TW200409756A - Novel compounds - Google Patents

Description

200409756 玖、發明說明 [發明所屬之技術領域] 胞黏著而有用於慢性炎症疾病之治療。 [先前技術] 本發明關於一種新賴化合物，該化合物製備之步驟， 含有該化合物之組成物以及該化合物因能調節細胞之 抑制而用於疾病治療之用途。更詳…本發明關於新穎 吡啶酮衍生物，其能抑制α4整合素(integrin)所調節之細 介於白血球與内皮細胞或細胞外基質蛋白質之多重黏 著交互作用為免疫與炎症之調節之重要因子。白血球由血 管分布之炎症端之移出之最早事實包括白血球滾動接著有 整合素結合性之改變，而引起後續之堅固的黏著（評論請參 見 Butcher，〇// 67:1〇33]036 (1 991); Harlan，心“ 3.5 13-525 (1 985); Hemler? Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Osborm, Cell 62:3-6 (1 990); Shimizu et al.5

Immunol Rev. 1 14:1 09- 143 (1 990); Springer, Nature 346:425-434 (1 990); and Springer, Cell 7 6:30 1 -3 1 4 (1994))。為反應趨化性因子，白血球移動經過兩相鄰之内 皮細胞而進入部分由細胞外基質蛋白質纖維黏連蛋白 (fibronectin; FN)(參見 Wayner et al” Ce// 5b/. 105:1873-1884 (1987))與勝原（CN)(參見 Born stein et al.5 山价odem, 49:957- 1 003 (1 980);與 Mil]e】·，Chemistry of the collagens and their distribution, in “Extracellular

Matrix Biochemistry”，K. A. Piez and A. H. Reddi，編輯， 314938 200409756

Elsevier，Amsterdam，41-78 (1 983))所組成之組織。參予黏 著反應之重要辨識分子係屬於整合素基因超級家族（評論 請參見 Hemler，^仙· /㈣㈣如/ 8:365-400 (1 990);

Hynes, Cell 48:549-554 (1 987); Shimizu et al.? Immunol. 1 14.109-143 (1990);與 Springer, TVaiwe 346:425-434 (1990))。

整合素為雜二聚體由非共價鍵結的相關次單元所組 成，其亦為α與/3次單元。目前，已有8個整合素之万次 單元經鑑定出，其可與1 6種不同的α次單元結合而形成 23種不同的整合素。 已知為 VLA-4(Very Late Antigen-4;極遲抗原）之 整合素，持續地表現於包括淋巴球，單核球，嗜酸性白血 球與啥驗性白血球之白血球表面（參見Hemler et al.，J. 5/0.

Ckm· 262:1 1478-1 1485 (1 987);與 Bochner et al” J· £印. M以.173.155:)-1556 (1991))。VLA-4經報導在朦毒性病人 •之嗜中性白血球上發現（參見Ibbotson et al., Md 7:465-470 (2001))。VLA-4能結合在經活化之内皮細胞上 之血管細胞黏著分子-l(vasculai· cell adhesion molec:iile_l; VCAM-1) ’而導致白血球之外漏（Alices et al.5 Ce// 6 0:577-584 (1990))。而一旦細胞到達血管外空間， 會結合至連結片段-l(connecting segment 1; CS-1)，其為 FN之A鍵之輪替地接合區域（Wayne et al” J Ce//仏。/ 1 09..1 32 1 -] 330 (1 989))。此外，已知vla-4會結合製造骨 蛋白（〇steopontin)，其為在動脈硬化的血小板中向上調控

31493S 200409756 之蛋白質（參見 Bayless et al·，J. 〇// ι11:1165- 1 1 74 (1 998))。 [發明内容] (發明之揭示） 發現一新穎系列之化合物也發現其能抑制經心整合 素所調節之細胞黏著。本發明因此提供， .4 " ° 二乐一觀點中， 式（I)之化合物或其醫藥可接受衍生物：

(I) c〇2h 其中 A與B獨立地為 芳基或 雜芳基； Q為C，CH或與基團乂或基團〇一起形成 D為氮，C“烧基或與基團Q -起形成5至”貝雜環; R】，R2與R3獨立地為 貝雜環； 马CK6烧基，鹵素， 氰基，CF3“肖基，c :。凡乳基，經基， 基，叛基，匕6_基，醯胺基，單一戈二c或二-C】-6烧胺 蒙⑽或職㈣其me “縣，d酿胺基， 基(視需要地至多以三個選自C1.識，函素:：卿或笨 亂基’笨基或cf3之基團取代)或為基几乳基’ ^CH2)].6NRxR> 3]4938 7 200409756 其中E為單鍵或-〇CH2••及Rx與Ry獨立地為氫，烷基 或一起結合形成5至7員雜環； R4為氫，C^6烷基，鹵素或CV6烷氧基； V為〇，S，NH，N-CV6烷基，NN〇2，NCN或與基團Q — 起形成5至7員雜環； W，X，Y，Z獨立地為C，CH或CH2 ; ......................... 表示單鍵或雙鍵； L 為-(CH2)q-或-(CH2)q’〇-此處 q 為 0，1，2 或 3 與 q，為 2 或3 ; J為 (i) —CR5 = CR6-此，處R5及R6獨立地為氫或烷基；或 (ii) -CHR7-CHR8-此處R7及R8獨立地為氫，C卜6烧基， C3_7環烷基，芳基，雜芳基，-NHCOR9-或-NHS〇2R9-其中R9如前述定義或-(CHJwNW其中Rx及Ry 如前述定義；或 (iii) 單鍵；或 (iv) -CHR6-此處R6如前述定義；或 (v) —〇-CHR]°-，-NRn-CHR]()-或-CR】2R]3-CHR]°-此處 R]G及Rn獨立地為氫或（^6烷基與R]2及R13獨立 地為CV6烷基或R12及R13 —起結合而形成C3_7環 烷基或5至7員雜環； m，η及p獨立地為0，1，2或3 ;及 t為0，1或2。 式（I)之化合物之特別較佳之次種類為式（I a)之化合物

31493S 200409756 或其醫藥可接受衍生物：

其中： R1 在本說明書中，除非特別指出： 名同m系用於敛述選自由氣，氯，漠或 組之基團； 坎拜 名 $司 ’’ G 、上士 ，/ 1 土係用於敘述基團或基團之一部份和八 含有1至6個石卢^ 包括甲基，乙：原子之直線或支鏈f之示例 _一 土，丙基，異丙基，正丁基，異丁基， 弟三丁基，戊基或己基； 名§司肯55 二$苯基與蔡基（萘-1 —基與萘-2-基）； 名3雜芳基”音 %、為方曰J衣或έ有1至3個選自氧，氮 =雜原子之苯并芳香環。該等芳香環之合適示例 基’ ㈣基’三。坐基"米。坐基，嗜 二义垂坐基，^二唑基，異噻唑基，異噚唑基，噻 ::坐基’吡。坐基，°密咬基，。答哄基，吼哄基及吡咬基。 。…并芳香環之合適示例包括嘆啉基，㈣啉基， 314938 200409756 D引噪基，苯并咲喃I，苯并噻吩基 并噚哇基等 名°司5至7員雜環，，意指含有1至3個選自氮，氧與 硫之雜原子之非芳香雜環。該等環之合適示例包括: 氫吡啶基’六氫购基，吡咯啶基及嗎啉基等。雜環 可視需要地經c]_6烷基取代； 名j Cw烷氧基’’係用於敘述基團或基團之一部份中 有氣原子鍵結至前述烧基；該等之示例包括甲氧基， ^氧基，丙氧基’異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第 …，氧基及第二-丁氧基，戊氧基或己氧基； 名5司C】· 6烧酿基”係用於4 ,知用方、敘述由C"羧酸之羧基移 ’、 Η所生成之基團；贫耸夕_ μ寺之不例包括甲醯基，乙醯 基，丙醯基丁醯基；及 名詞”CS·7環烷基”係指璟 .丁才日％狀烷基；該等之示例包 括％己基或環戊基。 ^ 式（I)化合定義

應了解不僅當形成5至7 P R】取代時亦彳； 貝―Q可為C而且在經 。當A及/或B為雜 當A及/或B為芳基時較佳為笨基 芳基時較佳為吡啶基； 合適地，A為苯基或吡啶基； 合適地，B為苯基； 完基5鹵素’ G C U 6 ：!完疏基’胺基’ 合適地，R]，R2與R3獨立地為 烷氧基，羥基，氰基，CF3，硝基， 314938 200409756 單-或二烷胺基，羧基，烷醯基，醯胺基，單-或 一 -c"烷醯胺基，nhc〇r9或nhs〇2R9其中r9為烷 基，cs_7 %烷基或苯基（視需要地至多以三個選自 I · 6 基，鹵素，烷氧基，氰基，苯基，或cf3之基團取代） 或-E-(CH2)]_6NRxRy其中E為單鍵或_〇CHd RX與Ry獨立 地為氫，C】·6烷基或一起結合而形成包括六氫吡啶基，六 氫吡畊基，吡咯啶基或嗎啉基之環，其中環可視需要地經 C】_ 6烧基取代； 當Q與V —起結合而形成包括六氫吡啶基，六氫吡畊 基，吡咯啶基或嗎啉基之環時，其可視需要地經Cw烷基 取代； 當Q與D —起結合而形成包括六氫吡啶基，六氫吡哄 基，吡咯啶基或嗎啉基之環時，其可視需要地經烷基 取代； 合適地，J為⑴-CRLCR6_此處…及Μ獨立地為氫或 C 1 · 6烧基；或 (π) 一CHR7-CHRL此處f及R8獨立地為氫，烷 基，Cw環烷基，苯基，萘基，噻吩基，呋喃基， 吡咯基，三唑基，咪唑基，噚唑基，噻唑基，噚 二唑基，異噻唑基，異噚唑基，噻二唑基，吡唑 基，嘧啶基，嗒哄基，吡哄基，吡啶基，喹啉基， 異喹啉基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基， 笨并味σ坐基，苯并嗜哇基，—Nhcor9-或一 nhs〇2r -其中r.)如前述定義或_(CH2u]RXRy

3]493S 200409756 其中Rx及Ry如前述定義；或 (iii) 單鍵；或 (iv) -CHR6-此處R6如前述定義；或

(v) —〇CHR]0-，-NRn-CHR]。-或-CR]2R】3CHR10-此 處R]G及Rn獨立地為氫或（V6烷基與R12及R13 獨立地為（：卜6烷基或R12及Ri3 —起結合而形成 C3_*7樣烧基，四氮卩比喃基’六氮吼ϋ定基，六氮口比 哄基，吡咯啶基或嗎啉基； 當m，η或ρ不為0時，較佳的R]，R2與R3個別地包 括CV6烷基，鹵素，Cu烷氧基，氰基或CF3。當m，η或 Ρ為2或3時，R]，R2與R3個別地可為相同或不同； 較佳地環包含W，X，Υ與Ζ為 其中環氮係鍵結至L基團；

