DE69803458T2 - Tricyclisch substituierte 2,4-Dithi(oxo)-pyrimidin-5-yl-Verbindungen als P2- Purinoceptor-Antagonisten - Google Patents

Tricyclisch substituierte 2,4-Dithi(oxo)-pyrimidin-5-yl-Verbindungen als P2- Purinoceptor-Antagonisten

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Description

  • Gegenstand der Erfindung sind neue pharmazeutische Wirkstoffe, Zusammensetzungen, die diese Wirkstoffe enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verbindungen eignen sich zur Verwendung in der Therapie, da sie Antagonisten des P2-Purinoceptor-7- Transmembranen-(TM) G-Protein-gekoppelten Rezeptors sind.
  • Es wurde gezeigt, daß ATP-Rezeptoren auf einer großen Anzahl verschiedener Zelltypen vorhanden sind (Dubyak et al. Am J Physiol (1993) 265, C577-C606). In von verschiedenen Arten einschließlich des Menschen isolierten neutrophilen Zellen, Monozyten und Makrophagen wurde gezeigt, daß ATP und/oder UTP die intrazellulären Calciumspiegel erhöhen. Eine Aktivierung dieser Rezeptoren auf Leukozyten kann entweder zu einer direkten Stimulierung von gewissen entzündlichen Reaktionen führen oder die Effektorzellen in vivo für andere Entzündungsvermittler primen. Die Expression von Adhäsionsmolekülen kann durch ATP hochreguliert werden (Freyer et al. J. Immun. (1988) 141, 580-586), was zu einer verstärkten Adhäsion von zirkulierenden Leukozyten an Endothelzellen und einer vermehrten Wanderung in den Gewebsraum führt. Weiterhin wurde gezeigt, daß ATP die Chemotaxis sowohl von neutrophilen Zellen als auch von eosinophilen Zellen fördert (Verghese et al J. B. C. (1996) 271, 15597-15601 und Burders et al. Blood (1993) 81, 49-55), was zu einer inflammatorischen Reaktion beitragen kann. Darüber hinaus kann das ATP-Primen von Neutrophilen auch die Superoxidproduktion potentieren (Seifert et al Eur J Biochem (1989) 181, 277-285). ATP-Rezeptoren liegen auch auf einer Reihe von anderen Zelltypen wie z. B. Chondrozyten, Keratinozyten, Mikrogliazellen und Becherzellen vor (Leong et al BBA (1994) 1201, 298-304; Pillai et al J Clin Invest (1992) 90, 42-51; Walz et al J Neuroscience (1993) 13, 4403-4411 und Abdullah et al Biochem J (1996) 316, 943-951). Die Stimulierung der Rezeptoren auf diesen Zellen kann zu einer Stimulierung bzw. Steigerung von entzündlichen Reaktionen führen, so daß sich Antagonisten des Rezeptors zur Verwendung bei einer Reihe entzündlicher Erkrankungen wie z. B. Asthma, entzündlicher Darmerkrankung, Schocklunge (adult respiratory distress syndrome, ARDS), Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Myocardischämie, chronischobstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmanory disease, COPD), cystischer Fibrose, Arthereosklerose, Restenose, peridontalen Erkrankungen, septischem Schock, Osteoarthritis und Schlaganfall eignen können. Weiterhin wurden ATP-Rezeptoren auf Tumorzellen beschrieben (Dubyak et al J. Biol. Chem., (1985) 260, 10653-10661 und Wagner et al Gastroenterology, (1977), 112(4) Ergänzungsseite A1198), und sie können bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielen. Antagonisten können sich daher zur Behandlung von Krebs eignen.
  • Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) oder Salze davon:
  • in welcher:
  • D für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe der Formel (a) steht:
  • wobei A für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen oder einen kondensierten 5,6-bizyklischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen steht;
  • X für eine Bindung oder eine CH&sub2;-Gruppe steht;
  • R für Wasserstoff, NO&sub2;, NH&sub2;, N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Phenyl, substituiert durch CH&sub2;CO&sub2;H, oder CONR³R&sup4; steht, wobei R³ und R&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes und/oder gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenes C&sub1;&submin; &sub6;-Alkyl stehen;
  • R¹ für -R&sup5;-Tetrazol-5-yl steht, wobei R&sup5; für eine Bindung, OCH&sub2;, SCH&sub2;, CONH, CONHCH&sub2;, CONHCH&sub2;ONH, NHCH&sub2;CONH, NHCH(R³) steht, oder für -R&sup5;-CO&sub2;H steht, wobei R&sup5; für eine Bindung, OCH&sub2;, SCH&sub2;, CONHCH&sub2; oder NHCH (R³) steht, wobei R³ wie oben definiert ist, oder R&sup5; für NR&sup6;(CH&sub2;)q steht, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und q für 1 oder 2 steht, oder R¹ für eine Gruppe der Formel (i) steht:
  • wobei B für einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring steht, der ein gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Stickstoffatom enthält und durch CO&sub2;H oder CONH-Het substituiert ist, wobei Het für Tetrazol- 5-yl steht, oder für einen durch CH&sub2;CO&sub2;H substituierten Thiadiazol- oder Thiazolring steht, oder B für einen 5- gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, gegebenenfalls substituiert durch CF&sub3;, CO&sub2;H, CH&sub2;CO&sub2;H, C(CO&sub2;H)=N-OMe, Tetrazol-5-yl oder CH&sub2;- Tetrazol-5-yl, steht; und
  • R&sup7; für eine Bindung, ein Schwefelatom, eine Gruppe -NR- CH(CO&sub2;H)-CH&sub2;-, oder eine Gruppe -CONR&sup8;(CH&sub2;)pCONR&sup9;- oder -NR&sup8;-(CH&sub2;)p-CONR&sup9;- steht, wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen und p für 1 oder 2 steht;
  • R² für eine Gruppe der Formel (ii) oder (iii) steht:
  • wobei die R¹&sup0;-Gruppen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Methylthio oder C&sub1;&submin;&sub2;- Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome) stehen;
  • die R¹¹-Gruppen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome), C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl, MeOCH&sub2;, MeSCH&sub2; oder C&sub1;&submin;&sub2;- Alkoxy stehen;
  • die R¹²-Gruppen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Methyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome) stehen;
  • Z¹ für CH=CH, CF=CH oder CF=CF steht;
  • Z² für eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, CH&sub2;CH=CH, CH&sub2;CH=CHCH&sub2; oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, steht;
  • R¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin; &sub2;-Alkyl, CF&sub3; oder eine Methylthiogruppe oder Hydroxy stehen;
  • Q¹ und Q² jeweils unabhängig voneinander für O oder S stehen;
  • mit der Maßgabe, daß, wenn Q¹ für Sauerstoff steht, R² für eine Gruppe der Formel (ii) steht.
  • Alkylgruppen, alleine oder als Teil einer anderen Gruppe, können geradkettig oder verzweigt sein. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Ausdruck Alkyl auf C&sub1;&submin;&sub6;Alkylgruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können als stereoisomere Formen einschließlich Enantiomeren vorliegen, und die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen dieser stereoisomeren Formen als auch deren Mischungen einschließlich Racemates. Die verschiedenen stereoisomeren Formen können durch die üblichen Methoden voneinander getrennt werden, oder es kann möglich sein, ein beliebiges vorgegebenes Isomer durch stereospezifische oder asymmetrische Synthese zu erhalten. Die Erfindung bezieht sich auch auf beliebige tautomere Formen und Mischungen davon.
  • D steht geeigneterweise für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder eine wie oben definierte Gruppe der Formel (a). Steht D für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, so gehört Methyl zu den bevorzugten Alkylgruppen.
  • D steht vorzugsweise für eine Gruppe der Formel (a), wobei A für einen 6-gliederigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen oder einen kondensierten 5,6-bicyclischen Ring mit 4 Stickstoffatomen steht. Geeignete 6-gliedrige heterocyclische Ringe sind beispielsweise Pyridin- und Pyrimidinringe. Pyrimidin ist für A besonders bevorzugt. R und R¹ stehen vorzugsweise meta oder para zur Uracilgruppe.
  • X steht geeigneterweise für eine Bindung oder eins CH&sub2;- Gruppe. Steht A für Pyridin, so bedeutet X vorzugsweise CH&sub2;; steht A für Pyrimidin, so bedeutet X vorzugsweise eine Bindung.
  • R steht vorzugsweise für Wasserstoff, NO&sub2;, NH&sub2;, N(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, Phenyl, das durch CH&sub2;CO&sub2;H substituiert ist, oder CONR³R&sup4;, wobei R³ und R&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, welches gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert ist und gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen ist, stehen. R ist vorzugsweise Wasserstoff.
  • R¹ ist geeigneterweise -R&sup5;-Tetrazol-5-yl, wobei R&sup5; für eine Bindung, OCH&sub2;, SCH&sub2;, CONH, CONHCH&sub2;, CONHCH&sub2;CONH, NHCH&sub2;CONH, NHCH(R³) oder -R&sup5;-CO&sub2;H steht, wobei R&sup5; für eine Bindung, OCH&sub2;, SCH&sub2;, CONHCH&sub2; oder NHCH(R³) steht, wobei R³ wie oben definiert ist, oder R&sup5; für NR&sup6;(CH&sub2;)q steht, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl steht und q für 1 oder 2, oder R¹ steht für eine wie oben definierte Gruppe der Formel (i). Steht R¹ für -R&sup5;-CO&sub2;H, so ist R&sup5; vorzugsweise SCH&sub2;, NHCH&sub2; oder NMeCH&sub2;. Steht R¹ für eine Gruppe der Formel (i), so ist R&sup7; vorzugsweise eine Bindung, wenn B für einen gesättigten 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, der ein durch CO&sub2;H substituiertes Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist.
  • Steht B für einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, so ist R&sup7; vorzugsweise eine Gruppe -CONR&sup8;(CH&sub2;)pCONR&sup9;- oder -NR&sup8;-(CH&sub2;)pCONR&sup9;-, insbesondere eine Gruppe, in der R&sup8; für Wasserstoff oder Methyl steht und R&sup9; für Wasserstoff und p für 1 steht. Zu den bevorzugten Ringen B gehören substituiertes Thiazol und Thiadiazol, das durch CO&sub2;H oder CH&sub2;CO&sub2;H, vorzugsweise durch CH&sub2;CO&sub2;H, substituiert ist.
  • R² steht geeigneterweise für eine Gruppe der Formel (ii) oder (iii). Vorzugsweise handelt es sich bei R² um eine Gruppe der Formel (ii), in der Z¹ für CH=CH steht.
  • Geeigneterweise sind die R¹¹ Gruppen unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert), C&sub3;&submin;&sub4;Cycloalkyl, MeOCH&sub2;, MeSCH&sub2; oder C&sub1;&submin;&sub2;Alkoxy. Die R¹¹-Gruppen stehen vorzugsweise beide für Wasserstoff oder Methyl, oder die eine Gruppe steht für Methyl und die andere für Ethyl oder Propyl. R¹&sup0; und R¹² sind vorzugsweise beide Wasserstoff.
  • Q¹ und Q² stehen geeigneterweise jeweils unabhängig voneinander für O oder S. Vorzugsweise steht Q¹ für S oder O und Q² für O.
  • Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören:
  • 6-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- pyridincarbonsäure
  • 2-[[6-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyridazin-3- yl]thio]essigsäure
  • 5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-1-[6[[5- [trifluormethyl]-1,2,4-triazol-3-yl]thio]pyridazin-3- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • 5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-y1]-3,4-dihydro-4- thioxo-1-[6-[[5-[trifluormethyl]-1,2,4-triazol-3- yl]thio]pyridazin-3-yl]-2(1H)-pyrimidinon
  • 4-[2-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4- [carboxymethylthio]pyrimidin-5-yl]phenylessigsäure
  • 2-[[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]thio]essigsäure
  • N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]glycin
  • N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]glycin
  • N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl]glycin
  • 2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
  • N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-prolin
  • N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]-L-prolin
  • (2S-trans)-N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-4-hydroxy-2- pyrrolidincarbonsäure
  • Na-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]-L-histidin
  • (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • 2-[2-[[2-[Dimethylamino]-4-[5-{2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-6-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • N-[2-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-5- [methoxycarbonyl]pyrimidin-4-yl]glycin
  • 4-[[Carboxymethyl]amino]-2-[5-{2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]-5-pyrimidincarbonsäure
  • (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4- thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycin
  • (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4- thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
  • 2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
  • (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
  • (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methoxy-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]- 4-thiazolessigsäure
  • (±)N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-3-azetidincarbonsäure
  • 2-[2-[[6-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-4-yl][methyl]amino]acetylamino]- 4-thiazolessigsäure
  • (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-prolin
  • (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4- thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-prolin
  • (±)-2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-9H- purin-9-essigsäure
  • N-[2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-5- nitropyrimidin-4-yl]glycin
  • (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-[1- methylethyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
  • (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • (±)-N-[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycin
  • (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-5- thiazolessigsäure
  • (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolcarbonsäure
  • (±)-2-[[1-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]azetidin-3- yl]carbonylamino]-4-thiazolessigsäure
  • (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-hydroxy-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-α-[methoxyimino]-4- thiazolessigsäure
  • (±)-N-[(1H)-Tetrazol-5-yl]-1-[4-[5-{2-ethyl-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-3- azetidincarbonsäureamid
  • (±)-2-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino-N-[4-[1H- tetrazol-5-ylmethyl]thiazol-2-yl]essigsäureamid
  • (±)[[5-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-3- (1,2,4-thiadiazol)]essigsäure
  • (±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4- pyrimidincarbonsäure
  • (±)N- [[[2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-4-yl]carbonyl]glycin
  • (±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-N-[(1H)- tetrazol-5-y1]-4-pyrimidincarbonsäureamid
  • (±)2-[[6-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyridazin-3-yl]thio]essigsäure
  • (±)2-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]-N-[(1H)- tetrazol-5-yl]essigsäureamid
  • (±)N-[4-[5-{2-Ethyl-8-hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-3-azetidincarbonsäure
  • (±)2-[[[4-[5-{2-Ethyl-8-hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • (±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-N-[{(1H)- tetrazol-5-ylamino}carboxymethyl]-4- pyrimidincarbonsäureamid
  • (±)-4-[Carboxymethylamino]-2-[5-[2-ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H- pyrimidin-1-yl]-5-pyrimidincarbonsäure
  • 5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-y1]-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidin
  • 5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-1- methyl-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidin oder deren Salze.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, bei dem man:
  • (a) eine Verbindung der Formel (II):
  • wobei Q¹ und Q² wie unter Formel (I) definiert sind und R² wie unter Formel (I) definiert ist oder ein geschütztes Derivat davon ist, mit einer Verbindung der Formel (III):
  • wobei R, R¹ und A wie unter Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, X wie unter Formel (I) definiert ist und L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt, oder
  • (b) eine Verbindung der Formel (IV):
  • wobei Q¹, Q² und X wie unter Formel (I) definiert sind, R und A wie unter Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, und L' für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (V), (VI) oder (VII):
  • wobei R&sup8;, R&sup9; und p wie unter Formel (I) definiert sind und B wie unter Formel (I) definiert ist, oder ein geschütztes Derivat davon ist, umsetzt oder
  • (c) falls R¹ für eine Gruppe -R&sup5;-CO&sub2;H und R&sup5; für SCH&sub2; oder NR&sup6;(CH&sub2;)q steht, eine Verbindung der Formel (iv), wie oben definiert, mit einer Verbindung H-R&sup5;-CO&sub2;R¹&sup4;, wobei R&sup5; für SCH&sub2; oder NR&sup6;(CH&sub2;)g und R¹&sup4; für eine Ester bildende Gruppe steht, umsetzt;
  • und gegebenenfalls anschließend an (a), (b) oder (c) in beliebiger Reihenfolge:
  • - etwaige vorhandene Schutzgruppen abspaltet
  • - die Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt
  • - ein Salz bildet.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) kann in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise eines Metallcarbonats wie Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie NMP, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei ungefähr 80ºC, durchgeführt werden. L steht vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Fluor, wenn X eine Bindung ist. Wenn X für CH&sub2; steht, ist L vorzugsweise Chlor. Andererseits kann man für Verbindungen, bei denen X CH&sub2; ist, die Verbindung der Formel (II) mit einem geeigneten Silylierungsmittel wie z. B. Trialkylsilylchlorid und/oder 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Pyridin, Toluol oder 1,4-Dioxan bei einer Temperatur von 80ºC bis 140ºC sylilieren, und dann eine Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Rückflußtemperatur, zugeben. Wir führen die Silylierung vorzugsweise mit Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid in 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß durch, mit anschließender Behandlung mit der entsprechenden Verbindung der Formel (III) (wobei L für Halogen, vorzugsweise für Bromid oder Chlorid, steht) in Acetonitril und 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß.
