JPH04275272A

JPH04275272A - １，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH04275272A
Application number: JP3328973A
Authority: JP
Inventors: Tibor Gizur; ティボル　ギズル; Kalmaen Harsanyi; カールマーン　ハルサニュイ; Attila Csehi; アッティラ　チェヒ; Nee Szabo Aniko Demeter; アニコー　デメテル　ネー　サボー; Ferenc Trischler; フェレンツ　トリシュチュレル; Eva Vajda; エーバ　ベイダ; Laszlo Szporny; ラースロー　スポルニュ; Bela Kiss; ベーラ　キッシュ; Egon Karpati; エゴン　カールパーティ; Eva Palosi; エーバ　パーロシ
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1990-12-13
Filing date: 1991-12-12
Publication date: 1992-09-30
Also published as: AU647704B2; EP0490560A1; AU8962091A; HU209573B; ATE135689T1; KR920012033A; ZA919338B; DE69118129D1; IL100098A; EP0490560B1; CA2056582A1; HU908253D0; DE69118129T2; US5225416A; IL100098A0; HUT62269A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）

【化４】（式中；Ｒは水素又はアルキル基を表わす、Ｘは置換さ
れていないフェニルもしくはベンジル基、又はハロゲン
原子により置換されているフェニルもしくはベンジル基
を表わし、Ｙは水素もしくはハロゲン又はトリフルオロ
−メチル基を表わす）で表わされる新規の１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン誘導体及びその鏡像異性体並
びに／又はその酸付加塩に関する。更に本発明は、活性
成分として前記の１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン誘導体を含む、脳の血液循環を改善せしめ且つ抗低酸
素症の作用を有する医薬製剤に関し、そして本発明は前
記の化合物及び医薬製剤の製造方法も提供する。本発明
は、脳における血液循環を改善せしめるため、抗低酸素
症の作用を提供するため、そして低酸素症により引き起
こされる記憶障害に効果を及ぼすため、人間を含む哺乳
類に有効量の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘
導体又はその酸付加塩を投与する方法における治療方法
にも関する。

【０００２】本明細書において用いるアルキル基は、１
〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖状のアルキル
基を表わす。例としてメチル；エチル；ｎ−及びイソプ
ロピル；ｎ−、イソ−、セク−（ｓ−）及びテルト−（
ｔ−）ブチル基；並びに種々のペンチル−、ヘキシル−
、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−及びデシル−基が
挙げられる。このアルキル基の好ましい代表例は、１〜
６個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を
含むものである。後者の基は本明細書において低級アル
キル基として表わす。

【０００３】ハロゲン系原子はフッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素原子でありうる。

【０００４】本発明に従って、一般式（Ｉ）の１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン誘導体及び／又はその鏡
像異性体は、一般式（ＩＩ）、

【化５】（式中；Ｒ，Ｘ及びＹは前記の通りである）で表わされ
るオキソ誘導体を、有機溶媒中にて還元剤と処理せしめ
ることによって製造でき、そして得られる一般式（Ｉ）
（ここでＲ，Ｘ及びＹは前記の通りである）の１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン誘導体を、もし必要なら
ば鉱酸又は有機酸と反応させ、そして得られる化合物を
酸付加塩に変換せしめること及び／又は必要ならば鏡像
異性体へと変異せしめる。

【０００５】還元剤として錯体金属水素化物、好ましく
は〔四水素化ホウ酸〕ナトリウムが利用できる。還元は
メーヤワインポンドルフ−バーレー（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ
−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ）　還元〔Ａｎｎ．
Ｃｈｅｍ．，　４４４，　２２１．（１９２６）；Ａｎ
ｇｅｗ，　Ｃｈｅｍ．，　３９，　１３８．（１９２６
）〕の条件、例えばイソプロパノール中にてアルコキシ
ドアルミニウム（Ａｌｍｉｎｉｕｍ　　ａｌｋｏｘｉｄ
ｅ）を利用する条件のもとでも行うことができる。

