸溫熱至~15℃。將溶液以EtOAc(50毫升)稀釋且以水(50毫升)清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，以給出碸8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-(甲基磺醯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮與亞碸8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-(甲基亞磺醯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮以~3：1之淺黃色固體混合物(3B，1.80克，79%)。MS：330[M+Na]+亞碸；346[M+Na]+碸。
將DMSO(30毫升)中的上述製備之碸/亞碸混合物(1.80克，5.6毫莫耳)、4-胺基-1-甲烷磺醯基哌啶(CAS# 402927-97-3，2.08克，11.7毫莫耳)及DIPEA(3.60克，34.9毫升)之溶液在60℃油浴中攪拌2小時，接著在室溫下隔夜。將混合物分溶在DCM(30毫升)與水(30毫升×2)之間。將有機層以飽和水性NaCl(30毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠層析術純化(以DCM中的0-3% MeOH溶析)，以給出成為黃色固體的8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例3，2.12克，90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.38(s,1H),7.41(d,J=9.3Hz,1H),6.32(br d,J=8.3Hz,1H),5.94(br d,J=9.0Hz,1H),5.68(br s,1H),4.34(br s,1H),3.97(br s,1H),3.86-3.76(m,2H),3.02- 2.86(m,3H),2.86-2.78(m,3H),2.67(br d,J=8.5Hz,1H),2.21(br d,J=11.5Hz,2H),1.87-1.52(m,8H)。MS：444[M+Na]+。旋光度：[α]D 22 +7.9(c 0.11,CHCl3)。手性純度：99% ee。手性SFC/MS分析係在Lux Cellulose-2 4.6×150毫米，3微米管柱上進行，將管柱加熱至40℃且以2.5毫升/分鐘流動之CO2及40% EtOH(0.05% DEA)之移動相溶析。產物峰具有5.69分鐘之滯留時間。
實施例4：4-({6-(2-羥基乙基)-8-[(1R,2S)-2-甲基環戊基]-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺
將LHMDS溶液(1.0M於THF中，3.58毫升，3.58毫莫耳)逐滴添加至無水THF(3毫升)中的γ-羥基丁酸乙酯(237毫克，1.79毫莫耳)之驟冷(-78℃)溶液中。將反應攪拌20分鐘，接著逐滴添加在THF(2毫升)中的4-{[(1R,2S)-2-甲 基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物6，150毫克，0.597毫莫耳)之溶液。將混合物以攪拌18小時逐漸溫熱至室溫。將反應以乙酸(573毫克，9.55毫莫耳)淬滅且分溶在水與EtOAc之間。將水層以EtOAc(20毫升×3)進一步萃取。將合併的有機層以飽和水性NaCl清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以矽膠層析術純化(以DCM中的0-2% MeOH溶析)，以給出成為黃色油的6-(2-羥基乙基)-8-[(1R,2S)-2-甲基環戊基]-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(4A，181毫克，95%)。MS：320[M+H]+。
將固體OXONE®(523毫克，0.85毫莫耳)添加至THF(6毫升)及水(3毫升)中的6-(2-羥基乙基)-8-[(1R,2S)-2-甲基環戊基]-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(4A，181毫克，0.567毫莫耳)之驟冷(0℃)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。添加水(10毫升)且將混合物以EtOAc(20毫升×3)萃取。將合併的有機物以飽和水性NaCl清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮成黃色固體(178.2毫克)。LCMS顯示此為碸與亞碸產物以~4：3之混合物。將此混合物溶解在DMSO(5毫升)中，添加4-胺基-N-甲基哌啶-1-磺醯胺(中間物9，147毫克，0.76毫莫耳)及DIPEA(196毫克，1.52毫莫耳)且將所得溶液在85℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物分溶在水(15毫升)與EtOAc(20毫升×3)之間。將合併的有機物以飽和水性NaCl(20毫升×3)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以矽膠層析術純化(以DCM中的0-3% MeOH溶析)。將因此獲得的材料(182毫 克，以LCMS的81%純度)以製備性HPLC進一步純化[DuraShell 150x25毫米×5微米管柱；水(0.05% NH4OH)-ACN]，以給出成為灰白色固體的4-({6-(2-羥基乙基)-8-[(1R,2S)-2-甲基環戊基]-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基}胺基)-N-甲基哌啶-1-磺醯胺(實施例4，90毫克，38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37(s,1H),7.36(s,1H),5.97(q,J=8.9Hz,1H),4.59-4.45(m,1H),4.08-3.93(m,1H),3.83(br s,2H),3.77-3.64(m,2H)3.15-2.92(m,1H)2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.74(d,J=5.5Hz,3H),2.72-2.60(m,1H),2.41至2.27(m,1H),2.19-2.10(m,2H),2.09-1.99(m,1H),1.86(d,J=11.8Hz,1H),1.73-1.47(m,3H),0.75(d,J=7.0Hz,3H)。MS：465[M+H]+。旋光度：[α]D 22 -10.3(c 0.5MeOH)。手性純度：>99% ee。手性SFC/MS分析係在Chiracel OD-3 4.6×100毫米，3微米管柱上進行，將管柱加熱至40℃且以2.8毫升/分鐘流動之CO2及5至40% EtOH(0.05%DEA)梯度之移動相經5.5分鐘溶析。持續以40% EtOH(0.05%DEA)流動2.5分鐘以溶析任何剩餘的相對離子。產物峰具有4.049分鐘之滯留時間。
方法B(威提(Wittig)環化) 實施例5：(+)-6-氟-8-[(1 R*,2 R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3- d]嘧啶-7(8 H)-酮 實施例6：(-)-6-氟-8-[(1 R*,2 R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2- {[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3- d]嘧啶-7(8 H)-酮
將n-BuLi(1.6M於己烷中，1.9毫升，3毫莫耳)逐滴添加至氮氣氛圍下在THF(15毫升)中的(二乙氧基磷醯基)(氟)乙酸乙酯(407微升，2毫莫耳)之冷卻(-70℃)溶液中，接著將混合物在-70℃下攪拌40分鐘。將THF(5毫升)中的(±)-4-{[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]胺基}-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(中間物1，267毫克，1毫莫耳)之溶液添加至此溶液中。將混合物攪拌且經隔夜逐漸溫熱至室溫。接著將溶液在冰水浴中冷卻；添加EtOH(2毫升)，接著添加飽和水性NaHCO3(10毫升)及EtOAc(80毫升)。將層分 離，將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮至乾燥且將殘餘物以矽膠層析術純化(以40%庚烷/60% EtOAc溶析)，以給出(±)-6-氟-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(5A，218毫克，71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.64(s,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),5.94(t,J=8.4Hz,1H),2.87-2.72(m,1H),2.65(s,3H),2.36-2.25(m,1H),2.18-2.07(m,2H),2.02-1.92(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.37(td,J=6.9,13.9Hz,1H),1.17(s,3H)。19F NMR(377MHz,CDCl3)δ=-125.5(s,1F).MS：310[M+H]+。