  • Verbindungen der Formel (IV) können in Gegenwart einer geeigneten Base mit Verbindungen H-R&sup5;-CO&sub2;H umgesetzt werden. Steht R&sup5; für SCH&sub2;, so handelt es sich bei der Base vorzugsweise um NaH; steht R&sup5; für NR&sup6;(CH&sub2;)q, so handelt es sich bei der Base vorzugsweise um ein organisches Amin wie Diisopropylethylamin. Die Gruppe R¹&sup4; ist eine geeignete esterbildende Gruppe wie beispielsweise Benzyl oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl. Es ist weiterhin möglich, Verbindungen der Formel (IV) unter Anwendung der oben für den Fall, daß R&sup5; für NR&sup6;(CH&sub2;)q steht, beschriebenen Vorschrift mit Verbindungen der Formel (V), (VI) oder (VII) umzusetzen.
  • Es ist dem Fachmann ersichtlich, daß es bei dem oben beschriebenen Verfahren möglicherweise erforderlich ist, die funktionellen Gruppen von Zwischenverbindungen mit Schutzgruppen zu schützen.
  • Zu den funktionellen Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, zählen Hydroxy-, Amino- und Carbonsäuregruppen. Zu den für Hydroxy-Gruppen geeigneten Schutzgruppen gehören Organosilylgruppen (z. B. tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Benzyl und Tetrahydropyranyl. Zu den für Amino-Gruppen geeigneten Schutzgruppen gehören tert-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Schutzgruppen, die für Carbonsäuren geeignet sind, schließen C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl- und Benzylester ein. Man kann das Schützen und Entschützen von funktionellen Gruppen vor oder nach einem Reaktionsschritt durchführen.
  • Die Verwendung von Schutzgruppen ist in "Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991) umfassend beschrieben.
  • Insbesondere Verbindungen der Formel (III), in denen R¹ eine Carbonsäuregruppe enthält, lassen sich als Ester, insbesondere als C&sub1;&submin;&sub6;Alkylester, schützen. Solche Ester können mit Metallhydroxiden oder guarternären Ammoniumhydroxiden wie z. B. Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie einem wäßrigen Alkohol, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 100ºC basisch hydrolysiert werden. Ist/Sind Q¹/Q² Sauerstoff, so kann man auch unter Verwendung einer Mineralsäure wie HCl oder einer starken organischen Säure wie Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan eine saure Hydrolyse durchführen. Wir bevorzugen die basische Hydrolyse unter Verwendung von Lithiumhydroxid in wäßrigem Tetrahydrofuran bzw. wäßrigem Methanol bei Raumtemperatur.
  • Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Standardvorschriften, beispielsweise unter Anwendung bekannter Alkylierungs-, Hydrolyse-, Veresterungs- und Amidbildungsreaktionen in andere Verbindungen der Formel (I) überführen. Verbindungen der Formel (I), in denen Q¹ für Sauerstoff steht, lassen sich in eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der Q¹ für Schwefel steht, umwandeln, indem man Standardthiierungsbedingungen für die Umwandlung von Uridin- und Thymidinnukleosiden in die entsprechenden Thionukleosidderivate (siehe "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", herausgegeben von Leroy B. Townsend, Plenum Press Band 1) anwendet. Eine Thiierung läßt sich durch Einsatz von Reagenzien wie Diphosphorpentasulfid oder Lawesson's Reagens in einem Lösungsmittel wie z. B. Pyridin, 1,4-Dioxan, Toluol, Xylol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 50ºC bis 130ºC erzielen. Wir bevorzugen die Verwendung von Lawesson's Reagens in 1,4-Dioxan bei 100ºC, wenn Selektivität erreicht werden kann.
  • Eine Thiierung läßt sich auch durch Verdrängung einer geeigneten Abgangsgruppe in der 2- oder 4-Stellung des Uracil durch Schwefelwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie Pyridin oder Triethylamin bei Raumtemperatur erzielen. Geeignete Abgangsgruppen sind beispielsweise Alkylthio oder Halogen, vorzugsweise Alkylthio, besonders bevorzugt Methylthio.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen Q¹ und Q² für Sauerstoff stehen, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
  • wobei R¹&sup5; und R¹&sup6; unabhängig für C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl oder Benzyl stehen, mit einer Verbindung der Formel (IX) oder (X):
  • wobei Z¹, Z², R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ wie unter Formel (I) definiert sind, und anschließende Reduktion des so erhaltenen Alkohols darstellen. Verbindungen der Formel (VIII) werden dargestellt, indem man das entsprechende Halogenid mit einem Alkyllithiumreagens (Alkyl=n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl) in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Diethylether bei niedriger Temperatur, z. B. -40ºC bis -78ºC, behandelt.
  • Der so erhaltene Alkohol kann dann durch Behandlung mit einem Trialkylsilan wie z. B. Triethylsilan in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan und einer Säure bzw. Lewissäure wie z. B. Trifluoressigsäure oder einem Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, zu Verbindungen des Typs (II) reduziert werden. Wir bevorzugen es, den Metall-Halogen-Austausch an 5-Brom-2,4-bis(1,1- dimethylethoxy)pyrimidin unter Verwendung von n-Butyllithium bei -78ºC in Tetrahydrofuran durchzuführen.
  • Wird die Lithium-Spezies mit einem substituierten 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on gequericht, so kann man das so erhaltene substituierte 5-(2,4-Bis(alkoxy)pyrimidin-5-yl)-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol durch Erhitzen unter Rückfluß in einem Carbonsäurelösungsmittel (D. Hellwinkel und T. Becker, Chem. Ber., 1989, 122, 1595) in das Uracil der Formel (II) (wobei Z¹ für CH=CH steht) umwandeln. Wir bevorzugen die Verwendung von Essigsäure. Um das substituierte Uracil (II) zu erhalten, kann es in einigen Fällen erforderlich sein, zur Dehydrierung eine weitere Behandlung mit Trifluoressigsäure unter Rückfluß durchzuführen.
  • Verbindungen der Formel (II) lassen sich auch aus Uracil und den entsprechend substituierten Alkoholen der Formel (XI) und (XII)
  • wobei die Gruppen Z¹, Z², R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ wie unter Formel (I) definiert sind, durch Erhitzen unter Rückfluß in einem Crabonsäurelösungsmittel wie Essigsäure darstellen (J. O. C., 1974, 39, 587).
  • Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung der freien Säure oder eines Salzes davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Base (z. B. gegebenenfalls durch C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Ammoniumhydroxid oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid) gebildet werden. Die Reaktion läßt sich in einem Lösungsmittel bzw. Medium durchführen, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Wasser, Alkohol oder Aceton, welches im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt werden kann. Bei der Reaktion kann es sich auch um ein metathetisches Verfahren handeln, oder es wird vorzugsweise auf einem Ionenaustauscherharz durchgeführt. Bevorzugt sind die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, doch können auch andere Salze Anwendung finden, z. B. bei der Isolierung oder Aufreinigung des Produktes.
  • Neue Zwischenverbindungen bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden dem unten umrissenen Assay unterworfen, wobei gefunden wurde, daß sie Antagonisten des P2-7-TM-G-Protein-gekoppelten Rezeptors, insbesondere des P2Y2-Rezeptors, sind. Dementsprechend eignen sie sich zur Verwendung in der Therapie, wobei sie insbesondere zum Gebrauch als entzündungshemmende Mittel bei einer Reihe von entzündlichen Erkrankungen wie z. B. Asthma, entzündlicher Darmerkrankung, Schocklunge (adult respiratory distress syndrome, ARDS), Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Myocardischämie, chronischobstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmanory disease, COPD), cystischer Fibrose, Arthereosklerose, Restenose, peridontalen Erkrankungen, septischem Schock, Osteoarthritis und Schlaganfall indiziert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit anderen entzündungshemmenden Mitteln verabreicht werden. Weiterhin wurden ATP- Rezeptoren auf Tumorzellen beschrieben, und sie können bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielen. Antagonisten können sich daher zur Behandlung von Krebs eignen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung eines entzündlichen Zustands, dadurch gekennzeichnet, daß dem Patienten, der der Therapie bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung eines entzündlichen Zustands.
  • Die Verbindungen können oral, topisch, z. B. an die Lunge und/oder die Atemwege, in Form von Lösungen, Suspensionen, HFA-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, z. B. Turbuhaler®-Formulierungen verabreicht werden, oder durch parenterale Verabreichung in Form von sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Adjuvans. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die kein Material enthalten, das Nebenwirkungen, zum Beispiel eine allergische Reaktion, verursachen könnte. Geeignete Zusatzstoffe sind zum Beispiel Chelatbildner bzw. Sequestrierungsmittel, Antioxidanzien, Mittel zur Einstellung der Tonizität, pH-Wert-ändernde Mittel und/oder Puffer.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mittels eines Trockenpulverinhalationsgerätes verabreicht werden. Bei dem Inhalationsgerät kann es sich um ein Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhalationsgerät, z. B. ein durch Einatmen aktiviertes Trockenpulverinhalationsgerät, handeln.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung könnte gegebenenfalls in gefriergetrockneter Form unter Verwendung von in der Pharmazie herkömmlich angewandten Lyophilisationstechniken hergestellt werden. Bei Gebrauch werden derartige pharmazeutische Zusammensetzungen vor der Verabreichung im allgemeinen in einem pharmazeutisch verträglichen Träger rekonstituiert. Bei der nach der Rekonstitution vorliegenden Lösung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung handelt es sich vorzugsweise um eine isotonische Lösung. Eine derartige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird bei einer Rekonstitution vorzugsweise durch Injektion, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, verabreicht.
  • In den Beispielen wurden die NMR-Spektren in einem Varian Unity Inova 300- bzw. 400-MHz-Spektrometer gemessen, und die MS-Spektren wurden wie folgt gemessen: EI-Spektren wurden mit einem VG 70-2505- oder einem Finnigan Mat Incos-XL-Spektrometer gemessen, ESI- und APCI-Spektren wurden auf einem Finnigan Mat SSQ7000 oder einem Micromass Platform-Spektrometer gemessen. Wo erforderlich, wurden die Reaktionen unter einer Inertatmosphäre (entweder Stickstoff oder Argon) durchgeführt. Trennungen mittels präparativer HPLC wurden, wo erforderlich, im allgemeinen unter Verwendung einer mit BDSC-18-Umkehrphasenkieselgel gefüllten Novapak®-, Bondapak®- oder Hypersil®-Säule durchgeführt. Chromatographie wurde im allgemeinen unter Verwendung von für die Flash- Kieselgelchromatographie geeignetem Matrex Silica 60® (35-70 Mikron) oder Prolabo Silica gel 60® (35-75 Mikron) durchgeführt.
    • Beispiel 1 6-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2- oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-pyridincarbonsäure i) 6-Hydroxymethyl-2-pyridincarbonsäuremethylester
  • Eine Mischung von 2,6-Pyridincarbonsäure (10 g) in Thionylchlorid (40 ml) mit einer katalytischen Menge an Dimethylformamid wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und mit Toluol versetzt, daß dann azeotropisch abgedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Toluol (20 ml) und dann mit Methanol (20 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit Natriumborhydrid (0,96 g) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 2,76 g.
  • ¹H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 8,04 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,88 (d, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,74 (t, 1H).
    • ii) 6-Chlormethyl-2-pyridincarbonsäuremethylester
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (i) (2,75 g) in Essigsäureethylester (10 ml) wurde mit 1 M etherischer Hei (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser wurde bei 0ºC in Thionylchlorid (20 ml) gelöst. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Diethylether (100 ml) wurde zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und direkt für den nächsten Schritt verwendet. Ausbeute 1,3 g.