【０００６】一般式（ＩＩ）のオキソ誘導体も新規であ
る。これらは、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
の誘導体であってその４位においてＹを有するフェニル
基を含むものを適切に置換されているアセトフェノン又
はプロピオフェノンと、マンニヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反
応〔Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，　２５０，　６４７（１
９１２）　〕の条件のもとでホルムアルデヒドの存在下
において反応せしめることによる周知の化学反応によっ
て製造できる。

【０００７】一般式（ＩＩ）のオキソ誘導体の〔四水素
化ホウ酸〕ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ−〔ｔｅｔｒａｈ
ｙｄｒｉｄｏ−ｂｏｒａｔｅ〕）による還元は、低級ア
ルカノール又はこのようなアルカノールとアセトニトリ
ルの混合物中において２０〜５０℃の温度で攪拌のもと
で還元させるため、塩基の化合物の形において実施され
る。この反応は薄層クロマトグラフィーによりモニター
される。

【０００８】一般式（ＩＩ）のオキソ誘導体は、それら
の酸付加塩由来の無機塩基により遊離となることができ
る。

【０００９】メーヤワイン−ポンドルフ−バーレーに従
う還元はイソプロパノール中にてイソプロピル酸アルミ
ニウムを利用することにより行うことができる。還元は
、この反応混合物の沸点に相当する温度で好適に行われ
る。

【００１０】本発明に従って製造される一般式（Ｉ）の
化合物は、該反応混合物を水に注ぎ入れ、その後濾過す
ることによって単離できる。最終生成物は低級アルカノ
ールからの再結晶化によって精製できる。遊離塩基の形
において得られる一般式（Ｉ）の化合物をもし必要なら
ば、塩の形成のための常用の方法を利用することによる
、これを無機酸又は有機酸と反応せしめることによって
酸付加塩へと変換させることができる。塩酸によって作
られる酸付加塩が好ましい。

【００１１】一般式（Ｉ）の化合物の構造は分光分析デ
ーターによって明確に確認できる。

【００１２】本発明に関する化合物の生物学的効果を以
下の試験により示す。

【００１３】体重２４−２６ｇの雄（ＣＦＬＰ　　ＬＡ
ＴＩ）マウス及び体重１６０−１８０ｇの自発性高血圧
症ラット（ＳＨＲ）を、実験動物として用いた。試験の
１時間前にこの試験化合物を１０ｍＬ／ｋｇの容量にお
いて経口投与せしめた。

【００１４】マウスにおける抗低酸素症効果１．無酸素
性窒息１６時間の断食後にこれらのマウスをこの試験化合物の
経口投与によって処置した。この処置の１時間後に、こ
れらの動物を１００ｍｌの密閉ガラスに入れ、そしてこ
れらの動物の生存時間を測定した。１０匹の動物より成
り、且つ試験化合物により処置せしめたグループは、も
しその生存平均時間が偽薬により処置せしめたグループ
の生存時間よりも３０％長ければ予防されているものと
考える。生存動物のパーセンテージから、５０％有効投
与量（ＥＤ５０）を正規分布解析により計算した。

【００１５】２．低圧性低酸素症（ＨＨ）１６時間の断
食及び予備処置の１時間後に動物を６リットルの乾燥器
に入れ、そして圧力を２０秒以内に２２．６６ｋＰａ（
１７０Ｈｇｍｍ）　に下げ、この時点から最後の呼吸動
作が行われる迄の生存時間に基づく時間を測定した。コントロールグループの平均生存時間よりも１００％長
く生存する動物が予防されていると考えた。

【００１６】３．細胞毒素性低酸素症（ＫＣＮ）予備処
置に１時間後に、動物を５ｍｇ／ｋｇのシアン化カリウ
ムの静脈内投与で処置した。シアン化カリウムの投与か
ら最後の呼吸動作迄の生存時間を測定した。予防された
条件は無酸素性窒息について詳述の方法の通りに決めた
。