將mCPBA(70%，313毫克，1.27毫莫耳)以一份添加至DCM(30毫升)中的(±)-6-氟-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲硫基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(5A，374毫克，1.2毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，在減壓下移除揮發物，以給出粗製物(±)-6-氟-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲基亞磺醯基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(5B)，其以未進一步純化而立即用於下一步驟中。MS：308[M+H]+。
將DMSO(5毫升)、4-胺基-1-甲烷磺醯基哌啶(CAS# 402927-97-3，237毫克，1.33毫莫耳)及DIPEA(0.42毫升，2.42毫莫耳)添加至上述粗製物(±)-6-氟-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-(甲基亞磺醯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(5B，~1.2毫莫耳)中。將混合物在60℃下(油浴溫度)及氮氣下攪拌2小時。添加乙酸(69微升)且將整個 反應混合物在Chiralpak AD-H 30mm×250mm管柱上以手性製備性SFC純化，將管柱在40℃下加熱且以固定在100巴，90毫升/分鐘流動之CO2中的42% MeOH w/0.05%二乙胺(v：v)之移動相溶析，使用在340奈米下的UV檢測。在凍乾產物流份之後，獲得成為灰白色固體的實施例5(峰1，178毫克，34%，>99% ee)及實施例6(峰2，193毫克，36%，~98%ee)。未測定各異構物的絕對立體化學，但是獲得旋光度測量值。
實施例5：(+)-6-氟-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。1H NMR(700MHz,DMSO-d6)δ=8.59(br s,1H),7.85(br s,1H),7.69(d,J=7.0Hz,1H),5.89(br s,1H),4.41(br s,1H),4.09-3.78(m,1H),3.68-3.44(m,2H),3.01-2.69(m,6H),2.17(br s,2H),1.96(br s,2H),1.90-1.77(m,2H),1.73-1.41(m,3H),0.98(br s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ=-134.1至-138.0(m,1F)。MS 440[M+H]+。旋光度：[α]D 22=+18.5(c 0.1,CHCl3)。手性純度：>99% ee。手性SFC/MS分析係在Chiralpak AD-3 4.6mmx100mm管柱上於室溫下進行，以固定在120巴下及以4.0毫升/分鐘流動之70% CO2/30% MeOH之移動相溶析。此峰具有1.33分鐘之滯留時間。
實施例6：(-)-6-氟-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。1H NMR(700MHz,DMSO-d6)δ=8.59(br s, 1H),7.84(br s,1H),7.72-7.58(m,1H),5.89(br s,1H),4.42(br s,1H),4.06-3.84(m,1H),3.63-3.48(m,2H),2.96-2.73(m,6H),2.40-2.12(m,2H),1.96(br s,2H),1.87(br s,2H),1.73-1.41(m,3H),0.97(br s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ=-136.0(d,J=144.2Hz,1F)。MS：440[M+H]+。旋光度：[α]D 22=-15.9(c 0.2,CHCl3)。手性純度：~98% ee。手性SFC/MS分析係在Chiralpak AD-3 4.6mm×100mm管柱上於室溫下進行，以固定在120巴下及以4.0毫升/分鐘流動之70% CO2/30% MeOH之移動相溶析。此峰具有2.47分鐘之滯留時間。
方法C(亥克(Heck)偶合/環化) 實施例7：(+)-6-(2,2-二氟乙基)-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 實施例8：(-)-6-(2,2-二氟乙基)-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將二氟乙酸酐(3.25毫升，26毫莫耳)添加至0℃下在DCM(100毫升)中的2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(米氏酸(Meldrum’s acid)，3.76克，26.1毫莫耳)之溶液中，接著添加三乙胺(9.09毫升，65.2毫莫耳)。移除冷卻浴且在室溫下持續攪拌3小時。將反應倒入分液漏斗中，以6N HCl及飽和水性NaCl清洗，經MgSO4乾燥且過濾。將過濾物冷卻至0℃且以乙酸(16.4毫升，287毫莫耳)酸化。將硼氫化鈉(2.17克，57.4毫莫耳)以三部分經0.5小時添加至此混合物中。容許反應在4℃下放置隔夜，接著以飽和水性NaCl淬滅且劇烈攪拌0.5小時。添加額外的水以溶解固體且將層分離。將有機層以飽和水性NaCl清洗且濃縮，以給出成為淺黃色固體的5-(2,2-二氟乙基)-2,2-二甲基-1,3-二 噁烷-4,6-二酮(7A，2.78克，51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=6.50-6.17(m,1H),3.70(t,J=6.2Hz,1H),2.64(ddt,J=5.1,6.1,15.6Hz,2H),1.86(s,3H),1.81(s,3H)。
將苯甲醇(10毫升，97毫莫耳)中的5-(2,2-二氟乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(7A,2.78克，12.51毫莫耳)之懸浮液以碘化N,N-二甲基亞甲基亞胺鎓(申莫瑟氏鹽(Eschenmoser's salt)，5.86克，31.7毫莫耳)處理且在65℃下加熱6小時。將混合物倒入MTBE中且以水(2 x)及飽和水性NaCl清洗。將有機層濃縮且以矽膠層析術純化(以庚烷中的0-20% EtOAc溶析)，以給出成為透明油的4,4-二氟-2-亞甲基丁酸苯甲酯(7B，2.52克，89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.40-7.35(m,5H),6.44(s,1H),5.84(s,1H),6.01(tt,J=4.8,56.9Hz,1H),5.23(s,2H),2.95-2.83(m,2H)。
將(±)-(1R*,2R*)-2-胺基-1-甲基環戊醇(中間物1b，0.400克，3.47毫莫耳)及三乙胺(0.50毫升，3.6毫莫耳)添加至ACN(20毫升)中的2,4-二氯-5-溴嘧啶(0.735克，3.23毫莫耳)之溶液中。將反應在室溫下攪拌4小時且接著在減壓下濃縮。將所得固體以矽膠層析術純化(以庚烷中的20-70% EtOAc溶析)，以給出成為白色固體的(±)-(1R*,2R*)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基]-1-甲基環戊醇(7C，0.774克，78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(s,1H),5.48(br s,1H),4.28(s,1H),4.23(ddd,J=5.7,8.1,10.1Hz, 1H),2.36-2.26(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.93-1.69(m,3H),1.63-1.52(m,1H),1.16(s,3H)。MS：306,308[M+H]+(Br+Cl同位素分裂)。