    • iii) 5-Brom-2,4-bis[1,1-dimethylethoxy]pyrimidin
  • Eine Lösung von Kalium-tert.-butanolat (67,5 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (55 g) (J. Am.Chem.Soc. 1934, 56, 134) in Tetrahydrofuran (100 ml) versetzt. Nach 1,5 Stunden wurde vorsichtig Wasser (100 ml) zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Triethylamin in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 52,4 g.
  • MS: GC-MS: 302/304 (M&spplus;)
    • iv) 5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • Eine Lösung von 5-Brom-2,4-bis(1,1-dimethylethoxy)- pyrimidine (50 g) in trockenem Tetrahydrofuran (1l) wurde bei -78ºC tropfenweise mit n-Butyllithium (69 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) versetzt. Nach 0,5 Stunden gab man eine Lösung von 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (44 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) zu. Die Reaktionsmischung wurde drei Sunden lang bei -78ºC gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (400 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wodurch man rohes 5-(2,4-Bis(1,1- dimethylethoxy)pyrimidin-5-yl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol erhielt, das direkt weiterverwendet wurde. Eine gerührte Lösung von 5-(2,4-Bis(1,1- dimethylethoxy)pyrimidin-5-yl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol und Triethylsilan (64 ml) in trockenem Dichlormethan (400 ml) wurde bei 0ºC im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise mit Trifluoressigsäure (150 ml) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Toluol (300 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol versetzt, das azeotropisch abgedampft wurde (3 mal). Das Öl wurde mit Diethylether behandelt und das ausgefallene Produkt wurde als weißes Pulver gesammelt (44 g).
  • MS: EI: 302 (M+, 100%)
    • v) 6-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2-pyridincarbonsäuremethylester
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (iv) (1,5 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde unter Rühren mit Cesiumcarbonat (1,63 g) versetzt. Nach 15 Minuten wurde Triethylamin (0,71 ml) und dann das Produkt aus Schritt (ii) (1,11 g) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,86 g.
  • MS: APCI(+ve): 452 (M+1)
    • vi) 6-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- pyridincarbonsäuremethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (v) (1,84 g) und Lawessons-Reagenz (1,65 g) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,38 g.
  • MS: APCI(+ve): 468 (M+1)
    • vii) 6-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-2- pyridincarbonsäure
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (vi) (1,37 g) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,588 g) in Methanol (20 ml) und Wasser (15 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abflitriert und zwischen Essigsäureethylester und 1 N HCl verteilt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf 10 ml eingeengt. Das Produkt wurde durch Zugabe von Diethylether ausgefällt. Ausbeute 0,56 g.
  • MS: APCI(+ve): 454 (M+1, 100%)
  • ¹H-NMR: δ (DMSO) 13,34 (s breit, 1H), 12,67 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,49-7,23 (m, 7H), 7,08 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 5,00 (s, 2H).
  • Schmp.: 235-236ºC
    • Beispiel 2 2-[[6-5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyridazin-3- yl]thio]essigsäure i) 5-{BH-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-1-[6- chlorpyridazin-3-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (iv) (2 g) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde unter Rühren mit Cesiumcarbonat (2,15 g) versetzt. Nach 5 Minuten wurde 3,6-Dichlorpyridazine (1 g) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,8 g.
  • ¹H-NMR: δ (DMSO) 11,70 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,42-7,28 (m, 7H), 6,99 (s, 2H), 5,46 (s, 1H).
    • ii) 2-[[6-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyridazin-3- yl]thio]essigsäuremethylester
  • Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (0,434 g, 60%ige Dispersion in Öl) in Dimethylformamid (30 ml) wurde tropfenweise mit Thioglycolsäuremethylester versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. 13 ml dieser Lösung wurden zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (i) (0,9 g) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und dann mit wäßriger Ammoniumchloridlösung gequericht und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,0 g.
  • ¹H-NMR: δ (DMSO) 11,63 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,61-7,27 (m, 8H), 7,14 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
    • iii) 2-[[6-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyridazin-3- yl]thio]essigsäuremethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (0,99 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30-40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,5 g.
  • MS: APCI(+ve): 501 (M+1, 100%)
    • iv) 2-[[6-[5-{5X-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyridazin-3- yl]thio]essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (0,49 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,345 g.
  • MS: APCI(+ve): 487 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,96 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,43-7,27 (m, 6H), 7,01 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,16 (s, 2H).
  • Schmp.: 248-250ºC
    • Beispiel 3 5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-1-[6-[[5- trifluormethyl]-1,2,4-triazol-3-yl]thio]pyridazin-3- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Eine Lösung von 5-[Trifluormethyl]-4H-1,2,4-triazol- 3(2H)-thion (1,6 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,336 g, 60%iger Dispersion in Öl) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. 25 ml dieser Lösung wurden zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 2, Schritt (i) (0,87 g) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung 16 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 5-10% Methanol in Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,4 g.
  • MS: APCI(+ve): 548 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 11,67 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,60-7,27 (m, 8H), 7,22 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 5,45 (s, 1H).
  • Schmp.: 160ºC
    • Beispiel 4 5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-4- thioxo-1-[6-[[5-[trifluormethyl]-1,2,4-triazol-3- yl]thio]pyridazin-3-yl]-2(1H)-pyrimidinon
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von Beispiel 3 (1,0 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Ausbeute 0,02 g
  • MS: APCI(+ve): 564 (M+1, 10D%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,99 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,66-7,62 (m, 3H), 7,45-7,26 (m, 6H), 7,00 (s, 2H), 5,97 (s, 1H).
  • Schmp.: 165ºC
    • Beispiel 5 4-[2-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4-[carboxymethylthio]pyrimidin-5-yl]phenylessigsäure i) 4-[Tributylstannyl]phenylessigsäuremethylester
  • Eine Mischung des Methylesters von 4- Bromphenylessigsäure (1,97 g) (J. Org.Chem. 1994, 59, 6095), Hexabutyldizinn (5,0 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,46 g) in Toluol (60 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 2-4% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,21 g.
  • 1H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 7,42 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 1,61-0,86 (m, 27H).
    • ii) 4-[2,4-Bis[1,1-dimethylethoxy]pyrimidin-5- yl]phenylessigsäuremethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (iii) (0,91 g), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,2 g) und des Produkts aus Schritt (i) (0,75 g) in Toluol (25 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Diethylether und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,35 g.
  • 1H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 8,21 (s, 1H), 7,46 (dt, 2H), 7,30 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 2H).
    • iii) 4-[2,4-Dichlorpyrimidin-5-yl]phenylessigsäuremethylester
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (ii) (1,13 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung eingedampft, und der Rückstand wurde 14 Stunden lang unter Rückfluß mit Phosphoroxychlorid (30 ml) und N,N-Dimethylanilin (0,38 ml) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,61 g.
  • MS: GC-MS: 296/8/300 (M+1)
    • iv) 4-[2-Chlor-4-[methoxycarbonylmethylthio]pyrimidin- 5-yl]phenylessigsäuremethylester
  • Thioglycolsäuremethylester (0,18 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (iii) (0,6 g) und Triethylamin (0,56 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden gerührt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 20-30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,7 g.
  • MS: APCI(+ve): 367/9 (M+1)
    • v) 4-[2-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4-[methoxycarbonylmethylthio]pyrimidin-5-ylphenylessig säuremethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iv) (0,58 g) und dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (iv) (0,48 g) gemäß der Methode von Beispiel 2, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 2% Methanol in Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,4 g.
  • MS: APCI(+ve): 633 (M+1, 100%)
    • vi) 4-[2-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4-[methoxycarbonylmethylthio]pyrimidin-5-yl]phenylessigsäuremethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (v) (0,32 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,21 g.
  • MS: APCI(+ve): 649 (M+1)
    • vii) 4-[2-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4- [carboxymethylthio]pyrimidin-5-yl]phenylessigsäure
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (vi) (0,2 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,11 g.
  • MS: APCI(+ve): 621 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,90 (s, 1H), 12,70 (s breit, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,67-7,27 (m, 13H), 7,08 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,68 (s, 2H).
  • Schmp.: 280ºC
    • Beispiel 6 2-[[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]thio]essigsäure i) 1-[2-Chlorpyrimidin-4-yl]-5-[5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Eine Mischung von 2,4-Dichlorpyrimidin (1,49 g), Cesiumcarbonat (3,26 g) und dem Produkt aus Beispiel 1, Schritt (iv) (3 g) in Dimethylsulfoxid (40 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde nach Verreiben mit 50% Essigsäureethylester in Isohexan erhalten. Ausbeute 2,55 g.
  • MS: APCI(+ve): 415/7 (M+1)
    • ii) 2-[[4-(5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]thio]essigsäuremethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (i) (0,52 g), Thioglycolsäuremethylester (0,18 ml) und Triethylamin (0,42 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und 2 N HCl verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,42 g.
  • MS: APCI(+ve): 485 (M+1, 100%)
    • iii) 2-[[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]thio]essigsäuremethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (0,41 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,21 g.
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,93 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,67-7,29 (m, 8H), 7,04 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,63 (s, 3H).
    • iv) 2-[[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]thio]essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (0,2 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,05 g.
  • MS: APCI(+ve): 487 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,94 (s breit, 2H), 8,67 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,45-7,29 (m, 6H), 7,06 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 3,98 (s, 2H).
  • Schmp.: 190ºC
    • Beispiel 7 N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]glycine i) N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]glycinmethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 6, Schritt (i) (1 g), Glycinmethylester-hydrochlorid (0,339 g) und N,N-diisopropylethylamin (1,13 ml) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (20 ml) wurde 7 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol/Chloroform gelöst, und das Produkt wurde durch Zugabe von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,96 g.
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 11,49 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,72-6,96 (m, 12H), 5,76 (s, 1H), 3,98 (s breit, 2H), 3,71 (s breit, 3H).
    • ii) N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]glycinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,955 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 50-60% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,77 g.
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,82 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,90-7,00 (m, 12H), 5,95 (s, 1H), 4,04 (s breit, 2H), 3,68 (s breit, 3H).
    • iii) N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]glycin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (0,85 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,63 g.
  • MS: APCI(+ve): 470 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,82 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,88 (s breit, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,45-7,28 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (s breit, 2H), 5,96 (s, 1H), 3,98 (d, 2H). (Rotamere)
  • Schmp.: 208ºC
    • Beispiel 8 N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]glycin i) 5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • n-Butyllithium (5,6 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) wurde tropfenweise bei -78ºC zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (iii) (3,85 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, und eine Lösung von 10,11- Dihydro-2,8-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (Europäisches Patent, 1993, 0 589 322 A1) (3,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei -78ºC und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Kochsalzlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Eisessig (100 ml) gelöst und 30 Minutnen lang auf 120ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit Toluol versetzt, das azeotropisch abgedampft wurde, und mit Diethylether verrieben, wodurch man einen Feststoff erhielt. Ausbeute 4,03 g.
  • MS: APCI(+ve): 331 (M+1, 100%)
    • ii) 1-[2-[Chlorpyrimidin-4-yl]-5-[2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (4,0 g) gemäß der Methode von Beispiel 6, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 3,2 g.
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 11,66 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,21-7,18 (m, 4H), 6,91 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 2,29 (s, 6H).
    • iii) N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]glycinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (0,5 g) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 0,3 g. Wurde direkt für den folgenden Schritt verwendet.
    • iv) N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl]glycin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (0,1 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,09 g.
  • MS: APCI(+ve): 482 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 11,50 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,70 (s breit, 1H), 7,60 (s breit, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,20 (d+s,4H), 7,0 (s breit, 1H), 6,9 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,10 (s breit, 2H), 2,30 (s, 6H). (Rotamere)
  • Schmp.: 260-263ºC
    • Beispiel 9 N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl]glycin i) N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]glycinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 8, Schritt (iii) (0,2 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30-50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,11 g.
  • MS: APCI(+ve): 512 (M+1, 100%)
    • ii) N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]glycin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,1 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,02 g.
  • MS: APCI(+ve): 498 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,83 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,92-6,94 (m, 8H), 5,89 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,29 (s, 6H).
  • Schmp.: 205ºC
    • Beispiel 10 2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure i) 2-[[2-Aminoacetyl]amino]-4-thiazolessigsäureethylester
  • Eine Mischung von N-(tert-Butoxycarbonyl)glycin (3,1 g), 2-Amino-4-thiazolessigsäureethylester (3 g) und Brom-tris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorphosphat (7,54 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (6 ml) behandelt. Nach 25 Minuten wurde N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (1,96 g) zugegeben. Nach 24 Stunden wurde die Mischung zwischen Essigsäureethylester und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Kochsalzlösung, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Das Produkt (0,77 g) wurde in Dichlormethan (25 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst. Nach 2 Stunden wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 0,41 g.
  • MS: APCI(+ve): 244 (M+1)
    • ii) 2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäureethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (i) (0,194 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,35 ml) und des Produkts aus Beispiel 8, Schritt (ii) (0,25 g) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (5 ml) wurde 10 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 70% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,175 g.
  • MS: APCI(+ve): 650 (M+1)
    • iii) 2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (11) (0,175 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,03 g.
  • MS: APCI(+ve): 622 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,52 (s breit, 1H), 12,38 (s breit, 1H), 11,49 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,57-6,87 (m, 11H), 5,32 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,21 (s breit, 6H). (Rotamere).
  • Schmp.: 223ºC
    • Beispiel 11 N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro- 2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-prolin i) N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L- prolinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 6, Schritt (i) (0,3 g) und L- Prolinmethylester-hydrochlorid (0,6 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,55 g.
  • MS: APCI(+ve): 508 (M+1)
    • ii) N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L- prolin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,55 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,187 g.