較佳地，R]，R2與R3獨立地為Cm烷基，鹵素或Cw 烧氧基， 當Q與V —起結合而形成5至7員雜環，合適之示例 為其中Q與V形成苯并咪唑環或苯并噚唑環之部份者。 當Q與D —起結合而形成5至7員雜環，合適之示例 為其中Q與D形成吲哚環之部分者； 合適地，R4為氫或鹵素； 較佳地，Q為CH或C(當經R]取代時），V為〇及D 為氫。 12 314938 200409756 合適地，L為-(CH2)q-此處q為0，1，2或3。較佳地 L為- CH:-。較佳地，J為 (i) —CR5 = CR6-此處R5及R6獨立地為氫或C】_6跋 基，或 (ii) -CHR7-CHR8-此處R7及R8獨立地為氫，C] 6烷 基，C3_7環烷基，苯基，_NHC〇R9-其中R9為C】々 烷基；或 (iii) 單鍵； (iv) —CHR6-此處R6如前述定義；或 (v) —〇-CHR】0-，-NRn-CHR10-或-CR]2R]3CHR]〇一此處 R]G及Rn獨立地為氫或C】_6烧基與p、]2及p、]3獨 立地為C]·6：):完基或R】2及一起結合而形成 C 3 - 7玉辰烧基； 車乂铨地j為-⑶二⑶…-(CH2)2-，-CHR7-CH2-此處R7 為烷基。 合適地，R〗，尺2與R3獨立地為C】.6烷基，函素，c 6 k 基’声美，蜀其 單-工土孔基，CF3，硝基，c]-6烷硫基，胺基， 二:烷胺基，羧基，烷醯基，醯胺基，單1 ^ “烷醯胺基，NHCOR9或NHs〇2R9其中以9為c] ^ 環燒基或視需要地最多經三個選自c]6烧基^ 二·6 &礼基’ I基’苯基，或％之基團取代之苯基: 戈C 不為0妗’較佳的R1包括鹵素(特別地為氟或氣 Ά基(特別地為甲基卜當m為2或3時，R)可二 314938 13 200409756 同或不同。田 、 . 攻佳地m為1且R】為與關聯的尿素部分體有 郝位關係之曱基。 c田η不為〇時，較佳的R2包括鹵素（特別地為氟或氯）， ^ ^ \ (特別地為甲基）或C]·6烷氧基（特別地為甲氧基）。 :為2或3時，R]可為相同或不同。最佳地n為〇或n ^ 為14關聯的尿素部分體有鄰位關係之曱氧基。 田p不為〇時，較佳的R3包括鹵素（特別地為氟或氯） 3 C]4烷基（特別地為甲基）。當P為2或3時，R3可為相 同或不同。 R4較佳地為氫。 .合適地，L為-(CHJq-此處q為〇 , 1，2或3 ; 合適地，J為 (i) —CR5 = CR6-此處Μ及R6獨立地為氫或Ci 6烷 基；或 (ii) -CHR7-CHRL此處…及R8獨立地為氫，C"烷 基’-NHCOR9-或_NHS〇2R9_其中R9如前述定 義； 較佳地 細 7 一 j: 為C^6烷基。 本發明之特別較佳的化合物包括實施例至Ε5ι (參 見後面敘述）或其醫藥可接受衍生物。本發明之特殊較佳的 化合物包括實施例E5，E9，E32，E41，E42 i ρς，、 /t!) 1 或复 醫藥可接受衍生物。 ” 應了解式（1)之化合物有一或多個不對稱碳原子而因 3]4938 14 200409756 此可發生為消旋物，消旋混合物及個別的鏡像異構物或非 鏡像兴構物。所有該等異構形式包含其混合物，皆包含於 本發明中。 • U "厂.丨一土、Α π巫，b 1贺、生順式 (cis，z)與反式（trans;E)異構型。本發明包括本發明化合物 之個別的立體異構物及於合適處，包括其個別的互變異構 物形式’與其混合物一起。 非鏡像異構物或順式與反式異構物之單離可由傳統技 術達成，例如分段結晶（fractional crystallization)，層析法 或hplc(高壓液相層析）。藥劑之單一立體異構形式可由相 對應光學上純的中間體或由離析而予以合適的製備，例如 使用合適的掌性支持物之相對應消旋物之肌c =旋物與合適的光學活性酸或驗反應而形= 異構鹽之分段結晶。或者鏡像異構物之混合 1 適的掌性化合物形成新共價鍵結物種之化學反庫 :如消《酸與掌性胺或㈣合而得到非鏡二;:： 勿(在此情形個別地為-胺與酷)，其可藉由例 析，HPLC或分段結晶之傳統㈣而單離 = 構物而後可藉由例如轫1“, 非鏡像異 轉化為所欲化合物之貝鍵之水解斷裂之合適的化學而 °物之早一鏡像異構物。 士ϋ用方f木立Φ ^ 不又中，名詞，，醫藥可接受衍生 藥可接受鹽，溶劑入从々二— 勿心九任何醫 其在投予至接受者：心，例如本發明化合物之醋， 守此提供（直接地或間接地） 合物’或其活性代 )才I月之化 L射物或殘留物。該等衍生物可為熟習該 15 200409756

/，第 5 版，Vol l:Principles 其中教7F s亥寺衍生物之範圍 項技術者所辨識，而無須實驗。，，-

Chemistry and Drug Discovery，第 and Practice所示之參考資料，苴中 而其將合併於此作為參考資料。較佳的醫藥可接受衍生物 為鹽，溶劑合物，酯類，胺曱酸酯及磷酸酯類。特別較佳 的醫藥可接受衍生物為鹽，溶劑合物與酯類。最較佳的醫 藥可接受衍生物為鹽類與酯類。 鲁 熟習有機化學技術者應察覺許多有機化合物能與溶劑 形成錯合物’此處該等有機化合物係與溶劑反應或溶劑沉 澱或結晶。該等錯合物已知為，，溶劑合物（solvates)，5。例 如，與水之錯合物已知為”水合物，，。本發明化合物之溶劑 合物包括於本發明之範圍中。 如用於文中，名詞”前藥，，意指化合物在體内能藉由例 如在血液中水解，而轉化為有藥效之活性形式的化合物。 醫藥可接受前藥經敘述於T. Higuchi與V· Stella所發表 泰之 ’ Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series， Edward B. Roche， ed·， Bioreversible Carrier in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987，及 於 D· Fleisher，S· Ramon 與 Η· Barbra 所發表之 “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery

Reviews ( 1 996) 1 9(2) 1 1 5-130，各文獻將合併於此作為參 考資料。 16 514938 200409756 前藥係任何經共價鍵結的載體而當該等前藥投予病人 時能在體内釋放式（I)化合物。前藥一般由修飾官能基而製 備，而以例行的操作或在體内將修飾斷裂之方法而產生原 藥。前藥包括，例如，本發明之化合物其中經基，胺基或 魏基鍵結至任何基團，而當投予病人時，會斷裂而形成經 基，胺基或巯基。因此，前藥之代表性示例包括（但不限於） 式（I)化合物之醇，巯基與胺基官能基之乙酸酯，甲酸酯與 苯甲酸酯。此外，在羧酸（-COOH)的情況下，可使用酯類， 例如曱酯，乙酯，二酯等。酯類可以在其自身活化及/或在 人體體内情況下可水解。合適的醫藥可接受在體内可水解 酯包括在人體内容易消除而留下原酸或其鹽之酯類。 本發明之化合物可為及/或可投予為醫藥可接受鹽之 形式。為合適的鹽類之評論請參見Berge et al5 J. Pham. Sci·，1 977, 66，1-19 ° 典型地，醫藥可接受鹽可使用合適的所欲的酸或鹼而 輕易地製備。該鹽可由溶液沉澱及由洗提液收集或由蒸發 溶劑而回收。 合適的加成鹽係由酸形成，而成為無毒鹽，其示例為 鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸 鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽， 延胡索酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，葡 萄糖酸鹽，琥珀酸鹽，丙酮酸鹽，草酸鹽，草醋酸鹽，三 氟乙酸鹽，葡萄糖二酸鹽，苯曱酸鹽，曱烷磺酸鹽，乙烷 磺酸鹽，苯磺酸鹽及對-甲苯磺酸鹽。

31493S 200409756 醫樂可接受鹼鹽包括銨鹽，例如鈉與鉀之鹼金屬鹽， 例如鈣與鎂之鹼土金屬鹽及有機鹼鹽，包括一級，二Z與 三級胺鹽，例如異丙基胺，二乙基胺，乙醇胺，三甲基胺〆， 二環己基胺與N-甲基葡胺。 在另一觀點中，本發明也提供式⑴化合物之製備步驟 其包含式（11)緩酸醋衍生物之水解：

ΟΙ) 此處 R】至 R4，m，n，p，t，Α，β，D，L，】，Q，v， w，X，Y與z定義如式⑴而R為可形成羧酸酯之基團而 後視需要地形成其醫藥可接受衍生物。 口適的R基團之不例為c] 6烷基例如甲基或第三丁 基。水解可經由酸性或驗性媒介物發生。該技術為 藝者所熟習。 ' [實施方式] (本發明之最佳實施模式） 式（II)化合物可以下法製備： (a)將式（III)化合物 314938 18 200409756

與Z定義如式（I)或式（II) 與式（IV)化合物反應

FG2 (R ) (IV) 此處R1，m與Q定義如前及FG1與FG2含有合適的 官能基其能一起反應而形成尿素部分體；或 (b) 將此處FG1為NH2定義如前之式（III)化合物與式（V) 化合物反應

D

(V)

LG 此處R]，D與m定義如式（I)，Q與V結合形成5至7 19 314938 200409756 員雜環而LG為離去基。 (c) 將式（VI)化合物

D

此處 R】，R2，R4，m，η，t，A，B，D，Q，R，V， W，X，Y與Z定義如式（I)或（II) 與式（VII)化合物反應

此處？，11，113，】，6與1^定義如式（1)或（11)，此處了 定義如前而LG1為離去基。 對於步驟（a)，合適的FG1與FG2之合適的示例包括： (i) FG1 為-N=O0 而 FG2 為 NH2;或 FG1 為 NH2 而 FG2 為N = C = 〇；或 (ii) FG1為NH2與FG2為NH2而與合適的尿素形成藥 劑。 步驟（1)之反應典型地在環境溫度下於例如二氯曱烷 或乙腈之惰性溶劑中進行。 20 314958 200409756 步驟（i i)之反鹿i】 ^ 在環境溫度或升高的溫度下；^ 存在有例如羰基二咪唑 又卜方、 如二甲基甲醯胺、四 有例 虱夫南、或二氯甲烷之惰性有^ 之合適溶劑，盥視㊉φ α 肖丨’钱冷劑 ’、 而要地而有例如-Γ其妝十ni+ a 存在下進行。 令⑴-乙基月女或吡。疋之鹼的 對步驟（b)而言，產隹j | 碘去基之合適的示例為鹵素’特別為 氣。δ亥荨反應之不例白人、+、 丁例包含述於Jung等人之文中者（J Med.