將4-胺基-1-甲烷磺醯基哌啶(CAS# 402927-97-3，250毫克，1.40毫莫耳)及DIPEA(0.20毫升，1.15毫莫耳)添加至DMSO(0.80毫升)中的(±)-(1R*,2R*)-2-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)胺基]-1-甲基環戊醇(7C，300毫克，0.978毫莫耳)之溶液中。將混合物在100℃下加熱6小時及至110℃再加熱6小時。將反應以DCM稀釋且以水清洗。將水層以DCM萃取，將合併的有機層濃縮且以矽膠層析術純化(以庚烷中的50-90% EtOAc溶析)，以給出成為白色固體的(±)-(1R*,2R*)-2-[(5-溴-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-1-甲基環戊醇(7D，0.264克，60%)。MS；448,450[M+H]+(Br同位素分裂)。
將DMA(5.00毫升)中的4,4-二氟-2-亞甲基丁酸苯甲酯(7B，2.20克，9.72毫莫耳)、(±)-(1R*,2R*)-2-[(5-溴-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]-1-甲基環戊醇(7D，235毫克，0.524毫莫耳)及三乙胺(0.290毫升，2.10毫莫耳)之溶液以氮氣充氣15分鐘而脫氣。添加乙酸鈀(II)(23.5毫克，0.105毫莫耳)及三(鄰-甲苯基)膦(63.8毫克，0.210毫莫耳)且將反應在100℃下加熱3小時。在溶液冷卻至室溫之後，添加MeOH(1.00毫升)、DBU(1.0毫升，6.4毫莫耳)及甲硫醇鈉(65毫克，0.93毫莫耳)且將反應在60℃下加熱2小時。將所得混合物在真空下濃縮且以 矽膠層析術純化(以DCM中的0-10% MeOH溶析)。將所得深色油在Nacalai Cosmosil 3-羥苯基結合之管柱(20×150毫米直徑，5微米粒徑)上，以60毫升/分鐘流速及以3%/分鐘之CO2中的15-25%甲醇梯度，100巴之壓力設定的製備性SFC進一步純化。將消旋性混合物在Chiralpak AD-H管柱(250×21毫米直徑，5微米粒徑)上，以60毫升/分鐘流速之CO2中的26%甲醇及100巴之壓力設定的製備性SFC分離，以供給成為白色粉末的實施例7(峰1，18.54毫克，7.2%，>99% ee)及實施例8(峰2，19.56毫克，7.7%，>99% ee)。未測定各異構物的絕對立體化學，但是獲得旋光度測量值。
實施例7：(+)-6-(2,2-二氟乙基)-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ=8.58(s,1H),7.70(s,1H),7.48(br s,1H),6.19(td,J=5.1,57.2Hz,1H),5.89(t,J=8.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.99(br s,1H),3.68-3.55(m,2H),3.10-2.99(m,2H),2.87(s,3H),2.97-2.84(m,2H),2.29-2.17(m,1H),2.14-1.83(m,5H),1.76-1.53(m,3H),1.00(s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ=-114.9至-114.2(m,2F)。MS；486[M+H]+。旋光度：[α]D 22 +31.9°(c 0.1,MeOH)。手性純度：>99% ee。手性SFC/MS分析係在以4毫升/分鐘流速之CO2中的30%甲醇及120巴之壓力設定溶析之Chiralpak AD-3(100×4.6毫米直徑，3微米)管柱上進行。此峰具有0.91分鐘之滯 留時間。
實施例8：(-)-6-(2,2-二氟乙基)-8-[(1R*,2R*)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ=8.58(s,1H),7.70(s,1H),7.47(br s,1H),6.19(td,J=4.8,57.1Hz,1H),5.89(t,J=8.3Hz,1H),4.04(s,1H),4.02-3.93(m,1H),3.68-3.55(m,2H),3.10-2.99(m,2H),2.87(s,3H),2.98-2.81(m,2H),2.29-2.17(m,1H),2.14-1.82(m,5H),1.76-1.50(m,3H),1.00(s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ=-114.6至-114.4(m,2F)。MS；486[M+H]+。旋光度：[α]D 22 -19.3(c 0.1,MeOH)。手性純度：>99% ee。手性SFC/MS分析係在以4毫升/分鐘之流速的CO2中的30%甲醇及120巴之壓力設定溶析之Chiralpak AD-3(100×4.6毫米直徑，3微米)管柱上進行上。此峰具有1.615分鐘之滯留時間。
方法D(在環化後，在C-6上氯化) 實施例9：6-氯-8-[(1 R,2 R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3- d]嘧啶-7(8 H)-酮
將2-MeTHF(100毫升)中的8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例2，4.22克，10毫莫耳)及NCS(1.53克，11毫莫耳)之溶液在50℃油浴中攪拌44小時。在冷卻至室溫之後，添加EtOH(1.75毫升，30毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶液以EtOAc(120毫升)稀釋且以水(15毫升)與飽和水性NaHCO3(15毫升)之混合物清洗。將水層以EtOAc(80毫升)進一步萃取。將合併的有機層以飽和水性NaCl(15毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將乙醇(45毫升)添加至殘餘物中且將所得懸浮液在55℃油浴中攪拌1小時，接著容許攪拌隔夜逐漸冷卻至室溫。將所得白色固體以過濾收集，以EtOH(3毫升)沖洗且在真空下(~10mmHg，50℃)乾燥，以給出成為白色固體的6-氯-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例9，3.86克，84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,20℃)δ=8.71-8.54(m,1H),8.09(s,1H),8.05-7.65(m,1H),5.91(t,J=8.2Hz,1H),4.46-4.28(m,1H),4.03-3.81(m,1H),3.65-3.48(m,2H),2.98-2.77(m,5H),2.46-2.27(m,1H),2.18(d,J=10.3Hz,2H),1.99-1.77(m,4H),1.75-1.37(m,3H),0.96(br s,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ=8.60(s,1H),8.02(s,1H),7.61(br s,1H),5.91(dd,J=7.4,9.2Hz,1H),4.09(s,1H),4.04-3.94(m,1H),3.70-3.49(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.87(s,3H),2.48-2.42(m, 1H),2.20(dt,J=8.1,11.4Hz,1H),2.09(d,J=12.3Hz,1H),2.05-1.96(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.79-1.66(m,2H),1.65-1.51(m,1H),1.01(s,3H)。MS：456/458(Cl同位素圖案)[M+H]+。旋光度：[α]D 22 -31.4(c 0.4,MeOH)。Chiral分析：>99% ee。手性SFC/MS分析係在室溫下及維持120巴出口壓力下以4毫升/分鐘流速之CO2中的30% MeOH之移動相溶析的Phenomenex Lux Cellulose-1 4.6×100毫米，3微米管柱上進行。產物峰具有1.52分鐘之滯留時間。