  • MS: APCI(+ve): 494 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,49 (s breit, 1H), 11,48 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,6-7,62 (m, 2H), 7,28-7,42 (m, 7H), 6,99 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,4-4,44 (m, 1H), 3,27-3,37 (m, 2H), 2,3-2,37 (m, 1H), 2,0-2,07 (m, 3H)
  • Schmp.: 190-200ºC
    • Beispiel 12 N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]-L-prolin i) N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl]-L-prolinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 8, Schritt (ii) (0,3 g) und L- Prolinmethylester-hydrochlorid (0,56 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,3 g.
  • MS: APCI(+ve): 536 (M+1, 100%)
    • ii) N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl]-L-prolin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,3 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,105 g.
  • MS: APCI(+ve): 522 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 8,30 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,22-7,18 (m, 3H), 6,89 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,04-2,07 (m, 3H).
  • Schmp.: 200-205ºC
    • Beispiel 13 (2S-trans)-N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-4-hydroxy-2- pyrrolidincarbonsäure i) (2S-trans)-N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-4-hydroxy-2- pyrrolidincarbonsäurephenylmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend von trans-4-Hydroxy-L-prolinbenzylester-hydrochlorid (0,928 g) und dem Produkt aus Beispiel 8, Schritt (ii) (0,3 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 50-60% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,29 g.
  • MS: APCI(+ve): 429 (M+1)
    • ii) (2S-trans)-N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-4-hydroxy-2- pyrrolidincarbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,28 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,05 g.
  • MS: APCI(+ve): 538 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 11,46 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,22-7,15 (m, 4H), 6,91 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,50 (s breit, 1H), 4,43 (t, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,41-3,37 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,31-2,00 (m, 1H), 2,16-2,07 (m, 1H).
  • Schmp.: 208-210ºC
    • Beispiel 14 Nα-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]-L-histidin i) Nα-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl]-L-histidinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend von L-Histidinmethylester-dihydrochlorid (1,15 g) und dem Produkt aus Beispiel 8, Schritt (ii) (0,7 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5-10% Methanol in Dichlormethan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,25 g.
  • MS: APCI(+ve): 576 (M+1)
    • ii) Nα-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl]-L-histidin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,122 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,025 g.
  • MS: APCI(+ve): 562 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 11,19 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 6H), 6,97-6,83 (m, 3H), 5,31 (s, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 2,28 (s, 6H).
  • Schmp.: 223ºC
    • Beispiel 15 (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure i) 3-Ethylphenylmethanol
  • n-Butyllithium (34 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) wurde bei -78ºC zu einer Lösung von 1-Brom-3-ethylbenzol (15 g) in Tetrahydrofuran (320 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde mit Dimethylformamid (15 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -78ºC gerührt und wieder auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit wäßriger Ammoniumchloridlösung gequericht und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (250 ml) gelöst und portionsweise mit Natriumborhydrid (1,51 g) behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 2 M HCl (100 ml) gequericht und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 2 M HCl verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und der Rückstand chromatographisch unter Verwendung von 5-10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 7,6 g.
  • MS: GC-MS: 136 (M&spplus;) 97%
    • ii) 1-Brommethyl-3-ethylbenzol
  • Phosphortribromid (5,3 ml) wurde bei 0ºC zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (i) (7,6 g) in Benzol (150 ml) gegeben. Nach 3 Stunden wurde mit Wasser (40 ml) versetzt und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Chromatographisch gereinigt unter Verwendung von 2% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel. Ausbeute 8,0 g.
  • 1H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 7,28-7,12 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 2,65 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
    • iii) 2-[2,4-Dimethylphenyl]-4,5-dihydro-4,4- dimethyloxazol
  • Dimethylformamid (8 Tropfen) wurde zu einer gerührten Suspension von 2,4-Dimethylbenzoesäure (80 g) in Thionylchlorid (400 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang auf 80 W erhitzt und das Thionylchlorid abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und zu einer Lösung von 2-Amino-2- methylpropan-1-ol (124 ml) in Dichlormethan (400 ml) getropft. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und mit 2 M HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydr ogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (800 ml) gelöst und bei 0ºC tropfenweise mit Thionylchlorid (125 ml) versetzt. Dis Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der feste Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 69 g.
  • 1H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 7,64 (d, 1H), 7,02-6,99 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
    • iv) 2-[2-[2-[3-Ethylphenyl]ethyl]-4-methylphenyl]-4,5- dihydro-4,4-dimethyloxazol
  • n-Butyllithium (16,8 ml einer 2,5 M Lösung in Isohexan) wurde bei 0ºC unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt (iii) (8,13 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) getropft. Nach 1 Stunde wurde das Produkt aus Schritt (ii) (8,0 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit wäßriger Ammoniumchloridlösung gequericht und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 4,93 g.
  • MS: APCI+: 322 (M+1)
    • v) 2-[2-[3-Ethylphenyl]ethyl]-4-methylbenzoesäure
  • Das Produkt aus Schritt (iv) (4,9 g) und Methyliodid (4,7 ml) in Acetonitril (15D ml) wurden 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand und Natriumhydroxid (8 g) wurden unter Rückfluß in Wasser (40 ml) und Methanol (50 ml) erhitzt. Nach 6 Stunden wurde das Methanol abgedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft und direkt für den folgenden Schritt verwendet.
    • vi) 2-Ethyl-10,11-dihydro-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (v) in Polyphosphorsäure (40 g) und Sulfolan (20 ml) wurde 5 Stunden lang auf 130ºC erhitzt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Chromatographisch gereinigt unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel.
  • MS: GC-MS: 250 (M&spplus;)
    • vii) (±)-5-[2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (vi) (3 g) gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 1,48 g.
  • MS: LC-MS: APCI(+ve): 345 (M+1, 100%)
    • viii) (±)-1-[2-Chlorpyrimidin-4-yl]-5-[2-ethyl-8- methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (vii) (0,44 g) gemäß der Methode von Beispiel 6, Schritt (i) dargestellt.
  • Ausbeute 0,42 g.
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 11,66 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 4H), 6,92 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 2,60 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, 3H).
    • ix) (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (viii) (0,415 g) und Beispiel 10, Schritt (i) (1 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 70-80% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,22 g.
  • MS: APCI(+ve): 664 (M+1, 100%)
    • x) (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ix) (0,21 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,12 g.
  • MS: APCI(+ve): 636 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,50 (s breit, 1H), 12,37 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45-6,88 (m, 11H), 5,33 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,53 (s breit, 2H), 2,22 (s breit, 3H), 1,17 (s breit, 3H).
  • Schmp.: 217ºC
    • Beispiel 16 2-[2-[[2-[Dimethylamino]-4-[5-{2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-6-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure i) 1-[2,6-Dichlorpyrimidin-4-yl]-5-[2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 8, Schritt (i) (5 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (50 ml) wurde mit Cesiumcarbonat (5 g) versetzt. Nach 5 Minuten wurde 2,4,6-Trichlorpyrimidin (2,8 g) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Kochsalzlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 2,9 g.
  • MS: APCI(+ve): 477 (M+1)
    • ii) 2-[2-[[2-Chlor-4-[5-{2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-6-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (i) (1,5 g), des Produkts aus Beispiel 10, Schritt (i) (1,13 g) und N,N- Diisopropylethylamin (0,6 ml) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (30 ml) wurde 14 Stunden lang auf 50ºC und dann 4 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Kochsalzlösung, die verdünnte Salzsäure enthielt, und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,43 g.
  • MS: APCI(+ve): 684 (M+1)
    • iii) 2-[2-[[2-[Dimethylamino]-4-[5-{2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-6-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (ii) (0,4 g), Dimethylamin-hydrochlorid (0,18 g) und N,N- Diisopropylethylamin (0,5 ml) in Dimethylformamid (5 ml) wurde 6 Sunden lang auf 85ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Kochsalzlösung, die verdünnte Salzsäure enthielt, und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft.
  • Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,2 g.
  • MS: APCI(+ve): 693 (M+1)
    • iv) 2-[2-[[2-[Dimethylamino]-4-[5-{2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-6-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (0,2 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,15 g.
  • MS: APCI(+ve): 665 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, bei 90ºC) 11,93 (s breit, 2H), 11,02 (s breit, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,68 (t, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,25 (s, 6H).
  • Schmp.: 220ºC
    • Beispiel 17 N-[2-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-5-[methoxycarbonyl]pyrimidin-4-yl]glycin i) 2,4-Dichlor-5-pyrimidincarbonsäuremethylester
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidincarbonsäuremethylester (7,0 g) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß in Phosphoroxychlorid (80 ml) erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 4,5 g.
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 9,05 (s, 1H), 4,0 (s, 3H)
    • ii) 2-Chlor-4-[[[1,1-dimethylethoxy]carbonylmethyl]- amino]-5-pyrimidinecarbonsäuremethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (i) (1,73 g), Glycin-tert.-butylester (1,4 g) und N,N- Diisopropylethylamin (2,6 ml) in Dimethylformamid (20 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen 2 M Hei und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,5 g.
  • MS: APCI(+ve): 302/304 (M+1)
    • iii) 2-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4-[[[1,1- dimethylethoxy]carbonylmethyl]amino]-5- pyrimidincarbonsäuremethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (ii) (0,52 g), des Produkts aus Beispiel 8, Schritt (i) (0,5 g) und Cesiumcarbonat (0,49 g) in Dimethylformamid (15 ml) wurde auf 70ºC erhitzt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen 1 M HCl und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 3% Methanol in Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,47 g.
  • MS: APCI(+ve): 596 (M+1)
    • iv) N-[2-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-5- [methoxycarbonyl]pyrimidin-4-yl]glycin
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (iii) (0,57 g) in Trifluoressigsäure (5 ml) und Dichlormethan (10 ml) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Methanol (30 ml) wurde zugegeben und der Niederschlag gesammelt. Der Feststoff wurde in Methanol und Natronlauge gelöst und das Produkt durch Zugabe von 2 M HCl ausgefällt. Ausbeute 0,26 g.
  • MS: APCI(+ve): 540 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 13,02 (s breit, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,71 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,19-7,17 (m, 5H), 6,91 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,28 (s, 6H).
    • Beispiel 18 4-[[Carboxymethyl]amino]-2-[5-{2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]-5-pyrimidincarbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 17, Schritt (iv) (0,23 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,085 g.
  • MS: APCI(+ve): 526 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 13,34 (s breit, 1H), 13,00 (s breit, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,83 (t, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,19-7,15 (m, 5H), 6,91 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 4,16 (d, 2H), 2,28 (s, 6H).
  • Schmp.: 271ºC
    • Beispiel 19 (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycin i) N-[4-Fluorpyrimidin-2-yl]-N-methylglycinmethylester
  • Eine Lösung von 2,4-Difluorpyrimidin (J. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 149) (4,48 g) in Isohexan (50 ml) wurde bei 0ºC mit Sarcosinmethylester-hydrochlorid (5,39 g) und dann mit N,N-Diisopropylethylamin (13,45 ml) versetzt. Nach 5 Minuten wurde das Eisbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren im Verlauf von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan-Mischungen als Laufmittel gereinigt. Bei der kleineren Komponente der Mischung, die zuerst eluiert wurde, handelte es sich um die im Untertitel genannte Verbindung. Ausbeute 0,68 g.
  • MS: APCI(+ve): 200 (M+1)
    • ii) (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]-N-methylglycinmethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (i) (0,68 g), und des Produkts aus Beispiel 15, Schritt (vii) (2,35 g) wurde bei 70-80ºC 4 Stunden lang mit Cesiumcarbonat (2,22 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,57 g.
  • MS: APCI(+ve) 524 (M+1)
    • iii) (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (0,57 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,33 g.
  • MS: APCI(+ve) 540 (M+1)
    • iv) (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (0,33 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,23 g.
  • MS: APCI(+ve) 526 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO bei 90ºC) 12,40 (s, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,20 (m, 5H), 6,90 (dd, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,20 (t, 3H).
  • Schmp.: 187ºC
    • Beispiel 20 (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure i) 2-[2-[Methylamino]acetylamino]-4-thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend von N-tert.-Butoxycarbonylsarcosin (6,0 g) und 2-Amino- 4-thiazolessigsäureethylester (6,6 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 5,24 g.
  • 1H-NMR: δ (D&sub2;O) 6,96 (s, 1H), 4,10-4,03 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,11 (t, 3H).
    • ii) 2-[2-[[4-Fluorpyrimidin-2-yl][methyl]amino]- acetylamino]-4-thiazolessigsäureethylester
  • Das Produkt aus Schritt (i) (3,0 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgeschlämmt und mit N,N- Diisopropylethylamin (4,0 ml) versetzt, wodurch sich eine vollständige Lösung bildete. Anschließend gab man unter Rühren schnell 2,4-Difluorpyrimidin (J. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 149) (0,6 g) zu. Nach 10 Minuten wurden die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Bei der kleineren Komponente der Mischung, die zuerst eluiert wurde, handelte es sich um die im Untertitel genannte Verbindung (0,77 g).
  • MS: APCI(-ve): 352 (M+1).
    • iii) (±)-5-[2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-4-thioxo-2(1H)-pyrimidinon
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 15, Schritt (vii) (0,83 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Ausbeute 0,58 g.
  • MS: APCI(+ve): 361 (M+1)
    • iv) (±)-5-[2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl]-4-methylthio-2(1H)-pyrimidinon
  • Das Produkt aus Schritt (iii) (0,58 g) wurde in Ethanol (30 ml) und Wasser (5 ml) gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat (0,14 g) und Iodmethan (0,2 ml) versetzt und 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Isohexan verrieben und abfiltriert, wodurch man das Produkt erhielt. Ausbeute 0,41 g.
  • MS: APCI(+ve): 375 (M+1), APCI(-ve): 359(M-15)
    • v) (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-4-methylthio-2-oxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]- 4-thiazolessigsäureethylester
  • Das Produkt aus Schritt (iv) (0,37 g) und das Produkt aus Schritt (ii) (0,35 g) wurden bei 65-70ºC 20 Stunden lang mit Cesiumcarbonat (0,32 g) in trockenem 1-Methyl- 2-pyrrolidinon (15 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Ausbeute 0,61 g.