Chem·，1991，34ί3、 ι ι Ί Λ Ί -OC. 5 110 and Passerini (J. Chem 1954, 2256) 。 · 對步驟（c)而言，離去其八 ― 土之5適的不例為鹵素，特別為 鼠0反應典型地在環培黑庚丁 士人乂 Λ*丄 ”a 衣兄概度下於例如四虱呋喃或乙腈 性溶劑中進行。 式（ΙΠ)，（IV)，（V)，（VI)與（νπ)之中間體化合物可由 :售講得或依敘述於本文中之方法製備而得，m於此 蟄之技術或其類似方法製得。 習知於此藝者應了解本發明之化合物或其溶劑合物之 製備中.可需要及/或視所欲地保護分子中之一或多個敏感 基團以避免所不欲的副反應。根據本發明使用之合適的保 瘦基為習知於此蟄者而且可以傳統方法使用。參見，例 如，”Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M· Wins (John Wiley & sons 1991)或”Pr〇tecting

Groups” by P.J. Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)。合 適的胺基保護基之示例包括醯基型保護基（例如，曱醯基， 二氟乙醯基，乙醯基），芳香族胺曱酸乙酯型保護基（例如， 314938 200409756 苄氧基羰基（benzyloxycarbonyl; Cbz)與經取代之Cbz)，脂 肪族胺甲酸乙_保護基（例如，％苟基曱氧基羰基 flu〇renylmeth〇xycab〇nyl; Fmoc)，第三‘丁氧基羰基⑺μ)， 異丙氧基羰基，環己氧基羰基）與烷基型保護基（例如，苄 基，二笨曱基，氯三苯曱基）。合適的氧保護基之示例包括 例如_曱基矽烷基或第二-丁基二甲基矽烷基之烷基矽烷 基；例如四氫吡喃基或第三-丁基之烷基醚；或例如乙酸= 之酯類。 本發明之化合物根據下列測定法測試體外生物活性。 細胞；ίό快速磷光閃; (Jurkat J6 Scintillation Proximity Assay； SPA) 使用人類淋巴母細胞J6快速磷光閃爍標記測定法測 試表現在人類淋巴母細胞j6細胞膜上之整合素vla_4(極 遲整合抗原-4 ; α4β1 ; CD49d，CD29)與測試藥物之交互作 用。在含有50mM之N-2-羥乙基對二氮己環乙磺酸 (N^^hydroxyethylpiperazine-N1^.ethane sulfonic acid ： HEPES) ’ 1 OOmM之氯化鈉，與lmM之二氯化錳（以4M氫 氧化鈉調整pH至7.5)之測定緩衝液中將J6細胞（百萬細胞 /孔）復盍在包覆有小麥胚芽凝集素（wheat gerni agglutinin) 之SPA珠（Amershame，1毫克/孔）。將經滴定之sH標準化 合物A( 1至3nM之最後測定濃度）與測試化合物溶解於合 適溶劑而且以測定緩衝液稀釋。化合物以單點（singHcate) 操作測定，使用方程式⑴之四參數曲線配合。各個化合物 之平衡解離系數係根據Cheng & Prusoff之方法而計算。資 22 314938 200409756 料顯示為pKi。 標準化合物A為（2δ)_3_[4·({[4_(胺基羰基）六氫吡 啶基]-羰基}氧基）-苯基]_2_[((2S)_心甲基_2_{[2兴曱基苯 氧基）乙醯基]胺基}-戊醯基）胺基]丙酸鉀鹽其揭示於專利 編號wo 00/37444(Glaxo Gr〇up公司等）。經滴定之'咕衍 生物可使用傳統方法製備。 d y 方程式（I) a - d 1+( f)b =處a為最小值，b為HU1斜率’。為〜與d為最 K取Λ與最小值係比較無測試化合物肖之而a 之二鉀鹽存在下之附荖六.Q“ . 附者力，Slgma Chemicals，UK，產品號 馬D2P)。數據表示為平均ρΐ(：5〇。 根據本發明所製備$辦古本 斤有貝施例根據此法測試而均得 到 pKi 2 6_5。 式（I)化合物及JL嫛鏟 、心八一 所、西梁了接文何生物能抑制《4整合素 胞黏著而相信其有潛力作為下列病症之治療或 預防如，類風濕性關節炎 療或 形· Λ、， （），孝而，例如畀炎之過敏情 $，成人呼吸窘迫症候 心血管疾病；血二阿兹海默疾病； 再閉塞；再灌注傷宝Ί 小板凝集；血检溶解後 及異位性皮膚a h銀肩病’濕療，接觸性皮膚炎 月人 胃炎症疾病’·糖尿病（例如，胰离冬一 ^ 免疫糖尿病）；多發性硬化；全身性红 王王狼瘡（SLE);例如潰瘍火^ '、 、生、⑺知火，兄維恩氏病（局部性結 314938 23 200409756 θ人)及迎腸囊袋炎(例如，在直腸結 門吻合術後所產生的)之發炎性腸道疾：除::，腸肛 淋巴細胞性…J 關節病之腸道病變， 聯於嗜酸性白血球胃腸炎之關 他例如皮膚，尿關聯於淋巴球浸潤至其

=产/乳腺炎（乳腺）；肝炎，·膽囊炎；膽管炎或膽管周 :::及''圍組織）；支氣管炎1竇炎；產生間質性 之肺电火性疾病，例如過敏性肺炎，膠原疾病（在全 =斑狼瘡及類風濕性關節炎中);肉樣瘤病；骨質疏鬆 X月性關節^動脈硬化；包括贅生之轉移或癌性生長 ^生性疾病’創傷(創傷醫治增強）；例如視網膜剝離， 過敏性結膜炎及自體免疫性葡萄膜炎之某些眼疾病；斯耶 格倫綜合症（Sjogren，s syndr〇me);在g官移植後之排斥（慢 性與急性）；宿主對移植物或移植物對宿主之疾病；内皮增 生；動脈硬化（包括移植後之移植物動脈硬化）；在例如經 皮腔内旭狀動脈皮球擴張術（percutane〇us coronary angl0plasty; PTCA)與經皮腔内動脈再通術之手 術後之再栓塞或再狹窄；腎炎；腫瘤血管生成；惡性腫瘤； 多發性骨髓瘤及骨錄瘤引發之骨再吸收；膿毒症；及例如 中風，外傷性腦傷害與脊髓傷害與梅尼爾氏疾病 (Meniere’s disease)之中樞神經系統傷害。 本發明之化合物較佳地可用於治療或預防哮喘，例如 例如鼻炎之過敏病症，例如潰瘍性結腸炎與克羅恩氏病之 200409756 發炎性腸道錢，類風難關 性硬化與器 1移植後之排斥。A *位性皮膚炎，多發 調=進一步提供—種用於治療或預防有益於α σ Ρ、旧1 ‘著之抑制劑之病症之 4 病人投予安全及有效量之式⑴化合物’：：:'有此需要之 種方法治療或預防前述病症之方法。、％明特別提供— 發明也提供式⑴化合物或其醫藥可接受衍生物，用 方…療，特別是用於前述疾病之治療。 用 接4::觀點中，本發明提供式⑴之化合物或其醫荦可 二：生物用於有益於α4調節細胞黏著之抑制劑之病 或預防藥劑之製造，特別是前述疾病。 正 明之化合物可單獨投予，但較佳為根 =:而_為醫藥組成物。因此本發明也提供—種醫 采、、且成物其包含式⑴仆人你 載體或稀釋劑混合。° 量與醫藥可接受 之方法，該方 可接受衍生物 本發明進—步提供—種製備 法包括將至少-種本發明之化合物或其醫藥 與醫樂可接受載體或稀釋劑混合。

"ί ‘組成物可在人類及哪H ^ , 牡頷汉"大西面學中用於人或動物而且 典型地含有乂壬# _ p — 南。較 饤一或夕種诗樂可接受稀釋劑，載體或賦型 J W療用之可接受載體或稀釋劑習知於醫藥技術中，且 經敘述於，仏丨丄 D ·

Sciences, Μ 醫藥載體， 例如 ’ Rennngton 所著之 pharmaceu tlca j ack Publishing Co. (A.R. Gennar〇 edit. 1 985) ° 賦型劑或稀釋劑之挑選可依投予之預定路徑及 314938 200409756 標準醫藥方法而選擇萤 谭載肢或稀釋劑應為可接禹 不會對其接受者有金。較溢 巧」接又之意係指 。酉樂可接受載體或稀释劑可良 如，黏結劑（例如，糖讓，阿拉伯膠，明勝，山利為，例 «，聚乙稀四氫一)，職型劑(例：=黃 玉米澱粉，磷酸鉀，山¥ $， 搪庶糖，

酸鎂，滑石，聚乙二醇二4:)’潤滑劑(… 濕潤劑（例如月桂醇硫酸納）等。朋^(例如馬鈴薯殿粉）， :發明之組成物之投予路徑(輸送)包括，但不限於， :多種·經口的(例如為片劑，膠囊，或為攝食性溶液)， 局部的’黏膜的（例如為鼻噴劑式 + 一 巧t貝釗或吸入性噴霧劑），鼻子的， 非經口的（例如由注射形式 ;月％•的，脊椎内，腹膜内， 肌肉内，靜脈内，子宮内，日p^ '、， 十呂内眼内，皮内，_内，氣管内， 陰道内，小腦内，大腦肉，士 x 皮下的’眼的（包括玻璃體内或 睫狀體内），穿皮的，直腸的，頰# ’會厭，舌下的。 例如，化合物可以片劑，擊囊，胚珠，酿劑，溶液或 懸洋液之形式經口投予，其可含有香味或著色冑，而作為 立即的延遲的-，修飾的-，支援的脈衝的-或控制的_ 釋放應用。片劑可含有例如微晶纖維素，乳糖，檸檬酸鈉， 碳酸鈣，磷酸氫鈣與甘胺酸之賦型劑，例如澱粉（較佳為玉 米，馬鈐薯或樹薯澱粉），澱粉乙醇酸鈉鹽，羧甲基纖維素 鈉之交聯物（croscarmejjose sodium)與某些複合矽石之崩 解劑，及例如聚乙烯四氫咄咯酮，羥丙尹基纖维素 (HPMC)，沒丙基纖维素（HPC)，薦糖，明膠與阿拉伯膠之 造粒黏結劑。此外，可包括例如硬酯酸鎂，硬酯酸，甘油 200409756 二十二酸及滑石脂潤滑劑。相似典型之㈣组成物也可使 用作為明膠膠囊之填充物。慮及此之較佳賦形劑包括乳 糖，=粉，纖維素，牛奶糖或高分子量聚乙二醇。對於懸 泮水溶液及/或酏劑，藥劑可結合多種甜味或香味劑，著色 劑或染劑，與乳化及/或懸浮劑及與例如水，乙醇，丙二醇 及甘油之稀釋劑，及其組合物。 本發明之化合物也可使用例如濕研磨之習知的研磨程 序研磨，而取得合適作為片劑及合適作為其他配方之顆粒 大】 本卷明之化合物之精細地分宝(太半私工 羽 刀d(不米粒子）製備可由 白知农此技術之程序製備，例 n9/nnlo^c 彳幻如蒼見國際專利編號w〇 〇2/00196(SmithKline Beecham)。 當本發明之化合物以非經口投予時，該等投 =括=多種：靜脈内的’動脈内的，腹膜内的，椎管内 :广至内的’尿迢内的’胸内的，顱内的，肌肉内的， $下投予該藥劑；及/或使用輸液技術。對非經口的 而吕，化合物最佳使用形式為^水 又 質，例如，充足的1 3有其他物 I犬、或葡甸糖而使水溶液與血 的。在必要時，水、玄汸旛Α文马寻張 /液C 3適的經缓衝（較佳地 9)。在無菌情況下合谪的為3至 口適的非經口配方之製備係容易 知於此技術之標準醫藥技術而完成。 3由白 如所述的，本於明彳卜人1 j毛月化β物之投予可為鼻内的 入而且其便利地輪g π 4 曰由吸 輛运形式為乾粉吸入劑或由 泵，喷霧器或使用，例如二患_ β -谷裔， 虱一氟甲貌、二氣氟尹Ρ 一 氯四氟乙烷，例如J ^ 蚝、二 氟乙烷（HFA 134ΑΤ，，，，）或 3)4938 200409756 1，M，253,3,3_ 七氟丙烷（HFA 227EA)( 广 田 Inneos