方法E(在環化後，在C-6上的二及三氟甲基化) 實施例10：6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將水(10毫升)中的二氟甲烷亞磺酸鋅(3.34克，11.4毫莫耳)及氯化鐵(II)(377毫克，1.90毫莫耳)之溶液分批添加至室溫下在DMSO(60毫升)中的8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例2，1.60克，3.80毫莫耳)及TFA(0.290毫升，3.80毫莫耳)之溶液中。將所得混合物以 TBHP(在水中的70重量%溶液，0.400毫升，342毫克，3.80毫莫耳)處理，引起內溫略微增加至32℃。在室溫下持續攪拌19小時，在此時LCMS顯示~30%轉化。添加第二部分的TBHP溶液(0.400毫升，342毫克，3.80毫莫耳)且持續攪拌3小時。添加第三部分的TBHP溶液(0.400毫升，342毫克，3.80毫莫耳)且在室溫下持續攪拌45分鐘，在此時LCMS顯示~50%轉化。添加更多二氟甲烷亞磺酸鋅(1.1克，3.7毫莫耳)及TBHP溶液(0.400毫升，342毫克，3.80毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌20小時。在此時LCMS顯示~90%轉化。將反應溶液倒入10%水性EDTA鈉/冰之混合物中且以EtOAc(50毫升)萃取。將水層以NaCl飽和且以EtOAc(50毫升×3)進一步萃取。將合併的有機物以稀釋的水性EDTA鈉(50毫升)及飽和水性NaCl(50毫升)清洗。將深藍色有機層以活化炭及硫酸鈉處理，過濾且蒸發至乾燥。將殘餘物(1.49克泡沫)以製備性SFC純化(以MeOH/CO2之Diol/Monol管柱)，以給出成為白色固體的6-(二氟甲基)-8-[(1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基]-2-{[1-(甲基-磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例10，568毫克，32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.72(s,1H),8.03(s,1H),7.76(br s,1H),7.00-6.50(m,1H),5.87(t,J=8.3Hz,1H),4.08(s,1H),4.06-3.89(m,1H),3.62(t,J=11.7Hz,2H),2.98-2.89(m,2H),2.87(s,3H),2.57-2.51(m,1H),2.27-2.14(m,1H),2.10(d,J=9.4Hz,1H),2.04-1.93(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.76-1.69(m,2H), 1.69-1.55(m,1H),1.03(s,3H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ=-125.7至-113.3(m,2F)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)位移159.5,159.2,154.9,133.4,110.3,102.6,102.0,78.9,61.5,45.8,43.0,42.8,40.2,32.9,28.5,25.1,22.2,21.8.MS：472[M+H]+。旋光度：[α]D 22 -35.8(c 0.7,MeOH)；[α]D 22 -25.3(c 0.6,CHCl3)。手性SFC分析：>99% ee。在Phenomenex Lux Cellulose-1 4.6×100毫米，3微米管柱(周圍溫度)上的滯留時間2.78分鐘；移動相：在CO2中的15% MeOH，120巴，4毫升/分鐘。
實施例133：(-)-6-(二氟甲基)-8-[(1R*,3R*)-3-羥基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 實施例134：(+)-6-(二氟甲基)-8-[(1R*,3R*)-3-羥基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在根據以下流程設定之流動反應器中，製備下列溶液且以1毫升/分鐘通過對應的混合閥：在29毫升DMSO中的三級丁基過氧化氫(TBHP，0.632克，4.91毫莫耳，0.675 毫升)；在3毫升水+27毫升DMSO中的二氟甲烷亞磺酸鈉(882毫克，6.39毫莫耳)及硫酸鐵(11.2毫克，0.0737毫莫耳)；及在30毫升DMSO中的(±)-8-[3-羥基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(以實施例1之方法自中間物8合成，500毫克，1.23毫莫耳)。
將含有產物混合物的DMSO溶液收集至單瓶中。在基質溶液消耗之後，將產物混合物倒在150毫升水及冰中的乙二胺四乙酸(1.080克，3.68毫莫耳)及碳酸氫鈉(2.4克，28.57毫莫耳)之溶液上，且將所得溶液以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。將有機物合併，以食鹽水(3×100毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且蒸發。將粗製濃縮物裝載於矽膠管柱上且以乙酸乙酯/庚烷0-80%溶析。將含有產物之流份合併且蒸發，以給出黃色固體。非鏡像異構物係以使用ChiralPak AD-H 21×250毫米管柱在40℃下以CO2中的20% IPA溶析及固定在12巴下以85毫升/分鐘流速之SFC解析。
實施例133：(-)-6-(二氟甲基)-8-[(1R*,3R*)-3-羥基環 戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(82毫克，15%)，白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.76(d,J=18.8Hz,1H),8.06(s,1H),8.21-7.98(m,1H),6.87(t,J=55.5Hz,1H),6.23-6.02(m,1H),4.64-4.50(m,1H),4.43(br.s.,1H),4.12-3.83(m,1H),3.65-3.52(m,J=6.6Hz,2H),2.94-2.81(m,5H),2.42-2.10(m,2H),2.09-1.87(m,3H),1.75-1.52(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-120.0至-115.8(m,2F)。MS：485[M+H]+，旋光度[α]D 22 -15.6(c 0.1,MeOH)；>99% ee。在ChiralPak AD-3 4.6×100毫米，3微米管柱中的滯留時間1.828分鐘，移動相20% IPA；在4毫升/分鐘下120巴。
實施例134：(+)-6-(二氟甲基)-8-[(1R*,3R*)-3-羥基環戊基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(76毫克，14%)，白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.76(d,J=18.7Hz,1H),8.06(s,1H),8.22-7.97(m,1H),6.87(t,J=55.3Hz,1H),6.21-6.01(m,1H),4.64-4.51(m,1H),4.43(br.s.,1H),4.13-3.83(m,1H),3.63-3.52(m,J=5.9Hz,2H),2.92-2.81(m,5H),2.41-2.13(m,2H),2.11-1.89(m,3H),1.75-1.53(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ=-121.8至-115.6(m,2F)。MS：485[M+H]+，旋光度[α]D 22 +14.8(c 0.1,MeOH)；>99% ee。min in a ChiralPak AD-3 4.6×100毫米，3微米管柱中的滯留時間3.08分鐘，移動相20% IPA；在4毫升/分鐘下 120巴。
方法F(在環化後，以醯胺化及脫水成亞硝酸鹽) 實施例135：(8-環戊基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)乙腈
將琥珀酸二乙酯(6.61克，37.9毫莫耳)逐滴添加至THF(100毫升)中的LiHMDS(1.0M於THF中，75.8毫升，75.8毫莫耳)之冷卻(-70℃)溶液中。在攪拌10分鐘之後，添加在THF(40毫升)中的4-(環戊基胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛[VanderWel，等人之J.Med.Chem.2005,48,2371](6.00克，25.3毫莫耳)之溶液且將混合物在-70℃下攪拌30分鐘。容許溶液溫熱至室溫且攪拌隔夜。將混合物分溶在水(100毫升)與EtOAc(200毫升)之間且將水層以EtOAc(2×50毫升)進一步萃取。以TLC未於合併的有機層中觀察到產 物。將水層以濃縮HCl酸化至pH 2。將所得沈澱物以抽氣過濾收集，以水及石油醚清洗，在真空下乾燥且接著以矽膠層析術純化(以DCM中的2-5% MeOH溶析)，以給出成為黃色固體的2-(8-環戊基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(135A，5.00克，62%)。