  • MS: APCI(+ve): 708 (M+1)
    • vi) (z)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]- 4-thiazolessigsäureethylester
  • Das Produkt aus Schritt (v) (0,61 g) wurde in trockenem Pyridin (20 ml) und Triethylamin (1,0 ml) gelöst. 15 Minuten lang wurde langsam Schwefelwasserstoffgas durch die Lösung geleitet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand zweimal mit Toluol versetzt, das jedes Mal wieder azeotrop abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,41 g.
  • MS: APCI(+ve): 694 (M+1)
    • vii) (±)-2-[2-[N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylamino] - acetylamino]-4-thiazolessiogsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel (vi) (0,41 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) erhalten. Ausbeute 0,2 g.
  • MS: APCI(+ve): 666 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO bei 90ºC) 12,80 (s breit, 1H), 12,32 (s breit, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,90 (m, 3H), 5,92 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,60 (q, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,11 (t, 3H)
  • Schmp.: 205ºC
    • Beispiel 21 2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin- 2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure i) 2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 8, Schritt (ii) (0,6 g) und dem Produkt aus Beispiel 20, Schritt (i) (1,31 g) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde durch Ausfällen mit Ether und Filtrieren gereinigt. Ausbeute 0,60 g
  • MS: APCI(+ve): 664 (M+1, 100%)
    • ii) 2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,19 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,097 g.
  • MS: APCI(+ve): 636 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 12,07 (s breit, 2H), 11,10 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,78 (s breit, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,17-7,13 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,26 (s, 6H).
  • Schmp.: 210ºC
    • Beispiel 22 (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure i) (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 15, Schritt (viii) (0,5 g) und dem Produkt aus Beispiel 20, Schritt (i) (0,73 g) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde durch Ausfällen mit Essigsäureethylester/Isohexan und Filtrieren gereinigt. Ausbeute 0,59 g.
  • MS: APCI(+ve): 678 (M+1)
    • ii) (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,58 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,424 g.
  • MS: APCI(+ve): 650 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 12,07 (s breit, 2H), 11,20 (s breit, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,26-7,14 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,58 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,16 (t, 3H).
  • Schmp.: 188ºC
    • Beispiel 23 (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methoxy-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure i) 4,5-Dihydro-2-[2-[2-[3-methoxyphenyl]ethyl]-4- methylphenyl]-4,4-dimethyloxazol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 15, Schritt (iii) (20 g) und 3-Methoxybenzylchlorid (17,4 ml) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (iv) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5-10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 20,53 g.
  • MS: APCI(+ve): 324 (M+1).
    • ii) 2-[2-[3-Methoxyphenyl]ethyl]-4-methylbenzoesäure
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (20,53 g) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (v) dargestellt. Das Produkt wurde direkt für den folgenden Schritt verwendet.
  • MS: APCI(-ve): 253 (M-1).
    • iii) 10,11-Dihydro-2-methoxy-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (vi) dargestellt. Es wurde unter Verwendung von 5-10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 10,56 g.
  • MS: APCI(+ve): 253 (M+1).
    • iv) (±)-5-[2-Methoxy-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (10,5 g) gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i) dargestellt. Es wurde unter Verwendung von 60-70% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 3,25 g.
  • MS: APCI(+ve): 347 (M+1).
    • v) (±)-1-[2-Chlorpyrimidin-4-yl]-5-[2-methoxy-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iv) (1,0 g) gemäß der Methode von Beispiel 6, Schritt (i) dargestellt. Es wurde unter Verwendung von 40-50% Essigsäureethylester in Isohexan chromatographiert. Ausbeute 0,57 g.
  • MS: APCI(+ve): 459 (M+1).
    • vi) (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methoxy-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (v) (0,56 g) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde durch Ausfällen aus Essigsäureethylester/Isohexan gereinigt. Ausbeute 0,54 g.
  • MS: APCI(+ve): 680 (M+1).
    • vii) (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methoxy-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (vi) (0,53 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,38 g.
  • MS: APCI(+ve): 652 (M+1).
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 12,06 (s breit, 2H), 11,20 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96-6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
  • Schmp.: 186ºC
    • Beispiel 24 (±)N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]-3-azetidincarbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 15, Schritt (viii) (0,2 g) und 3- Azetidincarbonsäure (0,045 g) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde durch Ausfällen mit Essigsäureethylester/Isohexan und Filtrieren gereinigt. Ausbeute 0,14 g.
  • MS: APCI(+ve): 522 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,79 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,48-7,18 (m, 7H), 6,95-6,86 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,17 (breit m, 2H), 4,00 (breit m, 2H), 3,63-3,53 (m, 1H), 2,59 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,16 (t, 3H).
  • Schmp.: 244ºC
    • Beispiel 25 2-[2-[[6-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-4-yl](methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure i) 5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 3,4-dihydro-4-thioxo-2(1H)-pyrimidinon
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 8, Schritt (i) (0,60 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30-50% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,22 g.
  • MS: APCI(+ve): 347 (M+1)
    • ii) 5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-4- methylthio-2(1H)-pyrimidinon
  • Iodmethan (0,2 ml) wurde zu einer gerührten Suspension des Produkts aus Schritt (i) (0,65 g) und Natriumhydrogencarbonat (0,4 g) in Ethanol (15 ml) und Wasser (4 ml) gegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Wasser, 1 M Salzsäure, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und filtriert. Ausbeute 0,49 g.
  • MS: APCI(+ve): 361 (M+1)
    • iii) 1-[6-Chlorpyrimidin-4-yl]-5-[2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-4-methylthio-2(1H)- pyrimidinon
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (0,33 g) und 4,6- Dichlorpyrimidine (0,149 g) gemäß der Methode von Beispiel 16, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,23 g.
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 8,98 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,23 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
    • iv) 2-[2-[[6-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-4-methylthio-2-oxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-4-yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäureethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (iii) (0,22 g), des Produkts aus Beispiel 20, Schritt (i) (0,252 g) und N,N-Diisopropylamin (0,4 ml) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen 1 M Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Dis organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
  • MS: APCI(+ve): 694 (M+1)
    • v) 2-[2-[[6-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-4-yl][methyl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iv) gemäß der Methode von Beispiel 20, Schritt (vi) dargestellt. Ausbeute 0,21 g. MS: APCI(+ve): 680 (M+1)
    • vi) 2-[2-[[6-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-4-yl][methyl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (v) (0,20 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,106 g.
  • MS: APCI(+ve): 652 (M+1).
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,92 (s, 1H), 12,35 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,18-7,15 (2xs, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,55 (s breit, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,27 (s, 6H).
  • Schmp.: 215ºC
    • Beispiel 26 (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]-L-prolin i) (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2K)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]-L-prolinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 15, Schritt (viii) (0,5 g) und L-Prolinmethylester-hydrochlorid (0,265 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,47 g.
  • MS: APCI(+ve): 550 (M+1).
    • 11) (±)-N-(4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]-L-prolin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,16 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,03 g.
  • MS: APCI(+ve): 536 (M+1).
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 12,17 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (s breit, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 5H), 6,96-6,83 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,42 (s breit, 2H), 2,60 (q, 2H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,05-2,02 (m breit, 3H), 1,18 (t, 3H).
  • Schmp.: 185ºC
    • Beispiel 27 (±) -N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-prolin i) (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo(a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-prolinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 26, Schritt (i) (0,3 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 20-40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,25 g.
  • MS: APCI(+ve): 566 (M+1).
    • ii) (±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-prolin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,25 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,085 g.
  • MS: APCI(+ve): 552 (M+1).
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 12,51 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,10 (s breit, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,30-7,16 (m, 5H), 7,00-6,89 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,48 (s breit, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s breit, 3H), 1,17 (t, 3H).
  • Schmp.: 175ºC
    • Beispiel 28 (±)-2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-9H- purin-9-essigsäure. i) N-[2-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl]glycin-1,1- dimethylethylester
  • Eine gerührte Mischung von 2,4-Dichlor-5-nitropyrimidin (1,00 g) (J. Chem.Soc. 1951, 1568), N,N- Diisopropylethylamin (0,89 g), Isohexan (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0ºC im Verlauf von 10 Minuten portionsweise mit Glycin-tert.-butylesterhydrochlorid (0,58 g) behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,9 g.
  • MS: APCI(-ve): 288 (M-1)
    • ii) (±)-N-[2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- 5-nitropyrimidin-4-yl]glycin-1,1-dimethylethylester
  • Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 116 mg) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde mit dem Produkt aus Beispiel 15, Schritt (vii) (1,00 g) versetzt. Nach 0,5 Stunden wurde die Lösung mit dem Produkt aus Schritt (i) (0,838 g) versetzt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 15% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,89 g.
  • MS: APCI(-ve): 596 (M-1)
    • iii) (±)-N-[5-amnino-2-[5-{2-ethyl-8-methyl-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-4-yl]glycin-1,1-dimethylethylester.
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (ii) (0,766 g), Eisenpulver (1 g), Ammoniumchlorid (1 g), Wasser (5 ml) und Methanol (20 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt und über Celite filtriert. Das Bett wurde mit Methanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Das Öl wurde aus heißem Essigsäureethylester kristallisiert. Ausbeute 0,558 g.
  • MS: APCI(+ve): 567 (M+1)
    • iv) (±)-2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- 9H-purin-9-essigsäure-1,1-dimethylethylester.
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (iii) (478 mg) und Diethoxymethylacetat (0,5 ml) wurde 15 Stunden lang bei 90ºC gerührt, mit Methanol verdünnt und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester gereinigt. Ausbeute 0,28 g.
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 11,52 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 6H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,2 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 5,4 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,62 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,21 (t, 3H).
    • v) (±)-2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- 9H-purin-9-essigsäure.
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (iv) (0,26 g) in Trifluoressigsäure (5 ml) und Dichlormethan (10 ml) wurde über Nacht gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und abfiltriert. Ausbeute 0, 21 g.
  • MS: APCI(+ve): 521 (M+1)
  • 1H-NMR: δ 11,45 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,41- 7,47 (m, 2H), 7,16-7,26 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (s breit, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,14 (t, 3H).
  • Schmp.: 212-220ºC
    • Beispiel 29 N-[2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-5- nitropyrimidin-4-yl]glycin.
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 28, Schritt (ii) (0,07 g) in Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde über Nacht gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und abfiltriert. Ausbeute 0,05 g.
  • MS: APCI(+ve): 541 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 13,12 (s breit, 1H), 11,48 (s, 1H), 9,19 (t, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 4H), 6,93 (s breit, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,16 (t, 3H).
  • Schmp.: > 240ºC
    • Beispiel 30 (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-[1-methylethyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure i) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-[1- methylethyl]phenyl]oxazol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend von 4-[1-Methylethyl]benzoesäure (25,3 g) unter Anwendung der Methode von Beispiel 15, Schritt (iii) dargestellt. Ausbeute 26,13 g.
  • MS: APCI(+ve): 218 (M+1, 100%)
    • ii) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[2-methyl-4-[1- methylethyl]phenyl]oxazol
  • n-Butyllithium (52,8 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) wurde bei -20ºC zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt (i) (27,6 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) getropft. Nach 2 Stunden wurde Methyliodid (85,3 g) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei dieser Temperatur und dann 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Kochsalzlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
    • iii) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-[1-methylethyl]-2- [2-[3-methylphenyl]ethyl]phenyl]oxazol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) und 3-Brommethyltoluol (9,25 g) unter Anwendung der Methode von Beispiel 15, Schritt (iv) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 4,8 g.
  • MS: APCI(+ve): 336(M+1, 100%)
    • iv) 4-[1-Methylethyl]-2-[2-[3-methylphenyl]ethyl]- benzoesäure
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (4,85 g) unter Anwendung der Methode von Beispiel 15, Schritt (v) dargestellt. Ausbeute 3,43 g.
  • MS: APCI(-ve): 281 (M-1, 100%)
    • v) 10,11-Dihydro-2-methyl-8-[1-methylethyl]-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iv) (3,36 g) unter Anwendung der Methode von Beispiel 15, Schritt (vi) dargestellt. Ausbeute 2,73 g.
  • MS: APCI(+ve): 265 (M+1, 100%)
    • vi) (±)-5-[2-Methyl-8-[1-methylethyl]-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl]-2,4-(1H,3H)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (v) (2,73 g) unter Anwendung der Methode von Beispiel 8, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 2,8 g. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
    • vii) (±)-1-[2-Chlorpyrimidin-4-yl]-5-[2-methyl-8-[1- methylethyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4- (1H,3H)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (vi) (1,00 g) gemäß der Methode von Beispiel 6, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 20% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,373 g.
  • MS: APCI(+ve): 471 (M+1)
    • viii) (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-11- methylethyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4- dioxo-1(2H)pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäureethylester.
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (vii) (373 mg) unter Anwendung der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 60% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,13 g.
  • MS: APCI(+ve): 678 (M+1)
    • ix) (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-(1-methylethyl}-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylaznino]-4- thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (viii) (0,12 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureethylester und Isohexan gereinigt. Ausbeute 0,04 g.
  • MS: APCI(+ve): 649 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 12,06 (s breit, 2H), 11,21 (s breit, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,12-7,24 (m, 6H), 6,89-6,98 (m, 3H), 5,33 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,80-2,91 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,16 (d, 6H).
  • Schmp.: 215-220ºC
    • Beispiel 31 (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylanino]-4-thiazolessigsäure i) 1-Brom-3-propylbenzol
  • Eine Lösung von 3'-Brompropiophenon (25 g) und Triethylsilan (57 ml) in Trifluoressigsäure (50 ml) wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 25,14 g. Die im Untertitel genannte Verbindung war mit 17 Mol% 3-(1-Propenyl)brombenzol verunreinigt. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
  • 1H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 7,32 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
    • ii) 3-Propylphenylmethanol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (24,14 g) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet. Ausbeute 15,8 g.
    • iii) 1-Brommethyl-3-propylbenzol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (15,8 g) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 11,7 g. Die im Untertitel genannte Verbindung war mit 15 Mol% 1- Brommethyl-3-(1-propenyl)benzol verunreinigt. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
  • 1H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 7,30-7,10 (m, 4H), 4,49 (d, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,95 (m, 3H).
    • iv) 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-methyl-2-[2-[3- propylphenyl]ethyl]phenyl]oxazol.