Fluor)、二氧化碳或其他合適氣體之合適的推 疋· W之吸入 劑。在加壓噴霧之情況下，劑量單位可由所提供之間輪、， 計量之量而測定之。加壓容器，系，喷霧器或吸入劑= 有活性化合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇與推進^ 為溶劑之混合物，其可額外地含有潤滑劑，例如脫水山利 糖醇三油酸S旨。使詩吸人器或充氣機之膠囊或筒（例如:

明膠製造）可調配為含有化合物與例如乳糖或殿粉之 粉末基底之粉末混合物。 σ I 或者’本發明之化合物可以肛門栓劑或陰道栓劑投 予，或其可典型地應用為凝劑，水凝膠，乳液，溶液 ^油劑或粉劑。本發明之化合物也可皮膚性地或穿皮： 才又予’例如，藉由皮膚貼布。 其也可由肺部或或直腸路徑投予。其也可由眼路徑投 予。對眼科使用而言，化合物可在等 生理蹢Ρ + 寸浓ΡΗ絰凋整的無菌 生理鹽水中調配為微細懸浮液，或，較佳地， =整的無菌生理鹽水中調配為溶液，而視需要地結合例 口性肥4苯基氯卡銨（benzy】alk〇nium chi州 劑。式本 朴， ^ ^ ，/、也可配方為例如凡士林之油劑。 對主要應用於皮膚而言，本發明之藥劑可調配為含有 例士化合物之合適油劑，而活性化合物係懸浮或溶解於， 2如，下列一或多種之混合物：礦物油、液體凡士林、白 才丙一私、礼化蠟及水。或者，其可調配為合谪的 而％〉子或浴解於，例如，下列一或多種之混 Π4938 28 200409756 合物：鑛物油、山梨醇軒單硬脂酸§旨 '聚乙二 壤、聚山梨糖醇酯六十、 液肢石 基十二烷醇、苄醇及水。 辛 本發明之組成物可以直接注射投予。 在—較佳具體例中，本發明之藥劑為全身性的 的、頰的’舌下的），更較佳地為經口的。 ' 因此’較佳地藥劑為合適用於經口輸送 。 典型地，醫師會決定實際劑量使其更合 體。對於任何特別個I# t ^ 、早獨個 U行別彳口 之特有的劑量濃度及頻 變而且會取決於多種因子 、 加以改 ^裡u千包括所使用的特定化八 卜化合物之代謝穩定性及作 °彳 -般健康情形，性別，膳食，…1長“齡，體重， 席β 才又予之形式盥砗 率，合併藥物，特別病症之嚴 /、Τ間，排出速 對於人類經口與皮二:予而個體進行中之治療。 為單一或分開劑量。 予而言’藥劑之每日劑量可 根據本發明之化合物對於人類 劃劑量’以自由鹼之重量表干 g肢重）投予之計 〜里里衣不為（^毫克 為每單位劑量有！毫克至5〇〇毫克’較佳地 投予，例如，每天^至4 u田/ 成/刀。單位劑量可 察覺的是可能需要依會取決於授予路徑。應 之嚴重度而使劑量有例行之多樣性… 路徑。投予之精確劑量及路徑最終為==投予之 自由選定。 /之西師或獸醫師 本發明之化合物也可與其他 敬市剎合併使用。因此 314938 200409756 本發明提供’更進一步的觀點，一種包含本發明之化合物 或其醫藥可接受衍生物與其他治療藥劑之組合物。 當本發明之化合物或其醫藥可接受衍生物與活性對抗 =同疾病之第二治療藥劑合併使用時，則各個化合物之劑 量與該化合物單獨使用時為不同。合適的劑量會容易地為 習知於此藝者所窣營。旛 見應了解本發明之化合物用於治療之 需要量會依所欲處理病症之本質與病人之年齡及情況而 變’而且最終會由巡診之醫師或獸醫師自由選定。可與式 ⑴之化合物合併之其他活性藥劑之示例包括，但不限於： (:)其他VLA_4拮抗劑；(b) m組織胺拮抗齊"⑷非類固 酵類消炎止痛藥（NSAID);⑷抗糖尿病藥劑例如格列銅 =Z:S)Ve)抗乙酿膽驗藥劑；⑴環氧化酵素_2 醇例如，（心^酸二§旨酵素W ^制劑；㈨類固 …，— CCR_8J = 發性硬化症藥劑例如干擾素；與⑴二::能= (LFA-1)拮抗齊j。 刀此相關抗原] 而因便利地使用醫藥配方形式加《實現 劑之醫藥配方係包含於本發明之另—觀二;》 之個別成分可以依序或同時而以分開或合=^汗療法 任们更利的路徑投予。當為依序投予時’本發=配方由 或第二治療藥劑可以 x之化合物 於相同或不同醫藥組成=予：為同時投予時，可合併 3 ^938 30 200409756 當合併於相同配方時， 配方之其他組成物為安定且 任何便利的配方提供，以習 形式。 應察覺兩化合物必須彼此且與 相容的。當分開配方時其可以 知於此藝之該化合物之便利的 :有報告，包括但不限於專利與專利申請 文中者其將合併於此 用万、 ^ y f為蒼考文獻而當個別報告係特別地 人個別地揭示於文中者， 入 者”王文將合併於文中作為參考文 獻0 .、下列製造例與實施例將更詳細說明本發明之化合物。 製造例1 : 3-(4-硝苯基）吡啶（ρι) 將I，1 -雙（二笨基膦基）二（環戊二烯）亞鐵二氯鈀 (ΙΙ)(〇·2克’G.2毫莫耳）加至經攪拌且經除氣之心溴罐基苯 (5克，24·8毫莫耳）與吡啶-3-硼酸（3·4克，27·2毫莫耳）在 二曱基曱醯胺（5〇毫升）中與2Ν之碳酸鈉溶液在水（2〇毫升） 中之'合液於1 0 0 C下將反應混合物攪拌1 8小時，而後冷 卻。將溶液經由矽藻土（Cente; Diat〇maceous Earth)過濾 後从、加乙酸乙酯（200毫升）而有機相以鹽水（2〇〇毫升）清 、 人將有機相脫水（無水硫酸鎮），濃縮後以石夕膠層析 (3 0 /〇 v/v乙酸乙酯在石油醚中）純化得固態之標題化合 物。 製造例2 : 3-(心硝苯基）吼啶-卜氧化物（P2) 將間-氯笨過氧酸（6·9克，40.0毫莫耳）緩慢加至3_(4一 頌苯基）吼咬（Ρ]，4克，20.0毫莫耳）在四氫呋喃（200毫升） 之溶液中而後於室溫下攪拌反應混合物1小時。將溶液倒 3)4938 200409756 入硫代硫酸鈉水溶液後將所得之混合物濃縮。以乙酸乙酯 研製後得固態之標題化合物。 製造例3 · 3 - (4 -石肖苯基）-1 π比ϋ定-2 -酮（ρ 3) 將3-(4_硝苯基）口比啶-1 —氧化物（Ρ2，2·5克，116毫莫 耳）在乙酸酐中授拌回流1 8小時，而後冷卻。將反應混合 物浪縮後添加濃鹽酸（25毫升）。將溶液攪拌回流4小時，