將EtOH(80毫升)中的2-(8-環戊基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸(135A，5.00克，15.7毫莫耳)之懸浮液以濃縮硫酸(5毫升)處理且加熱至80℃經18小時，以供給黃色透明溶液。在冷卻至室溫之後，將溶液濃縮至乾燥，將殘餘物溶解在DCM(100毫升)中且以飽和水性Na2CO3鹼化至pH~8。將層分離且將水層以DCM(2×50毫升)進一步萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以矽膠層析術純化(以DCM中的0-20% EtOAc溶析)，以給出成為黃色固體的2-(8-環戊基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸乙酯(135B，4.90克，90%)。
藉由實施例1之方法，使用135B製造成為黃色粗製膠的2-(8-環戊基-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)乙酸乙酯(135C，~87%純度)。將此粗製膠樣品(150毫克，0.31毫莫耳)溶解在甲醇(6毫升)中且以無水氣態氨起泡進入10分鐘。將混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，蒸發溶劑且將殘餘物以製備性HPLC純化[管柱：DuraShell 150*25毫米*5微米；移動相：從水(0.05%氫氧化銨v/v)中25% ACN 至H2O(0.05%氫氧化銨v/v)中的45% ACN]，以給出成為白色固體的2-(8-環戊基-2-((1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)乙醯胺(135D，40毫克，28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.59(s.,1H),7.85-7.49(m,2H),7.35(s.,1H),6.86(s.,1H),5.93-5.75(m,1H),4.07-3.80(m,1H),3.57(d,J=11.0Hz,2H),3.25(s,2H),2.93-2.82(m,5H),2.17(m,2H),1.98(m,4H),1.79-1.55(m,6H)。MS：448.9[M+H]+。
在乙醇中的第二次操作(135C，260毫克，0.54毫莫耳)(120℃經12小時)得到成為棕色固體的粗製物135D(200毫克，~60%純度)，其以未純化而用於後續脫水反應中。
將DCM(5毫升)中的粗製物2-(8-環戊基-2-((1-(甲基磺醯基)-哌啶-4-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)乙醯胺(135D，100毫克，0.13毫莫耳)及三乙胺(67.7毫克，0.67毫莫耳)之冷卻(0℃)溶液以三氟乙酸酐(56.2毫克，0.27毫莫耳)處理。移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得黃色懸浮液以去離子水(20毫升)，接著以飽和水性NaCl清洗。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將此粗製產物與另一操作的產物(以80毫克，0.11毫莫耳135D開始)合併，以製備性HPLC純化[管柱：DuraShell 150*25毫米*5微米；移動相：從水(0.05%氫氧化銨v/v)中的36% ACN至H2O(0.05%氫氧化銨v/v)中的56% ACN]，以給出成為白色固體的(8-環戊基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d] 嘧啶-6-基)乙腈(實施例135，27.1毫克，合併之批組的26%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.49(s,1H),7.70(s,1H),5.87(quin,J=8.9Hz,1H),5.42(br s,1H),4.05(br s,1H),3.92-3.73(m,2H),3.66(d,J=1.0Hz,2H),2.95(br s,2H),2.85(s,3H),2.32(br s,2H),2.21(br d,J=9.8Hz,2H),2.04(br s,2H),1.86(br d,J=9.5Hz,2H),1.70(br s,4H)。MS：431[M+H]+。
方法G(在環化之後，哌啶之官能化) 實施例136：8-環戊基-6-(2-羥基乙基)-2-{[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
8-環戊基-6-(2-羥基乙基)-2-(甲基磺醯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(136A)係以實施例4之方法自4-(環戊基胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛[VanderWel，等人之J.Med.Chem.2005,48,2371]及γ-羥基丁酸乙酯合成。將DMSO (2.5毫升)中的136A(95毫克，0.284毫莫耳)、4-胺基哌啶-1-羧酸三級丁酯[CAS# 87120-72-7](78.9毫克，0.394)及DIPEA(0.187毫升，1.13毫莫耳)之溶液在65℃下加熱15小時。將混合物冷卻至室溫，以水(8毫升)、EtOAc(5毫升)及4M NaOH(1毫升)稀釋且分離。將有機層濃縮，以給出粗製物4-((8-環戊基-6-(2-羥基乙基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(136B,130毫克，100%)，其以未進一步純化而使用。MS：458[M+H]+。
將三氟乙酸(2.0毫升，26毫莫耳)添加至二氯甲烷(6毫升)中的粗製物4-((8-環戊基-6-(2-羥基乙基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(136B，130毫克，0.284毫莫耳)之溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著濃縮至乾燥。將殘餘物溶解在二氯甲烷(6毫升)中。添加三乙胺(0.238毫升，1.70毫莫耳)及異丙基磺醯氯(0.035毫升，0.313毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌。在20分鐘之後，添加更多異丙基磺醯氯(0.015毫升，0.134毫莫耳)，且在又20分鐘之後，添加額外的異丙基磺醯氯(0.030毫升，0.269毫莫耳)。將混合物再攪拌15分鐘，接著以4N NaOH(0.6毫升)淬滅且劇烈攪拌。以二氯甲烷萃取且以製備性SFC純化，以供給成為固體的8-環戊基-6-(2-羥基乙基)-2-{[1-(丙-2-基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例136，28.3毫克，22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃)δ=8.51(s, 1H),7.51(s,1H),7.30(d,J=4.4Hz,1H),5.85(quin,J=8.9Hz,1H),3.99(br s,1H),3.70(d,J=13.0Hz,2H),3.63(t,J=6.5Hz,2H),3.31(td,J=6.8,13.6Hz,1H),2.62(t,J=6.5Hz,2H),2.32(br s,2H),2.06-1.91(m,4H),1.83-1.71(m,2H),1.70-1.56(m,4H),1.27(d,J=6.7Hz,6H)。經H2O遮蔽之1H。MS：464[M+H]+。
方法H(在C-6上的庫爾提斯(Curtius)重排) 實施例137：6-胺基-2-{[1-(丁-3-炔-1-基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-8-環戊基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將疊氮磷酸二苯酯(5.41克，19.6毫莫耳)添加至室溫在三級丁醇(60毫升)中的8-環戊基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸[Toogood，等人之J.Med.Chem.,2005,48,2388-2406](5.0克，16.37毫莫耳)及三乙胺(1.99克，19.6毫莫耳)之溶液中。將所得懸浮液在79℃下攪拌18小時。以過濾移除固體。將濾餅以乙酸乙酯(50 毫升)沖洗，將合併的過濾物濃縮且以矽膠層析術純化(以石油醚/乙酸乙酯溶析)，以給出成為淺黃色固體的(8-環戊基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)-胺甲酸三級丁酯(137A，4.1克，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=8.60(s,1H),8.15(s,1H),7.80(s,1H),6.04-6.00(m,1H),2.59(s,3H),2.30-2.27(m,2H),2.07-2.05(m,2H),1.91-1.89(m,2H),1.71-1.69(m,2H),1.50(s,9H)。MS：377[M+H]+。