【００１７】４．ＳＨＲラットにおける低圧性低酸素症
予備処置して１時間後のラットを６リットルの乾燥器に
入れ、ここで各乾燥器には２匹のラットを入れた。この
乾燥器における圧力を２０秒以内に２２．６６ｋＰａ（
１７０Ｈｇｍｍ）　迄下げ、そしてこの時点から最後の
呼吸動作迄の時間に基づく生存時間を測定した。コント
ロールのグループの平均生存時間よりも３０％長く生存
する動物を予防されているものとして考えた。予防され
た動物のパーセンテージからＥＤ５０、即ち、５０％の
有効投与量を９５％の信頼限界にて正規分布解析により
計算した。我々の結果を以下の表にまとめている。

【００１８】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　表化合物　　　　　　　　ＥＤ５０
（ｍｇ／ｋｇ）ｐ．ｏ．（経口的に予防）（９５％信頼
限界）　　　　　　　　　　　　　　窒息性　　　　　
　　　低圧性　　　　　　細胞毒素性　　　　低圧性　
　　　　　　　　　　　　　酸素欠乏症　　　　低酸素
症　　　　低酸素症　　　　　　低酸素症──────
─────────────────────────
────０２０７７２４　　　　　　　　　５０．０　
　　　　　　　　　２７．５　　　　　　　　１７．５
　　　　　　　　　　８．２　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　（１３．７−５３．
６）　　（１１．０−２２．８）　　（４．１−１１．
３）　ビンカミン　　　　　　５１．１　　　　　　　
　　　６０．７　　　　　　　　２７．０　　　　　　
　　　２７．９　（ｖｉｎｃａｍｉｎ）　　　　　　　
　　　　　　　　　　（２８．４−８５．１）　　（１
５．２−４２．１）　　（１４．１−５０．３）ピラセ
タム　　　　　１００．０　　　　　　　　　１００．
０　　　　　　　１３１．５　　　　　　　　２９３．
０　（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　（９５．９−２０８
．１）　　（１５０．１−３００．１）───────
─────────────────────────
───コード番号０２０７７２４は、３−（４−フェニ
ル−１，２，３，６−テトラ−ヒドロ−１−ピリジル）
−１−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル〕−
１−プロパノールを表わす。

【００１９】活性成分を試験するために、種々の型の低
酸素症を利用した。窒息性の酸素欠乏症の場合において
は酸素の供給を完全になくし、低圧性の低酸素症ではヘ
モグロビンの酸素飽和状態を低め、そして細胞毒素性低
酸素症の場合においてはミトコンドリア呼吸酵素をブロ
ックし、細胞の機能破壊及び壊死、更には健康なマウス
における死をも引き起こす。自発性高血圧ラットは正常
血圧動物に比べて低酸素の影響に対してより感受性であ
り、同様に高血圧に苦しむ者の生存する可能性も低酸素
症の影響を受けてより悪くなる。

【００２０】対照物質としてビンカミン（ｖｉｎｃａｍ
ｉｎｅ）〔（＋）−１４β−ヒドロキシ−１４α−メト
キシ−カルボニル−１４，１５−ジヒドロ−エバ−ナメ
ニン〕及びピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）〔２−オ
キソ−１−ピロリジニル−アセトアミド〕を用いた。ビ
ンカミンは酸素供給量を上昇させ（血管拡張剤）且つ脳
の代謝工程を調節し〔脳保護物質（ｃｅｒｅｂｒｏｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ）〕、そしてピラセタムは主に病理学
的症状における脳の順応能力を改善させる。

【００２１】我々の実験に利用した全ての低酸素症標品
においてビンカミンが有効であると確認でき、動物の生
存時間は延命した。ピラセタムの抗低酸素症効果は二種
の標品において確認できたが、しかしながらその投与量
はビンカミンより５〜１０倍高かった。