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (11,7 g) und dem Produkt aus Beispiel 15, Schritt (iii) (11,2 g) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (iv) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 12% Essigsäureethylester in Isohexan gereinigt. Ausbeute 15,4 g. Die im Untertitel genannte Verbindung war mit 14 Mol% 4,5-Dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-methyl-2- [2-[3-[1-propenyl]phenyl]ethyl]phenyl]oxazol verunreinigt. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
  • MS: APCI(+ve): 336 (M+1, 100%).
    • v) 4-Methyl-2-[2-[3-propylphenyl]ethyl]benzoesäure
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iv) (15,4 g) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (v) dargestellt. Das rohe Reaktionsprodukt war mit 4-Methyl-2-[2-[3-[1-propenyl]- phenyl]ethyl]benzoesäure verunreinigt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden lang über 10% Palladium auf Aktivkohle (1 g) bei einem Druck von 3 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Ausbeute 12,8 g.
  • MS: APCI(-ve): 281 (M-1, 100%)
    • vi) 10,11-Dihydro-2-methyl-8-propyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on.
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (v) (12,8 g) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 7,36 g.
  • MS: APCI(+ve): 265 (M+1, 100%).
    • vii) (±)-5-[2-Methyl-8-propyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion.
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (vi) (7,0 g) gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 7,30 g.
  • MS: APCI(+ve): 359 (M+1).
    • viii) (±)-1-[2-Chlorpyrimidin-4-yl]-5-[2-methyl-8- propyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)- pyrimidindion.
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (vii) (2,50 g) gemäß der Methode von Beispiel 6, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,80 g.
  • MS: APCI(+ve): 471 (M+1, 100%).
    • ix) (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (viii) (0,40 g) und Beispiel 10, Schritt (i) (0,80 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 66% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,29 g.
  • MS: APCI(+ve): 678 (M+1, 100%).
    • x) (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ix) (0,29 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,123 g.
  • MS: APCI(+ve): 650 (M+1, 100%).
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 11,17 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,3-7,1 (m, 6H), 6,96 (s, 1H), 6,92 (q, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,55 (sextet, 2H), 0,85 (t, 3H).
  • Schmp.: 198-200ºC.
    • Beispiel 32 (±)-N-14-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycin i) (±)-N-[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 31, Schritt (viii) (0,39 g) und Sarcosinmethylester-hydrochlorid (0,23 g) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,18 g.
  • MS: APCI(+ve): 538 (M+1, 100%)
    • ii) (±)-N-[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,18 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 12,5% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,08 g.
  • MS: APCI(+ve): 554 (M+1, 100%)
    • iii) (±)-N-[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Das Produkt wurde durch Zugabe von Isohexan/Essigsäureethylester ausgefällt. Ausbeute 0,04 g.
  • MS: APCI(+ve): 540 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 12,49 (s breit, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (t, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,17 (s, 4H), 6,91 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,58 (Sextett, 2H), 0,88 (t, 3H).
  • Schmp.: 145-150ºC
    • Beispiel 33 (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-5- thiazolessigsäure i) 4-Oxobutansäureethylester
  • Bernsteinsäureethylesterchlorid (4,1 g) wurde zu einer 10%igen Suspension von Palladium auf Aktivkohle (0,3 g) und 2,6-Lutidin (2,9 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei einem Druck von 3 Atmosphären hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Ausbeute 3,15 g.
  • 1H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 9,82 (s, 1H), 4,16 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,26 (t, 3H).
    • ii) 3-Brom-4-oxobutansäureethylester.
  • Eine Mischung aus Brom (1,24 ml) und trockenem 1,4- Dioxan (25 ml) ergab eine orangefarbene Suspension; der Feststoff wurde durch Zugabe von Diethylether (25 ml) gelöst. Diese Lösung wurde dann unter Stickstoff mit einer solchen Geschwindigkeit zu einer Lösung des Produkts aus Schritt (i) (3,15 g) in trockenem 1,4- Dioxan (25 ml) getropft, daß sich die Reaktionsmischung jeweils vor der Zugabe des nächsten Tropfens entfärbte. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 0,5 Stunden lang gerührt und dann mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 3,53 g.
  • 1H-NMR: δ (CDCl&sub3;) 9,54 (s, 1H), 4,68 (t, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,22 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 1,28 (t, 3H).
    • iii) 2-Amino-5-thiazolessigsäureethylester.
  • Eine Mischung von Thioharnstoff (1,28 g) und des Produkts aus Schritt (ii) (3,53 g) wurde 1 Stunde lang auf 80ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 eingestellt, und die so erhaltene Suspension wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 2,15 g.
  • MS: APCI (+ve): 187 (M+1, 100%)
    • iv) 2-[2-Aminoacetylamino]-5-thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (1,86 g) und N-(tert.- Butoxycarbonyl)glycin (1,75 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 3,13 g.
  • MS: APCI(+ve): 244 (M+1, 100%).
    • v) (±)-2-(2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5X-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-5-thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iv) (1,05 g) und dem Produkt aus Beispiel 15, Schritt (viii) (0,5 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 66-100% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,27 g.
  • MS: APCI(+ve): 664 (M+1, 100%).
    • vi) (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-5-thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (v) (0,27 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,13 g.
  • MS: APCI(+ve): 636 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 8,29 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,25 (s breit, 2H), 7,20-7,10 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,14 (t,H).
  • Schmp.: 206-208ºC
    • Beispiel 34 (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolcarbonsäure. i) 2-[2-[Methylamino]acetylamino]-4-thiazolcarbonsäureethylester.
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend von N-(tert.-Butoxycarbonyl)sarcosin (1,99 g) und 2- Amino-4-thiazolcarbonsäureethylester (J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1643) (2,0 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 2,47 g.
  • MS: APCI(-ve): 242 (M-1)
    • ii) (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4- thiazolcarbonsäureethylester.
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (1,05 g) und dem Produkt aus Beispiel 15, Schritt (viii) (0,5 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 33% Toluol in Bssigsäureethylester als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,37 g.
  • MS: APCI(-ve): 663 (M-1)
    • iii) (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-4- thiazolcarbonsäure.
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (11) (0,15 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,070 g.
  • MS: APCI (-ve): 635 (M-1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,87 (s, 1H), 12,62 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 4H), 6,92 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,16 (m, 3H).
  • Schmp.: 213-6ºC (Zers.)
    • Beispiel 35 (±) -2-[[1-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl]carbonylamino]-4- thiazolessigsäure i) (±)-2-[[1-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl]carbonylandno]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 15, Schritt (viii) (0,53 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (ii) dargestellt. Ausbeute 0,52 g.
  • MS: APCI(+ve): 690 (M+1)
    • ii) (±)-2-[[1-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]azetidin-3-yl]carbonylamino]-4- thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,52 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,3 g
  • MS: APCI(+ve): 662 (M+1), APCI(-ve): 660 (M-1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO): 12,45 (s breit, 1H), 12,37 (s breit, 1H), 11,46 (s breit, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,0 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,50 (q, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
  • Schmp.: 235ºC
    • Beispiel 36 (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-(2-hydroxy-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure. i) (±)-5-[2-Hydroxy-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Eine Lösung von Bortribromid (1,0 M in Dichlormethan) (10 ml) wurde zu einer Mischung des Produkts aus Beispiel 23, Schritt (iv) (1,4 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann zwischen 2 M Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet.
  • MS: APCI(+ve): 333 (M+1).
    • ü) (±)-5-[2-[[1,1-Dimethylethyl]dimethylsiloxy]-8- methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • Tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,98 g) wurde zu einer Mischung des Produkts aus Schritt (i) und Imidazol (0,74 g) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden gerührt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 50-70% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,71 g
  • MS: APCI(+ve): 447 (M+1)
    • iii) (±)-1-[2-Chlorpyrimidin-4-yl]-5-[2-[[1,1- dimethylethyl]dimethylsiloxy]-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (0,70 g) gemäß der Methode von Beispiel 6, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30-40% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,76 g.
  • MS: APCI(+ve): 559 (M+1).
    • iv) (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-hydroxy-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (0,75 g) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 70-100% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,34 g.
  • MS: APCI(+ve): 652 (M+1).
    • v) (±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-hydroxy-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure.
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iv) (0,33 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Ausbeute 0,14 g.
  • MS: APCI(+ve): 624 (M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 12,03 (s breit, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,6 g (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,90-6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 1H), 4,29-4,18 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
  • Schmp.: 203ºC (Zers.)
    • Beispiel 37 (±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]-α- [methoxyimino]-4-thiazolessigsäure i) 2-[2-[Methylamino]acetylamino]-α-[methoxyimino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend von N-[tert-Butoxycarbonyl]sarcosin (2,00 g) und 2- Amino-alpha-[methoxyimino]-4-thiazolessigsäureethylester (2,66 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 2,77 g.
  • MS: APCI(+ve): 301(M+1, 100%)
    • ii) 2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]- α-[methoxyimino]-4-thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) (0,7 g) und dem Produkt aus Beispiel 15, Schritt (viii) (0,5 g) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,28 g.
  • MS: APCI(+ve): 721(M+1, 80%)
    • iii) 2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl][methyl]amino]acetylamino]- α-[methoxyimino]-4-thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (D,28 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt. Bei dem Produkt handelte es sich um eine 3 : 1-Mischung der Z : E Isomere. Ausbeute 0,2 g.
  • MS: APCI(-ve): 691 (M-1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC)
  • Signale des Z-Isomers: 12,50 (s breit, 1H)
  • Signale des E-Isomers: 12,40 (s breit, 1H), 4,00 (s, 3H)
  • Gemeinsame Signale: 11,21 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,90-7,70 (s breit, 1H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,20-7,10 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,57 (q, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,13 (t, 3H).
    • Beispiel 38 (±)-N-[(1H)-Tetrazol-5-yl]-1-[4-[5-{2-ethyl-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-3-azetidincarbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend von Beispiel 24 (0,42 g) und 5-Aminotetrazol-monohydrat (0,11 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 0,16 g.
  • MS: APCI(+ve): 589(M+1)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 16,00 (s breit, 1H), 12,39 (s breit, 1H), 11,47 (s breit, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,94 (dd, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,10 (s breit, 1H), 3,90 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,10 (m, 3H).
  • Schmp.: 252ºC
    • Beispiel 39 (±)-2-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]amino-N-[4-[1H-tetrazol-5-ylmethyl]- thiazol-2-yl]acetamid i) 2-Amino-4-thiazolacetamid
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-thiazolessigsäureethylester (15 g) in Methanol (75 ml) und 0,880 Ammoniak (75 ml) wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft und mit Toluol verrieben. Ausbeute 11 g.
  • MS: APCI(+ve): 158 (M+1, 100%)
    • ii) 2-Amino-4-thiazolacetonitril
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (i) (9,5 g) und Phosphoroxychlorid (30 ml) wurde 2 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und in eine Mischung von Eiswasser und Essigsäureethylester gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 6,1 g.
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 7,08 (s breit, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,77 (s, 2H).
    • iii) 2-Amino-N-[4-cyanomethylthiazol-2-yl]acetamid
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (3 g) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 1,58 g.
  • MS: APCI(+ve) 197 (M+1)
    • iv) (±)-N-[4-Cyanomethylthiazol-2-yl]-2-[[4-[5-{2- ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]amino]acetamid
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) (1,58 g) und dem Produkt aus Beispiel 15, Schritt (viii) (1,14 g) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt. Ausbeute 0,7 g.
  • MS: APCI(+ve): 617 (M+1,100%)
    • v) (±)-2-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino-N-[4-[1H- tetrazol-5-ylmethyl]thiazol-2-yl]acetamid
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (iv) (0,35 g) und Trimethylzinnazid (0,5 g) in Toluol (10 ml) wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde mit Methanol versetzt, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Umkehrphasenchromatographie gereinigt. Die das Produkt enthaltende Fraktion wurde im Vakuum konzentriert, mit 2 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Das Produkt wurde abfiltriert. Ausbeute 0,16 g.
  • MS: APCI(+ve): 660 (M+1,100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO,90ºC) 12,01 (s breit, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,50-7,35 (m, 2H), 7,30-7,10 (m, 6H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,21 (d, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,13 (t, 3H).
    • Beispiel 40 (±)[[5-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-3-(1,2,4-thiadiazol)]essigsäure i) [5-Amino-3-(1,2,4-thiadiazol)]essigsäuremethylester
  • Eine Lösung von [5-(Ethoxycarbonylamino)-3-(1,2,4- thiadiazol)]essigsäure (Bull. Chem. Soc. Jpn.
  • 1994,67,1701) (6,70 g) und Natriumhydroxid (2,43 g) in Wasser (100 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von Acetylchlorid (21,3 ml) in Methanol (200 ml) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand chromatographisch unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 0,5 g.
  • MS: APCI(+ve) 174 (M+1, 100%)
    • ii) [5-[[[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]methyl]- carbonylamino]-3-(1,2,4-thiadiazol)]essigsäuremethylester
  • Das im Untertitel genannte Produkt wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) gemäß der Methode von Beispiel 10, Schritt (i) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 231 (M+1, 100%)
    • iii) (±)[[5-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-3-(1,2,4-thiadiazol)]essigsäuremethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) und aus Beispiel 15, Schritt (viii) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 651 (M+1, 100%)
    • iv) (±)[[5-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-3-(1,2,4-thiadiazol)]essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt.
  • MS: 637 (M+1,100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO, 90ºC) 11,49 (s breit, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 5H), 6,91 (s breit, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,31 (d, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,14 (t, 3H).
  • Schmp.: 210-212ºC
    • Beispiel 41 (±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4- pyrimidincarbonsäure i) 2,6-Dichlor-4-pyrimidincarbonsäure-(1,1-dimethylethyl)ester
  • Eine Mischung von Orotsäure (43 g) und Phosphoroxychlorid (350 ml) wurde 72 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst und mit tert.- Butanol (150 ml) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Kalium-tert.- butanolat (23 g) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 9,4 g.
  • MS: APCI(-ve) 248/250 (M-1) 191 (100%)
    • ii) 2-Chlor-6-propylthio-4-pyrimidincarbonsäure-(1,1- dimethylethyl)ester
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (i) (5,2 g) und Triethylamin (4,2 ml) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei 0ºC mit Propanthiol (0,9 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Diethylether und einer Lösung von 1 M NaOH verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft und der Rückstand chromatographisch unter Verwendung von 30-60% Toluol in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 3,84 g.