將mCPBA(~70%，389毫克，1.58毫莫耳)添加至DCM(13毫升)中的(8-環戊基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)胺甲酸三級丁酯(137A，495毫克，1.3毫莫耳)之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應以DCM(30毫升)稀釋且以飽和Na2SO3(10毫升)及接著以飽和水性NaHCO3(10毫升)清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發，以給出白色固體，其為亞碸與碸中間物以9：1之混合物。MS：393([M+H]+亞碸)及409([M+H]+碸)。將此混合物的A部分(235毫克，0.6毫莫耳)溶解在DMSO(3毫升)中。添加二異丙基乙胺(0.52毫升，3毫莫耳)及1-(丁-3-炔-1-基磺醯基)哌啶-4-胺甲烷磺酸鹽(中間物13，225毫克，0.72毫莫耳)。將混合物在55℃下加熱16小時，接著在65℃下加熱3小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物分溶在飽和水性NaHCO3(10毫升)與DCM(30毫升)之間。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以矽膠層析術純化(以乙酸乙酯/庚烷溶析)，以給出成為白色固體的(2-((1-(丁-3-炔- 1-基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)胺甲酸三級丁酯(137B，166毫克，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.65(br s,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.75-7.36(m,1H),5.92(br s,1H),4.02-3.80(m,1H),3.62(d,J=12.5Hz,2H),3.28-3.23(m,2H),3.08-2.92(m,3H),2.59(dt,J=2.7,7.5Hz,2H),2.37-2.09(m,2H),2.02-1.91(m,4H),1.79(d,J=4.6Hz,2H),1.71-1.53(m,4H),1.47(s,9H)。MS：545[M+H]+。
將DCM(10毫升)中的(2-((1-(丁-3-炔-1-基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-8-環戊基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基)胺甲酸三級丁酯(137B，166毫克，0.29毫莫耳)及甲烷磺酸(195微升，2.9毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌1小時。將溶液濃縮至乾燥且將殘餘物以冰(10克)及飽和水性NaHCO3(10毫升)處理，引起一些氣體逸出。將所得懸浮液在室溫下攪拌1小時，接著以過濾收集固體。將沈澱物以水清洗且在真空烘箱中(45℃，10mmHg)乾燥，以給出成為淺黃色固體的6-胺基-2-{[1-(丁-3-炔-1-基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-8-環戊基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例137，119毫克，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.41(s,1H),7.16(br s,1H),6.62(s,1H),5.93(t,J=8.7Hz,1H),5.70-4.31(m,2H),3.89(br s,1H),3.61(d,J=12.5Hz,2H),3.28-3.24(m,2H),3.07-2.94(m,3H),2.59(dt,J=2.4,7.4Hz,2H),2.30-2.21(m,2H),2.08-1.89(m,4H),1.85-1.70(m,2H),1.68-1.44(m,4H)。MS：445[M+H]+。
方法I(在C-6上經Pd催化之交叉偶合) 實施例138：8-環戊基-6-乙烯基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
6-溴-8-環戊基-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(138A)係以實施例1之方法自6-溴-8-環戊基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮[Toogood等人之J.Med.Chem.,2005,48,2388-2406]合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.55-8.68(m,1H),8.25(s,1H),7.79-8.09(m,1H),5.74-6.10(m,1H),3.80-4.16(m,1H),3.57(d,J=11.2Hz,2H),2.76-3.00(m,5H),2.20-2.35(m,1H),2.15(br s,1H),1.97(br s,4H),1.77(br s,2H),1.61(d,J=11.4Hz,4H)。MS：470/472(Br同位素分裂，[M+H]+。
將THF(100毫升，0.1M)中的6-溴-8-環戊基-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 (138A，5.00克，12.0毫莫耳)及三-正丁基(乙烯基)錫烷(3.80克，12.0毫莫耳)之溶液以氮氣脫氣，接著添加肆(三苯基膦)鈀(692毫克，0.599毫莫耳)。將混合物在65℃下加熱48小時。在減壓下移除揮發物且將殘餘物在矽膠上純化(以0-20%乙酸乙酯/二氯甲烷溶析)。接著自DCM/二乙醚(1/10，50毫升)結晶出產物，以給出8-環戊基-6-乙烯基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例138，2.5克，50%)，仍含有10%三苯基膦氧化物。
用於生物測試的此批組樣品(102毫克，0.244毫莫耳)以製備性SFC進一步純化，以給出在分析上純的白色固體之8-環戊基-6-乙烯基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例138，76.48毫克，75%回收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.44(s,1H),7.55(s,1H),6.89(dd,J=11.25,17.73Hz,1H),5.79-5.99(m,2H),5.12-5.44(m,2H),3.95-4.17(m,1H),3.81(d,J=12.2Hz,2H),2.90-3.06(m,2H),2.84(s,3H),2.27-2.47(m,2H),2.21(dd,J=3.06,13.08Hz,2H),2.00-2.13(m,2H),1.80-1.91(m,2H),1.64-1.79(m,4H)。MS：418[M+H]+。
實施例139：8-環戊基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-6-(丙-2-烯-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將6-溴-8-環戊基-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(138A，470毫克，1毫莫耳)、DME(10毫升，0.1M)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(281微升，1.5毫莫耳)、CsF(304毫克，2毫莫耳)及PdCl2(dppf)(37毫克，0.05毫莫耳)添加至具有攪拌棒的小瓶中。將混合物以氮氣經1分鐘脫氣，接著將小瓶封蓋且放入80℃加熱塊中16小時。將反應以乙酸乙酯(100毫升)及飽和水性NaHCO3(20毫升)稀釋。將有機層分離且將產物以乙酸乙酯(20毫升)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮且在矽膠上純化(以庚烷/乙酸乙酯溶析)，以給出成為淺色固體的8-環戊基-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-6-(丙-2-烯-1-基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例139，154毫克，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.58(br s,1H),7.48(s,1H),5.95(tdd,J=6.69,10.16,17.04Hz,1H),5.05-5.19(m,2H),3.57(d,J=12.2Hz,3H),3.18(d,J=6.6Hz,2H),2.79-2.96(m,7H),1.99(s,6H),1.53-1.69(m,4H)。MS：432[M+H]+。