而後冷卻。將反應混合物倒入冰/水，過滤後在高真空下乾 燥而得固態之標題化合物。 製造例4· 3_(4~說曱基苯基）丙稀酸乙醋（ρ4) 將4-溴节醇(10.5克’5“毫莫耳)，三苯基膦(〇·5克， U毫莫耳)與乙酸鈀鹽(0.5克，2.2毫莫耳)在丙烯酸乙醋 (20毫升)與三乙基胺(100毫升)中攪拌回流72小時，而後 冷卻。反應混合物經由矽藻土過渡，而後濃縮。將粗固體 以石夕膝層析純化（惠ν/ν乙酸乙黯在石油麵中）而得油狀 之標題化合物。 製造例5 : 3-(4-羥曱基苯基）丙酸乙酯（ρ5) (4 曱基苯基）丙稀酸乙醋 在氫氣環境壓力下將 上鈀（0.3克）在乙醇（3〇 混合物經由矽藻土 而得油狀之標題化合 (Ρ4，3克，1 4.5毫莫耳）與活性碳 毫升）中攪拌4小時。將反應 (Diatomaceous Earth)過濾後濃缩 物0 製造例6 : 3气扣氯甲基苯基）丙酸乙酯 將在〇t之曱磺醯氯（1 6臺4 于4 a毛升，2〇9毫莫耳）緩慢加至 3-(4-羥曱基笨基）丙酸乙酯（p5 〜·9克]3.9耄莫耳）在三乙 314938 200409756 基月女中（4 ·〇毛升，27.8毫莫耳）與：氯甲&(3 〇毫升）之經授 拌/合液方、至’皿下將溶液攪拌1 8小時，而後以1Ν鹽酸水 溶液清洗溶液。將有機相脫水(無水硫酸雞濃縮而得油 狀之標題化合物。 衣1^例7.3{‘[3气4-硝苯基）-2_酮基_27/_吡啶_1_基曱基] 苯基}丙酸乙酯（Ρ7) 於室㈣下將3气4-硝苯基）-177-吡啶-2-酮（Ρ3，200毫 克，〇.93笔莫耳），3-(4-氯曱基苯基）丙酸乙酯（p6，270毫 克，1.20笔莫耳）與碳酸鉋（9〇〇毫克，2·78毫莫耳）在二甲 基甲醯胺(5毫升)中攪拌18小時。將反應混合物經由矽藻 土（Dxatomaceons Earth)過濾，濃縮後以矽膠層析純化（50〇/〇 v/v乙酸乙酯在石油醚中）而得固態之標題化合物。 製造例8 · 3-{4-[3-(4·胺苯基）-2_酮基吡啶-卜基甲基] 苯基}丙酸乙酷（P8) 於室 '溫下在氫氣環境壓力中將3_{4_[3_(4_硝苯基）_2一 嗣基―2仏吼咬―1-基曱基]笨基}丙酸乙酯（P7,300毫克，〇.74 t莫耳）與活性碳上鈀（3〇毫克）在乙醇中（1〇毫升）攪拌3小 時’而後反應混合物經由矽藻土過濾後濃縮。將粗油以矽 膠層析純化（50% v/v乙酸乙酯在石油醚中）而得油狀之標 題化合物。 製造例9: 3-(4-{2-酮基-3-[4-(3-鄰-曱苯基-脲基）苯基]-2/^ 口比°疋-1 -基甲基}苯基）丙酸乙酯（p9) 於室溫下將3-{‘[3-(4_胺苯基）-2-酮基-21吡啶基 曱基]笨基）丙酸乙酯（P8 , 6〇毫克，0.16毫莫耳）與異氰酸 314938 200409756 鄰-曱苯酯（40微升，0·32毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中^ 拌3小時，而後將反應混合物濃縮。以乙酸乙|旨研穿後而 得固態之標題化合物。 製造例10: 3-{4-[3-(心胺苯基）-5 -氯-2,基- 2//-D比。定_1美 曱基]苯基}丙酸乙酯（P 10) 在攪拌下將乙酸（1亳升）及之後的鐵（160毫克，2.9毫 莫耳）加至3-(4-[5 -氯- 3- (4-石肖苯基）-2-g同基- 277-D比。定_1_義 甲基]苯基）-丙酸乙酯（0.31克，0.72毫莫耳）在乙醇（1〇毫 升）與水（5毫升）之溶液中。將混合物加熱回流2小時後冷 σ'Ρ至至 '溫。以氣水驗化後將混合物經由碎藻土 (Diatomaceous Earth)之墊板過濾後將濾液蒸發至乾。將殘 留物置於碳酸氫納水溶液/乙酸乙酿中而後有機相以鹽水 清洗，以無水硫酸鈉脫水，過濾後蒸發至乾。在經由3 〇 至5 0 °/。之乙酸乙酯在己烷中之梯度之矽膠層析純化後得油 狀之標題化合物。 製造例11 : (±)-3-{4-[3-(4-胺苯基-2-酮基-2/7-吡啶-卜基甲 基）笨基]丁酸曱酯（P1 1) 於室溫下將硼氫化鈉（0.CM2克，1 .丨毫莫耳）加裏二氣 化鎳六水合物（0.0 88克，0.37毫莫耳）在曱醇（1 5毫升）之溶 液中而將混合物攪拌30分鐘後添加（E)-3-{4_[3j4_硝苯 基酮基-2-口比啶-卜基]苯基} 丁 烯酸甲酯（〇.3克，〇·74 笔莫耳）在曱醇（1 0毫升）之溶液。添加另外部分硼氫化鈉 (〇·〇98克，2.59毫莫耳）後持續攪拌一夜。而後添加另外部 分爛氫化鈉（0.15克，3.96毫莫耳）使反應完成。將混合物 3 ] 493^ 200409756 經由矽藻土過濾，以甲醇（50毫升）清洗後在真空中將濾液 濃縮。殘留物以氯仿（2x 50毫升）萃取而有機相以水（2〇毫 升）清洗後有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後蒸發至乾而得 油狀之標題化合物。 對前述合成而言，（E)-3-{4_[3_(4_硝苯基酮基_2_ 吼。定-i -基]苯基} 丁 _2_烯酸甲酷係由p3與⑻_3_(4_甲烷磺 醯氧基曱基苯基）丁_2_烯酸曱酯依製造例7之方法製備， 而（E)-3-(4-甲烷磺醯氧基甲基苯基）丁 _2_烯酸甲酿係由 (E)-3-(4-經甲基苯基）丁 _2_烯酸曱酯與甲烷磺醯氯以類似 於製造例6之方法(在此情形中分離大多數為甲磺醯酯而 非氯醋）而製備。（EL3#-經甲基苯基）丁 _2_烯酸甲醋係以 ”員似方、衣造例4之方法由溴苄醇與丁烯酸甲酯製備。 衣k例11a. (±)_3_(4_{2_酮基_3_[4_(3务甲苯基-脲基）苯 基]2丑吡。疋_ 1 _基甲基卜苯基）丁酸甲酯（p丨 標題化合物係由（±)_3_{4_[3_(4_胺苯基_2_酮基_2丑_吡 啶-1-基甲基）苯基]丁酸曱酯（Ρ1 υ與異氰酸鄰_曱苯酯以製 造例9之方法製備。 製造例 1 2 ·· 1 -「3 - if 4 f Ο W e nir L既4 —(2-曱乳吡啶-3-基）笨基]-3-鄰-甲苯尿 素（P12) 將 1，1，-雙 f - # 贫 # #、 又（一本基膦基）二（環戊二烯）亞鐵二氯鈀 (11)^0.1克）加至經攪拌且經除氣之1-.(4-溴-3-氟苯基>3-鄰 甲芽土尿素（〇·5克，丨·5毫莫耳）與2-甲氧基咄啶-3-基硼 酸（258毫克，1 7臺苴 •毛吴耳）在二甲基甲醯胺（1〇毫升）與碳酸 納水浴液在7丨（中「黑 〜(笔升，2N)之溶液。於l〇〇DC下將反應混

3]493cS 合物攪拌1 8小時，〜 (75毫升）而且有機二主卩將’合’夜浪細後添加乙酸乙酯 (無水硫酸鎂），、、^水清洗（3x75毫升）。將有機相脫水 酸乙酯在己烷^ θ析、沌化（20至40¾ v/v乙 MSiES+、）而得油狀之標題化合物。

MS(ES + Ve) : [M 在 m/z 352)。 m 需要[M + H] + 4-(2-酮基二 製造例13 : 1-[3〜氟 鄰-甲苯尿素（Pl3) 氫吡啶-3-基）苯基]-3-

將 1-[3-氟、4 素（P12)(〇.15〇 克 攪拌回流8小時。 之標題化合物D (1甲氧基吡啶-3-基）苯基]_3_鄰_曱苯尿 0.43笔莫耳）在乙醇化鹽酸（1〇毫升）中 將反應混合物冷卻，而後濃縮而得固態 m/z 338(C]9H】6FN302 需要[Μ+Ή] + MS(ES + ve) ： [M + H] + ^ 在 m/z 3 3 8)。 製造例 14: 。, # ((5)-2-經基_ι_苯基乙基胺曱醯基）el·(足 曱基乙基]-苯甲酸乙酯（P14) 將草酸醯氣(3·9毫升，45毫莫耳)加至4-(2-羧基小甲 土 土）才甲酉夂乙西日（J· L DeGraw w α/. /· C/?ew. 1 986, 29 1〇56)(3.54克，15毫莫耳）在二氯曱烷（100毫升）在冰浴 中經冷卻之溶液。添加二曱基甲醯胺（〇· 1毫升）後於室溫下 將混合物授掉2小時，而後在減壓下濃縮。將殘留之酸氯 化物溶解於二氯甲烷（60毫升）中後在3 0分鐘期間添加至 (S)-2-苯基甘胺酸醇（2 72克，2〇毫莫耳）與三乙基胺（63 毫升’ 4 5愛莫耳）在二氯曱烷（6 〇毫升）之經冰冷卻混合物。 36 314938 200409756 於室溫下將反應混合物攪拌丨小時。添加2N鹽酸，分離 有機相，而後以水清洗，脫水（無水硫酸鎂）後蒸發。非鏡 像許構產物藉由快速層析先以乙酸乙酯，然後以乙酸乙酯-曱醇（9: 1)洗提而單離。獲得較早之洗提非鏡像異構物 (pl4a)，薄層層析（矽膠；乙酸乙酯）&為〇 36; Μ§(Εδ + ν^ : [M + H]在 m/z 3 56(C2]H25N〇4 需要[M + H] +在 m/z 356);及 車乂埃之洗提（AS)非鏡像異構物（pi4b);薄層層析（矽膠；乙 酉夂乙酯）Rf 為 〇·19 ; MS(ES + ve) ·· [M+H]+ 在 m/z 356(C2]H25N04 需要[m + h] +在 m/z 3 56)。 1造例15 : 3-(i?及心羥基甲基苯基）_1^((^5>2_羥基 苯基乙基）-丁醯胺（Pl5a及P15b) 將硼氫化鋰在四氫D夫喃（2M，15毫升，3〇毫莫耳）之 浴液加至較遲洗提之非鏡像異構物（pi4b)(2 42克，6 81毫 莫耳）在四氫呋喃（丨〇〇毫升）之溶液中。以滴入方式添加曱 3子（1笔升）後於室溫下將反應混合物攪拌2小時。添加另一 部份之硼氫化鋰在四氫呋喃（2M，1〇毫升，2〇毫莫耳）及 曱醇（〇·8毫升）後再攪拌混合物3小時，而後在冰浴中冷 部。谨慎地添加2Μ鹽酸（1 〇〇毫升）後，在減壓下濃縮混合 物。添加乙酸乙醋而且有機相以水清洗，然後以鹽水清洗， 脫水（無水硫酸鎂）後蒸發而得標題化合物之（i?幻非鏡像異 構物（PI 5b); MS(ES-ve): [Μ-Η]1 m/z 312(C]9h23n〇3 需要[Μ-ΗΓ在 m/z 3 12)。 非鏡像異構物（p15a)以相似方法由較早洗提之非 314938 200409756 鏡像異構物P14a而製備。 製造例16 : (7?)-( + (4-羥基曱基苯基）丁酸甲酯（P16)

將3N硫酸（85毫升）加至非鏡像異構物Pl5b(2克，6.3 8 毫莫耳）在二噚烷（85毫升）之溶液。將混合物加熱回流6小 時，冷卻後減壓濃縮。濃縮液以乙酸乙酯萃取三次，合併 之有機相以水清洗，然後以鹽水清洗，脫水（無水硫酸鎂） 後蒸發。將殘留固體溶解於曱醇（90毫升）後添加濃硫酸（2 毫升）。將混合物回流1小時，冷卻後減壓濃縮。添加水及 乙酸乙酉旨俊有機；1 目以水清洗，然後以鹽水清洗，脫水（無水 硫酸鎂）後蒸發。以此、未·& α…丄 乂决遠層析純化而且以乙酸乙酯-己烷 (1 : 1)洗提而得為叙 …、色油之標題化合物； [a ]D30、41.2。（c ，甲醇）。 製造例17 ·· 標題化合物以/經基甲基苯基）丁酸甲SI(P17) 物Pl5b製備；[目於製造例16之方法由非鏡像異構 製造例 w(RH、)D/+42-4°(c=1.0’ 甲醇）。 苯基]-m；u基°、（4-{2_酮基-3-[4-(3-鄰-甲苯基脲基） 於〇。〇下先將1甲基苯基）丁酸曱酯（P18) 將甲烷磺醯氯（〇.16〜^乙基胺（〇.3毫升，0.22毫莫耳），然後 (0.4克，1.92毫莫耳外，2.莫耳）加至由P16所得產物 合物攪拌2小時，）在—乳曱烷中之溶液。於〇°c下將混 而後以 k、主、 發。將所產生之甲* 水h洗，脫水（無水硫酸鎂）後蒸 中，而後添加]〜f4 I冷午灰一甲基甲醯胺（20毫升） 曱苯基尿素（0·6]2克 土 ，2·'一氣吡啶基）苯基鄰一 工·92 *莫耳）與碳酸鈀（].25克，384