【００２２】本発明に関する化合物の抗低酸素症活性は
、健康な動物の低酸素症効果に対する耐薬力を試験した
全ての標品において、ビンカミンのそれよりも２倍程度
高かった。細胞毒素性低酸素症の利用においては生存時
間が延びただけでなく、明らかなる予防効果も観察され
た。４０％の動物がこれらの試験に対して生存し続けた
。このことはこの活性が対照物質のそれと質的に異なる
ことを証明した。特に好ましいのはこの化合物の抗低酸
素症活性が高血圧動物において最も有効であることであ
り、その理由は一次性の血管性痴呆（ｐｒｉｍａｒｙ　
　ｖａｓｃｕｌａｒ　　ｄｅｍｅｎｔｉａｓ）と変性進
行（ｄｅｇｅｒａｔｉｖｅ　　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）の
背景原因が病理的な代謝交代において見出すことができ
るからである。

【００２３】一般式（Ｉ）の活性成分は、これらを医薬
品として受け入れられる無毒性の不活性固形物もしくは
液体担体及び／又は賦形剤であって非経口的あるいは腸
内的な投与に適するものと混合することによって医薬製
剤に変換せしめることができる。担体としては、例えば
水、ゼラチン、乳酸の糖、デンプン、ペクチン、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、植物油例えばピーナッツ
油、オリーブ油等が利用できる。この活性成分は常用の
医薬製剤、例えば固形状態、即ち、円形及び長方形型の
錠剤、糖衣錠、カプセル例えばゼラチンカプセル、ピル
又は座薬の状態に仕上げることができる。医薬製剤例え
ば錠剤、カプセル又は単位溶液等の１単位内の固形活性
成分の量は広範囲、好ましくは２５ｍｇ〜１ｇの間にて
変えることができる。この製剤は任意に常用の医薬賦形
剤例えば防腐剤、安定剤、潤滑剤、乳化剤等を含むこと
ができる。この製剤は周知の方法により製造でき、例え
ば固形品の製造の場合においては、成分を混合し、スク
リーニングし、粒状化しそして圧搾することによって作
られる。この製剤は更なる技術的操作、例えば滅菌にか
けることがある。

【００２４】利用される投与量は処置すべき人又は動物
の体重、作用を受ける症状の反応及び厳しさ、並びに投
与物の投与の頻度及び経由方法に依存する。投与量は広
範囲において変えることができる。好ましい投与量は医
師の熟練した知識に基づいて決められるであろう。

【００２５】本発明の更なる詳細は以下の限定ではない
例によって実例を示す。

【００２６】

【実施例】例１３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）−１−〔４−（４−クロロ−ベンジル）
−フェニル〕−１−プロパノール水酸化ナトリウム０．４ｇ（０．０１モル）をメタノー
ル３０ｍＬに溶解させ、その後３−（４−フェニル−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔
４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル〕−１−プロ
パノン塩酸塩０．０１モルをこの溶液に加える。これに
よって得られる懸濁物に〔四水素化ホウ酸〕ナトリウム
０．４ｇ（０．０４モル）を１０℃にて１５分以内に加
え、その後この反応混合物を室温で２０分間攪拌する。還元は薄層クロマトグラフィーによってモニターできる
。展開剤としてヘキサン−ジオキサン（３：２）の混合
物が利用できる。反応が終了したら、この混合物を水１
５０ｍＬに注ぎ入れ、そしてこの生成物を１５分間の攪
拌の後に濾過し、次にこの混合物を水２０ｍＬで洗浄す
る。くるみ状の（ｎｕｔｓｃｈ）湿潤化合物をイソプロ
パノールにより再結晶化する。表題の化合物が９３．２
４％の収率で得られる。融点：９５−９７℃。