方法J(在C-6上的基團加成) 實施例140：6-(2,2-二氟乙基)-8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將六氟磷酸(4,4'-di-第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]銥(III)(0.012克，0.0107毫莫耳)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.27毫升，3.1毫莫耳)、碳酸鉀(0.150克，0.960毫莫耳)及三乙胺(30微升，0.22毫莫耳)添加至DMSO(1.5毫升)中的8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實施例3，0.161克，0.382毫莫耳)之溶液中。將氮氣起泡通過混合物10分鐘且接著將小瓶密封。將反應以藍光(Kessil，H150-Blue，34W)照射16小時。將反應過濾且濃縮，且將殘餘物以製備性HPLC純化(Waters SFC 200 Glacier/2-Cosmosil 3HOP 150×21.1毫米直徑，5微米管柱，共溶劑甲醇，14% B經2.5分鐘，以7.5分鐘內至22%，以1分鐘內至50%，固定1分鐘，@ 100巴，35℃，80克/分鐘)，以給出6-(2,2-二氟乙基)-8-[(1R,3R)-3-羥基環己基]-2-{[1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基]胺基}吡啶並[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮(實施例140，29.35毫克，16%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.58(s,1H),7.85(d,J=7.0Hz,1H),7.70(s,1H),6.22(tt,J=4.8,57.2Hz,1H),4.46(br s,1H),4.12(br s,1H),3.99(br s,1H),3.66-3.55(m,2H),3.02(dt,J=4.0,17.1Hz,2H),2.89(s,3H),2.87-2.77(m,2H),2.18-1.38(m,11H)。MS：486[M+H]+。[α]D 22 +18.0(c 0.1,MeOH)。
本發明之額外化合物係以經修改的本文所例示之方法製備。具有手性中心的所有化合物經製備及/或分離為具有已知的相對組態之單一鏡像異構，除非另有其他指示。以〝未知的絕對立體化學〞標識之化合物通常係自消旋性中間物製備且在特徵化及測試前以適當的手性製備性SFC解析成單一鏡像異構。在鏡像異構物對之絕對立體化學未知時，在表1中表示之立體化學係以基於旋光度符號([α]D 20)及相對生物活性分配，類似於具有已知的絕對組態之化合物。以〝已知的絕對立體化學〞標識之化合物通常係自具有已知的立體化學之消旋性中間物製備。
經選擇之化合物及彼等對應的特徵化數據呈示於以下表1中。
生物檢定及數據 CDK2/周期蛋白E1遷移率變動(mobility shift)檢定法
CDK2/周期蛋白E1檢定法的目的係藉由使用基於螢光之微流體遷移率變動檢定法評估小分子抑制劑的抑制作用 (抑制%，Kiapp及Ki值)。CDK2/周期蛋白E1催化自ATP生產ADP，其伴隨磷醯基轉移至受質肽FL-肽-18(5-FAM-QSPKKG-CONH2)(SEQ ID NO：1)(CPC Scientific,Sunnyvale,CA)。遷移率變動檢定法係在激酶反應之後以電泳方式分離螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)。測量受質及產物二者且使用該等值之比以LabChip EZ讀取機產生受質對產物之轉化%。野生型全長CDK2/野生型全長周期蛋白E1酵素複合物係於實驗室產生(桿狀病毒表現，LJIC-2080/LJIC-2103)，且在10mM MgCl2及5mM ATP的存在下於室溫下以具有50：1(毫克/毫升計濃度)之CDK2：CDK7比的CDK7/周期蛋白H1/Mat1酵素複合物經1小時磷酸化。典型的反應溶液(50微升最終反應體積)含有2% DMSO(±抑制劑)、4mM MgCl2、1mM DTT、150μM ATP(ATP Km=67.4μM)、0.005% Tween-20、3μM FL-肽-18及0.36nM(滿意的催化活性位點)磷酸化野生型全長CDK2/周期蛋白E1酵素複合物於pH 7.15之25mM HEPES緩衝液中。檢定係以添加ATP開始，接著在室溫下預培育在反應混合物中的酵素及抑制劑15分鐘。在室溫下45分鐘之後，以添加50微升80mM EDTA,pH 7.5停止反應。Ki值係以數據擬合Morrison緊密結合競爭性抑制方程式來測定，以酵素濃度作為變量。
CDK6/周期蛋白D1遷移率變動檢定法
CDK6/周期蛋白D1檢定法的目的係藉由使用基於螢光 之微流體遷移率變動檢定法評估在小分子抑制劑存在下的抑制作用(抑制%，Kiapp及Ki值)。CDK6/周期蛋白D1催化自ATP生產ADP，其伴隨磷醯基轉移至受質肽5-FAM-Dyrktide(5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK)(SEQ ID NO：2)。遷移率變動檢定法係在激酶反應之後以電泳方式分離螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)。測量受質及產物二者且使用該等值之比以LabChip EZ讀取機產生受質對產物之轉化%。典型的反應溶液含有在pH 7.5之40mM HEPES緩衝液中的2% DMSO(±抑制劑)、10mM MgCl2、1mM DTT、2mM ATP、0.005% Tween 20(TW-20)、3μM 5-FAM-Dyrktide、3nM(活性位點)CDK6/周期蛋白D1。
非磷酸化之CDK6/周期蛋白D1(LJIC-2003A2/1865)的抑制劑Ki測定係以添加ATP(50微升最終反應體積)開始，接著在22℃下預培育在反應混合物中的酵素及抑制劑15分鐘。在35分鐘之後，以添加50微升25mM EDTA停止反應。Ki測定係以擬合Morrison方程式之抑制劑濃度為函數的分級速度之作標圖進行，以酵素濃度作為變量。
關於CDK2、CDK4及CDK6遷移率變動檢定法，亦參見Morrison,J.F.(1969)Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight-binding inhibitors,Biochimica et biophysica acta 185,269-286；及Murphy,D.J.(2004)Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors：an in silico study of experimental error and assay design,Analytical biochemistry 327,61-67。
CDK4/周期蛋白D3遷移率變動檢定法
CDK4/周期蛋白D3檢定法的目的係藉由使用基於螢光之微流體遷移率變動檢定法評估在小分子抑制劑存在下的抑制作用(抑制%，Kiapp及Ki值)。CDK4/周期蛋白D3催化自ATP生產ADP，其伴隨磷醯基轉移至受質5-FAM-Dyrktide(5-FAM-RRRFRPASPLRGPPK)(SEQ ID NO：2)。遷移率變動檢定法係在激酶反應之後以電泳方式分離螢光標記之肽(受質及磷酸化產物)。測量受質及產物二者且使用該等值之比以LabChip EZ讀取機產生受質對產物之轉化%。典型的反應溶液含有在pH 7.5之40mM HEPES緩衝液中的2% DMSO(±抑制劑)、10mM MgCl2、1mM DTT、2mM ATP、0.005% TW-20、3μM 5-FAM-Dyrktide、2nM(活性位點)CDK4/周期蛋白D3。
非磷酸化之CDK4/周期蛋白D3(LJIC-2007/2010)的抑制劑Ki測定係以添加ATP(50微升最終反應體積)開始，接著在22℃下預培育在反應混合物中的酵素及抑制劑15分鐘。在35分鐘之後，以添加50微升25mM EDTA停止反應。Ki測定係以擬合Morrison方程式之抑制劑濃度為函數的分級速度之作標圖進行，以酵素濃度作為變量。
生物活性
經選擇之化合物在CDK2、CDK6及CDK4遷移率變動 檢定法中的生物活性數據以Ki(nM)提供於表2中。
基於細胞之檢定法 細胞增生檢定法