3】493S 38 200409756 毫莫耳）。於室溫下將混合物攪拌3小時而後減壓濃縮。將 殘留物於乙酸乙酯及水中分層後有機相以水清洗，然後以 鹽水清洗，脫水（無水硫酸鎂）後蒸發。以快速層析純化且 以乙酸乙酯-甲苯混合物洗提而得為無色膠之標題化合 物；[a ]D26°C-17.2。（c = 0.5，曱醇）；MS(ES + ve) : [M + H] + 在 ιτι/ζ 510(C3]H31N3〇4 需要[M + H] +在 m/z 510)。 製造例·· (5>( + )-3-(4-{2-酮基-3-[4-(3-鄰-曱苯基脲基） 苯基]比咬-1-基曱基卜苯基）丁酸曱酯（pig) 標題化合物以相似P 1 8之製備方法而由p丨7製備。 [a ]DJ〇 c +1 7.0 (c=r〇.5，曱醇）；MS(ES + ve) : [M+H] +在 m/z 510 (C31H3]N304 需要[Μ + ΗΓ在 m/z 510)。 製造例20: 4-[2 -乙氧基獄基乙基]苯基硼酸（P2〇) 將4-(2-羧乙基）苯基硼酸（4克，20·6毫莫耳）在乙醇化 鹽酸中攪拌回流24小時。將反應混合物冷卻，然後濃縮而 得為油狀之標題化合物。 製造例21 : 3-(4-吡啶-3-基-苯基）丙酸乙酿（ρ21) 將1，1 ’ -雙（二苯基膦基）二（環戊二烯）亞鐵二氯鈀 (11)(0.1克’ 0.1毫莫耳）加至經攪拌且經除氣之3_漠吼咬 (1.5毫升，15.6毫莫耳）與4-[2-乙氧基羰基乙基]苯基硼酸 (P2〇)(3.5克’ 15.8毫莫耳）在二曱基甲醯胺（3〇毫升）中與 2N之碳酸鈉溶液在水（1 5毫升）中之溶液。於工〇 〇 ^下將反 應混合物授摔1 8小時’而後冷卻。溶液經由鐵鋁四酸碎過 濾，而後添加乙酸乙酯（1 00毫升）而有機相以鹽水（1 〇〇毫 升）清洗三次。將有機相脫水（無水疏酸鎂），濃縮後以碎膠 314938 39 200409756 層析、、、屯化（3 0% v/v乙酸乙酯在石蠟醚中）而得為油狀之標 題化合物。 製造例22· 3_[4·(ΜΜ(ι_2,3-二氫吲哚小基甲醯基）胺基] 苯基卜2—酮基-21¾啶-1-基甲基）苯基]丙酸曱酯（Ρ22) 於0C下將3、{扣[3彳扣胺基苯基）_2_酮基扒吡啶

基甲基]苯基}丙酸甲酯在四氫呋喃（5毫升）之溶液加至三 光氣（tnph〇Sgene)(0.l35克，〇·45毫莫耳）在四氫呋喃（5毫 升^之經授拌溶液。2小時後添加二氫吲哚（0.054克，0.45 毫莫耳）在四氫呋喃U.5毫升）之溶液後於室溫下持續攪拌 1 8 j日寸將’吧合物倒入乙酸乙酯（25毫升）中後依序以鹽酸 (10毫升，1M)，經飽和之碳 清洗後以無水硫酸鎂脫水。 矽膠層析以1 : 1提高至3 : 酸氫鈉水溶液（1 〇毫升）與鹽水 過濾後蒸發至乾後將殘留物經 1之乙酸乙酯對己烷之梯度而 得固態之標題化合物。 衣&例2j·(土酮基鄰-曱笨基-脲基）苯基] •六氫口比咬-1-基甲基}笨基）_丙酸乙酯（P23) 在環境壓力下將（E)-3-{3-[3-(心硝基苯基-2_酮基 口比σ疋-1-基曱基）本基]丙稀酸乙醋（85毫克，ο·]〗毫莫耳）與 10%活性碳上把在乙醇中（20毫升）氫化18小時。將反應混 合物經由鐵銘四酸鈣過濾後蒸發至乾，而後以矽膠層析由 70%乙酸乙酯/石蠟醚洗提而純化，而得為油狀之標題化合 物。 MS(AP + ve) : [M + H]1 m/z 38](C23h28N2〇3 f 要[μ + η] +在 m/z 3 8 ] ) 〇 3)4938 40 200409756 製造例24: 3-{4-[3-(心硝苯基）4-酮基-2//-吡啶-1-基]苯基} 丙酸乙酯（P24) 將 3-(4-硝苯基定-2-酮（Ρ3)(〇·2 克，〇·92 毫莫 耳），乙酸銅（11)(0.3 34克，2當量），二異丙基乙基胺（〇 ·3ι 毫升，2當量），與吡啶（0·15毫升，2當量）加至4-(2-乙氧 基羰基乙基）苯基硼酸（0.308克，1.3毫莫耳）在二氯曱烷（10 毫升）之經攪拌溶液。於室溫下在氬氣中將反應混合物授拌 4小時。而後將溶液經由鐵鋁四酸鈣過濾，濃縮後以矽膠 層析（5 0% v/v乙酸乙酯在己烷中）純化而得油狀之標題化 合物。 MS(ES + ve): [M + H] +在 m/z 393(C22H20N2〇5 需要[M + H] +在 m / z 3 9 3 ) 〇 實施例1 ·· 3-(4-{2-酮基-3-[4-(3-鄰-曱苯基-脲基）苯基] 吡啶-卜基曱基}苯基）-丙酸（El)

於60°C下將3-(4]2-酮基-3-[4-(3-鄰-曱苯基-脲基）笨 基]-2丹-吼咬-1 —基曱基}苯基 > 丙酸乙酯（p9，55毫克，〇1 i 宅莫耳）與氫氧化鋰（50毫克，2 5毫莫耳）在四氫呋喃（5毫 升）與水（5毫升）中攪拌30分鐘。將反應混合物以1N鹽酸 水溶液酸化至pH ]後以乙酸乙酯萃取。將有機層脫水（無 水耐酸鎂）後蒸發至乾而得固態之標題化合物。 41 314938 200409756 1H NMR δ (DMS〇-d6): 2.21-2.27 (5H，m)，2.73-2.80 (2H, t)，5·12 (2H，s)，6.28-6.34 (1H，t)， 6.89-6.95 (1H, m), 7.12-7.25 (6H, m), 7.51-7.63 (5H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 9.28 (1H, s), 10.47 (1H, s). MS(APCI-ve): [M]·在 m/z 481，[M-H]_在 m/z 480(C29H27N3O4 需要[M-Η]·在 m/z 480)。 實施例2: 3-(3-{2-酮基-3-[4-(3-鄰-曱苯基J尿基）苯基]-2/7-吡啶-卜基曱基}苯基）-丙酸（E2)

標題化物使用類似實施例1之步驟而製備。 MS(ES + ve) : [Μ + ΗΓ在 m/z 482(C29H27N3〇4 需要[M+H] +在 m/z 482) 〇 除非另外指出否則列於表1中之實施例皆以類似於實 施例1之方法製備。變動之步驟敘述於後之實施例Ε7， Ε9，Ε11 Ε23 ， Ε30 ， Ε31 ， Ε32 ， Ε34 及 Ε35 。 3Μ938 200409756

實施例 R1 R2a R2b R4 L J-C〇2R 經觀察之* [Μ+ΗΓ 或 [輯·或 Μ· E3 2-Me H H H CH2 4-OCH7CO2H 484 E4 2-Me H H H (CH?)7 4-CO?H 468 E5 2-Me OMe H H CH2 4-(CH2)?C〇2H 512 E6 2-Me H H H CH2 3-OCH?C〇2H 484 E7 2-Me H H 5-CI CH? 4-(CH2)?C〇2H 516 E8 2-Me H H H CH2 4-C02H 454 E9 2-Me H H H CH2 (±)-4-CH(Me) CH2CO2H 496 E10 2-Me H H H CH2 (土 )-3-CH(Me) CH2C〇？H 496 E11 2-Me H H H CH? 4-NMeCH?CO?H 497 E12 2-Me OMe H H CH2 (±)-4-CH(Me) CH2C〇？H 526

43 14938 200409756

E13 2-Me H H H CH2 4-(CH?)?C〇2Me 496 E14 2-Me H H H CH2 3-NMeCH?COpH 497 E15 2 - Me H H H CH2 4-(CH?)?C〇2Et 510 E16 2-Me H H H (cm?o 4-C02H fM-Hl'482 E17 2-Me H H H CH2 4-(CH2)2C〇2 CH7OC〇2〇yc-Hex 638 E18 2-Me H H H CH2 4>(CH2)2 C〇2CH2〇C〇2iso-Pr 598 E19 2-Me H H H CH2 4-(CH2)2 C〇2CHp〇Ac 554 E20 2-Me H H H CH2 4-(CH2)2〇〇2iso-Pr 524 E21 2-Me H H H (CH?)? 3-CH?CO?H 482 E22 2-Me H H H (CH?)? 4-CH2CO2H 482 E23 2-Me H H H CH2 (±>4-CH2CH(NHAc) CO2H 539 E24 2-Me H H H CH2 3-CH2CO2H 468 E25 2-F 〇Me H H CH2 4-(CH2)7C〇2H 516 E26 H H H H CH2 4-(CH?)pCO?H [M-HV 466 E27 2-F H H H CH2 4-(CH?)?C〇2H 486 E28 2,3-diF H H H CH2 4»(CH2)?CO?H 504 E29 2-Me-3-F H H H CHp 4-(CH?)?C〇2H 500 E30 2-Me H F H CH2 4-(CH2)?C〇2H 500 E31 2-Me H H H CH2 (SH+)-4-CH(Me) CH2CO?H 496 E32 2-Me H H H CH2 (R)-(-)-4-CH(Me) CH2C〇？H 496 E33 2-Me H H H CH2 (土 M-CH(Ph)CH?C〇9H 558 E34 2-Me H H H CH2 (S)-(+)-4-CH(Et) CH2C〇？H 510 E35 2-Me H H H CH2 (R)-(-)-4-CH(Et) CH?CO?H 510 E36 2-Me H H H CH2 4-C(Me),CH2〇〇2H 510 E37 2-Me H H H CH2 4-[(1-CH2C〇2H)-cyc- pent-1-yl] *[M+H]+除非另外指出 實施例7 : 3-(4-{5-氯-2-酮基-3-[4-(3-鄰-曱苯基-脲基）苯 基]-27/-哦啶-1-基甲基}苯基）-丙酸（Ε7) 標題化合物以類似於實施例1之方法而有氯導入之另 外步驟而製備。將3-(4-硝苯基比啶-2-酮（Ρ3)以Ν-氯 代丁二亞胺由相似於 I m m i n g 等人，E u r 〇 p e a n J. M e d · C h e m. 200] 5 36(4)，3 7 5,之方法處理而得5-氯-3-(4_硝苯基）-1//-吡 44 3)4938 200409756 ϋ定-2 - i同。 在貝施例7製備中之外加的修改為硝基以製造例 1 0之方法還原。