  • 1H-NMR δ (CDCl&sub3;) 7,61 (s, 1H), 3,21 (t, 2H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,60 (s, 9H), 1,06 (t, 3H).
    • iii) 2-Chlor-4-pyrimidincarbonsäure-(1,1-dimethylethyl)ester
  • Eine Suspension von Raney®-Nickel (50%ige Aufschlämmung in Wasser, 10 g) in Ethanol (20 ml) wurde mit einer Lösung des Produkts aus Schritt (ii) (3,83 g) in Ethanol (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und mit weiteren 5 g Raney®-Nickel behandelt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und mit weiteren 20 g Raney®-Nickel behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 5-10% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,3 g.
  • 1H-NMR δ (CDCl&sub3;) 8,82 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 1,63 (s, 9H).
    • iv) (±) 2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- 4-pyrimidincarbonsäure-(1,1-dimethylethyl)ester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) und dem Produkt aus Beispiel 15, Schritt (vii) gemäß der Methode von Beispiel 19, Schritt (ii) dargestellt.
  • MS: APCI (+ve) 523 (M+1) 467 (100%)
    • v) (±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- 4-pyrimidincarbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iv) gemäß der Methode von Beispiel 17, Schritt (iv) dargestellt.
  • MS: APCI (-ve) 465 (M-1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 9,10 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,47-7,42 (2xd, 2H), 7,22-7,13 (m, 5H), 6,95-6,87 (q, 2H), 5,34 (s, 1H), 2,57 (q, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,16 (t, 3H).
    • Beispiel 42 (±)N-[[[2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}1-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-4-yl]carbonyl]glycin i) (±)N-[[[2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-4-yl]carbonyl]glycinmethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend von Beispiel 41 und Glycinmethylester gemäß der Methode des ersten Schritts von Beispiel 10, Schritt (i) dargestellt.
  • MS: APCI (+ve) 538 (M+1, 100%)
    • ii) (±)N-[[[2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-4-yl]carbonyl]glycin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve): 524 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,84 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,90 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22-7,16 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,99-6,90 (q, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,02 (d, 2H), 2,57 (q, 2H), 1,15 (t, 3H).
  • Schmp.: 195-8ºC
    • Beispiel 43 (±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-N-[(1H)- tetrazol-5-yl]-4-pyrimidincarbonsäureamid
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 41 und 5-Aminotetrazol gemäß der Methode des ersten Schritts von Beispiel 10, Schritt (i) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 534 (M+1) 506 (100%)
  • 1H-NMR: δ (DMSO) 12,25 (s breit, 1H), 11,58 (s, 1H), 9,21 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22-7,17 (m, 5H), 6,98-6,91 (q, 2H), 5,36 (s, 1H), 2,55 (q, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,12 (t, 3H).
    • Beispiel 44 (±)2-[[6-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyridazin-3-yl]thio]essigsäure i) 5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-1-[6-chlorpyridazin-3-yl]-2,4(1H,3X)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 15, Schritt (vii) gemäß der Methode von Beispiel 2, Schritt (i) dargestellt.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,25 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,16 (m, 4H), 6,90 (dd, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,21 (t, 3H).
    • ii) (±)2-[[6-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyridazin-3-yl]thio]essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt.
  • MS: APCI (+ve) 513 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR δ (DMSO) 12,89 (s breit, 1H), 11,59 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 6,90 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (t, 3H).
  • Schmp.: 225-230ºC
    • Beispiel 45 (±)2-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]amino]-N-[(1H)-tetrazol-5-yl]acetamid i) 2-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino-N-[(1H)- tetrazol-5-yl]acetamid, Pyrrolidiniumsalz
  • Eine Lösung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)glycin (2 g), 5-Aminotetrazol-monohydrat (1,4 g) und Bromtris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorphosphat (7,52 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit N,N- Diisopropylethylamin (4,4 g) und anschließend mit N,N- Dimethyl-4-aminopyridin (1,4 g) versetzt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Weinsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben, und der Feststoff wurde abfiltriert. Ausbeute 1,4 g.
  • 1H-NMR δ (DMSO) 12,05 (s breit, 1H), 7,22 (t, 1H), 3,83 (d, 2H), 3,05-3,00 (m, 4H), 1,80-1,75 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
    • ii) 2-Amino-N-[(1H)-tetrazol-5-yl]acetamid
  • Das Produkt aus Schritt (i) (1,4 g) wurde in Essigsäureethylester aufgeschlämmt, mit 1 N HCl gewaschen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) und Trifluoressigsäure (8 ml) gelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol versetzt, das dann azeotropisch abdestilliert wurde, und mit Isohexan verrieben. Das Produkt wurde abfiltriert. Ausbeute 0,45 g.
  • 1H-NMR δ (DMSO) 12,50 (s breit, 1H), 8,24 (s breit, 3H), 3,92 (s breit, 2H)
    • iii) (±)2-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]-N-[(1H)-tetrazol-5- yl]acetamid
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) und dem Produkt aus Beispiel 15, Schritt (viii) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve): 563 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR δ (DMSO, 90ºC) 11,80 (s breit, 1H), 11,21 (s breit, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,27 (s breit, 1H), 7,19-7,11 (m, 5H), 6,91 (s breit, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,24 (d, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,14 (t, 3H)
  • Schmp.: 220-225ºC
    • Beispiel 46 (±)N-(4-[5-{2-Ethyl-8-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]-3-azetidincarbonsäure i) 2-(4-Ethylphenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend von 4-Ethylbenzoesäure gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (iii) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 204 (M+1, 100%)
    • ii) 2-(4-Ethyl-2-methylphenyl)-4,5-dihydro-4,4- dimethyloxazol
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (i) (43 g) in Tetrahydrofuran (600 ml) wurde bei -10ºC mit n- Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan, 94 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei 0ºC gerührt, dann wieder auf -30ºC abgekühlt und mit Methyliodid (62 ml) behandelt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand chromatographisch unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 28,4 g.
  • MS: APCI(+ve) 218 (M+1, 100%)
    • iii) 2-[2-[2-[3-Methoxyphenyl]ethyl]-4-methylphenyl]- 4,5-dihydro-4,4-dimethyloxazol
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (iv) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 338 (M+1, 100%)
    • iv) 2-[2-[3-Methoxyphenyl]ethyl]-4-methylbenzoesäure
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iii) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (v) dargestellt.
  • MS: APCI(-ve) 283 (M-1, 100%)
    • v) 2-Ethyl-10,11-dihydro-8-methoxy-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (iv) gemäß der Methode von Beispiel 15, Schritt (vi) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 267 (M+1, 100%)
    • vi) (±)-5-[2-Ethyl-8-methoxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (v) gemäß der Methode von Beispiel 8, Schritt (i) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 361 (M+1, 100%)
    • vii) (±)-5-[2-Ethyl-8-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)- pyrimidindion
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (vi) (7,1 g) und Bortribromid (1,0 M Lösung in Dichlormethan, 40 ml) in Dichlormethan (30 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Essigsäureethylester und 2 M HCl verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dimethylformamid (50 ml) gelöst und mit tert.- Butyldimethylsilylchlorid (4,52 g) und Imidazol (3,4 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 40-60% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 5,23 g.
  • MS: APCI(+ve) 461 (M+1, 100%)
    • viii) 1-[2-Chlorpyrimidin-4-yl]-5-[2-ethyl-8-[(1,1- dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-5H-dibenzo(a,d]cyclohepten-5-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (vii) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (v) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 573 (M+1, 100%)
    • ix) (±)2-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]amino]-N-(1H)-tetrazol-5-yl]acetamid
  • Eine Mischung des Produkts aus Schritt (viii) (0,5 g), 3-Carboxyazetidin (0,13 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,52 ml) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde 6 Stunden lang auf 90 W erhitzt und zwischen Essigsäureethylester und 1 M HCl verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum auf 10 ml konzentriert. Isohexan (5 ml) wurde zugegeben, und das Produkt wurde abfiltriert. Ausbeute 0,25 g.
  • MS: APCI(+ve) 524 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR δ (DMSO, 90ºC) δ 12,42 (s breit, 1H), 11,18 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,89-6,71 (m, 4H), 5,25 (s, 1H), 4,22-4,14 (m, 2H), 4,06-4,03 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 1H), 2,60 (q, 2H), 1,17 (t, 3H).
  • Schmp.: 220ºC
    • Beispiel 47 (±)2-[[[4-[5-{2-Ethyl-8-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure i) (±)2-[[[4-[5-{2-Ethyl-8-[(1,1- dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]- pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäureethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 46, Schritt (viii) und dem Produkt aus Beispiel 10, Schritt (i) gemäß der Methode von Beispiel 7, Schritt (i) dargestellt, wobei während der Aufarbeitung mit Säure (1 M HCl) gewaschen wurde.
  • MS: APCI(+ve) 666 (M+1, 100%)
    • ii) (±)2-[[[4-[5-{2-Ethyl-8-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]andno]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 638 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR δ (DMSO, 90ºC) δ 12,00 (s breit, 1H), 11,19 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,24 (s breit, 1H), 7,17-7,10 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,91-6,75 (m, 4H), 5,25 (s, 1H), 4,28-4,17 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,52 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
  • Schmp.: 225ºC
    • Beispiel 48 (±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-N-[{(1H)- tetrazol-5-ylamino}carboxymethyl]-4-pyrimidincarbonsäureamid
  • Eine gerührte Lösung des Produkts aus Beispiel 41, Schritt (v) (0,42 g), des Produkts aus Beispiel 45, Schritt (ii) (0,345 g), N,N-Diisopropylethylamin (0,7 ml) und Brom-tris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorphosphat (0,632 g) in trockenem N,N- Dimethylformamid (10 ml) wurde mit N,N-Dimethyl-4- aminopyridin (0,111 g) versetzt. Nach 96 Stunden wurde die Mischung zwischen 1 N Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und auf ein kleines Volumen konzentriert. Durch Zugabe von Isohexan erhielt man einen Feststoff, der durch C18- Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von 50% bis 80% Methanol in einer 0,1%igen wäßrigen Ammoniumacetatlösung als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute 0,044 g.
  • MS: APCI(-ve) 589 (M-1, 100%)
  • 1H-NMR δ (DMSO) 15,94 (s breit, 1H), 12,20 (s breit, 1H), 11,55 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 9,05 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,44 (dd, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,92 (dd, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,26 (d, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,17 (t, 3H)
  • Schmp.: 215-220ºC Zers.
    • Beispiel 49 (±)-4-[Carboxymethylamino]-2-[5-[2-ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H- pyrimidin-1-yl]-5-pyrimidincarbonsäure i) (±)-4-[[1,1-Dimethylethoxycarbonyl]methylamino]-2- [5-[2-ethyl-8-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 3,4-dihydro-2,4-dioxo-2H-pyrimidin-1-yl]-5-pyrimidincarbonsäuremethylester
  • Die im Untertitel genannte Verbindung wurde ausgehend von den Produkten aus Beispiel 17, Schritt (11) und Beispiel 15, Schritt (vii) gemäß der Methode von Beispiel 17, Schritt (iii) dargestellt.
  • MS: APCI(+ve) 610 (M+1, 100%)
    • ii) (±)-4-[Carboxymethylamino]-2-[5-[2-ethyl-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-2,4-dioxo- 2H-pyrimidin-1-yl]-5-pyrimidincarbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (i) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vii) dargestellt.
  • MS: APCI (+ve) 540 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR δ (DMSO) 13,65 (s breit, 1H), 13,00 (s breit, 1H), 11,83 (t, 1H), 11,38 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 5H), 6,92 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,16 (d, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,16 (t, 3H).
  • Schmp.: > 20ºC (Zers.)
    • Beispiel 50 5-[2,8-Dimathyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidin
  • Die Titelverbindung wurde ausgehend vom Produkt aus Beispiel 8, Schritt (i) (4 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Ausbeute 0,5 g
  • MS: APCI(+ve): 347 (M+1, 100%), APCI(-ve): 345 (M-1, 100%)
  • 1H-NMR δ (DMSO) 12,33 (s, 1H), 11,19 (s breit, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,20 (s+d, 4H), 6,9 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,30 (s, 6H)
  • Schmp.: 287ºC
    • Beispiel 51 5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-1- methyl-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidin i) 10,11-Dihydro-2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol
  • Diisobutylaluminiumhydrid (5,5 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) wurde bei -78ºC tropfenweise mit 10,11-Dihydro-2,8-dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on (Europäisches Patent, 1993, 0 589 322 A1) (1,2 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde das Kühlbad entfernt, und der Ansatz wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Kochsalzlösung und Methanol gequericht. Nach 0,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureethylesterlösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von Toluol als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,2 g. Das Produkt wurde direkt für Schritt (ii) verwendet.
    • ii) 5-(2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-1- methyl-2,4(3H)-pyrimidindion
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (i) (0,094 g) in Trifluoressigsäure (4 ml) wurde unter Stickstoff mit 1- Methyluracil (0,01 g) versetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein orangefarbenes Öl, das einmal mit Acetonitril (5 ml) versetzt wurde, welches dann azeotropisch abdestilliert wurde. Das Rohprodukt wurde in Acetonitril (2 ml) wieder aufgenommen und 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wodurch man einen weißen Niederschlag erhielt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Ausbeute 0,085 g
  • MS: APCI(+ve) 345 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR δ (CDCl&sub3;) 7,83 (s breit, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,33 (s, 6H).
  • Schmp.: 260ºC
    • iii) 5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 1-methyl-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidin
  • Die Titelverbidnung wurde ausgehend vom Produkt aus Schritt (ii) (0,14 g) gemäß der Methode von Beispiel 1, Schritt (vi) dargestellt. Das Produkt wurde chromatographisch unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester in Isohexan als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 0,10 g
  • MS: APCI(+ve) 361 (M+1, 100%)
  • 1H-NMR δ (CDCl&sub3;) 9,27 (s breit, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,33 (s, 6H).