將OVCAR3或HCC1806細胞以3000個細胞/槽孔接種在含有10% FBS之生長培養基中的96槽孔盤中且在37℃，5% CO2下經隔夜培養。在隔天，將化合物以11點3倍稀釋曲線自10mM最高劑量於DMSO中連續稀釋。在細胞上以1：5稀釋成細胞上具有在0.1% DMSO中的10μM至0.1nM最終濃度之前，即刻將化合物以1：200稀釋至生長培養基中。將 細胞在37℃，5% CO2下培育7天。接著依照製造商的建議進行CYQUANT直接細胞增生檢定法(Direct Cell Proliferation Assay)(Molecular Probes,Eugene,OR)，在Perkin Elmer Envision 2104 Multi Label讀取機上以508奈米激發及527奈米發射波長測定相對活細胞數。IC50值係使用GraphPad Prism軟體利用四參數分析方法以濃度-反應曲線擬合來計算。
圖2(C)顯示實施例10及帕泊昔布在OVCAR3細胞增生檢定法中的IC50結果。圖2(D)顯示實施例10及帕泊昔布在HCC1806細胞增生檢定法中的IC50結果。
磷酸絲胺酸807/811 Rb ELISA
將OVCAR3或HCC1806細胞以25,000個細胞/槽孔接種在含有100微升生長培養基中且容許在37℃與5% CO2下經隔夜黏附。在隔天，將化合物以11點3倍稀釋曲線自10mM最高劑量於DMSO中連續稀釋。在細胞上以1：5稀釋成細胞上具有在0.1% DMSO中的10μM至0.1nM最終濃度之前，即刻將化合物以1：200稀釋至生長培養基中。OVCAR3細胞在37℃與5% CO2下處理1小時，而HCC1806細胞在37℃與5% CO2下處理隔夜。將細胞在冰上溶解在100微升/槽孔之CST溶解緩衝液中且轉移至預塗佈及封閉的抗Ser807/811 Rb ELISA盤中，在4℃下培育隔夜。清洗盤以移除未結合之殘餘細胞蛋白質，且在37℃下經90分鐘添加的總Rb檢測抗體。在清洗以移除未結合之總Rb抗體之 後，容許經HRP標籤化之抗體37℃下經30分鐘結合。在清洗以移除未結合之HRP抗體之後，添加Glo受質試劑且避光培育5至10分鐘。以發光模式讀取盤且計算IC50值。
圖2(A)顯示實施例10及帕泊昔布在OVCAR3 Rb ELISA檢定法中的IC50結果。圖2(B)顯示實施例10及帕泊昔布在HCC1806 Rb ELISA檢定法中的IC50結果。
腫瘤模式 Ovcar3腫瘤模式
將購自ATCC(ATCC HTB-161TM)之Ovcar3腫瘤細胞株在具有10% FBS(GibcoTM cat # 26140-079)之RPMI1640(1x)培養基(GibcoTM cat# 11875-093)中培養。為了建立Ovcar3異種移植模式，將每隻小鼠以5×106個細胞經皮下植入右後側NSG小鼠中(#5557-NOD.cg-Prkdc<scid>Jackson Lab)。在植入前，將細胞懸浮在50%基質膠(Cultrex基底膜萃取物(Basement Membrane Extract)(BME)、Trevigen之基底膜基質(Basement Membrane Matrix))及無血清培養基的50% RPMI1640(1x)培養基(GibcoTM cat# 11875-093)中。
在細胞植入後39天，將動物隨機分組，各組由4隻小鼠所組成。當腫瘤達到100平方毫米至190平方毫米大小時開始治療。試驗化合物係在40% Captisol中製備且作為懸浮液以10及50毫克/公斤QD或50毫克/公斤BID經PO給藥14天。以指定的時間取下動物。不接受藥物的小鼠以QD或 BID給予媒劑14天。在隨機分組前以電子卡尺測量腫瘤體積，腫瘤體積係使用長度×寬度×寬度/2的公式計算。腫瘤體積係以電子卡尺每週測量兩次，腫瘤體積係使用長度×寬度×寬度/2的公式計算。每週記錄兩次動物重量。
圖3顯示在OVCAR3小鼠腫瘤異種移植模型中以10mpk PO QD、50mpk PO QD及50mpk PO BID給藥之實施例2的腫瘤生長(平方毫米)之劑量依賴性抑制作用。
HCC1806腫瘤模式 來源：HCC1806(# CRL 2335,ATCC,Manassas,VA)
將HCC1806腫瘤細胞株在以10%胎牛血清(FBS)補充之RPMI1640培養基中培養。為了建立HCC1806異種移植模式，將每隻小鼠以5×106個細胞經皮下植入右後側NU/NU雌性小鼠中。在植入前，將細胞懸浮在50% Cultrex基底膜萃取物及無血清培養基的50% RPMI1640培養基。
在細胞植入後7天，將動物隨機分組，各組由13隻小鼠所組成。當腫瘤在第7天時達到100平方毫米至170平方毫米大小時開始治療。試驗化合物係在水中的0.1% Tween、0.5%甲基纖維素中製備且作為懸浮液以30、50及75毫克/公斤BID經PO給藥14天。不接受藥物的小鼠以BID給予媒劑14天。腫瘤體積係以電子卡尺每週測量兩次，腫瘤體積係使用長度×寬度×寬度/2的公式計算。每週記錄兩次動物重量。
圖4顯示在HCC1806小鼠腫瘤異種移植模型中以30mpk PO BID、50mpk PO BID及75mpk PO BID給藥之實施例2的腫瘤生長(平方毫米)之劑量依賴性抑制作用。
將本文所引用的所有發表案及專利申請案以彼等之全文併入本文以供參考。那些一般熟習本技術領域者將明白可以不違背所附申請專利範圍的精神或範疇而對其進行特定的變化及修改。
<110> 輝瑞股份有限公司(PFIZER INC.) Behenna,Doughlas C(畢漢納 道格拉斯) Chen,Ping(陳 平) Freeman-Cook,Kevin D(富利門庫克 凱文) Hoffman,Robert L(霍夫曼 羅伯特) Jalaie,Mehran(嘉萊 默赫蘭) Nagata,Asako(永田 麻子) Nair,Sajiv K(奈爾 薩吉夫) Ninkovic,Sacha(尼可維 沙夏) Ornelas,Martha A(歐內拉斯 瑪莎) Palmer,Cynthia L(帕瑪 辛西亞) Rui,Eugene Y(芮 艾潔)
<120> CDK 2/4/6抑制劑
<130> PC72302A
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_其他特性
<222> (1)..(1)
<223> 5'FAM經標記之麩胺酸
<220>
<221> MISC_其他特性
<222> (6)..(6)
<223> 甘胺酸甲醯胺
<400> 1
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_其他特性
<222> (1)..(1)
<223> 5'FAM經標記之麩胺酸
<400> 2

Claims (10)

  1. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係以式(VI)表示：
    Figure TWI663169B_C0001
    其中：R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，惟R2A和R2B中至少一者不為H；R3為C1-C4氟烷基，其中該C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；R4為H；R5A為SO2R7；且R7為C1-C4烷基。
  2. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係以式(VI-B)表示：
    Figure TWI663169B_C0002
    其中：R2A和R2B獨立為H、OH或C1-C4烷基，惟R2A和R2B中至少一者不為H；R3為C1-C4氟烷基，其中該C1-C4氟烷基隨意地經OH取代；R4為H；R5A為SO2R7；且R7為C1-C4烷基。
  3. 根據請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R2A為OH和R2B為CH3。
  4. 根據請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R3為C1-C2氟烷基。
  5. 根據請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R3為CF2H或CH2CF2H。
  6. 根據請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R7為CH3。
  7. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係
    Figure TWI663169B_C0003
  8. 一種醫藥組成物，其包含根據請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  9. 一種根據請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造供治療對其有需要之個體的癌症之藥劑之用途。
  10. 根據請求項9之用途，其中該癌症(a)為乳癌或卵巢癌；(b)以周期蛋白E1(CCNE1)或周期蛋白E2(CCNE2)之擴增(amplification)或過度表現為特徵；或(c)為(a)與(b)二者。
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