2//-吡啶-1-基曱基}苯基）_丁酸甲酯（〇·2ι克，〇.4i毫莫耳） 溶解於四氫呋喃（3毫 溶液（0 · 5 Μ，3毫升）。 毫升）中而且在攪拌下添加氫氧化鋰水 。方；6 5 C下將混合物加熱2小時後冷

卻而在真空下濃縮。將混合物以鹽酸（2Μ)酸化後，以乙酸 乙酯（2χ 25耄升）萃取後將合併之有機層以鹽水清洗後，以 無水硫酸鎮乾無。過滤後蒸發至乾而得白色固態之標題化 合物。

(ΊΜ, tj, ^.14(2H, s), 3.11 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.18 (3H, d) 實施例】1:[曱基-(4-{2-酮基-3-[4-(3-鄰-甲苯基_脲基）笨 基]-2//』比啶-1-基甲基苯基）胺基]乙酸（El 1) 將三曱基矽烷酸鉀（0.03 5克，〇·25毫莫耳）加至[曱基 -(4-{2-S同基- 3- [4-(3-鄰-曱苯基-服基）苯基]-2 - □比咬-1、基 曱基卜苯基）胺基]乙酸乙酯（0·90克，0.17毫莫耳）在四氫口夫 喃（5毫升）之溶液而且於室溫下攪拌混合物2小時。添加聲 酸在二乙基醚（1 Μ，1毫升）之溶液後蒸發溶劑。殘留物以 二乙基醚研製，過濾後乾燥而得固態之標題化合物。 45 314938 200409756 1H NMR δ (DMSO-d6): 9.35 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.85 (1H, d)r 7.75 (1H, dd), 7.65 (2H, d)3 7.55 (1H, dd), 7.47 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.10-7.20 (2H, m), 6.94 (1H, t), 6.61 (2H, d), 6.30 (1H, t), 5.03 (2H, s), 4.06 (2H, s), 2.94 (3H, s), 2.26 (3H, s) 化合物[曱基-(4-{2-酮基-3-[4-(3-鄰-甲苯基-脲基）苯 基]-2丑-D比π定-1 -基曱基}-苯基）胺基]乙酸乙醋以示於反應 流程圖1之方法製備。 反應流程圖1

/C〇2Et

Boc

jCT CH3 X02Et 實施例23:八乙醯胺-3-(4-{2-酮基-I [4-(3-鄰-曱苯基-脲基） 46 314938 200409756 苯基]-2U比啶基田# I曱基}苯基）丙酸（E23) 標題化合物以述於文中之標準步驟製備，而烷基化試 劑由4-溴苄醇與2_曱基乙醯胺丙烯酸曱酯依類似於製造例 4一之步驟耦合所產生之醇而製備。 &例30 · 氟_4_(3_鄰_甲苯基_脲基）苯基]_2_g同 基-2別比咬+基甲基}_笨基）丙酸（E3〇) 標題化合物的製備係依照製造例12及13之方法與製 k例7之後〜；)：元基化步驟，再依照實施例1之一般方法之 水解而得。 男、施例31 : (5>( + >3、（4_{2_酮基_3一[4一（3_鄰_甲苯基脲基） 苯基]-2丹-吡啶-1-基曱基卜苯基）丁酸（E31) 標題化合物以相似於實施例32之方法由P19製備。 [a ]D +14·0 (c==0.5，曱醇）；MS(ES + ve) : [M + H] +在 m/z 496 (C3()H29N3〇4 需要[驗印 + 在 m/z 496)。 貝施例32 : (7〇 + )一3 一（心{2__基·3-[心（3_鄰_曱苯基脲基） 苯基]-2//-吡啶-1-基甲基卜苯基）丁酸（Ε32) 將氫氧化鋰在水（〇. 5 Μ，4 0毫升，2 0毫莫耳）之溶液加 至Ρ1 8(1.02克，2.0毫莫耳）在四氫呋喃（4〇毫升）之溶液。 方、至/m下將混合物攪拌3小時後濃縮。添加乙酸乙酯後混 合物以添加2N鹽酸酸化。有機相以水清洗後，以鹽水清 洗，脫水（無水硫酸鎂）後蒸發◦以乙醚研製後得白色固態 之標題化合物；[a ]D』C -14.2。（cu，甲醇）；MS(ES + ve): [Μ + ΗΓ在 m/z 496(C3〇H29N3〇4 需要[M + H]、m/z 496)。 經對掌性乙基取代之類似物E34&E35之製備類似於 314938 47 200409756 相對應之甲基類似物Ε3ι及e32。所需要之前驅物，心（卜 魏基曱基:喊 土）下馱曱酯，係由4-羥基苯丙酮依標準步驟 ,4個步驟而製備(相對應三氟曱烷磺酸鹽之形成，在甲 在下與乙酸鈀羰化而得曱基酯，與（苄氧基羰基）甲基 &齩=曱酯之陰離子之偉提反應（Wittig reaction)而得不 —、节基S曰之此合物，其可經氫化而得所需之飽和酸）。 實施例3 8 : 3 - i m #

^ ( {2、酮基~卜[心（3-鄰-曱苯基J尿基）苄基]_ 1，2 一氫吡啶_3_基}苯基卜丙酸（£38)

用於製備標題化合物之步驟係類似述於實施例1者而 伴隨以中間產物吡啶，3 + j - ( 4 - D比。疋-j -基-本基）丙酸乙酯，依 製造例2 0及2 1之方法而制冰 y^ 乃含而製備。後績的氧化及再重組成為 所需要之吡酮而得方俑& w ，义 w 使的力元基化|驅物。而後藉由實施例 1之方法水解而得固態之標題化合物。 MS(APCI + ve) ： [M + H]^ m/z 482(C29H27N304 f ^ [M+H]^ 在 m/z 4 8 2) o 實施例 39: 3-[4-(3-{4-苯基}_2-酮基-2/7-吼啶 [(l''2，'3，-一^氫口引噪-1-基甲醯[基）胺基] 一1~基甲基）苯基]丙酸（E39) 314938 48 200409756

標題化合物由相對應之曱酯（P22)依實施例1之方法 製備而得固態之標題化合物。 MS(ES + ve) : [M + H] +在 m/z 494(C30H27N3O4 需要[M + H] +在 m/z 494) 〇 實施例40:3-{4-[2’-酮基-5-(3-鄰-曱苯基-脲基）-2，//-[2,3，] 聯二吡啶-1、基曱基 >苯基卜丙酸（E4〇) 標題化合物以如示於反應流程圖2之方法製備。 MS(ES + ve): [M + H] +在 m/z 483(C28H26N404 需要[m + H] +在 m / z 4 8 3 ) 〇 49 14938 200409756 反應流程圖2

方法類似P8 H2/Pd/C

ch3

方法類似P13 HC1/回流

v

ch3 1. KOTMS/THF 2. HCi 方法類似Ell

ch3

E40

C〇2H 50 314938 200409756 戸' 'J 41 ·⑺_(+)_3_{4υ同基-5'(3-鄰-曱苯基-脲基）-2，丑-[2,3，]聯二D比咬」、基甲基]_苯基}丁酸納鹽（£41)

^票題化合物由相對應之甲基酯依相似於實施例Μ之 方法製備為固態化合物；[a ]d3ctc+12·5。（c=i 〇，甲醇）； MS(ES + Ve):[細]+ 在 m/z 497(C29H成％ 需要以+; +在 m/z 497) 〇 戶、加例42 ·(扑（-)冬{4-[2、酮基- 5-(3 -鄰一曱苯基j尿基）_ 一开[2,3 ]恥一吡啶—1 _基甲基]-苯基} 丁酸鈉鹽（E42) 將氫氧化鋰在水中（0.5M，5毫升，2·5毫莫耳）之溶液 加至相對應曱基酯（6〇毫克，〇118毫莫耳）在四氫呋喃（5 毫升）之溶液。於室溫下攪拌混合物3小時。添加水（5〇毫 升）及2Μ鹽酸（2毫升）。將經飽和之碳酸氫鈉（5毫升）加至 所產生之懸浮液，而後使溶液經過1〇克之tC18 Se卜pak ⑧筒匣（Waters)。管柱以稀釋的碳酸氫鈉清洗後，以水/曱 醇混合物洗提後蒸發而得固態之標題化合物；[α _ 12.3。（C=1_〇，曱醇）；MS(ES + ve) ·· [Μ + ΗΓ 在 m/z 497(C29H28N4〇4 需要[]\4 + }^] + 在 m/z 497)。 實施例43 :(及）-㈠—{4_[2_酮基_6，_(3_鄰_曱笨基-脲基）_ 2//-[3,3 ]聯二吡啶-1-基曱基]-笨基} 丁酸鹽酸鹽（E43) 51 314938 200409756

實施例43之化合物以實施例11之方法製備而得固態 化合物。

MS(APCI + ve) ： [M + H]+在 m/z 497(C29H28N4〇4.HC1 需要 [M + H] +在 m/z 49 7)。[a ]D29.rc_1〇/7。（c=1()，甲醇）。 實施例 44 : (RH〇-3-{4-[2’_ 酮基-5-(3-苯基-脲基 [2,3，]聯二吡啶-1、基曱基]-苯基} 丁酸鹽酸鹽（E44)

實施例44之化合物以實施例1 1之方法製備而得固態 化合物。 MS(APCI + ve): [M + H]+在 m/z 483(C28H26N4〇4.HC1 需要 [M + H] +在 m/z 483)。[a ]d26 6 c]3_2。（c = 0.5，曱醇）。 實施例45 : (R)_(_)_3_(445-[3-(2-氟苯基l·脲基卜2入酮基-2//-[2,3，]聯二吡啶―1、基曱基}笨基）丁酸鹽酸鹽（E45) 314938 200409756

實施例45之化合物以實施例1 1之方法製備而得固態 化合物。 MS(APCI + ve) ： [M + H] +在 m/z 50 1 (C28H25FN4〇4.HC1 需要 [M + H] +在 m/z 501)。[ a ]D29°C -10.3。（c = 0.5，甲醇）。 實施例46:(±)-3-(3-{2-酮基-3-[4-(3-鄰-曱苯基-脲基）苯基] 六鼠吼σ定-1 -基曱基}苯基）-丙酸（E46) 標題化合物以相似於實施例1之方法製備除了氫化步 驟係以述於製造例2 3而修改之條件下進行。 除非另外指出，列於表2之實施例皆以類似於實施例 46之方法製備。步驟之變動敘述於實施例50。 314938 200409756

實施例 R2 L J 經觀察之* [Μ+ΗΓ 或 [M-Η]·或 Μ· Ε46 Η CH2 3-(CH2)2 484 [Μ-Η]· Ε47 〇Me CH2 4-iCH?)? 516 Ε48 Η CH2 ^(CH7)7 486 Ε49 〇Me CH2 (±>4-CH(Me)CH2 530 Ε50 Η bond 4-(CH?)7 472 Ε51 〇Me bond 4-(CH?)? 502 [M+H]+除非另外指出