  • Schmp.: 275ºC
    • PHABMAKOLOGISCHE DATEN
  • In dem folgenden Beispiel wird der zur Bestimmung der Stärke der Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an P2-Purinoceptor-7-TM-G-Protein-gekoppelte Rezeptoren verwendete Assay beschrieben. Für den Assay wurde ein humaner P2Y&sub2;-Rezeptorklon verwendet, der aus der cDNA von HL60-Zellen isoliert und dann stabil in eine Jurkat-Zellinie transfiziert worden war (unter Verwendung der in "Cloning and Characterisation of a Bovine P2Y Receptor" Henderson et al (1995), 212, 2, 648-656; Parr et al Proc. Natl. Acad. Sci USA (1994),91, 3275-3279 und Proc Natl Acad Sci USA (1994), 91, 13067 beschriebenen Methoden). Der klonierte Rezeptor vermittelt einen Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration in der Zellinie, die selbst nicht über einen endogenen Nukleotidrezeptor verfügt.
  • Die transfizierten Jurkat-Zellen wurden bei einer Konzentration von ungefähr 1 · 10&sup5; bis 10 · 10&sup5; Zellen/ml in RPMI mit 4% hitzeinaktiviertem Kälberserum, 2% Penicillin/Streptomycin und 1% Glutamin gehalten. Die Zellen wurden bei 37ºC in einer Atmosphäre von Luft mit 5% CO&sub2; inkubiert.
  • Die Zellen wurden 5 Minuten lang bei 1000 U/min zentrifugiert und in 10 ml basaler Salzlösung (BSS) mit 125 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl, 1,5 mM CaCl&sub2;, 25 mM HEPES, 5 mM Glucose und 1 mg/ml Kälberserumalbumin mit einem pH-Wert von 7,3 resuspendiert. Die Konzentration der Zellen wurde mit einem Technicon-Zellzähler bestimmt. Zwischen 0,75 · 10&sup8; bis 1 · 10&sup8; Zellen wurden zentrifugiert, auf eine Konzentration von 3,3 · 10&sup7; Zellen/ml in BSS resuspendiert und bei 37ºC mit kräftigem Schütteln 35 Minuten lang entweder mit 17 uM Fluo-3AM oder 17 uM Fura-2AM inkubiert. Welcher Farbstoff verwendet wurde, richtete sich nach den Fluoreszenz- und Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen. Im allgemeinen wurde bei Verbindungen der Formel (I), in denen Q¹ für ein S-Atom steht, Fluo-3AM verwendet, und für Verbindungen, in denen Q¹ für ein O-Atom steht, wurde entweder Fluo-3AM oder Fura-2AM verwendet. Die Zellen wurden nochmals zentrifugiert, einmal mit dem gleichen Volumen BSS gewaschen und dann durch Resuspension in BSS auf eine Konzentration von 1 · 10&sup6; Zellen/ml für den Test vorbereitet.
  • Wenn es sich bei dem verwendeten Farbstoff um Fluo-3AM handelte, wurde die Zellösung vor dem Test ungefähr 30 Minuten bei Raumtemperatur ruhen gelassen.
  • Die mit Fura-2AM beladenen Zellen wurden in Aliquots von ungefähr 10 ml aufgeteilt und vor dem Test 10 Minuten lang auf 37ºC erwärmt.
  • Die Calciumreaktionen wurden bei Raumtemperatur mit einem SPEX-Fluomax-Gerät gemessen, wobei im Fall von Fluo-3AM beladenen Zellen die Anregungswellenlänge bei 508 nm lag und die Emissionswellenlänge bei 525 nm lag, und im Fall von Fura-2AM beladenen Zellen die Anregungswellenlänge bei 340/380 nm und die Emissionswellenlänge bei 510 nm lag. Jede Küvette enthielt 2 ml Zellen und wurde während des gesamten Tests bei hoher Geschwindigkeit gerührt. Vor der Zugabe von 20 ul einer 10&supmin;²-10&supmin;&sup6; M Lösung der Testverbindung in Wasser zu der 2 ml-Lösung der Zellen wurde 5 Sekunden lang die Grundfluoreszenz gemessen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Triton-X-100 (68 ul, 10%ige Lösung) und dann EGTA (180 ul, 0,5 M Lösung) kalibriert. Bei jeder Verbindung wurde die Reaktion mit der von UTP verglichen.
  • Die als Beispiele angegebenen Verbindungen weisen pA2- Werte von über 4,0 auf.

Claims (13)

1. Verbindungen der Formel I:
in welcher:
D für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe der Formel (a) steht:
wobei A für einen 6-gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1 bis 3 Stickstoffatomen oder einen kondensierten 5,6-bizyklischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen steht;
X für eine Bindung oder eine CH&sub2;-Gruppe steht;
R für Wasserstoff, NO&sub2;, NH&sub2;, N(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)&sub2;, CO&sub2;H, CO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, substituiert durch CH&sub2;CO&sub2;H, oder CONR³R&sup4; steht, wobei R³ und R&sup4; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes und/oder gegebenenfalls durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen;
R¹ für -R&sup5;-Tetrazol-5-yl steht, wobei R&sup5; für eine Bindung, OCH&sub2;, SCH&sub2;, CONH, CONHCH&sub2;, CONHCH&sub2;CONH, NHCH&sub2;CONH, NHCH(R³) steht, oder für -R&sup5;-CO&sub2;H steht, wobei R&sup5; für eins Bindung, OCH&sub2;, SCH&sub2;, CONHCH&sub2; oder NHCH(R³) steht, wobei R³ wie oben definiert ist, oder R&sup5; für NR&sup6;(CH&sub2;)q steht, wobei R&sup6; für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und q für 1 oder 2 steht, oder R¹ für eine Gruppe der Formel (i) steht:
wobei B für einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ring steht, der ein gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Stickstoffatom enthält und durch CO&sub2;H oder CONH-Het substituiert ist, wobei Het für Tetrazol-5-yl steht, oder für einen durch CH&sub2;CO&sub2;H substituierten Thiadiazol- oder Thiazolring steht, oder B für einen 5-gliedrigen aromatischen heterozyklischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, gegebenenfalls substituiert durch CF&sub3;, CO&sub2;H, CH&sub2;CO&sub2;H, C(CO&sub2;H)=N- OMe, Tetrazol-5-yl oder CH&sub2;-Tetrazol-5-yl, steht; und
R&sup7; für eine Bindung, ein Schwefelatom, eine Gruppe -NR&sup8;-CH(CO&sub2;H)-CH&sub2;-, oder eine Gruppe -CONR&sup8;(CH&sub2;)pCONR&sup9;- oder -NR&sup8;-(CH&sub2;)p-CONR&sup9;- steht, wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen und p für 1 oder 2 steht;
R² für eine Gruppe der Formel (ii) oder (iii) steht:
wobei die R¹&sup0;-Gruppen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Methoxy, Methylthio oder C&sub1;&submin; &sub2;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome) stehen;
die R¹¹-Gruppen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome), C&sub3;&submin;&sub4;-Cycloalkyl, MeOCH&sub2;, MeSCH&sub2; oder C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy stehen;
die R¹²-Gruppen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder Methyl (gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Fluoratome) stehen;
Z¹ für CH=CH, CF=CH oder CF=CF steht;
Z² für eine Einfachbindung, Sauerstoff, Schwefel, CH&sub2;CH=CH, CH&sub2;CH=CHCH&sub2; oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, steht;
R¹³ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, CF&sub3; oder einer Methylthiogruppe oder Hydroxy stehen;
Q¹ und Q² jeweils unabhängig voneinander für O oder S stehen;
mit der Maßgabe, daß, wenn Q¹ für Sauerstoff steht, R² für eine Gruppe der Formel (ii) steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen D für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in denen D für eine Gruppe der Formel (a) steht, wobei A für Pyridin oder Pyrimidin steht.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen R für Wasserstoff steht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen R¹ für eine Gruppe -R&sup5;-CO&sub2;H steht, wobei R&sup5; für SCH&sub2;, NHCH&sub2; oder NMeCH&sub2; steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R&sup7; für eine Bindung und B für einen 4- oder 5-gliedrigen gesättigten Ring, enthaltend ein Stickstoffatom, substituiert durch CO&sub2;H und gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, steht.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in welchen B für einen 5-gliedrigen aromatischen Heterozyklus und R&sup7; für eine Gruppe -NR&sup8;-(CH&sub2;)p- CONR&sup9;- steht.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in welchen B für durch CO&sub2;H oder CH&sub2;CO&sub2;H substituiertes Thiadiazol oder Thiazol steht.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in welchen Q¹ für S oder O und Q² für O steht.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen es sich um:
6-[[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]- 2-pyridincarbonsäure
2-[[6-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyridazin-3-yl]thio]essigsäure
5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-1-[6[[5- [trifluormethyl]-1,2,4-triazol-3- yl]thio]pyridazin-3-yl]-2,4(1H, 3H)-pyrimidindion
5-[5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-4- thioxo-1-[6-[[5-[trifluormethyl]-1,2,4-triazol-3- yl]thio]pyridazin-3-yl]-2(1H)-pyrimidindion
4-[2-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4- [carboxymethylthio]pyrimidin-5-yl]phenylessigsäure
2-[[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]thio]essigsäure
N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]glycin
N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]glycin
N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]glycin
2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
N-[4-[5-{5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]-L-prolin
N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl)-L-prolin
(2S-trans)-N-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-4-hydroxy- 2-pyrrolidincarbonsäure
Na-[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-histidin
(±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl)pyrimidin-2- yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
2-[2-[[2-[Dimethylamino]-4-[5-{2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-6- yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
N-[2-[5-{2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl}-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-5- [methoxycarbonyl]pyrimidin-4-yl)glycin
4-[[Carboxymethyl]amino]-2-[5-{2,8-dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-5-pyrimidincarbonsäure
(±)-N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4- thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-Nmethylglycin
(±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4- thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
2-[2-[[4-[5-{2,8-Dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
(±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
(±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methoxy-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
(±)N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-3- azetidincarbonsäure
2-[2-[[6-[5-{2,8-Dimethyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4- thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-4- yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
(±)N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-prolin
(±)N-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2-oxo-4- thioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-L-prolin
(±)-2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-9H-purin-9-essigsäure
N-[2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-5-nitropyrimidin-4- yl]glycin
(±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-[1- methylethyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
(±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
(±)-N-[4-[3,4-Dihydro-5-{2-methyl-8-propyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2-oxo-4-thioxo- 1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-N-methylglycin
(±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]amino]acetylamino]-5-thiazolessigsäure
(±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl)pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-4-thiazolcarbonsäure
(±)-2-[[1-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]azetidin-3- yl]carbonylamino]-4-thiazolessigsäure
(±)-2-[2-[[4-[3,4-Dihydro-5-{2-hydroxy-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-2,4-dioxo-1(2H)- pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]acetylamino]-4- thiazolessigsäure
(±)-2-[2-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl][methyl]amino]acetylamino]-α-[methoxyimino]-4- thiazolessigsäure
(±)-N-[(1H)-Tetrazol-5-yl]-1-[4-[5-{2-ethyl-8- methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4- dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]-3-azetidincarbonsäureamid
(±)-2-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino-N-[4- [1H-tetrazol-5-ylmethyl]thiazol-2- yl]essigsäureamid
(±)[[5-[[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2, 4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]amino]acetylamino]-3-(1,2,4- thiadiazol)essigsäure
(±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-4-pyrimidincarbonsäure
(±) N-[[[2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-4- yl]carbonyl]glycin
(±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-N-[(1H)-tetrazol-5-yl]-4- pyrimidincarbonsäureamid
(±)2-[[6-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyridazin-3- yl]thio]essigsäure
(±)2-[4-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]amino]-N- [(1H)-tetrazol-5-yl]acetamid
(±)N-[4-[5-{2-Ethyl-8-hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2-yl]-3- azetidincarbonsäure
(±)2-[[[4-[5-{2-Ethyl-8-hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]pyrimidin-2- yl]amino]acetylamino]-4-thiazolessigsäure
(±)2-[5-{2-Ethyl-8-methyl-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl}-3,4-dihydro-2,4- dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]-N-[{(1H)-tetrazol-5- ylamino}carboxymethyl]-4-pyrimidincarbonsäureamid
(±)-4-[Carboxymethylamino]-2-[5-[2-ethyl-8-methyl- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]-3,4-dihydro-2,4- dioxo-2H-pyrimidin-1-yl]-5-pyrimidincarbonsäure
5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)-pyrimidin
5-[2,8-Dimethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl]- 1-methyl-3,4-dihydro-2-oxo-4-thioxo-1(2H)- pyrimidin
oder deren Salze handelt.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in der Therapie.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder Solvat davon wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei dem man:
(a) eine Verbindung der Formel (II):
wobei Q¹ und Q² wie unter Formel (I) definiert sind und R² wie unter Formel (I) definiert ist oder geschützte Derivate davon sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
wobei R, R¹ und A wie unter Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, X wie unter Formel (I) definiert ist und L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt, oder
(b) eine Verbindung der Formel (IV):
wobei Q¹, Q² und X wie unter Formel (I) definiert sind, R und A wie unter Formel (I) definiert sind oder geschützte Derivate davon sind, und L' für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (V), (VI) oder (VII):
wobei R&sup8;, R&sup9; und p wie unter Formel (I) definiert sind und B wie unter Formel (I) definiert ist, oder ein geschütztes Derivat davon ist, umsetzt oder
(c) falls R¹ für eine Gruppe -R&sup5;-CO&sub2;H und R&sup5; für SCH&sub2; oder NR&sup6;(CH&sub2;)q steht, eine Verbindung der Formel (iv), wie oben definiert, mit einer Verbindung H-R&sup5;-CO&sub2;R¹&sup4;, wobei R&sup5; für SCH&sub2; oder NR&sup6;(CH&sub2;)q und R¹&sup4; für eine Ester bildende Gruppe steht, umsetzt;
und gegebenenfalls anschließend an (a), (b) oder
(c) in beliebiger Reihenfolge:
- etwaige vorhandene Schutzgruppen abspaltet
- die Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt
- ein Salz bildet.
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