【００２７】一般式（ＩＩ）の関連プロパノン誘導体を
用い、以下の化合物が前記の方法により製造できる。こ
の塩酸塩の塩はエタノール性塩酸塩溶液により関連塩基
から製造できる：

【００２８】３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−
〔４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル〕−１−プ
ロパノール、収率：９６．２７％、融点：９８−１０２
℃；

【００２９】３−〔４−（４−クロロ−フェニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−〔
４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル〕−１−プロ
パノール、収率：８０．７２％、融点：１２３−１２４
℃；

【００３０】３−〔４−（３−トリフルオロ−メチル−
フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリ
ジル〕−１−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニ
ル〕−１−プロパノール、収率：７６．０６％、融点：
８９−９２℃；

【００３１】３−〔４−フェニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル〕−１−（４−ベンジル−フ
ェニル〕−１−プロパノール−塩酸塩、収率：６６．２
１％、融点：２１０−２１２℃；

【００３２】３−〔４−（３−フルオロ−フェニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−
（４−ベンジル−フェニル）−１−プロパノール−塩酸
塩、収率：６７．６５％、融点：１９５−１９７℃；

【
００３３】３−〔４−（４−クロロ−フェニル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−（４
−ベンジル−フェニル）−１−プロパノール、収率：９
６．０％、融点：９２−９６℃；

【００３４】３−〔４
−（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−（４−ベ
ンジル−フェニル）−１−プロパノール−塩酸塩、収率
：６５．００％、融点：２０７−２１１℃；

【００３５】３−（４−フェニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔４−（２−クロロ
−ベンジル）−フェニル〕−１−プロパノール、収率：
８２．５％、融点：１２０−１２２℃；

【００３６】例
２３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）−１−（１，１−ビフェニル−４−イル
）−１−プロパノール水酸化ナトリウム０．４ｇ（０．０１モル）をメタノー
ル３０ｍＬに溶解する。この溶液にアセトニトリル３０
ｍＬ及び３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−１−ピリジル）−１−（１，１−ビフェニル−
４−イル）−１−プロパノン塩酸塩０．０１モルを加え
る。この溶液を１５分間攪拌し、その後〔四水素化−ホウ酸
〕ナトリウム０．８ｇ（０．０２モル）を加える。この
混合物を室温で３０分間攪拌し、その後この反応混合物
を薄層クロマトグラフィーにより分析する（展開剤：ヘ
キサン−ジオキサン＝３：２の混合物）。反応が終了し
たらこの混合物を水１５０ｍＬに注ぎ入れ、そしてこの
粗３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ
−１−ピリジル）−１−（１，１−ビフェニル−４−イ
ル）−１−プロパノール塩基を１０分間の攪拌の後に濾
過する。この混合物を水２０ｍＬで洗浄し、メタノール
で再結晶化せしめる。収率：６５．５４％、融点：１３
３−１３５℃。

【００３７】前述の関連プロパノン誘導体を用いること
により以下の化合物が製造できる。これらの塩酸塩の塩
はエタノール性塩酸塩溶液の利用により関連塩基から製
造される：

【００３８】３−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−
１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−
（１，１−ビフェニル−４−イル）−１−プロパノール
〕−塩酸塩、収率：９３．６７％、融点：２３４−２３
５℃；

【００３９】３−〔４−（４−クロロ−フェニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−（
１，１−ビフェニル−４−イル）−１−プロパノール、
収率：８７．６２％、融点：１８３−１８６℃；

【００
４０】３−〔４−（３−トリフルオロ−メチル−フェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕
−１−（１，１−ビフェニル−４−イル）−１−プロパ
ノール、収率：９５．００％、融点：２１９−２２１℃
；

【００４１】３−〔４−フェニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル〕−１−〔４−（４−クロロ
−フェニル）−フェニル〕−プロパノール、収率：５２
．７９％、融点：１５５−１５６℃；