實施例50: 3-(4-{2-酮基-3-[4-(3-鄰-甲苯基-脲基）苯基]六 氫吡啶-1 -基}苯基）丙酸（E 5 0) 標題化合物由製造例24所製備之3-{4-[3-(4-硝苯 基）-2-S同基-2 //- D比ϋ定-1-基]本基}丙酸乙醋與後績之個別類 似於製造例23，製造例9及實施例1之氫化，尿素形成， 及水解之步驟而製備。 54 314938

Claims (1)

1. JU 拾、申請專利範圍： 1· 一種式（I)之化合物或 一 A /、W樂可接受衍生物：

   A與B獨立地為芳基或雜芳美· 一起形成5至

   Q為C,CH或與基團v或基l’D 環； D為氫’ C"烷基或與基團Q_起形成5至7員雜产· R]，R2與R3獨立地為c 、辰， 、，一 匕】-6烷基，鹵素，1_6烷氧基， 踁基，氰基，cf3，硝基，c] 6烷硫基，胺基，單_或二 CK6烷胺基，羧基，C】·6醯基，醯胺基，單—或二 烷醯胺基，NHCOR9或NHS〇2R9其中R9為c “烷美】，6 C3·7環烧基或本基（視需要至多以三個選自c〗6燒其，由 素，c】_0烷氧基，氰基，苯基或CF3之基團取代）或為基 團l(CH2)】_6NRT其中E為單鍵或—〇CH2i Rx與二 獨立地為氫，C! _6烷基或一起結合形成5至7員雜環； R為氫’ cN6：i：完基’鹵素或c^6：j：完氧基； v為0，S，NH，N-Cu烷基，NN〇2，NCN或與基團Q 314938 55

   200409756 —起形成5至7員雜環； ，Y，Z獨立地為c，CH或CH ......................表示單鍵或雙鍵； L 為-(CH2)q-或-(CH2)q’〇-此處 q 為 〇 為2或3 ; ⑴-CR5 = CR6-此處R5及R6獨立地為氫或c】 (ii) -CHRLCHRL此處r7及R8獨立地為氫，' C3_7環烷基，芳基，雜芳基，-Nhc〇r9-或 其中R9如前述定義或气CH2)I-6NRxRy其1 如前述定義；或 (iii) 單鍵；或 (iv) - CHR6-此處R6如前述定義；或 (v) -0-CHR]。-，_nru_chr]〇-或-CR]2r13_chr 及R】〗獨立地為氫或C】.6烷基與R”及R] C〗·6烷基或R"及R!3 一起結合而形成Ch 5至7員雜環； m，n及p獨立地為0，1，2或3 ;及 t為0，1或2。 2.如申凊專利範圍第1項之化合物，其中，a σ定基。 3 .如申請專利範圍帛1項或第2項之化合物， 苯基。 4，如申4專利範圍第]項至第3項中任一項之 :或3與q， -6燒基；或 Cl-6烧基， -NHS02R9^ 中Rx及Ry 1G-此處R1。 °獨立地為 7環烷基或 |苯基或吡 其中，B為 化合物，其 56 314938 中 ，R] ，R2 與 R: 3獨立地為Ci·6烷基，鹵素，C]( ;燒氧 基 ，經基，氰基 ，CF3，硝基，c t K6 烧硫基，胺基 ，單一 或 二-C 卜6烧胺基 ，羧基，Cl-6烷醯 基，醯胺基， 單-或 二 -C卜6 烷醯胺基 ’ NHC〇R9或贿S〇2R9其中R9為c 烷 基， Cy環烷基或苯基（視需要地最多以三個選 】· υ 自C】 6烧基 ’ 鹵素，C 1 -6烧氧基，氰基， 本基，或CF3 i - 之基 團 取代）或-E-(CH 2)】-6NRxRy 其中 e 為單鍵或-och2-及 Rx 與R .y獨立地為氫，Ci_6烧基或一 起結合而形成 包括 六 氫D比 σ定基’六氫吼哄基，D比α各。定基 或嗎啉基之環 其中 環 可視 需要地經1 C ] - 6烧基取代； 當 Q與V — 起結合而形成包括 六氫吡啶基， 六氫 吡 畊基 ，吼略咬： 基或嗎啉基之環時 ，其可視需要 地經 C] -6烷基取代； 去 田 Q與D — 起結合而形成包括 六氫吡啶基， 六氫 吡 畊基 ’ Q比咯啶: 基或嗎啉基之環時 ’其可視需要 地經 C ] · 6纟元基取代； 200409756 為（i) -CR5 = CR6-此處R5及R6獨立地為氫或Ch 烷基； (ii) 一 CHR'CHR8-此處R7及R8獨立地為氮，c】( 烧基，Cs·7環烧基，苯基，萘基，噻吩基， 口夫喃基，吼17各基，三ϋ坐基，味哇基，卩萼哇基， 噻唑基，噚二唑基，異噻唑基，異卩琴。坐基， 噻二唑基，吡唑基，嘧啶基，嗒畊基，吼啡 基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，Π引|]朵基5 314938 57 200409756 蠓、、 苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，笨 并^坐基，-NHCOR、或 _NHs〇2r9_ 其中 r9 如前述定義或-(CH2)]-6NRXRy其中nrx&rv 如前述定義；或 (iii)單鍵；或 (iv)-CHR、此處R6如前述定義；或 (v)—〇CHR】0-，-NR -CHR 】、或-CR】2Ri3-CHRl0_ 此處立地為氫或u基以及 R及R獨立地為C].6烷基或r12&r】3_ 起結合而形成c3 7環烷基 六氫吡啶基，六氫吡畊基， 基； 包含％，又，丫與2；之環為 ’四氫吡喃基， 口比°各。定基或嗎啉

   項之化合物，其 4素或烷氧 如申請專利範圍第1項至第4項中任一 中，R】，R2與R。獨立地為c] 6烷基， 基·’ Q為C，CH或與V或 -唑或吲哚環之部份； D為氫，c】_6烷基或與 嗜唑環之部份； D基團一起形成笨并咪 Q基團一起形成笨并咪 唑，苯并 °坐或苯并 3)4938 58 200409756 V為◦或與Q基團 R4為氫或鹵素； 一起形成D引D朵環 之·部份 J為⑴ C】 -CR5 = CR6-此處R5及R6獨立地為氫或 基；或 (Π) -CHR7-CHR8-此處R7及R8獨立地為氫，c ]· 6 基，c3_7環烷基，苯基，-NHCOR9-其中R9為c 烷基；或 (iii)單鍵；或 (iv) -CHR6-此處R6如前述定義；或 (v) -〇-CHR10-，_NR】]_CHR]0-或 _CRI2R】3-CHR10- 處R]G及R]〗獨立地為氫或Cw烷基以及R]2 R〗3獨立地為CV6烷基或R]2及R]3 —起結合 形成C3_7環烷基。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物為 (la)或其醫藥可接受衍生物·· 烷 烷 1 -6 此 與 而 式

   (la)

   59 3)4938 200409756

   R ’ R2 ’ V ’ R4，L，J，m，η，p 及 t 定義如式⑴。 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其 中R1，R2，R3獨立地為C】_6烷基，函素，c】_6烷氧基了 罗二基，氰基，C F 3，；&肖基，c】_ 6烧硫基，胺基，單-或一 一C]·6烷胺基，羧基，（：】·6烷醯基，醯胺基，單·或二 烷醯胺基，NHCOR9或NHS〇2R9此處R9為Ci 6烷基，6 C3-7環烧基或視需要有多至三個經c】_6烷基，鹵素，c】 燒氧基，氰基，笨基或CFs取代之苯基； L為-(CH2)q此處q為〇，ι，2或3;及 J為⑴-CR5 = CR6-此處R5及R6獨立地為氫或Gw燒 基；或

   (11) -CHR7-CHR8-此處R7及R8獨立地為氫，6少完 基，-NHCOR9-或NHS〇2R9其中R9定義如申請 專利範圍第1項。 8.如申請專利範圍第丨項至第7項中任一項之化合物，其 中 J 為-CH = CH-，-(CH2)2- ’ _CHR7-CH2-此處 R7 為 C 烷基。 K6 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由El至Ε5] 或其醫藥可接受衍生物所成群組。 1〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由Ε5，Ε9, Ε^2，Ε4Ι，Ε42及Ε51或其醫藥可接受衍生物所成群 組。 11 · 一種製備式⑴化合物之方法，其包含使式（Π)之羧酸酯 衍生物水解： 60 314938 200409756 D

   此處 R】至 R4，m，η，p，t，A，B，D，L，J，Q， V，W，X，Y及Z之定義如式（I)，而且R為能形成羧 酸酯及視需要之後形成其醫藥可接受衍生物之基團。 12.如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物， 其係用於治療。 1 3. —種醫藥組成物，包含治療上有效量之如申請專利範圍 第1項至第1 0項中任一項之化合物或醫藥可接受鹽以 及醫藥可接受載體或稀釋劑之混合物。 1 4. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1項至第1 0 項中任一項之化合物或其醫藥可接受衍生物與另一治 療活性藥劑。 1 5. —種如申請專利範圍第1項至第1 0項中任一項之化合 物之用途，係將該化合物用於製造用以治療或預防抑制 劑有益於經4調節的細胞黏合之病症的醫藥。 1 6. —種用於治療或預防抑制劑有益於經α 4調節的細胞黏 合之病症之方法，其包含對有此需要之病人投予安全及 有效量如申請專利範圍第】項至第1 0項中任一項之化 合物。 5]4938 200409756 1 7.如申請專利範圍莖 類風濕性關節炎二：病症係選1由 群；Amm /、： 成人呼吸窘迫症候 …阿輯默疾病；心血管疾病；血栓形 成A又知的血小把、辞隹· / 彳板綾π，血栓溶解後再閉塞； 告；皮膚炎症疾病；糖尿病；多發性硬化；全身二:: 狼瘡；發炎性腸道疾病；關'

   疾病；關聯於淋ρ社7、叫 门至％月迢之 万、淋巴球浸潤至上皮線性組 炎；乳腺炎；肝类·_ ο Κ疾病’胰械 γ 人，膽襄火，膽管炎或膽管周炎.去 管炎；鼻寶炎；肺發炎性疾病；膠原疾病二’支- 目?广广 關…動脈硬化；贅生性疾病；創傷. ，疾病；斯耶格倫綜合症（sjGgren，ssyndrGme = 私植後之排斥；宿主對移植物或移植物對宿主之°。s 内皮增生；動脈硬化；在手術後之 炎；腫瘤血管生成；惡性腫瘤；多發性上再狹乍；腎 引發之骨再吸收·膊主 麵瘤及骨髓瘤 氏疾病(Meniere，s d…正：®神經系統傷害與梅尼爾 灼 UVieniere s dlsease)所成群組。 18·如申請專利範圍第16項之方法，$中 過敏情況，發炎性腸道疾 / ;;正為孝喘， 皮膚火，多發性硬化症或器官移植後排斥。"性 3]^938 62 200409756 柒、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   4 3]4938