【００４２】３−
〔４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−〔４−（４−クロ
ロ−フェニル）−フェニル〕−プロパノール、収率：９
４．８０％、融点：１５３−１５７℃；

【００４３】３−〔４−（４−クロロ−フェニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−〔
４−（４−クロロ−フェニル）−フェニル〕−プロパノ
ール、収率：８９．９４％、融点：１６５−１６９℃；

【００４４】３−〔４−（３−トリフルオロ−メチル−
フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリ
ジル〕−１−〔４−（４−クロロ−フェニル）−フェニ
ル〕−プロパノール、収率：８５．９４％、融点：１０
４−１０８℃；

【００４５】３−（４−フェニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル〕−１−〔４−（４−ブロモ
−フェニル）−フェニル〕−プロパノール、収率：７４
．５９％、融点：１５６−１５７℃；

【００４６】３−
〔４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロ−ピリジル〕−１−〔４−（４−ブロモ−
フェニル）−フェニル〕−プロパノール、収率：７２．
００％、融点：１６１−１６３℃；

【００４７】３−〔
４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−１−ピリジル〕−１−〔４−（４−ブロモ−
フェニル）−フェニル〕−プロパノール、収率：７９．
４６％、融点：１６８−１７３℃；

【００４８】３−（４−フェニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔４−（４−フルオ
ロ−フェニル）−フェニル〕−プロパノール、収率：６
９−５８％、融点：１４９−１５１℃；

【００４９】３
−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−〔４−（４−フ
ルオロ−フェニル）−フェニル〕−プロパノール、収率
：８６．３９％、融点：１４２−１４４℃；

【００５０】３−〔４−（４−クロロ−フェニル）−１
，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１−〔
４−（４−フルオロ−フェニル）−フェニル〕−プロパ
ノール、収率：６６．４７％、融点：１７５−１７８℃
；

【００５１】例３３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）−１−〔４−（４−１−クロロ−フェニ
ル）−フェニル〕−２−メチル−プロパノール及びそれ
らの塩酸塩水酸化ナトリウム０．１８ｇ（４．４ミリモル）をメタ
ノール１０ｍＬに溶解し、そしてアセトニトリル３０ｍ
Ｌ及び３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ピリジル）−１−〔４−（４−クロロ−フェニル
）−フェニル〕−２−メチル−プロパン−塩酸塩１．９
５ｇ（４．４ミリモル）をこの溶液に加えた。次にこの
溶液を１５分間攪拌し、その後〔四水素化ホウ酸〕ナト
リウム０．３ｇ（８ミリモル）を１０℃にて加える。こ
の混合物を４０℃で５時間攪拌し、そしてその還元を薄
層クロマトグラフィーによりモニターする。展開剤とし
て容量比が４：１のベンゼン−メタノール混合物が利用
でき、これは１Ｎの塩酸溶液１滴により酸性化せしめて
いる。反応が終了したらこの混合物を１５０ｍＬの水に
注ぎ入れ、そして遊離な塩基の形において得られる表題
の化合物を１０分間攪拌した後に濾過し、水２０ｍＬで
洗浄し、そしてメタノールから再結晶化せしめる。収量
：１．６７（９０．９％）。融点：１４０−１４１℃。

【００５２】上記で得られる１．２ｇの遊離塩基をクロ
ロホルム１０ｍＬに溶解し、そしてエタノール性塩酸塩
溶液を用いてｐＨ２に酸性化せしめた。この溶液をエバ
ポレートし、そしてエーテルから再結晶化せしめる。収
量：表題の化合物の塩酸塩１．０７ｇ。融点：１７１−
１７３℃。

【００５３】例４錠剤の調製は以下の例により示す：

【００５４】

【００５５】ａ）及びｂ）のもとで得られる粉末混合物
を湿潤粒状化及び圧搾にかけ、１５０ｍｇ及び３００ｍ
ｇの錠剤が圧搾される。上記の各錠剤はそれぞれ活性成
分を５及び５０ｍｇ含む。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式（Ｉ）【化１】（式中；Ｒは水素又はアルキル基を表わし、Ｘは置換さ
れていないフェニル基もしくはベンジル基、又はハロゲ
ン原子により置換されているフェニル基もしくはベンジ
ル基を表わし、Ｙは水素もしくはハロゲン又はトリフル
オロ−メチル基を表わす）で表わせる１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン誘導体及びその鏡像異性体並びに
／又はその酸付加塩の製造方法であって、一般式（ＩＩ
）【化２】（式中Ｒ，Ｘ及びＹは前述の通り）で表わせるオキソ誘
導体を有機溶媒中にて還元剤によって処理し、そして得
られる一般式（Ｉ）の１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジン誘導体（式中Ｒ，Ｘ及びＹは前述の通り）を任意
的に鉱酸又は有機酸と反応せしめてこれを酸付加塩へと
変換せしめること、及び／又は任意にそれらの鏡像異性
体へと変異せしめること、を含んで成る方法。
【請求項２】　　請求項１に記載の方法であって、還元
剤として錯体金属水素化物を利用することを含んで成る
方法。
【請求項３】　　請求項２に記載の方法であって、錯体
金属水素化物として〔四水素化ホウ酸〕ナトリウムを利
用することを含んで成る方法。
【請求項４】　　請求項２に記載の方法であって、有機
溶媒としてＣ１−４　アルカノール又はＣ１−４　アル
カノールとアセトニトリルの混合物を利用することを含
んで成る方法。
【請求項５】　　請求項１に記載の方法であって、還元
剤としてイソプロパノールにおけるアルコキシドアルミ
ニウムを利用することを含んで成る方法。
【請求項６】　　抗低酸素症効果を提供するため且つ低
酸素症により引き起こされる記憶障害に効果を及ぼすた
めに、脳における血液の循環を改善せしめる医薬製剤の
製造方法であって、前記の一般式（Ｉ）の１もしくは複
数の種類の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導
体（ここでＲ，Ｘ及びＹは請求項１に記載の通り）及び
／又はその酸付加塩を、医薬品として受け入れられる無
毒で不活性な固形分もしくは液体担体及び／又は非経口
的もしくは腸内的な投与のために適する賦形剤と混合す
ることを含んで成る方法。
【請求項７】　　一般式（Ｉ）【化３】（式中；Ｒは水素又はアルキル基を表わし、Ｘは置換さ
れていないフェニル基もしくはベンジル基、又はハロゲ
ン原子により置換されているフェニル基もしくはベンジ
ル基を表わし、Ｙは水素もしくはハロゲン又はトリフル
オロ−メチル基を表わす）で表わせる１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン誘導体及びその鏡像異性体、並び
に／又はその酸付加塩。
【請求項８】　　３−（４−フェニル−１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔４−（４−ク
ロロ−ベンジル）−フェニル〕−１−プロパノール及び
その酸付加塩。
【請求項９】　　３−〔４−（４−フルオロ−フェニル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１
−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル〕−１−
プロパノール及びその酸付加塩。
【請求項１０】　　３−〔４−（４−クロロ−フェニル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１
−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−フェニル〕−１−
プロパノール及びその酸付加塩。
【請求項１１】　　３−〔４−（３−トリフルオロ−メ
チル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ピリジル）−１−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−
フェニル〕−１−プロパノール及びその酸付加塩。
【請求項１２】　　３−（４−フェニル）−１，２，３
，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔４−（４
−ベンジル）−フェニル〕−１−プロパノール及びその
酸付加塩。
【請求項１３】　　３−〔４−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）
−１−〔４−（４−ベンジル）−フェニル〕−１−プロ
パノール及びその酸付加塩。
【請求項１４】　　３−〔４−（４−クロロ−フェニル
）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−
１−〔４−（４−ベンジル）−フェニル〕−１−プロパ
ノール及びその酸付加塩。
【請求項１５】　　３−〔４−（３−トリフルオロ−メ
チル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ピリジル）−１−〔４−（４−ベンジル）−フェニル
〕−１−プロパノール及びその酸付加塩。
【請求項１６】　　３−（４−フェニル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔４−（２−
クロロ−ベンジル）−フェニル〕−１−プロパノール及
びその酸付加塩。
【請求項１７】　　３−（４−フェニル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−（１，１−ビ
フェニル−４−イル）−１−プロパノール及びその酸付
加塩。
【請求項１８】　　３−〔４−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕
−１−（１，１−ビフェニル−４−イル）−１−プロパ
ノール及びその酸付加塩。
【請求項１９】　　３−〔４−（４−クロロ−フェニル
）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−
１−（１，１−ビフェニル−４−イル）−１−プロパノ
ール及びその酸付加塩。
【請求項２０】　　３−〔４−（３−トリフルオロ−メ
チル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ピリジル〕−１−（１，１−ビフェニル−４−イル）
−１−プロパノール及びその酸付加塩。
【請求項２１】　　３−（４−フェニル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔４−（４−
クロロ−フェニル）−フェニル〕−プロパノール及びそ
の酸付加塩。
【請求項２２】　　３−〔４−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕
−１−〔４−（４−クロロ−フェニル）−フェニル〕−
プロパノール及びその酸付加塩。
【請求項２３】　　３−〔４−（４−クロロ−フェニル
）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−
１−〔４−（４−クロロ−フェニル）−フェニル〕−プ
ロパノール及びその酸付加塩。
【請求項２４】　　３−〔４−（３−トリフルオロ−メ
チル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ピリジル〕−１−〔４−（４−クロロ−フェニル）−
フェニル〕−プロパノール及びその酸付加塩。
【請求項２５】　　３−（４−フェニル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔４−（４−
ブロモ−フェニル）−フェニル〕−プロパノール及びそ
の酸付加塩。
【請求項２６】　　３−〔４−（４−フルオロ−フェニ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−
１−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−フェニル〕−プ
ロパノール及びその酸付加塩。
【請求項２７】　　３−〔４−（４−クロロ−フェニル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル〕−１
−〔４−（４−ブロモ−フェニル）−フェニル〕−プロ
パノール及びその酸付加塩。
【請求項２８】　　３−（４−フェニル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔４−（４−
フルオロ−フェニル）−フェニル〕−プロパノール及び
その酸付加塩。
【請求項２９】　　３−〔４−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）
−１−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−フェニル〕
−プロパノール及びその酸付加塩。
【請求項３０】　　３−〔４−（４−クロロ−フェニル
）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−
１−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−フェニル〕−
プロパノール及びその酸付加塩。
【請求項３１】　　３−（４−フェニル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）−１−〔４−（４−
クロロ−フェニル）−フェニル〕−２−メチル−プロパ
ノール及びその酸付加塩。
【請求項３２】　　抗低酸素症効果を提供するため且つ
低酸素症により引き起こされる記憶障害に効果を及ぼす
ために、脳における血液の循環を改善せしめる医薬製剤
であって、前記の一般式（Ｉ）の１又は複数の種類の１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体（ここでＲ
，Ｘ及びＹは前記の通り）及び／又はその酸付加塩を活
性成分として含んで成る製剤。
【請求項３３】　　抗抵酸素症効果を提供するため且つ
低酸素症により引き起こされる記憶障害に効果を及ぼす
ために脳における血液の循環を改善せしめるための哺乳
動物の治療方法であって、１又は複数の種類の前記の１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体（ここでＲ
，Ｘ及びＹは請求項１に記載の通り）及び／もしくはそ
の酸付加塩を、治療すべき動物に純粋な状態又は該誘導
体を活性成分として含む医薬製剤の形において治療的に
有効な量にて投与することを含んで成る方法。